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特開2024-99551アミノジアリールエーテル及びアミノジアリールエーテル塩酸塩の製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024099551
(43)【公開日】2024-07-25
(54)【発明の名称】アミノジアリールエーテル及びアミノジアリールエーテル塩酸塩の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 213/73 20060101AFI20240718BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240718BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240718BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20240718BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240718BHJP
【ＦＩ】
C07D213/73 CSP
A61P35/00
A61P35/02
A61K31/44
C07B61/00 300
【審査請求】有
【請求項の数】13
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024060993
(22)【出願日】2024-04-04
(62)【分割の表示】P 2020571676の分割
【原出願日】2019-06-20
(31)【優先権主張番号】18179034.6
(32)【優先日】2018-06-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(71)【出願人】
【識別番号】520498240
【氏名又は名称】セレスティア バイオテック アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】バウアー， ミヒャエル
(72)【発明者】
【氏名】ハーン， ウーヴェ
(72)【発明者】
【氏名】バパート， エルハルト
【テーマコード（参考）】
4C086
4H039
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC17
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4H039CA71
4H039CB40
(57)【要約】 （修正有）
【課題】特定のアミン塩酸塩の調製方法を提供する。
【解決手段】式（ＩＩａ）の化合物を、Ｐｄ触媒と特定の溶媒の存在下で水素還元して式（Ｉａ）の化合物を形成し、さらに約１．５モル当量未満の塩酸と反応させる、方法。
【選択図】なし
【解決手段】式（ＩＩａ）の化合物を、Ｐｄ触媒と特定の溶媒の存在下で水素還元して式（Ｉａ）の化合物を形成し、さらに約１．５モル当量未満の塩酸と反応させる、方法。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）
（上式中、ＸはＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物を製造するための方法であって、
式（ＩＩ）
（上式中、ＸはＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１１及びＲ２２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３３及びＲ４４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）
の化合物を、パラジウム触媒と、溶媒であって、極性の非プロトン性溶媒又はＣ３－Ｃ１０アルコールである溶媒の存在下で、水素で還元して、前記式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、方法。
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物を製造するための方法であって、
式（ＩＩ）
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１１及びＲ２２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３３及びＲ４４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）
の化合物を、パラジウム触媒と、溶媒であって、極性の非プロトン性溶媒又はＣ３－Ｃ１０アルコールである溶媒の存在下で、水素で還元して、前記式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、方法。
【請求項2】
前記パラジウム触媒が活性炭担持パラジウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記パラジウム触媒が７モル％未満の量で存在する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
溶媒が、２－プロパノール、アセトン、２－ブタノン、３－メチル－２－ブタノン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエタン、塩化エチレン、ベンズアルデヒド、スルホラン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸アミル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、炭酸ジエチル、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン及びそれらの混合物から選択される、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記溶媒が酢酸エチルである、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
【請求項6】
式（Ｉ）の化合物を活性炭と接触させることを更に含む、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記式（Ｉ）の化合物を結晶化させることを更に含む、請求項１から６の何れか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記式（Ｉ）の化合物が、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））
であり；かつ前記式（ＩＩ）の化合物が、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））
である、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項9】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の塩酸塩を形成することを更に含む、請求項１から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項10】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を約１．５モル当量未満の塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩を形成することを更に含む、請求項１から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記一塩酸塩を結晶化させることを更に含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項12】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）
（上式中、Ｘ１はＯＨ及びＮＨ２から選択され；かつ
Ｒ１１及びＲ２２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択される）
の化合物を、式（ＩＶ）
（上式中、ＬＧは脱離基であり、かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ３３及びＲ４４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）
の化合物と塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩ）
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり；かつ
Ｒ１１及びＲ２２は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ３３、Ｒ４４、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、式（ＩＶ）の化合物について定義された通りである）
の化合物を形成することを含み；かつ
場合によっては前記式（ＩＩ）の出発物質を結晶化させることを更に含む、方法によって得られる、請求項１から１１の何れか一項に記載の方法。
Ｒ１１及びＲ２２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択される）
の化合物を、式（ＩＶ）
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ３３及びＲ４４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）
の化合物と塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩ）
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり；かつ
Ｒ１１及びＲ２２は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ３３、Ｒ４４、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、式（ＩＶ）の化合物について定義された通りである）
の化合物を形成することを含み；かつ
場合によっては前記式（ＩＩ）の出発物質を結晶化させることを更に含む、方法によって得られる、請求項１から１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項13】
式（Ｉ）
（上式中、ＸはＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の塩酸塩を製造するための方法であって、前記式（Ｉ）の化合物を塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を形成することを含む方法。
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の塩酸塩を製造するための方法であって、前記式（Ｉ）の化合物を塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を形成することを含む方法。
【請求項14】
式（Ｉ）
（上式中、ＸはＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の一塩酸塩を製造するための方法であって、前記式（Ｉ）の化合物を１．５モル当量未満の塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩を形成することを含む方法。
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の一塩酸塩を製造するための方法であって、前記式（Ｉ）の化合物を１．５モル当量未満の塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩を形成することを含む方法。
【請求項15】
式（Ｉ）
（上式中、ＸはＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の塩酸塩。
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の塩酸塩。
【請求項16】
式（Ｉ）
（上式中、ＸはＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の一塩酸塩。
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の一塩酸塩。
【請求項17】
前記塩酸塩が、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン塩酸塩である、請求項１３に記載の方法又は請求項１５に記載の塩酸塩。
【請求項18】
前記一塩酸塩が、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩である、請求項１４に記載の方法又は請求項１６に記載の一塩酸塩。
【請求項19】
医薬として使用するための請求項１５又は１７に記載の塩酸塩。
【請求項20】
医薬として使用するための請求項１６又は１８に記載の一塩酸塩。
【請求項21】
がんの治療及び／又は予防の方法において使用するための請求項１５又は１７に記載の塩酸塩。
【請求項22】
がんの治療及び／又は予防の方法において使用するための請求項１６又は１８に記載の一塩酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式（Ｉ）のアミノジアリールエーテル、特に６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））の調製に有用な方法に関する。
【0002】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩、特に式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩と、式（Ｉ）の化合物、特に６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））の前記一塩酸塩の調製に有用な方法に関する。
【背景技術】
【0003】
式（Ｉ）の化合物は、がんの治療及び／又は予防に有用で、特にノッチ依存性がんの治療及び／又は予防に有用であるノッチシグナル伝達経路のモジュレーターであり、国際公開第２０１３／０９３８８５号に開示された方法を使用して調製することができる。国際公開第２０１３／０９３８８５号に開示された方法には、とりわけ（ｉ）前記方法によって得られた式（Ｉ）の化合物は使用された触媒で汚染され、（ｉｉ）副反応が起こり、式（Ｉ）の化合物が副生成物で更に汚染されるという不利な点がある。これらの不利な点は、例えば式（Ｉ）の化合物の物理的外観及び溶解性、並びに粉砕のようなその後の製造工程に影響を与える。結論として、国際公開第２０１３／０９３８８５号に記載された方法は、式（Ｉ）の医薬品等級の化合物の大規模製造には適していない。従って、これらの不利な点の幾つか又は全てに悩まされることのない式（Ｉ）の化合物の代替又は改善された製造方法を開発することは有益であろう。
【発明の概要】
【0004】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物の汚染は、溶媒が極性の非プロトン性溶媒又はＣ３－Ｃ１０アルコールである溶媒中でパラジウム触媒を使用する接触水素化を含む方法を介してそれらを作製することによって排除できることが今見出された。本発明の方法は、信頼性があり、工業的規模で適用可能であることが見出されており、本発明の方法によって達成される式（Ｉ）の化合物は、一貫して前例のない高レベルの純度（ＨＰＬＣによって決定されて、９９．９％純度、元素分析によって決定されてＰｄ含有量＜１ｐｐｍ）を有する。
【0005】
本発明者は、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物をそれらの塩酸塩に転換すると、安定な塩が得られたが、他の酸性付加塩を形成する全ての試みは失敗することを見出した。本発明者は更に驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物がそれらの一塩酸塩に転換されると、分析純度レベルに関係なく、前記一塩酸塩が典型的には無色の結晶性固体として得られるのに対し、それぞれの遊離塩基の色はバッチごとに異なる（無色から赤みがかった範囲）という点で純度レベルが更に増加することを見出した。
【0006】
６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））のような国際公開第２０１３／０９３８８５号に開示されている化合物は、例えば９２．０℃（図２）の非常に低い融点を有し、これが、製造、粉砕、保管、及び薬学的製剤への加工中の化合物の物理的安定性に関して一定のリスクとなる。しかしながら、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩、例えば６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩（式（Ｉａ））は、遊離塩基よりも著しく高い融点を有している（例えば、１７３℃、図１）。従って、式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩は、驚くべきことに、遊離塩基形態の式（Ｉ）の化合物に対して、より高い融点、水性媒体への改善された溶解度及びＸＲＰＤによる分離した多形などの改善された特性を有する。
【0007】
これらの驚くべき知見、すなわち、本発明の方法によって達成される式（Ｉ）の化合物の高レベルの純度、及び式（Ｉ）の化合物の塩酸塩、特に式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩の好ましい性質に鑑みて、本発明者は、本発明をその次の態様で提供する。
【0008】
第一の態様では、本発明は、
式（Ｉ）
（上式中、ＸはＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物を製造するための方法であって、
式（ＩＩ）
（上式中、ＸはＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１１及びＲ２２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３３及びＲ４４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）
の化合物を、パラジウム触媒と、溶媒であって、極性の非プロトン性溶媒又はＣ３－Ｃ１０アルコールである溶媒の存在下で、水素で還元して、前記式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、方法を提供する。
式（Ｉ）
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物を製造するための方法であって、
式（ＩＩ）
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１１及びＲ２２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３３及びＲ４４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）
の化合物を、パラジウム触媒と、溶媒であって、極性の非プロトン性溶媒又はＣ３－Ｃ１０アルコールである溶媒の存在下で、水素で還元して、前記式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、方法を提供する。
【0009】
第二の態様では、本発明は、式（Ｉ）
（上式中、ＸはＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の塩酸塩を製造するための方法であって、前記式（Ｉ）の化合物を塩酸と反応させることを含む方法を提供する。
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の塩酸塩を製造するための方法であって、前記式（Ｉ）の化合物を塩酸と反応させることを含む方法を提供する。
【0010】
第三の態様では、本発明は、式（Ｉ）
（上式中、ＸはＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の一塩酸塩を製造するための方法であって、前記式（Ｉ）の化合物を１．５モル当量未満の塩酸と反応させることを含む方法を提供する。
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の一塩酸塩を製造するための方法であって、前記式（Ｉ）の化合物を１．５モル当量未満の塩酸と反応させることを含む方法を提供する。
【0011】
第四の態様では、本発明は、ここで定義される式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を提供する。
【0012】
第五の態様では、本発明は、ここで定義される式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩を提供する。
【0013】
第六の態様では、本発明は、医薬として使用するための、ここで定義される式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を提供する。
【0014】
第七の態様では、本発明は、医薬として使用するための、ここで定義される式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩を提供する。
【0015】
第八の態様では、本発明は、がんの治療及び／又は予防の方法において使用するための、ここで定義される式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を提供する。
【0016】
第九の態様では、本発明は、がんの治療及び／又は予防の方法において使用するための、ここで定義される式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0017】
次に、本発明を添付の図を参照して詳細に説明する：
【図1】式（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩、すなわち６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の示差走査熱量測定サーモグラム（ＤＳＣ）を示している。ＤＳＣサーモグラムは、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩が１７０．９℃で始まり、１７３．４℃でピークに達する融点を有することを示している。
【図2】式（Ｉａ）の化合物、すなわち、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミンのＤＳＣサーモグラムを示している。ＤＳＣサーモグラムは、９０．８℃で始まり、９２．０℃でピークに達する式（Ｉａ）の化合物の融点を示している。
【図3】式（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩、すなわち、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示している。
【図4】本発明の方法によって得られた、式（Ｉａ）の化合物、すなわち、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（純度：９９．９％）のＨＰＬＣクロマトグラムを示している（実施例３Ａを参照）。
【図5】国際公開第２０１３／０９３８８５号に記載の方法によって得られた、式（Ｉａ）の化合物、すなわち、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミンの参照ＨＰＬＣクロマトグラムを示している（実施例２）。
【図6】６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））を１．５モル当量を超える塩酸と反応させたときに得られた物質のＤＳＣサーモグラムを示している（実施例５）。ＤＳＣサーモグラムは、物質にシャープな融点がないことを示しており、少なくとも２つの種が存在することを示唆している。
【発明を実施するための形態】
【0018】
以下に、本発明を更に詳細に説明し、例示する。
[定義]
「約」という用語は、与えられた測定値の±１０％を意味する。
[定義]
「約」という用語は、与えられた測定値の±１０％を意味する。
【0019】
「極性の非プロトン性溶媒」という用語は、酸性水素を含まず（Morrison及びBoyd, Organic Chemistry 3版, 31 (1974)）、約３６ｋｃａｌ／モルと約４９ｋｃａｌ／モルの間のＥＴ（３０）スケールに準拠した極性を有する溶媒を意味する（C. Reichardt, Chem. Rev. 1994, 94, 2319 - 2358；C. Reichardt, G. Schafer, Liebigs Ann. 1995, 1579-1582；R. Eberhardt, S. Lobbecke, B. Neidhart, C. Reichardt, Liebigs Ann. /Recueil 1997, 1195-1199；C. Reichardt, Green Chem. 2005, 7, 339-351；V. G. Machado, R. I. Stock, C. Reichardt, Chem. Rev. 2014, 114, 10429-10475）。プロトン供与又はプロトン受容相互作用は、通常、プロトンに結合している原子が窒素又は酸素である場合に最大になる。この性質は、水素結合に起因している。一般に、水素結合強度は、プロトン供与基の酸性度の増加、及びプロトン受容基の塩基度の増加と共に増加する。この発明での使用に適した極性の非プロトン性溶媒は、酸性又は塩基性官能基を含まず、酸又は塩基に分解しない溶媒であり、限定されないが、ケトン、ニトリル、置換芳香族、例えばハロゲン化芳香族、アミド、スルホキシド、炭酸アルキル、塩素化脂肪族、芳香族アルデヒド、スルホン、エステル等々、又はそれらの混合物を含む。この発明で使用される好ましい極性の非プロトン性溶媒には、限定されないが、アセトン、２－ブタノン、３－メチル－２－ブタノン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエタン、塩化エチレン、ベンズアルデヒド、スルホラン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸アミル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、炭酸ジエチル、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、及びそれらの混合物が含まれる。上記の極性及び非プロトン性の特徴を有する様々な他の溶媒が当業者に知られている。
【0020】
「Ｃ３－Ｃ１０アルコール」という用語は、３－１０個の炭素原子を含む非置換の直鎖又は分岐アルカノール基、好ましくは３－５個の炭素原子を含む非置換の直鎖又は分岐アルカノール基、例えば、１－プロパノール、２－プロパノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、又は２－メチルプロパン－２－オール、より好ましくは２－ブタノール又は２－プロパノール、最も好ましくは２－プロパノールを指す。
【0021】
「非極性溶媒」という用語は、約３５ｋｃａｌ／モル未満のＥＴ（３０）スケールによる極性を有する溶媒を指す。この発明で使用される好ましい非極性溶媒には、限定されないが、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン及びトルエン、特にヘプタンが含まれる。非極性溶媒が例えばＣ５－Ｃ８－アルカン、例えばペンタン、ヘキサン又はヘプタンである場合、前記Ｃ５－Ｃ８－アルカンは、異性体的に純粋（例えば、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン又はｎ－ヘプタン）又は構造異性体のランダム混合物でありうる。
【0022】
「プロトン性溶媒」という用語は、プロトン供与基を含む溶媒を指す。プロトン性溶媒の非限定的な例は、例えば水である。
【0023】
「Ｔｏｕｔ」という表現は、反応器の外側で測定された外部温度を指し、「Ｔｉ」という表現は、反応器の内側で測定された内部温度を指す。「Ｔｏｕｔ」又は「Ｔｉ」を特定しないで反応温度が示されている場合は、温度は反応器の外側で測定されているものと理解される。
【0024】
「アルキル」という用語は、非置換の直鎖又は分岐アルキル基、好ましくは１－１０個の炭素原子を含む非置換の直鎖又は分岐アルキル基（「Ｃ１－Ｃ１０アルキル」）、より好ましくは３－８個の炭素原子を含む非置換の直鎖又は分岐アルキル基（「Ｃ３－Ｃ８アルキル」）を指す。アルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル及び１，１－ジメチルブチルである。特に好ましいアルキル基は、ｔｅｒｔ－ブチルである。
【0025】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【0026】
「シクロアルキル」という用語は、３から１２個の炭素原子（「Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル」）、好ましくは５から１０個の炭素原子（「Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル」）の非置換の単環式、二環式、三環式又は四環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルである。特に好ましいシクロアルキル基は、シクロヘキシル及びアダマンチルである。
【0027】
「活性炭」という用語は、吸着又は化学反応に利用できる表面積を増加させる小さな、低容積の細孔を有するように加工された炭素の形態を指す。活性炭は５００ｍ２／ｇを超える表面積を有する。典型的には、活性炭の表面積は約１０００ｍ２／ｇであるが、最大３０００ｍ２／ｇになる場合がある。活性炭の非限定的な例は、＞７０ｍＬ／ｇのヨウ素吸収（０．０５モルＩ２／Ｉ）及び／又は＞１２ｍＬ／０．１ｇのメチレンブルー吸収（０．１５％溶液）を有するかあるいは１２００ｍｇ／ｇのヨウ素吸収及び／又は２５５ｍｇ／ｇのメチレンブルー吸収を有する活性炭である。
【0028】
「塩基」という用語は、それと反応したときに別の化合物を脱プロトン化する化合物を指す。この開示に従って使用するのに適した塩基には、限定されないが、例えば、第三級アミン、有機リチウム化合物、及び塩基性アルカリ金属塩及び水素化物が含まれる。第三級アミンの例には、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン及びジイソプロピルエチルアミンが含まれる。有機リチウム化合物の例には、メチルリチウム（ＣＨ３Ｌｉ、ＭｅＬｉ）、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ－ブチルリチウム（ｓｅｃ－ＢｕＬｉ）及びｔｅｒｔ－ブチルリチウム（ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）が含まれる。塩基性アルカリ金属水素化物及び塩の例には、例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、限定されないが、ナトリウム及びカリウムのｔ－ブトキシド、プロポキシド、ｉ－プロポキシド、エトキシド、メトキシドなどを含むナトリウム及びカリウムアルコキシド、ナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）、カリウムアミド（ＫＮＨ２）等々が含まれる。好ましい塩基はＭｅＬｉ、Ｋ２ＣＯ３及びＮａ２ＣＯ３である。
【0029】
「塩酸塩」という用語は、それぞれ、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を指し、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の前記化合物はプロトン化され、対イオンは塩化物（Ｃｌ－）であり、一及び／又は二塩化物塩、特に一塩化物塩と二塩化物塩の混合物を含む。
【0030】
「一塩酸塩」という用語は、それぞれ、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を指し、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の前記化合物は１回プロトン化され、対イオンは塩化物（Ｃｌ－）である。よって、式（Ｉ）又は（Ｉａ）のモノプロトン化化合物の塩化物に対する化学量論は１：１である。
【0031】
「純度」という用語は、パーセント（％）で表され、次の式に従って２２０ｎｍで記録されたＨＰＬＣクロマトグラムから計算される：
式（Ｉ）の化合物の純度＝（ＡＩ／Ａｘ）×１００、
ここで、ＡＩは式（Ｉ）の化合物、例えば式（Ｉａ）の化合物に対応するピークの面積であり、Ａｘは、ＨＰＬＣクロマトグラムにおいて観察された全ての他のピークの面積の合計である。
式（Ｉ）の化合物の純度＝（ＡＩ／Ａｘ）×１００、
ここで、ＡＩは式（Ｉ）の化合物、例えば式（Ｉａ）の化合物に対応するピークの面積であり、Ａｘは、ＨＰＬＣクロマトグラムにおいて観察された全ての他のピークの面積の合計である。
【0032】
[式（Ｉ）の化合物を製造するための方法]
第一の態様では、本発明は、式（Ｉ）
（上式中、ＸはＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物を製造するための方法であって、
式（ＩＩ）
（上式中、ＸはＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１１及びＲ２２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３３及びＲ４４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）
の化合物を、パラジウム触媒と、溶媒であって、極性の非プロトン性溶媒又はＣ３－Ｃ１０アルコールである溶媒の存在下で、水素で還元して、前記式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、方法を提供する。
第一の態様では、本発明は、式（Ｉ）
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物を製造するための方法であって、
式（ＩＩ）
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１１及びＲ２２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３３及びＲ４４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）
の化合物を、パラジウム触媒と、溶媒であって、極性の非プロトン性溶媒又はＣ３－Ｃ１０アルコールである溶媒の存在下で、水素で還元して、前記式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、方法を提供する。
【0033】
一実施態様では、パラジウム触媒が活性炭担持パラジウムである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0034】
好ましい実施態様では、前記パラジウム触媒が、約１０％重量／重量のパラジウムを含む活性炭担持パラジウム及び約５％重量／重量のパラジウムを含む活性炭担持パラジウムから選択される活性炭担持パラジウム、特に約５％重量／重量のパラジウムを含む活性炭担持パラジウムである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0035】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物を提供する式（ＩＩ）の化合物の前記還元が、
（ａ）溶媒が極性の非プロトン性溶媒又はＣ３－Ｃ１０アルコールである溶媒中の式（ＩＩ）の化合物の溶液を提供する工程；続いて
（ｂ）工程（ａ）の溶液にパラジウム触媒を加える工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物を水素と接触させる工程
を含み、工程（ｂ）で加えられる前記パラジウム触媒が、乾燥粉末として、又は工程（ａ）で使用される溶媒中の懸濁液として、好ましくは工程（ａ）で使用される溶媒中の懸濁液として、添加される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
（ａ）溶媒が極性の非プロトン性溶媒又はＣ３－Ｃ１０アルコールである溶媒中の式（ＩＩ）の化合物の溶液を提供する工程；続いて
（ｂ）工程（ａ）の溶液にパラジウム触媒を加える工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物を水素と接触させる工程
を含み、工程（ｂ）で加えられる前記パラジウム触媒が、乾燥粉末として、又は工程（ａ）で使用される溶媒中の懸濁液として、好ましくは工程（ａ）で使用される溶媒中の懸濁液として、添加される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0036】
更なる実施態様では、式（ＩＩ）の化合物に対するパラジウムの量が、７モル％未満、好ましくは約６モル％未満、より好ましくは約５モル％未満、より好ましくは約４モル％未満、より好ましくは約３モル％未満、より好ましくは約２モル％未満、特に約１．２５モル％である、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0037】
更なる実施態様では、式（ＩＩ）の化合物に対するパラジウムの量が、７モル％未満で１モル％以上、好ましくは約６モル％未満で１モル％以上、より好ましくは約５モル％未満で１モル％以上、より好ましくは約４モル％未満で１モル％以上、より好ましくは約３モル％未満で１モル％以上、より好ましくは約２モル％未満で１モル％以上、特に約１．２５モル％である、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0038】
好ましい実施態様では、溶媒が、２－プロパノール、アセトン、２－ブタノン、３－メチル－２－ブタノン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエタン、塩化エチレン、ベンズアルデヒド、スルホラン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸アミル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、炭酸ジエチル、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン及びそれらの混合物から選択される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0039】
更に好ましい実施態様では、溶媒が、２－プロパノール、アセトン、２－ブタノン、３－メチル－２－ブタノン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエタン、塩化エチレン、ベンズアルデヒド、スルホラン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸アミル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、炭酸ジエチル、炭酸プロピレン、炭酸エチレン及びそれらの混合物から選択される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0040】
より好ましい実施態様では、溶媒が極性の非プロトン性溶媒である、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0041】
更により好ましい実施態様では、溶媒が、アセトン、２－ブタノン、３－メチル－２－ブタノン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエタン、塩化エチレン、ベンズアルデヒド、スルホラン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸アミル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、炭酸ジエチル、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン及びそれらの混合物から選択される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0042】
更に一層より好ましい実施態様では、溶媒が、アセトン、２－ブタノン、３－メチル－２－ブタノン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエタン、塩化エチレン、ベンズアルデヒド、スルホラン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸アミル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、炭酸ジエチル、炭酸プロピレン、炭酸エチレン及びそれらの混合物から選択される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0043】
特に好ましい実施態様では、溶媒が、酢酸エチル又は２－プロパノールである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0044】
より特に好ましい実施態様では、溶媒が酢酸エチルである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0045】
本発明者は、驚くべきことに、本発明に係る方法が、国際公開第２０１３／０９３８８５号に記載されている従来技術の方法よりも短い反応時間を可能にすることを見出した。
従って、一実施態様では、前記式（ＩＩ）の化合物の前記式（Ｉ）の化合物への還元が１－３時間後、好ましくは１．５－３時間後、より好ましくは２－３時間後、例えば２．５時間後、好ましくは１．２ｋｇの式（ＩＩ）の化合物を使用して実施された場合に、完了する、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
更なる実施態様では、前記式（ＩＩ）の化合物の前記式（Ｉ）の化合物への還元が、０．５－１．５時間後、好ましくは４０分後、好ましくは３００ｇの式（ＩＩ）の化合物を使用して実施された場合に、完了する、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
従って、一実施態様では、前記式（ＩＩ）の化合物の前記式（Ｉ）の化合物への還元が１－３時間後、好ましくは１．５－３時間後、より好ましくは２－３時間後、例えば２．５時間後、好ましくは１．２ｋｇの式（ＩＩ）の化合物を使用して実施された場合に、完了する、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
更なる実施態様では、前記式（ＩＩ）の化合物の前記式（Ｉ）の化合物への還元が、０．５－１．５時間後、好ましくは４０分後、好ましくは３００ｇの式（ＩＩ）の化合物を使用して実施された場合に、完了する、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0046】
更なる実施態様では、式（Ｉ）の化合物を活性炭と接触させることを更に含む、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0047】
更なる実施態様では、式（Ｉ）の化合物を結晶化させることを更に含む、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0048】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物を活性炭と接触させ；かつ式（Ｉ）の化合物を結晶化させることを更に含む、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0049】
更なる実施態様では、式（Ｉ）の化合物を結晶化させることを更に含み、前記結晶化が、ここに記載の溶媒、好ましくは式（ＩＩ）の化合物の還元に使用される極性の非プロトン性溶媒、及び非極性溶媒を含む溶媒混合物から結晶形態で式（Ｉ）の化合物を沈殿させることを含む、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0050】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物を結晶化させることを更に含み、前記結晶化が、酢酸エチルとへプタンを含む溶媒混合物から結晶形態で式（Ｉ）の化合物を沈殿させることを含む、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0051】
更なる実施態様では、式（ＩＩ）の出発物質が、式（ＩＩＩ）
（上式中、Ｘ１はＯＨ及びＮＨ２から選択され；かつ
Ｒ１１及びＲ２２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択される）
の化合物を、式（ＩＶ）
（上式中、ＬＧは脱離基であり、かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ３３及びＲ４４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）
の化合物と塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩ）（式中、ＸはＯ又はＮＨであり；かつＲ１１及びＲ２２は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りであり；かつＲ３３、Ｒ４４、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、式（ＩＶ）の化合物について定義された通りである）の前記出発物質を形成することを含み；かつ場合によっては前記式（ＩＩ）の出発物質を結晶化させることを更に含む、方法によって得られる、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
Ｒ１１及びＲ２２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択される）
の化合物を、式（ＩＶ）
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ３３及びＲ４４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）
の化合物と塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩ）（式中、ＸはＯ又はＮＨであり；かつＲ１１及びＲ２２は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りであり；かつＲ３３、Ｒ４４、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、式（ＩＶ）の化合物について定義された通りである）の前記出発物質を形成することを含み；かつ場合によっては前記式（ＩＩ）の出発物質を結晶化させることを更に含む、方法によって得られる、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0052】
一実施態様では、脱離基ＬＧは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メシレート、トシレート及びトリフレートからなる群から選択される。好ましくは、脱離基ＬＧは、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群から選択される。
【0053】
好ましい実施態様では、式（ＩＩ）の出発物質が、上で定義された式（ＩＩＩ）の化合物を、極性の非プロトン性溶媒中、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はそれらの混合物から選択される極性の非プロトン性溶媒、最も好ましくはＤＭＳＯ中の塩基の存在下で上で定義された式（ＩＶ）の化合物と反応させて前記式（ＩＩ）の出発物質を形成することを含む方法によって得られる、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0054】
好ましい実施態様では、式（ＩＩ）の出発物質が、上で定義された式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で上で定義された式（ＩＶ）の化合物と反応させて前記式（ＩＩ）の出発物質を形成することを含み、かつ場合によっては前記式（ＩＩ）の出発物質を結晶化させることを更に含む方法によって得られ、前記塩基が、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）ＮＥｔ３、Ｈｕｎｉｇｓ塩基、及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）からなる群から選択され、好ましくは炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）及び炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）からなる群から選択される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。より好ましくは、前記塩基は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。
【0055】
更に好ましい実施態様では、式（ＩＩ）の出発物質が、上で定義された式（ＩＩＩ）の化合物を、極性の非プロトン性溶媒中、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はそれらの混合物から選択される極性の非プロトン性溶媒中、最も好ましくはＤＭＳＯ中の塩基の存在下で上で定義された式（ＩＶ）の化合物と反応させて前記式（ＩＩ）の出発物質を形成することを含み、かつ場合によっては前記式（ＩＩ）の出発物質を結晶化させることを更に含む方法によって得られ、前記結晶化が、極性の非プロトン性溶媒と非極性溶媒を含む溶媒混合物から、好ましくは、酢酸エチルとヘプタンを含む溶媒混合物から、結晶形態で式（ＩＩ）の出発物質を沈殿させることを含む、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0056】
特に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物が、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））であり、
かつ前記式（ＩＩ）の化合物が、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））であり、
かつ場合によっては、式（ＩＩａ）の出発物質が、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－フェノール（式（ＩＩＩａ））を
２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（式（ＩＶａ））と、
塩基の存在下で反応させて２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））を形成することを含み、場合によっては前記２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））を結晶化させることを更に含む方法によって得られる、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
よって、本発明は、式（Ｉａ）
の化合物を製造するための方法であって、パラジウム触媒と、極性の非プロトン性溶媒又はＣ３－Ｃ１０アルコールである溶媒の存在下で、式（ＩＩａ）の化合物を水素で還元して
前記式（Ｉａ）の化合物を形成することを含む、方法を提供する。
よって、本発明は、式（Ｉａ）
【0057】
更に特に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物が６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））であり；かつ
式（ＩＩ）の出発物質が２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））であり；かつ
式（ＩＩａ）の出発物質が、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－フェノール（式（ＩＩＩａ））を２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（式（ＩＶａ））と塩基の存在下で反応させて２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））を形成することを含み；かつ
前記２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））を結晶化させることを含み、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））が酢酸エチルとへプタンを含む溶媒混合物から結晶形態で沈殿させられる、方法によって得られる、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
式（ＩＩ）の出発物質が２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））であり；かつ
式（ＩＩａ）の出発物質が、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－フェノール（式（ＩＩＩａ））を２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（式（ＩＶａ））と塩基の存在下で反応させて２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））を形成することを含み；かつ
前記２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））を結晶化させることを含み、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））が酢酸エチルとへプタンを含む溶媒混合物から結晶形態で沈殿させられる、方法によって得られる、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0058】
本発明の第一の態様の更に特に好ましい実施態様では、本発明は、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））を活性炭担持パラジウムと酢酸エチルの存在下で水素で還元して６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））を形成することを含む、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））を製造するための方法を提供する。
【0059】
本発明の第一の態様の更に特に好ましい実施態様では、本発明は、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））を活性炭担持パラジウムと酢酸エチルの存在下で水素で還元して６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））を形成することを含み；式（ＩＩａ）の化合物に対するパラジウムの量が、７モル％未満、好ましくは約６モル％未満、より好ましくは約５モル％未満、より好ましくは約４モル％未満、より好ましくは約３モル％未満、より好ましくは約２モル％未満、特に約１．２５モル％である、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））を製造するための方法を提供する。
【0060】
本発明の第一の態様の更に特に好ましい実施態様では、本発明は、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））を活性炭担持パラジウムと酢酸エチルの存在下で水素で還元して６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））を形成することを含み；式（ＩＩａ）の化合物に対するパラジウムの量が、７モル％未満で１モル％以上、好ましくは約６モル％未満で１モル％以上、より好ましくは約５モル％未満で１モル％以上、より好ましくは約４モル％未満で１モル％以上、より好ましくは約３モル％未満で１モル％以上、より好ましくは約２モル％未満で１モル％以上、特に約１．２５モル％である、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））を製造するための方法を提供する。
【0061】
本発明の第一の態様の更に特に好ましい実施態様では、本発明は、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））を活性炭担持パラジウムと酢酸エチルの存在下で水素で還元して６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））を形成することを含み、水素での前記２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））の還元が、
（ａ）酢酸エチル中の２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））の溶液を提供する工程と；続いて
（ｂ）工程（ａ）の溶液に炭担持パラジウムを添加する工程と；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた懸濁液を水素と接触させる工程
を含み、工程（ｂ）において添加される活性炭担持パラジウムが、乾燥粉末又は酢酸エチル中の懸濁液として、好ましくは酢酸エチル中の懸濁液として添加される、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））を製造するための方法を提供する。
（ａ）酢酸エチル中の２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））の溶液を提供する工程と；続いて
（ｂ）工程（ａ）の溶液に炭担持パラジウムを添加する工程と；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた懸濁液を水素と接触させる工程
を含み、工程（ｂ）において添加される活性炭担持パラジウムが、乾燥粉末又は酢酸エチル中の懸濁液として、好ましくは酢酸エチル中の懸濁液として添加される、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））を製造するための方法を提供する。
【0062】
［式（Ｉ）の化合物］
好ましくは、基ＮＨ２は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３を有する環の基Ｘに関して４位（パラ）にある。好ましくは、基Ｒ１又はＲ２は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のない環の基Ｘに関して３位（メタ）又は４位（パラ）にあり、より好ましくは、Ｒ１は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のない環の基Ｘに対して４位（パラ）にあり、一方、Ｒ２はＨであり、更により好ましくはＲ１はＨであり、一方、Ｒ２は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のない環の基Ｘに関して４位（パラ）にある。好ましくは、基Ｒ３又はＲ４は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３を有する環の基Ｘに関して２位（オルト）にある（但しＹ２及び／又はＹ１がＣである）。より好ましくは、Ｒ３は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３を有する環の基Ｘに関して２位（オルト）にあり（但しＹ２及び／又はＹ１がＣである）、一方、Ｒ４はＨであり、更により好ましくはＲ３はＨであり、一方、Ｒ４は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３を有する環の基Ｘに関して２位（オルト）にある（但しＹ２及び／又はＹ１がＣである）。好ましくは、基Ｒ１１又はＲ２２は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のない環の基Ｘに関して３位（メタ）又は４位（パラ）にあり、一方、Ｒ２２はＨであり、更により好ましくはＲ１１はＨであり、一方、Ｒ２２は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のない環の基Ｘに関して４位（パラ）にある。好ましくは、基Ｒ３３又はＲ４３は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３を有する環の基Ｘに対して２位（オルト）にあり（但しＹ２及び／又はＹ１がＣである）、より好ましくはＲ３３は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３を有する環の基Ｘに対して２位（オルト）にあり、一方、Ｒ４４はＨであり、更により好ましくはＲ３３はＨであり、一方、Ｒ４３は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３を有する環の基Ｘに対して２位（オルト）にある（但しＹ２及び／又はＹ１がＣである）。
好ましくは、基ＮＨ２は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３を有する環の基Ｘに関して４位（パラ）にある。好ましくは、基Ｒ１又はＲ２は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のない環の基Ｘに関して３位（メタ）又は４位（パラ）にあり、より好ましくは、Ｒ１は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のない環の基Ｘに対して４位（パラ）にあり、一方、Ｒ２はＨであり、更により好ましくはＲ１はＨであり、一方、Ｒ２は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のない環の基Ｘに関して４位（パラ）にある。好ましくは、基Ｒ３又はＲ４は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３を有する環の基Ｘに関して２位（オルト）にある（但しＹ２及び／又はＹ１がＣである）。より好ましくは、Ｒ３は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３を有する環の基Ｘに関して２位（オルト）にあり（但しＹ２及び／又はＹ１がＣである）、一方、Ｒ４はＨであり、更により好ましくはＲ３はＨであり、一方、Ｒ４は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３を有する環の基Ｘに関して２位（オルト）にある（但しＹ２及び／又はＹ１がＣである）。好ましくは、基Ｒ１１又はＲ２２は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のない環の基Ｘに関して３位（メタ）又は４位（パラ）にあり、一方、Ｒ２２はＨであり、更により好ましくはＲ１１はＨであり、一方、Ｒ２２は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のない環の基Ｘに関して４位（パラ）にある。好ましくは、基Ｒ３３又はＲ４３は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３を有する環の基Ｘに対して２位（オルト）にあり（但しＹ２及び／又はＹ１がＣである）、より好ましくはＲ３３は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３を有する環の基Ｘに対して２位（オルト）にあり、一方、Ｒ４４はＨであり、更により好ましくはＲ３３はＨであり、一方、Ｒ４３は、基Ｙ１、Ｙ２及びＹ３を有する環の基Ｘに対して２位（オルト）にある（但しＹ２及び／又はＹ１がＣである）。
【0063】
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、ＸはＯであり；前記式（ＩＩ）の化合物について、ＸはＯである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0064】
更なる実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の少なくとも一つがＣＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の少なくとも一つがＣＨである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
更なる実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、Ｙ１及びＹ３の少なくとも一つがＣＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、Ｙ１及びＹ３の少なくとも一つがＣＨである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつＹ２及びＹ３がそれぞれＣＨである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
より好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｙ１がＮであり；かつＹ２及びＹ３がそれぞれＣＨである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の少なくとも一つがＣＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の少なくとも一つがＣＨである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
更なる実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、Ｙ１及びＹ３の少なくとも一つがＣＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、Ｙ１及びＹ３の少なくとも一つがＣＨである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつＹ２及びＹ３がそれぞれＣＨである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
より好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｙ１がＮであり；かつＹ２及びＹ３がそれぞれＣＨである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0065】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１及びＲ２が、Ｈ及びＣ１－Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立して選択され；かつ前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１１及びＲ２２が、Ｈ及びＣ１－Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立して選択される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
更なる実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１及びＲ２がＨ及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；かつ前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１１及びＲ２２がＨ及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１がＨであり、かつＲ２がＨ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから選択され；かつ前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１１がＨであり、かつＲ２２がＨ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから選択される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
更に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１１がＨであり、かつＲ２２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
特に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１１がＨであり、かつＲ２２がｔｅｒｔ－ブチルである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される
更なる実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１及びＲ２がＨ及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；かつ前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１１及びＲ２２がＨ及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１がＨであり、かつＲ２がＨ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから選択され；かつ前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１１がＨであり、かつＲ２２がＨ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから選択される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
更に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１１がＨであり、かつＲ２２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
特に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１１がＨであり、かつＲ２２がｔｅｒｔ－ブチルである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される
【0066】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択され；かつ前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ３３及びＲ４４が、Ｈ、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３及びＲ４が双方ともハロゲン、好ましくはフッ素であり；かつ前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ３３及びＲ４４が双方ともハロゲン、好ましくはフッ素である、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びハロゲンから、好ましくはＨ及びフッ素から選択され；かつ前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ３３がＨであり、かつＲ４４がＨ及びハロゲンから、好ましくはＨ及びフッ素から選択される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
特に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物Ｒ３及びＲ４が双方ともＨであり；かつ前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ３３及びＲ４４が双方ともＨである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３及びＲ４が双方ともハロゲン、好ましくはフッ素であり；かつ前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ３３及びＲ４４が双方ともハロゲン、好ましくはフッ素である、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びハロゲンから、好ましくはＨ及びフッ素から選択され；かつ前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ３３がＨであり、かつＲ４４がＨ及びハロゲンから、好ましくはＨ及びフッ素から選択される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
特に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物Ｒ３及びＲ４が双方ともＨであり；かつ前記式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ３３及びＲ４４が双方ともＨである、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0067】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、ここで、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の少なくとも一つがＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、ここで、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の少なくとも一つがＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0068】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、ここで、Ｙ１及びＹ３の少なくとも一つがＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、ここで、Ｙ１及びＹ３の少なくとも一つがＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0069】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0070】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0071】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0072】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ３－Ｃ８アルキル及びＣ５－Ｃ１０シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ３－Ｃ８アルキル及びＣ５－Ｃ１０シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0073】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ３－Ｃ８アルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ３－Ｃ８アルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0074】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ５－Ｃ１０シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ５－Ｃ１０シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0075】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ３－Ｃ８アルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ３－Ｃ８アルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0076】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ５－Ｃ１０シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ５－Ｃ１０シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0077】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ３－Ｃ８アルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ３－Ｃ８アルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0078】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ５－Ｃ１０シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ５－Ｃ１０シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0079】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びＦからそれぞれ独立して選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びＦからそれぞれ独立して選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0080】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びＦからそれぞれ独立して選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びＦからそれぞれ独立して選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0081】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0082】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0083】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0084】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0085】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0086】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0087】
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0088】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0089】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0090】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択され；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0091】
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４が双方ともＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４が双方ともＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0092】
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４が双方ともＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４が双方ともＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0093】
更に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４が双方ともＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４が双方ともＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0094】
更に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４が双方ともＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４が双方ともＨであり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物について、
Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり；かつ
Ｒ１１が、式（Ｉ）の化合物のＲ１に等しく、Ｒ２２がＲ２に等しく、Ｒ３３がＲ３に等しく、かつＲ４４がＲ４に等しい、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0095】
特に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物が、
から選択され、かつ前記式（ＩＩ）の化合物が上に示された式（Ｖ）－（ＸＸ）の化合物のニトロアリール類似体から選択される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0096】
更に特に好ましい実施態様では、
前記式（Ｉ）の化合物が６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））であり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物が２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））である、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
前記式（Ｉ）の化合物が６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））であり；かつ
前記式（ＩＩ）の化合物が２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））である、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0097】
［式（Ｉ）の化合物の塩酸塩及び一塩酸塩］
本発明者は、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物がそれらの塩酸塩に転換されると、安定な塩が得られることを見出したが、他の酸性付加塩を形成する全ての試みは失敗した。本発明者は更に驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物がそれらの一塩酸塩に転換されると、該一塩酸塩は典型的には無色の結晶性固体として得られる（例えば、実施例４を参照）点で純度レベルが更に増加する一方、それぞれの遊離塩基の色は、一貫して再現性が高い（ＨＰＬＣで決定して純度９９．９％、元素分析によって決定してＰｄ含有量＜１ｐｐｍ）純度分析レベルとは無関係に、バッチごとに異なる（無色から赤みがかった範囲）ことを見出した。製薬業界に医薬品有効成分（ＡＰＩ）を提供する場合、その色、外観、純度、溶解度及び製造の再現性を含む、ＡＰＩの一貫した特性が最も重要である。従って、式（Ｉ）の化合物の高純度、無色及び結晶性の一塩酸塩は、ＡＰＩとして特に有用であり、繰り返される複数ｋｇの大規模製造において非常に一貫性があることが見出された。
更に驚くべきことに、他の酸付加塩又はそれぞれの二塩酸塩を形成する試みは失敗した（実施例５を参照）。例えば、１．５モル当量を超える塩酸を使用して式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を形成した場合、融点が不鮮明な一塩化物塩と二塩化物塩の混合物が得られた（実施例５及び図６を参照）。
本発明者は、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物がそれらの塩酸塩に転換されると、安定な塩が得られることを見出したが、他の酸性付加塩を形成する全ての試みは失敗した。本発明者は更に驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物がそれらの一塩酸塩に転換されると、該一塩酸塩は典型的には無色の結晶性固体として得られる（例えば、実施例４を参照）点で純度レベルが更に増加する一方、それぞれの遊離塩基の色は、一貫して再現性が高い（ＨＰＬＣで決定して純度９９．９％、元素分析によって決定してＰｄ含有量＜１ｐｐｍ）純度分析レベルとは無関係に、バッチごとに異なる（無色から赤みがかった範囲）ことを見出した。製薬業界に医薬品有効成分（ＡＰＩ）を提供する場合、その色、外観、純度、溶解度及び製造の再現性を含む、ＡＰＩの一貫した特性が最も重要である。従って、式（Ｉ）の化合物の高純度、無色及び結晶性の一塩酸塩は、ＡＰＩとして特に有用であり、繰り返される複数ｋｇの大規模製造において非常に一貫性があることが見出された。
更に驚くべきことに、他の酸付加塩又はそれぞれの二塩酸塩を形成する試みは失敗した（実施例５を参照）。例えば、１．５モル当量を超える塩酸を使用して式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を形成した場合、融点が不鮮明な一塩化物塩と二塩化物塩の混合物が得られた（実施例５及び図６を参照）。
【0098】
従って、一実施態様では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を、塩酸、通常は約１．５モル当量以上の塩酸、好ましくは約１．５モル当量以上及び約５モル当量未満の塩酸、より好ましくは約２モル当量以上及び約３モル当量未満の塩酸、更により好ましくは約２．５モル当量の塩酸と、反応させて、前記式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の塩酸塩を形成することを更に含む、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
従って、一実施態様では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を、約１．５モル当量未満の塩酸、通常は約１．５未満で約１モル当量以上の塩酸、好ましくは約１．４モル当量、より好ましくは約１．３モル当量、更により好ましくは約１．２モル当量、なおより好ましくは約１．１モル当量、最も好ましくは約１モル当量、例えば、約１．０１モル当量の塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩を形成することを更に含む、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
従って、一実施態様では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を、約１．５モル当量未満の塩酸、通常は約１．５未満で約１モル当量以上の塩酸、好ましくは約１．４モル当量、より好ましくは約１．３モル当量、更により好ましくは約１．２モル当量、なおより好ましくは約１．１モル当量、最も好ましくは約１モル当量、例えば、約１．０１モル当量の塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩を形成することを更に含む、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0099】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を、約１．５モル当量未満の塩酸、通常は約１．５未満で約１モル当量以上の塩酸、好ましくは約１．４モル当量、より好ましくは約１．３モル当量、更により好ましくは約１．２モル当量、なおより好ましくは約１．１モル当量、最も好ましくは約１モル当量、例えば、約１．０１モル当量の塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩を形成することを更に含み、塩酸との式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の前記反応がプロトン性溶媒、好ましくは２－プロパノール中で実施される、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0100】
一実施態様では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を、約１．５モル当量未満の塩酸、通常は約１．５未満で約１モル当量以上の塩酸、好ましくは約１．４モル当量、より好ましくは約１．３モル当量、更により好ましくは約１．２モル当量、なおより好ましくは約１．１モル当量、最も好ましくは約１モル当量、例えば、約１．０１モル当量の塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩を形成することを更に含み、続いて前記一塩酸塩を結晶化させる、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
一実施態様では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を、約１．５モル当量未満の塩酸、通常は約１．５未満で約１モル当量以上の塩酸、好ましくは約１．４モル当量、より好ましくは約１．３モル当量、更により好ましくは約１．２モル当量、なおより好ましくは約１．１モル当量、最も好ましくは約１モル当量、例えば、約１．０１モル当量の塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩を形成することを更に含み、続いて前記一塩酸塩を結晶化させ、ここで前記結晶化が、プロトン性溶媒と非極性溶媒を含む溶媒混合物、最も好ましくは２－プロパノールとへプタンを含む溶媒混合物から結晶形態で前記一塩酸塩を沈殿させることを含む、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
一実施態様では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を、約１．５モル当量未満の塩酸、通常は約１．５未満で約１モル当量以上の塩酸、好ましくは約１．４モル当量、より好ましくは約１．３モル当量、更により好ましくは約１．２モル当量、なおより好ましくは約１．１モル当量、最も好ましくは約１モル当量、例えば、約１．０１モル当量の塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩を形成することを更に含み、続いて前記一塩酸塩を結晶化させ、ここで前記結晶化が、プロトン性溶媒と非極性溶媒を含む溶媒混合物、最も好ましくは２－プロパノールとへプタンを含む溶媒混合物から結晶形態で前記一塩酸塩を沈殿させることを含む、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0101】
一実施態様では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を結晶化させ、かつ式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を、約１．５モル当量未満の塩酸、通常は約１．５未満で約１モル当量以上の塩酸、好ましくは約１．４モル当量、より好ましくは約１．３モル当量、更により好ましくは約１．２モル当量、なおより好ましくは約１．１モル当量、最も好ましくは約１モル当量、例えば、約１．０１モル当量の塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩を形成することを更に含む、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0102】
一実施態様では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を活性炭と接触させ；式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を結晶化させ；かつ式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を、約１．５モル当量未満の塩酸、通常は約１．５未満で約１モル当量以上の塩酸、好ましくは約１．４モル当量、より好ましくは約１．３モル当量、更により好ましくは約１．２モル当量、なおより好ましくは約１．１モル当量、最も好ましくは約１モル当量、例えば、約１．０１モル当量の塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩を形成することを更に含む、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0103】
一実施態様では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を活性炭と接触させ；式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を結晶化させ；かつ式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を、約１．５モル当量未満の塩酸、通常は約１．５未満で約１モル当量以上の塩酸、好ましくは約１．４モル当量、より好ましくは約１．３モル当量、更により好ましくは約１．２モル当量、なおより好ましくは約１．１モル当量、最も好ましくは約１モル当量、例えば、約１．０１モル当量の塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩を形成することを更に含み、ここで前記結晶化が、プロトン性溶媒と非極性溶媒を含む溶媒混合物、最も好ましくは２－プロパノールとへプタンを含む溶媒混合物から結晶形態で前記式（Ｉ）又は（Ｉａ）の一塩酸塩を沈殿させることを含む、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0104】
一実施態様では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を結晶化させ、かつ式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を、約１．５モル当量未満の塩酸、通常は約１．５未満で約１モル当量以上の塩酸、好ましくは約１．４モル当量、より好ましくは約１．３モル当量、更により好ましくは約１．２モル当量、なおより好ましくは約１．１モル当量、最も好ましくは約１モル当量、例えば、約１．０１モル当量の塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩を形成することを更に含み、続いて前記一塩酸塩を結晶化させる、本発明の第一の態様に係る方法が提供される。
【0105】
第二の態様では、本発明は、式（Ｉ）
（上式中、ＸはＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の塩酸塩を製造するための方法であって、式（Ｉ）の化合物を塩酸、通常は約１．５モル当量以上の塩酸、好ましくは約１．５モル当量以上で約５モル当量未満の塩酸、より好ましくは約２モル当量以上で約３モル当量未満の塩酸、更により好ましくは約２．５モル当量の塩酸と、反応させて、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を形成することを含む方法を提供する。
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の塩酸塩を製造するための方法であって、式（Ｉ）の化合物を塩酸、通常は約１．５モル当量以上の塩酸、好ましくは約１．５モル当量以上で約５モル当量未満の塩酸、より好ましくは約２モル当量以上で約３モル当量未満の塩酸、更により好ましくは約２．５モル当量の塩酸と、反応させて、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を形成することを含む方法を提供する。
【0106】
第三の態様では、本発明は、式（Ｉ）
（上式中、ＸはＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の一塩酸塩を製造するための方法であって、前記式（Ｉ）の化合物を、約１．５モル当量未満の塩酸、通常は約１．５未満で約１モル当量以上の塩酸、好ましくは約１．４モル当量、より好ましくは約１．３モル当量、更により好ましくは約１．２モル当量、なおより好ましくは約１．１モル当量、最も好ましくは約１モル当量、例えば、約１．０１モル当量の塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩を形成することを含む方法を提供する。
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の一塩酸塩を製造するための方法であって、前記式（Ｉ）の化合物を、約１．５モル当量未満の塩酸、通常は約１．５未満で約１モル当量以上の塩酸、好ましくは約１．４モル当量、より好ましくは約１．３モル当量、更により好ましくは約１．２モル当量、なおより好ましくは約１．１モル当量、最も好ましくは約１モル当量、例えば、約１．０１モル当量の塩酸と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩を形成することを含む方法を提供する。
【0107】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩を結晶化させることを更に含む、本発明の第三の態様に係る方法が提供される。
【0108】
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩を結晶化させることを更に含み、前記結晶化が、プロトン性溶媒と非極性溶媒を含む溶媒混合物、最も好ましくは２－プロパノールとへプタンを含む溶媒混合物から結晶形態で前記一塩酸塩を沈殿させることを含む、本発明の第三の態様に係る方法が提供される。
【0109】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物が、それを塩酸と反応させる前に結晶化される、本発明の第三の態様に係る方法が提供される。
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物が、それを塩酸と反応させる前に活性炭と接触させられる、本発明の第三の態様に係る方法が提供される。
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物が、それを塩酸と反応させる前に活性炭と接触させられる、本発明の第三の態様に係る方法が提供される。
【0110】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物が、それを塩酸と反応させる前に、活性炭と接触させられ、プロトン性溶媒と非極性溶媒を含む溶媒混合物、最も好ましくは２－プロパノールとへプタンを含む溶媒混合物から結晶形態でそれを沈殿させることによって結晶化される、本発明の第三の態様に係る方法が提供される。
【0111】
一実施態様では、前記式（ＶＩ）の化合物の一塩酸塩を結晶化させることを更に含み；式（Ｉ）の化合物が、それを塩酸と反応させる前に結晶化される、本発明の第三の態様に係る方法が提供される。
【0112】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩を結晶化させることを更に含み；式（Ｉ）の化合物が、それを塩酸と反応させる前に活性炭上の炭素と接触させられる、本発明の第三の態様に係る方法が提供される。
【0113】
好ましい実施態様では、塩酸との式（Ｉ）の化合物の前記反応が、プロトン性溶媒、好ましくは２－プロパノール中で実施される、本発明の第三の態様に係る方法が提供される。
【0114】
更に驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩は、その遊離塩基形態の式（Ｉ）の化合物と比較して、より高い融点及び水性媒体への改善された溶解度などの改善された性質を有することが見出された。例えば、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩は１７３℃の融点（ＤＳＣで測定；図１を参照）を有しており、式（Ｉａ）のそれぞれの遊離塩基はほんの９２℃（ＤＳＣで測定；図２を参照）の融点を有している。驚くべきことに、他の酸付加塩を形成する全ての試みは失敗した（実施例５）。加えて、式（Ｉａ）の化合物のそれぞれの二塩酸塩を形成する試みは、驚くべきことに、２つの融点（図６）を有する物質（実施例５）の形成をもたらし、少なくとも２つの種が存在していたことを示唆している。
【0115】
第四の態様では、本発明は、式（Ｉ）
（上式中、ＸはＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の塩酸塩を提供する。
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の塩酸塩を提供する。
【0116】
第五の態様では、本発明は、式（Ｉ）
（上式中、ＸはＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の一塩酸塩を提供する。
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；かつ
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－Ｃ１０アルキルから独立して選択される）の化合物の一塩酸塩を提供する。
【0117】
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、ＸがＯ及びＮＨから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
特に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、ＸがＯである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
特に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、ＸがＯである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0118】
更なる実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、ここで、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の少なくとも一つがＣＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
更なる実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、ここで、Ｙ１及びＹ３の少なくとも一つがＣＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつＹ２及びＹ３がそれぞれＣＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｙ１がＮであり；かつＹ２及びＹ３がそれぞれＣＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
更に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のそれぞれがＣＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｙ１及びＹ２が双方ともＣＨであり；かつＹ３がＮである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｙ１及びＹ２が双方ともＮであり；かつＹ３がＣＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
更なる実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、ここで、Ｙ１及びＹ３の少なくとも一つがＣＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつＹ２及びＹ３がそれぞれＣＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｙ１がＮであり；かつＹ２及びＹ３がそれぞれＣＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
更に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のそれぞれがＣＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｙ１及びＹ２が双方ともＣＨであり；かつＹ３がＮである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｙ１及びＹ２が双方ともＮであり；かつＹ３がＣＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0119】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１及びＲ２が、Ｈ及びＣ１－Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立して選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
更なる実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１及びＲ２が、Ｈ及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
更に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
更なる実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１及びＲ２が、Ｈ及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
更に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0120】
特に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0121】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３及びＲ４がＨ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0122】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３及びＲ４が双方ともハロゲン、好ましくはフッ素である、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ、及びハロゲン、好ましくはＨ及びフッ素から選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
特に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３及びＲ４が双方ともＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ、及びハロゲン、好ましくはＨ及びフッ素から選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
特に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３及びＲ４が双方ともＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0123】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、ここで、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の少なくとも一つがＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、ここで、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の少なくとも一つがＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0124】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、ここで、Ｙ１及びＹ３の少なくとも一つがＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され、ここで、Ｙ１及びＹ３の少なくとも一つがＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0125】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0126】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0127】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0128】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ３－Ｃ８アルキル及びＣ５－Ｃ１０シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、Ｃ３－Ｃ８アルキル及びＣ５－Ｃ１０シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0129】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ３－Ｃ８アルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ３－Ｃ８アルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0130】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ５－Ｃ１０シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ５－Ｃ１０シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0131】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ３－Ｃ８アルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ３－Ｃ８アルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0132】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ５－Ｃ１０シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ５－Ｃ１０シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0133】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ３－Ｃ８アルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ３－Ｃ８アルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0134】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ５－Ｃ１０シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ及びＣ５－Ｃ１０シクロアルキルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４が、Ｈ及びハロゲンから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0135】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びＦからそれぞれ独立して選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びＦからそれぞれ独立して選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0136】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びＦからそれぞれ独立して選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びＦからそれぞれ独立して選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0137】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0138】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0139】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0140】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0141】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0142】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0143】
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0144】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯであり；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0145】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0146】
一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＮＨであり；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，１－ジメチル－３，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、シクロヘキシル及びアダマンチルから選択され；かつ
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ及びＦから選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0147】
好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４が双方ともＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４が双方ともＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0148】
更に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４が双方ともＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮ及びＣＨから選択され；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４が双方ともＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0149】
更に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４が双方ともＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１がＮであり；かつ
Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４が双方ともＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0150】
更に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物について、
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４が双方ともＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
ＸがＯ及びＮＨから選択され；かつ
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がそれぞれＣＨであり；かつ
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がｔｅｒｔ－ブチルであり；かつ
Ｒ３及びＲ４が双方ともＨである、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0151】
特に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物が、
から選択される、本発明の第二及び第三の態様に係る方法又は本発明の第四及び第五の態様に係る塩酸塩及び一塩酸塩が提供される。
【0152】
特に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物が６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン、すなわち、本発明の第二の態様に係る方法によって得られる塩酸塩であり、又は本発明の第四の態様に係る塩酸塩が６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン塩酸塩である、本発明の第二の態様に係る方法又は本発明の第四の態様に係る塩酸塩が提供される。
【0153】
更に特に好ましい実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物が６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン、すなわち、本発明の第三の態様に係る方法によって得られる一塩酸塩であり、又は本発明の第五の態様に係る塩酸塩が６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩である、本発明の第三の態様に係る方法又は本発明の第五の態様に係る一塩酸塩が提供される。
【0154】
特に好ましい実施態様では、前記一塩酸塩が６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩であり、約１６８℃から約１７８℃、好ましくは約１７１℃から約１７５℃、最も好ましくは約１７３℃の融点を有する（示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して測定）、本発明の第五の態様に係る一塩酸塩が提供される。
【0155】
更に特に好ましい実施態様では、前記一塩酸塩が６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩であり、ＣｕＫα放射線を使用して測定されて図３に示される２θ値を含むＸ線粉末回折パターンを有する、本発明の第五の態様に係る一塩酸塩が提供される。
【0156】
好ましい実施態様では、前記一塩酸塩が６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩であり、２５℃、６０％ｒｈでの２４ケ月の保管後に１００％の純度（ＨＰＬＣ－ＵＶによって測定して＞＝９５％の面積）を有する、本発明の第五の態様に係る一塩酸塩が提供される。
【0157】
更に好ましい実施態様では、前記一塩酸塩が６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩であり、４０℃、７５％ｒｈでの６ケ月の保管後に９８．９％の純度（ＨＰＬＣ－ＵＶによって測定して＞＝９５％の面積）を有する、本発明の第五の態様に係る一塩酸塩が提供される。
【0158】
［本発明の塩酸塩及び一塩酸塩の使用］
第六の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本発明の第四の態様に係る式（Ｉ）の化合物の塩酸塩と上に記載されたその実施態様、好ましくは６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン塩酸塩を提供する。
第七の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本発明の第五の態様に係る式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩と上に記載されたその実施態様、好ましくは６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩を提供する。
第六の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本発明の第四の態様に係る式（Ｉ）の化合物の塩酸塩と上に記載されたその実施態様、好ましくは６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン塩酸塩を提供する。
第七の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本発明の第五の態様に係る式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩と上に記載されたその実施態様、好ましくは６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩を提供する。
【0159】
第八の態様では、本発明は、がんの治療及び／又は予防の方法において使用するための、本発明の第四の態様に係る式（Ｉ）の化合物の塩酸塩と上に記載されたその実施態様、好ましくは６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン塩酸塩を提供する。
また提供されるのは、がんの治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、本発明の第四の態様に係る式（Ｉ）の化合物の塩酸塩と上に記載されたその実施態様、好ましくは６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン塩酸塩の使用である。
また提供されるのは、がんの治療及び／又は予防のための、本発明の第四の態様に係る式（Ｉ）の化合物の塩酸塩と上に記載されたその実施態様、好ましくは６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン塩酸塩の使用である。
また提供されるのは、がんの治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、本発明の第四の態様に係る式（Ｉ）の化合物の塩酸塩と上に記載されたその実施態様、好ましくは６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン塩酸塩の使用である。
また提供されるのは、がんの治療及び／又は予防のための、本発明の第四の態様に係る式（Ｉ）の化合物の塩酸塩と上に記載されたその実施態様、好ましくは６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン塩酸塩の使用である。
【0160】
第九の態様では、本発明は、がんの治療及び／又は予防の方法において使用するための、本発明の第五の態様に係る式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩と上に記載されたその実施態様、好ましくは６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩を提供する。
また提供されるのは、がんの治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、本発明の第五の態様に係る式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩と上に記載されたその実施態様、好ましくは６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の使用である。
また提供されるのは、がんの治療及び／又は予防のための、本発明の第五の態様に係る式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩と上に記載されたその実施態様、好ましくは６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の使用である。
また提供されるのは、がんの治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、本発明の第五の態様に係る式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩と上に記載されたその実施態様、好ましくは６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の使用である。
また提供されるのは、がんの治療及び／又は予防のための、本発明の第五の態様に係る式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩と上に記載されたその実施態様、好ましくは６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の使用である。
【0161】
本発明の第四及び第五の態様の一実施態様では、前記がんは、ノッチ依存性がんであり、好ましくは、Ｔ細胞－急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、メラノーマ、脳腫瘍、腫瘍血管新生、及び結腸直腸がんからなる群から選択されるノッチ依存性がんである。
【実施例0162】
以下、本発明をより詳細に、具体的には実施例を参照して説明するが、これは本発明を限定するものではない。
【0163】
材料：
この発明の例示的実施態様に使用される４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－フェノール（式（ＩＩＩａ））と２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（式（ＩＶａ））は、様々な供給源から市販されており、例えばＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入できる。一般に、式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）のビルディングブロックは既知であり、市販されている。
式（ＩＩ）の化合物は一般手順Ａに従って得ることができる。
式（Ｉ）の化合物は一般手順Ｂに従って得ることができる。
ここに記載の式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩は一般手順Ｃに従って得ることができる。
この発明の例示的実施態様に使用される４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－フェノール（式（ＩＩＩａ））と２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（式（ＩＶａ））は、様々な供給源から市販されており、例えばＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入できる。一般に、式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）のビルディングブロックは既知であり、市販されている。
式（ＩＩ）の化合物は一般手順Ａに従って得ることができる。
式（Ｉ）の化合物は一般手順Ｂに従って得ることができる。
ここに記載の式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩は一般手順Ｃに従って得ることができる。
【0164】
機器類：
ＨＰＬＣ：
装置： ＤＡＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ
ソフトウェア： ＣＤＳ Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ６．８
カラム： Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｈａｌｏ Ｃ１８，２．７μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ
カラム温度： ２０℃
移動相Ａ： 水
移動相Ｂ： アセトニトリル
グラジエント： 時間［分］ ％Ａ ％Ｂ
０ ５０ ５０
５ ０ １００
５ ５０ ５０
７．５ ５０ ５０ （平衡）
流量： １．２ｍｌ／分
注入量： ２．０μＬ
サンプル溶媒： 式（Ｉａ）の化合物に対してアセトニトリル
式（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩に対してアセトニトリル／水３：１ｖ／ｖ
サンプル濃度： ０．８ｍｇ／ｍＬ
オートサンプラー温度： ２０℃
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
ＨＰＬＣ：
装置： ＤＡＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ
ソフトウェア： ＣＤＳ Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ６．８
カラム： Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｈａｌｏ Ｃ１８，２．７μｍ，１００ｍｍ×４．６ｍｍ
カラム温度： ２０℃
移動相Ａ： 水
移動相Ｂ： アセトニトリル
グラジエント： 時間［分］ ％Ａ ％Ｂ
０ ５０ ５０
５ ０ １００
５ ５０ ５０
７．５ ５０ ５０ （平衡）
流量： １．２ｍｌ／分
注入量： ２．０μＬ
サンプル溶媒： 式（Ｉａ）の化合物に対してアセトニトリル
式（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩に対してアセトニトリル／水３：１ｖ／ｖ
サンプル濃度： ０．８ｍｇ／ｍＬ
オートサンプラー温度： ２０℃
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
【0165】
ＸＰＲＤ：
Ｘ線粉末回折研究は、４０ｋＶ、４０ｍＡでＣｕアノードを使用するＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅを使用して実施した。データ収集のために使用したソフトウェアはＤＤｉｆｆｒａｃ．ｐｌｕｓ Ｐａｒｔ１１（バージョン３）であった。パターンにバックグラウンド補正又はスムージングは適用しなかった。
Ｘ線粉末回折研究は、４０ｋＶ、４０ｍＡでＣｕアノードを使用するＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅを使用して実施した。データ収集のために使用したソフトウェアはＤＤｉｆｆｒａｃ．ｐｌｕｓ Ｐａｒｔ１１（バージョン３）であった。パターンにバックグラウンド補正又はスムージングは適用しなかった。
【0166】
一般手順Ａ：カップリング
式（ＩＩＩ）の化合物（１当量）と式（ＩＶ）の化合物（１当量）をＤＭＦ又はＤＭＳＯ（５容量）に室温（ｒｔ）において溶解させた後、Ｋ２ＣＯ３（約１．５当量）を加える。混合物を、式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物の一方又は好ましくは両方が完全に転換されるまで室温において撹拌し、その後、酢酸（８容量）と水（１０容量）を加える。層を分離させ、有機層を水性ＮａＨＣＯ３（４容量）及びブライン（４容量）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（０．５－１％重量／重量）で乾燥させる。懸濁液を濾過し、濾過ケーキ（Ｎａ２ＳＯ４）を酢酸エチル（３容量）で洗浄する。
式（ＩＩＩ）の化合物（１当量）と式（ＩＶ）の化合物（１当量）をＤＭＦ又はＤＭＳＯ（５容量）に室温（ｒｔ）において溶解させた後、Ｋ２ＣＯ３（約１．５当量）を加える。混合物を、式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物の一方又は好ましくは両方が完全に転換されるまで室温において撹拌し、その後、酢酸（８容量）と水（１０容量）を加える。層を分離させ、有機層を水性ＮａＨＣＯ３（４容量）及びブライン（４容量）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（０．５－１％重量／重量）で乾燥させる。懸濁液を濾過し、濾過ケーキ（Ｎａ２ＳＯ４）を酢酸エチル（３容量）で洗浄する。
【0167】
任意選択的な結晶化：
合わせた濾液をそれらの容量の約半分まで濃縮する（すなわち、約６容量の酢酸エチルを蒸留除去する）。続いて、ヘプタン（１０容量）をＴｏｕｔ＝５０℃で加え、溶媒の一部（約１０容量）を蒸留除去する。得られた濃縮溶液をＴｏｕｔ＝－２０℃に冷却して懸濁液を得る。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷ヘプタン（４容量）で洗浄し、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、式（ＩＩ）のそれぞれのニトロ－ジアリール化合物を得る。
合わせた濾液をそれらの容量の約半分まで濃縮する（すなわち、約６容量の酢酸エチルを蒸留除去する）。続いて、ヘプタン（１０容量）をＴｏｕｔ＝５０℃で加え、溶媒の一部（約１０容量）を蒸留除去する。得られた濃縮溶液をＴｏｕｔ＝－２０℃に冷却して懸濁液を得る。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷ヘプタン（４容量）で洗浄し、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、式（ＩＩ）のそれぞれのニトロ－ジアリール化合物を得る。
【0168】
一般手順Ｂ：水素化
オートクレーブにおいて、一般手順Ａに従って得られる式（ＩＩ）の化合物を酢酸エチル（５容量）に溶解させる。次に、酢酸エチル（１容量）中の活性炭担持パラジウム（好ましくは５％重量／重量のＰｄ含有量；好ましくは約１．２５モル％のＰｄを有する）の懸濁液を、漏斗を介して室温において溶液に加え、漏斗を、酢酸エチル（３容量）ですすぐ。オートクレーブを水素でパージし、次に懸濁液を室温において０．５バールの水素圧下で室温で完全に転換するまで撹拌する。その後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３容量）ですすぐ。
オートクレーブにおいて、一般手順Ａに従って得られる式（ＩＩ）の化合物を酢酸エチル（５容量）に溶解させる。次に、酢酸エチル（１容量）中の活性炭担持パラジウム（好ましくは５％重量／重量のＰｄ含有量；好ましくは約１．２５モル％のＰｄを有する）の懸濁液を、漏斗を介して室温において溶液に加え、漏斗を、酢酸エチル（３容量）ですすぐ。オートクレーブを水素でパージし、次に懸濁液を室温において０．５バールの水素圧下で室温で完全に転換するまで撹拌する。その後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３容量）ですすぐ。
【0169】
任意選択的な結晶化を含むワークアップ：
濾液を減圧下でその容量の約半分まで濃縮する。次に、活性炭を室温において加え、得られた懸濁液を室温において撹拌する。続いて、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×２容量）で洗浄する。合わせた濾液を減圧下で初期容量の約１／３まで濃縮し、ヘプタン（７容量）をＴｏｕｔ＝４０℃において加えた後、溶媒の約半分を蒸留除去する。濃縮溶液をＴｏｕｔ＝－２０℃に冷却して懸濁液を得、これを更にＴｏｕｔ＝－２４℃に冷却する。その後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷ヘプタン（３容量）で洗浄し、フィルター上で一晩乾燥させて、式（Ｉ）のそれぞれのアミノ－ジアリール化合物を得る。
濾液を減圧下でその容量の約半分まで濃縮する。次に、活性炭を室温において加え、得られた懸濁液を室温において撹拌する。続いて、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×２容量）で洗浄する。合わせた濾液を減圧下で初期容量の約１／３まで濃縮し、ヘプタン（７容量）をＴｏｕｔ＝４０℃において加えた後、溶媒の約半分を蒸留除去する。濃縮溶液をＴｏｕｔ＝－２０℃に冷却して懸濁液を得、これを更にＴｏｕｔ＝－２４℃に冷却する。その後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷ヘプタン（３容量）で洗浄し、フィルター上で一晩乾燥させて、式（Ｉ）のそれぞれのアミノ－ジアリール化合物を得る。
【0170】
一般手順Ｃ：塩の形成
式（Ｉ）の化合物を２－プロパノール（４容量）に溶解させる。溶液をＴｏｕｔ＝４０℃に加熱し、２－プロパノール中の５－６ＮのＨＣｌ（約１．０当量）をＴｏｕｔ＝４０℃（Ｔｉｍａｘ＝４４．９℃）で滴下して加える。次に、場合によっては、式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩（０．１％重量／重量）のシードを加える。（シード添加）混合物をＴｉ＝４０℃で約０．５時間撹拌して、懸濁液を得る。ヘプタン（４容量）をＴｉ＝４０℃において加え、懸濁液を更にＴｉ＝４５℃に温める。ヘプタンの２回目の部分（８容量）を加える。次に、混合物をＴｏｕｔ＝５５℃に温め、この温度において約１時間撹拌を続ける。
式（Ｉ）の化合物を２－プロパノール（４容量）に溶解させる。溶液をＴｏｕｔ＝４０℃に加熱し、２－プロパノール中の５－６ＮのＨＣｌ（約１．０当量）をＴｏｕｔ＝４０℃（Ｔｉｍａｘ＝４４．９℃）で滴下して加える。次に、場合によっては、式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩（０．１％重量／重量）のシードを加える。（シード添加）混合物をＴｉ＝４０℃で約０．５時間撹拌して、懸濁液を得る。ヘプタン（４容量）をＴｉ＝４０℃において加え、懸濁液を更にＴｉ＝４５℃に温める。ヘプタンの２回目の部分（８容量）を加える。次に、混合物をＴｏｕｔ＝５５℃に温め、この温度において約１時間撹拌を続ける。
【0171】
ワークアップ：
懸濁液を約１６時間かけてＴｉ＝１３℃に冷却し、続いて約３０分間かけて更にＴｉ＝０℃に冷却し、Ｔｉ＝０℃で１時間撹拌する。続いて、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをヘプタンと２－プロパノールの１０：１混合物（３容量）で洗浄する。濾過ケーキをロータリーエバポレーター（Ｔｏｕｔ＝５０℃、＜１０ｍｂａｒ）で３日間乾燥させて、典型的には無色の結晶性固体として、式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩を得る。
懸濁液を約１６時間かけてＴｉ＝１３℃に冷却し、続いて約３０分間かけて更にＴｉ＝０℃に冷却し、Ｔｉ＝０℃で１時間撹拌する。続いて、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをヘプタンと２－プロパノールの１０：１混合物（３容量）で洗浄する。濾過ケーキをロータリーエバポレーター（Ｔｏｕｔ＝５０℃、＜１０ｍｂａｒ）で３日間乾燥させて、典型的には無色の結晶性固体として、式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩を得る。
【0172】
実施例１Ａ：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））
一般手順Ａに従って、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－フェノール（式（ＩＩＩａ）、３．９８ｋｇ）及び２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（式（ＩＶａ）、４．１３ｋｇ）を室温（ｒｔ）においてＤＭＳＯ（２１Ｌ）に溶解させ、続いて室温において１７分間にわたってＫ２ＣＯ３（５．４１ｋｇ）を加えた。混合物を室温において１７．２５時間撹拌し、その後酢酸エチル（３３Ｌ）と水（２０Ｌ）を加えた。得られた二相混合物を３５分間撹拌し、更に３５分間放置してから、層を分離した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（８％重量／重量、１６．５Ｌ）及びブライン（１６．５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（２．５ｋｇ）で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキ（Ｎａ２ＳＯ４）を酢酸エチル（１３Ｌ）で洗浄した。次に、合わせた濾液を減圧下で濃縮した（２５Ｌの酢酸エチルを蒸留除去した）。続いて、ヘプタン（異性体混合物、４１Ｌ）をＴｏｕｔ＝５０℃において７分間かけて加え、４２Ｌの溶媒を減圧下で蒸留除去した。得られた黄色の溶液を２０時間かけてＴｏｕｔ＝－２０℃に冷却し、その温度で６５分間撹拌して懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷ヘプタン（異性体混合物、１６．５Ｌ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターで一晩乾燥させて、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ）、６．２ｋｇ、８７％）を白色固体として得た。
一般手順Ａに従って、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－フェノール（式（ＩＩＩａ）、３．９８ｋｇ）及び２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（式（ＩＶａ）、４．１３ｋｇ）を室温（ｒｔ）においてＤＭＳＯ（２１Ｌ）に溶解させ、続いて室温において１７分間にわたってＫ２ＣＯ３（５．４１ｋｇ）を加えた。混合物を室温において１７．２５時間撹拌し、その後酢酸エチル（３３Ｌ）と水（２０Ｌ）を加えた。得られた二相混合物を３５分間撹拌し、更に３５分間放置してから、層を分離した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（８％重量／重量、１６．５Ｌ）及びブライン（１６．５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（２．５ｋｇ）で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキ（Ｎａ２ＳＯ４）を酢酸エチル（１３Ｌ）で洗浄した。次に、合わせた濾液を減圧下で濃縮した（２５Ｌの酢酸エチルを蒸留除去した）。続いて、ヘプタン（異性体混合物、４１Ｌ）をＴｏｕｔ＝５０℃において７分間かけて加え、４２Ｌの溶媒を減圧下で蒸留除去した。得られた黄色の溶液を２０時間かけてＴｏｕｔ＝－２０℃に冷却し、その温度で６５分間撹拌して懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷ヘプタン（異性体混合物、１６．５Ｌ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターで一晩乾燥させて、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ）、６．２ｋｇ、８７％）を白色固体として得た。
【0173】
実施例１Ｂ：２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ））
一般手順Ａに従って、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－フェノール（式（ＩＩＩａ）、７．９４ｋｇ）と２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（式（Ｖａ）、８．３６ｋｇ）を室温（ｒｔ）においてＤＭＳＯ（４２Ｌ）に溶解させ、続いて室温において１２分間にわたってＫ２ＣＯ３（１０．９６ｋｇ）を加えた。混合物を室温において２１．５時間撹拌し、その後酢酸エチル（６６Ｌ）と水（４２Ｌ）を加えた。得られた二相混合物を６８分間撹拌し、更に２時間放置してから層を分離した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（８％重量／重量、３３Ｌ）とブライン（３３Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（５ｋｇ）で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキ（Ｎａ２ＳＯ４）を酢酸エチル（２５Ｌ）で洗浄した。次に、合わせた濾液を減圧下で濃縮した（４８Ｌの酢酸エチルを蒸留除去した）。続いて、ヘプタン（異性体混合物、８４Ｌ）をＴｏｕｔ＝５０℃において６７分間かけて加え、７９Ｌの溶媒を減圧下で蒸留除去した。得られた黄色溶液を２０時間かけてＴｏｕｔ＝－２０℃に冷却し、その温度で６１分間撹拌して懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷ヘプタン（異性体混合物、３３Ｌ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターで一晩乾燥させて、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ）、４．９６及び５．０６ｋｇの２つの部分で、７０％）を白色固体として得た。しかし、容器にコーティングされ、母液と組み合わされた２０Ｌの酢酸エチルで溶解された材料は、一般的プロセスに従って酢酸エチルからヘプタンへの溶媒スイッチに再移送され、３．５９ｋｇ（２３％）の第三の部分が白色固体として得られた。全体収率はステージ１で９３％に増加した。
一般手順Ａに従って、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－フェノール（式（ＩＩＩａ）、７．９４ｋｇ）と２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（式（Ｖａ）、８．３６ｋｇ）を室温（ｒｔ）においてＤＭＳＯ（４２Ｌ）に溶解させ、続いて室温において１２分間にわたってＫ２ＣＯ３（１０．９６ｋｇ）を加えた。混合物を室温において２１．５時間撹拌し、その後酢酸エチル（６６Ｌ）と水（４２Ｌ）を加えた。得られた二相混合物を６８分間撹拌し、更に２時間放置してから層を分離した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（８％重量／重量、３３Ｌ）とブライン（３３Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（５ｋｇ）で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキ（Ｎａ２ＳＯ４）を酢酸エチル（２５Ｌ）で洗浄した。次に、合わせた濾液を減圧下で濃縮した（４８Ｌの酢酸エチルを蒸留除去した）。続いて、ヘプタン（異性体混合物、８４Ｌ）をＴｏｕｔ＝５０℃において６７分間かけて加え、７９Ｌの溶媒を減圧下で蒸留除去した。得られた黄色溶液を２０時間かけてＴｏｕｔ＝－２０℃に冷却し、その温度で６１分間撹拌して懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷ヘプタン（異性体混合物、３３Ｌ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターで一晩乾燥させて、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ）、４．９６及び５．０６ｋｇの２つの部分で、７０％）を白色固体として得た。しかし、容器にコーティングされ、母液と組み合わされた２０Ｌの酢酸エチルで溶解された材料は、一般的プロセスに従って酢酸エチルからヘプタンへの溶媒スイッチに再移送され、３．５９ｋｇ（２３％）の第三の部分が白色固体として得られた。全体収率はステージ１で９３％に増加した。
【0174】
実施例２（比較例）：国際公開第２０１３／０９３８８５号に記載の方法によって得られた６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））
ＭｅＯＨ（８６ｍＬ）中の２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ）、８．６ｇ）及び活性炭担持パラジウム（２．３５ｇ、１０％重量／重量のパラジウム）を室温においてＨ２雰囲気（０．５バール）下で２時間撹拌して、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））を得た。しかし、Ｎ－メチル化副生成物がＨＰＬＣによって観察され、６．９ｐｐｍのＰｄ含有量が元素分析によって検出された。
ＭｅＯＨ（８６ｍＬ）中の２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ）、８．６ｇ）及び活性炭担持パラジウム（２．３５ｇ、１０％重量／重量のパラジウム）を室温においてＨ２雰囲気（０．５バール）下で２時間撹拌して、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））を得た。しかし、Ｎ－メチル化副生成物がＨＰＬＣによって観察され、６．９ｐｐｍのＰｄ含有量が元素分析によって検出された。
【0175】
実施例３Ａ：６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））
一般手順Ｂに従って、オートクレーブにおいて、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ）、１．２ｋｇ）を酢酸エチル（６Ｌ）に溶解させた。次に、酢酸エチル（１．２Ｌ）中の活性炭担持パラジウム（１１９ｇ、５％重量／重量パラジウム）の懸濁液を、漏斗を介して室温において溶液に加え、漏斗を酢酸エチル（３．６Ｌ）ですすいだ。オートクレーブを水素（５バール）でパージし、次に懸濁液を完全に転換するまで（２時間２０分）、室温において０．５バールの水素圧下で撹拌した（８３２ｒｐｍ）。その後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３．６Ｌ）ですすいだ。
ワークアップ：この操作では、５回の水素化実験を組み合わせ、一般的プロセスに従って処理した。
濾液（５回の実験から）を合わせて減圧下で濃縮した（７４Ｌの酢酸エチルを蒸留除去した）。次に、活性炭（６０５ｇ）をＴｏｕｔ＝２５℃において加え、得られた懸濁液をＴｏｕｔ＝２５℃において１時間１０分間撹拌した。続いて、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×１２Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し（４２Ｌの酢酸エチルを蒸留除去）、ヘプタン（異性体混合物、４２Ｌ）をＴｏｕｔ＝４０℃において１２分間かけて加えた後、３６Ｌの溶媒を減圧下で蒸留除去した。濃縮溶液を６時間かけてＴｏｕｔ＝－２０℃に冷却して懸濁液を得、これをＴｏｕｔ＝－２４℃において更に１時間撹拌した。その後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷ヘプタン（異性体混合物、１９Ｌ）で洗浄し、フィルター上で一晩乾燥させて、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ）、４．９５ｋｇ、９１％）を赤みがかった固体として得た。
一般手順Ｂに従って、オートクレーブにおいて、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ）、１．２ｋｇ）を酢酸エチル（６Ｌ）に溶解させた。次に、酢酸エチル（１．２Ｌ）中の活性炭担持パラジウム（１１９ｇ、５％重量／重量パラジウム）の懸濁液を、漏斗を介して室温において溶液に加え、漏斗を酢酸エチル（３．６Ｌ）ですすいだ。オートクレーブを水素（５バール）でパージし、次に懸濁液を完全に転換するまで（２時間２０分）、室温において０．５バールの水素圧下で撹拌した（８３２ｒｐｍ）。その後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３．６Ｌ）ですすいだ。
ワークアップ：この操作では、５回の水素化実験を組み合わせ、一般的プロセスに従って処理した。
濾液（５回の実験から）を合わせて減圧下で濃縮した（７４Ｌの酢酸エチルを蒸留除去した）。次に、活性炭（６０５ｇ）をＴｏｕｔ＝２５℃において加え、得られた懸濁液をＴｏｕｔ＝２５℃において１時間１０分間撹拌した。続いて、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×１２Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し（４２Ｌの酢酸エチルを蒸留除去）、ヘプタン（異性体混合物、４２Ｌ）をＴｏｕｔ＝４０℃において１２分間かけて加えた後、３６Ｌの溶媒を減圧下で蒸留除去した。濃縮溶液を６時間かけてＴｏｕｔ＝－２０℃に冷却して懸濁液を得、これをＴｏｕｔ＝－２４℃において更に１時間撹拌した。その後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷ヘプタン（異性体混合物、１９Ｌ）で洗浄し、フィルター上で一晩乾燥させて、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ）、４．９５ｋｇ、９１％）を赤みがかった固体として得た。
【0176】
実施例３Ｂ：６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））
一般手順Ｂに従って、オートクレーブにおいて、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ）、５０ｇ）を２－プロパノール（０．４Ｌ）に溶解させた。次に、２－プロパノール（２５ｍＬ）中の活性炭担持パラジウム（５ｇ、５％重量／重量パラジウム）の懸濁液を室温において漏斗を介して溶液に加え、漏斗を２－プロパノール（２５ｍＬ）ですすいだ。オートクレーブを水素（５バール）でパージし、ついで懸濁液を、完全に転換するまで（７時間３０分）室温において０．１バールの水素圧下で撹拌した（８３２ｒｐｍ）。その後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを２－プロパノール（０．２Ｌ）ですすいだ。
ワークアップ：濾液を減圧下で濃縮し（０．６５Ｌの２－プロパノールを蒸留除去）、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミンを固体として単離した。
一般手順Ｂに従って、オートクレーブにおいて、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－５－ニトロピリジン（式（ＩＩａ）、５０ｇ）を２－プロパノール（０．４Ｌ）に溶解させた。次に、２－プロパノール（２５ｍＬ）中の活性炭担持パラジウム（５ｇ、５％重量／重量パラジウム）の懸濁液を室温において漏斗を介して溶液に加え、漏斗を２－プロパノール（２５ｍＬ）ですすいだ。オートクレーブを水素（５バール）でパージし、ついで懸濁液を、完全に転換するまで（７時間３０分）室温において０．１バールの水素圧下で撹拌した（８３２ｒｐｍ）。その後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを２－プロパノール（０．２Ｌ）ですすいだ。
ワークアップ：濾液を減圧下で濃縮し（０．６５Ｌの２－プロパノールを蒸留除去）、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミンを固体として単離した。
【0177】
実施例４：６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩
一般手順Ｃに従って、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ）、４．９５ｋｇ）を２－プロパノール（２０Ｌ）に溶解させた。溶液をＴｏｕｔ＝４０℃に加熱し、２－プロパノール中の５－６ＮのＨＣｌ（３．７Ｌ、１．０１当量）をＴｏｕｔ＝４０℃（Ｔｉｍａｘ＝４４．９℃）において２０分かけて滴下して加えた。６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩のシード（５ｇ）を加え、シード添加混合物をＴｉ＝４０℃において０．５時間撹拌して懸濁液を得た。ヘプタン（異性体混合物、２０ Ｌ）をＴｉ＝４０℃において３３分間かけて加え、懸濁液を更にＴｉ＝４５℃に温めた。ヘプタンの第二の部分（異性体混合物、４０Ｌ）を５４分かけて滴下して加えた。ついで、混合物をＴｏｕｔ＝５５℃に温め、この温度で１時間撹拌を続けた。
ワークアップ：
懸濁液を１６時間かけてＴｉ＝１３℃に冷却した後、更に３０分間かけてＴｉ＝０℃に冷却し、Ｔｉ＝０℃において１時間撹拌した。続いて、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをヘプタン（異性体混合物）と２－プロパノール（２×１６．５Ｌ）の１０：１混合物で洗浄した。濾過ケーキをロータリーエバポレーター（Ｔｏｕｔ＝５０℃、＜１０ｍｂａｒ）で３日間乾燥させて、表題化合物を無色の結晶性固体（５．０２ｋｇ、８８％）として得た。
一般手順Ｃに従って、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ）、４．９５ｋｇ）を２－プロパノール（２０Ｌ）に溶解させた。溶液をＴｏｕｔ＝４０℃に加熱し、２－プロパノール中の５－６ＮのＨＣｌ（３．７Ｌ、１．０１当量）をＴｏｕｔ＝４０℃（Ｔｉｍａｘ＝４４．９℃）において２０分かけて滴下して加えた。６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩のシード（５ｇ）を加え、シード添加混合物をＴｉ＝４０℃において０．５時間撹拌して懸濁液を得た。ヘプタン（異性体混合物、２０ Ｌ）をＴｉ＝４０℃において３３分間かけて加え、懸濁液を更にＴｉ＝４５℃に温めた。ヘプタンの第二の部分（異性体混合物、４０Ｌ）を５４分かけて滴下して加えた。ついで、混合物をＴｏｕｔ＝５５℃に温め、この温度で１時間撹拌を続けた。
ワークアップ：
懸濁液を１６時間かけてＴｉ＝１３℃に冷却した後、更に３０分間かけてＴｉ＝０℃に冷却し、Ｔｉ＝０℃において１時間撹拌した。続いて、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをヘプタン（異性体混合物）と２－プロパノール（２×１６．５Ｌ）の１０：１混合物で洗浄した。濾過ケーキをロータリーエバポレーター（Ｔｏｕｔ＝５０℃、＜１０ｍｂａｒ）で３日間乾燥させて、表題化合物を無色の結晶性固体（５．０２ｋｇ、８８％）として得た。
【0178】
実施例５：６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミンでの塩形成
異なった塩の形成を、以下の表１に示される手順に従って、試験した。
異なった塩の形成を、以下の表１に示される手順に従って、試験した。
【0179】
実施例６：６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の強制分解
機器類：
光安定チャンバー： Ｓｏｌａｒｂｏｘ １５００ｅ
オーブン： Ｓａｌｖｉｓ真空乾燥オーブンＶＣ－２０
加熱ユニット： ｌＫＡ ＥＴＳ ＳＤとステンレス鋼加熱ブロックを備えたｌｋａｍａｇ ＲＥＴ－ＧＳ
バイアル： Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｖ－バイアルとＰＴＦＥセプタム付きスクリューキャップ
気密バイアル： Ａｇｉｌｅｎｔ １０ｍＬ ＨＳ－ＧＣ透明ガラスバイアルと不適合性ＰＴＦＥセプタム付き圧着キャップ
石英ガラスキュベット：Ｈｅｌｌｍａ精密キュベットＳｕｐｒａｓｉｌ、タイプ１１７．１００－ＱＳ、パス長１０ｍｍ、シリコンセプタムでキャップされたスクリュー
ＨＰＬＣ： 上記の通り
機器類：
光安定チャンバー： Ｓｏｌａｒｂｏｘ １５００ｅ
オーブン： Ｓａｌｖｉｓ真空乾燥オーブンＶＣ－２０
加熱ユニット： ｌＫＡ ＥＴＳ ＳＤとステンレス鋼加熱ブロックを備えたｌｋａｍａｇ ＲＥＴ－ＧＳ
バイアル： Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｖ－バイアルとＰＴＦＥセプタム付きスクリューキャップ
気密バイアル： Ａｇｉｌｅｎｔ １０ｍＬ ＨＳ－ＧＣ透明ガラスバイアルと不適合性ＰＴＦＥセプタム付き圧着キャップ
石英ガラスキュベット：Ｈｅｌｌｍａ精密キュベットＳｕｐｒａｓｉｌ、タイプ１１７．１００－ＱＳ、パス長１０ｍｍ、シリコンセプタムでキャップされたスクリュー
ＨＰＬＣ： 上記の通り
【0180】
分析方法：
上記のＨＰＬＣ試験法を使用して、強制分解実験前の６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の化学分析値と純度、及び分解実験から得られた６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩サンプル中の個々の不純物と分解生成物の面積％量を決定した。
６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の同一性は、保持時間を参照と比較することによって決定した。
６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の化学分析値と純度は、純度決定には面積正規化法を、化学分析値決定には外部標準キャリブレーションを利用して、２２０ｎｍでのＵＶ検出を備えたＨＰＬＣを使用して決定した。全ての実験中に、２００ｎｍから９５０ｎｍまでのＵＶスペクトルを記録し、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩のピーク純度もまた評価した。
各試験条件に対して、単一の決定のみを実施した。
以下に記載の各試験条件について、一つのサンプルを調製し、ＨＰＬＣ法に従って分析した。
上記のＨＰＬＣ試験法を使用して、強制分解実験前の６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の化学分析値と純度、及び分解実験から得られた６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩サンプル中の個々の不純物と分解生成物の面積％量を決定した。
６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の同一性は、保持時間を参照と比較することによって決定した。
６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の化学分析値と純度は、純度決定には面積正規化法を、化学分析値決定には外部標準キャリブレーションを利用して、２２０ｎｍでのＵＶ検出を備えたＨＰＬＣを使用して決定した。全ての実験中に、２００ｎｍから９５０ｎｍまでのＵＶスペクトルを記録し、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩のピーク純度もまた評価した。
各試験条件に対して、単一の決定のみを実施した。
以下に記載の各試験条件について、一つのサンプルを調製し、ＨＰＬＣ法に従って分析した。
【0181】
１．熱ストレスのある固体状態
約２０．４ｍｇと５０．１ｍｇの６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩をＳｕｐｅｌｃｏ Ｖ－バイアルに秤量して入れた。バイアルをスクリューキャップで閉じ、それぞれ２０時間（２０ｍｇのサンプル）及び６８時間（５０ｍｇのサンプル）１００℃±５℃で操作される加熱ユニットの加熱ブロックに保管した。
１００℃において意図した時間、保存した後、各サンプルを室温まで冷却し、バイアルの内容物を約４ｍＬのサンプル溶媒（アセトニトリル／水３：１ｖ／ｖ）に溶解させた。得られた溶液を、それぞれ２５ｍＬの容量フラスコ（２０ｍｇのサンプル）又は５０ｍＬの容量フラスコ（５０ｍｇサンプル）に定量的に移した。次に、バイアルを約４ｍＬのサンプル溶媒で３回すすぎ、そのたびにバイアルの内容物をまた２５ｍＬの容量フラスコに移した。フラスコをサンプル溶媒でいっぱいに満たし、よく振とうした後、この溶液のアリコートを分析のためにＨＰＬＣバイアルに移した。
結果：６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩は１００℃において固体状態で安定である。１００℃において６８時間保管した後、純度と純度プロファイルに有意な変化は観察されなかった。化学分析値において観察された減少は、該方法の許容される変動範囲内であった（±２％）。
約２０．４ｍｇと５０．１ｍｇの６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩をＳｕｐｅｌｃｏ Ｖ－バイアルに秤量して入れた。バイアルをスクリューキャップで閉じ、それぞれ２０時間（２０ｍｇのサンプル）及び６８時間（５０ｍｇのサンプル）１００℃±５℃で操作される加熱ユニットの加熱ブロックに保管した。
１００℃において意図した時間、保存した後、各サンプルを室温まで冷却し、バイアルの内容物を約４ｍＬのサンプル溶媒（アセトニトリル／水３：１ｖ／ｖ）に溶解させた。得られた溶液を、それぞれ２５ｍＬの容量フラスコ（２０ｍｇのサンプル）又は５０ｍＬの容量フラスコ（５０ｍｇサンプル）に定量的に移した。次に、バイアルを約４ｍＬのサンプル溶媒で３回すすぎ、そのたびにバイアルの内容物をまた２５ｍＬの容量フラスコに移した。フラスコをサンプル溶媒でいっぱいに満たし、よく振とうした後、この溶液のアリコートを分析のためにＨＰＬＣバイアルに移した。
結果：６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩は１００℃において固体状態で安定である。１００℃において６８時間保管した後、純度と純度プロファイルに有意な変化は観察されなかった。化学分析値において観察された減少は、該方法の許容される変動範囲内であった（±２％）。
【0182】
２．ＵＶ／ＶＩＳ放射線によってストレスを受けた固体状態
２０．２３ｍｇと２０．１７ｍｇの６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の２つのサンプルをそれぞれ石英ガラスキュベットに秤量して入れた。両方のキュベットをスクリューキャップで閉じた。キュベットの一つは、アルミホイルで包むことによって保護した。このサンプルは暗所対照として機能した。両方のキュベットを光安定チャンバー内に互いに並べて配置し、ガイドライン［４］に従って、合計１２００ｋＬｕｘ・ｈの照明に達するまで５００Ｗ／ｍ２のエネルギーを加えるＵＶ／ＶＩＳ放射線に曝露した。１２００ｋＬｕｘ・ｈの照明でＵＶ／ＶＩＳ放射線に曝露した後、サンプルを室温まで戻し、キュベットの内容物を約２ｍＬのサンプル溶媒（アセトニトリル／水３：１ｖ／ｖ）に溶解させた。得られた溶液を２５ｍＬの容量フラスコに定量的に移した。次に、キュベットを約２ｍＬのサンプル溶媒で５回リンスし、そのたびにキュベットの内容物をまた２５ｍＬの容量フラスコに移した。フラスコをサンプル溶媒でいっぱいに満たしてよく振とうした後、この溶液のアリコートを分析のためにＨＰＬＣバイアルに移した。
結果：固体状態において６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩はＵＶ／ＶＩＳ放射線に対して安定している。１２００ｋＬｕｘ・ｈの照射後、５００Ｗ／ｍ２のエネルギーを加えると、純度は０．６面積％減少したが、これは、主に２種の未知の不純物の発生に関連していた。２．１％ｗ／ｗの化学分析値において観察された減少は、暗所対照の化学分析値が同様の値（２．４％ｗ／ｗの減少）を持っていたため、ＵＶ／ＶＩＳ放射線と関係していなかった。
２０．２３ｍｇと２０．１７ｍｇの６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の２つのサンプルをそれぞれ石英ガラスキュベットに秤量して入れた。両方のキュベットをスクリューキャップで閉じた。キュベットの一つは、アルミホイルで包むことによって保護した。このサンプルは暗所対照として機能した。両方のキュベットを光安定チャンバー内に互いに並べて配置し、ガイドライン［４］に従って、合計１２００ｋＬｕｘ・ｈの照明に達するまで５００Ｗ／ｍ２のエネルギーを加えるＵＶ／ＶＩＳ放射線に曝露した。１２００ｋＬｕｘ・ｈの照明でＵＶ／ＶＩＳ放射線に曝露した後、サンプルを室温まで戻し、キュベットの内容物を約２ｍＬのサンプル溶媒（アセトニトリル／水３：１ｖ／ｖ）に溶解させた。得られた溶液を２５ｍＬの容量フラスコに定量的に移した。次に、キュベットを約２ｍＬのサンプル溶媒で５回リンスし、そのたびにキュベットの内容物をまた２５ｍＬの容量フラスコに移した。フラスコをサンプル溶媒でいっぱいに満たしてよく振とうした後、この溶液のアリコートを分析のためにＨＰＬＣバイアルに移した。
結果：固体状態において６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩はＵＶ／ＶＩＳ放射線に対して安定している。１２００ｋＬｕｘ・ｈの照射後、５００Ｗ／ｍ２のエネルギーを加えると、純度は０．６面積％減少したが、これは、主に２種の未知の不純物の発生に関連していた。２．１％ｗ／ｗの化学分析値において観察された減少は、暗所対照の化学分析値が同様の値（２．４％ｗ／ｗの減少）を持っていたため、ＵＶ／ＶＩＳ放射線と関係していなかった。
【0183】
３．水溶液中のアルカリ及び熱ストレス
約２０ｍｇ（４×）の６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩を１０ｍＬのＧＣ－ＨＳバイアルに秤量して入れ、２．０ｍＬの０．１Ｍの水性ＮａＯＨを加えた。４つのバイアルを圧着して振とうした。２つのバイアルは６０℃±５℃で操作されるオーブンに保管され、２つは９０℃±５℃で操作されるオーブンに保管した。加えて、２．０ｍＬの０．１Ｍの水性ＮａＯＨを１０ｍＬのＧＣ－ＨＳバイアルに移してブランクサンプルを調製した。圧着後、ブランクを含んでいるバイアルを９０℃±５℃で操作されるオーブンに保管した。試験条件を表２にまとめる。
定められた条件で意図された時間保管した後、各サンプルを室温まで冷却した。次に、２．０ｍＬの０．１ＭのＨＣｌ水溶液を添加してサンプルを中和した。各サンプルについて、バイアルの内容物を２５ｍＬの容量フラスコに定量的に移した。次に、バイアルを約５ｍＬのサンプル溶媒（アセトニトリル／水３：１ｖ／ｖ）で３回リンスし、そのたびにバイアルの内容物をまた２５ｍＬの容量フラスコに移した。フラスコをサンプル溶媒でいっぱいに満たしてよく振とうした後、この溶液のアリコートを分析のためにＨＰＬＣバイアルに移した。
記録された全てのクロマトグラムを、分析法［１］に従って、同一性、化学分析値、及び純度について評価した。加えて、安定性サンプルのクロマトグラムにおいてピーク純度を評価した。各分析シーケンスについて、分析法［１］で特定されているようにＳＳＴを実施した。分析シーケンスの各々について、全てのＳＳＴ基準が満たされた。
約２０ｍｇ（４×）の６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩を１０ｍＬのＧＣ－ＨＳバイアルに秤量して入れ、２．０ｍＬの０．１Ｍの水性ＮａＯＨを加えた。４つのバイアルを圧着して振とうした。２つのバイアルは６０℃±５℃で操作されるオーブンに保管され、２つは９０℃±５℃で操作されるオーブンに保管した。加えて、２．０ｍＬの０．１Ｍの水性ＮａＯＨを１０ｍＬのＧＣ－ＨＳバイアルに移してブランクサンプルを調製した。圧着後、ブランクを含んでいるバイアルを９０℃±５℃で操作されるオーブンに保管した。試験条件を表２にまとめる。
記録された全てのクロマトグラムを、分析法［１］に従って、同一性、化学分析値、及び純度について評価した。加えて、安定性サンプルのクロマトグラムにおいてピーク純度を評価した。各分析シーケンスについて、分析法［１］で特定されているようにＳＳＴを実施した。分析シーケンスの各々について、全てのＳＳＴ基準が満たされた。
【0184】
実施例７：６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩対６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミンの溶解度
６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））及びその一塩酸塩、すなわち６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の水への溶解度を、表３及び４に従って、様々なｐＨ値において評価した。表３に従う６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－式（式（Ｉａ））の水への溶解度は、次のように分析した：遊離塩基５００ｍｇを、ｐＨ＝２、４、中性ｐＨ＝７及び塩基性ｐＨ＝１０において１４ｍＬの酸性媒体に入れて、約３５ｍｇ／ｍＬの計算された濃度内の懸濁液を得た。表４による６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の水への溶解度は、次のように分析した：各１００ｍｇのＨＣｌ塩をｐＨ＝２及び４の酸性媒体及びｐＨ＝７の中性媒体に入れ、溶液とした。最も重要な観察は、ｐＨ＝７の中性溶液で、ＨＣｌ塩１００ｍｇを入れることによってｐＨ＝１に低下することであった。
６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））及びその一塩酸塩、すなわち６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の水への溶解度を、表３及び４に従って、様々なｐＨ値において評価した。表３に従う６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－式（式（Ｉａ））の水への溶解度は、次のように分析した：遊離塩基５００ｍｇを、ｐＨ＝２、４、中性ｐＨ＝７及び塩基性ｐＨ＝１０において１４ｍＬの酸性媒体に入れて、約３５ｍｇ／ｍＬの計算された濃度内の懸濁液を得た。表４による６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の水への溶解度は、次のように分析した：各１００ｍｇのＨＣｌ塩をｐＨ＝２及び４の酸性媒体及びｐＨ＝７の中性媒体に入れ、溶液とした。最も重要な観察は、ｐＨ＝７の中性溶液で、ＨＣｌ塩１００ｍｇを入れることによってｐＨ＝１に低下することであった。
【0185】
６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン（式（Ｉａ））は、ｐＨに関係なく水に非常に溶けにくいことが分かった。式（Ｉａ）の化合物の０．０１％のＨＣｌへの溶解限度は、１９０ｍＬ中１００ｍｇ（０．５３ｍｇ／ｍＬ）であると決定された。対照的に、式（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩は水によく溶けることが分かった。
【0186】
実施例８：６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の安定性研究：
６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩について、２５℃（ＲＨ、６０％）、－５℃及び－２０℃で３６か月間での短期及び長期の安定性試験と４０℃（ＲＨ、７５％）で６か月間の加速研究を含む、２種の異なるタイプの安定性試験をそれぞれ実施した。これらの研究の結果を、以下の表７－１４に示す。分析的決定に関しては、外観、遊離塩基化学分析値平均及び純度平均、水、ＩＲ及びＸＲＰＤを含む６種の試験を含めた。外観は目視検査により決定した。生成物は白色又はオフホワイトの粉末でなければならない。水分含有量は、ＵＳＰ＜９２１＞電量分析法に従って決定した。６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩のＩＲ分光法による同定は、得られたスペクトルを参照標準のスペクトルと比較する、ＵＳＰ＜１９７＞に従って行った。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、参照ＸＲＰＤスペクトルに対してＵＳＰ＜９４１＞に従って実施した。遊離塩基の純度と化学分析は、ＨＰＬＣ－ＵＶによって行なった。２つの方法を使用した。第一の方法の移動相は水とアセトニトリルであった。第二の方法の移動相は、水（０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を１０００ｍＬの水に加えた）とアセトニトリル（０．４ｍＬのトリフルオロ酢酸を１０００ｍＬのアセトニトリルに加えた）であった。第一の方法と第二の方法にそれぞれ従うＨＰＬＣ－ＵＶによる６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の同定及び純度と化学分析値の決定のための装置とクロマトグラフィー条件を、表５及び６に示す。
６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩について、２５℃（ＲＨ、６０％）、－５℃及び－２０℃で３６か月間での短期及び長期の安定性試験と４０℃（ＲＨ、７５％）で６か月間の加速研究を含む、２種の異なるタイプの安定性試験をそれぞれ実施した。これらの研究の結果を、以下の表７－１４に示す。分析的決定に関しては、外観、遊離塩基化学分析値平均及び純度平均、水、ＩＲ及びＸＲＰＤを含む６種の試験を含めた。外観は目視検査により決定した。生成物は白色又はオフホワイトの粉末でなければならない。水分含有量は、ＵＳＰ＜９２１＞電量分析法に従って決定した。６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩のＩＲ分光法による同定は、得られたスペクトルを参照標準のスペクトルと比較する、ＵＳＰ＜１９７＞に従って行った。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、参照ＸＲＰＤスペクトルに対してＵＳＰ＜９４１＞に従って実施した。遊離塩基の純度と化学分析は、ＨＰＬＣ－ＵＶによって行なった。２つの方法を使用した。第一の方法の移動相は水とアセトニトリルであった。第二の方法の移動相は、水（０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を１０００ｍＬの水に加えた）とアセトニトリル（０．４ｍＬのトリフルオロ酢酸を１０００ｍＬのアセトニトリルに加えた）であった。第一の方法と第二の方法にそれぞれ従うＨＰＬＣ－ＵＶによる６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）ピリジン－３－アミン一塩酸塩の同定及び純度と化学分析値の決定のための装置とクロマトグラフィー条件を、表５及び６に示す。
【0187】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【手続補正書】
【提出日】2024-05-02
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉａ）
の化合物の一塩酸塩を製造するための方法であって、
式（ＩＩａ）
の化合物を、パラジウム触媒と、溶媒であって、極性の非プロトン性溶媒又はＣ３－Ｃ１０アルコールである溶媒の存在下で、水素で還元して、前記式（Ｉａ）の化合物を形成することを含み、式（Ｉａ）の化合物を約１．５モル当量未満の塩酸と反応させて、前記式（Ｉａ）の化合物の一塩酸塩を形成することを更に含む、方法。
式（ＩＩａ）
【請求項2】
前記パラジウム触媒が活性炭担持パラジウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記パラジウム触媒が７モル％未満の量で存在する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
溶媒が、２－プロパノール、アセトン、２－ブタノン、３－メチル－２－ブタノン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエタン、塩化エチレン、ベンズアルデヒド、スルホラン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸アミル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、炭酸ジエチル、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン及びそれらの混合物から選択される、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記溶媒が酢酸エチルである、請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項6】
式（Ｉａ）の化合物を活性炭と接触させることを更に含む、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記一塩酸塩を結晶化させることを更に含む、請求項１から６の何れか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記式（ＩＩａ）の化合物が、
式（ＩＩＩａ）
の化合物を、式（ＩＶａ）
（上式中、Ｃｌは脱離基である）
の化合物と反応させることを含み；かつ
場合によっては前記式（ＩＩａ）の出発物質を結晶化させることを更に含む、方法によって得られる、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
式（ＩＩＩａ）
の化合物と反応させることを含み；かつ
場合によっては前記式（ＩＩａ）の出発物質を結晶化させることを更に含む、方法によって得られる、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項9】
式（Ｉａ）
の化合物の一塩酸塩。
【請求項10】
１７３℃の融点を有することを特徴とする、請求項９に記載の一塩酸塩。
【請求項11】
請求項９又は１０に記載の一塩酸塩を含む医薬製剤。
【請求項12】
医薬として使用するための請求項９若しくは１０に記載の一塩酸塩、又は請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項13】
がんの治療及び／又は予防の方法において使用するための請求項９若しくは１０に記載の一塩酸塩、又は請求項１１に記載の医薬製剤。
【外国語明細書】