特開 2024-96738 悪性リンパ腫性障害の治療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024096738

(43)【公開日】2024-07-17

(54)【発明の名称】悪性リンパ腫性障害の治療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20240709BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240709BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240709BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20240709BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20240709BHJP

   A61K 31/52 20060101ALN20240709BHJP

   A61K 31/53 20060101ALN20240709BHJP

   A61K 31/635 20060101ALN20240709BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P35/00

A61P35/02

A61K31/407

A61P43/00 121

A61K31/52

A61K31/53

A61K31/635

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024056596

(22)【出願日】2024-03-29

(62)【分割の表示】P 2020567578の分割

【原出願日】2019-06-05

(31)【優先権主張番号】62/680,739

(32)【優先日】2018-06-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】520046395

【氏名又は名称】アクチュエイト セラピューティクス インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100104411

【弁理士】

【氏名又は名称】矢口 太郎

(72)【発明者】

【氏名】ザイルス、フランシス

(72)【発明者】

【氏名】マザール、アンドリュー

(57)【要約】      （修正有）

【課題】リンパ腫を含む悪性リンパ増殖性疾患に対する新規治療方法、特にＤＬＢＣＬなどの治療抵抗性リンパ腫に対する新規治療方法を提供する。
【解決手段】その治療を必要とする患者に悪性リンパ増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に有効量のＧＳＫ－３β阻害剤を投与する工程を含む方法。前記ＧＳＫ－３β阻害剤としては、３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオン（「９－ＩＮＧ－４１」）が好ましい。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

その治療を必要とする患者に悪性リンパ増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に有効量のＧＳＫ－３β阻害剤を投与する工程を含む方法。

【請求項2】

請求項１記載の方法において、前記悪性リンパ増殖性障害は、悪性Ｂ細胞リンパ増殖性障害である、方法。

【請求項3】

請求項２記載の方法において、前記悪性Ｂ細胞リンパ増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、リンパ球芽球期慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、管外縁帯Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、毛細血管白血病、原発性中枢神経系リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ウォルデンストロームマクログロブリン血症／リンパ形成不全リンパ腫、多発性骨髄腫、血漿細胞異形成症、血漿細胞新生物、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ホジキン病、またはカステルマン病である、方法。

【請求項4】

請求項３記載の方法において、前記悪性Ｂ細胞リンパ増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、方法。

【請求項5】

請求項４記載の方法において、前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、ダブルヒットリンパ腫である、方法。

【請求項6】

請求項１記載の方法において、前記悪性リンパ増殖性障害は、悪性Ｔ細胞リンパ増殖性障害である、方法。

【請求項7】

請求項６記載の方法において、前記悪性Ｔ細胞リンパ増殖性障害は、Ｔ細胞白血病／リンパ腫、管外ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大Ｔ／ヌル細胞リンパ腫、皮下パンニクル炎様Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病、Ｔ細胞性大粒径リンパ球白血病、リンパ球芽球期慢性骨髄性白血病、移植後リンパ増殖症候群、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型陽性（ＨＴＬＶ－１^＋）成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ＡＴＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、または非特定型Ｔ細胞リンパ腫である、方法。

【請求項8】

請求項１～７のいずれか１項記載の方法において、前記悪性リンパ増殖性障害は、化学療法抵抗性である、方法。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか１項記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、９－ＩＮＧ－４１、チデグルシブ、ＬＹ２０９０３１４、ＣＨＩＲ－９９０２１、ＣＨＩＲ－９８０１４、ＳＢ２１６７６３、ＳＢ４１５２８６、ＡＲ－Ａ０１１４１８、ＣＧ７０１３３８、またはＣＧ２０２７９６である、方法。

【請求項10】

請求項９記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、９－ＩＮＧ－４１、チデグルシブ、またはＬＹ２０９０３１４である、方法。

【請求項11】

請求項１０記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、９－ＩＮＧ－４１である、方法。

【請求項12】

請求項１０記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、チデグルシブである、方法。

【請求項13】

請求項１０記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、ＬＹ２０９０３１４である、方法。

【請求項14】

請求項１～１３のいずれか１項記載の方法において、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、第２の治療剤と組み合わせて投与される、方法。

【請求項15】

請求項１４記載の方法において、前記第二の治療剤は、サブ治療量で投与される、方法。

【請求項16】

請求項１４または１５記載の方法において、前記第二の治療剤は、抗癌剤である、方法。

【請求項17】

請求項１６記載の方法において、前記抗癌剤は、アポトーシスモジュレーター、ＣＤＫモジュレーター、またはｍＴＯＲ／ＡＫＴ／ＰＩ３Ｋのモジュレーターである、方法。

【請求項18】

請求項１７記載の方法において、前記抗癌剤は、アポトーシスモジュレーターである、方法。

【請求項19】

請求項１８記載の方法において、前記アポトーシスモジュレーターは、Ｂｃｌ－２阻害剤である、方法。

【請求項20】

請求項１９記載の方法において、前記Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックス、ＡＢＴ－７３７、またはナビトクラックスである、方法。

【請求項21】

請求項２０の方法であって、前記Ｂｃｌ－２インヒビターは、ベネトグラックスである、方法。

【請求項22】

請求項１７記載の方法において、前記抗癌剤は、ＣＤＫモジュレーターである、方法。

【請求項23】

請求項２２記載の方法において、前記ＣＤＫモジュレーターは、ＣＤＫ９阻害剤である、方法。

【請求項24】

請求項２３記載の方法において、前記ＣＤＫ９阻害剤は、ＢＡＹ－１１４３５７２、ＬＤＣ００００６７、ダイナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）、ＳＮＳ－０３２（ＢＭＳ－３８７０３２）、ＡＴ７５１９、Ｐ２７６－００、ＡＺＤ５４３８、ＰＨＡ－７６７４９１、またはＰＨＡ－７９３８８７である、方法。

【請求項25】

請求項２４記載の方法において、前記ＣＤＫ９阻害剤は、ＢＡＹ－１１４３５７２である、方法。

【請求項26】

請求項１７記載の方法において、前記抗癌剤は、ｍＴＯＲ／ＡＫＴ／ＰＩ３Ｋ経路のモジュレーターである、方法。

【請求項27】

請求項２６の方法であって、前記ｍＴＯＲ／ＡＫＴ／ＰＩ３Ｋ経路のモジュレーターは、ＰＩ３Ｋインヒビターである、方法。

【請求項28】

請求項２７記載の方法において、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、コパンリシブまたはイデラリシブである、方法。

【請求項29】

請求項２８記載の方法において、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブである、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１８年６月５日に出願された米国仮出願第６２／６８０，７３９号に対する優先権の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、悪性リンパ増殖性障害の治療のために、３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオンを含むＧＳＫ－３β阻害剤を使用する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

悪性リンパ増殖性障害とは、リンパ球の異常増殖を特徴とする疾患群である。悪性リンパ増殖性障害には、一般的に悪性Ｂ細胞リンパ増殖性障害と悪性Ｔ細胞リンパ増殖性障害の２種類がある。

【0004】

悪性Ｂ細胞リンパ増殖性障害としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、リンパ球芽球期慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、管外縁帯Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、毛細血管白血病、原発性中枢神経系リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ウォルデンシュトロームマクログロブリン血症／リンパ形成不全リンパ腫、多発性骨髄腫、血漿細胞異形成症、血漿細胞新生物、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ホジキン病、およびカステルマン病などが挙げられる。

【0005】

悪性Ｔ細胞リンパ増殖性疾患としては、Ｔ細胞白血病／リンパ腫、管外ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大Ｔ／ヌル細胞リンパ腫、皮下パンニクル炎様Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病、Ｔ細胞性大粒径リンパ球白血病、リンパ球芽球期慢性骨髄性白血病、移植後リンパ増殖症候群、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型陽性（ＨＴＬＶ－１^＋）成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ＡＴＬ）、Ｔ細胞性前リンパ性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、および非特定型Ｔ細胞リンパ腫などが挙げられる。

【0006】

グリコーゲン合成酵素キナーゼ－３（ＧＳＫ－３）はセリン（Ｓ）／スレオニン（Ｔ）キナーゼであり、当初は代謝、特にグリコーゲン生合成の主要な調節因子として記述された。Ｅｍｂｉ Ｎｅｔ ａｌ．ウサギ骨格筋から得られたグリコーゲン合成酵素キナーゼ－３（Ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ－３）。また、このキナーゼは、その機能を利用し、糖質の代謝を制御することが明らかになっている。Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８０；１０７：５１９－２７．それ以来、多くの多様な基質の変調を介して、癌や老化、免疫障害、代謝障害、神経障害を含むいくつかの疾患プロセスで役割を果たすことが示される。Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ Ｃ．善意のＧＳＫ３基質とは何ですか？Ｉｎｔ Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ．２０１１；２０１１：５０５６０７；Ｇａｏ Ｃ，ｅｔ ａｌ．ＧＳＫ３：２型糖尿病とアルツハイマー病のための新規治療法の開発のための重要なターゲット。Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１１；２３：１－１１；Ｗａｎｇ Ｈ，ｅｔ ａｌ．，ラパマイシン複合体1-およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ3-ベータシグナル伝達経路の哺乳類標的の収束は、先天性炎症反応を調節する。Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１；１８６：５２１７－２６；Ｋｌａｍｅｒ Ｇ，ｅｔ ａｌ．炎症を治療するための低分子ＧＳＫ３ｂｅｔａ阻害剤の使用。Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１０；１７：２８７３－８１；Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ ＥＪ．骨格筋におけるグリコーゲン合成酵素キナーゼ－３の調節障害とインスリン抵抗性と２型糖尿病の病因。Ｃｕｒｒ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖ．２０１０；６：２８５－９３．ＧＳＫ－３は、２つのユビキチンに発現し、高度に保存された２つのアイソフォーム、ＧＳＫ－３αおよびＧＳＫ－３βを有し、基質および機能的効果の両方が共有され、かつ異なる。ＧＳＫ－３βの異常な過剰発現は、様々な固形腫瘍において腫瘍の増殖および化学療法抵抗性を促進することが示される。しかし、ＧＳＫ－３βがＢ細胞リンパ腫の発症、治療抵抗性、生存に及ぼす影響については、Ｂ細胞における代謝チェックポイント調節因子としての機能が知られているにもかかわらず、ほとんど知られていない。Ｊｅｌｌｕｓｏｖａ Ｊ，ｅｔ ａｌ．ＧＳＫ３はＢ細胞における代謝チェックポイント調節因子である。Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７；１８：３０３－１２．

【0007】

ＧＳＫ－３β阻害剤は、ＧＳＫ－３βによって媒介される疾患の臨床経過を潜在的に変化させる能力のために関心がある。いくつかのＧＳＫ－３β阻害剤は、チデグルシブ、ＬＹ２０９０３１４、９－ＩＮＧ－４１、ＣＨＩＲ－９９０２１およびＣＨＩＲ－９８０１４、ＳＢ２１６７６３およびＳＢ４１５２８６、ＡＲ－Ａ０１１４１８、ＣＧ７０１３３８およびＣＧ２０２７９６を含む。Ａｍｙ Ｗａｌｚ、Ａｎｄｒｅｙ Ｕｇｏｌｋｏｖ、Ｓｕｎａｎｄａｎａ Ｃｈａｎｄｒａ、ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｗａｙｓを参照。がんの治療のための標的としてのグリコーゲン合成酵素キナーゼ－３ｂの再検討、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；２３（８）Ａｐｒｉｌ １５，２０１７，ＯＦ１－ＯＦ７を参照。

【0008】

３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオン（「９－ＩＮＧ－４１」）は、以下の化学構造を有するＧＳＫ－３β阻害剤である。

【表1】

【0009】

９－ＩＮＧ－４１の合成、特性、および／または生物学的活性は、米国特許第８，２０７，２１６号に記載される；Ｇａｉｓｉｎａ，ｅｔ ａｌ．、Ｆｒｏｍ ａ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｌｅａｄ ｔｏ ｔｈｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ－（ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｍａｌｅｉｍｉｄｅｓ ａｓ Ｇｌｙｃｏｇｅｎ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｋｉｎａｓｅ ３β Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｔｈａｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ２００９，５２，１８５３－１８６３；およびＨｉｌｌｉａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ３β ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎｄｕｃｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔ ｉｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ，Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ２０１１，２２：９７８－９８５。９－ＩＮＧ－４１は、脳、肺、乳房、卵巣、膀胱、神経芽腫、腎、膵臓などの特定の癌の治療、および外傷性脳損傷の治療に有用であることが報告される。

【0010】

びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の臨床経過は、１９９０年代後半に抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるリツキシマブが標準的な化学療法に追加されたことにより、奏効率および生存率が改善されたにもかかわらず、依然として変化する。Ｃｏｉｆｆｉｅｒ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ＬＮＨ－９８．５ ｔｒｉａｌ，ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ－ＣＨＯＰ ｔｏ ｓｔａｎｄａｒｄ ＣＨＯＰ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＤＬＢＣＬ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｓｔｕｄｙ ｂｙ ｔｈｅ Ｇｒｏｕｐｅ ｄ’Ｅｔｕｄｅｓ ｄｅｓ Ｌｙｍｐｈｏｍｅｓ ｄｅ ｌ’Ａｄｕｌｔｅ．Ｂｌｏｏｄ．２０１０；１１６：２０４０－５；Ｆｅｕｇｉｅｒ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒ－ＣＨＯＰ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ａ ｓｔｕｄｙ ｂｙ ｔｈｅ Ｇｒｏｕｐｅ ｄ’Ｅｔｕｄｅ ｄｅｓ Ｌｙｍｐｈｏｍｅｓ ｄｅ ｌ’Ａｄｕｌｔｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００５；２３：４１１７－２６．患者の６０％は長期無病生存を享受するが、生物学的に不利な患者のサブセットは化学療法不応性疾患を有し、予後はあまり好ましくない。Ｓｅｈｎ ＬＨ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ＣＨＯＰ ｐｌｕｓ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｄｒａｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｉｎ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００５；２３：５０２７－３３．特に、ＤＬＢＣＬにおけるｃ－ＭＹＣとＢＣＬ－２の二重転座は、「ダブルヒットリンパ腫」（「ＤＨＬ」）と呼ばれ、標準的なＲ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）療法後の転帰が不良であり、長期生存を達成した患者はほとんどいない。Ｐｅｔｒｉｃｈ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｒｅｇｉｍｅｎ ａｎｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｏｎ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｄｏｕｂｌｅ－ｈｉｔ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４：２３５４－６１．

【0011】

このように、リンパ腫を含む悪性リンパ増殖性疾患を治療するための新しい方法、特にＤＬＢＣＬなどの治療抵抗性リンパ腫を治療するための新しい方法の必要性が存在する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0012】

いくつかの態様において、本開示は、必要としている患者の悪性リンパ増殖性障害を治療する方法を提供し、この方法は、有効量のＧＳＫ－３β阻害剤を当該患者に投与する工程を含む。

【0013】

いくつかの態様において、本開示は、悪性リンパ増殖性障害が悪性Ｂ細胞リンパ増殖性障害である場合に、有効量のＧＳＫ－３β阻害剤を患者に投与する工程を含む、それを必要とする患者における悪性リンパ増殖性障害を治療する方法を提供する。

【0014】

いくつかの態様において、本開示は、それを必要とする患者における悪性Ｂ細胞リンパ増殖性障害を治療する方法を提供し、この方法は、ＧＳＫ－３β阻害剤の有効量を前記患者に投与することからなる。ここで、悪性Ｂ細胞リンパ増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、リンパ球芽球期慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、管外縁帯Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、毛細血管白血病、原発性中枢神経系リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ウォルデンシュトロームマクログロブリン血症／リンパ形成不全リンパ腫、多発性骨髄腫、血漿細胞異形成症、血漿細胞新生物、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ホジキン病、およびカステルマン病である。

【0015】

いくつかの態様において、本開示は、悪性Ｂ細胞リンパ増殖性障害がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である場合に、有効量のＧＳＫ－３β阻害剤を患者に投与する工程を含む、それを必要とする患者における悪性Ｂ細胞リンパ増殖性障害を治療する方法を提供する。

【0016】

いくつかの態様において、本開示は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫がダブルヒットリンパ腫である場合に、有効量のＧＳＫ－３β阻害剤を前記患者に投与する工程を含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法を提供する。

【0017】

いくつかの態様において、本開示は、悪性リンパ増殖性障害が悪性Ｔ細胞リンパ増殖性障害である場合に、有効量のＧＳＫ－３β阻害剤を当該患者に投与する工程を含む、悪性リンパ増殖性障害を必要とする患者における悪性リンパ増殖性障害を治療する方法を提供する。

【0018】

いくつかの態様において、本開示は、それを必要とする患者における悪性Ｔ細胞リンパ増殖性障害を治療する方法を提供し、この方法は、ＧＳＫ－３β阻害剤の有効量を前記患者に投与する工程を含む。ここで、悪性Ｔ細胞リンパ増殖性障害は、Ｔ細胞白血病／リンパ腫、管外ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大Ｔ／ヌル細胞リンパ腫、皮下パンニクル炎様Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病、Ｔ細胞性大粒径リンパ球白血病、リンパ球芽球期慢性骨髄性白血病、移植後リンパ増殖症候群、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型陽性（ＨＴＬＶ－１^＋）成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ＡＴＬ）、Ｔ細胞性前リンパ性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、および非特定型Ｔ細胞リンパ腫である。

【0019】

いくつかの態様において、本開示は、悪性リンパ増殖性障害が化学療法不応性である、上記のいずれかの態様に従った方法を提供する。

【0020】

いくつかの態様において、本開示は、上記のいずれかの態様に従った方法を提供し、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、９－ＩＮＧ－４１、チデグルシブ、ＬＹ２０９０３１４、ＣＨＩＲ－９９０２１、ＣＨＩＲ－９８０１４、ＳＢ２１６７６３、ＳＢ４１５２８６、ＡＲ－Ａ０１４１８、ＣＧ７０１３８、またはＣＧ２０２７９６である、方法を提供する。

【0021】

いくつかの態様において、本開示は、ＧＳＫ－３β阻害剤が９－ＩＮＧ－４１、チデグルシブ、またはＬＹ２００９０３１４である、上記のいずれかの態様に記載の方法を提供する。

【0022】

いくつかの態様において、本開示は、ＧＳＫ－３β阻害剤が９－ＩＮＧ－４１である、上記のいずれかの態様に記載の方法を提供する。

【0023】

いくつかの態様において、本開示は、ＧＳＫ－３β阻害剤がチデグルシブである、上記のいずれかの態様に記載の方法を提供する。

【0024】

いくつかの態様において、本開示は、前記ＧＳＫ－３β阻害剤はＬＹ２０９０３１４である、上記のいずれかの態様に記載の方法を提供する。

【0025】

いくつかの態様において、本開示は、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、第２の治療剤と組み合わせて投与される、上記のいずれかの態様に記載の方法を提供する。

【0026】

いくつかの態様において、本開示は、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、第２の治療剤と組み合わせて投与され、前記第２の治療剤は、サブ治療量で投与される、上記のいずれかの態様に記載の方法を提供する。

【0027】

いくつかの態様において、本開示は、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、第２の治療剤と組み合わせて投与され、前記第２の治療剤は、抗癌剤である、上記のいずれかの態様に記載の方法を提供する。

【0028】

いくつかの態様において、本開示は、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、抗癌剤と組み合わせて投与され、前記抗癌剤は、アポトーシスモジュレーター、ＣＤＫモジュレーター、またはｍＴＯＲ／ＡＫＴ／ＰＩ３Ｋ経路のモジュレーターである、前述の態様に記載の方法を提供する。

【0029】

いくつかの態様において、本開示は、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、抗癌剤と組み合わせて投与され、前記抗癌剤はアポトーシスモジュレーターである、前述の態様に記載の方法を提供する。

【0030】

いくつかの態様において、本開示は、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、アポトーシスモジュレーターと組み合わせて投与され、前記アポトーシスモジュレーターは、Ｂｃｌ－２阻害剤である、前述の態様に記載の方法を提供する。

【0031】

いくつかの態様において、本開示は、ＧＳＫ－３β阻害剤をＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせて投与し、前記Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックス、ＡＢＴ－７３７、またはナビトクラックスである、前述の態様に記載の方法を提供する。

【0032】

いくつかの態様では、本開示は、ＧＳＫ－３β阻害剤をＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせて投与し、前記Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトグラックスである、前述の態様に記載の方法を提供する。

【0033】

いくつかの態様において、本開示は、前記ＧＳＫ－３β阻害剤が抗癌剤と組み合わせて投与される、前記抗癌剤がＣＤＫモジュレーターである、上記のいずれかの態様に記載の方法を提供する。

【0034】

いくつかの態様において、本開示は、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、ＣＤＫモジュレーターと組み合わせて投与され、前記ＣＤＫモジュレーターは、ＣＤＫ９阻害剤である、前述の態様に記載の方法を提供する。

【0035】

いくつかの態様において、本開示は、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、ＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて投与され、ここで、ＣＤＫ９阻害剤は、ＢＡＹ－１１４３５７２、ＬＤＣ００００６７、Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ（ＳＣＨ７２７９６５）、ＳＮＳ－０３２（ＢＭＳ－３８７０３２）、ＡＴ７５１９、Ｐ２７６－００、ＡＺＤ５４３８、ＰＨＡ－７６７４９１、またはＰＨＡ－７９３８８７である、上記のいずれかの態様に記載の方法を提供する。

【0036】

いくつかの態様において、本開示は、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、ＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて投与され、ここで、ＣＤＫ９阻害剤は、ＢＡＹ－１１４３５７２である、前述の態様に記載の方法を提供する。

【0037】

いくつかの態様において、本開示は、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、抗癌剤と組み合わせて投与され、前記抗癌剤は、ｍＴＯＲ／ＡＫＴ／ＰＩ３Ｋ経路のモジュレーターである、上記のいずれかの態様に記載の方法を提供する。

【0038】

いくつかの態様において、本開示は、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、ｍＴＯＲ／ＡＫＴ／ＰＩ３Ｋ経路のモジュレーターと組み合わせて投与され、前記ｍＴＯＲ／ＡＫＴ／ＰＩ３Ｋ経路のモジュレーターは、ＰＩ３Ｋ阻害剤である、前述の態様に記載の方法を提供する。

【0039】

いくつかの態様において、本開示は、前記ＧＳＫ－３β阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて投与され、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、コパンリシブまたはイデラリシブである、前述の態様に記載の方法を提供する。

【0040】

いくつかの態様において、本開示は、前記ＧＳＫ－３β阻害剤はＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて投与され、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブである、前述の態様に記載の方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0041】

【図1】図１Ａ～１Ｅは、９－ＩＮＧ－４１処理によるリンパ腫細胞の生存性および増殖を示す。 ９６ウェルプレートウェルあたり１０，０００個の細胞（ＳＵＤＨＬ－４（図１Ｂ）、ＫＰＵＭ－ＵＨ１（図１Ｃ）、Ｋａｒｐａｓ ４２２（図１Ｄ）、ＴＭＤ８（図１Ｅ））を、未処理のまま、または１μＭの９－ＩＮＧ－４１で処理した後、３回に分けて、１日目、３日目、５日目、および７日目の細胞数をＭＴＳアッセイを用いて算出した。簡潔に言えば、２０μＬのＭＴＳ試薬を細胞に添加し、２時間インキュベートした後、Ｂｉｏｔｅｋプレートリーダーを用いて４９０ｎｍ（Ａ４９０）での吸光度を読み取った。ＯＤ＝４９０ｎｍの吸光度は細胞密度に比例して増加する。エラーバーは、レプリケート間の標準偏差を表す。３日目の生存率を図１Ａに示す。

【図2】図２Ａ～２Ｏは、９－ＩＮＧ－４１と組み合わせた化学療法剤を用いたリンパ腫細胞の生存率を示す。１０，０００個の細胞（図１Ａ、Ｆ、Ｋ：Ｄａｕｄｉ；図１Ｂ、Ｇ、Ｌ：ＳＵＤＨＬ－４；図１Ｃ、Ｈ、Ｍ：ＫＰＵＭ－ＵＨ１；図１Ｄ、Ｉ、Ｎ：Ｋａｒｐａｓ４２２；Ｅ、Ｊ、Ｏ：ＴＭＤ８）を９６ウェルプレートのウェルあたりにプレートし、９－ＩＮＧ－４１（０－０．５μＭ）およびＶｅｎｅｔｏｃｌａｘ（０～５，０００ｎＭ）（図１Ａ～Ｅ）またはＢＡＹ－１１４３５７２（０～５０μＭ）（図１Ｆ～Ｊ）またはイデラリシブ（０～５０μＭ）（図１Ｋ～Ｏ）の両方を３回反復で処理した。日後のバイアビリティを、ＭＴＳアッセイを用いて分析した。簡単に言えば、２０μｌのＭＴＳ試薬を細胞に添加し、２時間インキュベートし、Ｂｉｏｔｅｋプレートリーダーを用いて４９０ｎｍでの吸光度を読み取った。無処理対照の平均吸光度を1に設定した後、相対吸光度を計算する。ＯＤ＝４９０ｎｍにおける吸光度は細胞密度に比例して増加する。

【図3】０．５μＭの９－ＩＮＧ－４１を添加した場合と添加していない場合のベネトクラックス、ＢＡＹ１１４３５７２およびイデラリシブのＩＣ_５０値を図３に示す。

【図4】図４は、リンパ腫においてＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βのｍＲＮＡおよびタンパク質が過剰発現することを示す。（Ａ）ＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３β ｍＲＮＡが、正常なＢまたはＴリンパ球における低発現と比較して、リンパ腫ラインで過剰発現することを示すリアルタイムＰＣＲ定量。Ｂ）精製された正常ＢまたはＴリンパ球と比較して、ＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βタンパク質もまた、様々なリンパ腫ラインで豊富に発現することを示すウエスタンブロット画像。

【図5】図５は、ＧＳＫ３がリンパ腫細胞の増殖および生存に必須であることを示す。健康なドナーから単離した刺激のない末梢血Ｂリンパ球およびＴリンパ球を正常対照として使用した。様々なＭＣＬおよびＴＣＬライン（Ａ）およびＤＬＢＣＬライン（Ｂ）におけるＧＳＫ３阻害剤９－ＩＮＧ－４１のプロアポトーシス効果。Ｃ）９－ＩＮＧ－４１で処理した様々なリンパ腫細胞株の細胞増殖プロファイル。結果（Ａ－Ｃ）は３つの独立した実験からのものである。

【図6】リンパ腫細胞におけるＧＳＫ３の阻害または欠失は、Ｇ２／Ｍにおける細胞周期の停止をもたらすことを示す。（Ａ）０、１．０および２．０μＭの９－ＩＮＧ－４１で２４時間処理した後の３つの代表的な細胞株Ｊｅｋｏ、ＭｉｎｏおよびＯＣＩ－Ｌｙ３の細胞周期プロファイル。（Ｂ）親Ｌｙ－１細胞およびＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、ＧＳＫ３αβノックアウトサブクローンの細胞周期プロファイル。インセット。ノックアウトＬｙ－１サブクローンにおけるＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βタンパク質の枯渇を示すウエスタンブロット画像。

【図7】図７は、９－ＩＮＧ－４１によるＧＳＫ３の阻害が、有糸分裂原相停止をもたらすことを示す。（Ａ）有糸分裂の間の連続的な工程（Ｍ１－Ｍ５）の漫画の描写（Ｓｈｕｔｔｅｒｓｔｏｃｋから購入し、改変したもの）。（Ｂ）未処理および１．０μＭの９－ＩＮＧ－４１で２４時間処理したジェコ細胞の代表的なライト染色像。様々な有糸分裂期細胞（Ｍ１－Ｍ５）が未処理の細胞（左のパネル）で容易に識別される一方で、９－ＩＮＧ－４１細胞（右のパネル）では、多数のプロフェーズ（Ｍ１）細胞のみが見られる。（Ｃ）未処理または９－ＩＮＧ－４１で処理したジェコ細胞１００個をカウントしたときに同定された有糸分裂Ｍ１－Ｍ５細胞の数を示す棒グラフ。同様の結果（データは未提示）が、少なくとも４つの異なるリンパ腫細胞株において観察された。

【図8】図８は、ＧＳＫ３βがセントロソームに局在することを示す。（Ａ）ＧＳＫ３βが間期のイエコ細胞の核およびセントロソーム対に局在することを示す免疫蛍光画像。（Ｂ）（Ａ）に示したものをクローズアップ（拡大）した画像。（Ｃ－Ｆ）野生型Ｌｙ－１細胞におけるＧＳＫ３βとペリセントリンのセントロソームへのコロケーションを示す共免疫染色のシングルまたはマルチチャンネル画像。（Ｇ－Ｈ）ＧＳＫ３βヌルのＬｙ－１細胞におけるＧＳＫ３βとペリセントリンの共免疫染色のシングルまたはマルチチャンネル画像は、染色がＧＳＫ３βに特異的であることを示す。（Ｋ）ＧＳＫ３β（緑色）がイエコ細胞の分裂性紡錘体に似た花火のような構造に局在することを示す免疫蛍光画像。（Ｌ）（Ｋ）の有糸分裂細胞のクローズアップ画像。（Ｍ）α－チューブリン（赤）染色による微小管構造とＤＮＡ（青）のオーバーレイ画像。（Ｎ）（Ｍ）のクローズアップ画像。（Ｏ－Ｐ）ＧＳＫ３βヌルＬｙ－１細胞ではＧＳＫ３βの紡錘体構造染色がないことを示す画像。（Ｑ）９－ＩＮＧ－４１で処理したジェコ細胞において、ＧＳＫ３βが分裂紡錘体構造および分極したセントロソームに局在することを示す免疫蛍光画像。（Ｒ）（Ｑ）に示す代表的な有糸分裂細胞のクローズアップ画像。

【図9】図９は、一次リンパ腫患者（Ｐ）細胞におけるＧＳＫ３タンパク質の異常発現および９－ＩＮＧ－４１に対する増殖応答を示す。（Ａ）患者サンプルと正常Ｂ細胞コントロールにおけるＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βタンパク質の過剰発現を示すイムノブロット。Ｐ１：ＭＣＬ、Ｐ２：高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、Ｐ３：濾胞性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫３Ｂ、Ｐ４：ＤＬＢＣＬ、Ｐ５：血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫。（Ｂ）９－ＩＮＧ－４１は、５人の患者サンプルすべてで増殖を抑制した。（Ｃ）各種リンパ腫患者のパラフィン組織切片におけるＧＳＫ３βの免疫組織化学染色。代表的な画像は、異なるリンパ腫サンプルにおけるＧＳＫ３β（茶色の部分）の過剰発現のスペクトルを示す。メチレンブルーのカウンター染色（青色）は、背景にＧＳＫ３β陰性の細胞を示し、抗体陰性のコントロールパネルには、ＧＳＫ３β陰性の細胞を示す。画像は、４０倍の倍率の下で収集した。

【図10】図１０は、ジェコ由来のキセノグラフトマウスモデルにおける９－ＩＮＧ－４１のインビボでの抗リンパ腫効果を示す。（Ａ）９－ＩＮＧ－４１の治療スケジュールと投与量を示す実験デザイン。（Ｂ）９－ＩＮＧ－４１を未処理または９－ＩＮＧ－４１で処理したキセノグラフトベアリングマウスの生物発光画像。示す画像は、実験終了時（１７日目）に収集した。実験は２回行われ、どちらも同様の結果が得られた。

【発明を実施するための形態】

【0042】

本開示の一部を形成する以下の詳細な説明を参照することにより、本発明の主題をより容易に理解することができる。本発明は、本明細書に記載および／または示された特定の方法、条件またはパラメータに限定されるものではなく、本明細書で使用される用語は、例示の方法のみで特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、請求された発明を限定することは意図されていないことが理解されよう。

【0043】

本明細書で別段の定義がない限り、本願に関連して使用される科学的および技術的用語は、当技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上別段の要求がない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。

【0044】

上記および本開示の全体にわたって採用されるように、以下の用語および略語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。

【0045】

本開示において、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、複数の参照を含み、特定の数値への参照は、文脈が明確に他のことを示さない限り、少なくともその特定の数値を含む。したがって、例えば、「化合物」への参照は、当業者に知られているそのような化合物およびその等価物の１つまたは複数への参照であり、そのような化合物および等価物は、当業者に知られる。本明細書で使用されるように、用語「複数」は、１つ以上を意味する。値の範囲が表現される場合、別の実施形態は、一方の特定の値および／または他方の特定の値を包含する。同様に、値が近似値として表現される場合、前置詞「約」の使用により、特定の値が別の実施形態を形成することが理解される。すべての範囲は、包括的であり、組み合わせ可能である。

【0046】

本明細書で使用されるように、用語「成分」、「組成物」、「化合物組成物」、「化合物」、「薬物」、「薬理活性剤」、「活性剤」、「治療上の」、「療法」、「治療」、または「薬剤」は、本明細書で互換的に使用され、被験体（ヒトまたは動物）に投与されると、局所的および／または全身的作用によって所望の薬理学的および／または生理学的効果を誘導する化合物または化合物または物質の組成物を指す。

【0047】

本明細書で使用されるように、用語「治療の」、「治療」または「療法」（およびそれらの異なる形態）には、予防的（例えば、予防的）治療、治癒的または緩和的治療が含まれる。本明細書で使用されるように、「治療」という用語は、状態、疾患または障害の少なくとも１つの悪影響または負の効果または症状を緩和または軽減することを含む。この状態、疾患または障害は、癌であり得る。

【0048】

上記および本開示全体に採用されるように、用語「有効量」とは、関連する障害、状態、または副作用の治療に関して所望の結果を達成するために必要な用量で、必要な期間だけ有効な量を意味する。本発明の成分の有効量は、選択された特定の化合物、成分または組成物、投与経路、および個人において所望の結果を引き出すための成分の能力だけでなく、緩和されるべき状態の病状または重症度などの要因によっても、患者ごとに異なることが理解されるだろう。ホルモンレベル、年齢、性別、体重、患者の状態、治療されている病理学的状態の重症度、特定の患者に続く同時投薬や特別な食事、および技術に熟練した者が認める他の要因を考慮して、適切な投与量は主治医の裁量に委ねられる。投与量は、改善された治療反応を提供するために調整されても良い。有効量はまた、成分のあらゆる毒性または有害な効果が、治療上有益な効果に勝るものである。

【0049】

いくつかの実施形態では、有効量は患者の体重に基づく。いくつかの実施形態では、９－ＩＮＧ－４１の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇである。

【0050】

上記および本開示全体を通して採用されるように、用語「副治療量」とは、単独の治療剤として投与した場合に効果がない量を指す。

【0051】

「薬剤学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、または他の問題のある合併症を伴わない、ヒトおよび動物の組織との接触に適した化合物、材料、組成物、および／または投与形態であって、合理的な利益／リスク比に見合ったものを意味する。

【0052】

本発明の範囲内で、開示された化合物は、薬学的に許容される塩の形態で調製することができる。"薬剤学的に許容される塩"とは、親化合物がその酸または塩基の塩を作ることによって修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。製薬学的に許容される塩の例としては、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機酸塩；などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。製薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するものが含まれる。そして、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が挙げられる。これらの生理学的に許容される塩は、当技術分野で知られる方法、例えば、遊離のアミン塩基を水性アルコールに過剰に溶解するか、遊離のカルボン酸を水酸化物のようなアルカリ金属塩基で中和するか、またはアミンで中和することによって調製される。

【0053】

本明細書に記載される化合物は、代替の形態で調製することができる。例えば、多くのアミノ含有化合物は、酸付加塩として使用または調製することができる。しばしば、そのような塩は、化合物の単離および取り扱い特性を改善する。例えば、試薬、反応条件等に応じて、本明細書に記載の化合物は、例えば、それらの塩酸塩またはトシル酸塩として使用または調製することができる。同形の結晶形態、すべてのキラル形態およびラセミ形態、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、および酸塩水和物もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。

【0054】

本発明の特定の酸性または塩基性化合物は、ツビタイオンとして存在しても良い。遊離酸、遊離塩基、およびツビテリオンを含む化合物のすべての形態は、本発明の範囲内にあることが企図される。アミノ基およびカルボキシ基の両方を含む化合物が、しばしばそれらのツビテリオンの形態と平衡状態で存在することは、当技術分野でよく知られる。したがって、例えば、アミノ基およびカルボキシ基の両方を含む本明細書に記載された化合物のいずれかは、それらの対応する双性イオンへの参照も含む。

【0055】

用語「投与する」とは、本発明の化合物または組成物を直接投与すること、または体内で活性化合物または物質の等価量を形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することのいずれかを意味する。

【0056】

用語「被験体」、「個体」、および「患者」は、本明細書において互換的に使用され、本発明に従った医薬組成物による予防的治療を含む治療が提供される動物、例えばヒトを指す。本明細書で使用される「被験体」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を指す。用語「非ヒト動物」および「非ヒト哺乳動物」は、本明細書において互換的に使用され、すべての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類（特に高等霊長類）、羊、犬、げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）、モルモット、ヤギ、豚、猫、ウサギ、牛、馬、および爬虫類、両生類、鶏、および七面鳥などの非哺乳動物を含む。

【0057】

本開示は、有効量のＧＳＫ－３β阻害剤をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法を提供する。

【0058】

本開示の方法を用いて治療され得る悪性リンパ増殖性障害は、悪性Ｂ細胞リンパ増殖性障害、または悪性Ｔ細胞リンパ増殖性障害であり得る。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害は、悪性Ｂ細胞リンパ増殖性障害である。他の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害は、悪性Ｔ細胞リンパ増殖性障害である。

【0059】

いくつかの実施形態では、本開示の方法を用いて治療され得る悪性Ｂ細胞リンパ増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、リンパ球芽球期慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、管外縁帯Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、毛細血管白血病、原発性中枢神経系リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ウォルデンシュトロームマクログロブリン血症／リンパ形成不全リンパ腫、多発性骨髄腫、血漿細胞異形成症、血漿細胞新生物、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ホジキン病、およびカステルマン病である。

【0060】

いくつかの実施形態では、本開示の方法を用いて治療される悪性Ｂ細胞リンパ増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、ダブルヒットリンパ腫である。

【0061】

いくつかの実施形態では、本開示の方法を用いて治療される悪性Ｂ細胞リンパ増殖性障害は、マントル細胞リンパ腫である。

【0062】

いくつかの実施形態において、本開示の方法を用いて治療され得る悪性Ｔ細胞リンパ増殖性障害は、Ｔ細胞白血病／リンパ腫、管外ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大Ｔ／ヌル細胞リンパ腫、皮下パンニクル炎様Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病、Ｔ細胞性大粒径リンパ球白血病、リンパ球芽球期慢性骨髄性白血病、移植後リンパ増殖症候群、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型陽性（ＨＴＬＶ－１^＋）成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ＡＴＬ）、Ｔ細胞性前リンパ性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、および非特定型Ｔ細胞リンパ腫
である。

【0063】

いくつかの実施形態において、本開示の方法を用いて治療される悪性Ｔ細胞リンパ増殖性障害は、Ｔ細胞リンパ腫である。

【0064】

本開示のいくつかの態様において、悪性リンパ増殖性障害は、化学療法不応性悪性リンパ増殖性障害であっても良い。化学療法不応性悪性リンパ増殖性障害は、１つ以上の化学療法治療に反応しなかった悪性リンパ増殖性障害である。いくつかの実施形態では、化学療法不応性悪性リンパ増殖性障害は、ダブルヒットリンパ腫（すなわち、ｃ－ＭＹＣおよびＢＣＬ－２の二重転座を有するリンパ腫）である。他の実施形態では、難治性悪性リンパ増殖性障害が奏効しなかった化学療法は、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）である。さらに別の実施形態では、難治性悪性リンパ増殖性障害が奏効しなかった化学療法は、モノクローナル抗体、キナーゼ阻害剤、酵素調節剤、およびアポトーシス調節剤を有するか否かを問わず、細胞毒性療法の組み合わせである。

【0065】

本発明の方法を用いて状態が治療される患者は、動物、好ましくは哺乳動物である。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。他の実施形態では、患者はイヌ（すなわち、イヌ）である。さらに他の実施形態では、患者はネコ（すなわち、ネコ）である。好ましい実施形態では、状態が本開示の方法を用いて治療される患者は、ヒトである。

【0066】

本開示の方法において投与されるＧＳＫ－３β阻害剤は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ－３β（ＧＳＫ－３β）の活性を阻害する任意の化合物である。

【0067】

いくつかの態様において、本開示の方法において投与されるＧＳＫ－３β阻害剤は、９－ＩＮＧ－４１、チデグルシブ、ＬＹ２０９０３１４、ＣＨＩＲ－９９０２１、ＣＨＩＲ－９８０１４、ＳＢ２１６７６３、ＳＢ４１５２８６、ＡＲ－Ａ０１１４１８、ＣＧ７０１３３８、またはＣＧ２０２７９６である。

【0068】

いくつかの実施形態では、本開示の方法において投与されるＧＳＫ－３β阻害剤は、９－ＩＮＧ－４１である。したがって、いくつかの局面において、本開示は、有効量の９－ＩＮＧ－４１を当該患者に投与する工程を含む、それを必要とする患者における悪性リンパ増殖性障害を治療する方法を提供する。

【0069】

他の実施形態では、本開示の方法において投与されるＧＳＫ－３β阻害剤はチデグルシブであり、本開示は、チデグルシブの有効量を患者に投与する工程を含む、それを必要とする患者における悪性リンパ増殖性障害を治療する方法を提供する。

【0070】

さらに別の実施形態では、本開示の方法において投与されるＧＳＫ－３β阻害剤はＬＹ２０９０３１４であり、本開示は、ＬＹ２０９０３１４の有効量を前記患者に投与する工程を含む、必要とする患者における悪性リンパ増殖性障害を治療する方法を提供する。

【0071】

本開示の悪性リンパ増殖性障害を治療する方法において、有効量のＧＳＫ－３β阻害剤を、単独の治療剤として、または１つ以上の他の治療剤と組み合わせて、患者に投与することができる。

【0072】

いくつかの実施形態において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＧＳＫ－３β阻害剤を唯一の治療剤として患者に投与することからなる。ＧＳＫ－３β阻害剤が、本開示の方法において投与される唯一の治療上有効な化合物である場合、治療は、単剤療法と称される。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、９－ＩＮＧ－４１を唯一の治療剤として投与する工程を含む。他の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、チデグルシブを唯一の治療剤として投与する工程を含む。さらに別の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＬＹ２０９０３１４を単独治療剤として投与する工程を含む。

【0073】

他の実施形態において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、１つまたは複数の他の治療剤と組み合わせてＧＳＫ－３βを投与する工程を含む。ＧＳＫ－３β阻害剤が第２の治療剤と組み合わせて投与される場合、その治療は併用療法と呼ばれる。併用療法では、ＧＳＫ－３β阻害剤と第２の治療薬を同時に患者の体内に導入したり、患者に適用したりする必要はない。併用療法では、ＧＳＫ－３β阻害剤と第二の治療薬が同時に患者の体内に導入されていれば良い。したがって、併用療法は特定の投与スケジュールを意図するものではない。

【0074】

いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて９－ＩＮＧ－４１を投与する工程を含む。他の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、チデグルシブを１つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて投与する工程を含む。さらに別の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＬＹ２０９０３１４を１つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて投与する工程を含む。

【0075】

いくつかの態様において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、アポトーシス調節剤と組み合わせてＧＳＫ－３β阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、アポトーシスモジュレーターと組み合わせて９－ＩＮＧ－４１を投与する工程を含む。他の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、アポトーシスモジュレーターと組み合わせてチデグルシブを投与する工程を含む。さらに別の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、アポトーシスモジュレーターと組み合わせてＬＹ２０９０３１４を投与する工程を含む。

【0076】

いくつかの局面において、アポトーシスモジュレーターは、Ｂｃｌ－２阻害剤である。例示的なＢｃｌ－２阻害剤としては、ベネトクラックス、ＡＢＴ－７３７、およびナビトクラックスが挙げられる。いくつかの側面において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、Ｂｃｌ－２阻害剤と組み合わせてＧＳＫ－３β阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、Ｂｃｌ－２阻害剤と組み合わせて９－ＩＮＧ－４１を投与する工程を含む。他の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、チデグルシブをＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせて投与する工程を含む。さらに別の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、Ｂｃｌ－２阻害剤と組み合わせてＬＹ２０９０３１４を投与する工程を含む。

【0077】

いくつかの局面では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックス、ＡＢＴ－７３７、またはナビトクラックスである。いくつかの側面において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＧＳＫ－３β阻害剤をベネトグラックス、ＡＢＴ－７３７、またはナビトグラックスと組み合わせて投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、９－ＩＮＧ－４１をベネトグラックス、ＡＢＴ－７３７またはナビトグラックスと組み合わせて投与する工程を含む。他の実施形態において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、チデグルシブを、ベネトグラックス、ＡＢＴ－７３７またはナビトグラックスと組み合わせて投与する工程を含む。さらに別の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＬＹ２０９０３１４をベネトグラックス、ＡＢＴ－７３７またはナビトグラックスと組み合わせて投与する工程を含む。

【0078】

いくつかの局面では、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトグラックスである。他の局面では、Ｂｃｌ－２阻害剤はＡＢＴ－７３７である。さらに他の局面では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ナビトグラックスである。いくつかの局面において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＧＳＫ－３β阻害剤をベニトグラックスと組み合わせて投与する工程を含む。いくつかの側面において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＧＳＫ－３β阻害剤をＡＢＴ－７３７と組み合わせて投与する工程を含む。いくつかの側面において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＧＳＫ－３β阻害剤をナビトグラックスと併用して投与する工程を含む。

【0079】

いくつかの実施形態において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、９－ＩＮＧ－４１をナビトグラックスと併用して投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＡＢＴ－７３７と組み合わせて９－ＩＮＧ－４１を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、９－ＩＮＧ－４１をナビトグラックスと併用して投与する工程を含む。

【0080】

いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、チデグルシブとベニトグラックスを併用して投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、チデグルシブをＡＢＴ－７３７と組み合わせて投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、チデグルシブとナビトグラックスを併用して投与する工程を含む。

【0081】

さらに別の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＬＹ２０９０３１４をベネトグラックスと併用して投与する工程を含む。さらに別の実施形態において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＬＹ２０９０３１４をＡＢＴ－７３７と組み合わせて投与する工程を含む。さらに別の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＬＹ２０９０３１４をナビトグラックスと組み合わせて投与する工程を含む。

【0082】

いくつかの局面において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＧＳＫ－３β阻害剤をサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）モジュレーターと組み合わせて投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）モジュレーターと組み合わせて９－ＩＮＧ－４１を投与する工程を含む。他の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、チデグルシブをサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）モジュレーターと組み合わせて投与する工程を含む。さらに別の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）モジュレーターと組み合わせてＬＹ２０９０３１４を投与する工程を含む。

【0083】

いくつかの局面において、ＣＤＫモジュレーターは、環状依存性キナーゼ９（「ＣＤＫ９」）インヒビターである。例示的なＣＤＫ９阻害剤としては、ＢＡＹ－１１４３５７２、ＬＤＣ００６７、ダイナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）、ＳＮＳ－０３２（ＢＭＳ－３８７０３２）、ＡＴ７５１９、Ｐ２７６－００、ＡＺＤ５４３８、ＰＨＡ－７６７４９１、またはＰＨＡ－７９３８７が挙げられる。いくつかの態様において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＣＤＫ９阻害剤と組み合わせてＧＳＫ－３β阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて９－ＩＮＧ－４１を投与する工程を含む。他の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＣＤＫ９阻害剤と組み合わせてチデグルシブを投与する工程を含む。さらに別の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＣＤＫ９阻害剤と組み合わせてＬＹ２０９０３１４を投与する工程を含む。

【0084】

いくつかの局面において、ＣＤＫ９阻害剤は、ＢＡＹ－１１４３５７２、ＬＤＣ００６７、ダイナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）、ＳＮＳ－０３２（ＢＭＳ－３８７０３２）、ＡＴ７５１９、Ｐ２７６－００、ＡＺＤ５４３８、ＰＨＡ－７６７４９１、またはＰＨＡ－７９３８８７である。いくつかの態様において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＢＡＹ－１１４３５７２、ＬＤＣ００６７、Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ（ＳＣＨ７２７９６５）、ＳＮＳ－０３２（ＢＭＳ－３８７０３２）、ＡＴ７５１９、Ｐ２７６－００、ＡＺＤ５４３８、ＰＨＡ－７６７４９１、またはＰＨＡ－７９３８７と組み合わせてＧＳＫ－３β阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＢＡＹ－１１４３５７２、ＬＤＣ００６７、Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ（ＳＣＨ７２７９６５）、ＳＮＳ－０３２（ＢＭＳ－３８７０３２）、ＡＴ７５１９、Ｐ２７６－００、ＡＺＤ５４３８、ＰＨＡ－７６７４９１、またはＰＨＡ－７９３８７と組み合わせて、９－ＩＮＧ－４１を投与する工程を含む。他の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＢＡＹ－１１４３５７２、ＬＤＣ００００６７、ダイナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）、ＳＮＳ－０３２（ＢＭＳ－３８７０３２）、ＡＴ７５１９、Ｐ２７６－００、ＡＺＤ５４３８、ＰＨＡ－７６７４９１、またはＰＨＡ－７９３８８７との組み合わせでチデグルシブを投与する工程を含む。さらに別の実施形態において、悪性リンパ増殖性障害を処置する方法は、ＢＡＹ－１１４３５７２、ＬＤＣ００６７、Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ（ＳＣＨ７２７９６５）、ＳＮＳ－０３２（ＢＭＳ－３８７０３２）、ＡＴ７５１９、Ｐ２７６－００、ＡＺＤ５４３８、ＰＨＡ－７６７４９１、またはＰＨＡ－７９３８７と組み合わせて、ＬＹ２０９０３１４を投与する工程を含む。

【0085】

いくつかの局面において、ＣＤＫ９阻害剤は、ＢＡＹ－１１４３５７２である。いくつかの側面において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＢＡＹ－１１４３５７２と組み合わせてＧＳＫ－３β阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、悪性リンパ増殖性疾患を治療する方法は、９－ＩＮＧ－４１をＢＡＹ－１１４３５７２と組み合わせて投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、チデグルシブをＢＡＹ－１１４３５７２と組み合わせて投与する工程を含む。さらに別の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＬＹ２０９０３１４をＢＡＹ－１１４３５７２と組み合わせて投与する工程を含む。

【0086】

いくつかの態様において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＭＴＯＲ／ＡＫＴ／ＰＩ３経路のモジュレーターと組み合わせてＧＳＫ－３β阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＭＴＯＲ／ＡＫＴ／ＰＩ３経路のモジュレーターと組み合わせて９－ＩＮＧ－４１を投与する工程を含む。他の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＭＴＯＲ／ＡＫＴ／ＰＩ３経路のモジュレーターと組み合わせてチデグルシブを投与する工程を含む。さらに別の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＭＴＯＲ／ＡＫＴ／ＰＩ３経路のモジュレーターと組み合わせてＬＹ２０９０３１４を投与する工程を含む。

【0087】

いくつかの側面において、ＭＴＯＲ／ＡＫＴ／ＰＩ３経路のモジュレーターは、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤には、コパンリシブおよびイデラリシブが含まれる。いくつかの局面において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＧＳＫ－３β阻害剤をＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、９－ＩＮＧ－４１をＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて投与する工程を含む。他の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、チデグルシブをＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて投与する工程を含む。さらに別の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＬＹ２０９０３１４をＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて投与する工程を含む。

【0088】

いくつかの局面では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はコパンリシブまたはイデラリシブである。いくつかの側面において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、コパンリシブまたはイデラリシブと組み合わせてＧＳＫ－３β阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、コパンリシブまたはイデラリシブと組み合わせて９－ＩＮＧ－４１を投与する工程を含む。他の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、チデグルシブをコパンリシブまたはイデラリシブと組み合わせて投与する工程を含む。さらに別の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、コパンリシブまたはイデラリシブと組み合わせてＬＹ２０９０３１４を投与する工程を含む。

【0089】

いくつかの局面では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はコパンリシブである。いくつかの側面において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、コパンリシブと組み合わせてＧＳＫ－３β阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、コパンリシブと組み合わせて９－ＩＮＧ－４１を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、チデグルシブとコパンリシブを併用して投与する工程を含む。さらに別の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、コパンリシブと組み合わせてＬＹ２０９０３１４を投与する工程を含む。

【0090】

いくつかの局面では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブである。いくつかの側面において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、ＧＳＫ－３β阻害剤をイデラリシブと組み合わせて投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、９－ＩＮＧ－４１をイデラリシブと組み合わせて投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、イデラリシブと組み合わせてチデグルシブを投与する工程を含む。さらに他の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、イデラリシブと組み合わせてＬＹ２０９０３１４を投与する工程を含む。

【0091】

まだ他の態様において、第２の治療剤は、５－フルオロウラシル、酢酸アビラテロン、アセチルコリン、アド－トラスツズマブ・エムタンシン、アファチニブ、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アナストロゾール、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ・エルウィニア・クリサンテミ、アテゾリズマブ、アキシチニブ、アザシチジン、ベリノスタット、ベンダムスチン、ベンジルイソチオシアネート、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブリナトモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クロファラビン、コビメチニブ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツマブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デフィブロチドナトリウム デガレリクス、デニレキン・ジフィチトックス（ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デノスマブ、デキサメタゾン、デキサゾキサン、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エロツズマブ、エルトロンボパグ エンザルツァルタミド、エピルビシン、メシル酸エリブリン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、エクセメスタン、フィルグラスチム、リン酸フルダラビン、フルタミド、フルベストラント、フルベストラント ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グルカルピダーゼ、酢酸ゴセリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イデラリシブ、イフォスファミド、イマチニブ、イビキモド、インターフェロンアルファ－２ｂ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、イクサゾミブ、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レンバチニブ、レトロゾール、ロイコボリン。ルプロライド、ロムスチン、メクロレスタミン、酢酸メグストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、ネチツムマブ、ネララビン、ネツピタント、ニロチニブ、ニルタミド、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オパツズマブ、オラパリブ、オマセタキシンメペスクチネート、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オゾガミシン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、ペルツズマブ、プレリキサフォー、ポマリドマイド、ポナチニブ。プラトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン、プロプラノロール、塩化ラジウム２２３、ラロキシフェン、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、レゴラフェニブ、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスティム、ラキソリチニブ、シルツキシマブ、シプルセル－Ｔ、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タリモジンラヘルパレプベック、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン。チオテパ、ティピラシル、トポテカン、トレミフェン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トリフリジン、三酢酸ウリジン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラックス、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ジブアフリセプト、ゾレドロン酸のうちの１種または２種以上、およびそれらの製薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾンのうちの１つまたは複数である。

【0092】

いくつかの側面において、ＧＳＫ－３β阻害剤を第２の治療剤と組み合わせて投与することは、所与の治療効果をもたらすために必要な第２の治療剤の量を減少させる。すなわち、いくつかの実施形態では、治療的に有効な治療は、第２の治療剤のサブ治療量（すなわち、単独の治療剤として投与した場合には効果がない量）と組み合わせてＧＳＫ－３β阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤は、アポトーシス調節剤のサブ治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、９－ＩＮＧ－４１は、Ｂｃｌ－２阻害剤のサブ治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、９－ＩＮＧ－４１は、ベネトクラックス、ＡＢＴ－７３７、またはナビトクラックスの亜治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、９－ＩＮＧ－４１は、亜治療量のベネトグラックスと組み合わせて投与される。

【0093】

他の実施形態では、チデグルシブは、Ｂｃｌ－２阻害剤のサブ治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、チデグルシブは、ベネトグラックス、ＡＢＴ－７３７、またはナビトグラックスの亜治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、チデグルシブは、亜治療量のベネトグラックスと組み合わせて投与される。

【0094】

さらに別の実施形態では、ＬＹ２０９０３１４は、Ｂｃｌ－２阻害剤のサブ治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＬＹ２０９０３１４は、ベネトクラックス、ＡＢＴ－７３７、またはナビトクラックスの亜治療量と組み合わせて投与される。 いくつかの実施形態では、ＬＹ２０９０３１４は、亜治療量のヴェネトグラックスと組み合わせて投与される。

【0095】

他の実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤は、ＣＤＫモジュレーターのサブ治療量と組み合わせて投与される。他の実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤は、ＣＤＫ９阻害剤のサブ治療量と組み合わせて投与される。他の実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤は、ＣＤＫ９阻害剤のサブ治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、９－ＩＮＧ－４１は、ＣＤＫ９阻害剤のサブ治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、９－ＩＮＧ－４１は、ＢＡＹ－１１４３５７２、ＬＤＣ００６７、Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ（ＳＣＨ７２７９６５）、ＳＮＳ－０３２（ＢＭＳ－３８７０３２）、ＡＴ７５１９、Ｐ２７６－００、ＡＺＤ５４３８、ＰＨＡ－７６７４９１、またはＰＨＡ－７９３８８７のサブ治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、９－ＩＮＧ－４１は、ＢＡＹ－１１４３５７２のサブ治療量と組み合わせて投与される。

【0096】

いくつかの実施形態では、チデグルシブは、ＣＤＫ９阻害剤のサブ治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、チデグルシブは、ＢＡＹ－１１４３５７２、ＬＤＣ００６７、ダイナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）、ＳＮＳ－０３２（ＢＭＳ－３８７０３２）、ＡＴ７５１９、Ｐ２７６－００、ＡＺＤ５４３８、ＰＨＡ－７６７４９１、またはＰＨＡ－７９３８８７のサブ治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、チデグルシブは、サブ治療量のＢＡＹ－１１４３５７２と組み合わせて投与される。

【0097】

いくつかの実施形態では、ＬＹ２０９０３１４は、ＣＤＫ９阻害剤のサブ治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＬＹ２０９０３１４は、ＢＡＹ－１１４３５７２、ＬＤＣ００００６７、ダイナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）、ＳＮＳ－０３２（ＢＭＳ－３８７０３２）、ＡＴ７５１９、Ｐ２７６－００、ＡＺＤ５４３８、ＰＨＡ－７６７４９１、またはＰＨＡ－７９３８８７のサブ治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＬＹ２０９０３１４は、サブ治療量のＢＡＹ－１１４３５７２と組み合わせて投与される。

【0098】

いくつかの態様において、ＧＳＫ－３β阻害剤は、ＭＴＯＲ／ＡＫＴ／ＰＩ３経路のモジュレーターのサブ治療量と組み合わせて投与される。いくつかの側面において、ＧＳＫ－３β阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤のサブ治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、９－ＩＮＧ－４１は、ＰＩ３Ｋ阻害剤のサブ治療量と組み合わせて投与される。他の実施形態では、９－ＩＮＧ－４１は、コパンリシブまたはイデラリシブのサブ治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、９－ＩＮＧ－４１は、コパンリシブの亜治療量と組み合わせて投与される。さらに別の実施形態では、９－ＩＮＧ－４１は、イデラリシブの亜治療量と組み合わせて投与される。

【0099】

いくつかの実施形態では、チデグリシブは、ＰＩ３Ｋ阻害剤のサブ治療量と組み合わせて投与される。他の実施形態では、チデグルシブは、コパンリシブまたはイデラリシブの亜治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、チデグルシブは、コパンリシブの亜治療量と組み合わせて投与される。さらに他の実施形態では、チデグルシブは、イデラリシブの亜治療量と組み合わせて投与される。

【0100】

いくつかの実施形態では、ＬＹ２０９０３１４は、ＰＩ３Ｋ阻害剤のサブ治療量と組み合わせて投与される。他の実施形態では、ＬＹ２０９０３１４は、コパンリシブまたはイデラリシブの亜治療量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＬＹ２０９０３１４は、コパンリシブの亜治療量と組み合わせて投与される。さらに他の実施形態では、ＬＹ２０９０３１４は、イデラリシブの亜治療量と組み合わせて投与される。

【0101】

ＧＳＫ－３β阻害剤は、ＧＳＫ－３β阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とからなる医薬組成物中に投与されても良い。いくつかの実施形態では、９－ＩＮＧ－４１は、９－ＩＮＧ－４１および少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤からなる医薬組成物中に投与されても良い。他の実施形態では、チデグルシブは、チデグルシブと少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とからなる医薬組成物中に投与されても良い。他の実施形態では、ＬＹ２０９０３１４は、ＬＹ２０９０３１４および少なくとも１つの薬剤学的に許容される担体または賦形剤からなる医薬組成物中に投与されても良い。同様に、第２の治療剤は、第２の治療剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とからなる医薬組成物中に投与されても良い。製薬学的に許容される担体または賦形剤は、当技術分野で知られる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９０）を参照。

【0102】

いくつかの態様において、ＧＳＫ－３β阻害剤および第２の治療剤は、単一の医薬組成物中に一緒に投与され得る。したがって、いくつかの態様において、本開示は、ＧＳＫ－３β阻害剤と第２の治療剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とからなる医薬組成物に向けられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＧＳＫ－３β阻害剤；アポトーシス調節剤、ＣＤＫ調節剤、またはｍＴＯＲ／ＡＫＴ／ＰＩ３Ｋ調節剤のうちの１またはそれ以上；および薬剤学的に許容される担体または賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、９－ＩＮＧ－４１、チデグルシブ、またはＬＹ２０９０３１４のうちの１つ以上、アポトーシスモジュレーター、ＣＤＫモジュレーター、またはｍＴＯＲ／ＡＫＴ／ＰＩ３Ｋモジュレーターのうちの１またはそれ以上、および薬剤学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、９－ＩＮＧ－４１、チデグルシブ、またはＬＹ２０９０３１４のうちの１またはそれ以上；Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ、ＢＡＹ－１１４３５７２、またはイデラリシブのうちの１またはそれ以上；および製薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、９－ＩＮＧ－４１、チデグルシブ、またはＬＹ２００９０３１４；Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ；および薬学的に許容される担体または賦形剤のうちの１またはそれ以上を含む。他の実施形態では、医薬組成物は、９－ＩＮＧ－４１、チデグルシブ、またはＬＹ２０９０３１４；ＢＡＹ－１１４３５７２；および薬剤学的に許容されるキャリアまたは賦形剤のうちの１またはそれ以上を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、９－ＩＮＧ－４１、チデグルシブ、またはＬＹ２０９０３１４；イデラリシブ；および薬学的に許容される担体または賦形剤のうちの１またはそれ以上を含む。

【0103】

医薬組成物および併用療法の代表的な投与方法も提供される。本発明の様々な実施形態は、リンパ腫の治療のためにヒト患者に医薬組成物または併用療法を投与する方法に関する。方法は、一般に受け入れられる投与経路（例えば、経口、静脈内、皮下、非経口、吸入、局所など）によって医薬組成物または組合せ療法を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または組合せ療法は、経口、静脈内および／または皮下投与され得る。投与は、任意の適切な投与レジメンを用いて行われ得る。適切な投与レジメンは、当技術分野の通常の当業者に知られる。

【0104】

本発明の特定の実施形態では、医薬組成物または併用療法は、ヒト患者に１日１回投与されても良い。他の実施形態では、医薬組成物または併用療法は、ヒト患者に１日２回投与されても良い。いくつかの実施形態では、医薬組成物または併用療法は、食事の間にヒト患者に投与されても良い。

【0105】

本開示の他の局面では、ＧＳＫ－３β阻害剤は、別の非化学療法的な抗癌剤治療と組み合わせて投与されても良い。いくつかの実施形態では、ＧＳＫ－３β阻害剤は、放射線療法と組み合わせて投与される。したがって、いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、放射線療法と組み合わせて９－ＩＮＧ－４１を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、チデグルシブを放射線療法と組み合わせて投与する工程を含む。さらに別の実施形態では、悪性リンパ増殖性障害を治療する方法は、放射線療法と組み合わせてＬＹ２０９０３１４を投与する工程を含む。
［実施例］

【0106】

以下の実施例は、本開示の特定の側面をさらに例示するものであり、本開示の範囲を何らかの形で限定することを意図するものではない。
材料－実施例１～５

【0107】

ダウディ（Ｂｕｒｋｉｔ）およびＳＵＤＨＬ－４（生殖中心（ＧＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））細胞株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｙｐｅ；ｃｕｌｔｕｒａｔｉｏｎ；ｃｏｌｔｕｒａｔｉｏｎ；ｃｏｌｔｕｒｅ．ＡＴＣＣ）から購入した。ＫＰＵＭ－ＵＨ１（ダブルヒットＤＬＢＣＬ）細胞は、京都府立医科大学黒田純也より入手した。すべての細胞株を無菌的に培養し、水ジャケットインキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｏｒｍａ）中で３７℃、５％ＣＯ２で維持し、０．３ｇ／ｍＬグルタミン、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ）を含むＲＰＭＩ－１６４０（Ｃｏｒｎｉｎｇ）、および抗生物質および抗真菌試薬（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ；最終濃度－１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬペニシリンＧ、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン硫酸塩、および２５０ｎｇ／ｍＬアンホテリシンＢ）を与えた。カルパス４２２（ＧＣ－ＤＬＢＣＬ）細胞はシグマから購入した。ＴＭＤ８（活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ）細胞は、ＮＣＩからＤｒ．Ｌｏｕｉｓ Ｓｔｏｕｄｔの研究室から入手し、上記のように維持したが、２０％ＦＢＳを用いた。アッセイのためのすべての細胞数は、ＴＣ２０自動細胞カウンター（ＢｉｏＲａｄ）を使用して定量化した。試験したすべてのリンパ腫細胞株は、活性なＧＳＫ－３βを発現する。

【0108】

ＶｅｎｅｔｏｃｌａｘおよびＩｄｅｌａｌｉｓｉｂをＳｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。ＢＡＹ－１１４３５７２はアクティブバイオケムから購入した。すべての薬剤をＤＭＳＯに再懸濁した。薬物を含まないＤＭＳＯを無処理対照として使用した。

【実施例0109】

実施例１－生存性および増殖アッセイ（ＭＴＳアッセイ
３日目の細胞生存率および７日間にわたる増殖は、製造業者の指示に従って、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（商標登録）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ試薬（ＭＴＳ）を用いて、９－ＩＮＧ－４１の濃度を変化させて細胞を処理した後に測定した。処理の最後に、９６ウェルプレートに２０μＬの試薬をウェルあたり添加し、３７℃で２－４時間インキュベートした。４９０ｎｍ（Ａ４９０）における吸光度をＰｏｗｅｒｗａｖｅ ＸＳプレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ）を用いて測定した。

【0110】

本研究で使用したすべてのリンパ腫細胞株は、活性なＧＳＫ－３βを発現する。ＳＵＤＨＬ－４、ＫＰＵＭ－ＵＨ１、Ｋａｒｐａｓ ４２２、またはＴＭＤ８リンパ腫細胞をプレートし、１日目、３日目、５日目および７日目の細胞数をＭＴＳアッセイを用いて測定した。図１を参照。３日目の細胞生存率（図１Ａ）は、１μＭ９－ＩＮＧ－４１処理時に４０～７０％（ｐ<０．０５）減少し、ＳＵＤＨＬ－４およびＫＰＵＭ－ＵＨ１は細胞生存率の最も高い減少を示した。１μＭ９－ＩＮＧ－４１に曝露すると、すべてのリンパ腫細胞株は増殖停止を起こし（図１Ｂ－１Ｅ）、７日目にはコントロールと比較して３０％未満の増殖を示した（ｐ<０．０５）。９－ＩＮＧ－４１の濃度を変化させた（０．１μＭ、０．５μＭ、１μＭ、５μＭ、および１０μＭ）リンパ腫細胞の細胞生存率も試験し、生存率の低下は、０．５μＭ以上の９－ＩＮＧ－４１の濃度で見られた。

【実施例0111】

実施例２－ＥｎｚＣｈｅｋ（商標登録）カスパーゼ３アッセイ
ＥｎｚＣｈｅｋカスパーゼ３アッセイ（サーモフィッシャーサイエンティフィック）を製造者の指示に従って実施した。１００，０００個の細胞を１２ウェルプレートにプレートし、９－ＩＮＧ－４１の様々な濃度で２４時間、二重に処理した。処理の終わりに、細胞を２００ｒｃｆで５分間遠心分離し、１Ｘ ＰＢＳで１回洗浄し、キットで提供された１Ｘ溶解緩衝液５０μＬ中で溶解した。効率的な溶解のために、細胞は１回の凍結融解サイクルを受けた。溶解した細胞は、細胞破片を除去するために再び遠心分離し、上清をアッセイに使用した。Ｚ－ＤＥＶＤ－Ｒ１１０基質を含む２Ｘ基質作業溶液の５０μＬを細胞溶解液に添加し、その後室温で４５分間インキュベートした。このアッセイで使用されるロダミン１１０由来の基質（Ｚ－ＤＥＶＤ－Ｒ１１０）は、非蛍光ビスアミド化合物であり、細胞溶解物中の活性カスパーゼ３と多分カスパーゼ７を介して酵素的に切断されると、２段階のプロセスで蛍光モノアミドに変換され、その後、さらに蛍光Ｒ１１０生成物に変換される。これらの生成物の両方は、その後、対応する波長（励起４９６ｎｍ／発光５２０ｎｍ）でＢｉｏｔｅｋシナジー２蛍光プレートリーダーを使用して測定した。蛍光読取値は、標準ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を介して決定された細胞溶解液中のタンパク質量に正規化した。相対的な蛍光は、無処理対照を１とした後に計算した。

【0112】

ＥＮＺＣＨＥＫカスパーゼ３アッセイは、リンパ腫細胞を０．５μＭまたはそれ以上の濃度の９－ＩＮＧ－４１で処理した際に、観察されたカスパーゼ３／７活性の増加を明らかにした。Ｘｅｎｏｇｒａｆｔマウスを用いた薬物動態試験では、２０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与すると、３０分以内に血漿中に約８μＭの９－ＩＮＧ－４１濃度が、脳内に約４０μＭの９－ＩＮＧ－４１濃度が得られることが示唆された。Ｕｇｏｌｋｏｖ Ａ，Ｑｉａｎｇ Ｗ，Ｂｏｎｄａｒｅｎｋｏ Ｇ，Ｐｒｏｃｉｓｓｉ Ｄ，Ｇａｉｓｉｎａ Ｉ，Ｊａｍｅｓ ＣＤ，Ｃｈａｎｄｌｅｒ Ｊ，Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ Ａ，Ｇｕｎｏｓｅｗｏｙｏ Ｈ，Ｏ’Ｈａｌｌｏｒａｎ Ｔ，Ｒａｉｚｅｒ Ｊ，Ｍａｚａｒ ＡＰ．ＧＳＫ－３阻害剤９－ＩＮＧ－４１とＣＣＮＵの併用療法は、患者由来の異種移植モデルにおける同所性化学抵抗性膠芽腫を治癒させた。Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；１０：６６９－７８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｔｒａｎｏｎ．２０１７．０６．００３．

【0113】

ＭＴＳおよびＥＮＺＣＨＥＫカスパーゼ３アッセイのデータは、９－ＩＮＧ－４１が単剤でリンパ腫細胞株の増殖を阻害し、リンパ腫細胞の生存率を低下させることを示す。理論に拘束されることを意図しないが、これらの結果は、ＧＳＫ－３βを標的とすることで、攻撃性の高いＢ細胞リンパ腫細胞株の増殖と生存率を低下させ、生存シグナルとＤＮＡ損傷応答に変化に富んだ効果を誘導し、最終的にはアポトーシスにつながることを示唆する。これらの効果は、ＤＬＢＣＬ細胞株の由来細胞とは独立したものであった。

【0114】

典型的な化学療法抵抗性細胞株であるＤＨＬ細胞株ＫＰＵＭ－ＵＨ１における９－ＩＮＧ－４１の活性は特に興味深いものである。理論に拘束されることを意図しないが、Ｌｕｍｉｎｅｘ分析（後述）は、９－ＩＮＧ－４１が、ｃ－ＭＹＣシグナル伝達のダウンレギュレーションおよびサバイビンの減少を介したアポトーシスの誘導を通じて、ＫＰＵＭ－ＵＨ１細胞株において効果を発揮することを示唆する。このサバイビンのダウンレギュレーションは、この細胞株におけるＮＦ－κＢの変化とは関連せず、またそれによって駆動されているようには見えない。これは、ＧＳＫ－３β抑制がサバイビン効果を介してＮＦ－κＢ介在性アポトーシスにＡＬＬ細胞を感作する急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）において記載されてきたものとは対照的である。Ｈｕ Ｙ，Ｇｕ Ｘ，Ｌｉ Ｒ，Ｌｕｏ Ｑ，Ｘｕ Ｙ．を参照。グリコーゲン合成酵素キナーゼ－３β阻害は、小児急性リンパ性白血病細胞の核内因子κＢ 介在性アポトーシスを誘導する。Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０；２９：１５４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／１７５６－９９６６－２９－１５４．