▶ ペプチノヴォ・バイオファーマ・インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024096098
(43)【公開日】2024-07-11
(54)【発明の名称】δ－トコトリエノールの調製のためのプロセス
(51)【国際特許分類】
C07D 311/72 20060101AFI20240704BHJP
A61K 31/353 20060101ALI20240704BHJP
A61P 39/06 20060101ALI20240704BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20240704BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240704BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240704BHJP
【ＦＩ】
C07D311/72 101
A61K31/353
A61P39/06
A61P3/06
A61P43/00 111
A61P35/00
【審査請求】未請求
【請求項の数】10
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023222841
(22)【出願日】2023-12-28
(31)【優先権主張番号】PCT/US2022/082646
(32)【優先日】2022-12-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】524004180
【氏名又は名称】ペプチノヴォ・バイオファーマ・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】グラツィアーノ・カスタルディ
(72)【発明者】
【氏名】ミケーレ・カスタルディ
(72)【発明者】
【氏名】ミケーレ・ザンボン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA70
4C086NA20
4C086ZB26
4C086ZC33
4C086ZC37
4C086ZC41
(57)【要約】
【課題】本発明は、ビタミンＥ誘導体の調製のためのプロセスに関し、特に、式（Ｉ）のδ－トコトリエノールの合成のためのプロセスに関する。
【解決手段】本発明者らは、今回、有毒な試薬又は低温を使用することなく、クロマン誘導体をファルネシル誘導体と直接反応させることからなる、δ－トコトリエノールの調製のための新しい合成アプローチを見出した。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）のδ－トコトリエノールの調製のためのプロセスであって、
ｃ）式（Ｖ）の化合物
を、式（ＶＩＩ）の化合物
（式中、Ｐは、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ｐ－トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネートエステル、ベンゼンスルホネートエステル、メタンスルホネートエステル、ベンジルエーテル、メチルエーテル、２－テトラヒドロピラニルエーテル、２－テトラヒドロフラニルエーテル、メトキシメチルエーテルから選択される保護基を表し、
Ｘは、臭素、ヨウ素、塩素から選択されるハロゲン原子であり、
Ｚは、臭素、ヨウ素、塩素から選択されるハロゲン原子を表す）
と、マグネシウム金属、マグネシウム活性化剤、及び任意の添加剤の存在下で、反応させて、
式（ＶＩＩＩ）の化合物
を提供するステップと、
ｄ）得られた前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して、所望の前記式（Ｉ）のδ－トコトリエノールを得るステップと、を含む、プロセス。
【化1】
【化2】
【化3】
Ｘは、臭素、ヨウ素、塩素から選択されるハロゲン原子であり、
Ｚは、臭素、ヨウ素、塩素から選択されるハロゲン原子を表す）
と、マグネシウム金属、マグネシウム活性化剤、及び任意の添加剤の存在下で、反応させて、
式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化4】
ｄ）得られた前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して、所望の前記式（Ｉ）のδ－トコトリエノールを得るステップと、を含む、プロセス。
【請求項2】
前記式（Ｖ）の化合物のモル量に対して、１．０～１０．０モル当量、好ましくは５．０～７．０モル当量に含まれる量で、マグネシウム金属が添加される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
前記マグネシウム活性化剤が、ヨウ素、ジクロロエタン、ジブロモエタン、トリメチルシリルクロリドから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項4】
前記マグネシウム活性化剤が、前記式（Ｖ）の化合物のモル量に対して、０．０１～１．０モル当量に含まれる量で反応混合物に添加される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項5】
前記任意の添加剤が、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化コバルト、二塩化コバルト、塩化ニッケル、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、二臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅、トリフレート銅、塩化パラジウム、塩化鉄（ＩＩＩ）から選択されるリチウム、亜鉛、コバルト、ニッケル、銅、パラジウム、又は鉄の塩、好ましくは塩化リチウム、並びに／又は、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、１，２－ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）、エタノールアミン（ＥＴＡ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、１，３－ブタジエン、イソプレンから選択される有機キレート化合物である、先行請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項6】
ステップｃ）の温度が、２０℃～１００℃に含まれる、好ましくは約８０℃の温度である、先行請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項7】
Ｘがヨウ素であり、Ｚが臭素である、先行請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項8】
前記式（Ｖ）の化合物が、
ａ）単一のエナンチオマー形態の式（ＩＩ）の８－メチルクロマン－２－メタノールの芳香族ヒドロキシル基
を、保護剤の存在下で、選択的に保護して、式（ＩＶ）の中間体
（式中、Ｐは上記で報告された意味を有する）を得るステップと、
ｂ）前記式（ＩＶ）の化合物を、対応する式（Ｖ）のハロゲン化物誘導体
（式中、Ｘは、臭素、ヨウ素、塩素から選択されるハロゲン原子である）に変換するステップと、によって調製される、先行請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
ａ）単一のエナンチオマー形態の式（ＩＩ）の８－メチルクロマン－２－メタノールの芳香族ヒドロキシル基
【化5】
【化6】
ｂ）前記式（ＩＶ）の化合物を、対応する式（Ｖ）のハロゲン化物誘導体
【化7】
【請求項9】
前記式（Ｖ）の化合物が、
ａ）単一のエナンチオマー形態の式（ＩＩ）の８－メチルクロマン－２－メタノールの芳香族ヒドロキシル基
を、保護剤の存在下で、選択的に保護して、式（ＩＶ）の中間体
（式中、Ｐは上記で報告された意味を有する）を得るステップと、
ｂ１）前記式（ＩＶ）の化合物を、対応する式（ＶＩ）の化合物
（式中、Ｐは、上述の意味を有し、
ＬＧは、トシル、メシル、ノシル、トリフレート、ノナフレートから選択され、好ましくはトシルであるスルホネート離脱基を表す）に変換するステップと、
ｂ２）このようにして得られた前記式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化して、所望の前記式（Ｖ）の化合物を提供するステップと、によって調製される、請求項１～７のいずれか一項に記載のプロセス。
ａ）単一のエナンチオマー形態の式（ＩＩ）の８－メチルクロマン－２－メタノールの芳香族ヒドロキシル基
【化8】
【化9】
ｂ１）前記式（ＩＶ）の化合物を、対応する式（ＶＩ）の化合物
【化10】
ＬＧは、トシル、メシル、ノシル、トリフレート、ノナフレートから選択され、好ましくはトシルであるスルホネート離脱基を表す）に変換するステップと、
ｂ２）このようにして得られた前記式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化して、所望の前記式（Ｖ）の化合物を提供するステップと、によって調製される、請求項１～７のいずれか一項に記載のプロセス。
【化11】
【請求項10】
前記式（ＶＩＩ）の化合物
（式中、Ｚは、塩素、臭素、ヨウ素から選択されるハロゲン原子を表す）
が、式（ＩＸ）の化合物
を、ハロゲン化剤の存在下でハロゲン化することによって得られる、先行請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【化12】
が、式（ＩＸ）の化合物
【化13】
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
ビタミンＥ、別名トコフェロールは、食物を通して生物に導入される脂溶性ビタミンである。それは、肝臓に蓄積され、その使用が必要になったときに、少量が体内から放出される。
【0002】
それは、食品、特にオリーブ、ピーナッツ、及びトウモロコシなどの油分の多い果実及び小麦の種に豊富に含まれている。それはまた、穀物、ナッツ類、及び緑色野菜にも存在し得る。
【0003】
ビタミンＥは、細胞の抗酸化防御系における主要な脂溶性成分である。それは、フリーラジカル損傷から細胞を保護するだけでなく、特定の状況ではフリーラジカルの産生を減少させる能力を有する。これらの機能により、それは重要ながん予防ツールとなる。更に、ビタミンＥは、抗酸化物質としての機能、抗炎症プロセスにおける役割、血小板凝集の阻害、及び免疫増強活性により、様々な疾患合併症の予防及び逆転に非常に効果的であることが判明している。
【0004】
このビタミンは、α、β、γ、及びδ－トコトリエノール、並びに４つの対応するトコフェロールの８つの主要なアイソフォームで、天然に存在する。トコトリエノールは、飽和フィチル側鎖ではなくファルネシル（３つの二重結合）部分を有することによって、トコフェロールとは異なる。α、β、γ、及びδ相同体は、芳香環のメチル化パターンによって定義される。
【0005】
トコトリエノールは、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素分解を増加させることによってコレステロール生合成を下方制御する、並びにＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素ｍＲＮＡの翻訳の効率を低下させる、など、ヒトの健康の様々な側面にプラスの効果を有することが示されており、それらは、フリーラジカルによって媒介される酸化ストレスから膜及び細胞成分を保護し、また心血管疾患に関連する低密度リポタンパク質の酸化を阻害する脂溶性抗酸化剤である。加えて、トコトリエノールは、重要な神経保護及び抗腫瘍特性を有し、そのアイソフォームの中でも、δ－トコトリエノールは、おそらく、腫瘍学的病態の関連において最も研究されている。実際、インビトロ及び前臨床研究では、δ－トコトリエノールがヒト黒色腫細胞の増殖を防止する上で最も活性であることが示されている。
【0006】
トコトリエノールは、特にパーム油及び穀物の種子に豊富に含まれる植物成分である。トコトリエノールが豊富な他の栽培植物には、米、小麦、大麦、ライ麦、及びオート麦が含まれる。トコトリエノールは、様々なレベルで、天然に存在する様々な他の油、種子及び果物に存在する。
【0007】
健康管理におけるトコトリエノールの重要性を考慮し、また様々な天然源及び食品中でのそれらの発生レベルの変化に起因して、これらの分子は、しばしば補充されなければならない。
【0008】
しかしながら、天然源からのδ－トコトリエノールの単離にはいくつかの問題がある。第一に、植物油又は種子などの原材料の供給が限られており、不十分である。第二に、天然源からの単離は、いくつかの調製的スケールの逆相クロマトグラフィー、又は有効な蒸留手順若しくは疑似移動床クロマトグラフィーを伴う高価な方法論を必要とするであろう。これらの制限は、δ－トコトリエノール及びその誘導体へのアクセスをもたらす様々な合成経路の開発につながった。
【0009】
δ－トコトリエノールは、式（Ｉ）の化合物であり、
（２Ｒ）－２，８－ジメチル－２－［（３Ｅ，７Ｅ）－４，８，１２－トリメチルトリデカ－３，７，１１－トリエニル］－３，４－ジヒドロクロメン－６－オールとして化学的に知られている。
それは、クロマン環のキラル炭素上に絶対（２Ｒ）配置を有し、クロマン環に接続する１６炭素鎖の３’、７’及び１１’位置に３つの二重結合部位を有する。
【化1】
それは、クロマン環のキラル炭素上に絶対（２Ｒ）配置を有し、クロマン環に接続する１６炭素鎖の３’、７’及び１１’位置に３つの二重結合部位を有する。
【0010】
様々なδ－トコトリエノールのプロセスが文献で既知であり、ほとんど同様の合成アプローチを共有する。
【0011】
特に、δ－トコトリエノールは、式（ＩＩ）の８－メチルクロマン－２－メタノール（ＭＣＭ）と、
式（ＩＩＩ）の１５炭素ファルネシル鎖
（式中、Ｙは脱離基を表す）と間のカップリング反応によって得ることができる。
【化2】
【化3】
【0012】
この反応は、ｎ－ブチルリチウム及びヘキサメチルホスホルアミドの存在下で行われ、脱離基Ｙに対してアルファ位にカルバニオンを形成し、その後、式（ＩＩ）のクロマン誘導体に攻撃を与える。
【0013】
同じ合成手法に従って、Ｒ．Ｃｈｅｎｅｖｅｒｔらは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，１４，５３８９－５３９６において、以下のスキーム１に報告されるように、α－アイソフォームのトコトリエノールの調製のためのプロセスを開示する：
Ｅ．Ｃｏｕｌａｄｏｕｒｏｓらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，６７３５－６７４１において、以下のスキーム２に報告されている合成経路に従ってβ－、γ－及びδ－トコトリエノールを調製するための方法を開示する：
【化4】
【化5】
【0014】
同様に、国際公開第２０１９／０５３６０５号は、スキーム３に報告されているプロセスを開示する：
【化6】
【0015】
更に、国際公開第２００５／０３５４９０号は、δ－トコトリエノールの合成のためのプロセスを開示しており、そこでは、保護されたクロマンスルホネートが、スキーム４で以下に報告されている合成経路に従ってファルネシルハライドから調製されたグリニャール試薬と反応する。
（式中、Ｐは保護基であり、Ｑはスルホネート誘導体である）
しかしながら、先行技術に開示されているプロセスは、非常に低い温度（－７８℃）、例えば金属リチウムなどの有害な試薬、及びヘキサメチルホスホルアミドなどの有毒物質などの極めて重要な反応条件を必要とするため、工業的規模で実施することが困難であり、その大規模な使用は認可されていない。
【化7】
しかしながら、先行技術に開示されているプロセスは、非常に低い温度（－７８℃）、例えば金属リチウムなどの有害な試薬、及びヘキサメチルホスホルアミドなどの有毒物質などの極めて重要な反応条件を必要とするため、工業的規模で実施することが困難であり、その大規模な使用は認可されていない。
【0016】
本発明者らは、今回、有毒な試薬又は低温を使用することなく、クロマン誘導体をファルネシル誘導体と直接反応させることからなる、δ－トコトリエノールの調製のための新しい合成アプローチを見出した。この合成プロセスは、より簡素化された化学反応により、高い収率及び純度、並びにコストの削減を伴いつつ、所望の生成物を得ることを可能にする。
【0017】
したがって、本発明の目的は、式（Ｉ）のδ－トコトリエノールの調製のためのプロセスであり、プロセスは、
ｃ）式（Ｖ）の化合物
を、式（ＶＩＩ）の化合物
（式中、Ｐは、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ｐ－トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネートエステル、ベンゼンスルホネートエステル、メタンスルホネートエステル、ベンジルエーテル、メチルエーテル、２－テトラヒドロピラニルエーテル、２－テトラヒドロフラニルエーテル、メトキシメチルエーテルから選択される保護基を表し、
Ｘは、臭素、ヨウ素、塩素から選択されるハロゲン原子であり
Ｚは、臭素、ヨウ素、塩素から選択されるハロゲン原子を表す）
と、マグネシウム金属、マグネシウム活性化剤、及び任意の添加剤の存在下で、反応させて、
式（ＶＩＩＩ）の化合物
を提供することと、
ｄ）得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して、所望の式（Ｉ）のδ－トコトリエノールを得ることと、を含む。
【化8】
【化9】
【化10】
Ｘは、臭素、ヨウ素、塩素から選択されるハロゲン原子であり
Ｚは、臭素、ヨウ素、塩素から選択されるハロゲン原子を表す）
と、マグネシウム金属、マグネシウム活性化剤、及び任意の添加剤の存在下で、反応させて、
式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化11】
ｄ）得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して、所望の式（Ｉ）のδ－トコトリエノールを得ることと、を含む。
【0018】
本発明のプロセスによれば、式（Ｖ）のクロマン誘導体と式（ＶＩＩ）のファルネシル誘導体との間のステップｃ）のカップリング反応は、マグネシウム金属、マグネシウム活性化剤、及び任意の添加剤の存在下、不活性有機溶媒中で行われる。
【0019】
本発明による不活性有機溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、又はこれらの混合物である。
【0020】
好ましくは、カップリング反応は、２－メチルテトラヒドロフラン中で実施される。
【0021】
本発明のプロセスでは、マグネシウム金属を、不活性有機溶媒に溶解した、式（Ｖ）のクロマン誘導体と、式（ＶＩＩ）のファルネシル誘導体とを含有する反応混合物に導入する。
【0022】
好ましくは、マグネシウム金属は、式（Ｖ）の化合物のモル量に対して、１．０～１０．０モル当量、より好ましくは５．０～７．０モル当量に含まれる量で添加される。
【0023】
実際、本発明の出願人は、驚くべきことに、マグネシウム金属と式（Ｖ）のクロマン誘導体との間の反応によって形成されるグリニャール試薬が、周知の実験条件（比較例を参照）では得られず、両方の単一の化合物がマグネシウム金属の存在下で反応したときにのみカップリング反応が生じたことを見出した。
【0024】
更に、先行技術、特にＷＯ２００５／０３５４９０に開示されている実験条件とは対照的に、カップリング反応は、より高い温度、特に２０℃～１００℃に含まれる温度、好ましくは約８０℃の温度で実施される。
【0025】
任意の添加剤は、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化コバルト、二塩化コバルト、塩化ニッケル、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、二臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅、トリフレート銅、塩化パラジウム、塩化鉄（ＩＩＩ）から選択されるリチウム、亜鉛、コバルト、ニッケル、銅、パラジウム、又は鉄の塩、好ましくは塩化リチウム、並びに／又は、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、１，２－ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）、エタノールアミン（ＥＴＡ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、１，３－ブタジエン、イソプレンから選択される有機キレート化合物、好ましくはＴＭＥＤＡである。
【0026】
当該の任意の添加剤は、好ましくは、式（Ｖ）の化合物のモル量に対して、０．１～３．０モル当量に含まれる量で使用される。
【0027】
マグネシウム活性化剤は、ヨウ素、ジクロロエタン、ジブロモエタン、トリメチルシリルクロリドからなる群から選択され、式（Ｖ）の化合物のモル量に対して０．０１～１．０モル当量に含まれる量で反応混合物に添加される。
【0028】
カップリング反応が完了すると、抽出、濾過、結晶化、沈殿などの当業者に周知の技術に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られ、反応混合物から分離される。
【0029】
この化合物を次いで、芳香族部分上に存在する保護基Ｐに応じて、異なる条件で実施することができる脱保護に供し、所望の式（Ｉ）のδ－トコトリエノールが得られる。
【0030】
当業者に周知のように、脱保護は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸から選択される酸又は塩基の存在下で、水、アルコール、エーテル、ケトン又はそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で、２５℃～８０℃に含まれる温度で行われる。
【0031】
本発明の一実施形態によれば、式（ＶＩＩ）の化合物
（式中、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素から選択されるハロゲン原子、好ましくは臭素を表す）は、市販されている式（ＩＸ）の化合物をハロゲン化することによって得られる。
【化12】
【化13】
【0032】
ハロゲン化剤の存在下で。
【0033】
典型的には、本発明のプロセスで使用することができるハロゲン化剤の例は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンから選択される非プロトン性溶媒中の、三臭化リン、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニルである。
【0034】
代替形態では、ヨウ素及び臭素は、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールの存在下でハロゲン化剤として使用することができる。
【0035】
更なる実施形態によれば、本発明はまた、式（Ｖ）のクロマン誘導体の合成のためのプロセスに関し、
プロセスは、
ａ）単一のエナンチオマー形態の式（ＩＩ）の８－メチルクロマン－２－メタノールの芳香族ヒドロキシル基
を、保護剤の存在下で選択的に保護して、式（ＩＶ）の中間体
（式中、Ｐは、上記で報告された意味を有する）を得るステップと、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、対応する式（Ｖ）のハロゲン化物誘導体
（式中、Ｘは、臭素、ヨウ素、塩素から選択されるハロゲン原子、好ましくはヨウ素である）に変換するステップと、を含む。
【化14】
ａ）単一のエナンチオマー形態の式（ＩＩ）の８－メチルクロマン－２－メタノールの芳香族ヒドロキシル基
【化15】
【化16】
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、対応する式（Ｖ）のハロゲン化物誘導体
【化17】
【0036】
本発明によれば、ステップａ）は、式（ＩＩ）の化合物、すなわち、８－メチルクロマン－２－メタノールを、非プロトン性溶媒に溶解させることによって行われる。
【0037】
この反応に使用され得る非プロトン性溶媒の例は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンである。
【0038】
好ましくは、８－メチルクロマン－２－メタノールを、ジクロロメタン中に溶解させる。
【0039】
式Ｐ－Ｘの保護剤（式中、Ｐは上述の意味を有し、Ｘはハロゲン原子である）が、塩基の存在下で反応混合物に導入される。
【0040】
本発明による好ましい塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムから選択され、より好ましくはトリエチルアミンである。
【0041】
上述の意味を有するＰ基を導入するために使用することができる保護剤の例は、塩化トシル及び臭化ベンジルである。
【0042】
好ましくは、保護剤は、式（ＩＩ）の化合物のモル量に対して、１．０～２．０モル当量に含まれる量、より好ましくは約１．１モル当量の量で使用される。
【0043】
このようにして得られた式（ＩＶ）の化合物は、続いて、当業者に周知の実験条件でハロゲン化され、所望の式（Ｖ）のクロマン誘導体が得られる。
【0044】
代替形態では、式（Ｖ）の化合物は、
ｂ１）式（ＩＶ）の化合物
を、対応する式（ＶＩ）の化合物
（式中、Ｐは、上述の意味を有し、
ＬＧは、トシル、メシル、ノシル、トリフレート、ノナフレートから選択されるスルホネート離脱基、好ましくはトシルを表す）に変換するステップと、
ｂ２）このようにして得られた式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化して、所望の式（Ｖ）の化合物を提供するステップと、を含むプロセスに従い調製することができる。
ｂ１）式（ＩＶ）の化合物
【化18】
【化19】
ＬＧは、トシル、メシル、ノシル、トリフレート、ノナフレートから選択されるスルホネート離脱基、好ましくはトシルを表す）に変換するステップと、
ｂ２）このようにして得られた式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化して、所望の式（Ｖ）の化合物を提供するステップと、を含むプロセスに従い調製することができる。
【0045】
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物を、最初に式（ＶＩ）の中間化合物に変換し、次に式（ＶＩ）の化合物を、対応するハロゲン化物に変換することによって、式（Ｖ）のクロマン誘導体を調製する。
【0046】
最も好ましい実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）のδ－トコトリエノールの調製のためのプロセスを対象とし、
プロセスは、
ａ）単一のエナンチオマー形態の式（ＩＩ）の８－メチルクロマン－２－メタノールの芳香族ヒドロキシル基
を、保護剤の存在下で選択的に保護して、式（ＩＶ）の中間体
（式中、Ｐは、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ｐ－トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネートエステル、ベンゼンスルホネートエステル、メタンスルホネートエステル、ベンジルエーテル、メチルエーテル、２－テトラヒドロピラニルエーテル、２－テトラヒドロフラニルエーテル、メトキシメチルエーテルから選択される保護基を表す）を得るステップと、
ｂ１）式（ＩＶ）の化合物を、対応する式（ＶＩ）の化合物
（式中、Ｐ及びＬＧは上記で報告された意味を有する）に変換するステップと、
ｂ２）このようにして得られた式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化して、式（Ｖ）の化合物
（式中、Ｐは上記で報告された意味を有し、Ｘは臭素、ヨウ素、塩素から選択されるハロゲン原子である）を提供するステップと、
ｃ）式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物
（Ｚは、臭素、ヨウ素、塩素から選択されるハロゲン原子を表す）
と、マグネシウム金属、マグネシウム活性化剤、及び任意の添加剤の存在下で、反応させて、
式（ＶＩＩＩ）の化合物
を提供するステップと、
ｄ）得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して、所望の式（Ｉ）のδ－トコトリエノールを得るステップと、を含む。
【化20】
ａ）単一のエナンチオマー形態の式（ＩＩ）の８－メチルクロマン－２－メタノールの芳香族ヒドロキシル基
【化21】
【化22】
ｂ１）式（ＩＶ）の化合物を、対応する式（ＶＩ）の化合物
【化23】
ｂ２）このようにして得られた式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化して、式（Ｖ）の化合物
【化24】
ｃ）式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物
【化25】
と、マグネシウム金属、マグネシウム活性化剤、及び任意の添加剤の存在下で、反応させて、
式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化26】
ｄ）得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して、所望の式（Ｉ）のδ－トコトリエノールを得るステップと、を含む。
【0047】
本発明のプロセス目的は、以下のスキーム５に報告されるように概略的に記すことができる。
【化27】
【0048】
ここで、本発明はいくつかの実施例によって例示されるが、これは本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
【実施例0049】
実施例１．（Ｓ）－（６－（ベンジルオキシ）－２，８－ジメチルクロマン－２－イル）メタノールの合成。
反応フラスコ中に、２０．０ｇの８－メチルクロマン－２－メタノール（ＭＣＭ、１当量）、１００ｍＬのジメチルホルムアミド（５体積）、１９．９ｇの炭酸カリウム（１．５当量）、及び１８．１ｇの臭化ベンジル（１．１当量）を充填する。
反応フラスコ中に、２０．０ｇの８－メチルクロマン－２－メタノール（ＭＣＭ、１当量）、１００ｍＬのジメチルホルムアミド（５体積）、１９．９ｇの炭酸カリウム（１．５当量）、及び１８．１ｇの臭化ベンジル（１．１当量）を充填する。
【0050】
反応混合物を、室温で一晩撹拌下で放置する。
反応の終了時に、１５０ｍＬの水及び１５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、有機相を水（３×１００ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄する。回収した有機相をセライト及び木炭上で濾過し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、２８．４２ｇの（Ｓ）－（６－（ベンジルオキシ）－２，８－ジメチルクロマン－２－イル）メタノールを得る（９９．３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４６－７．３４（ｍ，５Ｈ）、δ６．７０－６．６９（ｄ，１Ｈ）、δ６．５８－６．５７（ｄ，１Ｈ）、δ５．００（ｓ，２Ｈ）、δ３．６９－３．５９（ｍ，２Ｈ）δ２．８９－２．７１（ｍ，２Ｈ）、δ２．１８（ｓ，３Ｈ）、δ２．０７－１．９６（ｍ，２Ｈ）、δ１．７４－１．６５（ｍ，１Ｈ）、δ１．２７（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１５１．８７、δ１４５．７３、δ１３７．５９、δ１２８．５４、δ１２７．８２、δ１２７．４９、δ１２７．１９、δ１２１．１１、δ１１５．９７、δ１１２．３２、δ７０．５８、δ６９．４１、δ２７．８１、δ２２．２９、δ２０．８４、δ１６．２８。
反応の終了時に、１５０ｍＬの水及び１５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、有機相を水（３×１００ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄する。回収した有機相をセライト及び木炭上で濾過し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、２８．４２ｇの（Ｓ）－（６－（ベンジルオキシ）－２，８－ジメチルクロマン－２－イル）メタノールを得る（９９．３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４６－７．３４（ｍ，５Ｈ）、δ６．７０－６．６９（ｄ，１Ｈ）、δ６．５８－６．５７（ｄ，１Ｈ）、δ５．００（ｓ，２Ｈ）、δ３．６９－３．５９（ｍ，２Ｈ）δ２．８９－２．７１（ｍ，２Ｈ）、δ２．１８（ｓ，３Ｈ）、δ２．０７－１．９６（ｍ，２Ｈ）、δ１．７４－１．６５（ｍ，１Ｈ）、δ１．２７（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１５１．８７、δ１４５．７３、δ１３７．５９、δ１２８．５４、δ１２７．８２、δ１２７．４９、δ１２７．１９、δ１２１．１１、δ１１５．９７、δ１１２．３２、δ７０．５８、δ６９．４１、δ２７．８１、δ２２．２９、δ２０．８４、δ１６．２８。
【0051】
実施例２．（Ｓ）－（６－（ベンジルオキシ）－２，８－ジメチルクロマン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートの合成。
反応フラスコ中に、２５．０ｇの（Ｓ）－（６－（ベンジルオキシ）－２，８－ジメチルクロマン－２－イル）メタノール（１当量）、２５０ｍＬのジクロロメタン（１０体積）、１８．８ｇの４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２当量）を充填する。
反応フラスコ中に、２５．０ｇの（Ｓ）－（６－（ベンジルオキシ）－２，８－ジメチルクロマン－２－イル）メタノール（１当量）、２５０ｍＬのジクロロメタン（１０体積）、１８．８ｇの４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２当量）を充填する。
【0052】
反応混合物を１０℃に冷却し、１９．１ｇの塩化トシル（１．２当量）を添加する。反応物を、室温で一晩撹拌下で放置する。
【0053】
反応の終了時に、５０ｍＬの水を添加する。有機相を、塩酸（１×２０ｍＬ）の６Ｎ溶液及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、ｐＨ値を６とする。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、３７．６３ｇの（Ｓ）－（６－（ベンジルオキシ）－２，８－ジメチルクロマン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを得る（９９．２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８４－７．８２（ｄ，２Ｈ）、δ７．４５－７．３５（ｍ，７Ｈ）、δ６．６９－６．６８（ｄ，１Ｈ）、δ６．５４－６．５３（ｄ，１Ｈ）、δ５．００（ｓ，２Ｈ）、δ４．０７－３．９５（ｄｄ，２Ｈ）、δ２．７２－２．６９（ｍ，２Ｈ）、δ２．４８（ｓ，３Ｈ）、δ２．１１（ｓ，３Ｈ）、δ１．９５－１．９３（ｍ，１Ｈ）、δ１．８０－１．７６（ｍ，１Ｈ）、δ１．３４（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１５２．００、δ１４５．２５、δ１４４．９５、δ１３７．５３、δ１３２．７５、δ１２９．９４、δ１２８．５６、δ１２７．９５、δ１２７．８５、δ１２７．４８，１２７．３１、δ１２０．５５、δ１１６．１０、δ１１２．１３、δ７３．９７、δ７３．５１、δ７０．５２、δ２８．１６、δ２２．３８、δ２１．９３、δ２１．６８、δ１６．１４。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８４－７．８２（ｄ，２Ｈ）、δ７．４５－７．３５（ｍ，７Ｈ）、δ６．６９－６．６８（ｄ，１Ｈ）、δ６．５４－６．５３（ｄ，１Ｈ）、δ５．００（ｓ，２Ｈ）、δ４．０７－３．９５（ｄｄ，２Ｈ）、δ２．７２－２．６９（ｍ，２Ｈ）、δ２．４８（ｓ，３Ｈ）、δ２．１１（ｓ，３Ｈ）、δ１．９５－１．９３（ｍ，１Ｈ）、δ１．８０－１．７６（ｍ，１Ｈ）、δ１．３４（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１５２．００、δ１４５．２５、δ１４４．９５、δ１３７．５３、δ１３２．７５、δ１２９．９４、δ１２８．５６、δ１２７．９５、δ１２７．８５、δ１２７．４８，１２７．３１、δ１２０．５５、δ１１６．１０、δ１１２．１３、δ７３．９７、δ７３．５１、δ７０．５２、δ２８．１６、δ２２．３８、δ２１．９３、δ２１．６８、δ１６．１４。
【0054】
実施例３．（Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（ヨードメチル）－２，８－ジメチルクロマンの合成。
反応フラスコ中に、２．９ｇの（Ｓ）－（６－（ベンジルオキシ）－２，８－ジメチルクロマン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１当量）、２９ｍＬのジメチルホルムアミド（１０体積）、及び５．３ｇのヨウ化カリウム（５当量）を充填する。温度を１５０℃にし、反応混合物をこれらの条件下で約１０時間撹拌下で放置する。
反応フラスコ中に、２．９ｇの（Ｓ）－（６－（ベンジルオキシ）－２，８－ジメチルクロマン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１当量）、２９ｍＬのジメチルホルムアミド（１０体積）、及び５．３ｇのヨウ化カリウム（５当量）を充填する。温度を１５０℃にし、反応混合物をこれらの条件下で約１０時間撹拌下で放置する。
【0055】
反応の終了時に、３０ｍＬの水及び３０ｍＬの酢酸エチルを添加し、相を分離し、水相を２０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を合わせ、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄する。
【0056】
回収した有機相をセライト及び木炭上で濾過し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、２．３４ｇの（Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（ヨードメチル）－２，８－ジメチルクロマンを得る（８９．６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４６－７．３４（ｍ，５Ｈ）、δ６．７１－６．７０（ｄ，１Ｈ）、δ６．５８－６．５７（ｄ，１Ｈ）、δ５．０１（ｓ，２Ｈ）、δ３．３６（ｍ，２Ｈ）、δ２．７６－２．７３（ｍ，２Ｈ）、δ２．１９（ｓ，３Ｈ）、δ２．１３－２．０８（ｍ，１Ｈ）、δ１．９６－１．９１（ｍ，１Ｈ）、δ１．４９（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１５２．０８、δ１４５．６２、δ１３７．６３、δ１２８．５９、δ１２７．８７、δ１２７．６３、δ１２７．５３、δ１２０．６１、δ１１６．１６、δ１１２．２０、δ７３．７１、δ７０．５８、δ３０．２８、δ２５．６０、δ２２．６１、δ１６．３９、δ１５．２４。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４６－７．３４（ｍ，５Ｈ）、δ６．７１－６．７０（ｄ，１Ｈ）、δ６．５８－６．５７（ｄ，１Ｈ）、δ５．０１（ｓ，２Ｈ）、δ３．３６（ｍ，２Ｈ）、δ２．７６－２．７３（ｍ，２Ｈ）、δ２．１９（ｓ，３Ｈ）、δ２．１３－２．０８（ｍ，１Ｈ）、δ１．９６－１．９１（ｍ，１Ｈ）、δ１．４９（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１５２．０８、δ１４５．６２、δ１３７．６３、δ１２８．５９、δ１２７．８７、δ１２７．６３、δ１２７．５３、δ１２０．６１、δ１１６．１６、δ１１２．２０、δ７３．７１、δ７０．５８、δ３０．２８、δ２５．６０、δ２２．６１、δ１６．３９、δ１５．２４。
【0057】
実施例４．（Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（ブロモメチル）－２，８－ジメチルクロマンの合成。
反応フラスコ中に、４．２ｇの（Ｓ）－（６－（ベンジルオキシ）－２，８－ジメチルクロマン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１当量）、４０ｍＬのジメチルホルムアミド（１０体積）及び１２．０ｇの臭化ナトリウム（１５当量）を充填する。温度を１５０℃にし、反応混合物をこれらの条件下で約１０時間撹拌下で放置する。
反応フラスコ中に、４．２ｇの（Ｓ）－（６－（ベンジルオキシ）－２，８－ジメチルクロマン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１当量）、４０ｍＬのジメチルホルムアミド（１０体積）及び１２．０ｇの臭化ナトリウム（１５当量）を充填する。温度を１５０℃にし、反応混合物をこれらの条件下で約１０時間撹拌下で放置する。
【0058】
反応の終了時に、５０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、相を分離し、水相を２０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を合わせ、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄する。
【0059】
回収した有機相をセライト及び木炭上で濾過し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、３．４０ｇの（Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（ヨードメチル）－２，８－ジメチルクロマンを得る（９８．０％）。
【0060】
実施例５（Ｓ）－２，８－ジメチル－２－（（トシルオキシ）メチル）クロマン－６－イル４－メチルベンゼンスルホネートの合成。
反応フラスコ中で、０．５ｇの８－メチルクロマン－２－メタノール（ＭＣＭ、１当量）、５．０ｍＬのジクロロメタン（１０体積）、０．７３ｇのトリエチルアミン（３当量）、及び０．０５の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．２当量）を充填する。１．０９ｇの塩化トシル（２．４当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌下で放置する。
反応の終了時に、５ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの塩酸１Ｎ溶液を添加する。相を分離し、有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、ｐＨ値６とする。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の蒸発後、１．２０ｇの（Ｓ）－２，８－ジメチル－２－（（トシルオキシ）メチル）クロマン－６－イル４－メチルベンゼンスルホネートを得る（９７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７８－７．７６（ｄ，２Ｈ）、δ７．７３－７．７０（ｄ，２Ｈ）、δ７．３５－７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．５５－６．５２（ｄ，２Ｈ）、δ４．００－３．９０（ｄｄ，２Ｈ）、δ２．６３－２．５９（ｍ，２Ｈ）、δ２．４５（ｓ，６Ｈ）、δ１．９８（ｓ，３Ｈ）、δ１．８９－１．８７（ｍ，１Ｈ）、δ１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ）、δ１．２７（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１４９．６３、δ１４５．１９、δ１４５．１０、δ１４１．９８、δ１３２．６６、δ１３２．５８、δ１２９．６９、δ１２９，６８、δ１２８．４７、δ１２７．８７、δ１２７．６３、δ１２２．２７、δ１２０．７１、δ１２０．１１、δ７４．６０、δ７３．３５、δ２７．５９、δ２２．２１、δ２１．７０、δ２１．６５、δ２１．５５、δ１５．９１。
反応フラスコ中で、０．５ｇの８－メチルクロマン－２－メタノール（ＭＣＭ、１当量）、５．０ｍＬのジクロロメタン（１０体積）、０．７３ｇのトリエチルアミン（３当量）、及び０．０５の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．２当量）を充填する。１．０９ｇの塩化トシル（２．４当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌下で放置する。
反応の終了時に、５ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの塩酸１Ｎ溶液を添加する。相を分離し、有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、ｐＨ値６とする。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の蒸発後、１．２０ｇの（Ｓ）－２，８－ジメチル－２－（（トシルオキシ）メチル）クロマン－６－イル４－メチルベンゼンスルホネートを得る（９７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７８－７．７６（ｄ，２Ｈ）、δ７．７３－７．７０（ｄ，２Ｈ）、δ７．３５－７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．５５－６．５２（ｄ，２Ｈ）、δ４．００－３．９０（ｄｄ，２Ｈ）、δ２．６３－２．５９（ｍ，２Ｈ）、δ２．４５（ｓ，６Ｈ）、δ１．９８（ｓ，３Ｈ）、δ１．８９－１．８７（ｍ，１Ｈ）、δ１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ）、δ１．２７（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１４９．６３、δ１４５．１９、δ１４５．１０、δ１４１．９８、δ１３２．６６、δ１３２．５８、δ１２９．６９、δ１２９，６８、δ１２８．４７、δ１２７．８７、δ１２７．６３、δ１２２．２７、δ１２０．７１、δ１２０．１１、δ７４．６０、δ７３．３５、δ２７．５９、δ２２．２１、δ２１．７０、δ２１．６５、δ２１．５５、δ１５．９１。
【0061】
実施例６．（Ｓ）－２－（ヨードメチル）－２，８－ジメチルクロマン－６－イル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
反応フラスコ中に、２４．８ｇの（Ｓ）－２，８－ジメチル－２－（（トシルオキシ）メチル）クロマン－６－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１当量）、２５０ｍＬのジメチルホルムアミド（１０体積）、３９．８ｇのヨウ化カリウム（５当量）を充填する。温度を１５０℃にし、反応混合物をこれらの条件下で約１０時間撹拌下で放置する。
反応フラスコ中に、２４．８ｇの（Ｓ）－２，８－ジメチル－２－（（トシルオキシ）メチル）クロマン－６－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１当量）、２５０ｍＬのジメチルホルムアミド（１０体積）、３９．８ｇのヨウ化カリウム（５当量）を充填する。温度を１５０℃にし、反応混合物をこれらの条件下で約１０時間撹拌下で放置する。
【0062】
反応の終了時に、２５０ｍＬの水及び２５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、相を分離し、水相を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を合わせ、水（３×２５０ｍＬ）及びブラインで洗浄する。
【0063】
回収した有機相をセライト及び木炭上で濾過し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、２０．９ｇの（Ｓ）－２－（ヨードメチル）－２，８－ジメチルクロマン－６－イル４－メチルベンゼンスルホネートを得る（９２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７４－７．７２（ｄ，２Ｈ）、δ７．３４－７．３２（ｄ，２Ｈ）、δ６．５９－６．５６（ｄ，２Ｈ）、δ３．３２（ｍ，２Ｈ）、δ２．６６（ｍ，２Ｈ）、δ２．４６（ｓ，３Ｈ）、δ２．１０（ｓ，３Ｈ）、δ２．０６（ｍ，１Ｈ）、δ１．８９（ｍ，１Ｈ）、δ１．４５（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１４９．９４、δ１４５．１１、δ１４１．９８、δ１３２．７７、δ１２９．６５、δ１２８．５０、δ１２７．８５、δ１２２．２４、δ１２０．７６、δ１２０．１６、δ７５．２２、δ２９．７９、δ２５．３２、δ２１．９２、δ２１．７２、δ１６．０９、δ１４．７６
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７４－７．７２（ｄ，２Ｈ）、δ７．３４－７．３２（ｄ，２Ｈ）、δ６．５９－６．５６（ｄ，２Ｈ）、δ３．３２（ｍ，２Ｈ）、δ２．６６（ｍ，２Ｈ）、δ２．４６（ｓ，３Ｈ）、δ２．１０（ｓ，３Ｈ）、δ２．０６（ｍ，１Ｈ）、δ１．８９（ｍ，１Ｈ）、δ１．４５（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１４９．９４、δ１４５．１１、δ１４１．９８、δ１３２．７７、δ１２９．６５、δ１２８．５０、δ１２７．８５、δ１２２．２４、δ１２０．７６、δ１２０．１６、δ７５．２２、δ２９．７９、δ２５．３２、δ２１．９２、δ２１．７２、δ１６．０９、δ１４．７６
【0064】
実施例７．（２Ｅ，６Ｅ）－１－ブロモ－３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエンの合成。
反応フラスコに、５．０ｇのトランス，トランス－ファルネソール（１当量）、２５ｍＬのテトラヒドロフラン（５体積）を充填する。反応混合物を０℃に冷却し、２．８ｇの三臭化リン（０．４６当量）を約４０分間滴下して添加する。反応混合物を、これらの条件下で約３時間撹拌下で放置する。
反応フラスコに、５．０ｇのトランス，トランス－ファルネソール（１当量）、２５ｍＬのテトラヒドロフラン（５体積）を充填する。反応混合物を０℃に冷却し、２．８ｇの三臭化リン（０．４６当量）を約４０分間滴下して添加する。反応混合物を、これらの条件下で約３時間撹拌下で放置する。
【0065】
反応が終わったら、１２．５ｍＬの水を滴下して添加し、温度を０℃に維持する。反応物を室温とした後、１２．５ｍＬのメチル－テトラヒドロフランを添加し、相を分離させる。水相を、１０ｍＬのメチル－テトラヒドロフランで抽出し、混合有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３×２５０ｍＬ）及びブライン（１×５ｍＬ）で洗浄する。
【0066】
回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、６．４ｇの（２Ｅ，６Ｅ）－１－ブロモ－３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエン（９９．８％）を得る。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．５５（ｔ，１Ｈ）、δ５．１２－５．０９（ｍ，２Ｈ）、δ４．０５－４．０３（ｄ，２Ｈ）、δ２．１３－１．９９（ｍ，８Ｈ）、δ１．７５（ｓ，３Ｈ）、δ１．７０（ｓ，３Ｈ）、δ１．６２（ｓ，６Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１４３．５５、δ１３５．５９、δ１３１．２８、δ１２４．３４、δ１２３．４０、δ１２０．６１、δ３９．６９、δ３９．５３、δ２９．６０、δ２６．７１、δ２６．１１、δ２５．７１、δ１７．７１、δ１６．０５、δ１５．９７
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．５５（ｔ，１Ｈ）、δ５．１２－５．０９（ｍ，２Ｈ）、δ４．０５－４．０３（ｄ，２Ｈ）、δ２．１３－１．９９（ｍ，８Ｈ）、δ１．７５（ｓ，３Ｈ）、δ１．７０（ｓ，３Ｈ）、δ１．６２（ｓ，６Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１４３．５５、δ１３５．５９、δ１３１．２８、δ１２４．３４、δ１２３．４０、δ１２０．６１、δ３９．６９、δ３９．５３、δ２９．６０、δ２６．７１、δ２６．１１、δ２５．７１、δ１７．７１、δ１６．０５、δ１５．９７
【0067】
実施例８．（Ｒ）－２，８－ジメチル－２－（（３Ｅ，７Ｅ）－４，８，１２－トリメチルトリデカ－３，７，１１－トリエン－１－イル）クロマン－６－イル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
反応フラスコに、３２．０ｇの旋削マグネシウム（６当量）、２００ｍＬのメチル－テトラヒドロフラン（２体積）を、窒素雰囲気下で充填する。反応混合物を７０℃までゆっくりと加温し、１０５．０ｇの（Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（ヨードメチル）－２，８－ジメチルクロマン（１当量）及び（２Ｅ，６Ｅ）－１－ブロモ－３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエン（７６．０ｇ １．２当量）のメチル－テトラヒドロフラン（３体積）中の溶液３００ｍｌを、約１．３０時間滴下して添加する。反応混合物を、これらの条件下で約１時間還流しながら撹拌下で放置する。
反応フラスコに、３２．０ｇの旋削マグネシウム（６当量）、２００ｍＬのメチル－テトラヒドロフラン（２体積）を、窒素雰囲気下で充填する。反応混合物を７０℃までゆっくりと加温し、１０５．０ｇの（Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（ヨードメチル）－２，８－ジメチルクロマン（１当量）及び（２Ｅ，６Ｅ）－１－ブロモ－３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエン（７６．０ｇ １．２当量）のメチル－テトラヒドロフラン（３体積）中の溶液３００ｍｌを、約１．３０時間滴下して添加する。反応混合物を、これらの条件下で約１時間還流しながら撹拌下で放置する。
【0068】
反応が終了したら、反応を室温にし、固体マグネシウム旋削物を除去する。溶媒を蒸発させ、粗製（Ｒ）－２，８－ジメチル－２－（（３Ｅ，７Ｅ）－４，８，１２－トリメチルトリデカ－３，７，１１－トリエン－１－イル）クロマン－６－イル４－メチルベンゼンスルホネートをヘキサン（２×２５０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、溶媒の蒸発後、得られた粗生成物を次のステップのためにそのまま用いる。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７５－７．７３（ｄ，２Ｈ）、δ７．３３－７．３１（ｄ，２Ｈ）、δ６．５６（ｓ，２Ｈ）、δ５．１３（ｍ，３Ｈ）、δ２．６７（ｍ，２Ｈ）、δ２．４６（ｓ，３Ｈ）、δ２．０９（ｍ，９Ｈ）、δ２．０１（ｍ，４Ｈ）、δ１．７６（ｍ，２Ｈ）δ１．７０（ｍ，３Ｈ）、δ１．６２（ｍ，９Ｈ）、δ１．２８（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１５０．６７、δ１４４．９６、δ１４１．４３、δ１３５．３０、δ１３４．９７、δ１３２．８９、δ１３１．２０、δ１２９．５７、δ１２８．５３、δ１２７．４３、δ１２４．３７、δ１２４．１６、δ１２４．０６、δ１２１．８９、δ１２１．０９、δ１２０．１８、δ７６．０７、δ３９．８１、δ３９．７３、δ３９．６９、δ３０．８８、δ２６．７７、δ２６．５８、δ２５．７１、δ２３．９９、δ２２．３１、δ２２．１２、δ２１．６７、δ１７．６９、δ１６．０４、δ１６．０２、δ１５．８８。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７５－７．７３（ｄ，２Ｈ）、δ７．３３－７．３１（ｄ，２Ｈ）、δ６．５６（ｓ，２Ｈ）、δ５．１３（ｍ，３Ｈ）、δ２．６７（ｍ，２Ｈ）、δ２．４６（ｓ，３Ｈ）、δ２．０９（ｍ，９Ｈ）、δ２．０１（ｍ，４Ｈ）、δ１．７６（ｍ，２Ｈ）δ１．７０（ｍ，３Ｈ）、δ１．６２（ｍ，９Ｈ）、δ１．２８（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１５０．６７、δ１４４．９６、δ１４１．４３、δ１３５．３０、δ１３４．９７、δ１３２．８９、δ１３１．２０、δ１２９．５７、δ１２８．５３、δ１２７．４３、δ１２４．３７、δ１２４．１６、δ１２４．０６、δ１２１．８９、δ１２１．０９、δ１２０．１８、δ７６．０７、δ３９．８１、δ３９．７３、δ３９．６９、δ３０．８８、δ２６．７７、δ２６．５８、δ２５．７１、δ２３．９９、δ２２．３１、δ２２．１２、δ２１．６７、δ１７．６９、δ１６．０４、δ１６．０２、δ１５．８８。
【0069】
実施例９．（Ｒ）－２，８－ジメチル－２－（（３Ｅ，７Ｅ）－４，８，１２－トリメチルトリデカ－３，７，１１－トリエン－１－イル）クロマン－６－イル４－メチルベンゼンスルホネートのカップリング反応（比較例）
カップリング反応を、先行技術のＷＯ２００５／０３５４９０（実施例１－ステップ２）に開示されている実験条件に従って行う。所望の生成物の形成に関する証拠はない。
カップリング反応を、先行技術のＷＯ２００５／０３５４９０（実施例１－ステップ２）に開示されている実験条件に従って行う。所望の生成物の形成に関する証拠はない。
【0070】
実施例１０．δ－トコトリエノールの合成
反応フラスコ中に、１５．５ｇの粗製（Ｒ）－２，８－ジメチル－２－（（３Ｅ，７Ｅ）－４，８，１２－トリメチルトリデカ－３，７，１１－トリエン－１－イル）クロマン－６－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１当量）、１４０ｍＬのテトラヒドロフラン（９体積）、１５ｍＬの水（１体積）、１９，５ｇの炭酸カリウム（５当量）を窒素雰囲気下で充填する。反応混合物を、これらの条件下で一晩還流しながら撹拌下で放置する。
反応フラスコ中に、１５．５ｇの粗製（Ｒ）－２，８－ジメチル－２－（（３Ｅ，７Ｅ）－４，８，１２－トリメチルトリデカ－３，７，１１－トリエン－１－イル）クロマン－６－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１当量）、１４０ｍＬのテトラヒドロフラン（９体積）、１５ｍＬの水（１体積）、１９，５ｇの炭酸カリウム（５当量）を窒素雰囲気下で充填する。反応混合物を、これらの条件下で一晩還流しながら撹拌下で放置する。
【0071】
反応が終了したら、反応を室温にし、溶媒を蒸発によって除去する。粗生成物をメチルテトラヒドロフラン（１０体積）及び水（１０体積）に溶解させ、相を分離させ、有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、１０．８ｇのδ－トコトリエノールを得る（９７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．５２－６．５１（ｄ，１Ｈ）、δ６．４３－６．４２（ｄ，１Ｈ）、δ５．１９－５．１５（ｍ，３Ｈ）、δ５．０５（ｓ，１Ｈ）、δ２．７４－２．７１（ｔ，２Ｈ）、δ２．１７－２．１０（ｍ，９Ｈ）、δ２．０２（ｍ，４Ｈ）、δ１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ）、δ１．８０（ｍ，４Ｈ）δ１．７８－１．７３（ｍ，１０Ｈ）、δ１．３１（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１４８．１７、δ１４７．７５、δ１４５．９７、δ１３５．１５、δ１３４．９９、δ１３１．２８、δ１２７．３５、δ１２４．４６、δ１２４．３４、δ１２４．２４、δ１２１．２８、δ１１５．７８、δ１１２．７３、δ７５．３７、δ３９．７５、δ３９．７３、δ３１．４２、δ２６．７９、δ２６．６３、δ２５．７３、δ２４．０４、δ２２．５１、δ２２．２１、δ１７．７２、δ１６．０９、δ１６．０４、δ１５．９１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．５２－６．５１（ｄ，１Ｈ）、δ６．４３－６．４２（ｄ，１Ｈ）、δ５．１９－５．１５（ｍ，３Ｈ）、δ５．０５（ｓ，１Ｈ）、δ２．７４－２．７１（ｔ，２Ｈ）、δ２．１７－２．１０（ｍ，９Ｈ）、δ２．０２（ｍ，４Ｈ）、δ１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ）、δ１．８０（ｍ，４Ｈ）δ１．７８－１．７３（ｍ，１０Ｈ）、δ１．３１（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１４８．１７、δ１４７．７５、δ１４５．９７、δ１３５．１５、δ１３４．９９、δ１３１．２８、δ１２７．３５、δ１２４．４６、δ１２４．３４、δ１２４．２４、δ１２１．２８、δ１１５．７８、δ１１２．７３、δ７５．３７、δ３９．７５、δ３９．７３、δ３１．４２、δ２６．７９、δ２６．６３、δ２５．７３、δ２４．０４、δ２２．５１、δ２２．２１、δ１７．７２、δ１６．０９、δ１６．０４、δ１５．９１。
【外国語明細書】