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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024096346
(43)【公開日】2024-07-12
(54)【発明の名称】腫瘍を標的化するための近赤外色素およびコンジュゲート
(51)【国際特許分類】
A61K 47/54 20170101AFI20240705BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240705BHJP
A61K 33/26 20060101ALI20240705BHJP
A61K 31/704 20060101ALI20240705BHJP
A61K 31/445 20060101ALI20240705BHJP
A61K 31/7135 20060101ALI20240705BHJP
【ＦＩ】
A61K47/54
A61P35/00
A61K33/26
A61K31/704
A61K31/445
A61K31/7135
【審査請求】有
【請求項の数】12
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024075252
(22)【出願日】2024-05-07
(62)【分割の表示】P 2021555580の分割
【原出願日】2020-03-13
(31)【優先権主張番号】62/819,146
(32)【優先日】2019-03-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】16/816,118
(32)【優先日】2020-03-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】521420093
【氏名又は名称】ラージャヴィダ， エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ライル ディー． スモール
(72)【発明者】
【氏名】ルイジェン ワン
(72)【発明者】
【氏名】シェーン エム． クリッペン
(57)【要約】
【課題】腫瘍を標的化するための近赤外色素およびコンジュゲートを提供すること。
【解決手段】近赤外（ＮＩＲ）色素が治療剤および／または診断剤を腫瘍細胞に標的化するように機能し得る、腫瘍標的化ＮＩＲ色素と、治療剤および／または診断剤とを含むコンジュゲートの設計、合成、および官能化。 一般に、本発明は、多様な治療剤と組み合わせた、腫瘍を標的とする近赤外（ＮＩＲ）色素の使用を詳述する。特に、本発明は、様々ながんに潜在的に有効な処置として、腫瘍を標的とするＮＩＲ色素と結合した金属ナノ粒子、磁性ナノ粒子、いわゆる「損失性誘電体」、化学療法剤、ニトロキシドラジカル、光線力学治療剤、および光熱治療剤の使用を開示する。
【選択図】なし
【解決手段】近赤外（ＮＩＲ）色素が治療剤および／または診断剤を腫瘍細胞に標的化するように機能し得る、腫瘍標的化ＮＩＲ色素と、治療剤および／または診断剤とを含むコンジュゲートの設計、合成、および官能化。 一般に、本発明は、多様な治療剤と組み合わせた、腫瘍を標的とする近赤外（ＮＩＲ）色素の使用を詳述する。特に、本発明は、様々ながんに潜在的に有効な処置として、腫瘍を標的とするＮＩＲ色素と結合した金属ナノ粒子、磁性ナノ粒子、いわゆる「損失性誘電体」、化学療法剤、ニトロキシドラジカル、光線力学治療剤、および光熱治療剤の使用を開示する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
国際特許協力条約に基づく本特許出願は、２０１９年３月１５日出願の米国仮特許出願第６２／８１９，１４６号の利益を主張する、２０２０年３月１１日に出願された米国非仮特許出願第１６／８１６，１１８号の継続出願であり、それぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
Ｉ． 背景
腫瘍細胞の処置または殺傷に最大の効力があり、非腫瘍細胞または健康な細胞への毒性が最小である、標的化がん治療剤は依然として必要とされている。さらに、標的化がん診断剤も必要とされている。
腫瘍細胞の処置または殺傷に最大の効力があり、非腫瘍細胞または健康な細胞への毒性が最小である、標的化がん治療剤は依然として必要とされている。さらに、標的化がん診断剤も必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0003】
ＩＩ． 発明の開示
一般に、本発明は、多様な治療剤と組み合わせた、腫瘍を標的とする近赤外（ＮＩＲ）色素の使用を詳述する。特に、本発明は、様々ながんに潜在的に有効な処置として、腫瘍を標的とするＮＩＲ色素と結合した金属ナノ粒子、磁性ナノ粒子、いわゆる「損失性誘電体」、化学療法剤、ニトロキシドラジカル、光線力学治療剤、および光熱治療剤の使用を開示する。ＮＩＲ色素は、健康な組織を迂回して体内の悪性のがん性細胞のみを標的とすることができ、治療剤を体内の適切な部位に送達することができるため、腫瘍標的化技術を用いずに使用した場合の多くの従来のがんの処置の有害な副作用を予防するかまたは最小限に抑えることができる。
一般に、本発明は、多様な治療剤と組み合わせた、腫瘍を標的とする近赤外（ＮＩＲ）色素の使用を詳述する。特に、本発明は、様々ながんに潜在的に有効な処置として、腫瘍を標的とするＮＩＲ色素と結合した金属ナノ粒子、磁性ナノ粒子、いわゆる「損失性誘電体」、化学療法剤、ニトロキシドラジカル、光線力学治療剤、および光熱治療剤の使用を開示する。ＮＩＲ色素は、健康な組織を迂回して体内の悪性のがん性細胞のみを標的とすることができ、治療剤を体内の適切な部位に送達することができるため、腫瘍標的化技術を用いずに使用した場合の多くの従来のがんの処置の有害な副作用を予防するかまたは最小限に抑えることができる。
【0004】
次に、本発明の特定の実施形態の広い目的は、治療剤を腫瘍細胞に標的化し、および／または送達するようにＮＩＲ色素が機能することができる、腫瘍標的化ＮＩＲ色素と治療剤とを含むコンジュゲートを提供することであり得る。
【0005】
本発明の特定の実施形態のもう一つの広い目的は、診断剤を腫瘍細胞に標的化し、および／または送達するようにＮＩＲ色素が機能することができる、腫瘍標的化ＮＩＲ色素と診断剤とを含むコンジュゲートを提供することであり得る。
【0006】
本発明の特定の実施形態の広い目的は、腫瘍標的化ＮＩＲ色素と治療剤とを含むコンジュゲートを腫瘍細胞に標的化することによって、腫瘍細胞を処置または殺傷する方法を提供することであり得る。
【0007】
本発明の特定の実施形態のもう一つの広い目的は、腫瘍標的化ＮＩＲ色素と診断剤とを含むコンジュゲートを、存在する場合には腫瘍細胞に標的化することにより、腫瘍細胞の存在を診断する方法を提供することであり得る。
【0008】
当然ながら、本発明のさらなる目的は、明細書、図面、写真、および特許請求の範囲の他の領域全体に開示されている。
ＩＩＩ． 図面の簡単な説明
ＩＩＩ． 図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【0009】
【発明を実施するための形態】
【0010】
ＩＶ． 発明を実施するための形態
本発明は、（ｉ）腫瘍細胞を標的化し、および／または（ｉｉ）腫瘍細胞を殺傷し、および／または（ｉｉｉ）腫瘍細胞をイメージングするための、腫瘍を標的とする近赤外（ＮＩＲ）色素と様々ながん治療剤および／またはがん診断剤とを組み合わせた、有効で用途の広い送達方法を提供し得る。
本発明は、（ｉ）腫瘍細胞を標的化し、および／または（ｉｉ）腫瘍細胞を殺傷し、および／または（ｉｉｉ）腫瘍細胞をイメージングするための、腫瘍を標的とする近赤外（ＮＩＲ）色素と様々ながん治療剤および／またはがん診断剤とを組み合わせた、有効で用途の広い送達方法を提供し得る。
【0011】
特定の実施形態に関して、本発明は、腫瘍標的化蛍光ＮＩＲ色素と様々な薬剤とを組み合わせて、様々ながんを処置および／または検出するためのコンジュゲートを作製することができる。これにより、非特異的に送達され得るために重大な有害な副作用を引き起こし得る従来の薬剤とは対照的に、これらのコンジュゲートは、腫瘍部位に直接送達することができる。次に、これらのコンジュゲートは、（ｉ）多様な有効な治療様式、および／または（ｉｉ）例えば、ＮＩＲイメージングを用いる多様な診断様式を提供することができる。前者には、金属ナノ粒子（金ナノ粒子など）および／または磁性ナノ粒子（酸化鉄ナノ粒子など）を使用する電磁放射による温熱治療、化学療法剤（従来の化学療法剤を含み得る）、ニトロキシドラジカルによる化学療法、ＮＩＲレーザー照射による光線力学治療、ならびに／あるいはレーザー照射による光熱治療が含まれてよく、それにより、腫瘍の部位にかかわらず、照射の深部浸透特性によってこの療法を広く適用可能にすることが
できる。
できる。
【0012】
特定の実施形態に関して、本発明には、図１および２にそれぞれに示されるように、腫瘍標的化蛍光シアニン色素などの腫瘍標的化蛍光ＮＩＲ色素と、リンカーを介してＮＩＲ色素に共有結合される、治療剤または診断剤を含む、新規な組成物またはコンジュゲートが含まれ得る。
【0013】
特定の実施形態に関して、ＮＩＲ色素は、以下のような式Ｉを有し得る：
（式中、ｎは、０または１であり得、Ｙは、Ｃｌ、置換Ｃ、Ｏ、Ｓ、またはＮであり得る）。
【化1】
【0014】
特定の実施形態に関して、ＮＩＲ色素は、６５０ｎｍ～１２００ｎｍの領域に吸収波長を有し得る。
【0015】
特定の実施形態に関して、ＮＩＲ色素は、対称性であり得る。例示的な一つの例として、本発明で有用であり得る対称性ＮＩＲ色素の特定の実施形態は、下記スキームＩに従って合成することができる。
【0016】
他の特定の実施形態に関して、ＮＩＲ色素は、非対称性であり得る。例示的な一つの例として、本発明で有用であり得る非対称性ＮＩＲ色素の特定の実施形態は、下記スキームＩＩに従って合成することができる。
【化2】
【0017】
ＮＩＲ色素には、リンカーを介して治療剤または診断剤を結合させることができる複数の部位が存在することがある。例えば、連結部位は、中央の環（中央のシクロヘキシル環など）を介する、インドール部分の窒素を介する、ジェミナル位置を介する、または芳香環を介するものであり得る。特定の実施形態に関して、式Ｉに示されるように、Ｒ１～Ｒ
８またはＹの１つまたは１つより多くを連結部位として使用して、リンカーと治療剤または診断剤とをＮＩＲ色素に共有結合させ、本発明のコンジュゲートを形成することができる。
８またはＹの１つまたは１つより多くを連結部位として使用して、リンカーと治療剤または診断剤とをＮＩＲ色素に共有結合させ、本発明のコンジュゲートを形成することができる。
【0018】
特定の実施形態に関して、連結部位は、式ＩＩに示されるように、炭素、酸素、硫黄、または窒素誘導体によって置換された反応性塩素を使用して、中央のシクロヘキシル環を介するものであり得る。
【化3】
【0019】
例示的な一つの例として、本発明で有用であり得る、中心のシクロヘキシル環に反応性官能基を有するＮＩＲ色素の特定の実施形態は、以下のスキームＩＩＩに従って合成することができる。
【化4】
【0020】
他の特定の実施形態に関して、連結部位は、インドール部分の窒素を介するものであってよく、それにより治療剤または診断剤は、以下の式ＩＩＩに示されるように、単連結されたものまたは二連結されたもののいずれかとなり得る。
【化5】
【0021】
例示的な一つの例として、本発明で有用であり得る、インドール部分の窒素を介する連結部位を有するＮＩＲ色素の特定の実施形態は、以下のスキームＩＶに従って合成することができる。
【化6】
【0022】
治療様式
本発明によれば、様々な治療様式を使用することができる。温熱治療に関して、温熱治療剤として機能し得る金属ナノ粒子は、本発明のように、ＮＩＲ色素に結合された場合に治療剤として有用であることがあり、これは、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる米国特許第１０，０３０，０３６号によって裏付けられ得る。例示的な一つの例とし
て、金属ナノ粒子は、金（Ａｕ）ナノ粒子を含み得る。
本発明によれば、様々な治療様式を使用することができる。温熱治療に関して、温熱治療剤として機能し得る金属ナノ粒子は、本発明のように、ＮＩＲ色素に結合された場合に治療剤として有用であることがあり、これは、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる米国特許第１０，０３０，０３６号によって裏付けられ得る。例示的な一つの例とし
て、金属ナノ粒子は、金（Ａｕ）ナノ粒子を含み得る。
【0023】
ここで、主に図３を参照すると、特定の実施形態に関して、温熱治療剤として機能することのできる磁性ナノ粒子（ＭＮＰ）は、本発明のようにＮＩＲ色素に結合した場合に治療剤として有用である場合がある。次に、本発明のようにＭＮＰ－ＮＩＲ色素コンジュゲートは、腫瘍細胞を標的とすることができる。
【0024】
Ｆｅ３Ｏ４などの酸化鉄ナノ粒子（ＩＯＮＰ）に基づく材料、またはＦｅＣｏ、ＦｅＰｔ、もしくはＦｅ１－ｘＳｉｘなどの材料を含み得るＭＮＰは、（ｉ）診断剤（例えば、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の造影剤）として、および／または（ｉｉ）そのようなＭＮＰに印加された交流磁場（～ｋＨｚ－ＭＨｚ）は、熱の生成をもたらすことがあり、したがって温熱治療剤として機能するため、処置する深部組織腫瘍への治療剤として有用であり得る。したがって、ＭＮＰを本発明の腫瘍標的化ＮＩＲ色素に結合させることにより、ＭＲＩ診断と温熱治療の両方について腫瘍細胞でのＭＮＰの選択的蓄積が大幅に改善される可能性がある。それにより、後者に関しては、本発明のコンジュゲートは、ＭＮＰを腫瘍細胞に標的化でき、その後、電磁放射を熱に変換して腫瘍細胞を殺傷することができる。
【0025】
例示的な一つの例として、本発明で有用であり得るＮＩＲ色素に結合させたＩＯＮＰの特定の実施形態は、以下のスキームＶに従って合成することができる。それにより、この合成には対称性ＩＯＮＰ－ＮＩＲ色素コンジュゲートが含まれる。ＩＯＮＰは、コンジュゲートの所望の特徴に応じて、長さと厚さが異なり得る多様なリンカーでコーティングすることができる。特定の実施形態に関して、ＩＯＮＰの直径は、約１０ナノメートルから約３５ナノメートルの範囲であり得る。第１の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約１５ナノメートルであり得る。第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約２０ナノメートルであり得る。第３の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約３０ナノメートルであり得る。
【化7】
【0026】
もう一つの例示的な例として、本発明で有用であり得るＮＩＲ色素に結合させたＩＯＮＰの特定の実施形態は、以下のスキームＶＩに従って合成することができる。それにより、この合成には非対称性ＩＯＮＰ－ＮＩＲ色素コンジュゲートが含まれる。ＩＯＮＰは、コンジュゲートの所望の特徴に応じて、長さと厚さが異なり得る多様なリンカーでコーティングすることができる。特定の実施形態に関して、ＩＯＮＰの直径は、約１０ナノメー
トルから約３５ナノメートルの範囲であり得る。第１の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約１５ナノメートルであり得る。第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約２０ナノメートルであり得る。第３の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約３０ナノメートルであり得る。
トルから約３５ナノメートルの範囲であり得る。第１の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約１５ナノメートルであり得る。第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約２０ナノメートルであり得る。第３の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約３０ナノメートルであり得る。
【化8】
【0027】
もう一つの例示的な例として、本発明で有用であり得るＮＩＲ色素に結合させたＩＯＮＰの特定の実施形態は、以下のスキームＶＩＩに従って合成することができる。それにより、ＩＯＮＰは、中央の環を介してＮＩＲ色素に連結される。ＩＯＮＰは、コンジュゲートの所望の特徴に応じて、長さと厚さが異なり得る多様なリンカーでコーティングすることができる。特定の実施形態に関して、ＩＯＮＰの直径は、約１０ナノメートルから約３５ナノメートルの範囲であり得る。第１の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約１５ナノメートルであり得る。第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約２０ナノメートルであり得る。第３の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約３０ナノメートルであり得る。
【化9】
【0028】
もう一つの例示的な例として、本発明で有用であり得るＮＩＲ色素に結合させたＩＯＮＰの特定の実施形態は、以下のスキームＶＩＩＩに従って合成することができる。それにより、ＩＯＮＰ－ＮＩＲ色素コンジュゲートは、カルボキシレート官能化ＩＯＮＰに基づくことができる。ＩＯＮＰは、コンジュゲートの所望の特徴に応じて、長さと厚さが異なり得る多様なリンカーでコーティングすることができる。特定の実施形態に関して、ＩＯ
ＮＰの直径は、約１０ナノメートルから約３５ナノメートルの範囲であり得る。第１の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約１５ナノメートルであり得る。第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約２０ナノメートルであり得る。第３の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約３０ナノメートルであり得る。
ＮＰの直径は、約１０ナノメートルから約３５ナノメートルの範囲であり得る。第１の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約１５ナノメートルであり得る。第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約２０ナノメートルであり得る。第３の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約３０ナノメートルであり得る。
【化10】
【0029】
もう一つの例示的な例として、本発明で有用であり得るＮＩＲ色素に結合させたＩＯＮＰの特定の実施形態は、以下のスキームＩＸに従って合成することができる。それにより、ＩＯＮＰ－ＮＩＲ色素コンジュゲートは、単官能化ＮＩＲ色素とカルボキシレート官能化ＩＯＮＰに基づくことができる。ＩＯＮＰは、コンジュゲートの所望の特徴に応じて、長さと厚さが異なり得る多様なリンカーでコーティングすることができる。特定の実施形態に関して、ＩＯＮＰの直径は、約１０ナノメートルから約３５ナノメートルの範囲であり得る。第１の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約１５ナノメートルであり得る。第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約２０ナノメートルであり得る。第３の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約３０ナノメートルであり得る。
【化11】
【0030】
もう一つの例示的な例として、本発明で有用であり得るＮＩＲ色素に結合させたＩＯＮＰの特定の実施形態は、以下のスキームＸに従って合成することができる。それにより、ＩＯＮＰ－ＮＩＲ色素コンジュゲートは、中央環官能化ＮＩＲ色素とカルボキシレート官
能化ＩＯＮＰに基づくことができる。ＩＯＮＰは、コンジュゲートの所望の特徴に応じて、長さと厚さが異なり得る多様なリンカーでコーティングすることができる。特定の実施形態に関して、ＩＯＮＰの直径は、約１０ナノメートルから約３５ナノメートルの範囲であり得る。第１の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約１５ナノメートルであり得る。第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約２０ナノメートルであり得る。第３の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約３０ナノメートルであり得る。
能化ＩＯＮＰに基づくことができる。ＩＯＮＰは、コンジュゲートの所望の特徴に応じて、長さと厚さが異なり得る多様なリンカーでコーティングすることができる。特定の実施形態に関して、ＩＯＮＰの直径は、約１０ナノメートルから約３５ナノメートルの範囲であり得る。第１の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約１５ナノメートルであり得る。第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約２０ナノメートルであり得る。第３の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約３０ナノメートルであり得る。
【化12】
【0031】
特定の実施形態に関して、シリカシェルはＩＯＮＰコアを取り囲むことができ、それによりＩＯＮＰコアとＮＩＲ色素との間のリンカーの厚さ、コンジュゲートの全体的なサイズ、および／またはコンジュゲートの親水性／疎水性（生体適合性に影響を及ぼす可能性
がある）の制御が可能になる。これにより、ＩＯＮＰコアを取り囲んでいるシリカシェルにＮＩＲ色素が組み込まれるかまたは結合されることができる。
がある）の制御が可能になる。これにより、ＩＯＮＰコアを取り囲んでいるシリカシェルにＮＩＲ色素が組み込まれるかまたは結合されることができる。
【0032】
例示的な一つの例として、アミノ官能基がその表面に結合したシリカシェルをＩＯＮＰコアの周囲に形成することができる。次に、以下のスキームＸＩに示されるように、ＮＩＲ色素を、アミノ官能基を介してシリカシェルに、例えばＥＤＣカップリング反応によって共有結合させて、ＩＯＮＰ－ＮＩＲ色素コンジュゲートを形成することができる。
【化13】
【0033】
第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの周囲に形成されたシリカシェルに共有結合したＮ
ＩＲ色素を含むコンジュゲートは、単一のステップのみを含み得る以下のスキームＸＩＩに従って合成することができる。
ＩＲ色素を含むコンジュゲートは、単一のステップのみを含み得る以下のスキームＸＩＩに従って合成することができる。
【化14】
【0034】
同様に、金ナノ粒子の周囲に形成されたシリカシェルに共有結合したＮＩＲ色素を含むコンジュゲートは、以下のスキームＸＩＩＩに従って合成することができる。
【化15】
【0035】
ここで、主に図４を参照すると、もう一つの例示的な例として、温熱治療剤として機能することができるカーボンナノ粒子、例えばカーボンナノスフェア、カーボンナノシェル、カーボンナノチューブ、他のいわゆる「損失性誘電体」材料などは、本発明のようにカーボンナノ粒子－ＮＩＲ色素コンジュゲートを腫瘍細胞に標的化することができるＮＩＲ色素と結合させた場合に、治療剤として有用であり得る。
【0036】
電流が材料を流れると、そのエネルギーの一部は熱に変換され得る（その後、エネルギーは電磁波または電流から失われ得る）。それに応じて、中程度の導電率をもつ材料は、損失性材料または損失性誘電体と呼ばれることがある。これにより、中程度の導電率をも
つ損失性材料の例は炭素である。
つ損失性材料の例は炭素である。
【0037】
単層カーボンナノチューブ（ＳＷＮＴ）は、一般に、継ぎ目のない円筒に巻かれたハニカムパターンのカーボンを含む１次元構造に起因する広いダイナミックレンジの電磁波吸収を有し得る。ＳＷＮＴは、電磁放射に曝されると、腫瘍細胞を処置または殺傷するのに十分であり得る大量の熱を放出する可能性がある。特定の実施形態に関して、電磁放射下でのＳＷＮＴの熱特性は、深部組織腫瘍を処置するために有用であり得る。
【0038】
注目すべきことに、カーボンナノチューブは、標的化部分（ＮＩＲ色素など）への直接共有結合官能化、または標的化部分（ＮＩＲ色素など）の非共有結合ラッピングのいずれかによって特定の細胞を標的とすることができる。
【0039】
ここで、主に図５を参照すると、もう一つの例示的な例として、化学療法剤は、本発明のように、ＮＩＲ色素に結合させると、治療剤として有用であり得、この治療剤は、化学療法剤－ＮＩＲ色素コンジュゲートを腫瘍細胞に標的化することができる。例えば、本発明のように、ＮＩＲ色素に結合させることができる少数の従来の化学療法剤としては、アクチノマイシン、オールトランスレチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ナイトロジェンマスタード、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンを挙げることができる。
【0040】
例示的な一つの例として、本発明で有用であり得るＮＩＲ色素に結合させた化学療法剤、すなわちドキソルビシン（ＤＯＸ）の特定の実施形態は、以下のスキームＸＩＶに従って合成することができる。ＤＯＸは、一般的に使用される臨床抗がん剤である。しかし、ほとんどの従来の化学療法剤のように、ＤＯＸは非特異的である可能性があるため、ＤＯＸは、正常細胞、特に心臓、肝臓、および腎臓の細胞に対して有毒である可能性がある。続いて、本発明のＮＩＲ色素を介してＤＯＸを腫瘍部位／腫瘍細胞に標的化する本発明により、ＤＯＸの有害な副作用を低減、最小化、または除去することができることが本明細書において企図されている。注目すべきことに、以下の例では、ＤＯＸ－ＮＩＲ色素コンジュゲートが酸性であり得る腫瘍部位または腫瘍細胞に入ると、酸に不安定なヒドラジン結合が切断され得、標的位置でＤＯＸが放出され得る。
【化16】
【0041】
さらに、本発明で有用であり得るＮＩＲ色素に連結されたＤＯＸを含む他のコンジュゲートが、以下のように式ＩＶおよびＶに示される。
【化17】
【0042】
ここで、主に図６を参照すると、もう一つの例示的な例として、ニトロキシドラジカルは、本発明のように、ＮＩＲ色素に結合させると、治療剤として有用であり得、この治療剤は、ニトロキシドラジカル－ＮＩＲ色素コンジュゲートを腫瘍細胞に標的化することができる。
【0043】
がん細胞は、様々な細胞イベントの調節不全に関連する活発な代謝のために、正常細胞よりも高いレベルのフリーラジカルを生成することがあるため、これらの細胞は一定の酸
化ストレス下にある可能性がある。高レベルのフリーラジカルの過剰産生は、有害な細胞損傷および最終的には細胞死をもたらす可能性があるが、中程度のレベルであればがん細胞の生存を容易にし、腫瘍の成長を促進する可能性がある。次に、がん細胞は、活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｐｅｃｉｅｓ：ＲＯＳ）の細胞内レベルを許容できる閾値内に維持し、したがってこれらの細胞を損傷から保護するために、抗酸化酵素およびその他の適応抗酸化防御に大きく依存することがある。
化ストレス下にある可能性がある。高レベルのフリーラジカルの過剰産生は、有害な細胞損傷および最終的には細胞死をもたらす可能性があるが、中程度のレベルであればがん細胞の生存を容易にし、腫瘍の成長を促進する可能性がある。次に、がん細胞は、活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｐｅｃｉｅｓ：ＲＯＳ）の細胞内レベルを許容できる閾値内に維持し、したがってこれらの細胞を損傷から保護するために、抗酸化酵素およびその他の適応抗酸化防御に大きく依存することがある。
【0044】
これに対応して、ニトロキシドラジカルは、これらの化合物が、単独で、または別の治療法（化学療法など）と組み合わせた場合に、がん細胞の酸化ストレスを強める可能性があり、細胞死につながる可能性があるため、適したがん治療剤であり得る。
【0045】
本発明で有用であり得るＮＩＲ色素に連結されたニトロキシドラジカルを含む例示的なコンジュゲートは、以下のように式ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩに示される。
【化18】
【化19】
【0046】
ここで、主に図７を参照すると、もう一つの例示的な例として、光線力学治療（ＰＤＴ）剤は、本発明のように、ＮＩＲ色素に結合させると、治療剤として有用であり得、この治療剤は、ＰＤＴ剤－ＮＩＲ色素コンジュゲートを腫瘍細胞に標的化することができる。一般に、ＰＤＴには、例えば、血流への注射または皮膚の患部への適用による、光増感剤の投与が含まれる。光によって光増感剤が活性化されると、腫瘍細胞死をもたらし得る１つまたは１つより多くのプロセスが開始され得る。しかし、腫瘍細胞での従来の光増感剤の蓄積は、低くなる可能性があり、そのようなＰＤＴ剤の一例は、クロリン－ｅ６ ＰＳであり得る。本明細書では、本発明が腫瘍細胞でのＰＤＴ剤の蓄積を増加させることができることが企図されている。
【0047】
本発明で有用であり得るＮＩＲ色素に結合したＰＤＴ剤を含む例示的なコンジュゲートは、以下のように式ＩＸ、Ｘ、およびＸＩに示されている。
【化20】
【化21】
【0048】
ここで、主に図８を参照すると、もう一つの例示的な例として、光熱治療（ＰＴＴ）剤は、本発明のように、ＮＩＲ色素に結合させると、治療剤として有用であり得、この治療剤は、ＰＴＴ剤－ＮＩＲ色素コンジュゲートを腫瘍細胞に標的化することができる。そのようなＰＴＴ剤の一つは、金ナノ粒子であり得る。
【0049】
リンカー
本発明で有用なリンカーは、ヘテロ二官能性であるため、ＮＩＲ色素と治療剤または診断剤との両方と反応してコンジュゲートを形成することができる。これにより、その例示
的な例として、リンカーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリマー、ペプチド、ＤＮＡ、シリカナノ粒子などであり得る。
本発明で有用なリンカーは、ヘテロ二官能性であるため、ＮＩＲ色素と治療剤または診断剤との両方と反応してコンジュゲートを形成することができる。これにより、その例示
的な例として、リンカーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリマー、ペプチド、ＤＮＡ、シリカナノ粒子などであり得る。
【0050】
本発明の腫瘍標的化ＮＩＲ色素と治療剤または診断剤とを共有結合させるために使用される特定のリンカーは、コンジュゲートの有効性に大きな影響を与え得る。第一に、リンカーの疎水性および／または親水性は、コンジュゲートの生体適合性および循環時間に影響を与え得る。第二に、リンカーの長さ、厚さ、柔軟性、および剛性は、ＮＩＲ蛍光に影響を与え、それに応じて腫瘍細胞の検出に影響を与える可能性がある。
【0051】
特定の実施形態に関して、比較的剛性の高いリンカーが好ましい場合があり、酸化鉄またはシリカのようなシェル構造として構成され得る。
【0052】
他の特定の実施形態に関して、比較的柔軟なリンカーは、好ましい可能性があり、生体適合性ＰＥＧから形成することができ、様々な長さを有することがある。ＰＥＧ化は、コンジュゲートの循環時間を延長するのに有用であり得る。これは、血液循環時間が長いコンジュゲートのほうが腫瘍部位に送達される可能性が高いと想定されるため、有益であり得る。
【0053】
特定の実施形態に関して、いくつかの治療剤または診断剤は、効果的であるために、コンジュゲートの他の部分を含まない必要がある。そのため、腫瘍細胞への侵入後に「自己破壊」することができるリンカーは有利であり得る。例えば、特定のリンカーは、結合の性質に応じて、酵素、求核試薬、還元剤／酸化剤、光照射、または酸性環境で切断することができる。これらの活性化可能／切断可能リンカーを含むコンジュゲートは、腫瘍細胞と正常細胞の違い、例えば特定の酵素および／またはｐＨの違いなどを利用するように製剤化することができる。
【0054】
上述のように、特定の実施形態に関して、ヘテロ二官能性リンカーは、本発明に有用であり、一つの例示的な例として、ＩＯＮＰを含むコンジュゲートに有用であり得る。これにより、リンカーの一端は、ＩＯＮＰに対して高い親和性を有する官能基、例えばホスホン酸、カルボキシレート、シリカナノシェル、金ナノシェル、カテコール、または二官能性ポリマーなどを有することができる。リンカーのもう一方の端は、ＮＩＲ色素に対して高い親和性を有する官能基、例えば、アミノ基、カルボキシレート、アルコール、アジド、またはアセチレン基などを有することができる。
【0055】
例示的な一つの例として、本発明で有用であり得るヘテロ二官能性（ｈｅｔｅｒｏｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）ＰＥＧリンカーの特定の実施形態は、以下のスキームＸＶに従って合成することができる。
【化22】
【0056】
本発明で有用であり得る例示的なリンカーは、以下の式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、およびＸＶに示され、これにより、ｎの特定の実施形態の例示的な例は、３、５、８、１２、２２、４５、または１１３であり得る。
【化23】
【実施例0057】
実施例１
一例として、本発明で有用であり得る、コンジュゲートＩと呼ばれるＩＯＮＰ－ＮＩＲ色素コンジュゲートの特定の実施形態が以下の式ＸＶＩに示され、これにより、ＩＯＮＰの直径は約３０ナノメートルであり得る。
一例として、本発明で有用であり得る、コンジュゲートＩと呼ばれるＩＯＮＰ－ＮＩＲ色素コンジュゲートの特定の実施形態が以下の式ＸＶＩに示され、これにより、ＩＯＮＰの直径は約３０ナノメートルであり得る。
【化24】
【0058】
ここで、主に図９を参照すると、コンジュゲートＩの透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）画像が示されている。
【0059】
ここで、主に図１０を参照すると、ＩＯＮＰ曲線と７９０ナノメートルでのＮＩＲピークを含む紫外可視分光グラフが示されている。
【0060】
ここで、主に図１１を参照すると、結腸がんＳＷ６２０オルガノイドにおける（ｉ）コンジュゲートＩ、（ｉｉ）Ａｕ－ＮＩＲ色素コンジュゲート、および（ｉｉｉ）ビヒクルの取り込みがＩＲイメージングによって示されており、これにより、コンジュゲートＩの取り込みは、Ａｕ－ＮＩＲ色素コンジュゲートとビヒクルの取り込みよりも大きい。
【0061】
ここで、主に図１２を参照すると、（ａ）結腸がんＳＷ６２０オルガノイドおよび（ｂ）ＨｕＶｅｃ「正常な」オルガノイドにおける２４時間後の（ｉ）コンジュゲートＩ、（ｉｉ）Ａｕ－ＮＩＲ色素コンジュゲート、（ｉｉｉ）ＩＲ－８０８、および（ｉｖ）ｄＨ２Ｏの取り込みのグラフが示されており、これにより、コンジュゲートＩの取り込みは、結腸がんＳＷ６２０オルガノイドのほうがＨｕＶｅｃ「正常な」オルガノイドよりも大きい。
【0062】
実施例２
本発明のコンジュゲートの温熱治療の特性を研究するため、誘導加熱システムを使用して約１００ｋＨｚ～約４００ｋＨｚの周波数で０～約５０ｍＴの磁場を生成することができる。これにより、磁場は、磁性ナノ粒子の種類、磁性粒子の濃度、磁場の強度、および／または磁場の周波数に基づいて、ＩＯＮＰなどの磁性ナノ粒子を加熱することができる。
本発明のコンジュゲートの温熱治療の特性を研究するため、誘導加熱システムを使用して約１００ｋＨｚ～約４００ｋＨｚの周波数で０～約５０ｍＴの磁場を生成することができる。これにより、磁場は、磁性ナノ粒子の種類、磁性粒子の濃度、磁場の強度、および／または磁場の周波数に基づいて、ＩＯＮＰなどの磁性ナノ粒子を加熱することができる。
【0063】
ここで、主に図１３を参照すると、実験パラメータに４．５ｋＷおよび１８７ｋＨｚが含まれる、０．５ｍＬの試験管内の磁性ナノ粒子の濃度の関数としての温度のグラフが示される。温度は、磁性ナノ粒子の濃度が高くなるにつれて高くなることが分かる。
【0064】
ここで、主に図１４を参照すると、２つの周波数、すなわち１８７ｋＨｚと２５９ｋＨｚに対する温度のグラフが示される。これにより、この実験には０．５ｍＬの試験管内で５ｍｇ／ｍＬの濃度の磁性ナノ粒子を実験パラメータに１０分間曝すことが含まれた。
【0065】
方法
特定の実施形態に関して、本発明は、がん細胞を殺傷する方法で使用することができ、その方法は、（ｉ）がん細胞を有することが疑われる生物に本発明のコンジュゲートの実施形態を導入し、それにより、コンジュゲートががん細胞に標的化されること、および（ｉｉ）コンジュゲートを介してがん細胞を殺傷することを含み得る。
特定の実施形態に関して、本発明は、がん細胞を殺傷する方法で使用することができ、その方法は、（ｉ）がん細胞を有することが疑われる生物に本発明のコンジュゲートの実施形態を導入し、それにより、コンジュゲートががん細胞に標的化されること、および（ｉｉ）コンジュゲートを介してがん細胞を殺傷することを含み得る。
【0066】
特定の実施形態に関して、本発明は、がん細胞を殺傷する方法で使用することができ、その方法は、がん細胞を有することが疑われる生物に本発明のコンジュゲートの実施形態を導入すること、がん細胞を有することが疑われる領域にＮＩＲ光を照射すること、コンジュゲートからの蛍光を検出してがん細胞を位置づけること、および領域を照射してがん細胞に温熱治療を導入することを含むことができる。
【0067】
特定の実施形態に関して、本発明は、がん細胞を検出する方法で使用することができ、その方法は、（ｉ）がん細胞を有することが疑われる生物に本発明のコンジュゲートの実施形態を導入し、それにより、コンジュゲートががん細胞に標的化されること、および（ｉｉ）コンジュゲートを介して腫瘍細胞を検出することを含み得る。
【0068】
前述のことから容易に理解できるように、本発明の基本的な概念は、多様な方法で具体化され得る。本発明には、ＮＩＲ色素および関連するコンジュゲートの多数の変化した実施形態、ならびにそのようなＮＩＲ色素および関連するコンジュゲートを作製および使用するための方法が含まれる。
【0069】
したがって、本明細書によって開示されるか、あるいは本出願に付随する図面または表に示される本発明の特定の実施形態または要素は、限定を意図するものではなく、本発明に一般に包含される多数の変化した実施形態またはその特定の要素に関して包含される均等物の例示を意図する。その上、本発明の単一の実施形態または要素の具体的な説明は、可能なすべての実施形態または要素を明示的に説明しない場合がある。多くの代替案は、本明細書および図によって暗に開示されている。
【0070】
装置の各要素または方法の各ステップが装置の用語または方法の用語によって説明され得ることは当然理解される。そのような用語は、本発明が権利を有する暗に広い範囲を明確にするために必要な場合に、置き換えることができる。一例として、方法のすべてのステップは、動作、その動作を実行するための手段、またはその動作を引き起こす要素として開示され得ることを理解されたい。同様に、装置の各要素は、物理的要素として、またはその物理的要素が促進する動作として開示され得る。一例として、「治療」の開示は、明示的に議論されているか否かにかかわらず、「治療を提供する」行為の開示を包含すると理解されるべきであり、逆に、「治療を提供する」行為が効果的に開示されていた場合、そのような開示は、「治療」、さらには「治療を提供するための手段」の開示を包含すると理解されるべきである。それぞれの要素またはステップに対するそのような代替用語は、本明細書の中に明示的に含まれていると理解されるべきである。
【0071】
また、使用される各用語に関して、本出願での使用がそのような解釈と矛盾しない限り、一般的な辞書の定義は、Ｒａｎｄｏｍ Ｈｏｕｓｅ Ｗｅｂｓｔｅｒ’ｓ Ｕｎａｂｒｉｄｇｅｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第２版に含まれている各用語の説明に含まれていると理解されるべきであり、各定義は参照により本明細書に組み込まれる。
【0072】
本明細書中のすべての数値は、明示的に示されているかどうかにかかわらず、「約」という用語によって修飾されると想定されている。本発明の目的において、範囲は、「約」で修飾されるある特定の値から、「約」で修飾される別の特定の値までとして表され得る。そのような範囲が表される場合、別の実施形態は、ある特定の値から他の特定の値まで
を含む。エンドポイントによる数値範囲の列挙には、その範囲内に含まれるすべての数値が含まれる。１から５の数値範囲には、例えば、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５、などが含まれる。各範囲のエンドポイントは、他のエンドポイントとの関連で、そして他のエンドポイントと独立して、の両方で重要であることはさらに理解される。値が「約」という先行詞を使用して近似値として表される場合、特定の値は別の実施形態を形成することが理解されよう。「約」という用語は、一般に、当業者が、列挙された数値と同等であるか、または同じ機能または結果を有するとみなす数値の範囲を指す。同様に、「実質的に」という先行詞は、完全にではないが大部分が同じ形態、様式または程度を意味し、特定の要素は、当業者が同じ機能または結果を有すると考える範囲の構成を有することになる。特定の要素が「実質的に」という先行詞を使用して近似値として表される場合、特定の要素は別の実施形態を形成することが理解されよう。
を含む。エンドポイントによる数値範囲の列挙には、その範囲内に含まれるすべての数値が含まれる。１から５の数値範囲には、例えば、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５、などが含まれる。各範囲のエンドポイントは、他のエンドポイントとの関連で、そして他のエンドポイントと独立して、の両方で重要であることはさらに理解される。値が「約」という先行詞を使用して近似値として表される場合、特定の値は別の実施形態を形成することが理解されよう。「約」という用語は、一般に、当業者が、列挙された数値と同等であるか、または同じ機能または結果を有するとみなす数値の範囲を指す。同様に、「実質的に」という先行詞は、完全にではないが大部分が同じ形態、様式または程度を意味し、特定の要素は、当業者が同じ機能または結果を有すると考える範囲の構成を有することになる。特定の要素が「実質的に」という先行詞を使用して近似値として表される場合、特定の要素は別の実施形態を形成することが理解されよう。
【0073】
さらに、本発明の目的において、「ａ」または「ａｎ」という用語で修飾される実体は、特に限定されない限り、その実体の１つまたは１つより多くを指す。したがって、「ａ」または「ａｎ」、「ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ（１つまたは１つより多くの）」および「ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ（少なくとも１つの）」という用語は、本明細書において同義的に使用することができる。
【0074】
このように、１または複数の出願人は、少なくとも以下のことを主張すると理解されるべきである：ｉ）本明細書に開示および記載されているＮＩＲ色素および関連するコンジュゲートの各々、ｉｉ）開示および記載されている関連する方法、ｉｉｉ）これらのデバイスおよび方法の各々の類似した、同等の、さらには暗黙の変形形態、ｉｖ）示され、開示され、または記載される機能の各々を達成する代替の実施形態、ｖ）開示および記載されている機能を達成するために暗黙のうちに示されている機能の各々を達成する代替の設計および方法、ｖｉ）別々の独立した発明として示されている各機能、成分、およびステップ、ｖｉｉ）開示される様々なシステムまたは成分によって強化されたアプリケーション、ｖｉｉｉ）そのようなシステムまたは成分によって生成された結果として得られる生成物、ｉｘ）本明細書の上文に実質的に記載されている通りであり、添付の実施例のいずれかを参照した方法および装置、ｘ）開示される前の要素の各々の様々な組合せおよび並べ替え。
【0075】
本特許出願の背景技術の項は、もしあれば、本発明が関連する試みの分野の記述を提供する。この項は、本発明が関心をもつ技術の状態に関する情報、問題、または懸念を関連付ける際に有用な、特定の米国特許、特許出願、刊行物、または特許請求された発明の主題の言い換えを組み込んだり、含んだりすることもある。本明細書において引用されるかまたは組み込まれる米国特許、特許出願、刊行物、陳述または他の情報が、本発明に関する先行技術として解釈され、理解され、または認められるとみなされることは意図されない。
【0076】
本明細書に記載された特許請求の範囲は、もしあれば、本発明のこの説明の一部として参照により本明細書に組み込まれ、そして出願人は、特許請求の範囲の一部または全部、あるいはその要素または成分を裏付ける追加の説明として、かかる特許請求の範囲の組み込まれた内容の全部または一部を使用する権利を明示的に留保し、さらに出願人は、本出願により、またはそのいかなる後続の出願、継続出願、分割出願、もしくは一部継続出願により保護を求める事項を定義するために必要な場合、あるいは、いかなる国または条約の特許法、規則、または規制のいかなる利益、それに従う料金の削減を得るかまたはそれらを遵守するために必要な場合に、かかる特許請求の範囲の組み込まれた説明の一部または全部、あるいはそのいかなる要素または成分を本明細書から特許請求の範囲に移動させる、またはその逆を行う権利を明示的に留保し、さらに、参照により組み込まれるそのような内容は、そのいかなる後続の継続出願、分割出願、もしくは一部継続出願、またはそ
れらの再発行や延長を含め、本出願の全係属期間にわたって存続するものとする。
れらの再発行や延長を含め、本出願の全係属期間にわたって存続するものとする。
【0077】
さらに、本明細書に記載された特許請求の範囲は、もしあれば、本発明の限られた数の好ましい実施形態の境界および限度を記載することをさらに意図しており、特許請求され得る本発明の最も広い実施形態または本発明の実施形態の完全なリストとして解釈されるべきではない。出願人は、いかなる継続出願、分割出願、一部継続出願、または同様の出願の一部として、上記の説明に基づいてさらなる特許請求の範囲を作成する権利を放棄するものではない。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
腫瘍を標的とする近赤外色素；および
治療剤；
を含む組成物であって、
前記色素が、前記治療剤を腫瘍細胞に標的化する、組成物。
(項目２)
前記色素がリンカーを介して前記治療剤に共有結合される、項目１に記載の組成物。
(項目３)
前記色素がシアニン色素を含む、項目２に記載の組成物。
(項目４)
前記色素が約６５０ｎｍ～約１２００ｎｍの領域に吸収波長を有する、項目３に記載の組成物。
(項目５)
前記色素が次式：
（式中、
ｎは０または１であり；そして
ＹはＣｌ、置換Ｃ、Ｏ、Ｓ、またはＮである）
を有する、項目４に記載の組成物。
(項目６)
前記色素が対称性である、項目５に記載の組成物。
(項目７)
前記色素が非対称性である、項目５に記載の組成物。
(項目８)
前記治療剤が、前記色素の中央のシクロヘキシル環を介して前記色素に共有結合される、項目５に記載の組成物。
(項目９)
前記治療剤が、前記色素のインドール部分の窒素を介して前記色素に共有結合される、項目５に記載の組成物。
(項目１０)
前記治療剤が温熱治療剤を含む、項目５に記載の組成物。
(項目１１)
前記温熱治療剤が金属ナノ粒子を含む、項目１０に記載の組成物。
(項目１２)
前記金属ナノ粒子が金ナノ粒子を含む、項目１１に記載の組成物。
(項目１３)
前記温熱治療剤が磁性ナノ粒子を含む、項目１０に記載の組成物。
(項目１４)
前記磁性ナノ粒子が酸化鉄ナノ粒子を含む、項目１３に記載の組成物。
(項目１５)
前記磁性ナノ粒子がＦｅ３Ｏ４を含む、項目１３に記載の組成物。
(項目１６)
前記磁性ナノ粒子がＦｅＣｏを含む、項目１３に記載の組成物。
(項目１７)
前記磁性ナノ粒子がＦｅＰｔを含む、項目１３に記載の組成物。
(項目１８)
前記磁性ナノ粒子がＦｅ１－ｘＳｉｘを含む、項目１３に記載の組成物。
(項目１９)
前記磁性ナノ粒子が、約１０ナノメートルから約３５ナノメートルの範囲の直径を有する、項目１３に記載の組成物。
(項目２０)
前記磁性ナノ粒子が、約１５ナノメートルの直径を有する、項目１３に記載の組成物。(項目２１)
前記磁性ナノ粒子が、約２０ナノメートルの直径を有する、項目１３に記載の組成物。(項目２２)
前記磁性ナノ粒子が、約３０ナノメートルの直径を有する、項目１３に記載の組成物。(項目２３)
前記色素に連結された前記磁性ナノ粒子を含むコンジュゲートが、対称性色素－磁性ナノ粒子コンジュゲートを含む、項目１３に記載の組成物。
(項目２４)
前記色素に連結された前記磁性ナノ粒子を含むコンジュゲートが、非対称性色素－磁性ナノ粒子コンジュゲートを含む、項目１３に記載の組成物。
(項目２５)
前記磁性ナノ粒子が、前記色素の前記中央のシクロヘキシル環を介して前記色素に連結される、項目１３に記載の組成物。
(項目２６)
前記磁性ナノ粒子が、前記色素のインドール部分の窒素を介して前記色素に連結される、項目１３に記載の組成物。
(項目２７)
前記色素に連結された前記磁性ナノ粒子を含むコンジュゲートが、カルボキシレート官能化磁性ナノ粒子に基づく、項目１３に記載の組成物。
(項目２８)
前記色素に連結された前記磁性ナノ粒子を含むコンジュゲートが、単官能化色素およびカルボキシレート官能化磁性ナノ粒子に基づく、項目１３に記載の組成物。
(項目２９)
前記色素に連結された前記磁性ナノ粒子を含むコンジュゲートが、中央環官能化色素およびカルボキシレート官能化磁性ナノ粒子に基づく、項目１３に記載の組成物。
(項目３０)
シリカシェルが前記磁性ナノ粒子を取り囲む、項目１３に記載の組成物。
(項目３１)
前記色素が、前記シリカシェルを介して前記磁性粒子に連結される、項目３０に記載の組成物。
(項目３２)
前記温熱治療剤がカーボンナノ粒子を含む、項目１０に記載の組成物。
(項目３３)
前記温熱治療剤がカーボンナノチューブを含む、項目１０に記載の組成物。
(項目３４)
前記治療剤が化学療法剤を含む、項目５に記載の組成物。
(項目３５)
前記化学療法剤がドキソルビシンを含む、項目３４に記載の組成物。
(項目３６)
前記治療剤がニトロキシドラジカルを含む、項目５に記載の組成物。
(項目３７)
前記治療剤が光線力学治療剤を含む、項目５に記載の組成物。
(項目３８)
前記治療剤が光熱治療剤を含む、項目５に記載の組成物。
(項目３９)
前記リンカーがヘテロ二官能性である、項目５に記載の組成物。
(項目４０)
前記リンカーがポリエチレングリコールを含む、項目５に記載の組成物。
(項目４１)
前記リンカーが、前記腫瘍細胞への侵入後に切断可能である、項目５に記載の組成物。(項目４２)
腫瘍を標的とする近赤外色素；および
診断剤；
を含む組成物であって、
前記色素が、前記診断剤を腫瘍細胞に標的化する、組成物。
(項目４３)
前記色素が、リンカーを介して前記診断剤に共有結合される、項目４２に記載の組成物。
(項目４４)
前記色素がシアニン色素を含む、項目４３に記載の組成物。
(項目４５)
前記色素が約６５０ｎｍ～約１２００ｎｍの領域に吸収波長を有する、項目４４に記載の組成物。
(項目４６)
前記色素が次式：
（式中、
ｎは０または１であり；そして
ＹはＣｌ、置換Ｃ、Ｏ、Ｓ、またはＮである）
を有する、項目４５に記載の組成物。
(項目４７)
腫瘍細胞を処置または殺傷する方法であって、
腫瘍を標的とする近赤外色素と治療剤とを含むコンジュゲートを前記腫瘍細胞に標的化するステップを含む、方法。
(項目４８)
前記色素がリンカーを介して前記治療剤に共有結合される、項目４７に記載の方法。
(項目４９)
前記色素がシアニン色素を含む、項目４８に記載の方法。
(項目５０)
前記色素が次式：
（式中、
ｎは０または１であり；そして
ＹはＣｌ、置換Ｃ、Ｏ、Ｓ、またはＮである）
を有する、項目４９に記載の方法。
(項目５１)
前記コンジュゲートを被験体に投与することをさらに含む、項目５０に記載の方法。
(項目５２)
前記治療剤が温熱治療剤を含む、項目５１に記載の方法。
(項目５３)
前記温熱治療剤が磁性ナノ粒子を含む、項目５２に記載の方法。
(項目５４)
前記磁性ナノ粒子が酸化鉄を含む、項目５３に記載の方法。
(項目５５)
電磁放射を介して前記腫瘍細胞に温熱治療を誘導することをさらに含む、項目５２に記載の方法。
(項目５６)
前記治療剤が化学療法剤を含む、項目５１に記載の方法。
(項目５７)
前記治療剤がニトロキシドラジカルを含む、項目５１に記載の方法。
(項目５８)
前記治療剤が光線力学治療剤を含む、項目５１に記載の方法。
(項目５９)
前記腫瘍細胞の光増感を誘導することをさらに含む、項目５８に記載の方法。
(項目６０)
近赤外レーザーを介して前記腫瘍細胞の前記光増感を誘導することをさらに含む、項目５９に記載の方法。
(項目６１)
前記治療剤が光熱治療剤を含む、項目５１に記載の方法。
(項目６２)
腫瘍細胞の存在を診断する方法であって、
腫瘍を標的とする近赤外色素と診断剤とを含むコンジュゲートを前記腫瘍細胞に標的化するステップを含む方法。
(項目６３)
前記色素がリンカーを介して前記診断剤に共有結合される、項目６２に記載の方法。
(項目６４)
前記色素がシアニン色素を含む、項目６３に記載の方法。
(項目６５)
前記色素が次式：
（式中、
ｎは０または１であり；そして
ＹはＣｌ、置換Ｃ、Ｏ、Ｓ、またはＮである）
を有する、項目６４に記載の方法。
(項目６６)
前記コンジュゲートを被験体に投与することをさらに含む、項目６５に記載の方法。
(項目６７)
前記式Ｉ～ＸＶＩの組成物の１つまたは１つより多くを含む、腫瘍を標的とするコンジュゲート。
(項目６８)
スキームＩ～ＸＶＩから得られる前記組成物の１つまたは１つより多くを含む、腫瘍を標的とするコンジュゲート。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
腫瘍を標的とする近赤外色素；および
治療剤；
を含む組成物であって、
前記色素が、前記治療剤を腫瘍細胞に標的化する、組成物。
(項目２)
前記色素がリンカーを介して前記治療剤に共有結合される、項目１に記載の組成物。
(項目３)
前記色素がシアニン色素を含む、項目２に記載の組成物。
(項目４)
前記色素が約６５０ｎｍ～約１２００ｎｍの領域に吸収波長を有する、項目３に記載の組成物。
(項目５)
前記色素が次式：
【化25】
（式中、
ｎは０または１であり；そして
ＹはＣｌ、置換Ｃ、Ｏ、Ｓ、またはＮである）
を有する、項目４に記載の組成物。
(項目６)
前記色素が対称性である、項目５に記載の組成物。
(項目７)
前記色素が非対称性である、項目５に記載の組成物。
(項目８)
前記治療剤が、前記色素の中央のシクロヘキシル環を介して前記色素に共有結合される、項目５に記載の組成物。
(項目９)
前記治療剤が、前記色素のインドール部分の窒素を介して前記色素に共有結合される、項目５に記載の組成物。
(項目１０)
前記治療剤が温熱治療剤を含む、項目５に記載の組成物。
(項目１１)
前記温熱治療剤が金属ナノ粒子を含む、項目１０に記載の組成物。
(項目１２)
前記金属ナノ粒子が金ナノ粒子を含む、項目１１に記載の組成物。
(項目１３)
前記温熱治療剤が磁性ナノ粒子を含む、項目１０に記載の組成物。
(項目１４)
前記磁性ナノ粒子が酸化鉄ナノ粒子を含む、項目１３に記載の組成物。
(項目１５)
前記磁性ナノ粒子がＦｅ３Ｏ４を含む、項目１３に記載の組成物。
(項目１６)
前記磁性ナノ粒子がＦｅＣｏを含む、項目１３に記載の組成物。
(項目１７)
前記磁性ナノ粒子がＦｅＰｔを含む、項目１３に記載の組成物。
(項目１８)
前記磁性ナノ粒子がＦｅ１－ｘＳｉｘを含む、項目１３に記載の組成物。
(項目１９)
前記磁性ナノ粒子が、約１０ナノメートルから約３５ナノメートルの範囲の直径を有する、項目１３に記載の組成物。
(項目２０)
前記磁性ナノ粒子が、約１５ナノメートルの直径を有する、項目１３に記載の組成物。(項目２１)
前記磁性ナノ粒子が、約２０ナノメートルの直径を有する、項目１３に記載の組成物。(項目２２)
前記磁性ナノ粒子が、約３０ナノメートルの直径を有する、項目１３に記載の組成物。(項目２３)
前記色素に連結された前記磁性ナノ粒子を含むコンジュゲートが、対称性色素－磁性ナノ粒子コンジュゲートを含む、項目１３に記載の組成物。
(項目２４)
前記色素に連結された前記磁性ナノ粒子を含むコンジュゲートが、非対称性色素－磁性ナノ粒子コンジュゲートを含む、項目１３に記載の組成物。
(項目２５)
前記磁性ナノ粒子が、前記色素の前記中央のシクロヘキシル環を介して前記色素に連結される、項目１３に記載の組成物。
(項目２６)
前記磁性ナノ粒子が、前記色素のインドール部分の窒素を介して前記色素に連結される、項目１３に記載の組成物。
(項目２７)
前記色素に連結された前記磁性ナノ粒子を含むコンジュゲートが、カルボキシレート官能化磁性ナノ粒子に基づく、項目１３に記載の組成物。
(項目２８)
前記色素に連結された前記磁性ナノ粒子を含むコンジュゲートが、単官能化色素およびカルボキシレート官能化磁性ナノ粒子に基づく、項目１３に記載の組成物。
(項目２９)
前記色素に連結された前記磁性ナノ粒子を含むコンジュゲートが、中央環官能化色素およびカルボキシレート官能化磁性ナノ粒子に基づく、項目１３に記載の組成物。
(項目３０)
シリカシェルが前記磁性ナノ粒子を取り囲む、項目１３に記載の組成物。
(項目３１)
前記色素が、前記シリカシェルを介して前記磁性粒子に連結される、項目３０に記載の組成物。
(項目３２)
前記温熱治療剤がカーボンナノ粒子を含む、項目１０に記載の組成物。
(項目３３)
前記温熱治療剤がカーボンナノチューブを含む、項目１０に記載の組成物。
(項目３４)
前記治療剤が化学療法剤を含む、項目５に記載の組成物。
(項目３５)
前記化学療法剤がドキソルビシンを含む、項目３４に記載の組成物。
(項目３６)
前記治療剤がニトロキシドラジカルを含む、項目５に記載の組成物。
(項目３７)
前記治療剤が光線力学治療剤を含む、項目５に記載の組成物。
(項目３８)
前記治療剤が光熱治療剤を含む、項目５に記載の組成物。
(項目３９)
前記リンカーがヘテロ二官能性である、項目５に記載の組成物。
(項目４０)
前記リンカーがポリエチレングリコールを含む、項目５に記載の組成物。
(項目４１)
前記リンカーが、前記腫瘍細胞への侵入後に切断可能である、項目５に記載の組成物。(項目４２)
腫瘍を標的とする近赤外色素；および
診断剤；
を含む組成物であって、
前記色素が、前記診断剤を腫瘍細胞に標的化する、組成物。
(項目４３)
前記色素が、リンカーを介して前記診断剤に共有結合される、項目４２に記載の組成物。
(項目４４)
前記色素がシアニン色素を含む、項目４３に記載の組成物。
(項目４５)
前記色素が約６５０ｎｍ～約１２００ｎｍの領域に吸収波長を有する、項目４４に記載の組成物。
(項目４６)
前記色素が次式：
【化26】
（式中、
ｎは０または１であり；そして
ＹはＣｌ、置換Ｃ、Ｏ、Ｓ、またはＮである）
を有する、項目４５に記載の組成物。
(項目４７)
腫瘍細胞を処置または殺傷する方法であって、
腫瘍を標的とする近赤外色素と治療剤とを含むコンジュゲートを前記腫瘍細胞に標的化するステップを含む、方法。
(項目４８)
前記色素がリンカーを介して前記治療剤に共有結合される、項目４７に記載の方法。
(項目４９)
前記色素がシアニン色素を含む、項目４８に記載の方法。
(項目５０)
前記色素が次式：
【化27】
（式中、
ｎは０または１であり；そして
ＹはＣｌ、置換Ｃ、Ｏ、Ｓ、またはＮである）
を有する、項目４９に記載の方法。
(項目５１)
前記コンジュゲートを被験体に投与することをさらに含む、項目５０に記載の方法。
(項目５２)
前記治療剤が温熱治療剤を含む、項目５１に記載の方法。
(項目５３)
前記温熱治療剤が磁性ナノ粒子を含む、項目５２に記載の方法。
(項目５４)
前記磁性ナノ粒子が酸化鉄を含む、項目５３に記載の方法。
(項目５５)
電磁放射を介して前記腫瘍細胞に温熱治療を誘導することをさらに含む、項目５２に記載の方法。
(項目５６)
前記治療剤が化学療法剤を含む、項目５１に記載の方法。
(項目５７)
前記治療剤がニトロキシドラジカルを含む、項目５１に記載の方法。
(項目５８)
前記治療剤が光線力学治療剤を含む、項目５１に記載の方法。
(項目５９)
前記腫瘍細胞の光増感を誘導することをさらに含む、項目５８に記載の方法。
(項目６０)
近赤外レーザーを介して前記腫瘍細胞の前記光増感を誘導することをさらに含む、項目５９に記載の方法。
(項目６１)
前記治療剤が光熱治療剤を含む、項目５１に記載の方法。
(項目６２)
腫瘍細胞の存在を診断する方法であって、
腫瘍を標的とする近赤外色素と診断剤とを含むコンジュゲートを前記腫瘍細胞に標的化するステップを含む方法。
(項目６３)
前記色素がリンカーを介して前記診断剤に共有結合される、項目６２に記載の方法。
(項目６４)
前記色素がシアニン色素を含む、項目６３に記載の方法。
(項目６５)
前記色素が次式：
【化28】
（式中、
ｎは０または１であり；そして
ＹはＣｌ、置換Ｃ、Ｏ、Ｓ、またはＮである）
を有する、項目６４に記載の方法。
(項目６６)
前記コンジュゲートを被験体に投与することをさらに含む、項目６５に記載の方法。
(項目６７)
前記式Ｉ～ＸＶＩの組成物の１つまたは１つより多くを含む、腫瘍を標的とするコンジュゲート。
(項目６８)
スキームＩ～ＸＶＩから得られる前記組成物の１つまたは１つより多くを含む、腫瘍を標的とするコンジュゲート。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【手続補正書】
【提出日】2024-06-05
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
腫瘍細胞を処置または殺傷する方法において使用するための組成物であって、
腫瘍を標的とするコンジュゲートであって、前記コンジュゲートが、リンカーを介して磁性ナノ粒子に共有結合されたヘプタメチンシアニン色素を含む、コンジュゲート
を含み、
ここで、前記コンジュゲートの前記腫瘍を標的とする成分が、前記ヘプタメチンシアニン色素からなり、そして
ここで、前記方法が、
前記組成物を被験体に投与すること、および
キロヘルツまたはメガヘルツを含む周波数を有する電磁放射を介して前記腫瘍細胞に温熱治療を誘導すること
を包含し、
ここで、前記リンカーが、以下の組成物：
（ここで、ｎは、３、５、８、１２、２２、４５、または１１３である）
のうちの１つを含む、
組成物。
腫瘍を標的とするコンジュゲートであって、前記コンジュゲートが、リンカーを介して磁性ナノ粒子に共有結合されたヘプタメチンシアニン色素を含む、コンジュゲート
を含み、
ここで、前記コンジュゲートの前記腫瘍を標的とする成分が、前記ヘプタメチンシアニン色素からなり、そして
ここで、前記方法が、
前記組成物を被験体に投与すること、および
キロヘルツまたはメガヘルツを含む周波数を有する電磁放射を介して前記腫瘍細胞に温熱治療を誘導すること
を包含し、
ここで、前記リンカーが、以下の組成物：
【化29】
【化30】
（ここで、ｎは、３、５、８、１２、２２、４５、または１１３である）
のうちの１つを含む、
組成物。
【請求項2】
前記磁性ナノ粒子が、酸化鉄を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記電磁放射が、前記磁性ナノ粒子による熱の生成をもたらす、請求項１に記載の組成物。
【請求項4】
前記電磁放射が、交流磁場を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
前記磁性ナノ粒子が、１０ナノメートルから３５ナノメートルの範囲の直径を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項6】
前記磁性ナノ粒子が、前記ヘプタメチンシアニン色素の中央のシクロヘキシル環を介して前記ヘプタメチンシアニン色素に連結される、請求項１に記載の組成物。
【請求項7】
前記磁性ナノ粒子が、前記ヘプタメチンシアニン色素のインドール部分の窒素を介して前記ヘプタメチンシアニン色素に連結される、請求項１に記載の組成物。
【請求項8】
前記リンカーが、前記腫瘍細胞内への侵入後に切断可能である、請求項１に記載の組成物。
【請求項9】
前記ヘプタメチンシアニン色素が、以下の組成物：
のうちの１つを含む、請求項１に記載の組成物。
【化31】
のうちの１つを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項10】
前記ヘプタメチンシアニン色素が、以下の組成物：
のうちの１つを含む、請求項１に記載の組成物。
【化32】
のうちの１つを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項11】
前記コンジュゲートが、以下の組成物：
を含み、ここで、各波線が、請求項１に記載の前記リンカーのうちの少なくとも１つを表す、請求項１に記載の組成物。
【化33】
を含み、ここで、各波線が、請求項１に記載の前記リンカーのうちの少なくとも１つを表す、請求項１に記載の組成物。
【請求項12】
前記コンジュゲートが、以下の組成物：
のうちの１つを含み、ここで、各波線が、請求項１に記載の前記リンカーのうちの少なくとも１つを表す、請求項１に記載の組成物。
【化34】
【化35】
【化36】
のうちの１つを含み、ここで、各波線が、請求項１に記載の前記リンカーのうちの少なくとも１つを表す、請求項１に記載の組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0025】
例示的な一つの例として、本発明で有用であり得るＮＩＲ色素に結合させたＩＯＮＰの特定の実施形態は、以下のスキームＶに従って合成することができる。それにより、この合成には対称性ＩＯＮＰ－ＮＩＲ色素コンジュゲートが含まれる。ＩＯＮＰは、コンジュゲートの所望の特徴に応じて、長さと厚さが異なり得る多様なリンカーでコーティングすることができる。特定の実施形態に関して、ＩＯＮＰの直径は、約１０ナノメートルから約３５ナノメートルの範囲であり得る。第１の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約１５ナノメートルであり得る。第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約２０ナノメートルであり得る。第３の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約３０ナノメートルであり得る。
【化7】
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0026】
もう一つの例示的な例として、本発明で有用であり得るＮＩＲ色素に結合させたＩＯＮＰの特定の実施形態は、以下のスキームＶＩに従って合成することができる。それにより、この合成には非対称性ＩＯＮＰ－ＮＩＲ色素コンジュゲートが含まれる。ＩＯＮＰは、コンジュゲートの所望の特徴に応じて、長さと厚さが異なり得る多様なリンカーでコーティングすることができる。特定の実施形態に関して、ＩＯＮＰの直径は、約１０ナノメートルから約３５ナノメートルの範囲であり得る。第１の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約１５ナノメートルであり得る。第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約２０ナノメートルであり得る。第３の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約３０ナノメートルであり得る。
【化8】
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0027】
もう一つの例示的な例として、本発明で有用であり得るＮＩＲ色素に結合させたＩＯＮＰの特定の実施形態は、以下のスキームＶＩＩに従って合成することができる。それにより、ＩＯＮＰは、中央の環を介してＮＩＲ色素に連結される。ＩＯＮＰは、コンジュゲートの所望の特徴に応じて、長さと厚さが異なり得る多様なリンカーでコーティングすることができる。特定の実施形態に関して、ＩＯＮＰの直径は、約１０ナノメートルから約３５ナノメートルの範囲であり得る。第１の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約１５ナノメートルであり得る。第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約２０ナノメートルであり得る。第３の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約３０ナノメートルであり得る。
【化9】
【手続補正5】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0028】
もう一つの例示的な例として、本発明で有用であり得るＮＩＲ色素に結合させたＩＯＮＰの特定の実施形態は、以下のスキームＶＩＩＩに従って合成することができる。それにより、ＩＯＮＰ－ＮＩＲ色素コンジュゲートは、カルボキシレート官能化ＩＯＮＰに基づくことができる。ＩＯＮＰは、コンジュゲートの所望の特徴に応じて、長さと厚さが異なり得る多様なリンカーでコーティングすることができる。特定の実施形態に関して、ＩＯＮＰの直径は、約１０ナノメートルから約３５ナノメートルの範囲であり得る。第１の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約１５ナノメートルであり得る。第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約２０ナノメートルであり得る。第３の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約３０ナノメートルであり得る。
【化10】
【手続補正6】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0029】
もう一つの例示的な例として、本発明で有用であり得るＮＩＲ色素に結合させたＩＯＮＰの特定の実施形態は、以下のスキームＩＸに従って合成することができる。それにより、ＩＯＮＰ－ＮＩＲ色素コンジュゲートは、単官能化ＮＩＲ色素とカルボキシレート官能化ＩＯＮＰに基づくことができる。ＩＯＮＰは、コンジュゲートの所望の特徴に応じて、長さと厚さが異なり得る多様なリンカーでコーティングすることができる。特定の実施形態に関して、ＩＯＮＰの直径は、約１０ナノメートルから約３５ナノメートルの範囲であり得る。第１の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約１５ナノメートルであり得る。第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約２０ナノメートルであり得る。第３の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約３０ナノメートルであり得る。
【化11】
【手続補正7】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0030】
もう一つの例示的な例として、本発明で有用であり得るＮＩＲ色素に結合させたＩＯＮＰの特定の実施形態は、以下のスキームＸに従って合成することができる。それにより、ＩＯＮＰ－ＮＩＲ色素コンジュゲートは、中央環官能化ＮＩＲ色素とカルボキシレート官能化ＩＯＮＰに基づくことができる。ＩＯＮＰは、コンジュゲートの所望の特徴に応じて、長さと厚さが異なり得る多様なリンカーでコーティングすることができる。特定の実施形態に関して、ＩＯＮＰの直径は、約１０ナノメートルから約３５ナノメートルの範囲であり得る。第１の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約１５ナノメートルであり得る。第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約２０ナノメートルであり得る。第３の例示的な例として、ＩＯＮＰの直径は、約３０ナノメートルであり得る。
【化12】
【手続補正8】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0032】
例示的な一つの例として、アミノ官能基がその表面に結合したシリカシェルをＩＯＮＰコアの周囲に形成することができる。次に、以下のスキームＸＩに示されるように、ＮＩＲ色素を、アミノ官能基を介してシリカシェルに、例えばＥＤＣカップリング反応によって共有結合させて、ＩＯＮＰ－ＮＩＲ色素コンジュゲートを形成することができる。
【化13】
【手続補正9】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0033】
第２の例示的な例として、ＩＯＮＰの周囲に形成されたシリカシェルに共有結合したＮＩＲ色素を含むコンジュゲートは、単一のステップのみを含み得る以下のスキームＸＩＩに従って合成することができる。
【化14】