特開 2024-97449 医療用吸収材料及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024097449

(43)【公開日】2024-07-19

(54)【発明の名称】医療用吸収材料及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C23C 8/36 20060101AFI20240711BHJP

   A61F 2/82 20130101ALI20240711BHJP

   A61F 2/07 20130101ALI20240711BHJP

【ＦＩ】

C23C8/36

A61F2/82

A61F2/07

【審査請求】未請求

【請求項の数】5

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023000902

(22)【出願日】2023-01-06

(71)【出願人】

【識別番号】304028726

【氏名又は名称】国立大学法人 大分大学

(71)【出願人】

【識別番号】599035627

【氏名又は名称】学校法人加計学園

(71)【出願人】

【識別番号】591224788

【氏名又は名称】大分県

(74)【代理人】

【識別番号】110001427

【氏名又は名称】弁理士法人前田特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】市來 龍大

(72)【発明者】

【氏名】中谷 達行

(72)【発明者】

【氏名】園田 正樹

【テーマコード（参考）】

4C097

4C267

4K028

【Ｆターム（参考）】

4C097BB10

4C267FF05

4K028BA05

4K028BA11

4K028BA21

4K028BA22

(57)【要約】

【課題】吸収性の埋込医療機器に用いることができる分解制御された医療用吸収性材料を実現できるようにする。
【解決手段】医療用吸収性材料の製造方法は、マグネシウム又はマグネシウム合金化なる基材１１１を準備する工程と、基材１１１の表面を大気圧プラズマにより酸化して分解抑制膜１１２を形成する工程とを備えている。分解抑制膜１１２を形成する工程は、基材１１１の温度が５００℃未満の条件で行う。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

マグネシウム又はマグネシウム合金からなる基材を準備する工程と、
前記基材の表面を大気圧プラズマにより酸化して分解抑制膜を形成する工程とを備え、
前記分解抑制膜を形成する工程は、前記基材の温度が５００℃未満の条件で行う、医療用吸収性材料の製造方法。

【請求項2】

前記分解抑制膜を形成する工程において、厚さが０．１μｍ以上、５μｍ以下の前記分解抑制膜を形成する、請求項１に記載の医療用吸収性材料の製造方法。

【請求項3】

請求項１又は２に記載の医療用吸収性材料の製造方法を備え、
前記基材はステントである、医療用吸収性材料からなるステントの製造方法。

【請求項4】

酸素を含むガスの大気圧プラズマを発生させて先端ノズルから噴出させるプラズマジェット発生部と、
マグネシウム又はマグネシウム合金からなる基材を保持する基材保持部とを備え、
前記基材保持部は、保持した基材の温度を５００℃未満に維持する冷却機能を有している、医療用吸収性材料の製造装置。

【請求項5】

マグネシウム又はマグネシウム合金からなる基材と、
前記基材の表面に形成された分解抑制膜とを備え、
前記分解抑制膜は、厚さが０．１μｍ以上、５μｍ以下のプラズマ酸化膜である、医療用吸収性材料。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、医療用吸収材料及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ステント等の体内に埋め込まれる埋込医療機器の材料として、マグネシウムやマグネシウム合金が着目されている。マグネシウムやマグネシウム合金は、生体内で分解吸収される吸収性材料である。このため、マグネシウムやマグネシウム合金を用いることにより、血管の拡張や薬剤の送達等の治療が終わった後、生体内に吸収され体外へ取り出す必要がないステントが実現できると期待される。

【0003】

しかし、マグネシウムやマグネシウム合金は、生体内において急速に分解されて強度低下が生じる。しかし、ステント治療においては血管の拡張を３～６か月程度行う必要があるので、通常のマグネシウムやマグネシウム合金により形成したステントでは十分な治療を行うことができない。

【0004】

マグネシウムやマグネシウム合金を用いたステントの分解を遅らせて、必要な治療期間を確保できるようにすることを目的として、材料組成の検討が行われている（例えば、特許文献１を参照。）。しかし、主成分はマグネシウムであり選択範囲は限られているので、十分な成果は得られていない。組成の変更等を行わずに分解速度を遅らせる方法として、オゾン酸化処理によりステントの表面に酸化膜を形成することが検討されている（例えば、特許文献２を参照。）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特表２００１－５１１０４９号広報

【特許文献2】特開２０１３－２１５３３２号広報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

しかしながら、オゾン酸化により形成した酸化膜は極めて薄く、十分な分解抑制機能を有さず、必要な治療期間を確保することが困難である。酸化膜の形成方法としては、陽極酸化等の方法もあるが、これらはウエット処理であり、簡便性に劣るという問題がある。ステント等の埋込医療機器による治療期間は、症状や適用部位等によって変化するため、分解抑制機能を容易にコントロールできるようにすることが好ましい。

【0007】

本開示の課題は、吸収性の埋込医療機器に用いることができる分解速度が制御された医療用吸収性材料を実現できるようにすることである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本開示の医療用吸収性材料の製造方法は、マグネシウム又はマグネシウム合金からなる基材を準備する工程と、基材の表面を大気圧プラズマにより酸化して分解抑制膜を形成する工程とを備え、分解抑制膜を形成する工程は、基材の温度が５００℃未満の条件で行う。

【0009】

本開示の医療用吸収性材料の製造方法によれば、大気圧プラズマを用いて基材を酸化することにより、基材の表面に比較的厚い酸化膜からなる分解抑制膜を形成することが容易にできる。また、基材の温度を５００℃未満とすることにより、マグネシウム等からなる基材の変性や焼失を防ぐことができる。また、ドライな工程であり、処理を容易に行うことができる。

【0010】

本開示の医療用吸収性材料の製造装置は、酸素を含むガスの大気圧プラズマを発生させて先端ノズルから噴出させるプラズマジェット発生部と、マグネシウム又はマグネシウム合金からなる基材を保持する基材保持部とを備え、基材保持部は、保持した基材の温度を５００℃未満に維持する冷却機構を有している。

【0011】

本開示の医療用吸収材料の製造装置によれば、ステージは、保持した基材の温度を５００℃未満に維持する冷却機能を有しているので、基材の温度を低く保ち、基材の変性や焼失を防ぎつつ、高密度の大気圧プラズマを照射して効率よく分解抑制膜を有する医療用吸収性材料を形成できる。

【0012】

本開示の医療用吸収性材料は、マグネシウム又はマグネシウム合金からなる基材と、基材の表面に形成された分解抑制膜とを備え、分解抑制膜は、厚さが０．５μｍ以上、５μｍ以下のプラズマ酸化膜である。

【0013】

本開示の医療用吸収性材料によれば、厚さが０．１μｍ以上、５μｍ以下のプラズマ酸化膜である分解抑制膜を基材の表面に有しているため、生体内における基材の分解を抑えることができる。

【発明の効果】

【0014】

本開示の医療用吸収性材料によれば、十分な治療期間を確保できる吸収性の埋込医療機器を実現することができる。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】一実施形態に係るステントを示す平面図である。

【図2】図１のII－II線における断面図である。

【図3】一実施形態に係る医療用吸収性材料の製造装置を示す模式図である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

図１～２に示すように、一実施形態の埋込医療機器であるステント１００は、医療用吸収性材料１０１により形成されており、医療用吸収性材料１０１は、基材１１１と、基材１１１の表面に形成された分解抑制膜１１２とを有する。本実施形態において基材１１１は、マグネシウム又はマグネシウム合金である。分解抑制膜１１２は、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）を主成分とする酸化膜である。

【0017】

マグネシウム合金は、特に限定されないが、生分解性の観点からマグネシウムの質量分率が８０％以上のものが好ましい。マグネシウム合金に含まれる副成分は特に限定されず、例えば、亜鉛（Ｚｎ）、カルシウム（Ｃａ）、マンガン（Ｍｎ）、ジルコニウム（Ｚｒ）、アルミニウム（Ａｌ）、及びセリウム等の希土類元素等が副成分となりうる。但し、生体の許容量が定められている元素については、分解により放出される量が許容量以下となるようにする。

【0018】

分解抑制膜１１２は、大気圧プラズマを用いた酸化により形成される。酸化に大気圧プラズマを用いることにより、比較的厚い酸化膜を容易に形成することができる。また、試料温度及びノズルと試料との距離を制御することにより膜厚の調整を容易にすることができる。大気圧プラズマは真空設備が不要であるだけでなく、真空においてイオンを加速して試料に照射する場合と異なり、高速のイオンの衝突による試料の内部温度の上昇が生じないので、試料の温度制御も比較的簡単に行うことができる。

【0019】

大気圧プラズマによる酸化は図３に示すようなプラズマ酸化装置２００により行うことができる。プラズマ酸化装置２００は、大気圧プラズマのジェット２６０を発生させるプラズマジェット発生部２０１と、プラズマジェットが照射される被処理物１５０を保持する基材保持部（ステージ）２５０とを有している。基材保持部２５０は、保持する被処理物１５０に応じて種々の構成を採用しうる。

【0020】

プラズマジェット発生部２０１は、パルスアーク型プラズマジェット装置であり、円筒状の外部電極２１１と、外部電極２１１内に設けられた略円錐状の内部電極２１２とを有している。外部電極２１１と内部電極２１２との間には、高周波電力を供給するパルス電源２１３が接続されている。外部電極２１１と内部電極２１２との間は放電領域２１５となる。

【0021】

ガス供給部２３５から、放電領域２１５に原料ガスを供給し、パルス電源２１３から高周波電力を供給することにより、パルスアークプラズマが発生する。発生したパルスアークプラズマは、外部電極２１１の先端に設けられたノズル２１７からプラズマのジェット２６０として噴射される。ガス供給部２３５は、例えばガスボンベ２３６とバルブ２３７とを有している。

【0022】

原料ガスを酸素を含むガスとすることにより、高密度の酸素原子を含む酸素プラズマのジェットを生成することができる。例えば、高濃度酸素、及び空気等を酸素プラズマの原料ガスとして用いることができる。ノズル２１７の先に被処理物１５０を配置することにより、プラズマジェット２６０中の酸素原子を、酸素分子に再結合する前に被処理物１５０の表面に到達させる。

【0023】

大気中において解離した酸素原子の量は急速に減少するので、プラズマ酸化を進行させる観点からは、ノズル２１７の先端と被処理物１５０との距離ｄをできるだけ短くすることが好ましい。一方、ノズル２１７の先端と被処理物１５０との距離を接近させると、被処理物１５０の温度が上昇してしまう。マグネシウム及びマグネシウム合金は、高温にさらすと燃焼して焼失してしまうため、ノズル２１７の先端と被処理物１５０との距離をある程度離すことが好ましい。

【0024】

酸化処理における被処理物１５０の温度は、好ましくは５００℃未満、より好ましくは４５０℃未満で行う。また、酸化処理を効率よく進める観点から好ましくは３００℃以上、より好ましくは３５０℃以上、さらに好ましくは４００℃以上で行う。処理時間や被処理物の形状等にもよるが、酸素原子の到達量を確保しつつ、適切な温度範囲とするために、ノズル２１７の先端と被処理物１５０との距離は、好ましくは２０ｍｍ～６０ｍｍ程度、より好ましくは２５ｍｍ～５０ｍｍ程度である。

【0025】

被処理物１５０の温度を所定の範囲内とするために、被処理物１５０を保持する基材保持部２５０が冷却機能を有する構成とすることができる。冷却機能を有する基材保持部２５０を用いることにより、ノズル２１７の先端と被処理物１５０との距離をさらに近づけることができる。基材保持部２５０の冷却能力にもよるが、ノズル２１７の先端と被処理物１５０との距離を１５ｍｍ～２０ｍｍ程度とすることができる。ノズル２１７の先端と被処理物１５０との距離を接近させることにより、被処理物１５０に到達する酸素原子の量を増大させることができ、より効率的に酸化を行うことができ、処理時間を短縮することができる。

【0026】

基材保持部２５０の冷却機能は、必要とする冷却能力に応じて種々の方式により実現することができる。例えば、ステージ２５０にヒートシンクを取り付けて空冷する方法、冷却用の気体を被処理物１５０に吹き付ける方法、ステージ２５０内に冷却液を循環させる液冷式、及びペルチェ素子を用いる方法等を採用できる。

【0027】

本実施形態のプラズマ酸化装置２００は、プラズマジェット２６０の発生領域と被処理物１５０の部分を局所的に覆うカバー２０２を有している。カバー２０２を設けることにより異物の混入を抑え、安全性も向上する。カバー２０２は、特に限定されないが、ある程度の高温に耐える材料が好ましく、石英等の透明な材料とすれば内部の確認が容易にできる。カバー２０２は必要に応じて設ければよく、設けなくてもよい。

【0028】

大気圧プラズマ酸化の場合、減圧の必要がないため、プラズマジェット２６０の発生領域及び被処理物１５０を密閉できるチャンバ内に収容する必要はない。しかし、製造時の雰囲気を一定にするために、内部を減圧してチャンバ内の空気をガス置換できるようにすることもできる。

【0029】

酸化膜である分解抑制膜１１２の膜厚は、生体内における分解を抑制して十分な治療期間を確保できるようにする観点から、好ましくは０．１μｍ以上、より好ましくは０．５μｍ以上、さらに好ましくは２μｍ以上である。また、必要な分解が生じるようにする観点及び基材の機械特性等に影響を与えないようにする観点から好ましくは１０μｍ以下、より好ましくは６μｍ以下である。必要とされる治療期間に応じて、分解抑制膜１１２の膜厚を適宜選択することができる。分解抑制膜１１２の膜厚は、プラズマジェット２６０の照射時間や、被処理物１５０とノズル２１７との距離により制御することができる。分解抑制膜１１２の膜厚は、断面の金属顕微鏡観察や、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）を用いた深さ分析により評価することができる。

【0030】

本実施形態において、医療用吸収性材料からなる埋込医療機器がステントである例を示したが、ステントに限らず種々の生体内に埋め込まれる医療機器とすることができ、例えば骨製合材としてのプレート、メッシュ、ねじ及びワッシャー等とすることができる。

【実施例0031】

本発明の医療用吸収性材料について、実施例を用いてさらに詳細に説明する。以下の実施例は例示であり、本発明を限定することを意図しない。

【0032】

＜分解速度の評価＞
ポテンショガルバノスタット（北斗電工社製、HAL3001）を用いた、試料、対極及び参照極の三電極法により電位－電流曲線を測定し、腐食電流密度を算出した。電解液として５％塩化カリウム水溶液を入れた電解槽（北斗電工社製、HX-101）を用い、対極は白金電極とし、参照極は銀－塩化銀電極とした。電極間にはファンクションジェネレータ（北斗電工社製、HB-305）により発生させた４０秒ごとに５０ｍＶずつ変化するステップ波を印加した。

【0033】

＜膜厚の測定＞
試料の断面を金属顕微鏡（ニコン社製、LV-100）により観察し、酸化膜である分解抑制膜の膜厚を測定した。また、Ｘ線光電子分光測定（ＸＰＳ：サーモフィッシャーサイエンティフィック社製、K-Alpha）により、マグネシウム及び酸素の深さ方向プロファイルを測定し、分解抑制膜の膜厚を評価した。

【0034】

（実施例１）
直径１０ｍｍで厚さ２ｍｍのマグネシウム合金（ＡＺ３１、Ｍｇ：９６％、Ｚｎ：３％、Ａｌ：１％）の表面を図３に示す大気圧プラズマ酸化装置により酸化処理して、表面に分解抑制層を有する基材を形成した。プラズマ酸化は、放電電力を１ｋＷとして、動作ガスに純度９９．５％の酸素ガスを、２０ｓｌｍの流量で供給して行った。ノズル先端と試料との距離は２７ｍｍとし、プラズマ照射時間は１２０分とした。プラズマ照射時の試料の温度は４４０±１０℃を維持した。

【0035】

照射後の試料は、褐色の層が表面全体に均一に認められ、皮膜の形成が確認された。プラズマ照射後の試料をＸＰＳにより測定したところ、照射前には認められなかったＭｇＯのピークが認められ、表面が酸化され酸化膜が形成されていることが確認された。酸素について深さ方向のプロファイルを測定したところ、スパッタリング時間が約１５００秒まで、酸素の強度はほぼ一定であり、内部まで酸化膜が形成されていることが示された。金属顕微鏡による観察から求めた、酸化膜の膜厚は４か所の平均で５μｍであった。腐食電流密度は、４．２ｍＡ／ｃｍ²であった。

【0036】

（実施例２）
プラズマの照射時間を９０分とした以外は、実施例１と同様にした。照射後の試料は、褐色の層が表面全体に均一に認められた。腐食電流密度は４．４ｍＡ／ｃｍ²であった。

【0037】

（実施例３）
プラズマの照射時間を６０分とした以外は、実施例１と同様にした。照射後の試料は、褐色の層が表面全体に均一に認められた。腐食電流密度は３．５ｍＡ／ｃｍ²であった。

【0038】

（実施例４）
プラズマの照射時間を３０分とした以外は、実施例１と同様にした。照射後の試料の表面には褐色の層が認められたが、１２０分の場合と比べると色の変化が小さかった。腐食電流密度は１２．０ｍＡ／ｃｍ²であった。ＸＰＳ測定により酸素の深さ方向のプロファイルを測定したところ、スパッタリング時間が約５００秒まで、酸素の強度はほぼ一定であった。照射時間が１２０分の場合の金属顕微鏡による測定及びＸＰＳ測定の値に基づいて、膜厚に換算すると約２μｍであった。

【0039】

（実施例５）
ステージを放熱板として試料温度が４４０℃を維持できるようにした装置において、ノズルの先端と試料との距離を１９ｍｍとし、３０分間のプラズマ照射を行った。照射後の試料は、褐色の層が表面全体に均一に認められ、皮膜の形成が確認された。

【0040】

（比較例１）
プラズマを照射していない試料について、腐食電流密度を測定したところ、２２．５ｍＡ／ｃｍ²であった。ＸＰＳ測定により酸素の深さ方向のプロファイルを測定したところ、酸素の強度はスパッタリング開始直後から急激に低下した。

【0041】

（比較例２）
ステージを放熱板としていない装置においてノズルの先端と試料との距離を１９ｍｍとしてプラズマ照射を行ったところ、３０分の時点で試料表面が黒色に変化し、１２０分に至るまでに、試料温度が５４０℃を超え燃焼した。

【0042】

表１に各実施例及び比較例についてまとめて示す。

【0043】

（比較例３）
４４０℃の電気炉により、試料を１２０分間処理した。処理後の試料表面はわずかに変色が認められた。ＸＰＳ測定により酸素の深さ方向のプロファイルを測定したところ、酸素の強度はスパッタリング開始直後から急激に低下した。

【0044】

【表1】

【産業上の利用可能性】

【0045】

本開示の医療用吸収性材料は、分解時間を制御でき、埋込医療機器の材料等として有用である。

【符号の説明】

【0046】

１１１ 基材
１１２ 分解抑制膜
１１５ 放電領域
１５０ 被処理物
２００ プラズマ酸化装置
２０１ プラズマジェット発生部
２０２ カバー
２１１ 外部電極
２１２ 内部電極
２１３ パルス電源
２１５ 放電領域
２１７ ノズル
２３５ ガス供給部
２３６ ガスボンベ
２３７ バルブ
２５０ 基材保持部
２６０ プラズマジェット

【図1】

【図2】

【図3】