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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024009801
(43)【公開日】2024-01-23
(54)【発明の名称】安定性が改善されたノロウイルス様粒子
(51)【国際特許分類】
C12N 15/40 20060101AFI20240116BHJP
C07K 14/08 20060101ALI20240116BHJP
A61K 39/125 20060101ALI20240116BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20240116BHJP
【ＦＩ】
C12N15/40
C07K14/08 ZNA
A61K39/125
A61P31/14
【審査請求】有
【請求項の数】13
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023148763
(22)【出願日】2023-09-13
(62)【分割の表示】P 2021552611の分割
【原出願日】2020-03-11
(31)【優先権主張番号】19162266.1
(32)【優先日】2019-03-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(71)【出願人】
【識別番号】520307779
【氏名又は名称】アイコン ジェネティクス ゲーエムベーハー
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ヤルチョヴスキ， フランツィスカ
(72)【発明者】
【氏名】ディエスナー， アンドレ
(72)【発明者】
【氏名】ティーメ， フランク
(57)【要約】 （修正有）
【課題】安定性が改善されたノロウイルスＶＬＰ、特にジェノグループＩのＶＬＰおよびこのようなＶＬＰのためのカプシドタンパク質を提供する。
【解決手段】本発明は、Ｐドメイン中のアミノ酸配列ストレッチＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ｈｉｓ－ＴｙｒがＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－ＬｅｕＮａｌ－Ａｒｇ／Ｌｙｓ－Ｔｙｒに修飾されているアミノ酸配列を有するノロウイルスジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、Ｐドメイン中のアミノ酸配列ストレッチＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ｈｉｓ－ＴｙｒがＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－ＬｅｕＮａｌ－Ａｒｇ／Ｌｙｓ－Ｔｙｒに修飾されているアミノ酸配列を有するノロウイルスジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ノロウイルスジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質であって、前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置にＡｒｇ残基またはＬｙｓ残基を有する、カプシドタンパク質。
【請求項2】
Ｐドメイン中のアミノ酸配列ストレッチＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ｈｉｓ－ＴｙｒがＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ａｒｇ／Ｌｙｓ－Ｔｙｒに修飾されており、Ｌｅｕ／ＶａｌがＬｅｕまたはＶａｌのいずれかを意味し、Ａｒｇ／ＬｙｓがＡｒｇまたはＬｙｓを意味するアミノ酸配列を有する、ノロウイルスジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質。
【請求項3】
Ｐドメイン中のアミノ酸配列ストレッチＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｖａｌ／Ｌｅｕ／Ｉｌｅ－ＡｓｐがＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ａｒｇ／Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｖａｌ／Ｌｅｕ／Ｉｌｅ－Ａｓｐに修飾されており、Ｖａｌ／Ｌｅｕ／ＩｌｅがＶａｌまたはＬｅｕまたはＩｌｅのいずれかを意味する、請求項２に記載のカプシドタンパク質。
【請求項4】
前記カプシドタンパク質が、ノロウイルスジェノグループＩの以下のジェノタイプ：ＧＩ．１、ＧＩ．２、ＧＩ．３、ＧＩ．４、ＧＩ．５、ＧＩ．６、ＧＩ．７、ＧＩ．８またはＧＩ．９のいずれかに属する、請求項１から３のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
【請求項5】
前記タンパク質が、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓであることを除いては、配列番号６～２１のいずれか１つに定義されるアミノ酸配列を有する、または前記タンパク質が配列番号３～５のいずれか１つに定義されるアミノ酸配列を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
【請求項6】
（ｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓであることを除いては、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも５００の近接するアミノ酸残基からなる、もしくはそれを含むか、または
（ｉｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、少なくとも５００アミノ酸残基からなる、若しくはそれを含み、この長さにわたって少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％の配列同一性を、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の、少なくとも５００の近接するアミノ酸残基の配列セグメントに対して有するか、または
（ｉｉｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも５００の近接するアミノ酸残基の配列セグメントと比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ）または（ｉｉｉ）において、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓである、請求項１から５のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
（ｉｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、少なくとも５００アミノ酸残基からなる、若しくはそれを含み、この長さにわたって少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％の配列同一性を、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の、少なくとも５００の近接するアミノ酸残基の配列セグメントに対して有するか、または
（ｉｉｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも５００の近接するアミノ酸残基の配列セグメントと比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ）または（ｉｉｉ）において、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓである、請求項１から５のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
【請求項7】
（ｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列からなるかまたはそれを含むか、または
（ｉｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または
（ｉｉｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列と比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ’）または（ｉｉｉ’）において、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓである、請求項１から６のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
（ｉｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または
（ｉｉｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列と比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ’）または（ｉｉｉ’）において、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓである、請求項１から６のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
【請求項8】
請求項１から７のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質をコードする核酸分子。
【請求項9】
請求項１から７のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質からなるかまたはそれを含むウイルス様粒子（ＶＬＰ）。
【請求項10】
請求項１から７のいずれか一項に定義されるカプシドタンパク質または請求項９に定義されるＶＬＰならびに任意選択で薬学的に許容される担体を含む免疫原性組成物。
【請求項11】
ノロウイルスジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質をさらに含む、またはジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質からなるかもしくはそれを含むＶＬＰをさらに含む、請求項１０に記載の免疫原性組成物。
【請求項12】
請求項１０または１１に記載の免疫原性組成物を含む、または請求項１から７のいずれか一項に定義されるカプシドタンパク質を含む、または請求項９に定義されるＶＬＰを含む、ノロウイルス感染に対するワクチン。
【請求項13】
ノロウイルスジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質またはジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質からなるかもしくはそれを含むＶＬＰを含む、請求項１２に記載のワクチン。
【請求項14】
対象、好ましくはヒト対象におけるノロウイルス感染の予防または治療における使用のための、請求項１から７のいずれか一項に定義されるカプシドタンパク質、または請求項９に定義されるＶＬＰ、または請求項１２または１３に記載のワクチン。
【請求項15】
ジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質のＰドメイン中の配列ストレッチＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ｈｉｓ－ＴｙｒにおけるＨｉｓ残基を、ＡｒｇまたはＬｙｓ、好ましくはＡｒｇに置き換えることを含む、ノロウイルスジェノグループＩ ＶＬＰの安定性を高める方法。
【請求項16】
請求項１から７のいずれか一項に定義されるカプシドタンパク質、または請求項９に定義されるＶＬＰ、または請求項１２または１３に記載のワクチンを、１回または複数回対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてノロウイルス感染を予防または治療する方法。
【請求項17】
前記対象がヒト対象である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＶＬＰ（ウイルス様粒子）を形成することが可能なノロウイルス（ＮｏＶ）ジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質を提供する。本発明はさらに、前記カプシドタンパク質を含有するＶＬＰ、ならびに前記カプシドタンパク質または前記ＶＬＰを含有する免疫原性組成物およびワクチンを提供する。本発明はさらに、前記カプシドタンパク質または前記ＶＬＰならびにジェノグループＩＩまたはジェノグループＩＶのカプシドタンパク質またはＶＬＰを含有する免疫原性組成物およびワクチンを提供する。本発明はさらに対象、好ましくはヒトにおけるノロウイルス感染の予防または治療のための組成物およびワクチンの使用を提供する。前記組成物またはワクチンを対象に投与することを含む、対象（好ましくはヒト）におけるノロウイルス感染を予防または治療する方法をさらに提供する。ノロウイルスジェノグループＩのＶＬＰの安定性を高める方法もまた提供する。
【背景技術】
【0002】
ノロウイルスは、世界規模の胃腸炎の発生の主因である。それらは、５歳以下の小児における２億の症例を含む年間６億８５００万の症例の原因となっている（ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｏｒｏｖｉｒｕｓ／ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ．ｈｔｍｌ）。現在に至るまで、上市されたノロウイルスワクチンはない。また、ノロウイルス培養のための確立されたプロトコールもなく、それがノロウイルスワクチン開発の進行を著しく遅らせている。さらに、循環ノロウイルスの急速な遺伝子変化が２～４年おきに新規なノロウイルス株の出現をもたらし、それが集団発生を引き起こしてこれらの曝露に対抗するために必要なワクチンおよび治療法の開発を複雑にしている（ｄｅ Ｇｒａａｆ、Ｍ、ｖａｎ Ｂｅｅｋ、Ｊ、＆ Ｋｏｏｐｍａｎｓ、ＰＧ、２０１６、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、１４：４２１～４３３）。ジェノグループＧＩおよびＧＩＩの代表種が、ＧＩＩジェノグループのジェノタイプ４（ＧＩＩ．４）の蔓延を伴う過去２０年間における発生の大半の主要因であったことは明らかである（Ｍａｔｔｈｅｗｓら、２０１２、Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｉｎｆｅｃｔ、１４０：１１６１～１１７２）。例えば、２０１４年以後に、新規なＧＩＩ．１７株の出現ならびに古いＧＩＩ．４株の再発生が東アジアにおいて記載されている（Ｃｈａｎら、２０１５、Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１００６１；Ｃｈｏｉら、２０１７、Ｆｏｏｄ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｖｉｒｏｌ、ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１２５６０－０１７－９２７８－４）。この常に変化する状況は効果的なワクチン組成物を規定することをさらに複雑にしており、多価ワクチンを使用することが一般的に好まれる手法となっている。現行のノロウイルスワクチン開発は、主として動物細胞培養物、特にバキュロウイルス発現系を使用した昆虫細胞（Ｈｕｈｔｉ、Ｌ．ら、２０１３、Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．、１５８：９３３～９４２；Ｋｏｈｏ、Ｔ．ら、２０１２、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１８１：６～１１）において作製されたウイルス様粒子（ＶＬＰ）ワクチンの使用に主に依存している（最近の総説としては：Ｔａｎ、Ｍ．＆ Ｊｉａｎｇ、Ｘ．、２０１４、Ｈｕｍ．Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ、１０：１４４９～１４５６；Ｄｅｂｂｉｎｋ、Ｋ．、Ｌｉｎｄｅｓｍｉｔｈ、Ｌ．＆ Ｂａｒｉｃ、Ｒ．Ｓ．、２０１４、Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ、５８：１７４６～１７５２；Ｒａｍａｎｉ、Ｓ．、Ｅｓｔｅｓ、Ｍ．Ｋ．＆ Ａｔｍａｒ、Ｒ．Ｌ．、２０１６、ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ、１２：ｅ１００５３３４を参照）。
【0003】
多種の抗体を含んだワクチン開発の主な課題は、遺伝的に相対的に近縁関係にあるノロウイルス分離株でさえも、明確に異なるＶＬＰ安定性プロファイルを示すことである（Ｐｏｇａｎ、Ｒら、２０１８、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｖｉｒｏｌ、印刷中；Ｐｏｇａｎ、Ｒら、２０１８ Ｊ．Ｐｈｙｓ．：Ｃｏｎｄｅｎｓ．Ｍａｔｔｅｒ、３０：０６４００６）。従って、異なる安定性プロファイルのために異なるバッファー条件を必要とする異なるＶＬＰの混合物からなる多価ワクチンの調整は、製剤にとって大きな挑戦である。一部の症例においては、この問題は、ミョウバンを安定剤およびアジュバントとしてＶＬＰ混合物に加えることによって解決する（Ｌｅｒｏｕｘ－Ｒｏｅｌｓ、Ｇ．ら、２０１８、Ｔｈｅ Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ、２１７：５９７～６０７）。しかし、ミョウバンを含有するワクチンは一般的に良好な忍容性を示すという事実はあるものの、ミョウバンは体内における長期の生体内持続性、リンパ器官中に移動する能力および脳内に蓄積する能力を有し、そのことが特に小児の適用に対しての懸念を高めている（Ｐｅｔｒｏｖｓｋｙ、Ｎ．＆ Ａｇｕｉｌａｒ、ＪＣ．、２００４、Ｉｍｍｕｎｏｌ．＆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、８２：４８８～４９６；Ｇｈｅｒａｒｄｉ Ｒ．Ｋ．ら、２０１４、Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｌ、６：４；Ｇｈｅｒａｒｄｉ Ｒ．Ｋ．ら、２０１６、Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｅ、１００：８５～９４）。代替の手法は、より均一なＶＬＰをもたらすクリティカルな残基のアミノ酸置換（Ｓｏｍｅｙａ、Ｙ．ら、２０１１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、９２：２３２０～２３２３）であり、これも、より複雑な製剤のＶＬＰ混合物においてでさえ、ＶＬＰの安定性を改善し得る（Ｐｏｇａｎ、Ｒ．ら、２０１８、Ｊ．Ｐｈｙｓ．：Ｃｏｎｄｅｎｓ．Ｍａｔｔｅｒ、３０：０６４００６）。
【発明の概要】
【0004】
先行技術から離れて、本発明の目的は、安定性が改善されたノロウイルスＶＬＰ、特にジェノグループＩのＶＬＰおよびこのようなＶＬＰのためのカプシドタンパク質を提供することである。別の目的は、ミョウバンのような安定剤を必要とすることなくワクチン組成物の製剤を可能とするためにノロウイルスＶＬＰの適合性および安定性の課題に対処した、二価または多価の免疫原性組成物およびワクチンを提供することである。従って、同等または類似の安定性を有する異なるジェノグループのＮｏＶ ＶＬＰを含む組成物を提供することもまた、目的となる。別の目的は、ＶＬＰ、特にジェノグループＩおよびＩＩのような異なるジェノグループからなるＶＬＰの精製、調製および製剤のためのプロトコールを提供することである。
【0005】
これらの目的は、以下によって解決する。
１．ノロウイルスジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質であって、前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置にＡｒｇ残基またはＬｙｓ残基を有する、カプシドタンパク質。
２．アミノ酸配列ストレッチＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（配列番号５７）がＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ａｒｇ／Ｌｙｓ－Ｔｙｒ（配列番号５８）に修飾されていて、Ｌｅｕ／ＶａｌがＬｅｕまたはＶａｌのいずれかを意味し、Ａｒｇ／ＬｙｓがＡｒｇまたはＬｙｓのいずれかを意味するアミノ酸配列を有する、ノロウイルスジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質。
３．アミノ酸配列ストレッチＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｖａｌ／Ｌｅｕ／Ｉｌｅ－Ａｓｐ（配列番号５９）がＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ａｒｇ／Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｖａｌ／Ｌｅｕ／Ｉｌｅ－Ａｓｐ（配列番号６０）に修飾されていて、Ｖａｌ／Ｌｅｕ／ＩｌｅがＶａｌまたはＬｅｕまたはＩｌｅのいずれかを意味する、項目２に記載のカプシドタンパク質。
４．前記カプシドタンパク質が、以下のジェノグループＩのジェノタイプ：ＧＩ．１、ＧＩ．２、ＧＩ．３、ＧＩ．４、ＧＩ．５、ＧＩ．６、ＧＩ．７、ＧＩ．８またはＧＩ．９のいずれかに属する、項目１から３のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
５．前記カプシドタンパク質が、会合してノロウイルス様粒子（ノロウイルスのウイルス様粒子）を形成することが可能である、項目１から４のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
６．前記カプシドタンパク質が、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓであることを除いては、配列番号６～２１のいずれか１つに定義されるアミノ酸配列を有する、または前記タンパク質が配列番号３～５のいずれか１つに定義されるアミノ酸配列を有する、項目１から５のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
７．
（ｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓであることを除いては、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも４８０、好ましくは少なくとも５００の近接するアミノ酸残基からなるかまたはそれを含むか、または
（ｉｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、少なくとも４８０、好ましくは少なくとも５００アミノ酸残基からなるかまたはそれを含み、この長さにわたって少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％の配列同一性を、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の、少なくとも５００の近接するアミノ酸残基の配列セグメントに対して有するか、または
（ｉｉｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも４８０、好ましくは少なくとも５００の近接するアミノ酸残基の配列セグメントと比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ）または（ｉｉｉ）において、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓである、項目１から６のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
８．前記タンパク質のアミノ酸配列が、少なくとも５１０、好ましくは少なくとも５２０、より好ましくは少なくとも５３０、および最も好ましくは少なくとも５４０アミノ酸残基を含む、項目７に記載のカプシドタンパク質。
９．
（ｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列からなるかまたはそれを含むか、または
（ｉｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または
（ｉｉｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列と比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ’）または（ｉｉｉ’）において、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸、または配列番号２におけるＨｉｓ４７２に対応する位置のアミノ酸がＡｒｇまたはＬｙｓである、項目１から６のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
１０．
（ｉ’’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５のアミノ酸配列からなるかまたはそれを含むか、または
（ｉｉ’’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または
（ｉｉｉ’’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５のアミノ酸配列と比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ’’）または（ｉｉｉ’’）において、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸、または配列番号２におけるＨｉｓ４７２に対応する位置のアミノ酸がＡｒｇまたはＬｙｓである、項目１から９のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
１１．前記タンパク質が、
（ｉ’’’）配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列のポリペプチドを含むか、または
（ｉｉ’’’）配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列のポリペプチドを含むか、または
（ｉｉｉ’’’）配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列と比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０の欠失、置換、付加または挿入を有するアミノ酸配列のポリペプチドを含み、
項目（ｉｉ’’’）または（ｉｉｉ’’’）において、
配列番号３中のＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸、または配列番号２におけるＨｉｓ４７２に対応する位置のアミノ酸がＡｒｇまたはＬｙｓである、項目１から６のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
１２．項目７の（ｉ）～（ｉｉｉ）に定義の、項目９の（ｉ’）～（ｉｉｉ’）に定義の、項目１０の（ｉ’’）～（ｉｉｉ’’）に定義の、または項目１１の（ｉ’’’）～（ｉｉｉ’’’）に定義のＶＰ１カプシドタンパク質。
１３．項目１から１２のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質をコードする核酸分子。
１４．項目１から１２のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質からなるかまたはそれを含むウイルス様粒子（ＶＬＰ）。
１５．前記ＶＬＰが少なくとも６０、好ましくは少なくとも９０、より好ましくは約１８０分子の前記タンパク質を含む、項目１４のＶＬＰ。
１６．項目１から１２のいずれか一項に定義のカプシドタンパク質または項目１４もしくは１５のＶＬＰならびに任意選択で薬学的に許容される担体を含む免疫原性組成物。
１７．ノロウイルスジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質、またはジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質からなるかまたはそれを含むＶＬＰをさらに含む、項目１６に記載の免疫原性組成物。
１８．項目１６または１７の免疫原性組成物を含む、ノロウイルス感染に対するワクチン。
１９．項目１から１２のいずれか一項に定義のカプシドタンパク質または項目１４または１５のＶＬＰを含む、ノロウイルス感染に対するワクチン。
２０．ノロウイルスジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質またはジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む、項目１８または１９に記載のワクチン。
２１．５：１～１：５、好ましくは３：１～１：３、より好ましくは２：１～１：２の質量比で、ジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質および前記ジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質を含む、項目２０に記載のワクチン。
２２．アジュバントをさらに含む、項目１８から２１のいずれか一項に記載のワクチン。
２３．対象におけるノロウイルス感染の予防または治療における使用のための、項目１から１２のいずれか一項に定義のカプシドタンパク質、または項目１４または１５のＶＬＰ，または項目１８から２２のいずれか一項に記載のワクチン。
２４．項目１から１２のいずれか一項に定義のカプシドタンパク質、または項目１４または１５のＶＬＰ、または項目１８から２２のいずれか一項に記載のワクチンを、１回または複数回、対象に投与することを含む、対象においてノロウイルス感染を予防または治療する方法。
２５．ジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質のＰドメイン中の配列ストレッチＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（配列番号５７）におけるＨｉｓ残基を、ＡｒｇまたはＬｙｓに置き換えることを含む、ノロウイルスジェノグループＩのＶＬＰの安定性を高める方法。
２６．項目１から１２のいずれか一項に定義のカプシドタンパク質を、カプシドタンパク質をコードする核酸分子から発現させ、発現させたカプシドタンパク質が会合してＶＬＰを形成することを可能にすることを含む、項目２５の方法。
２７．項目１から１２のいずれか一項に定義のカプシドタンパク質を、カプシドタンパク質をコードする核酸分子から発現させ、発現させたカプシドタンパク質が会合してＶＬＰを形成することを可能にすることを含む、ノロウイルスジェノグループＩのＶＬＰを作製する方法。
１．ノロウイルスジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質であって、前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置にＡｒｇ残基またはＬｙｓ残基を有する、カプシドタンパク質。
２．アミノ酸配列ストレッチＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（配列番号５７）がＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ａｒｇ／Ｌｙｓ－Ｔｙｒ（配列番号５８）に修飾されていて、Ｌｅｕ／ＶａｌがＬｅｕまたはＶａｌのいずれかを意味し、Ａｒｇ／ＬｙｓがＡｒｇまたはＬｙｓのいずれかを意味するアミノ酸配列を有する、ノロウイルスジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質。
３．アミノ酸配列ストレッチＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｖａｌ／Ｌｅｕ／Ｉｌｅ－Ａｓｐ（配列番号５９）がＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ａｒｇ／Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｖａｌ／Ｌｅｕ／Ｉｌｅ－Ａｓｐ（配列番号６０）に修飾されていて、Ｖａｌ／Ｌｅｕ／ＩｌｅがＶａｌまたはＬｅｕまたはＩｌｅのいずれかを意味する、項目２に記載のカプシドタンパク質。
４．前記カプシドタンパク質が、以下のジェノグループＩのジェノタイプ：ＧＩ．１、ＧＩ．２、ＧＩ．３、ＧＩ．４、ＧＩ．５、ＧＩ．６、ＧＩ．７、ＧＩ．８またはＧＩ．９のいずれかに属する、項目１から３のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
５．前記カプシドタンパク質が、会合してノロウイルス様粒子（ノロウイルスのウイルス様粒子）を形成することが可能である、項目１から４のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
６．前記カプシドタンパク質が、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓであることを除いては、配列番号６～２１のいずれか１つに定義されるアミノ酸配列を有する、または前記タンパク質が配列番号３～５のいずれか１つに定義されるアミノ酸配列を有する、項目１から５のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
７．
（ｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓであることを除いては、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも４８０、好ましくは少なくとも５００の近接するアミノ酸残基からなるかまたはそれを含むか、または
（ｉｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、少なくとも４８０、好ましくは少なくとも５００アミノ酸残基からなるかまたはそれを含み、この長さにわたって少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％の配列同一性を、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の、少なくとも５００の近接するアミノ酸残基の配列セグメントに対して有するか、または
（ｉｉｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも４８０、好ましくは少なくとも５００の近接するアミノ酸残基の配列セグメントと比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ）または（ｉｉｉ）において、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓである、項目１から６のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
８．前記タンパク質のアミノ酸配列が、少なくとも５１０、好ましくは少なくとも５２０、より好ましくは少なくとも５３０、および最も好ましくは少なくとも５４０アミノ酸残基を含む、項目７に記載のカプシドタンパク質。
９．
（ｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列からなるかまたはそれを含むか、または
（ｉｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または
（ｉｉｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列と比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ’）または（ｉｉｉ’）において、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸、または配列番号２におけるＨｉｓ４７２に対応する位置のアミノ酸がＡｒｇまたはＬｙｓである、項目１から６のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
１０．
（ｉ’’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５のアミノ酸配列からなるかまたはそれを含むか、または
（ｉｉ’’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または
（ｉｉｉ’’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５のアミノ酸配列と比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ’’）または（ｉｉｉ’’）において、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸、または配列番号２におけるＨｉｓ４７２に対応する位置のアミノ酸がＡｒｇまたはＬｙｓである、項目１から９のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
１１．前記タンパク質が、
（ｉ’’’）配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列のポリペプチドを含むか、または
（ｉｉ’’’）配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列のポリペプチドを含むか、または
（ｉｉｉ’’’）配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列と比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０の欠失、置換、付加または挿入を有するアミノ酸配列のポリペプチドを含み、
項目（ｉｉ’’’）または（ｉｉｉ’’’）において、
配列番号３中のＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸、または配列番号２におけるＨｉｓ４７２に対応する位置のアミノ酸がＡｒｇまたはＬｙｓである、項目１から６のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質。
１２．項目７の（ｉ）～（ｉｉｉ）に定義の、項目９の（ｉ’）～（ｉｉｉ’）に定義の、項目１０の（ｉ’’）～（ｉｉｉ’’）に定義の、または項目１１の（ｉ’’’）～（ｉｉｉ’’’）に定義のＶＰ１カプシドタンパク質。
１３．項目１から１２のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質をコードする核酸分子。
１４．項目１から１２のいずれか一項に記載のカプシドタンパク質からなるかまたはそれを含むウイルス様粒子（ＶＬＰ）。
１５．前記ＶＬＰが少なくとも６０、好ましくは少なくとも９０、より好ましくは約１８０分子の前記タンパク質を含む、項目１４のＶＬＰ。
１６．項目１から１２のいずれか一項に定義のカプシドタンパク質または項目１４もしくは１５のＶＬＰならびに任意選択で薬学的に許容される担体を含む免疫原性組成物。
１７．ノロウイルスジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質、またはジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質からなるかまたはそれを含むＶＬＰをさらに含む、項目１６に記載の免疫原性組成物。
１８．項目１６または１７の免疫原性組成物を含む、ノロウイルス感染に対するワクチン。
１９．項目１から１２のいずれか一項に定義のカプシドタンパク質または項目１４または１５のＶＬＰを含む、ノロウイルス感染に対するワクチン。
２０．ノロウイルスジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質またはジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む、項目１８または１９に記載のワクチン。
２１．５：１～１：５、好ましくは３：１～１：３、より好ましくは２：１～１：２の質量比で、ジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質および前記ジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質を含む、項目２０に記載のワクチン。
２２．アジュバントをさらに含む、項目１８から２１のいずれか一項に記載のワクチン。
２３．対象におけるノロウイルス感染の予防または治療における使用のための、項目１から１２のいずれか一項に定義のカプシドタンパク質、または項目１４または１５のＶＬＰ，または項目１８から２２のいずれか一項に記載のワクチン。
２４．項目１から１２のいずれか一項に定義のカプシドタンパク質、または項目１４または１５のＶＬＰ、または項目１８から２２のいずれか一項に記載のワクチンを、１回または複数回、対象に投与することを含む、対象においてノロウイルス感染を予防または治療する方法。
２５．ジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質のＰドメイン中の配列ストレッチＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（配列番号５７）におけるＨｉｓ残基を、ＡｒｇまたはＬｙｓに置き換えることを含む、ノロウイルスジェノグループＩのＶＬＰの安定性を高める方法。
２６．項目１から１２のいずれか一項に定義のカプシドタンパク質を、カプシドタンパク質をコードする核酸分子から発現させ、発現させたカプシドタンパク質が会合してＶＬＰを形成することを可能にすることを含む、項目２５の方法。
２７．項目１から１２のいずれか一項に定義のカプシドタンパク質を、カプシドタンパク質をコードする核酸分子から発現させ、発現させたカプシドタンパク質が会合してＶＬＰを形成することを可能にすることを含む、ノロウイルスジェノグループＩのＶＬＰを作製する方法。
【0006】
本発明者らは、ノロウイルス（ＮｏＶ）ジェノグループＩのＶＬＰの安定性が、ジェノグループＩＩのＮｏＶ ＶＬＰの安定性よりも低いことを見出した。これは、ジェノグループＩのＶＬＰを含有する安定なＶＬＰ組成物およびワクチンの提供にとって問題となる。本発明者らはさらに、ジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質のアミノ酸配列を修飾することによってＮｏＶジェノグループＩのＶＬＰの安定性を高める手段を見出した。修飾されたＶＰ１カプシドタンパク質が、本発明のカプシドタンパク質または抗原である。従って、本発明のＶＰ１タンパク質から形成されたＶＬＰの安定性は改善される。安定性の改善を、実施例３において、ならびに図９および図１０中に報告した結果によって実証する。図９に、本発明のＶＬＰの均一性および純度の改善を、サイズ排除クロマトグラフィーにより示す。図１０に、元のカプシドタンパク質（Ａ）と比較した、本発明のカプシドタンパク質（Ｂ）の安定性の傾向および純度の改善を示す。
【0007】
さらに、ジェノグループＩならびにジェノグループＩＩまたはＩＶの両方のＶＬＰを含有する免疫原性組成物またはワクチンを調製する場合には、ジェノグループＩのＶＬＰならびにジェノグループＩＩまたはＩＶのＶＬＰの安定性をより類似させることができ、それにより両種類のＶＬＰを含有する組成物もより安定となり、それにより保管期間が延び、本発明のワクチンを保管および運搬する間あまり厳しくない保管条件（例えば凍結温度の代わりに冷蔵温度）を使用することが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【図1A】ジェノグループＩノロウイルスの異なる株由来のノロウイルスカプシドタンパク質ＶＰ１のアライメントを示す図である。（Ｓ／Ａ／Ｔ／Ｖ）ＴＡ（Ｖ／Ａ／Ｔ／Ｌ）ＡＴＡモチーフおよびジェノグループＩ配列の保存されたヒスチジン残基をボックスで示す。図１Ａは、ＶＰ１タンパク質のＮ末端部分のノロウイルスＧＩのアライメントを示す図である。示された配列は、以下の「アミノ酸配列」の節および電子配列表において与えられる完全なＶＰ１アミノ酸配列の部分配列である。
【図1B】ジェノグループＩノロウイルスの異なる株由来のノロウイルスカプシドタンパク質ＶＰ１のアライメントを示す図である。（Ｓ／Ａ／Ｔ／Ｖ）ＴＡ（Ｖ／Ａ／Ｔ／Ｌ）ＡＴＡモチーフおよびジェノグループＩ配列の保存されたヒスチジン残基をボックスで示す。図１Ｂは、ＶＰ１タンパク質のＣ末端部分のノロウイルスＧＩのアライメントを示す図である。示された配列は、以下の「アミノ酸配列」の節および電子配列表において与えられる完全なＶＰ１アミノ酸配列の部分配列である。
【図2】ジェノグループＩ、ＩＩおよびＩＶの異なる株由来のノロウイルスカプシドタンパク質ＶＰ１のＮ末端部分のアライメントを示す図である。異なるジェノグループの配列は、水平線によって分けられている。ジェノグループＩの（Ｓ／Ａ／Ｔ／Ｖ）ＴＡ（Ｖ／Ａ／Ｔ／Ｌ）ＡＴＡモチーフおよびジェノグループＩＩおよびＩＶ配列におけるその対応する領域をボックスで示す。示された配列は、以下の「アミノ酸配列」の節および電子配列表中で与えられる完全なＶＰ１アミノ酸配列の部分配列である。
【図3】パネルＡは、ＧＩノロウイルス様粒子の構造を貫くスラブ（ｓｌａｂ）を示す（ＰＤＢ：１ＩＨＭ、白色：突起ドメイン；灰色：殻ドメイン；黒色：内部表面）。パネルＢは、ＶＬＰの内部表面のみを示す（ＰＤＢ：１ＩＨＭ、アミノ酸残基２９～４５）。パネルＣは、パネルＢの一部分を表し、ＶＬＰの内部表面のジェノグループＩの（Ｓ／Ａ／Ｔ／Ｖ）ＴＡ（Ｖ／Ａ／Ｔ／Ｌ）ＡＴＡモチーフの２つの保存されたスレオニン残基の配置を例示する。ＶＬＰの内部表面での２つのスレオニン残基のリジンおよびアスパラギン酸残基への置換が、安定性を高めるイオン性相互作用または塩橋の形成をもたらし得る。
【図4】ジェノグループＩ、ＩＩおよびＩＶの異なる株由来のノロウイルスカプシドタンパク質ＶＰ１のＣ末端部分のアライメントを示す図である。異なるジェノグループの配列は、水平線によって分けられている。ジェノグループＩの保存されたヒスチジン残基ならびにジェノグループＩＩおよびＩＶ配列における保存されたアルギニン残基をボックスで示す。示された配列は、以下の「アミノ酸配列」の節および電子配列表中で与えられる完全なＶＰ１アミノ酸配列の部分配列である。
【図5】ジェノグループＩ ＶＰ１の突起ドメイン（上部）および殻ドメイン（下部）の一部分の構造（ＰＤＢ：１ＩＨＭ）およびジェノグループＩＩ ＶＰ１の同じ領域の理論構造を示す図である。ジェノグループＩにおける保存されたヒスチジン残基およびジェノグループＩＩにおける保存されたアルギニン残基を矢印によって示す。ジェノグループＩＩ ＶＰ１中のアルギニン残基は、突起および殻ドメイン間のイオン性相互作用または塩橋の形成に関与することができ、それによりジェノグループＩＩ ＶＰ１ベースのウイルス様粒子の会合および安定性をより良くする要因となり得る。
【図6A】ノロウイルスＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＶＰ１の野生型、ＮＣおよびＮＣＨＲのクローニング模式図を示す図である。ノロウイルスＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＶＰ１の配列モジュールは、タイプＩＩＳ酵素Ｂｓａｌを使用して、ＴＭＶベースのウイルスバイナリー発現ベクター中にクローニングする。モジュールによってコードされるアミノ酸配列領域を示す。Ｂｓａｌ制限消化後の、モジュールに隣接するオーバーハングを示す。
【図6B】ＮＣＨＲＫＤおよびＮＣＨＲＤＫのクローニング模式図を示す図である。ノロウイルスＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＶＰ１の配列モジュールは、タイプＩＩＳ酵素Ｂｓａｌを使用して、ＴＭＶベースのウイルスバイナリー発現ベクター中にクローニングする。モジュールによってコードされるアミノ酸配列領域を示す。Ｂｓａｌ制限消化後の、モジュールに隣接するオーバーハングを示す。
【図7】ｍａｇｎＩＣＯＮ（登録商標）を使用した、ベンサミアナタバコ（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ ｂｅｎｔｈａｍｉａｎａ）中での、ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１の野生型および突然変異体バージョンの発現を示す図である。Ｌａｅｍｍｌｉ総タンパク質抽出物を、１２％ポリアクリルアミドゲル上で分離し、その後クーマシーで染色した（Ｍ：サイズマーカー、０：非浸潤植物組織、１：ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１野生型、２：単一の開始メチオニン残基を伴いかつ２つのＣ末端アルギニン残基の欠失を伴う、ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１、３：単一の開始メチオニン残基およびＨ４７２Ｒを伴いかつ２つのＣ末端アルギニン残基の欠失を伴うＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１、４：単一の開始メチオニン残基、Ｔ３９Ｋ、Ｔ４３ＤおよびＨ４７２Ｒを伴いかつ２つのＣ末端アルギニン残基の欠失を伴う、ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１、５：単一の開始メチオニン残基、Ｔ３９Ｄ、Ｔ４３ＫおよびＨ４７２Ｒを伴いかつ２つのＣ末端アルギニン残基の欠失を伴う、ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１）。アステリスクは、ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１に対応するシグナルを示す。
【図8】ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１の野生型、ＮＣまたはＮＣＨＲバージョンを使用して各々調製された、２つの独立したＶＬＰバッチの透過型電子顕微鏡写真を示す図である。ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１のＡ）野生型、Ｂ）ＮＣバージョンおよびＣ）ＮＣＨＲバージョンから調製された、ＵｒａｎｙＬｅｓｓで染色されたＶＬＰ試料の透過型電子顕微鏡。画像の右下におけるバーは、５００ｎｍを表す。
【図9】ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１のＮＣバージョンおよびＮＣＨＲバージョン由来のＶＬＰのＳＥ－ＨＰＬＣを示す図である。ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１のＡ）ＮＣバージョンおよびＢ）ＮＣＨＲバージョンから調製された試料におけるＶＬＰの形成を分析するためのサイズ排除高速液体クロマトグラフィー。黒色の矢印は、ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１のＮＣ試料における、第２のより小さなＶＬＰ種を示す。
【図10】ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７のＮＣバージョンおよびＮＣＨＲバージョンの安定性を示す図である。％でのＶＬＰ含有量（ＳＥ－ＨＰＬＣを使用して測定される）および％でのＶＰ１純度（キャピラリーゲル電気泳動を使用して測定される）によって示される、ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７のＡ）ＮＣバージョンおよびＢ）ＮＣＨＲバージョンの安定性の傾向。
【図11】ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＮＣバージョンおよびＮＣＨＲバージョンの免疫原性の比較を示す図である。Ａ）相同なノロウイルスＶＰ１抗原特異的血清ＩｇＧの滴定を示す図である。免疫化マウスの、個々の、連続希釈した血清試料を、ＥＬＩＳＡにおいて、５週目の抗体レベルに対して分析した。１０μｇのＧＩ．４ ＣｈｉｂａのＮＣまたはＧＩ．４ ＣｈｉｂａのＮＣＨＲのＶＬＰ投与後の、ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａに対して誘導された抗体の、平均の終点滴定曲線を示す。Ｂ）ブタ胃ムチンベースのブロッキングアッセイを使用して、群ごとにプールして２倍に滴定した血清試料を、相同なＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ変異体ＶＬＰに対するジェノタイプ特異的ブロッキング（中和）活性に対して試験した。ブロッキング指数（％）は、１００％－［（ＶＬＰおよび血清を含むウェルのＯＤ／血清を含まないウェルのＯＤ、「最大結合」）×１００％］として計算した。
【発明を実施するための形態】
【0009】
ノロウイルスは、非エンベロープ一本鎖プラス鎖ＲＮＡウイルスである。それらは、カリシウイルス（Ｃａｌｃｉｖｉｒｉｄａｅ）科に属する。ノロウイルスゲノムは、３つの読み枠（ＯＲＦ）からなる。ＯＲＦ１がウイルスの複製に必須の非構造タンパク質をコードする一方、ＯＲＦ２およびＯＲＦ３は、主要なカプシドタンパク質ＶＰ１およびマイナーな構造タンパク質ＶＰ２をそれぞれコードする。ＶＰ１は、天然のビリオンに形態的かつ抗原的に類似するウイルス様粒子（ＶＬＰ）へと自己会合する。ＮｏＶは、細胞培養物中で培養することが可能ではないため、ヒトＮｏＶの生物学的理解のほとんどは、ＶＬＰを使用した研究によってもたらされてきた。
【0010】
ノロウイルスには５つの異なるジェノグループ（ＧＩ、ＧＩＩ、ＧＩＩＩ、ＧＩＶおよびＧＶ）があり、それらをさらにジェノタイプに分けることができる。ジェノタイプは分類されてアラビア数字で呼ばれ、しばしばジェノグループのローマ数字での表示の後に続く。ノロウイルスの例にはＮｏｒｗａｌｋウイルス（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＦ０９３７９７．１）、ＧＩ．１株Ａｉｃｈｉ／１２４－８９／ＪＰ（ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＡ８３４１３０）、ＧＩ．２株Ｆｕｎａｂａｓｈｉ２５８／９６／ＪＰ（ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＣ０５５１６）、Ｍａｒｙｌａｎｄウイルス（ＭＶ、ＡＹ０３２６０５）、ＧＩ．３株Ｓｈｉｍｉｚｕ／ＫＫ２８６６／ＪＰ（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＩＩ７３７６５）、ＧＩ．４株Ｃｈｉｂａ４０７／８７／ＪＰ（ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＡ８２１０６）、ＧＩ．７株ＴＣＨ－０６０／ＵＳＡ／２００３（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＥＱ７７２８２）、ＧＩＩ．３株Ｋａｓｈｉｗａ３３６／００／ＪＰ（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＺ６６７７４）、ＧＩＩ．４株ＮＬ／２０１４／ＧＩＩ．４／Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ０１（ＧｅｎｅＢａｎｋ：ＣＲＬ４６９６１）、ＧＩＩ．４株Ｓｙｄｎｅｙ／ＮＳＷ０５１４／２０１２／ＡＵ（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＦＶ０８７９５）、ＧＩＩ．４株Ａｏｍｏｒｉ２／２００６／ＪＰ（ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＧ７０４４６）、ＧＩＩ．１７株ＪＰ／２００２／Ｓａｉｔａｍａ／Ｔ８７（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＩＩ７３７４７）、Ｊｅｎａウイルス（ＪＶ、ＡＪ０１０９９）、ＧＩＩ．１７株ＪＰ／２０１３／／Ｓａｉｔａｍａ５２０３（ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＲ６３７１５）、Ｓｅｔｏウイルス（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＢ０３１０１３）、ＧＩＩ．１７株Ｃ１４２／１９７８／ＧＵＦ（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＧＩ１７５９２）、ＧＩＶ．１株Ａｈｒｅｎｓｈｏｏｐ２４６／ＤＥＵ／２０１２（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＦＮ６１３１５）がある。他に多くのノロウイルス株があり、その完全ゲノムは、公的に利用可能なデータベース（ｗｗｗ．ｖｉｐｒｂｒｃ．ｏｒｇ）中で注釈がつけられている。
【0011】
ノロウイルス粒子の基本的な構造成分は、ＶＰ１カプシドタンパク質である。もう１つのカプシドタンパク質はＶＰ２であるが、これはウイルス粒子またはＶＬＰの会合に必要ではない。ＮｏＶ粒子のサイズは、直径２３～４０ｎｍの間で変動する。サイズに応じて、ウイルス粒子あたりのＶＰ１分子の数は、一般的には６０または１８０分子のいずれかである（ｈｔｔｐ：／／ｖｉｒａｌｚｏｎｅ．ｅｘｐａｓｙ．ｏｒｇ／１９４）。
【0012】
ＶＰ１カプシドタンパク質は、ウイルスの遺伝物質の非存在下で、サイズおよび形状においてはウイルス粒子に似ているがＮｏＶゲノムを含有しないウイルス様粒子（ＶＬＰ）へと会合することができる。ＶＰ１のみ（ＶＰ２の非存在下）でも、ＶＬＰを形成するのには十分である。従って、ここここでは、ＶＬＰはＶＰ１タンパク質分子を含み、さらにＶＰ２タンパク質分子を含み得る。好ましい実施形態では、本発明のＶＬＰは、ＶＰ１カプシドタンパク質分子を含むがＶＰ２タンパク質分子は含まない。
【0013】
ＮｏＶカプシドタンパク質ＶＰ１は２つのドメイン、Ｎｏｒｗａｌｋウイルスカプシドタンパク質（配列番号１０）の場合はアミノ酸残基１～２２５によって形成される殻（Ｓ）ドメインと残基２２５～５３０から形成される突起（Ｐ）ドメイン（Ｃｈｏｉら、ＰＮＡＳ １０５（２００８）９１７５～９１８０）を有する。図３も参照。ＳドメインがＮｏＶカプシドの正二十面体殻の形成に関与する一方、Ｐドメインは、ＶＰ１タンパク質のダイマー接触に関与する。Ｐドメインのダイマーは、正二十面体殻から突き出ている。Ｐドメインは、Ｐ１およびＰ２サブドメインにさらに細分される。ＮｏｒｗａｌｋウイルスのＶＰ１カプシドタンパク質のアミノ酸残基２２５～２７８および４０６～５１９はＰ１サブドメインを形成し、残基２７９～４０５は末端のＰ２サブドメインを形成する（Ｃｈｏｉら、同書）。配列番号３のＣｈｉｂａのタンパク質の場合には、残基１～２２４はＳドメインを構成し、残基２２４～５４０はＰドメインを構成し、残基２２４～２７７および４１４～５３１はＰ１ドメインを構成し、残基２７８～４１３はＰ２ドメインを構成する。配列番号６～２１のものなどの他のジェノグループＩのＶＰ１タンパク質のＳ、Ｐ、Ｐ１およびＰ２ドメインは、言及したドメインを形成する主要な対応配列セグメントを見出すための配列アライメントによって決定することができる。
【0014】
本発明のノロウイルスジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質
本発明者らは、安定性が改善されたＶＬＰへと会合することができるＮｏＶジェノグループＩのＶＰ１タンパク質の変異体を見出した。本発明は、従って、ＮｏＶジェノグループＩのＶＰ１タンパク質を提供する。これらのＶＰ１タンパク質はより安定なＶＬＰへと会合することまたは会合させることができる。一実施形態では、本発明のジェノグループＩのＶＰ１タンパク質は、ジェノグループＩのＶＰ１タンパク質間で高度に保存されたヒスチジン残基の位置に、ＡｒｇまたはＬｙｓ残基、好ましくはＡｒｇ残基を有する。この位置は、配列番号１においては４７４の位置または配列番号２もしくは３においては４７２の位置である。他のジェノグループＩのＶＰ１タンパク質における対応する位置は、少なくとも５００アミノ酸からなるアミノ酸配列を配列番号３に対してアライメントすることによって確認することができる。従って、本発明は、ＮｏＶジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質であって、前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号２のＨｉｓ４７２に対応する位置、または配列番号３、４もしくは５におけるＡｒｇ４７２に対応する位置に、ＡｒｇまたはＬｙｓ残基、好ましくはＡｒｇ残基を有するカプシドタンパク質を提供する。ここここでは、配列番号３において示されるアミノ酸配列が、本発明のカプシドタンパク質がＶＰ１配列中でＡｒｇまたはＬｙｓ残基を有する位置を確認するための好ましい参照配列である。
本発明者らは、安定性が改善されたＶＬＰへと会合することができるＮｏＶジェノグループＩのＶＰ１タンパク質の変異体を見出した。本発明は、従って、ＮｏＶジェノグループＩのＶＰ１タンパク質を提供する。これらのＶＰ１タンパク質はより安定なＶＬＰへと会合することまたは会合させることができる。一実施形態では、本発明のジェノグループＩのＶＰ１タンパク質は、ジェノグループＩのＶＰ１タンパク質間で高度に保存されたヒスチジン残基の位置に、ＡｒｇまたはＬｙｓ残基、好ましくはＡｒｇ残基を有する。この位置は、配列番号１においては４７４の位置または配列番号２もしくは３においては４７２の位置である。他のジェノグループＩのＶＰ１タンパク質における対応する位置は、少なくとも５００アミノ酸からなるアミノ酸配列を配列番号３に対してアライメントすることによって確認することができる。従って、本発明は、ＮｏＶジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質であって、前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号２のＨｉｓ４７２に対応する位置、または配列番号３、４もしくは５におけるＡｒｇ４７２に対応する位置に、ＡｒｇまたはＬｙｓ残基、好ましくはＡｒｇ残基を有するカプシドタンパク質を提供する。ここここでは、配列番号３において示されるアミノ酸配列が、本発明のカプシドタンパク質がＶＰ１配列中でＡｒｇまたはＬｙｓ残基を有する位置を確認するための好ましい参照配列である。
【0015】
ＮｏＶジェノグループＩのＶＰ１タンパク質中の、配列番号１における４７４の位置または配列番号２における４７２の位置に対応するＨｉｓアミノ酸は、配列ストレッチＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ｈｉｓ－（配列番号６１）、好ましくはＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（配列番号５７）の一部である。この配列ストレッチは、ＶＰ１タンパク質のＰドメイン、好ましくはＶＰ１タンパク質のＰ１サブドメイン中に存在する。従って、本発明のＮｏＶジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質は、以下のように定義することができる。本発明のＮｏＶジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質は、Ｐドメイン中、好ましくはＰ１ドメイン中のアミノ酸配列ストレッチＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（配列番号５７）が、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ａｒｇ／Ｌｙｓ－Ｔｙｒ（配列番号５８）に修飾されていて、Ｌｅｕ／ＶａｌがＬｅｕまたはＶａｌのいずれかを意味し、Ａｒｇ－／ＬｙｓがＡｒｇまたはＬｙｓを意味するアミノ酸配列を有する。好ましくは、Ｐドメイン中のアミノ酸配列ストレッチＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ－Ｖａｌ／Ｌｅｕ／Ｉｌｅ－Ａｓｐ（配列番号５９）が、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ａｒｇ／Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｖａｌ／Ｌｅｕ／Ｉｌｅ－Ａｓｐ（配列番号６０）に修飾されていて、Ｖａｌ／Ｌｅｕ／ＩｌｅがＶａｌまたはＬｅｕまたはＩｌｅのいずれかを意味する。好ましくは、前記タンパク質のアミノ酸配列が、少なくとも５１０、好ましくは少なくとも５２０、より好ましくは少なくとも５３０アミノ酸残基を含む。
【0016】
本発明のＶＰ１カプシドタンパク質は、ＮｏＶジェノグループＩのタンパク質である。ノロウイルスの分類は、ＶＰ１タンパク質に基づく（Ｈａｎｓｍａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００６）、８７、９０９～９１９）。従って、所与のＮｏＶ ＶＰ１カプシドタンパク質がジェノグループＩのカプシドタンパク質であるかどうかを決定するために、ＮｏＶの確立された分類法を使用することができる。
【0017】
本発明のＶＰ１カプシドタンパク質の実施形態は、以下の通りである。
（ｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓであることを除いては、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも５００の近接するアミノ酸残基からなるかまたはそれを含むか、または
（ｉｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、少なくとも５００アミノ酸残基からなるかまたはそれを含み、かつこの長さにわたって少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の、少なくとも５００の近接するアミノ酸残基の配列セグメントに対して有するか、または
（ｉｉｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の、少なくとも５００の近接するアミノ酸残基の配列セグメントと比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０、さらにより好ましくは１～２０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ）または（ｉｉｉ）において、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基（または配列番号６の残基４６９）が、ＡｒｇまたはＬｙｓ、好ましくはＡｒｇである。これらの実施形態では、近接するアミノ酸残基の最小の数は、好ましくは５１０、より好ましくは５２０、さらにより好ましくは５３０、最も好ましくは５４０アミノ酸残基である。
（ｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓであることを除いては、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも５００の近接するアミノ酸残基からなるかまたはそれを含むか、または
（ｉｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、少なくとも５００アミノ酸残基からなるかまたはそれを含み、かつこの長さにわたって少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の、少なくとも５００の近接するアミノ酸残基の配列セグメントに対して有するか、または
（ｉｉｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の、少なくとも５００の近接するアミノ酸残基の配列セグメントと比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０、さらにより好ましくは１～２０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ）または（ｉｉｉ）において、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基（または配列番号６の残基４６９）が、ＡｒｇまたはＬｙｓ、好ましくはＡｒｇである。これらの実施形態では、近接するアミノ酸残基の最小の数は、好ましくは５１０、より好ましくは５２０、さらにより好ましくは５３０、最も好ましくは５４０アミノ酸残基である。
【0018】
他の本発明のＶＰ１カプシドタンパク質の実施形態は、以下の通りである。
（ｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列からなるかまたはそれを含むか、または
（ｉｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有するか、または
（ｉｉｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列と比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０、さらにより好ましくは１～２０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ’）または（ｉｉｉ’）において、配列番号３、４または５におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸がそれぞれ、ＡｒｇまたはＬｙｓ、好ましくはＡｒｇである。
（ｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列からなるかまたはそれを含むか、または
（ｉｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有するか、または
（ｉｉｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列と比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０、さらにより好ましくは１～２０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ’）または（ｉｉｉ’）において、配列番号３、４または５におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸がそれぞれ、ＡｒｇまたはＬｙｓ、好ましくはＡｒｇである。
【0019】
ＶＰ１カプシドタンパク質のアミノ酸配列のより好ましい実施形態は、以下の通りである。
（ｉ’’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５のアミノ酸配列からなるかまたはそれを含む、
（ｉｉ’’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有する、
（ｉｉｉ’’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５のアミノ酸配列と比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０、さらにより好ましくは１～２０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ’’）または（ｉｉｉ’’）において、配列番号３、４または５におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸がそれぞれ、ＡｒｇまたはＬｙｓ、好ましくはＡｒｇである。
（ｉ’’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５のアミノ酸配列からなるかまたはそれを含む、
（ｉｉ’’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有する、
（ｉｉｉ’’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５のアミノ酸配列と比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０、さらにより好ましくは１～２０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ’’）または（ｉｉｉ’’）において、配列番号３、４または５におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸がそれぞれ、ＡｒｇまたはＬｙｓ、好ましくはＡｒｇである。
【0020】
他の実施形態では、カプシドタンパク質は、
（ｉ’’’）配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列からなるポリペプチド分子を含むこと、または
（ｉｉ’’’）配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチド分子を含むこと、または
（ｉｉｉ’’’）配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列と比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０、さらにより好ましくは１～２０の欠失、置換、付加または挿入を有するアミノ酸配列からなるポリペプチド分子を含むこと、
によって規定され、
項目（ｉｉ’’’）または（ｉｉｉ’’’）において、配列番号３、４または５におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸がそれぞれ、ＡｒｇまたはＬｙｓ、好ましくはＡｒｇである。
（ｉ’’’）配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列からなるポリペプチド分子を含むこと、または
（ｉｉ’’’）配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチド分子を含むこと、または
（ｉｉｉ’’’）配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０までのアミノ酸配列と比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０、さらにより好ましくは１～２０の欠失、置換、付加または挿入を有するアミノ酸配列からなるポリペプチド分子を含むこと、
によって規定され、
項目（ｉｉ’’’）または（ｉｉｉ’’’）において、配列番号３、４または５におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸がそれぞれ、ＡｒｇまたはＬｙｓ、好ましくはＡｒｇである。
【0021】
本発明によるジェノグループＩのＶＰ１タンパク質、例えば上記で規定されたものなどは、以下のジェノタイプ：Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．３、Ｉ．４、Ｉ．５、Ｉ．６、Ｉ．７、Ｉ．８、またはＩ．９のいずれか１つまたは複数のものであってもよい。ジェノタイプＩ．１およびＩ．４が好ましい。
【0022】
配列番号１～２１は、ここここでは「参照配列」とも呼ばれる。アミノ酸配列の「セグメント」または「一部」は、参照されるアミノ酸配列の任意の所与の数のアミノ酸残基からなる近接するアミノ酸残基の部分配列（または断片）である。アミノ酸配列の長さは、それが構成する末端残基を含めたアミノ酸残基の数によって測定される。アミノ酸配列の同一性は、インターネットから自由にアクセス可能なタンパク質配列検索およびアライメントプログラム、例えばＰＲＯＴＥＩＮ ＢＬＡＳＴ（ｈｔｔｐｓ：／／ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉ？ＰＡＧＥ＝Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）およびＥｘＰＡＳｙ（ｈｔｔｐ：／／ｗｅｂ．ｅｘｐａｓｙ．ｏｒｇ／ｓｉｍ／）によって確認してもよい。配列アライメントツールの包括的なリストは、ｈｔｔｐ：／／ｍｏｌｂｉｏｌ－ｔｏｏｌｓ．ｃａ／Ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．ｈｔｍにおいて見出すことができる。
【0023】
本発明のＮｏＶのＶＰ１タンパク質は、上記で規定されているように、ＮｏＶのジェノグループＩの任意のジェノタイプのＶＰ１タンパク質、このようなタンパク質の断片、該タンパク質または該断片の誘導体、またはジェノグループＩ ＮｏＶのＶＰ１タンパク質もしくは誘導体のアミノ酸配列を含むタンパク質であってもよい。
【0024】
ＶＰ１タンパク質は、上記で示されているように、参照配列と比較してアミノ酸の欠失、置換、付加または挿入を有してもよい。これらの中では、欠失、置換および付加が好ましい。上記で示したこのような修飾の数は、すべての欠失、置換、付加および挿入の合計を指す。用語「挿入」は、参照配列のアミノ酸配列内部の挿入に関し、すなわちＣまたはＮ末端の先端での付加は除かれる。用語「付加」は、参照配列のアミノ酸配列のＣおよび／またはＮ末端の先端での付加を意味する。欠失は、参照配列の末端または内部のアミノ酸残基の欠失であってもよい。
【0025】
本発明のＶＰ１タンパク質は、天然のジェノグループＩのＶＰ１タンパク質の長さを有していてもよく、またはその断片もしくはその誘導体であってもよい。しかし、本発明のＶＰ１タンパク質は、会合してＶＬＰを形成することが可能でなければならない。ここここでは、本発明のＶＰ１タンパク質は、上記で示されているように、好ましくは５００アミノ酸残基の最小限の長さを有し、これもまた上記で示したように、天然のジェノグループＩのＶＰ１タンパク質に対して最小限の同一性または類似性を有する。ＶＬＰが形成されているかどうかは、電子顕微鏡（Ｌａｕｅ Ｍ ＆ Ｂａｎｎｅｒｔ Ｎ．、２０１０、Ｊ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１０９：１１５９～１１６８；Ｈａｒｒｉｓ ＪＲ、１９９９、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．、１１７：１３～３０；Ｐｏｇａｎ Ｒら、２０１８、Ｊ Ｐｈｙｓ．：Ｃｏｎｄｅｎｓ．Ｍａｔｔｅｒ、３０：０６４００６）またはサイズ排除クロマトグラフィー（Ｅｆｆｉｏ ＣＬら、２０１６、Ｖａｃｃｉｎｅ、３４：１２５９～１２６７）などの確立された方法によって決定することができる。
【0026】
本発明はまた、本発明のカプシドタンパク質をコードする核酸分子も提供する。核酸分子は、宿主細胞または宿主生物において本発明のタンパク質を発現するために使用するベクターであってもよい。核酸分子は、本発明のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含有する核酸コンストラクトを含有していてもよく、核酸分子はさらにヌクレオチド配列を発現するための遺伝要素を含有していてもよい。核酸分子およびコンストラクトについてのさらなる情報は、以下の本発明のタンパク質の産生についての節の中で与えられる。
【0027】
本発明のウイルス様粒子（ＶＬＰ）
本発明はまた、本発明のＶＰ１カプシドタンパク質からなるかまたはそれを含むＶＬＰも提供する。ＶＬＰはウイルスの構造タンパク質からなる粒子であるが、ウイルスの核酸は含有しない。好ましくは、ＶＬＰはウイルスの構造タンパク質からなる粒子であるが、前記ＶＬＰのＶＰ１あるいはＶＰ１およびＶＰ２をコードするノロウイルスの核酸は含有しない。ノロウイルスの場合は、ＶＬＰは、構造タンパク質ＶＰ１あるいはＶＰ１およびＶＰ２タンパク質（あるいはここここに記載の任意の断片または誘導体）からなる。本発明のＶＬＰは、本発明のＶＰ１カプシドタンパク質、例えば上記の項目（ｉ）～（ｉｉｉ）、項目（ｉ’）～（ｉｉｉ’）、項目（ｉ’’）～（ｉｉｉ’’）、または項目（ｉ’’’）～（ｉｉｉ’’’）のいずれか一項に定義のものを含むかまたはそれからなる。これらのタンパク質は、好ましくはＶＬＰを形成することが可能である。
本発明はまた、本発明のＶＰ１カプシドタンパク質からなるかまたはそれを含むＶＬＰも提供する。ＶＬＰはウイルスの構造タンパク質からなる粒子であるが、ウイルスの核酸は含有しない。好ましくは、ＶＬＰはウイルスの構造タンパク質からなる粒子であるが、前記ＶＬＰのＶＰ１あるいはＶＰ１およびＶＰ２をコードするノロウイルスの核酸は含有しない。ノロウイルスの場合は、ＶＬＰは、構造タンパク質ＶＰ１あるいはＶＰ１およびＶＰ２タンパク質（あるいはここここに記載の任意の断片または誘導体）からなる。本発明のＶＬＰは、本発明のＶＰ１カプシドタンパク質、例えば上記の項目（ｉ）～（ｉｉｉ）、項目（ｉ’）～（ｉｉｉ’）、項目（ｉ’’）～（ｉｉｉ’’）、または項目（ｉ’’’）～（ｉｉｉ’’’）のいずれか一項に定義のものを含むかまたはそれからなる。これらのタンパク質は、好ましくはＶＬＰを形成することが可能である。
【0028】
好ましくは、本発明のＶＬＰは少なくとも６０、好ましくは少なくとも９０、より好ましくは約１８０のＶＰ１タンパク質分子を含む。本発明のＶＬＰのすべてのＶＰ１タンパク質分子が、本発明によるジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質分子である必要はない。ＶＬＰが他のＶＰ１タンパク質分子、好ましくはジェノグループＩのＶＰ１タンパク質分子も含有する可能性がある。しかし、本発明のＶＰ１タンパク質の高い安定化効果をＶＬＰに対してもたらすためには、ＶＬＰのＶＰ１タンパク質分子数の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも９０％が本発明によるＶＰ１カプシドタンパク質分子でなければならない。好ましい実施形態では、ＶＬＰのすべてのＶＰ１タンパク質分子が、本発明によるＶＰ１カプシドタンパク質分子である。従って、一実施形態では、本発明のＶＬＰは、少なくとも６０、好ましくは少なくとも９０、より好ましくは約１８０の本発明によるＶＰ１カプシドタンパク質分子を含む。ＶＬＰはさらに、１つまたは複数のＶＰ２タンパク質分子、好ましくはジェノグループＩのＶＰ２タンパク質分子を含んでもよい。
【0029】
本発明のＶＰ１カプシドタンパク質は、本発明のＶＬＰへと自発的に会合することができる。本発明のＶＰ１タンパク質の発現および産生ならびにＶＬＰの作製については、さらに以下で説明する。
【0030】
本発明はまた、ジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質のＰドメイン中の配列ストレッチＡｌａ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ／Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ｔｙｒ（配列番号５７）におけるＨｉｓ残基を、ＡｒｇまたはＬｙｓに置き換えることを含むＮｏＶジェノグループＩ ＶＬＰの安定性を高める方法を提供する。置き換えは、ジェノグループＩのＶＰ１タンパク質をコードする核酸における適切な変更およびその修飾ＶＰ１をコードする核酸を適した発現宿主中で発現させることによって一般的に行われる（以下でさらに記載する）。発現させたＶＰ１タンパク質は、好ましくは、ジェノグループＩのジェノタイプが同じかまたは異なるさらなるジェノグループＩのＶＰ１タンパク質の存在下または非存在下で、本発明のＶＬＰになるように会合させる。
【0031】
本発明の免疫原性組成物
本発明はさらに、少なくとも１つのＮｏＶ抗原が本発明のジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質である１つまたは複数のＮｏＶ抗原を含む免疫原性組成物を提供する。従って、本発明のＶＰ１カプシドタンパク質は、ここでは「本発明の抗原」とも呼ばれる。免疫原性組成物は、哺乳動物において、組成物中の１つまたは複数のＮｏＶ抗原に対して免疫応答を生じさせることが可能である。免疫原性組成物は、ＮｏＶ抗原として本発明のＶＰ１カプシドタンパク質、または、好ましくは、本発明のＶＬＰを含む。免疫原性組成物はさらに、薬学的に許容される担体および／またはワクチンアジュバントを含んでもよい。
本発明はさらに、少なくとも１つのＮｏＶ抗原が本発明のジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質である１つまたは複数のＮｏＶ抗原を含む免疫原性組成物を提供する。従って、本発明のＶＰ１カプシドタンパク質は、ここでは「本発明の抗原」とも呼ばれる。免疫原性組成物は、哺乳動物において、組成物中の１つまたは複数のＮｏＶ抗原に対して免疫応答を生じさせることが可能である。免疫原性組成物は、ＮｏＶ抗原として本発明のＶＰ１カプシドタンパク質、または、好ましくは、本発明のＶＬＰを含む。免疫原性組成物はさらに、薬学的に許容される担体および／またはワクチンアジュバントを含んでもよい。
【0032】
対象において同時に複数のＮｏＶ抗原、例えば２つ、３つまたは４つの異なるＮｏＶ抗原に対して免疫応答を生じさせるために、免疫原性組成物は２つ以上の異なるＮｏＶ抗原、例えば２つ以上のＶＰ１タンパク質を含んでも良い。本発明の免疫原性組成物中で使用されるＮｏＶ抗原は、本発明のワクチンを使用して対象における免疫化を達成すべき１つまたは複数のＮｏＶによって決まる。哺乳動物中で感染を引き起こすノロウイルス（ＮｏＶ）は進化するため、免疫原性組成物中で使用される抗原は、特定の時期または特定の季節に健康上のリスクとみなされるＮｏＶに対して哺乳動物中に免疫応答を引き起こすように変化または適応させてもよい。本発明の免疫原性組成物は、少なくとも本発明のＶＰ１カプシドまたはＶＬＰを含有する。従って、それは、少なくともＮｏＶジェノグループＩ抗原を含有する。免疫原性組成物は、第２の、すなわちさらなる本発明のジェノグループＩのＶＰ１抗原であってもなくてもよいＮｏＶのジェノグループの抗原を含有してもよく、好ましくは、さらなるＮｏＶジェノグループＩ抗原も本発明のジェノグループＩのＶＰ１抗原である。従って、一実施形態では、免疫原性組成物は２つ以上のジェノグループＩのＶＰ１抗原、好ましくは異なるジェノタイプの２つ以上のジェノグループＩのＶＰ１抗原を含み、その２つ以上のジェノグループＩのＶＰ１抗原は、本発明のジェノグループＩのＶＰ１抗原である。
【0033】
免疫原性組成物はさらに、ＮｏＶジェノグループＧＩＩおよび／またはＧＩＶ由来のＮｏＶ抗原を含有してもよい。好ましくは、免疫原性組成物は加えて、ＮｏＶジェノグループＩＩ（ＧＩＩ）由来のＮｏＶ抗原を含有する。ジェノグループＧＩＩおよび／またはＧＩＶのＮｏＶ抗原は、好ましくはＶＰ１カプシドタンパク質である。
【0034】
免疫原性組成物中に含有してもよいジェノグループＧＩＩおよび／またはＧＩＶのＶＰ１カプシドタンパク質は以下の通りであってもよい。
（ａ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号２２～５３のいずれか１つのアミノ酸配列からなる少なくとも５００の近接するアミノ酸残基からなるかまたはそれを含む、または
（ｂ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、少なくとも５００アミノ酸残基からなるかまたはそれを含み、この長さにわたって少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％の配列同一性を、配列番号２２～５３のいずれか１つのアミノ酸配列からなる少なくとも５００の近接するアミノ酸残基の配列セグメントに対して有する、または
（ｃ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号２２～５３のいずれか１つのアミノ酸配列からなる少なくとも５００の近接するアミノ酸残基の配列セグメントと比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０の欠失、置換、付加または挿入を有する。
（ａ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号２２～５３のいずれか１つのアミノ酸配列からなる少なくとも５００の近接するアミノ酸残基からなるかまたはそれを含む、または
（ｂ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、少なくとも５００アミノ酸残基からなるかまたはそれを含み、この長さにわたって少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％の配列同一性を、配列番号２２～５３のいずれか１つのアミノ酸配列からなる少なくとも５００の近接するアミノ酸残基の配列セグメントに対して有する、または
（ｃ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号２２～５３のいずれか１つのアミノ酸配列からなる少なくとも５００の近接するアミノ酸残基の配列セグメントと比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０の欠失、置換、付加または挿入を有する。
【0035】
ジェノグループＩＩまたはＩＶの抗原のＶＰ１カプシドタンパク質の他の実施形態は、以下の通りである。
（ａ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号２２～５３のいずれか１つのアミノ酸配列からなるかまたはそれを含むか、または
（ｂ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号２２～５３のいずれか１つのアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有するか、または
（ｃ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号２２～５３のいずれか１つのアミノ酸配列と比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０、さらにより好ましくは１～２０の欠失、置換、付加または挿入を有する。
（ａ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号２２～５３のいずれか１つのアミノ酸配列からなるかまたはそれを含むか、または
（ｂ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号２２～５３のいずれか１つのアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有するか、または
（ｃ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号２２～５３のいずれか１つのアミノ酸配列と比較して、１～５０、好ましくは１～４０、より好ましくは１～３０、さらにより好ましくは１～２０の欠失、置換、付加または挿入を有する。
【0036】
これらのＧＩＩまたはＧＩＩカプシドタンパク質のジェノタイプは、アミノ酸配列についての節中で示される。
【0037】
本発明の免疫原性組成物中で使用されるＮｏＶ抗原のジェノタイプに関しては、特に制限はない。好ましいジェノグループＩのジェノタイプは、上記で挙げられたジェノグループＩのジェノタイプのいずれかであり、好ましくはジェノタイプＩ．１およびＩ．４、最も好ましくはジェノタイプＩ．４である。ジェノグループＩＩの抗原は、以下のジェノタイプ：ＩＩ．１、ＩＩ．２、ＩＩ．３、ＩＩ．４、ＩＩ．５、ＩＩ．６、ＩＩ．７、ＩＩ．８、ＩＩ．１２、ＩＩ．１３、ＩＩ．１４、ＩＩ．１７、ＩＩ．２１、ＩＩ．２２、ＩＩ．２４またはＩＩ．２５、好ましくはＩＩ．４およびＩＩ．１７、より好ましくはＩＩ．４のいずれか１つまたは複数の抗原であってもよい。ジェノグループＩＶの抗原は、以下のジェノタイプ：ＩＶ．１またはＩＶ．３のいずれか１つまたは複数の抗原であってもよい。ジェノグループＩ抗原に関するのと同様に、他のジェノグループの抗原も好ましくはＶＰ１タンパク質である。
【0038】
ＮｏＶのジェノグループＩ由来の抗原をＮｏＶジェノグループＩＩ由来の抗原と組み合わせる実施形態に関しては、以下の免疫原性組成物の例が言及され得る。
ジェノタイプＩ．１の抗原およびジェノタイプＩＩ．１の抗原を含むもの、
ジェノタイプＩ．１の抗原およびジェノタイプＩＩ．４の抗原を含むもの、
ジェノタイプＩ．１の抗原およびジェノタイプＩＩ．６の抗原を含むもの、
ジェノタイプＩ．４の抗原およびジェノタイプＩＩ．１の抗原を含むもの、
ジェノタイプＩ．４の抗原およびジェノタイプＩＩ．４の抗原を含むもの、
ジェノタイプＩ．４の抗原およびジェノタイプＩＩ．１７の抗原を含むもの、
ジェノタイプＩ．４の抗原およびジェノタイプＩＩ．２の抗原を含むもの、
ジェノタイプＩ．１の抗原およびジェノタイプＩＩ．１７の抗原を含むもの、
ジェノタイプＩ．１の抗原およびジェノタイプＩＩ．２の抗原を含むもの、
および
ジェノタイプＩ．４の抗原およびジェノタイプＩＩ．６の抗原を含むもの、
これらのすべての免疫原性組成物の実施形態では、組成物は、少なくとも本発明のＶＰ１カプシドタンパク質をジェノグループＩ抗原として含有し、好ましくは、ジェノグループＩ抗原は、本発明のＶＰ１カプシドタンパク質である。ジェノグループＩおよびＩＩの抗原は、配列番号を参照に上記で規定されたものであってもよい。免疫原性組成物がジェノタイプＩ．１またはＩ．４（ＧＩ．４）の抗原、およびジェノタイプＩＩ．４（ＧＩＩ．４）またはＧＩＩ．１７（ＧＩＩ．１７）の抗原を含有する実施形態が好ましい。免疫原性組成物がジェノタイプＩ．１またはＩ．４の抗原、およびジェノタイプＩＩ．４の抗原を含有する実施形態がより好ましい。これらのすべての実施形態では、免疫原性組成物はさらに、以下でさらに説明するような薬学的に許容される担体またはワクチンアジュバントを含有してもよい。
ジェノタイプＩ．１の抗原およびジェノタイプＩＩ．１の抗原を含むもの、
ジェノタイプＩ．１の抗原およびジェノタイプＩＩ．４の抗原を含むもの、
ジェノタイプＩ．１の抗原およびジェノタイプＩＩ．６の抗原を含むもの、
ジェノタイプＩ．４の抗原およびジェノタイプＩＩ．１の抗原を含むもの、
ジェノタイプＩ．４の抗原およびジェノタイプＩＩ．４の抗原を含むもの、
ジェノタイプＩ．４の抗原およびジェノタイプＩＩ．１７の抗原を含むもの、
ジェノタイプＩ．４の抗原およびジェノタイプＩＩ．２の抗原を含むもの、
ジェノタイプＩ．１の抗原およびジェノタイプＩＩ．１７の抗原を含むもの、
ジェノタイプＩ．１の抗原およびジェノタイプＩＩ．２の抗原を含むもの、
および
ジェノタイプＩ．４の抗原およびジェノタイプＩＩ．６の抗原を含むもの、
これらのすべての免疫原性組成物の実施形態では、組成物は、少なくとも本発明のＶＰ１カプシドタンパク質をジェノグループＩ抗原として含有し、好ましくは、ジェノグループＩ抗原は、本発明のＶＰ１カプシドタンパク質である。ジェノグループＩおよびＩＩの抗原は、配列番号を参照に上記で規定されたものであってもよい。免疫原性組成物がジェノタイプＩ．１またはＩ．４（ＧＩ．４）の抗原、およびジェノタイプＩＩ．４（ＧＩＩ．４）またはＧＩＩ．１７（ＧＩＩ．１７）の抗原を含有する実施形態が好ましい。免疫原性組成物がジェノタイプＩ．１またはＩ．４の抗原、およびジェノタイプＩＩ．４の抗原を含有する実施形態がより好ましい。これらのすべての実施形態では、免疫原性組成物はさらに、以下でさらに説明するような薬学的に許容される担体またはワクチンアジュバントを含有してもよい。
【0039】
さらなる実施形態では、免疫原性組成物は，１つのＮｏＶジェノグループ、好ましくはジェノグループＩＩ由来の２つ以上の抗原を含んでもよい。免疫原性組成物は、本発明のジェノタイプＩＶＰ１カプシドタンパク質に加えて、ジェノグループＩＩノロウイルスの２つの異なる抗原、例えばジェノグループＩＩノロウイルスの第１のジェノタイプの抗原とジェノグループＩＩノロウイルスの第２のジェノタイプの抗原を含んでもよい。例えば、組成物は、ジェノタイプＩＩ．１ ＮｏＶの抗原（例えばＶＰ１タンパク質）およびジェノタイプＩＩ．４ ＮｏＶの抗原（例えばＶＰ１タンパク質）を含んでもよい。あるいは、組成物はジェノタイプＩＩ．１ ＮｏＶの抗原（例えばＶＰ１タンパク質）およびジェノタイプＩＩ．１７ ＮｏＶの抗原（例えばＶＰ１タンパク質）を含んでもよい。あるいは、組成物はジェノタイプＩＩ．４ ＮｏＶの抗原（例えばＶＰ１タンパク質）およびジェノタイプＩＩ．１７ ＮｏＶの抗原（例えばＶＰ１タンパク質）を含んでもよい。これらのジェノグループＩＩ抗原は、配列番号を参照に上記で規定されたものであってもよい。
【0040】
上記で規定された抗原の誘導体は、天然の抗原が属するジェノグループおよび／またはジェノタイプの抗原とみなされる。ＶＰ１タンパク質などの抗原が、この規則を利用すると、２つの異なるジェノグループまたはジェノタイプに属し得る場合、該抗原または誘導体は、配列番号１～５６のいずれか１つなどの天然のＶＰ１タンパク質のアミノ酸配列の完全長に対するアミノ酸配列同一性の観点から最も類似するジェノグループまたはジェノタイプに属する。
【0041】
本発明の免疫原性組成物は、好ましくは、ＮｏＶ ＶＬＰの形態の抗原を含有する。従って、この実施形態の免疫原性組成物は、上記で規定された本発明のＶＬＰを含有し得る。免疫原性組成物は、好ましくは本発明のＶＬＰ、ならびにジェノグループＩＩおよび／またはジェノグループＩＶの抗原のＮｏＶ ＶＬＰ、好ましくはジェノグループＩＩ抗原のＮｏＶ ＶＬＰを含有する。ジェノグループＩＩおよび／またはジェノグループＩＶの抗原のＶＬＰは、好ましくは、上記で言及されたＶＰ１タンパク質および上記で言及されたジェノタイプのＶＰ１タンパク質である。
【0042】
本発明の免疫原性組成物は、ジェノグループＩ（本発明のＶＰ１カプシドタンパク質を含有する）のＮｏＶ抗原を含むかまたはそれからなるＶＬＰおよび第２のジェノグループ（例えばジェノグループＩＩ）のＮｏＶ抗原を含むかまたはそれからなるＶＬＰを含有してもよい。以下の免疫原性組成物が例として言及され得る：
ジェノタイプＩ．１の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．１の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物、
ジェノタイプＩ．１の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．４の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物、
ジェノタイプＩ．１の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．６の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物、
ジェノタイプＩ．１の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．２の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物、
ジェノタイプＩ．１の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．１７の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物、
ジェノタイプＩ．４の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．１の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物、
ジェノタイプＩ．４の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．４の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物、および
ジェノタイプＩ．４の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．６の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物。
ジェノタイプＩ．４の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．２の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物、
ジェノタイプＩ．４の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．１７の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物。
これらのすべての実施形態では、ジェノタイプＩの抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰは本発明のＶＬＰであり、ここで、前記ＶＬＰのＶＰ１タンパク質分子の１００％が本発明のＶＰ１カプシドタンパク質であってもよい。
ジェノタイプＩ．１の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．１の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物、
ジェノタイプＩ．１の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．４の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物、
ジェノタイプＩ．１の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．６の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物、
ジェノタイプＩ．１の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．２の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物、
ジェノタイプＩ．１の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．１７の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物、
ジェノタイプＩ．４の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．１の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物、
ジェノタイプＩ．４の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．４の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物、および
ジェノタイプＩ．４の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．６の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物。
ジェノタイプＩ．４の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．２の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物、
ジェノタイプＩ．４の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰならびにジェノタイプＩＩ．１７の抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰを含む組成物。
これらのすべての実施形態では、ジェノタイプＩの抗原からなるかまたはそれを含むＶＬＰは本発明のＶＬＰであり、ここで、前記ＶＬＰのＶＰ１タンパク質分子の１００％が本発明のＶＰ１カプシドタンパク質であってもよい。
【0043】
本発明の免疫原性組成物は、ジェノグループＩのノロウイルス抗原（好ましくはＶＰ１タンパク質）およびジェノグループＩＩのノロウイルス抗原（同様に好ましくはＶＰ１タンパク質）を、１：１～１：６、好ましくは１：１．５～１：５、より好ましくは１：２～１：４の範囲の質量比で含んでも良い。他の実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、ジェノグループＩノロウイルス抗原およびジェノグループＩＩノロウイルス抗原を、５：１～１：５、好ましくは３：１～１：３、より好ましくは２：１～１：２、さらにより好ましくは１．５：１～１：１．５の範囲の質量比で含む。
【0044】
好ましい実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、本発明のジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質およびジェノグループＩＩのノロウイルス抗原（好ましくはＶＰ１タンパク質）を、５：１～１：５、好ましくは３：１～１：３、より好ましくは２：１～１：２、さらにより好ましくは１．５：１～１：１．５の範囲の質量比で含む。
【0045】
さらなる好ましい実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、本発明のＶＬＰおよびＮｏＶジェノグループＩＩのＶＬＰを、５：１～１：５、好ましくは３：１～１：３、より好ましくは２：１～１：２、さらにより好ましくは１．５：１～１：１．５の範囲の質量比で含む。本発明のＶＬＰは、上記で規定された通りである。質量比は、例えば、ＶＬＰをＳＤＳ－ＰＡＧＥにかけ、染色し、その染色強度を市販の読み取り装置で読み取ることによって測定してもよい。該測定はＶＬＰを混合する前に行ってもよく、その後に所望のＶＬＰを所望の比率で混合してもよい。あるいは、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦなどの質量分析を使用してＶＬＰを定量化してもよい。
【0046】
免疫原性組成物は、さらに、適した担体を所望の量および混合比で含有してもよい。水性液体組成物の場合、適した担体は水、または適切なｐＨ、例えば６～８、好ましくは６．７～７．５であるべき水溶液であってもよい。水溶液は、水の他に、必要に応じて、バッファー、等張化剤および／または防腐剤を含有してもよい。固体組成物の場合は、液体組成物を乾燥または凍結乾燥させてもよい。
【0047】
バッファーの例は、リン酸バッファー、トリスバッファー、アセテートバッファーおよびシトレートバッファーである。可能性のある等張化剤の例は、塩化ナトリウム、ショ糖、グリセロールおよびトレハロースである。可能性のある防腐剤の例は、チメロサールである。しかし、免疫原性組成物は、防腐剤を添加せず滅菌して提供されてもよい。
【0048】
組成物は、液体または固体であってもよい。液体である場合は、それは水溶液または水性バッファーであり得る。固体である場合は、それはＮｏＶのジェノグループＩのカプシドタンパク質を含有する混合物、好ましくは本発明のＮｏＶ ＶＬＰを含有する混合物であり得る。好ましい固体の形態は、凍結乾燥形態である。
【0049】
免疫原性組成物は、ヒトなどの対象に投与した場合に、その中に含まれる抗原に対する免疫応答を生じさせるという点において、免疫原性である。対象における免疫応答を助けるために、組成物はワクチンアジュバントを含有してもよい。アジュバントの例は、一般的に知られるワクチン用のアジュバントである水酸化アルミニウム（ミョウバン）または他のアルミニウム塩である。しかし、一実施形態では、免疫原性組成物（およびワクチン）は、アジュバントを含有しない。好ましい実施形態では、組成物（およびワクチン）は、アジュバントとしてミョウバンも別のアルミニウム塩も含有しない。
【0050】
本発明の免疫原性組成物を調製する場合、１つまたは複数の抗原、好ましくはＶＬＰの形態の抗原を、好ましくは適した担体または媒体中に、またはそれらと共に、混合してもよい。担体または媒体は、水または溶液などの水性媒体であってもよい。水性媒体は、ｐＨを調節するためのバッファーを含有してもよく、生理食塩水および／または他の添加剤を含有してもよい。可能性のある添加剤は、ショ糖、グリセロール、トレハロースであり得るが、これらに限定されない。ＮｏＶ抗原は、本発明の免疫原性組成物またはワクチンを作製するまで、水性媒体中で保管してもよい。保管期間が長い場合には、それを凍結させるかまたは凍結乾燥させてもよい。免疫原性組成物の作製後は、それを例えば滅菌ろ過によって滅菌し、保管してもよい。液体形態において、または凍結して保管してもよい。それはまた、凍結乾燥後に乾燥粉末として保管してもよい。
【0051】
免疫原性組成物およびワクチンの凍結乾燥は、当技術分野において周知である。典型的には、凍結乾燥のプロセスの間に本発明の抗原および／またはアジュバントを保護するために、ならびに望ましい特性を有する粉末を得るために、組成物は薬剤の存在下で凍結乾燥する。ショ糖、マンニトール、トレハロースまたはラクトースなどの糖類（１０～２００ｍｇ／ｍＬの初期濃度で存在する）が、タンパク質抗原の凍結保護および凍結乾燥保護のため、ならびに望ましい特性を有する凍結乾燥ケーク（ｃａｋｅ）または粉末を得るために通常は使用される。凍結乾燥した組成物は、より安定であり得る。噴霧乾燥または噴霧凍結乾燥などの他の乾燥技術も使用してもよい。
【0052】
本発明のワクチン
本発明のワクチンは、対象への投与に適した形態、または投与前に対象への投与に適した形態へと容易に導くことができる形態の本発明の免疫原性組成物を含む。好ましくは、ワクチンは、好ましくは単回投与で対象に投与する量の抗原を含有する単回または単位用量の投与形態として適した投与形態の免疫原性組成物を含有する。
本発明のワクチンは、対象への投与に適した形態、または投与前に対象への投与に適した形態へと容易に導くことができる形態の本発明の免疫原性組成物を含む。好ましくは、ワクチンは、好ましくは単回投与で対象に投与する量の抗原を含有する単回または単位用量の投与形態として適した投与形態の免疫原性組成物を含有する。
【0053】
投与に適した形態は、投与様式に関係する。例えば、ワクチンは、予め決められた量の水あるいは水溶液、懸濁液または乳濁液を添加することよって投与前に元に戻すことができる固体製剤であってもよい。この方法では、例えば注射などによる投与のための溶液を、投与前にすぐに作ることができる。あるいは、ワクチンは、対象への鼻腔内投与のための固体製剤であってもよい。さらに、ワクチンは、注射による投与のための液体調製物、好ましくは水性液体製剤であってもよい。後者の場合は、ワクチンは単位投与形態としての水溶液であってもよい。
【0054】
ワクチンは、免疫原性組成物の他に、１つまたは複数の医薬品添加物または担体を含んでもよい。添加物は、液体または固体であってもよい。液体添加物としては、水、アルコール、食塩水、およびバッファー溶液が挙げられるが、これらに限定されない。他の可能性のある添加物としては、防腐剤と、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、バッファー物質などの他の添加剤が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の免疫原性組成物は、それ自体が本発明の意味においてのワクチンであってもよい。
【0055】
ワクチンは、抗ＮｏＶワクチンである。それは同時に薬学的組成物でもある。ワクチンは、一般的に、対象においてＮｏＶ感染を予防もしくは治療するため、またはＮｏＶ感染の重症度を抑えるために使用される。本発明はまた、本発明の免疫原性組成物またはワクチンを対象に投与することを一般的に含む、ノロウイルス感染を予防もしくは治療するまたはＮｏＶ感染の重症度を抑えるための方法も提供する。ＮｏＶが予防され得るもしくは治療され得る、またはＮｏＶ感染の重症度が抑えられ得る対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。ヒトの中では小児および成人の両方が、ＮｏＶ感染を予防または治療するための対象であってもよい。ヒトの中では小児が、人生の早期に免疫化を実現するため好ましい。ヒト対象は、１６歳までが小児とみなされる。好ましくは、ＮｏＶワクチンは１～１６歳、好ましくは２～１４歳、より好ましくは３～１２歳の間の年齢の小児において使用される。
【0056】
ワクチンの投与経路に関しては、本発明は限定されない。本発明のワクチンは、好ましくは対象に非経口的に、例えば注射によって投与される。注射による投与の場合、ワクチンは液体として、または液体の形態に戻すための固体として製剤化されてもよい。注射による非経口投与は、静脈内、皮内、筋肉内または皮下投与であってもよい。皮内、筋肉内または皮下投与が好ましく、皮内および筋肉内投与がより好ましい。一実施形態では、ワクチンは皮内に投与される。別の実施形態では、ワクチンは筋肉内に投与される。ワクチンはまた、鼻腔内に投与されてもよい。この場合、組成物またはワクチンは液体、好ましくは水溶液であってもよい。あるいは、鼻腔内投与用の組成物またはワクチンは凍結乾燥形態などの固体形態であってもよい。
【0057】
ワクチンをヒト対象に投与する場合、または本発明の方法では、ＮｏＶ抗原は、１０～１０００μｇ、好ましくは３０～３００μｇ、より好ましくは５５～１５０μｇの量のＮｏＶ抗原において投与される。ワクチンが、１つより多くのＮｏＶ抗原を含有する場合、これらの量は、個々のＮｏＶ抗原の量の合計に関する。ワクチンがジェノグループＩの抗原およびジェノグループＩＩの抗原を含有する場合、ジェノグループＩＩ抗原の量は、ジェノグループＩ抗原と同じかまたはそれより高くてもよい。ジェノグループＩＩ抗原の量は、質量を単位としてジェノグループＩ抗原の量の１．５～６倍、好ましくは２．０～５倍、より好ましくは２．５～４．５倍、さらにより好ましくは３．０～４．０倍であってもよい。
【0058】
ワクチンは、投与に適した所望の量のワクチンを含有する容器中に、単回用量または複数回用量の形態で包装されていてもよい。単回用量の形態が好ましく、単回用量には、上記のような投与量のＮｏＶ抗原が含有される。単回用量の形態は、１０～１０００μｇ、好ましくは３０～３００μｇ、より好ましくは５５～１５０μｇのＮｏＶ抗原を含んでもよい。ワクチンがジェノグループＩの抗原およびジェノグループＩＩの抗原を含有する場合は、これらの抗原の比率は、前の段落に定義の通りであってもよい。
【0059】
ワクチンは、ＮｏＶ感染に対する免疫を高めるために、１回または２回、対象に投与してもよい。ワクチンを２回投与する場合、第２の投与は、ワクチンの第１の投与後２～８週間以内、好ましくは３～５週間以内に行われ得る。
【0060】
ＮｏＶに対してだけではなく他のウイルスに対しても免疫防御を生じさせるために、本発明のワクチンが他の感染性疾患に対する抗原も含有してもよい。例えば、ＮｏＶおよびロタウイルスに対する防御を生じさせるために、ワクチンがロタウイルス抗原を含んでもよい。
【0061】
本発明はまた、発現宿主中で本発明のＶＰ１カプシドタンパク質を発現させること、発現させたＶＰ１カプシドタンパク質を会合させてＶＬＰを形成すること、および対象への投与用にＶＬＰを製剤化することを含む、ＮｏＶ感染に対する免疫原性組成物またはワクチンを作製する方法を提供する。
【0062】
ＮｏＶ抗原の産生
上述のＮｏＶ抗原は、哺乳動物細胞、昆虫細胞、および植物または植物細胞を包含する異なる産生宿主中で発現しかつそれらから精製することができる（総説として：Ｈｅｒｂｓｔ－Ｋｒａｌｏｖｅｔｚ、Ｍ．、Ｍａｓｏｎ、Ｈ．Ｓ．＆ Ｃｈｅｎ、Ｑ．２０１０、Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ、９：２９９～３０７）。ＮｏＶ抗原およびＮｏＶ ＶＬＰの信頼できる精製プロトコールおよびその改良版が、バキュロウイルス発現系を使用する昆虫細胞に対して記載されている（Ｊｉａｎｇ、Ｘ．ら、１９９２、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６６：６５２７～６５３２；Ｐｒａｓａｄ ＢＶＶ、Ｈａｒｄｙ Ｄ、Ｅｓｔｅｓ Ｍ．２０００、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、１８１：Ｓ３１７～Ｓ３２１；Ｈｕｈｔｉ、Ｌ．ら、２０１０、Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．、１５５：１８５５～１８５８；Ｋｏｈｏ、Ｔ．ら、２０１２、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１８１：６～１１；Ｈｕｈｔｉ、Ｌ．ら、２０１３、Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．、１５８：９３３～９４２；ＷＯ２０１３１９２６０４）、および植物に対して（Ｓａｎｔｉ Ｌ．ら、２００８、Ｖａｃｃｉｎｅ、２６：１８４６～１８５４；Ｌａｉ、Ｈ．＆ Ｃｈｅｎ、Ｑ．２０１２、Ｐｌａｎｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．、３１：５７３～５８４）。ＥＰ２６０１９７０もまた、ＮｏＶ ＶＬＰの作製に関するものとみなすことができる。
上述のＮｏＶ抗原は、哺乳動物細胞、昆虫細胞、および植物または植物細胞を包含する異なる産生宿主中で発現しかつそれらから精製することができる（総説として：Ｈｅｒｂｓｔ－Ｋｒａｌｏｖｅｔｚ、Ｍ．、Ｍａｓｏｎ、Ｈ．Ｓ．＆ Ｃｈｅｎ、Ｑ．２０１０、Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ、９：２９９～３０７）。ＮｏＶ抗原およびＮｏＶ ＶＬＰの信頼できる精製プロトコールおよびその改良版が、バキュロウイルス発現系を使用する昆虫細胞に対して記載されている（Ｊｉａｎｇ、Ｘ．ら、１９９２、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６６：６５２７～６５３２；Ｐｒａｓａｄ ＢＶＶ、Ｈａｒｄｙ Ｄ、Ｅｓｔｅｓ Ｍ．２０００、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、１８１：Ｓ３１７～Ｓ３２１；Ｈｕｈｔｉ、Ｌ．ら、２０１０、Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．、１５５：１８５５～１８５８；Ｋｏｈｏ、Ｔ．ら、２０１２、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１８１：６～１１；Ｈｕｈｔｉ、Ｌ．ら、２０１３、Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．、１５８：９３３～９４２；ＷＯ２０１３１９２６０４）、および植物に対して（Ｓａｎｔｉ Ｌ．ら、２００８、Ｖａｃｃｉｎｅ、２６：１８４６～１８５４；Ｌａｉ、Ｈ．＆ Ｃｈｅｎ、Ｑ．２０１２、Ｐｌａｎｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．、３１：５７３～５８４）。ＥＰ２６０１９７０もまた、ＮｏＶ ＶＬＰの作製に関するものとみなすことができる。
【0063】
昆虫細胞および植物細胞から単離されたＶＬＰの構造および免疫原性の特性には差が見られないが、好ましいＶＬＰ産生系は植物ベースのものであり、それは植物組織から単離された抗原またはＶＬＰにおいてはバキュロウイルスの不純物を避けることが可能であるからである。さらに、植物ベースの一過性発現系は、バキュロウイルスのものとは異なり、容易に拡張可能である。ベンサミアナタバコ（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ ｂｅｎｔｈａｍｉａｎａ）植物中で容易にウイルスのＶＬＰを発現する（Ｚａｈｉｎ、Ｍ．ら、２０１６、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、１１（８）：ｅ０１６０９９５）ことを可能にするｍａｇｎＩＣＯＮ（登録商標）と呼ばれる植物ウイルスベースの発現系（Ｇｌｅｂａら、２００５、Ｖａｃｃｉｎｅ、２３：１７～１８；Ｍａｒｉｌｌｏｎｎｅｔら、２００５、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２３：７１８～７２３；Ｇｌｅｂａら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２００７、１８：１３４～１４１；Ｋｌｉｍｙｕｋ、Ｖ．ら、２０１４、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３７５：１２７～１５４）を使用して、ＮｏＶ抗原遺伝子を植物中で正常に発現させることができる。
【0064】
より詳細には、免疫原性組成物またはワクチンに含まれるべき本発明のカプシドタンパク質および他の抗原は、標準的な発現系におけるタンパク質発現の既知の方法によって産生してもよい。カプシドタンパク質または抗原を産生する場合は、それをコードするヌクレオチド配列を、適した宿主生物中で発現してもよい。目的のタンパク質を産生および精製するために使用可能な方法が、先行技術において記載されており、そのような方法はいずれも使用することができる。真核生物の発現系を使用する場合、１つまたは複数のイントロンを抗原のコード配列中に挿入することができる。
【0065】
特に効果的な発現方法は、同様に先行技術において既知である植物発現系である。本発明による抗原をコードする目的のヌクレオチド配列の発現を植物において実現する可能性のある方法は、抗原をコードするヌクレオチド配列を含有する自己複製する（ウイルスの）レプリコンを使用することである。植物ウイルス発現系は、多くの公表文献、例えばＷＯ２０１２０１９６６０、ＷＯ２００８０２８６６１、ＷＯ２００６００３０１８、ＷＯ２００５０７１０９０、ＷＯ２００５０４９８３９、ＷＯ２００６０１２９０６、ＷＯ０２１０１００６、ＷＯ２００７１３７７８８またはＷＯ０２０６８６６４などにおいて記載されており、より多くの公表文献がこれらの文書中で引用されている。一過性発現のために植物または植物の一部にＤＮＡ分子などの核酸分子を導入するための種々の方法が知られている。アグロバクテリウムを、例えばアグロインフィルトレーションによって、またはアグロバクテリウムの懸濁液で噴霧することによって、植物を核酸分子（ベクター）または核酸コンストラクトでトランスフェクトするために使用してもよい。ＷＯ２０１２０１９６６０、ＷＯ２０１４１８７５７１またはＷＯ２０１３１４９７２６を参照。
【0066】
抗原の強力な発現が望まれる実施形態では、カプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含有する核酸コンストラクトは、植物細胞中で複製してウイルスベクターのレプリコンを形成することができるウイルスベクターをコードしていてもよい。複製するために、ウイルスベクターおよびレプリコンは、植物細胞中に存在する核酸ポリメラーゼ、例えばレプリコンから発現するウイルスのポリメラーゼによって認識され得る複製開始点を含有していてもよい。ＲＮＡウイルスベクター（「ＲＮＡレプリコン」と呼ばれる）の場合、レプリコンは、植物細胞中で活性のあるプロモーターの制御下にある転写によって、ＤＮＡコンストラクトから、後者を植物細胞の核に導入した後に形成され得る。ＤＮＡレプリコンの場合、例えばＷＯ００／１７３６５およびＷＯ９９／２２００３に記載されているように、レプリコンは、ＤＮＡコンストラクト中のウイルスのレプリコンをコードする配列に隣接する２つの組換え部位間の組換えによって形成され得る。レプリコンがＤＮＡコンストラクトによってコードされている場合、ＲＮＡレプリコンが好ましい。ＤＮＡおよびＲＮＡウイルスベクター（ＤＮＡまたはＲＮＡレプリコン）の使用については、長年にわたり、文献において広範に記載されている。一部の例は、以下の特許公開である：ＷＯ２００８０２８６６１、ＷＯ２００７１３７７８８、ＷＯ２００６００３０１８、ＷＯ２００５０７１０９０、ＷＯ２００５０４９８３９、ＷＯ０２０９７０８０、ＷＯ０２０８８３６９、ＷＯ０２０６８６６４。ＤＮＡウイルスベクターの例には、ジェミニウイルスベースのものがある。本発明の場合は、植物ＲＮＡウイルスベースのウイルスベクターまたはレプリコン、特に一本鎖プラス鎖ＲＮＡウイルスベースのものが、好ましくは使用され得る。従って、ウイルスのレプリコンは、一本鎖プラス鎖ＲＮＡレプリコンであり得る。そのようなウイルスベクターの例には、タバコモザイクウイルス（ＴＭＶ）およびポルテクスウイルスＸ（ＰＶＸ）ベースものがある。「ベースの」とは、ウイルスベクターが、これらのウイルスの複製に関与するレプリカーゼおよび／または他のタンパク質などの複製系を使用することを意味する。ポルテクスウイルスベースのウイルスベクターおよび発現系は、ＥＰ２０６１８９０またはＷＯ２００８／０２８６６１に記載されている。
【0067】
カプシドタンパク質は、多細胞植物またはその一部分において、特に高等植物またはその一部分において発現させてもよい。単子葉および双子葉（作物）植物の両方を使用することができる。タンパク質を発現するのに使用可能な一般的な植物としては、タバコ（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ ｔａｂａｃｕｍ）およびベンサミアナタバコ（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ ｂｅｎｔｈａｍｉａｎａ）が挙げられる。しかし、他の多くのものも同様に使用することができる。
【0068】
一般的に、カプシドタンパク質は、植物または植物の一部の細胞のサイトゾル中で発現させることができる。この場合、特定の区画に目的のタンパク質を導くシグナルペプチドは、酵素に付加しない。あるいは、カプシドタンパク質または抗原は、植物の葉緑体中で発現させるかまたはそれを標的にさせることができ、あるいは細胞外空間に分泌させることができる。これらの場合には、色素体移行ペプチド（ｐｌａｓｔｉｄ ｔｒａｎｓｉｔ ｐｅｐｔｉｄｅ）または細胞外空間を標的にするシグナル配列などのＮ末端プレ配列を、目的タンパク質としてのカプシドタンパク質のＮ末端またはＣ末端の先端、好ましくはＣ末端の先端に付加する。
【0069】
次の工程では、抗原を発現した植物から発現させたカプシドタンパク質を含有する植物材料を回収する。植物材料は、例えば葉、根、塊茎もしくは種子であってもよく、または押し砕かれた、製粉機でひかれた、もしくは粉末にされた葉、根、塊茎もしくは種子の生成物であってもよい。カプシドタンパク質は、次いで、水性バッファーを使用して植物材料から抽出してもよい。これには植物材料をホモジナイズすることが含まれていてもよく、不溶性物質は遠心分離またはろ過によって除去してもよい。カプシドタンパク質の水性バッファー溶液を作製するために、カプシドタンパク質を含む可溶型成分を水性バッファー中に抽出することになる。水性バッファーは、無機もしくは有機酸またはそれらの塩を含有していてもよく、本発明の組成物としての水溶液に対して以下で規定されるｐＨを有していてもよい。さらに水性バッファーは、塩および／またはスルフヒドリル化合物を含有していてもよい。次いで、取得した抗原調製物中のカプシドタンパク質を、クロマトグラフィー法などのタンパク質精製の標準的な方法を使用してさらに精製してもよい。
【0070】
ＮｏＶ ＶＰ１タンパク質または誘導体であるカプシドタンパク質は、ＶＬＰを形成することができる。これらのＶＬＰは通常、抽出および精製において使用される水性バッファー中で自発的に形成される。ＶＬＰの形成は、例えば電子顕微鏡を使用して確認することができる。
【0071】
本発明の免疫原性組成物またはワクチンが、２つ以上のＮｏＶ抗原を含有する場合、２つ以上の抗原を別々に発現および精製し、次いで、組成物またはワクチンを調製する際に所望の比率で混合してもよい。同じ植物細胞または植物中で２つ以上のカプシドタンパク質または抗原を共発現し、混合物として一緒に精製することも可能である。
【0072】
ＶＰ１抗原を含む抗原の発現用のコンストラクトの設計（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、抗原の発現および精製については、実施例１および実施例２において記載されている。図６に、ＧＩ．４抗原のコード配列を含有する発現ベクターの作製について示す。タイプＩＩＳ制限酵素を使用する類似の手法を、任意の目的の配列を発現ベクターにクローニングするために使用することができる。図７に、野生型および突然変異体のＧＩ．４ ＶＰ１タンパク質発現を、クーマシーで染色されたゲル上で示す。
【実施例0073】
実施例１
ノロウイルスＶＰ１野生型および突然変異体バージョンに対する発現ベクターの構築および機能試験
ノロウイルスＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７のＶＰ１カプシドタンパク質（Ｊａｐａｎ、１９８７）（ＧｅｎＢａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．：ＢＡＢ１８２６７、５４４アミノ酸残基、配列番号１、図１）に相当する配列を、遺伝子合成を用いて作製し、隣接するタイプＩＩＳ制限酵素ＢｓａＩ部位をクローニングのために付加した。各モジュールに対して異なるカスタマイズされたオーバーハングを作製することによりこれらの制限酵素認識部位の除去による最終コンストラクトのアセンブルが可能になるタイプＩＩＳ制限酵素ＢｓａＩを使用して、ノロウイルスＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７のモジュールをＴＭＶベースのウイルスの発現ベクター（ｍａｇｎＩＣＯＮ（登録商標）システム、以下を参照）中にクローニングした（Ｅｎｇｌｅｒ、Ｃ．、Ｋａｎｄｚｉａ、Ｒ．＆ Ｍａｒｉｌｌｏｎｎｅｔ、Ｓ．２００８、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、３：ｅ３６４７）。
ノロウイルスＶＰ１野生型および突然変異体バージョンに対する発現ベクターの構築および機能試験
ノロウイルスＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７のＶＰ１カプシドタンパク質（Ｊａｐａｎ、１９８７）（ＧｅｎＢａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．：ＢＡＢ１８２６７、５４４アミノ酸残基、配列番号１、図１）に相当する配列を、遺伝子合成を用いて作製し、隣接するタイプＩＩＳ制限酵素ＢｓａＩ部位をクローニングのために付加した。各モジュールに対して異なるカスタマイズされたオーバーハングを作製することによりこれらの制限酵素認識部位の除去による最終コンストラクトのアセンブルが可能になるタイプＩＩＳ制限酵素ＢｓａＩを使用して、ノロウイルスＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７のモジュールをＴＭＶベースのウイルスの発現ベクター（ｍａｇｎＩＣＯＮ（登録商標）システム、以下を参照）中にクローニングした（Ｅｎｇｌｅｒ、Ｃ．、Ｋａｎｄｚｉａ、Ｒ．＆ Ｍａｒｉｌｌｏｎｎｅｔ、Ｓ．２００８、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、３：ｅ３６４７）。
【0074】
ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７のＶＰ１タンパク質の分析により、野生型のタンパク質の配列はＮ末端の２つのメチオニン残基とＣ末端の２つのアルギニン残基を欠いており、それによって理論タンパク質質量と測定タンパク質質量に差が生じていることが明らかになった。従って、理論質量と測定質量について整合がとれる変異体を得るために、ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１のＮ末端の２つのメチオニンとＣ末端の２つのアルギニン残基を欠くＮおよびＣ末端切断型ＮＣ変異体（配列番号２）を作製した。それぞれのノロウイルスＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１モジュールを、隣接するタイプＩＩＳ制限酵素ＢｓａＩ部位と共にＰＣＲを用いて作製し、これらのＢｓａＩ部位を使用してＴＭＶベースのｍａｇｎＩＣＯＮ（登録商標）ウイルス発現ベクター中にクローニングした。配列番号２のＮＣバージョン（野生型配列と比較して：Ｎ末端でΔＭＭ、Ｃ末端でΔＲＲ）を、さらなる突然変異の導入のための基盤として使用した。
【0075】
ＧＩ．４ ＶＬＰは、ＧＩＩ．４ ＶＬＰと比較してより低い均一性を示し、より低い安定性も示した。さらに、ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ４０７野生型およびＮＣバージョンのＶＰ１の場合は、抗原に関連した高分子量の産生物が、再現可能なかたちでＶＬＰと共精製かつ共製剤化された。この挙動は、ＧＩＩ．４株の場合には観察されなかったため、比較に基づく配列および構造分析を行った。殻と突起ドメイン間に塩橋の形成をもたらしてＶＰ１の高次構造、多量体化および会合を改善し、結果として生じるＶＬＰを安定化し得る単一のアルギニンアミノ酸残基を、ジェノグループＩＩおよびＩＶ株のＰ１ドメインの、保存されているが構造的にフレキシブルな領域の内部に同定した。ジェノグループＩ株では、この位置のアミノ酸残基はヒスチジンである。従って、ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７のＶＰ１配列中のこのヒスチジン残基を、アルギニンで置き換えた（野生型においてはＨ４７４Ｒ、ＮＣ変異体に対してはＨ４７２Ｒ）。それぞれのノロウイルスＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１ＮＣバージョンのモジュールを、隣接するタイプＩＩＳ制限酵素ＢｓａＩ部位と共にＰＣＲを用いて作製し、これらのＢｓａＩ部位を使用してＴＭＶベースのｍａｇｎＩＣＯＮ（登録商標）ウイルス発現ベクター中にクローニングし、結果としてＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１のＮＣＨＲバージョン（配列番号３）を得た（野生型の配列と比較して：Ｎ末端でΔＭＭ、Ｈ４７４Ｒ、Ｃ末端でΔＲＲ）。
【0076】
さらにＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＬＰの安定性および完全性を改善するために、殻を安定化する塩橋をＶＬＰの内部表面にさらに形成することを可能にする残基置換により、内部の殻ドメインを修飾した、すなわち、Ｎ末端のＳＴＡＬＡＴＡモチーフをＳＫＡＬＡＤＡまたはＳＤＡＬＡＫＡに修飾した。それぞれのノロウイルスＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１のＮＣＨＲバージョンのモジュールを、隣接するタイプＩＩＳ制限酵素ＢｓａＩ部位と共にＰＣＲを用いて作製し、これらのＢｓａＩ部位を使用してＴＭＶベースのｍａｇｎＩＣＯＮ（登録商標）ウイルス発現ベクター中にクローニングし、結果としてＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ４０７ ＶＰ１のＮＣＨＲＫＤ（配列番号４）およびＮＣＨＲＤＫ（配列番号５）バージョンを得た（野生型の配列と比較して：Ｎ末端でΔＭＭ、Ｔ４１Ｋ／Ｄ、Ｔ４５Ｄ／Ｋ、Ｈ４７４Ｒ、Ｃ末端でΔＲＲ）。
【0077】
ｍａｇｎＩＣＯＮ（登録商標）技術（Ｇｌｅｂａ、Ｙ．、Ｋｌｉｍｙｕｋ、Ｖ．＆ Ｍａｒｉｌｌｏｎｎｅｔ、Ｓ．、２００５、Ｖａｃｃｉｎｅ、２００５、２３：２０４２～２０４８；Ｇｌｅｂａ、Ｙ．、Ｋｌｉｍｙｕｋ、Ｖ．＆ Ｍａｒｉｌｌｏｎｎｅｔ、Ｓ．２００７、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１８：１３４～１４１）に基づき、トバモウイルス属（タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）由来、すなわち２つの近縁関係にある植物ウイルス、ＴＶＣＶ（カブ葉脈透明化ウイルス（ｔｕｒｎｉｐ ｖｅｉｎ ｃｌｅａｒｉｎｇ ｖｉｒｕｓ）；Ｌａｒｔｅｙ、Ｒ．Ｔ．、Ｌａｎｅ、Ｌ．Ｃ．＆ Ｍｅｌｃｈｅｒ、Ｕ．１９９４、Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．、１３８：２８７～２９８；Ｌａｒｔｅｙ、Ｒ．Ｔ．、Ｖｏｓｓ、Ｔ．Ｃ．＆ Ｍｅｌｃｈｅｒ、Ｕ．１９９５、Ｇｅｎｅ、１６６：３３１～３３２）およびｃｒＴＭＶ（アブラナ感染性トバモウイルス（ｃｒｕｃｉｆｅｒ－ｉｎｆｅｃｔｉｎｇ ｔｏｂａｍｏｖｉｒｕｓ）；Ｄｏｒｏｋｈｏｖ、Ｙ．Ｌ．、Ｉｖａｎｏｖ、Ｐ．Ａ．、Ｎｏｖｉｋｏｖ、Ｖ．Ｋ．ら、１９９４、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、３５０：５～８）由来のエレメントを使用して、ウイルスのバイナリー発現ベクターを開発した。結果として得られたベクターは、両親ウイルスがトバモウイルス属であり、周知のタバコモザイクウイルス（ＴＭＶ）と関係しているため、「ＴＭＶベースの」と呼ばれる。３つのウイルス（ＴＶＣＶ、ｃｒＴＭＶおよびＴＭＶ）のすべてが、プラス鎖ＲＮＡウイルスであり、同じ全体構造および複製様式を有する。基本的に、該ウイルスは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲＰ）、移行タンパク質（ＭＰ）およびコートタンパク質（ＣＰ）をコードする。ＲｄＲＰは、ウイルスの完全なＲＮＡ転写物（ゲノムＲＮＡ）ならびに他の２つのウイルスのタンパク質のＭＰおよびＣＰの発現に必要な２つのサブゲノムＲＮＡ（ｓｇＲＮＡｓ）を複製する。ＭＰは、浸潤した葉の内部での、ウイルスのゲノムＲＮＡの短距離細胞間移行に必要である。ＣＰは、ウイルス粒子の形成および血管系を介した葉から葉への長距離の全身性移行に必要である。ウイルス粒子の形成は、細胞間移行に必要ではない。従って、ＣＰをウイルスベクターから削除し、目的遺伝子で置き換えた。従って、ウイルスベクターはウイルス粒子を産生することができず、目的遺伝子をより高いレベルで発現させる。ウイルスタンパク質遺伝子および目的遺伝子に加えて、ウイルスベクターは、複製に必須である５’および３’非翻訳（５’ｎｔｒおよび３’ｎｔｒ）ウイルス配列も含有する（Ｍａｒｉｌｌｏｎｎｅｔ、Ｓ．、Ｇｉｒｉｔｃｈ、Ａ．、Ｇｉｌｓ、Ｍ．ら、２００４、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．、１０１：６８５２～７）。
【0078】
植物細胞においてＴＭＶベースのウイルスベクターを効果的に発現するために、ウイルスベクターのｃＤＮＡを、植物プロモーターと植物ターミネーター（Ａｃｔ２およびｎｏｓ）の間にクローニングし（Ｍａｒｉｌｌｏｎｎｅｔ、Ｓ．、Ｇｉｒｉｔｃｈ、Ａ．、Ｇｉｌｓ、Ｍ．ら、２００４、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．、１０１：６８５２～６８５７）、植物イントロンをＲｄＲＰおよびＭＰ配列の内部に付加した（Ｍａｒｉｌｌｏｎｎｅｔ、Ｓ．、Ｔｈｏｅｒｉｎｇｅｒ、Ｃ．、Ｋａｎｄｚｉａ、Ｒ．ら、２００５、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２３：７１８～７２３）。ＴＭＶベースのウイルスベクターを植物細胞に効率的に運搬するために、本発明者らはアグロバクテリウム・ツメファシエンス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ）を使用した。従って、完全なウイルスベクター（植物プロモーター、目的遺伝子を有するＴＭＶベースのウイルスベクター配列、植物ターミネーター）を、バイナリーベクターのＴ－ＤＮＡの左右境界領域の間にクローニングした。バイナリーベクターのエレメントは、アグロバクテリウム属におけるプラスミド複製のためのｐＶＳ１起点（Ｈａｊｄｕｋｉｅｗｉｃｚ、Ｐ．、Ｓｖａｂ、Ｚ．＆ Ｍａｌｉｇａ、Ｐ．、１９９４、Ｐｌａｎｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．、２５：９８９～９９４）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）におけるプラスミド複製のためのｃｏ／Ｅ１起点、ｎｐｔＩＩＩカナマイシン抗生物質耐性遺伝子（Ｆｒｉｓｃｈ、Ｄ．Ａ．、Ｈａｒｒｉｓ－Ｈａｌｌｅｒ、Ｌ．Ｗ．、Ｙｏｋｕｂａｉｔｉｓ、Ｎ．Ｔ．ら、１９９５、Ｐｌａｎｔ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２７：４０５～４０９）および植物細胞にトランスファーされるＤＮＡの末端の境界を定めるためのＴ－ＤＮＡ左右境界領域（Ｆｒｉｓｃｈ、Ｄ．Ａ．、Ｈａｒｒｉｓ－Ｈａｌｌｅｒ、Ｌ．Ｗ．、Ｙｏｋｕｂａｉｔｉｓ、Ｎ．Ｔ．ら、１９９５、Ｐｌａｎｔ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２７：４０５～４０９）である。青白選択を容易にするためにｐＵＣ１９から増幅したｌａｃＺαカセットを、目的遺伝子のシームレスなインフレームでのクローニングを可能にする２つのＢｓａＩ制限酵素認識部位の間に挿入した。従って、ウイルスベクターの構築の最初の間に、目的遺伝子の容易かつ強固なクローニングを可能にするために、すべての天然に存在するＢｓａＩ認識部位を除去した。
【0079】
組換えタンパク質の発現の機能試験のために、トリプトンを大豆ペプトン（Ｄｕｃｈｅｆａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ、Ｈａａｒｌｅｍ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で置き換えて５０ｍｇ／ｍＬのリファンピシンおよび５０ｍｇ／ｍＬのカナマイシンを追加した液体ＬＢＳ培地中で、ＴＭＶベースの発現ベクターを担持する選択されたアグロバクテリウム属の株を培養した。アグロバクテリウムの培養物を、ＯＤ６００が２から４に達するまで２８℃で生育した。浸潤溶液は、アグロバクテリウムの培養物を浸潤バッファー（１０ｍＭ ＭＥＳ、ｐＨ５．５、１０ｍＭ ＭｇＳＯ４）中で定められた細胞濃度（ＯＤ６００が２．０の培養物を１０００倍希釈することに相当する）にまで希釈することによって調製する。
【0080】
制御されかつ標準化された条件下で６～８週間生育させたベンサミアナタバコ植物の葉を、針のないシリンジを使用してアグロバクテリウムの浸潤溶液で浸潤し、次いで組換えタンパク質の発現および蓄積のために約７日間温室に置いた。次いで植物葉材料を回収し、液体窒素中ですりつぶして細かい粉末にし、Ｌａｅｍｍｌｉバッファーを使用してタンパク質を抽出した。ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動およびクーマシー染色によって可視化したタンパク質によって、タンパク質抽出物を分析した。
【0081】
実施例２
植物材料からのノロウイルスＶＬＰの精製
ノロウイルスＶＰ１のＶＬＰを、以下に記載の通りに精製した。ベンサミアナタバコ植物中でウイルスＶＬＰを容易に発現することを可能にする（Ｚａｈｉｎ、Ｍ．ら、２０１６、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、１１（８）：ｅ０１６０９９５）、アセンブルされたＴＭＶベースのｍａｇｎＩＣＯＮ（登録商標）ベクター（Ｇｌｅｂａら、２００５、Ｖａｃｃｉｎｅ、２３：１７～１８；Ｍａｒｉｌｌｏｎｎｅｔら、２００５、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２３：７１８～７２３；Ｇｌｅｂａら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２００７、１８：１３４～１４１；Ｋｌｉｍｙｕｋ、Ｖ．ら、２０１４、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３７５：１２７～１５４）を保有する希釈されたアグロバクテリウム・ツメファシエンス培養物で、５週齢のベンサミアナタバコ植物を減圧浸潤した（８０～１００ｍｂａｒで３～４分間）。植物材料を、浸潤後６～１４日で回収した。浸潤後７～８日の時点で回収することにより、最も高い発現レベルがもたらされる。
植物材料からのノロウイルスＶＬＰの精製
ノロウイルスＶＰ１のＶＬＰを、以下に記載の通りに精製した。ベンサミアナタバコ植物中でウイルスＶＬＰを容易に発現することを可能にする（Ｚａｈｉｎ、Ｍ．ら、２０１６、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、１１（８）：ｅ０１６０９９５）、アセンブルされたＴＭＶベースのｍａｇｎＩＣＯＮ（登録商標）ベクター（Ｇｌｅｂａら、２００５、Ｖａｃｃｉｎｅ、２３：１７～１８；Ｍａｒｉｌｌｏｎｎｅｔら、２００５、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２３：７１８～７２３；Ｇｌｅｂａら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２００７、１８：１３４～１４１；Ｋｌｉｍｙｕｋ、Ｖ．ら、２０１４、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３７５：１２７～１５４）を保有する希釈されたアグロバクテリウム・ツメファシエンス培養物で、５週齢のベンサミアナタバコ植物を減圧浸潤した（８０～１００ｍｂａｒで３～４分間）。植物材料を、浸潤後６～１４日で回収した。浸潤後７～８日の時点で回収することにより、最も高い発現レベルがもたらされる。
【0082】
グリーンバイオマス（ｇｒｅｅｎ ｂｉｏｍａｓ）を、２体積の中性バッファーの存在下でホモジナイズした（すなわち、１５ｇのバイオマスと３０ｍＬの１００ｍＭ Ｔｒｉｓ、５ｍＭ Ｎａ２Ｓ２Ｏ５ ｐＨ７．５）。清澄化のために、植物ホモジネートを１５．０００×ｇで２０分遠心分離した。結果として得られた抽出物を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）のガラス繊維フィルター（ＡＰ２５）を使用したろ過によってさらに清澄化した。
【0083】
高分子量成分を、超遠心分離（１５０．０００×ｇで９０分間）によって沈降させた。沈殿物を、１ｍＬの２０ｍＭ ヒスチジン、１３７ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ６．０中に懸濁させ、１５．０００×ｇで２０分間遠心分離することにより清澄化した。上清を含有するＶＬＰは、３０％ショ糖クッションの最上部（２０ｍＭ ヒスチジン、１３７ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ６．５中）に位置した。超遠心分離を、１５０．０００×ｇで９０分間実施した。結果として得られた沈殿物を、２０ｍＭ ヒスチジン、１３７ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ６．５中に再懸濁した。
【0084】
実施例３
精製したＶＰ１ ＶＬＰの特徴づけ
透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）
会合したＶＬＰの存在を、透過型電子顕微鏡によってモニターした。ＴＥＭ顕微鏡写真を、精製したＶＬＰのサイズ、分散度および正二十面体の形態を可視化するために取得した。
精製したＶＰ１ ＶＬＰの特徴づけ
透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）
会合したＶＬＰの存在を、透過型電子顕微鏡によってモニターした。ＴＥＭ顕微鏡写真を、精製したＶＬＰのサイズ、分散度および正二十面体の形態を可視化するために取得した。
【0085】
試料を、単一液滴ネガティブ染色（ｓｉｎｇｌｅ ｄｒｏｐｌｅｔ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｔａｉｎｉｎｇ）法（Ｊ．Ｒｏｂｂｉｎ Ｈａｒｒｉｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １１７：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｃｈａｐｔｅｒ Ｓ．１３～３０）を使用することによって調製した。支持膜として予めコーティングされたグリッド（Ｆｏｒｍｖａｒ－Ｃａｒｂｏｎ、Ｃｕ ２００ ｍｅｓｈ、ＦＣＦ２００－Ｃｕ－２５、Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ＧｍｂＨ社、Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）およびコントラスト溶液としてＵｒａｎｙＬｅｓｓ（Ｅ２２４０９、Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ＧｍｂＨ社、Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した。１０μｌの各試料をグリッドに加え、１０分間インキュベートした。コーティングした面を超高純度水の液滴上に５秒間接触させることによってグリッド表面を洗浄した。余分な水をろ紙によって除去した。ＶＬＰを、即時使用可能なＵｒａｎｙＬｅｓｓを用いて、各回につき１分間、２回染色した。一晩乾燥させた後、グリッドを、８０ｋＶで動作するＥＭ９００透過型電子顕微鏡（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ社、Ｏｂｅｒｋｏｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて観察した。顕微鏡写真を、Ｖａｒｉｏｓｐｅｅｄ ＳＳＣＣＤカメラ ＳＭ－１ｋ－１２０（Ｔｒｏｎｄｌｅ社、Ｍｏｏｒｅｎｗｅｉｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、ｉＴＥＭイメージングソフトウェア（ＥＭＳＩＳ ＧｍｂＨ社、Ｍｕｅｎｓｔｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して取得した。
［Ｒｅｆ．］Ｊ．Ｒｏｂｂｉｎ Ｈａｒｒｉｓ：Ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｔａｉｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｉｎｌｙ ｓｐｒｅａｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １１７：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｃｈａｐｔｅｒ Ｓ．１３～３０
［Ｒｅｆ．］Ｊ．Ｒｏｂｂｉｎ Ｈａｒｒｉｓ：Ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｔａｉｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｉｎｌｙ ｓｐｒｅａｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １１７：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｃｈａｐｔｅｒ Ｓ．１３～３０
【0086】
サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）
ＶＬＰの形成、相対的な含有量およびサイズ（モル質量および半径）を、紫外線（ＵＶ）を用いたサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）、光散乱（ＬＳ）および屈折率（ＲＩ）検出によって確認した。
ＶＬＰの形成、相対的な含有量およびサイズ（モル質量および半径）を、紫外線（ＵＶ）を用いたサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）、光散乱（ＬＳ）および屈折率（ＲＩ）検出によって確認した。
【0087】
ＳＥ－ＨＰＬＣ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ ＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ社、Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）上で実施した。Ｇ１３１２Ａバイナリーポンプ、Ｇ１３７９Ｂマイクロ真空脱ガス装置（ｍｉｃｒｏ ｖａｃｕｕｍ ｄｅｇａｓｓｅｒ）、Ｇ１３２９Ａ自動液体サンプラー、Ｇ１３３０Ｂ自動液体サンプラーサーモスタット、Ｇ１３１６Ａサーモスタット付き（ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｅｄ）カラムコンパートメントおよびＧ１３１４Ｃ可変波長検出器で、ＨＰＬＣは構成されていた。Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｅｕｒｏｐｅ ＧｍｂＨ社の機器である、準弾性光散乱動的光散乱モジュール（ＱＥＬＳ－ＤＬＳ検出器）を伴うｍｉｎｉＤＡＷＮ ＴＲＥＯＳレーザー光度計とＯｐｔｉｌａｂ ｒＥＸ屈折計を、ＳＥ－ＨＰＬＣシステムにインラインで連結した。
【0088】
試料の最大の注入量は１００μｌであり、注入する前は、試料をオートサンプラー内で２３℃の一定温度に保った（ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｅｄ）。ラン（ｒｕｎ）は２５℃で実施し３回繰り返して行った。固定相としてＴＳＫＧｅｌ Ｇ６０００ ＰＷｘｌ分析カラム（３００×７．８ｍｍ、１３μｍ粒子サイズ、＞１０００Å孔径、Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）と共にＴＳＫｇｅｌ ＰＷｘｌガードカラム（４０×６ｍｍ、１２μｍ粒子サイズ、混合細孔径（ｍｉｘｅｄ ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ）、Ｔｏｓｏｈ社）、ＳＥ－ＨＰＬＣ溶出剤（移動相）として０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速で２５ｍＭのリン酸水素二ナトリウム／１２５ｍＭの塩化ナトリウム／１ｍＭの塩化ナトリウム（ｐＨ７．４）を使用することにより、ＶＬＰを分離した。
【0089】
ＳＥ－ＨＰＬＣシステムの制御およびＶＬＰの含有量を決定するためのＵＶシグナルからのピーク積分を、ソフトウェアＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ（バージョンＢ．０４．０３、Ａｇｉｌｅｎｔ社）を用いて行った。下流に接続したＷｙａｔｔ検出器群は、プログラムＡＳＴＲＡ（バージョン５、Ｗｙａｔｔ社）によって制御し、多角度光散乱（ＭＡＬＳ）、動的光散乱（ＤＬＳ）および屈折率（ＲＩ）検出を用いたサイズの測定によるＶＬＰの特徴づけに使用した。データ解析およびＶＬＰのモル質量および半径の計算も、ＡＳＴＲＡのプログラムツールおよびモデルを用いて行った。
【0090】
キャピラリーゲル電気泳動（ＣＧＥ）
ＶＰ１の純度試験のために、Ａｇｉｌｅｎｔ ２１００ バイオアナライザ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ社； Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）上で、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ ２３０キット（サイジング範囲：１４～２３０ｋＤａ）および２１００エキスパートソフトウェア（Ｋｕｓｃｈｅｌ、Ｍ．ら ２００２、Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｔｅｃｈ １３（３）：１７２～１７８）の組み合わせで、ＣＧＥ－ｏｎ－ａ－ｃｈｉｐ分析を実施した。すべての試薬およびチップは、メーカーの使用説明書に従って調製した。タンパク質分離のためのゲル色素混合物を、チップ上の指定されたリザーバーにピペットで移し、チッププライミングステーションを使用して微小流体のチャネルの中へ押し込んだ。
ＶＰ１の純度試験のために、Ａｇｉｌｅｎｔ ２１００ バイオアナライザ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ社； Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）上で、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ ２３０キット（サイジング範囲：１４～２３０ｋＤａ）および２１００エキスパートソフトウェア（Ｋｕｓｃｈｅｌ、Ｍ．ら ２００２、Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｔｅｃｈ １３（３）：１７２～１７８）の組み合わせで、ＣＧＥ－ｏｎ－ａ－ｃｈｉｐ分析を実施した。すべての試薬およびチップは、メーカーの使用説明書に従って調製した。タンパク質分離のためのゲル色素混合物を、チップ上の指定されたリザーバーにピペットで移し、チッププライミングステーションを使用して微小流体のチャネルの中へ押し込んだ。
【0091】
４μｌの各ＶＬＰ試料および２μｌの試料バッファーを混合し、９５℃で５分間加熱した。還元条件用の試料バッファーは、ドデシル硫酸リチウム、２つの内標準および還元剤としての３．５％（ｖ／ｖ）の１Ｍ ＤＴＴを含有した。８４μｌの水を各試料－バッファー混合物に添加した後、６μｌの各試料を、タンパク質ラダーと共にチップ上に乗せた。チップランの結果を、ゲル状の画像（ｇｅｌ－ｌｉｋｅ ｉｍａｇｅ）として、エレクトロフェログラムとして、および表形式において表示させた。エレクトロフェログラムのピークのベースライン補正およびピークの積分は自動的に行わせ、必要であれば、ケースバイケースでピークのベースラインのマニュアル補正を行った。所望の産生物（完全なＶＰ１コートタンパク質）および産生物に関連した物質（Ｎ末端が切断されたＶＰ１）に対するタンパク質のピークを同定することができ、それらは秒における泳動時間またはｋＤａにおけるタンパク質サイズをそれぞれ比較することで産生物に関連またはプロセスに関連する不純物から明確に識別可能であった。
［Ｒｅｆ．］ Ｋｕｓｃｈｅｌ、Ｍ．、Ｔ．Ｎｅｕｍａｎｎ，ら（２００２）．「Ｕｓｅ ｏｆ ｌａｂ－ｏｎ－ａ－ｃｈｉｐ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｚｉｎｇ ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ．」Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｔｅｃｈ １３（３）：１７２～１７８。
［Ｒｅｆ．］ Ｋｕｓｃｈｅｌ、Ｍ．、Ｔ．Ｎｅｕｍａｎｎ，ら（２００２）．「Ｕｓｅ ｏｆ ｌａｂ－ｏｎ－ａ－ｃｈｉｐ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｚｉｎｇ ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ．」Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｔｅｃｈ １３（３）：１７２～１７８。
【0092】
結果
Ｈ４７２Ｒアミノ酸置換は顕著にＶＬＰの会合を変化させ、ＶＬＰの均一性を改善する。単一の高度に均一な（ｈｏｍｏｇｅｎｉｃ）ＶＬＰ産生物が、試験的なスケールで作製した試験バッチ中に検出された。
ＳＥ－ＨＰＬＣ：Ｃｈｉ＿ＮＣＨＲは、以前のＣｈｉおよびＣｈｉ＿ＮＣ調製物（７５～８５％）と比較して、はるかに高いＶＬＰの含有量および純度（９５．０％）を示した。
ＣＧＥ、還元：Ｃｈｉ＿ＮＣＨＲのＶＰ１の分解は、Ｃｈｉ＿ＮＣ調製物と比較して同レベル（８０～８５％）のままであり改善はなかった。
ＴＥＭ：顕著な変化はないが、おそらく、Ｃｈｉ＿ＮＣＨＲの突起ドメインはＣｈｉ＿ＮＣ－ＶＬＰまたはＣｈｉ－ＶＬＰのものよりもはっきりとしている。
Ｈ４７２Ｒアミノ酸置換は顕著にＶＬＰの会合を変化させ、ＶＬＰの均一性を改善する。単一の高度に均一な（ｈｏｍｏｇｅｎｉｃ）ＶＬＰ産生物が、試験的なスケールで作製した試験バッチ中に検出された。
ＳＥ－ＨＰＬＣ：Ｃｈｉ＿ＮＣＨＲは、以前のＣｈｉおよびＣｈｉ＿ＮＣ調製物（７５～８５％）と比較して、はるかに高いＶＬＰの含有量および純度（９５．０％）を示した。
ＣＧＥ、還元：Ｃｈｉ＿ＮＣＨＲのＶＰ１の分解は、Ｃｈｉ＿ＮＣ調製物と比較して同レベル（８０～８５％）のままであり改善はなかった。
ＴＥＭ：顕著な変化はないが、おそらく、Ｃｈｉ＿ＮＣＨＲの突起ドメインはＣｈｉ＿ＮＣ－ＶＬＰまたはＣｈｉ－ＶＬＰのものよりもはっきりとしている。
【0093】
実施例４
筋肉内（ＩＭ）送達経路を使用した、マウスにおける、精製されたＧＩ．４ ＣｈｉｂａのＮＣ（野生型）およびＧＩ．４ ＣｈｉｂａのＮＣＨＲ突然変異体バージョンのＶＰ１ ＶＬＰの相対的な免疫原性。
０週目および３週目に、ＰＢＳ（ｐＨ７．３）中で、組換えノロウイルスＶＬＰをＢＡＬＢ／ＣマウスにＩＭで２回投与した。群を、１０μｇのＶＬＰ用量のＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＮＣ（Ｉ群）またはＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＮＣＨＲ（ＩＩ群）のいずれかのＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＶＬＰで免疫化した。すべてのマウスを、試験の５週目で終了させた。液性（抗体）免疫応答をＥＬＩＳＡベースのアッセイによって分析した。
筋肉内（ＩＭ）送達経路を使用した、マウスにおける、精製されたＧＩ．４ ＣｈｉｂａのＮＣ（野生型）およびＧＩ．４ ＣｈｉｂａのＮＣＨＲ突然変異体バージョンのＶＰ１ ＶＬＰの相対的な免疫原性。
０週目および３週目に、ＰＢＳ（ｐＨ７．３）中で、組換えノロウイルスＶＬＰをＢＡＬＢ／ＣマウスにＩＭで２回投与した。群を、１０μｇのＶＬＰ用量のＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＮＣ（Ｉ群）またはＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＮＣＨＲ（ＩＩ群）のいずれかのＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＶＬＰで免疫化した。すべてのマウスを、試験の５週目で終了させた。液性（抗体）免疫応答をＥＬＩＳＡベースのアッセイによって分析した。
【0094】
試験動物
ＢＡＬＢ／ｃ Ｏｌａ／Ｈｓｄ雌マウス（Ｅｎｖｉｇｏ社、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を、動物施設に常温で輸送した。動物は、免疫化の１週前に順化させ、７週齢時に免疫化した。健康状態のモニタリングデータの要約フォームがマウスの輸送に伴い提供された。動物の健康状態（病気の臨床徴候）および愛護は、動物施設の職員によって毎日モニターされた。すべての手順は認可され、すべての手順をフィンランド国立動物実験委員会の指針に従って実施した。
ＢＡＬＢ／ｃ Ｏｌａ／Ｈｓｄ雌マウス（Ｅｎｖｉｇｏ社、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を、動物施設に常温で輸送した。動物は、免疫化の１週前に順化させ、７週齢時に免疫化した。健康状態のモニタリングデータの要約フォームがマウスの輸送に伴い提供された。動物の健康状態（病気の臨床徴候）および愛護は、動物施設の職員によって毎日モニターされた。すべての手順は認可され、すべての手順をフィンランド国立動物実験委員会の指針に従って実施した。
【0095】
免疫化手順
免疫化および関連する手順時に、マウスはイソフルランを吸入させて麻酔した。試験のはじめに動物の重さを量り、群の入れ墨および個別に耳に穴をあけることで印を付けた。被験物質（５０μｌ量）を、０．５ｍＬインスリンシリンジ（２９Ｇ×１／２’’－０．３３×１２ｍｍ）を用いて、尾側の硬い筋肉にＩＭで投与した。
免疫化および関連する手順時に、マウスはイソフルランを吸入させて麻酔した。試験のはじめに動物の重さを量り、群の入れ墨および個別に耳に穴をあけることで印を付けた。被験物質（５０μｌ量）を、０．５ｍＬインスリンシリンジ（２９Ｇ×１／２’’－０．３３×１２ｍｍ）を用いて、尾側の硬い筋肉にＩＭで投与した。
【0096】
終了手順および試料採取
動物の体重を終了時に記録した。マウスは、１ｍｇ／ｋｇのメデトミジン（Ｄｏｒｂｅｎｅ（登録商標）１ｍｇ／ｍＬ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｓｙｖａ社）および７５ｍｇ／ｋｇのケタミン（Ｋｅｔａｌａｒ（登録商標）５０ｍｇ／ｍＬ、Ｐｆｉｚｅｒ）で麻酔し、腋窩（腋の下）領域から終末部全血を採取することによって終了させた。血清を、個別に採取した全血試料から分離し、使用するまで－２０℃で保管した。
動物の体重を終了時に記録した。マウスは、１ｍｇ／ｋｇのメデトミジン（Ｄｏｒｂｅｎｅ（登録商標）１ｍｇ／ｍＬ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｓｙｖａ社）および７５ｍｇ／ｋｇのケタミン（Ｋｅｔａｌａｒ（登録商標）５０ｍｇ／ｍＬ、Ｐｆｉｚｅｒ）で麻酔し、腋窩（腋の下）領域から終末部全血を採取することによって終了させた。血清を、個別に採取した全血試料から分離し、使用するまで－２０℃で保管した。
【0097】
液性免疫応答アッセイ
血清中の抗原特異的ＩｇＧの力価を、先に記載されているような酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）（Ｂｌａｚｅｖｉｃら、２０１１、Ｖａｃｃｉｎｅ、２９：８１２６８１３３；Ｔａｍｍｉｎｅｎら、２０１２、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３５：８９～９９）によって試験した。ブタ胃ムチン（ＰＧＭ）ベースの相同なブロッキングアッセイ（Ｌｉｎｄｅｓｍｉｔｈら、２０１２、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、８６：８７３～８８３）を、先に記載されているように、推定上のＮｏＶ受容体であるヒトの組織血液型抗原（ＨＢＧＡ）に対するＮｏＶ ＶＬＰの結合をブロックする免疫血清の能力を決定するために使用した（Ｕｕｓｉ－Ｋｅｒｔｔｕｌａら、２０１４、Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ．、１６：４７２～４８０）。
血清中の抗原特異的ＩｇＧの力価を、先に記載されているような酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）（Ｂｌａｚｅｖｉｃら、２０１１、Ｖａｃｃｉｎｅ、２９：８１２６８１３３；Ｔａｍｍｉｎｅｎら、２０１２、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３５：８９～９９）によって試験した。ブタ胃ムチン（ＰＧＭ）ベースの相同なブロッキングアッセイ（Ｌｉｎｄｅｓｍｉｔｈら、２０１２、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、８６：８７３～８８３）を、先に記載されているように、推定上のＮｏＶ受容体であるヒトの組織血液型抗原（ＨＢＧＡ）に対するＮｏＶ ＶＬＰの結合をブロックする免疫血清の能力を決定するために使用した（Ｕｕｓｉ－Ｋｅｒｔｔｕｌａら、２０１４、Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ．、１６：４７２～４８０）。
【0098】
１０μｇの用量を用いて、ＩＭ経路を介して非経口的に投与すると、双方のＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＶＬＰが、ＢＡＬＢ／ｃマウス中に相当なジェノタイプ特異的な血清ＩｇＧ応答を誘導した（図１１）。個々のマウス間で、または２つの実験群間で、顕著な差は観察されなかった（図１１）。さらに、１０μｇのＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＶＬＰで２回免疫化した両群からプールされた血清は、ＰＧＭ ＨＢＧＡ受容体に対する相同なＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＶＬＰ結合の同等に高いブロッキング活性を有した（図１１）。結論として、誘導された免疫応答を比較した場合に、ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＮＣ（Ｉ群）またはＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＮＣＨＲ（ＩＩ群）のＶＬＰの免疫原性において差は観察されなかった。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2023-10-13
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ノロウイルスジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質であって、
（ｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓであることを除いては、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも５００の連続するアミノ酸残基からなる、もしくはそれを含むか、または
（ｉｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、少なくとも５００アミノ酸残基からなる、もしくはそれを含み、かつ、この長さにわたり、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも５００の連続するアミノ酸残基の配列セグメントに対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または
（ｉｉｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも５００の連続するアミノ酸残基の配列セグメントと比較して、１～５０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ）または（ｉｉｉ）において、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓである、カプシドタンパク質。
（ｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓであることを除いては、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも５００の連続するアミノ酸残基からなる、もしくはそれを含むか、または
（ｉｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、少なくとも５００アミノ酸残基からなる、もしくはそれを含み、かつ、この長さにわたり、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも５００の連続するアミノ酸残基の配列セグメントに対して少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または
（ｉｉｉ）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも５００の連続するアミノ酸残基の配列セグメントと比較して、１～５０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ）または（ｉｉｉ）において、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓである、カプシドタンパク質。
【請求項2】
ノロウイルスジェノグループＩのＶＰ１カプシドタンパク質であって、
（ｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０のアミノ酸配列からなるかまたはそれを含むか、または
（ｉｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または
（ｉｉｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０のアミノ酸配列と比較して、１～５０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ’）または（ｉｉｉ’）において、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓである、カプシドタンパク質。
（ｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０のアミノ酸配列からなるかまたはそれを含むか、または
（ｉｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または
（ｉｉｉ’）前記タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号３、４または５の残基４３～残基５４０のアミノ酸配列と比較して、１～５０の欠失、置換、付加または挿入を有し、
項目（ｉｉ’）または（ｉｉｉ’）において、配列番号３におけるＡｒｇ４７２に対応する位置のアミノ酸残基がＡｒｇまたはＬｙｓである、カプシドタンパク質。
【請求項3】
請求項１または２に記載のカプシドタンパク質をコードする核酸分子。
【請求項4】
請求項１または２に記載のカプシドタンパク質からなるかまたはそれを含むウイルス様粒子（ＶＬＰ）。
【請求項5】
請求項１または２に定義されるカプシドタンパク質または請求項４に定義されるＶＬＰを含む免疫原性組成物。
【請求項6】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項５に記載の免疫原性組成物。
【請求項7】
ノロウイルスジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質をさらに含む、またはジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質からなるかもしくはそれを含むＶＬＰをさらに含む、請求項５または６に記載の免疫原性組成物。
【請求項8】
請求項５から７のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を含む、または請求項１または２に定義されるカプシドタンパク質を含む、または請求項４に定義されるＶＬＰを含む、ノロウイルス感染に対するワクチン。
【請求項9】
ノロウイルスジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質、またはジェノグループＩＩのＶＰ１カプシドタンパク質からなるかもしくはそれを含むＶＬＰを含む、請求項８に記載のワクチン。
【請求項10】
対象におけるノロウイルス感染の予防または治療における使用のための、請求項１または２に定義されるカプシドタンパク質、または請求項４に定義されるＶＬＰ、または請求項８または９に記載のワクチン。
【請求項11】
対象がヒト対象である、請求項１０に記載のカプシドタンパク質、ＶＬＰ、またはワクチン。
【請求項12】
請求項１または２に定義されるカプシドタンパク質、または請求項４に定義されるＶＬＰ、または請求項８または９に記載のワクチンを含む、対象においてノロウイルス感染を予防または治療するための医薬であって、１回または複数回対象に投与される、医薬。
【請求項13】
前記対象がヒト対象である、請求項１２に記載の医薬。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0098】
１０μｇの用量を用いて、ＩＭ経路を介して非経口的に投与すると、双方のＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＶＬＰが、ＢＡＬＢ／ｃマウス中に相当なジェノタイプ特異的な血清ＩｇＧ応答を誘導した（図１１）。個々のマウス間で、または２つの実験群間で、顕著な差は観察されなかった（図１１）。さらに、１０μｇのＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＶＬＰで２回免疫化した両群からプールされた血清は、ＰＧＭ ＨＢＧＡ受容体に対する相同なＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＶＬＰ結合の同等に高いブロッキング活性を有した（図１１）。結論として、誘導された免疫応答を比較した場合に、ＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＮＣ（Ｉ群）またはＧＩ．４ Ｃｈｉｂａ ＮＣＨＲ（ＩＩ群）のＶＬＰの免疫原性において差は観察されなかった。
＜配列表＞
SEQUENCE LISTING
<110> Icon Genetics GmbH
<120> Norovirus-like particles with improved stability
<130> PCT-17702
<160> 61
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 544
<212> PRT
<213> Norovirus
<400> 1
Met Met Met Ala Ser Lys Asp Ala Thr Pro Ser Ala Asp Gly Ala Thr
1 5 10 15
Gly Ala Gly Gln Leu Val Pro Glu Val Asn Thr Ala Asp Pro Ile Pro
20 25 30
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35 40 45
Asp Pro Trp Ile Arg Asn Asn Phe Val Gln Ala Pro Asn Gly Glu Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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Pro Val Asp Met Leu Ser Pro Ala Gln Ile Thr Met Leu Pro His Leu
130 135 140
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165 170 175
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<213> Norovirus
<400> 52
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100 105 110
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130 135 140
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225 230 235 240
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<210> 53
<211> 542
<212> PRT
<213> Norovirus
<400> 53
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1 5 10 15
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<210> 54
<211> 541
<212> PRT
<213> Norovirus
<400> 54
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100 105 110
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<212> PRT
<213> Norovirus
<400> 55
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<210> 56
<211> 554
<212> PRT
<213> Norovirus
<400> 56
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275 280 285
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355 360 365
Pro Ala Thr Gly Asn Thr Lys Ile Ile Leu Arg Arg Gly Gly Thr Gly
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385 390 395 400
Gly Gly Glu Gly Arg Val Ser Tyr Gln Glu Tyr Val Leu Pro Asn Tyr
405 410 415
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450 455 460
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Leu Ala Glu Ala Ala Leu Leu Arg Tyr Val His Pro Asp Ser Ser Arg
485 490 495
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<210> 57
<211> 6
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> sequence stretch with variant amino acid residue
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> Leu or Val
<400> 57
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1 5
<210> 58
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sequence stretch with variant amino acid residue
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> Leu or Val
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> Arg or Lys
<400> 58
Ala Ala Leu Xaa Xaa Tyr
1 5
<210> 59
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sequence stretch with variant amino acid residue
<220>
<221> variant
<222> (4)..(4)
<223> Leu or Val
<220>
<221> variant
<222> (7)..(7)
<223> Val, Leu or Ile
<400> 59
Ala Ala Leu Xaa His Tyr Xaa Asp
1 5
<210> 60
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sequence stretch with variant amino acid residue
<220>
<221> variant
<222> (4)..(4)
<223> Leu or Val
<220>
<221> variant
<222> (5)..(5)
<223> Arg or Lys
<220>
<221> variant
<222> (7)..(7)
<223> Val or Leu or Ile
<400> 60
Ala Ala Leu Xaa Xaa Tyr Xaa Asp
1 5
<210> 61
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sequence stretch with variant amino acid residue
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> Leu or Val
<400> 61
Ala Ala Leu Xaa His
1 5
＜配列表＞
SEQUENCE LISTING
<110> Icon Genetics GmbH
<120> Norovirus-like particles with improved stability
<130> PCT-17702
<160> 61
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 544
<212> PRT
<213> Norovirus
<400> 1
Met Met Met Ala Ser Lys Asp Ala Thr Pro Ser Ala Asp Gly Ala Thr
1 5 10 15
Gly Ala Gly Gln Leu Val Pro Glu Val Asn Thr Ala Asp Pro Ile Pro
20 25 30
Ile Asp Pro Val Ala Gly Ser Ser Thr Ala Leu Ala Thr Ala Gly Gln
35 40 45
Val Asn Leu Ile Asp Pro Trp Ile Ile Asn Asn Phe Val Gln Ala Pro
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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115 120 125
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130 135 140
Phe Pro His Val Ile Ala Asp Val Arg Thr Leu Asp Pro Val Glu Val
145 150 155 160
Pro Leu Glu Asp Val Arg Asn Val Leu Tyr His Asn Asn Asp Thr Gln
165 170 175
Pro Thr Met Arg Leu Leu Cys Met Leu Tyr Thr Pro Leu Arg Thr Gly
180 185 190
Gly Ala Ser Gly Gly Thr Asp Ser Phe Val Val Ala Gly Arg Val Leu
195 200 205
Thr Cys Pro Gly Pro Asp Phe Asn Phe Leu Phe Leu Val Pro Pro Thr
210 215 220
Val Glu Gln Lys Thr Arg Pro Phe Thr Val Pro Asn Ile Pro Leu Lys
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1 5
【外国語明細書】