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特開2024-99653モルヒナン誘導体のオピオイドδ受容体アゴニスト関連疾患の治療のための使用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024099653

(43)【公開日】2024-07-25

(54)【発明の名称】モルヒナン誘導体のオピオイドδ受容体アゴニスト関連疾患の治療のための使用

(51)【国際特許分類】

A61K 31/485 20060101AFI20240718BHJP

A61K 31/506 20060101ALI20240718BHJP

A61K 31/497 20060101ALI20240718BHJP

A61P 25/24 20060101ALI20240718BHJP

A61P 25/22 20060101ALI20240718BHJP

【ＦＩ】

A61K31/485

A61K31/506

A61K31/497

A61P25/24

A61P25/22

【審査請求】有

【請求項の数】9

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024067548

(22)【出願日】2024-04-18

(62)【分割の表示】P 2022176261の分割

【原出願日】2017-09-15

(31)【優先権主張番号】P 2016203925

(32)【優先日】2016-09-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成２７年度国立研究開発法人日本医療研究開発機構医療分野研究成果展開事業研究成果最適展開支援プログラム情動系を調整するオピオイドδ受容体作動薬の開発委託研究開発産業技術力強化法第１９条の適用を受けるもの

(71)【出願人】

【識別番号】000228590

【氏名又は名称】日本ケミファ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000109

【氏名又は名称】弁理士法人特許事務所サイクス

(72)【発明者】

【氏名】長瀬博

(72)【発明者】

【氏名】藤井秀明

(72)【発明者】

【氏名】斎藤顕宜

(72)【発明者】

【氏名】中田恵理子

(72)【発明者】

【氏名】廣瀬雅朗

(72)【発明者】

【氏名】大井勲

(72)【発明者】

【氏名】林田康平

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB14

4C086CB23

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA12

(57)【要約】（修正有）

【課題】オピオイドδ受容体アゴニスト作用を発揮するモルヒナン誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】下記式で表される化合物を含むうつ又は不安の治療又は予防用医薬組成物。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

次の一般式（Ｉ）：

【化1】

（式中、Ｒ¹は水素；Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_6-10アリール；Ｃ_2-6アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ²はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ²はＲ²の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ_1-6アルコキシ；Ｃ_6-10アリールオキシ；Ｃ_1-6アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ_1-8アルキルアミノ；Ｃ_6-10アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノを表し、
Ｒ^6a及びＲ^6bは同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ^6a及びＲ^6bが一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ⁷及びＲ⁸は同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一又は異なって、水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_6-10アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；ヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル又はＣ_2-6アルケニルを表し、
ＸはＯ又はＣＨ₂を表し、
そして、ＹはＣ（＝Ｏ）を表す。
但し、Ｒ¹のＣ_1-10アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、１～６個のハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルコキシ；Ｃ_6-10アリールオキシ；Ｃ_1-6アルカノイル；Ｃ_1-6アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ¹のＣ_6-10アリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のＣ_6-10アリールオキシのアリール部分；及びＣ_6-10アリールアミノのアリール部分；並びにＲ⁹及びＲ¹⁰のＣ_6-10アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；及びヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルコキシ；Ｃ_1-6アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ²のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ¹のＣ_6-10アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
更にＲ¹がＣ_1-10アルキルの場合、ＮＲ¹¹Ｒ¹²で置換されていても良く、ここでＲ¹¹及びＲ¹²は同一又は異なって、水素；Ｃ_1-10アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルであるか、又はＲ¹¹とＲ¹²と、Ｒ¹¹及びＲ¹²が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって５～７員環を形成してもよく、そしてまたＲ¹のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、うつ又は不安の治療又は予防用医薬組成物。

【請求項2】

２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシド、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシド、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシド、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オン、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オン、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシド、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン、
５－クロロ－３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、うつ又は不安の治療又は予防用医薬組成物。

【請求項3】

２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシドである化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、うつ又は不安の治療又は予防用医薬組成物。

【請求項4】

３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、うつ又は不安の治療又は予防用医薬組成物。

【請求項5】

６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、うつ又は不安の治療又は予防用医薬組成物。

【請求項6】

５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、うつ又は不安の治療又は予防用医薬組成物。

【請求項7】

６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、うつ又は不安の治療又は予防用医薬組成物。

【請求項8】

５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、うつ又は不安の治療又は予防用医薬組成物。

【請求項9】

経口投与用である、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体の使用、例えば頭痛治療のための使用に関する。
本願は、２０１６年９月１６日に日本に出願された特願２０１６－２０３９２５に基づき優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

オピオイドは、オピオイド受容体に結合して効果を発揮し、オピオイド受容体には、μ、δ、κの３つのサブタイプが存在する。μ、δ、κの３つのサブタイプのいずれも、そのアゴニストが鎮痛作用を有することが知られている。
この中で、オピオイドδ受容体を選択的に活性化するアゴニストは、オピオイドμ受容体やオピオイドκ受容体の活性化を通じて現れる副作用を有さないかほとんど有さないことが期待されている。
これまでに、オピオイドδ受容体アゴニストとしては、様々な化合物が報告されており、その鎮痛作用、抗うつ作用及び抗不安作用が実証されている（特許文献１～６、非特許文献１～３）。頭痛に関しては、オピオイドδ受容体アゴニストが、慢性及び急性の頭痛に有効であること、頭痛の前兆を抑えることから、頭痛の予防に有効であることが示されている（非特許文献４）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特表2006-522775

【特許文献2】WO 2001/046192

【特許文献3】WO 2008/001859

【特許文献4】WO 2013/035833

【特許文献5】WO 2014/021273

【特許文献6】WO 2014/136305

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Tetrahedron,2011,67,6682

【非特許文献2】European Journal of Pharmacology 276 (1995) 131-135

【非特許文献3】European Journal of Pharmacology 322 (1997) 27-30

【非特許文献4】British Journal of Pharmacology 171 (2014) 2375-2384

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の課題は、オピオイドδ受容体関連疾患（例えば、頭痛）の治療又は予防に有用な医薬を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討を行ったところ、モルヒナン誘導体を含む医薬組成物がオピオイドδ受容体関連疾患（例えば、頭痛）の治療又は予防に有用であることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、一つの側面において、次の一般式（Ｉ）：

【0007】

【化1】

【0008】

【0009】

また、本発明は、一つの側面において、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含むオピオイドδ受容体関連疾患（例えば、頭痛）の治療又は予防用医薬組成物を提供する。

【発明の効果】

【0010】

本発明により、オピオイドδ受容体関連疾患（例えば、頭痛）の治療又は予防等に有用な医薬が提供される。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】図１は化合物１に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。縦軸は壁無し走行路での滞在時間の割合を示し、横軸は被験薬物とその投与量を示す。

【図2】図２は化合物７に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。縦軸は壁無し走行路での滞在時間の割合を示し、横軸は被験薬物とその投与量を示す。

【図3】図３は化合物３に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。縦軸は壁無し走行路での滞在時間の割合を示し、横軸は被験薬物とその投与量を示す。

【図4】図４は化合物９に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。縦軸は壁無し走行路での滞在時間の割合を示し、横軸は被験薬物とその投与量を示す。

【図5】図５は化合物１０に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。縦軸は壁無し走行路での滞在時間の割合を示し、横軸は被験薬物とその投与量を示す。

【図6】図６は化合物３，７，１０に関するラット高架式十字迷路試験の結果を示す図である。縦軸は壁無し走行路での滞在時間の割合を示し、横軸は被験薬物とその投与量を示す。

【発明を実施するための形態】

【0012】

次に本発明をさらに詳しく説明する。
（１）
本発明は、一つの側面において、次の一般式（Ｉ）：

【化2】

【0013】

一つの実施態様として、上記（１）の本発明が提供する医薬組成物で使用される一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、以下の（２）～（５８）：
（２）
Ｒ^１がＣ_１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである（１）の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３）
Ｒ^１がシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである上記（１）または（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４）
Ｒ^１がヒドロキシで置換されたＣ_２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキル；又はＣ_１－６アルコキシで置換されたＣ_２－６アルキルである（１）の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（５）
Ｒ^１がアリル、フルオロプロピル、２－(ピリジン－３－イル)エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである（１）の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（６）
Ｒ^２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環である上記（１）～（５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（７）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン１－オキシドである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（８）
Ｒ^２がピリジン１－オキシドである上記（１）～（７）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（９）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１０）
Ｒ^２がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ_１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ_１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）若しくは（９）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；

【0014】

（１１）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１２）
Ｒ^２がピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－Ｃ_１－６アルキルピリジン－４（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）若しくは（１１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１３）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れか１項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１４）
Ｒ^２がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）若しくは（１３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１５）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１６）
Ｒ^２がピラジン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１７）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１８）
Ｒ^２が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、上記（１）～（６）若しくは（１７）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１９）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２０）
Ｒ^２がキノリン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；

【0015】

（２１）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２２）
Ｒ^２がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、上記（１）～（６）若しくは（２１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２３）
ＸがＣＨ_２である、上記（１）～（２２）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２４）
Ｒ^３及びＲ^４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２５）
Ｒ^３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ_１－６アルコキシ；Ｃ_１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、Ｒ^４が水素又はヒドロキシで、Ｒ^５が水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２６）
Ｒ^３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ_１－６アルカノイルオキシで、Ｒ^４が水素で、Ｒ^５が水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２７）
Ｒ^３がヒドロキシで、Ｒ^４が水素で、Ｒ^５が水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２８）
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が全て水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２９）
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が全て水素である、上記（１）～（２８）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；

【0016】

（３０）
Ｒ^５、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が水素で、
Ｒ^１が水素；Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるアラルキルで、
Ｒ^２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ^２はＲ^２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ_１－６アルコキシ；Ｃ_６－１０アリールオキシ；Ｃ_１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、
ＸがＣＨ_２で、
そして、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
但し、Ｒ^１のＣ_１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、
１～６個のハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ_１－６アルコキシ；Ｃ_6－１０アリールオキシ；Ｃ_１－６アルカノイル；Ｃ_１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ^１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ^３及びＲ^４のＣ_６－１０アリールオキシのアリール部分は、
Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_１－６アルコキシ；Ｃ_１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ^２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ^１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、
更にＲ^１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い（１）の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３１）
Ｒ^１がＣ_１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである（１）又は（３０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３２）
Ｒ^１がシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである、（１）、（３０）または（３１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３３）
Ｒ^１がヒドロキシで置換されたＣ_２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキル；又はＣ_１－６アルコキシで置換されたＣ_２－６アルキルである、（１）又は（３０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３４）
Ｒ^１がアリル、フルオロプロピル、２－(ピリジン－3－イル)エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである、（１）又は（３０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３５）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される置換基で置換されていても良いピリジン１－オキシド、ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－４（１Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピラジン－２（１Ｈ）－オン、４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン、キノリン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである（１）又は（３０）～（３４）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３６）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン１－オキシドである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３７）
Ｒ^２がピリジン１－オキシドである、（１）又は（３０）～（３６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３８）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３９）
Ｒ^２がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ_１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ_１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４０）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；

【0017】

（４１）
Ｒ^２がピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－Ｃ_１－６アルキルピリジン－４（１Ｈ）－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４０）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４２）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４３）
Ｒ^２がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４２）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４４）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４５）
Ｒ^２がピラジン－２（１Ｈ）－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４４）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４６）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４７）
Ｒ^２が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４８）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４９）
Ｒ^２がキノリン－２（１Ｈ）－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４８）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（５０）
Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；

【0018】

（５１）
Ｒ^２がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、（１）、（３０）～（３５）又は（５０）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（５２）
Ｒ^３及びＲ^４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、（１）又は（３０）～（５１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（５３）
Ｒ^３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ_１－６アルコキシ；Ｃ_１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、Ｒ^４が水素又はヒドロキシである、（１）又は（３０）～（５１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（５４）
Ｒ^３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ_１－６アルカノイルオキシで、Ｒ^４が水素である、（１）又は（３０）～（５１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（５５）
Ｒ^３がヒドロキシで、Ｒ^４が水素である、（１）又は（３０）～（５１）の何れかに記載の
化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（５６）
Ｒ^３及びＲ^４が水素である、（１）、（３０）～（５１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；

【0019】

（５７）
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシド、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシド、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシド、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オン、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オン、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシド、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；または

【0020】

（５８）
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン、
５－クロロ－３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、のいずれかであってもよい。

【0021】

本件明細書において、
Ｃ_１－６アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
Ｃ_１－１０アルキルとしては、上記のＣ_１－６アルキルで例示したものの他、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
１～３個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキルとしては、２－クロロエチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、２，２－ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は３，３，３－トリフルオロプロピル等が挙げられる。
Ｃ_２－６アルケニルとしては、２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ_３－６シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるアラルキルとしては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
Ｃ_３－６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
Ｃ_６－１０アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアゾリル等が挙げられる。
ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるヘテロアリールアルキルとしては、（ピリジン－２－イル）メチル、（ピリジン－３－イル）メチル、（ピリジン－４－イル）メチル、（フラン－２－イル）メチル、（フラン－３－イル）メチル、（イミダゾール－２－イル）メチル、（イミダゾール－４－イル）メチル、（イミダゾール－５－イル）メチル、（チアゾール－２－イル）メチル、（チアゾール－４－イル）メチル、（チアゾール－５－イル）メチル、２－（ピリジン－２－イル）エチル、２－（ピリジン－３－イル）エチル、２－（ピラゾール－１－イル）エチル、２－（チオフェン－２－イル）エチル、又は２－（チオフェン－３－イル）エチル、等が挙げられる。

【0022】

Ｃ_１－６アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
Ｃ_１－６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
Ｃ_１－６アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシ部分の炭素原子数は１～６であるアルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等が挙げられる。
１～３個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
１～６個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルコキシとしては、上記の１～３個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルコキシの他、テトラフルオロエトキシ等が挙げられる。
アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキルとしては、ベンジル等が挙げられる。
Ｃ_６－１０アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
Ｃ_１－８アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
アシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノとしては、アセチルアミノ等が挙げられる。
Ｃ_６－１０アリールアミノとしては、フェニルアミノ等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイルとしては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイルとしては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニルとしては、メチルスルホニル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニルとしては、メチルスルフィニル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオとしては、メチルチオ等が挙げられる。
アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルとしては、ベンゾイル等が挙げられる。
Ｒ^１１とＲ^１２と、Ｒ^１１及びＲ^１２が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって形成してもよい５～７員環としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。

【0023】

Ｒ^２のＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し
、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環としては、
（Ａ）ピリジン１－オキシド、２－メチルピリジン１－オキシド等の１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン１－オキシド、
（Ｂ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、６－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン又は６－トリフルオロメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オン、
（Ｃ）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、１－エチルピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－（フルオロエチル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オン、
（Ｄ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
（Ｅ）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、１－メチルピラジン－２（１Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オン
（Ｆ）４Ｈ－ピラン－４－オン、３－メチル－４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン、５－メチル－２Ｈ－ピラン－２－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン
（Ｇ）キノリン－２（１Ｈ）－オン、６－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン、キノリン－１－オキシド、４―メチルキノリン－１－オキシド等の１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オン、キノリン－１－オキシド、
（Ｈ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン等が挙げられる。

【0024】

上記一般式（Ｉ）で表される化合物の互変異性体としては、上記Ｒ^２のＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環における互変異性体が挙げられ、例えばＲ^２の２－ピリドン(ラクタム)と対応する２－ヒドロキシピリジン（ラクチム型）が該当する。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、立体異性体としてはシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、溶媒和物としては、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物で、水和物も含む。
また上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、体内あるいは目標部位に到達してから薬理活性物質に変換され、薬理効果を発揮（活性化）するように化学的に修飾されたプロドラッグであっても良い。
かかるプロドラッグとしては、例えばプロドラッグを構成する基が水酸基に存在する場合、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基等の通常の水酸基の保護基が挙げられ、窒素原子に存在する場合、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基等の通常のアミノ基の保護基、あるいはカルボン酸部位に導入されるプロドラッグ基、例えばピバロイルオキシメチル（ｔBu－C(O)O－CH2－）基、メドキソミル(Medoxomil)基、シレキシチル基等が挙げられる。
さらにまた上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、重水素などの安定同位体で置換されていても良い。

【0025】

上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の製造方法を次に示す。

本明細書で使用される略号は以下のとおりである。

略号表
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＣＰＭ：シクロプロピルメチル
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－
トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシド
ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：１-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ：メチル
Ｍｓ：メシル
Ｐｈ：フェニル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ：トシル
ＷＳＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩

【0026】

（製造方法）
上記一般式（Ｉ）で表される化合物で、Ｒ ^５、Ｒ ^６ａ、Ｒ ^６ｂ、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９及びＲ ^１０が水素である本発明が提供する化合物

本発明が提供する化合物である下記の化合物（Ｉ）は、例えば下記の化合物（Ｉ－Ａ）から化合物（Ｉ）への脱保護反応によって得ることができる。

【0027】

【化3】

【0028】

［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａは、脱保護反応によってそれぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４へ変換可能な任意の官能基であり、また、Ｒ^１ａはそれ自体がＲ^１であり、Ｒ^２ａはそれ自体がＲ^２であり、Ｒ^３ａはそれ自体がＲ^３であり、また、Ｒ^４ａはそれ自体がＲ^４である場合もありうる。その他の記号は前記と同義とする。］

【0029】

上記の製造方法において、上記化合物（Ｉ）は上記化合物（Ｉ－Ａ）に対して必要に応じて適当な公知の一般的な脱保護反応によりＲ^１ａをＲ^１に変換、Ｒ^２ａをＲ^２に変換、Ｒ^３ａをＲ^３に変換あるいはＲ^４ａをＲ^４に変換することにより導くことができる。例えば上記化合物（Ｉ－Ａ）中のＲ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａあるいはＲ^４ａがメチル基で保護された水酸基を含む場合には、上記化合物（Ｉ－Ａ）に対して、（１）ジクロロメタン中、三臭化ホウ素を作用させる方法、あるいは（２）上記化合物（Ｉ－Ａ）を大過剰のピリジン塩酸塩とともに無溶媒中で加熱する方法によって保護基であるメチル基を除去することができ上記化合物（Ｉ）へと導くことができる。
また、上記化合物（Ｉ－Ａ）中のＲ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａあるいはＲ^４ａがｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基で保護された水酸基を含む場合には、上記化合物（Ｉ－Ａ）に対して（３）適当な溶媒に溶解したアンモニアを作用させる方法、あるいは（４）適当な溶媒に溶解した塩化水素を作用させる方法、あるいは（５）ＴＨＦ中、フッ化テトラブチルアンモニウムを作用させるなどの方法により保護基であるＴＢＳ基を除去することができ上記化合物（Ｉ）へと導くことができる。
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａあるいはＲ^４ａがそれぞれその他の保護基で保護された官能基を含む場合には、例えばＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著「Green‘s Protective Groups in Organic Synthesis (5th edition; A John Wiley & Son’s, Inc, Pubication）に解説されている一般的な脱保護条件により上記化合物（Ｉ－Ａ）を上記化合物（Ｉ）に導くことができる。
これらＲ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａおよびＲ^４ａが各々、異なる保護基を有しており、それらがそれぞれ異なる条件下で除去される必要がある場合には、各々の保護基の除去に適切な異なった条件を連続して行い、多段階の脱保護反応として上記化合物（Ｉ－Ａ）を上記化合物（Ｉ）に導く場合もありうる。

【0030】

上記化合物（Ｉ－Ａ）は、例えば以下に示す反応式中の下記化合物（Ｉ－Ｂ）に対する一般的なアシル化反応によって得ることができる。

【0031】

【化4】

【0032】

【0033】

上記の製造方法において、必要に応じてＨＯＢＴ、ＤＭＡＰなどの添加剤、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で上記化合物（Ｉ－Ｂ）、カルボン酸（Ｒ^２ａＣＯＯＨ）およびＨＡＴＵ、ＷＳＣなどの縮合剤を作用させることによって上記化合物（Ｉ－Ａ）を得ることができる。
また、上記化合物（Ｉ－Ｂ）とカルボン酸クロリド（Ｒ^２ａＣＯＣｌ；式中のＬ^１＝Ｃｌ）あるいはカルボン酸無水物（式中のＬ^１＝－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ａ）を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、あるいはピリジンなどの塩基の存在下で作用させることによって上記化合物（Ｉ－Ａ）を得ることができる。
Ｒ^３ａが水酸基（ＯＨ）である場合には、上図式中のアシル化反応において望むアミド化反応に加え、Ｒ^３ａ水酸基に対するアシル化が副反応として進行し、反応系中で上記化合物（Ｉ－Ａ）におけるＲ^３ａ＝－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ａとなる生成物が一時的に副生するが、反応溶液を２規定アンモニア／メタノール溶液などで処理することにより、後処理過程でＲ^３ａ＝ＯＨへと再変換され、結果的に上記化合物（Ｉ－Ｂ）における第２級アミンへの選択的なアミド化が進行した上記化合物（Ｉ－Ａ）を得ることができる。
その他にもChristian A.G.N. Montalbetti, et al, Tetrahedron,61(46),2005,10827-10852.で解説されている縮合反応によっても上記化合物（Ｉ－Ｂ）および対応するカルボン酸（Ｒ^２ａ－ＣＯＯＨ）から上記化合物（Ｉ－Ａ）を合成することができる。

【0034】

上記化合物（Ｉ－Ｂ）は、例えば特許文献ＷＯ2013/035833に記載の化合物８（実施例４：Ｒ^１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ^３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ^４ａ＝Ｈ）、化合物３３（実施例２９：Ｒ^１ａ＝Ｍｅ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ^３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ^４ａ＝Ｈ）、化合物６７（実施例６０：Ｒ^１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ^３ａ＝Ｈ，Ｒ^４ａ＝ＯＨ）、化合物７７（実施例６７：Ｒ^１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ^３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ^４ａ＝Ｈ）、化合物１１６（実施例１０１：Ｒ^１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ^３ａ＝Ｈ，Ｒ^４ａ＝ＯＨ）、化合物１３０（実施例１０６：Ｒ^１ａ＝ＰｈＣＦ_２ＣＨ_２，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ^３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ^４ａ＝Ｈ）、化合物１８５（実施例１４３：Ｒ^１ａ＝ＴＢＳＯＣＨ_２ＣＨ_２，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ^３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ^４ａ＝Ｈ）、化合物１８９（実施例１４４：Ｒ^１ａ＝（Ｒ）－ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ^３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ^４ａ＝Ｈ）、化合物３５０（実施例２６１：Ｒ^１ａ＝（Ｓ）－ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ^３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ^４ａ＝Ｈ）、化合物２９１（実施例２２４：Ｒ^１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ^３ａ＝Ｈ，Ｒ^４ａ＝ＯＭｅ）、化合物２９７（実施例２２８：Ｒ^１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ^３ａ＝Ｈ，Ｒ^４ａ＝Ｈ）、ＷＯ2014/136305に記載の化合物２９（実施例２７：Ｒ^１ａ＝ＢｏｃＮＨＣＨ_２ＣＨ_２，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ^３ａ＝ＯＴＢＳ，Ｒ^４ａ＝Ｈ）、あるいは化合物６８（実施例３４：Ｒ^１ａ＝Ｂｏｃ，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ^３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ^４ａ＝Ｈ）を使用するか、あるいは、上記特許文献記載の方法により公知の官能基変換および脱保護反応を組み合わせることにより、望む上記化合物（Ｉ－Ａ）を合成することができる。

【0035】

下記化合物（Ｉ－Ａ）は、例えば以下に示す反応式中の下記化合物（Ｉ－Ｃ）に対する一般的なアルキル化反応によっても得ることができる。

【0036】

【化5】

【0037】

［式中、式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ及びＲ^４ａは、脱保護反応によってそれぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４へ変換可能な任意の官能基であり、また、Ｒ^１ａはそれ自体がＲ^１であり、Ｒ^２ａはそれ自体がＲ^２であり、Ｒ^３ａはそれ自体がＲ^３であり、また、Ｒ^４ａはそれ自体がＲ^４である場合もありうる。Ｌ^２は一般的なアルキル化反応の脱離基を表す。Ｒ^１’ａはＲ^１’ａ－ＣＨ_２＝Ｒ^１ａとなるような置換基を表す。その他の記号は前記と同義とする。］

【0038】

上記製造方法において、上記化合物（Ｉ－Ｃ）に対して、必要に応じて酢酸などの添加剤の存在下、対応するアルデヒド（Ｒ^１’ａ－ＣＨＯ；Ｒ^１’ａはＲ^１’ａ－ＣＨ_２＝Ｒ^１ａとなるような置換基を表す。）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリドあるいはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を適切な溶媒中で作用させることにより上記化合物（Ｉ－Ａ）を合成することができる。
また、ＤＭＦあるいはアルコールなどの極性溶媒中で上記化合物（Ｉ－Ｃ）に対して、対応するアルキル化剤（Ｒ^１ａ－Ｌ^２：Ｌ^２はＣｌ，Ｂｒ，ＩなどのハロゲンあるいはＯＭｓ，ＯＴｓなどの適当な脱離基を表す。）を炭酸カリウムなどの塩基存在下で作用させることにより上記化合物（Ｉ－Ａ）を合成することができる。

【0039】

その他にも上記化合物（Ｉ－Ｃ）に対するＲ^１ａ基の導入は上記に記載する反応に限ることなく、多段階反応を含む公知の一般的なアミノ基に対するアルキル基の導入反応を適用し上記化合物（Ｉ－Ｃ）を上記化合物（Ｉ－Ａ）に導くことができる。

【0040】

上記化合物（Ｉ－Ｃ）は、例えば特許文献ＷＯ2013/035833に記載の化合物１１（実施例７：Ｒ^２ａ＝Ｐｈ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ^３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ^４ａ＝Ｈ）、化合物８１（実施例７１：Ｒ^２ａ＝Ｐｈ，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ^３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ^４ａ＝Ｈ）、化合物１２１（実施例１０４：Ｒ^２ａ＝Ｐｈ，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ^３ａ＝ＯＴＢＳ，Ｒ^４ａ＝Ｈ）、化合物１４９（実施例１２０：Ｒ^２ａ＝２－ｐｙｒｉｄｉｌ，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ^３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ^４ａ＝Ｈ）、化合物１１６（実施例１０１：Ｒ^１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ^３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ^４ａ＝Ｈ）、化合物２１７（実施例１６３：Ｒ^２ａ＝ＣＦ_３，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ^３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ^４ａ＝Ｈ）の合成法に準じた方法に従って、上記の文献記載の適切な出発原料から公知の官能基変換および脱保護反応を組み合わせることにより合成することができる。
本発明が提供する化合物である上記一般式（Ｉ）で表される化合物のその他の化合物についても、上記製造方法、後記実施例に記載の方法、更には上記の特許文献４～６、及び非特許文献１等を組み合わせることにより製造することができる。

【0041】

上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、μおよびκオピオイド受容体に比較して、オピオイドδ受容体に対して優れた作動活性及び選択性を示す。
よって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を発揮する医薬組成物に利用可能である。
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子）カリウムチャネルに対し、弱い阻害作用しか示さない。
よって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトにおける心室再分極の遅延及びＱＴ間隔の延長のリスクが低い医薬組成物に利用可能である。
さらに、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒト肝ミクロソームによる代謝に対して優れた安定性を示す。
よって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、経口投与用医薬組成物に利用可能である。
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、うつ、不安等の動物モデルで脳内に作用して薬効を発揮するから、脳内移行性が良いと考えられる。

【0042】

本発明が提供する医薬組成物は、ヒトまたはその他の哺乳動物に経口または非経口で投与され、非経口投与の例には、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、関節内投与、経粘膜投与、経皮投与、経鼻投与、直腸投与、髄腔内投与が挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、そのまま、又は薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ））、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水）、及び必要な場合は添加剤（例えば、ｐＨ調整剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤）と混合して調製されてもよく、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の製剤であり得る。例えば、錠剤とするには、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、賦形剤（例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ））、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）等と混合して製剤化されてもよい。例えば、注射剤とするには、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、分散剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖）、ｐＨ調整剤（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム）等と混合して製剤化されてもよい。

【0043】

本発明が提供する医薬組成物は、オピオイドδ受容体関連疾患（例えば、頭痛）の治療又は予防に有効な量の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含むことができる。

【0044】

上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の投与量は、塩の種類、投与方法、投与対象の症状、年齢等によって適宜決定され得る。例えば、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに経口投与する場合は、１μｇ～１０ｇ／日、好ましくは０．０１～２０００ｍｇ／日、より好ましくは０．１～１００ｍｇ／日投与されてもよく、ヒトに静脈内投与する場合は、０．１μｇ～１ｇ／日、好ましくは０．００１～２００ｍｇ／日投与されてもよい。１日１～３回に分けて投与されてもよい。

【0045】

また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、その他の薬剤（例えば、鎮痛薬（例えば、非ステロイド性抗炎症薬）、抗うつ薬・抗不安薬（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬）と併用することができる。併用は、同時投与（例えば、配合剤として投与）、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間をおいて投与（例えば、別個製剤化されたものを投与）することにより達成されてもよい。

【0046】

本明細書において、オピオイドδ受容体関連疾患とは、オピオイドδ受容体アゴニストにより治療又は予防が可能な疾患であり、例えば、下記に記載する疾患であり、限定はされないが、うつ、不安、疼痛（例えば、頭痛、線維筋痛症）、緑内障、尿失禁、心筋虚血、脳虚血、慢性咳嗽、高血圧、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、早漏、下痢、機能性胃腸障害、または神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、てんかん、アルツハイマー病）を含む。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、うつ又は不安の治療及び／又は予防に用いることができ、DSM-5（アメリカ精神医学会：精神障害の診断と統計マニュアル第５版）に記載される、抑うつ障害群、不安障害群（例えば、社交不安障害（社交恐怖）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害）、双極性障害群、強迫性障害および関連障害群、心的外傷およびストレス因関連障害群（例えば、心的外傷後ストレス障害）等に含まれる精神疾患の予防及び／又は治療薬（抗うつ薬、抗不安薬等）として、また、尿失禁、心筋虚血、脳虚血、慢性咳嗽、高血圧、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、早漏、下痢、機能性胃腸障害、または神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、てんかん、アルツハイマー病）の予防及び／又は治療薬として用いることができる。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、うつの治療用医薬組成物であって、薬効発現（オンセット）が早い医薬組成物である。また、一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、うつの治療用医薬組成物であって、連続投与により耐性を生じない医薬組成物である。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、アルツハイマー病の随伴症状であるうつの予防及び治療薬として用いることができる。
また、IOVS, March 2013, Vol. 54, No. 3； J. Neurochem. (2009) 108, 741－754等に記載されている様にオピオイドδ受容体アゴニストは緑内障への適用が提案されている。従って、一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、緑内障の予防又は治療薬として用いることができる。
本明細書において、うつとは、抑うつ感、悲哀感、孤独感などの気分障害、活動意欲の低下、思考の渋滞、悲観的観念、さらに睡眠の障害、食欲の低下などの自律神経の障害をあわせもつ状態であり得る。また、本明細書において、不安とは、明らかに確認しうる刺激に結びつかないのに、不穏、緊張、頻脈、呼吸困難などを伴って、危険や恐怖を感じる状態であり得る。うつ、不安には、上記DSM-5に記載される精神疾患に見られる、うつ、不安の症状（例えば、双極性障害群に見られるうつ症状、PTSDに見られるうつ、不安症状）、DSM-5において記載される抑うつ障害群より症状が軽いもののある程度持続する抑うつ的状態、及びDSM-5において記載される不安障害群より症状が軽い状態がある程度持続する状態が含まれる。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、鎮痛剤として、疼痛全般の治療及び／又は予防に有用である。
疼痛にはいろいろな分類があるが、期間や性質の観点からは、急性疼痛と慢性疼痛に分けられる。急性疼痛は、傷害の強さや範囲に対する最も重要な生物学的信号であり、急性疼痛の例には、組織の傷害や炎症等によって放出される発痛物質によって引き起こされ、損傷の治療とともに解除される侵害受容性疼痛が挙げられる。慢性疼痛は、急性疾患の通常の経過あるいは創傷の治癒に要する妥当な時間を超えて持続する痛みであり、慢性疼痛の例には、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛等の神経障害性疼痛、線維筋痛症が挙げられる。原因の観点からは、疼痛は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛及び心因性疼痛に分けられる。侵害受容性疼痛は、肩関節周囲炎、腱鞘炎、関節リウマチ、頭痛、歯痛、打撲、切り傷等が挙げられる。神経障害性疼痛は、神経が障害されることで起こる痛みであり、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、坐骨神経痛、抗がん剤服用による末梢神経障害に伴う疼痛等の末梢神経障害性疼痛と、脳卒中後疼痛や脊髄損傷後疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛等の中枢神経障害性疼痛が挙げられる。心因性疼痛は、不安や社会生活で受けるストレスなど、心理・社会的な要因で起こる痛みである。

【0047】

本発明が提供する医薬組成物が治療及び／又は予防に有用な疼痛及び疼痛を伴う疾患の具体例を以下に挙げる：幻肢痛、断端痛、複合性局所疼痛症候群、ポリニューロパチー、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、ＨＩＶ感染による疼痛、傍腫瘍性疼痛、舌咽神経痛、後頭神経痛、神経根傷害、神経叢損傷、術後瘢痕症候群、内臓痛、火傷（日焼けを含む）、狭心痛、髄節又は肋間神経痛、化学療法誘導神経障害から生ずる疼痛、関節リウマチに伴う痛み、変形性関節症に伴う痛み、頭痛、片頭痛、口腔顔面痛、歯痛、舌痛症、顎関節症に伴う痛み、三叉神経痛、肩痛、椎間板ヘルニアに伴う痛み、変形性頚椎症に伴う痛み、脊柱管狭窄症に伴う痛み、胸郭出口症候群に伴う痛み、腕神経叢引き抜き症候群に伴う痛み、肩手症候群、むち打ち症に伴う痛み、胸痛、腹痛、疝痛、胆石症に伴う痛み、膵炎に伴う痛み、尿路結石症、過敏性腸症候群に伴う痛み、腰背部痛、坐骨神経痛、骨折に伴う痛み、骨粗鬆症に伴う痛み、関節痛、痛風に伴う痛み、馬尾症候群に伴う痛み、強直性脊椎炎症に伴う痛み、筋肉痛、有痛性痙攣、筋筋膜痛症候群、線維筋痛症、複合性局所疼痛症候群、閉塞性動脈硬化症に伴う痛み、バージャー病に伴う痛み、レイノー現象に伴う痛み、帯状疱疹後疼痛、カウザルギー、絞扼性神経障害に伴う痛み、手根管症候群に伴う痛み、糖尿病に伴う痛み、ギランバレー症候群に伴う痛み、ハンセン病に伴う痛み、薬物療法に伴う痛み、放射線療法に伴う痛み、脊髄損傷後疼痛、脊髄空洞症に伴う痛み、脳卒中後疼痛（視床痛を含む）、求心路遮断痛、交感神経依存性疼痛、ABC症候群、多発性硬化症、皮膚疾患に伴う痛み、がん性疼痛、手術痛、術後痛、外傷に伴う痛み、壊疽に伴う痛み、身体表現性障害に伴う痛み、身体化障害に伴う痛み、うつ病に伴う痛み、パーキンソン病に伴う痛み、膝関節痛、関節炎に伴う痛み、生理痛、中間痛、陣痛、分娩痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、過活動膀胱、膀胱炎、前立腺炎、前立腺痛、腰痛。

【0048】

好ましくは、本発明が提供する医薬組成物は、糖尿病性末梢神経障害に伴う疼痛、帯状疱疹後疼痛、脊髄損傷後疼痛、脳卒中後疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、慢性腰痛症に伴う疼痛及び線維筋痛症、頭痛の治療及び／又は予防に使用される。頭痛は、慢性頭痛、急性頭痛を含み、頭痛は、好ましくは片頭痛であり、例えば、一過性の片頭痛（episodic migraine）又は前兆のある片頭痛である。また、本発明が提供する医薬組成物は、頭痛に伴ううつ及び／又は不安の症状の治療に有用である。

【0049】

本発明が提供する医薬組成物は、抗うつ及び／又は抗不安効果を有することから、上記の疼痛の軽減及び／又は緩和に加えて、疼痛に伴う、うつ及び／又は不安の症状の寛解にも有用である。よって、本発明が提供する医薬組成物は、疼痛に伴う、うつ及び／又は不安の症状の治療又は予防用医薬組成物であり得る。
例えば、線維筋痛症は、全身の耐え難い慢性疼痛を中核症状としてうつや不安等の感情障害を随伴症状として伴う。本発明が提供する医薬組成物は、線維筋痛症の疼痛の軽減及び／又は緩和に加えて、疼痛に伴う、うつ及び／又は不安の症状の寛解にも有用である。よって、本発明が提供する医薬組成物は、線維筋痛症のうつ及び／又は不安の症状の治療又は予防用医薬組成物であり得る。
また、本発明が提供する医薬組成物は、パーキンソン病及び過活動膀胱において、その中核症状の治療又は予防に有効であるが、それに加え、これらの疾患に伴う疼痛の治療又は予防にも有効である。よって、本発明が提供する医薬組成物は、パーキンソン病または過活動膀胱に伴う疼痛の治療又は予防用医薬組成物であり得る。

【0050】

一つの実施態様として、本発明は、本発明が提供する医薬組成物を投与することを含む、上記で説明した疾患の予防又は治療の方法を提供する。
一つの実施態様として、本発明は、本発明が提供する医薬組成物の使用であって、上記で説明した疾患の予防又は治療への使用を提供する。
一つの実施態様として、本発明は、上記（１）～（５８）に記載のいずれかの化合物を投与することを含む、上記で説明した疾患の予防又は治療の方法を提供する。
一つの実施態様として、本発明は、上記（１）～（５８）に記載のいずれかの化合物の使用であって、上記で説明した疾患の予防又は治療用の医薬組成物の製造のための使用を提供する。

【0051】

本発明は、また、以下の１）～８８）の実施態様を提供する：
１）
哺乳類対象（例えば、ヒト）における疼痛又は疼痛を伴う疾患の治療又は予防方法であって、疼痛又は疼痛を伴う疾患の治療又は予防が必要な対象に有効量の一般式（Ｉ）：

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

（式中、Ｒ^１は水素；Ｃ_１－１０アルキル；Ｃ_６－１０アリール；Ｃ_２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；Ｃ_３－６シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ^２はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ^２はＲ^２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ_１－６アルコキシ；Ｃ_６－１０アリールオキシ；Ｃ_１－６アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ_１－８アルキルアミノ；Ｃ_６－１０アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノを表し、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂが一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ^９及びＲ^１０は同一又は異なって、水素；Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；ヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル又はＣ_２－６アルケニルを表し、
ＸはＯ又はＣＨ_２を表し、
そして、ＹはＣ（＝Ｏ）を表す。
但し、Ｒ^１のＣ_１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、１～６個の
ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ_１－６アルコキシ；Ｃ_6－１０アリールオキシ；Ｃ_１－６アルカノイル；Ｃ_１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ^１のＣ_６－１０アリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５のＣ_６－１０アリールオキシのアリール部分；及びＣ_６－１０アリールアミノのアリール部分；並びにＲ^９及びＲ^１０のＣ_６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；及びヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_１－６アルコキシ；Ｃ_１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ^２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ^１のＣ_６－１０アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
更にＲ^１がＣ_１－１０アルキルの場合、ＮＲ^１１Ｒ^１２で置換されていても良く、ここでＲ^１１及びＲ^１２は同一又は異なって、水素；Ｃ_１－１０アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルであるか、又はＲ^１１とＲ^１２と、Ｒ^１１及びＲ^１２が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって５～７員環を形成してもよく、そしてまたＲ^１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物；
３２）
疼痛に伴ううつ又は不安が、頭痛に伴ううつ又は不安、又は線維筋痛症に伴ううつ又は不安である、３１）に記載の医薬組成物；
３３）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^１がＣ_１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである、１）～３２）のいずれか記載の方法、使用又は組成物；
３４）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^１がシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである、１）～３３）のいずれか記載の方法、使用又は組成物；
３５）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^１がヒドロキシで置換されたＣ_２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキル；又はＣ_１－６アルコキシで置換されたＣ_２－６アルキルである、１）～３２）のいずれか記載の方法、使用又は組成物；
３６）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^１がアリル、フルオロプロピル、２－(ピリジン－3－イル)エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである、１）～３２）のいずれか記載の方法、使用又は組成物；
３７）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環である、１）～３６）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物。
３８）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン１－オキシドである、１）～３７）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
３９）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がピリジン１－オキシドである、１）～３８）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
４０）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである、１）～３７）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
４１）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ_１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ_１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである、１）～３７）、４０）のいずれかに記載の方法、使用、組成物；
４２）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オンである、１）～３７）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
４３）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－Ｃ_１－６アルキルピリジン－４（１Ｈ）－オンである、１）～３７）、４２）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
４４）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、１）～３７）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
４５）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、１）～３７）、４４）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
４６）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がＣ_１－１０アルキル及び１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オンである、１）～３７）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
４７）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がピラジン－２（１Ｈ）－オンである、１）～３７）、４６）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
４８）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、１）～３７）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
４９）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、１）～３７）、４８）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
５０）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オンである、１）～３７）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
５１）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がキノリン－２（１Ｈ）－オンである、１）～３７）、５０）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
５２）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、１）～３７）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
５３）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである１）～３７）、５２）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
５４）
一般式（Ｉ）において、ＸがＣＨ_２である１）～５３）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
５５）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^３及びＲ^４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、１）～５４）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
５６）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ_１－６アルコキシ；Ｃ_１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、Ｒ^４が水素又はヒドロキシで、Ｒ^５が水素である、１）～５４）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
５７）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ_１－６アルカノイルオキシで、Ｒ^４が水素で、Ｒ^５が水素である、１）～５４）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
５８）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^３がヒドロキシで、Ｒ^４が水素で、Ｒ^５が水素である、１）～５４）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
５９）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が全て水素である、１）～５４）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
６０）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が全て水素である、１）～５９）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
６１）
Ｒ^５、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が水素で、
Ｒ^１が水素；Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるアラルキルで、
Ｒ^２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ^２はＲ^２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ_１－６アルコキシ；Ｃ_６－１０アリールオキシ；Ｃ_１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、
ＸがＣＨ_２で、
そして、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
但し、Ｒ^１のＣ_１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、１～６個の
ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ_１－６アルコキシ；Ｃ_6－１０アリールオキシ；Ｃ_１－６アルカノイル；Ｃ_１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ^１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ^３及びＲ^４のＣ_６－１０アリールオキシのアリール部分は、
Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_１－６アルコキシ；Ｃ_１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ^２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ^１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、
更にＲ^１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い、１）～３２）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
６２）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^１がＣ_１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである１）～３２）、６１）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；、
６３）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^１がシクロアルキルアルキルであって、シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６であり、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである、１）～３２）、６１）、６２）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
６４）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^１がヒドロキシで置換されたＣ_２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキル；又はＣ_１－６アルコキシで置換されたＣ_２－６アルキルである、１）～３２）、６１）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
６５）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^１がアリル、フルオロプロピル、２－(ピリジン－3－イル)エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである、１）～３２）、６１）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
６６）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される置換基で置換されていても良いピリジン１－オキシド、ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－４（１Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピラジン－２（１Ｈ）－オン、４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン、キノリン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、１）～３２）、６１）～６５）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
６７）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がＣ_１－１０アルキル及び１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン１－オキシドである、１）～３２）、６１）～６６）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
６８）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がピリジン１－オキシドである、１）～３２）、６１）～６７）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
６９）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がＣ_１－１０アルキル及び１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである、１）～３２）、６１）～６６）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
７０）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ_１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ_１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである、１）～３２）、６１）～６６）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
７１）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オンである、１）～３２）、６１）～６６）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
７２）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－Ｃ_１－６アルキルピリジン－４（１Ｈ）－オンである、１）～３２）、６１）～６６）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
７３）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、１）～３２）、６１）～６６）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
７４）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、１）～３２）、６１）～６６）、７３）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
７５）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オンである、１）～３２）、６１）～６６）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
７６）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がピラジン－２（１Ｈ）－オンである、１）～３２）、６１）～６６）、７５）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
７７）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、１）～３２）、６１）～６６）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
７８）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、１）～３２）、６１）～６６）、７７）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
７９）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オンである、１）～３２）、６１）～６６）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
８０）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がキノリン－２（１Ｈ）－オンである、１）～３２）、６１）～６６）、７９）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
８１）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－１０アルキル及び置換されていないＣ_１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、１）～３２）、６１）～６６）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
８２）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、１）～３２）、６１）～６６）、８１）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
８３）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^３及びＲ^４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、１）～３２）、６１）～８２）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
８４）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ_１－６アルコキシ；Ｃ_１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、Ｒ^４が水素又はヒドロキシである、１）～３２）、６１）～８２）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
８５）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ_１－６アルカノイルオキシで、Ｒ^４が水素である、１）～３２）、６１）～８２）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
８６）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^３がヒドロキシで、Ｒ^４が水素である、１）～３２）、６１）～８２）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
８７）
一般式（Ｉ）において、Ｒ^３及びＲ^４が水素である、１）～３２）、６１）～８２）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物；
８８）
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシド、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシド、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシド、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オン、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オン、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシド、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンから選択される化合物である、１）～３２）のいずれかに記載の方法、使用又は組成物。

【0052】

次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例化合物および参考例化合物の命名はケンブリッジソフト社製ＣｈｅｍＤｒａｗｖｅｒ．１４を用いて描画した構造式を同ソフトウェア搭載の命名アルゴリズムによって英語名として変換した後に日本語翻訳した。
なお、実施例１～３４のＮＭＲデータ、質量分析の実測値（ＥＳＩ＋またはＥＳＩ－）は表１～５に記載した。

【実施例0053】

参考例１－１
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの合成

【0054】

【化14】

【0055】

３００ｍＬの丸底フラスコへ特許文献ＷＯ２０１３／０３５８３３実施例６７の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（３７２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃で２０分間激しく撹拌した後、１．０Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液へメタノール（１０ｍＬ）を０℃で加え、同温で１時間撹拌した。
反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に懸濁し、６％アンモニア水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルム（３０ｍＬ）で２回抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（３５６ｍｇ，１００％）を褐色フォームとして得た。

【0056】

[別法]
５００ｍＬの丸底フラスコへ特許文献ＷＯ２０１３／０３５８３３実施例６７の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（３．５８ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（８７ｇ，７５３ｍｍｏｌ）を加え、２００℃で１時間撹拌した。反応後室温に戻し、生成した固体に飽和炭酸カリウム水溶液を加えて溶解させ、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（３．３０ｇ，９６％）を褐色フォームとして得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 2H), 2.77-2.99 (m, 4H), 2.55 (dd, 1H, J = 11.0, 5.0 Hz), 2.31 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 1.91-2.11 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.20-1.45 (m, 3H), 0.93-1.10 (m, 3H), 0.77-0.83 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.05-0.14 (m, 2H).

【0057】

参考例１－２
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドールの合成

【0058】

【化15】

【0059】

２００ｍLの丸底フラスコへ参考例１－１の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（６９４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、室温でイミダゾール（２４１ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（４９８ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液中に原料の残存が確認されたため、イミダゾール（５２９ｍｇ，７．７７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（５０３ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液へ水（１５０ｍ）を加え酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒（１：１，１００ｍＬ）で抽出した。水層へ６％アンモニア水（３０ｍＬ）を加え塩基性とした後、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒（１：１，１００ｍＬ）で２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール／クロロホルム（濃度勾配０－５０％）次いで１０％の濃アンモニア水を含んだメタノール／クロロホルム（濃度勾配２０－５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ）で精製し表題化合物（４５６ｍｇ，５０％）を黄色シロップとして、また、原料の（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２６５ｍｇ，３８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 3.49-3.53 (m, 1H), 3.33 (dd, 1H, J = 8.2, 7.8 Hz), 3.08-3.18 (m, 2H), 2.77-2.96 (m, 4H), 2.71 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.30 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.35-1.43 (m, 1H), 0.91-1.13 (m, 14H), 0.77-0.83 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.16 (s, 6H), 0.08-0.10 (m, 2H).

【0060】

実施例１
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシドの合成

【0061】

【化16】

【0062】

５０ｍＬの丸底フラスコへ参考例１で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３１ｍｇ，８７μｍｏｌ）、２－カルボキシピリジン１－オキシド（３２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に懸濁した後トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２００μＬ）を加え室温で１時間撹拌した。
反応液へ２規定アンモニア／メタノール溶液（２ｍＬ）を加え同温で１時間撹拌した。
反応溶液を減圧下、濃縮し得られた残渣を６％アンモニア水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―５０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６ｇ）に供し、表題化合物（１８ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。

【0063】

実施例２
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシドの合成

【0064】

【化17】

【0065】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、４－カルボキシピリジン１－オキシド（４２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０，５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０８ｍｇ，０．２８ｍｍｏ）を用いて反応を行った。反応溶液を直接メタノールおよび５％のトリエチルアミンを含有した酢酸エチル（濃度勾配：１０％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し精製した。得られたシロップをメタノールに溶解後、クロロホルムおよびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化後、濾取し表題化合物（３０ｍｇ，６２％）を微褐色固体として得た。

【0066】

実施例３
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0067】

【化18】

【0068】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（３９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し残渣を直接メタノールおよび５％のトリエチルアミンを含有した酢酸エチル（濃度勾配：１０％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し精製した。得られた残渣を６％アンモニア水から粉末化し表題化合物（１３ｍｇ，２５％）を淡黄色粉末として得た。

【0069】

実施例４
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシドの合成

【0070】

【化19】

【0071】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３４ｍｇ，９７μｍｏｌ）、３－カルボキシピリジン１－オキシド（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し残渣を直接０．１規定アンモニア／メタノール溶液およびクロロホルム（濃度勾配：０％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５g）に供し精製した。得られたシロップをメタノールに溶解後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化した後、濾取し表題化合物（１４ｍｇ，３１％）を微褐色アモルファスとして得た。

【0072】

実施例５
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0073】

【化20】

【0074】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３４ｍｇ，９６μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を直接０．１規定アンモニア／メタノール溶液およびクロロホルム（濃度勾配：１％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０g）に供し精製した。不純物を取り除くために得られた化合物をクロロホルムに懸濁後、６％アンモニア水で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（１４ｍｇ，３０％）を淡黄色粉末として得た。

【0075】

参考例２
１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の合成

【0076】

【化21】

【0077】

本化合物はＷＯ２００６／１０７２５４記載の方法に準じた方法で合成した。
５０ｍＬの丸底フラスコへ２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（５ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）に懸濁させた後、水酸化カリウム（４００ｍｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１５分撹拌した。反応溶液を室温に戻し、ヨードメタン（２．６ｍＬ，４１．８ｍｍｏｌ）を加え１００℃で４５分撹拌した後、減圧下、溶媒量が半分になるまで濃縮した。反応溶液に３規定塩酸（２０ｍＬ）を加え生じた固体を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄した後、減圧下乾燥させることで表題化合物（６４．９ｍｇ，１２％）を白色粉末として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ8.43 (dd, 1H, J = 6.9, 2.3 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 6.9, 2.3 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 3.70 (s, 3H).

【0078】

実施例６
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0079】

【化22】

【0080】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８６μｍｏｌ）、参考例２で合成した１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１．４規定アンモニア／メタノール溶液－クロロホルム（濃度：５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（２６．２ｍｇ，６３％）を淡黄色アモルファスとして得た。

【0081】

実施例７
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0082】

【化23】

【0083】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（６６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（８３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５０μＬ，１．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を直接メタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１０g）に供し精製した。得られたシロップをメタノールに溶解しｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化し表題化合物（８３ｍｇ，９４％）を褐色固体として得た。

【0084】

実施例８
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0085】

【化24】

【0086】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦとＤＭＡの替わりにＤＭＦを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し、残渣を１．４規定アンモニア／メタノール溶液－クロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し精製した後、さらに不純物を取り除くために得られた固体を飽和炭酸カリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、無機物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮し表題化合物を得た。得られた化合物は生物活性試験に提供するために実施例３２に従い塩酸塩とした。

【0087】

実施例９
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0088】

【化25】

【0089】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８６μｍｏｌ）、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（３１．１ｍｇ，７５％）を白色アモルファスとして得た。

【0090】

参考例３
１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸の合成

【0091】

【化26】

【0092】

５０ｍＬの丸底フラスコへ６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（５ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）に懸濁させた後、水酸化カリウム（４００ｍｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１５分撹拌した。反応溶液を室温に戻し、ヨードメタン（２．６ｍＬ，４１．８ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１時間撹拌した後、減圧下、溶媒量が半分になるまで濃縮した。反応溶液に３規定塩酸を加え生じた固体を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄した後、減圧下乾燥し表題化合物（３３９ｍｇ，６２％）を白色粉末として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ7.45 (dd, 1H, J = 9.2, 6.9 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 9.2, 1.4 Hz), 3.51 (s, 3H).

【0093】

実施例１０
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0094】

【化27】

【0095】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８６μｍｏｌ）、参考例３の方法で合成した１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（３２．７ｍｇ，７９％）を白色アモルファスとして得た。

【0096】

実施例１１
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0097】

【化28】

【0098】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（５４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２－メトキシイソニコチン酸（５４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４０μＬ，１．００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣をクロロホルムに懸濁後、６％アンモニア水で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルムを溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６ｇ）に供し（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル）（２－メトキシピリジン－４－イル）メタノン（６１ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。

【0099】

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ8.20 (d, 0.6H, J = 6.0 Hz), 8.15 (d, 0.4H, J = 5.0 Hz), 6.88-6.97 (m, 2H), 6.80 (s, 0.6H), 6.74 (s, 0.4H), 6.64 (d, 0.6H, J = 2.8 Hz), 6.56 (dd, 0.6H, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.45-6.51 (m, 0.8H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.92 (s, 1.8H), 3.88 (s, 1.2H), 3.64-3.69 (m, 0.6H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.14-3.17 (m, 1H), 2.97-3.09 (m, 1H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.29-2.31 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 1H), 1.42-1.57 (m, 1.6H), 1.02-1.23 (m, 2.4H), 0.75-0.96 (m, 2H), 0.42-0.49 (m, 2H), 0.05-0.14 (m, 2H).
１００ｍＬ丸底フラスコへ上記で得られた（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル）（２－メトキシピリジン－４－イル）メタノン（４８ｍｇ，９８μｍｏｌ）、およびピリジン塩酸塩（２．８８ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、２００℃で１０分間、加熱撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、６％アンモニア水に懸濁し酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８g）に供し表題化合物（３５ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。

【0100】

実施例１２
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成

【0101】

【化29】

【0102】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸・一水和物（３５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、クロロホルムとメタノールの５：１混合溶液で３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：２５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（１６ｍｇ，３５％）を白色固体として得た。

【0103】

実施例１３
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オンの合成

【0104】

【化30】

【0105】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：１５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（１９ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。

【0106】

実施例１４
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オンの合成

【0107】

【化31】

【0108】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、クロロホルムとメタノールの５：１混合溶液で３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：１５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（８ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。

【0109】

実施例１５
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0110】

【化32】

【0111】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボン酸（３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、クロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（４１ｍｇ，９４％）を白色固体として得た。

【0112】

実施例１６
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成

【0113】

【化33】

【0114】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８５．９μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６g）に供し表題化合物（２７ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。

【0115】

実施例１７
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0116】

【化34】

【0117】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３３ｍｇ，９５μｍｏｌ）、２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－カルボン酸（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６g）に供し表題化合物（２８ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。

【0118】

実施例１８
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オンの合成

【0119】

【化35】

【0120】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、２－オキソ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応開始１時間後に反応溶液へ１規定塩酸を加えさらに撹拌した。反応溶液へ炭酸カリウム水溶液を加え反応を停止後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（４．０ｍｇ，１５％）を褐色アモルファスとして得た。

【0121】

実施例１９
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オンの合成

【0122】

【化36】

【0123】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ２規定メチルアミン／メタノール溶液（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（４．４ｍｇ，１６％）を褐色アモルファスとして得た。

【0124】

実施例２０
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オンの合成

【0125】

【化37】

【0126】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液への２規定メチルアミン／メタノール溶液（３．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―１０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８ｇ）に供し、表題化合物（１９ｍｇ，６８％）を微褐色アモルファスとして得た。

【0127】

実施例２１
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0128】

【化38】

【0129】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を炭酸カリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：５％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し、表題化合物（１２．２ｍｇ，４５％）を微褐色アモルファスとして得た。

【0130】

実施例２２
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシドの合成

【0131】

【化39】

【0132】

１０ｍＬの試験管へ実施例１で合成した２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシド（５２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁した後、トリエチルアミン（４５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液中に原料の残存が確認されたため再びトリエチルアミン（４５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え２０分間激しく撹拌した後、水層を分離し酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（５１ｍｇ，８９％）を黄色アモルファスとして得た。

【0133】

実施例２３
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0134】

【化40】

【0135】

実施例１と同様の手法に従い、特許文献ＷＯ2013/035833に記載の化合物２９７（実施例２２８）の方法で調整した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（２７ｍｇ，７９μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―２０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８ｇ）に供した。得られた化合物をメタノールに溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化し表題化合物（２４ｍｇ，６７％）を白色固体として得た。

【0136】

参考例４
３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸の合成

【0137】

【化41】

【0138】

本化合物は特許文献ＷＯ２００９／０３３０８４の方法で合成し１ＨＮＭＲスペクトルは文献Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０．４０（２０）．２９８８－２９９９記載のデータと一致した。
５０ｍＬの丸底フラスコへ３－アミノピラジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１．３ｍＬ）を加え、氷浴下、濃硫酸（１．６ｍＬ）に溶かした亜硝酸ナトリウム（１４９ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を滴下した後、１時間撹拌した。反応溶液を氷水に加え、激しく撹拌し生じた固体を濾取した。得られた固体を減圧下、６０℃で１時間乾燥させることで表題化合物（１６６ｍｇ，５５％）を淡黄色結晶として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ7.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 3.7 Hz).

【0139】

実施例２４
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0140】

【化42】

【0141】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、参考例４で合成した３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、トリエチルアミンの替わりにＨＯＡｔ（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵの替わりにＷＳＣ（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、および溶媒としてＴＨＦの替わりにＤＭＦを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、クロロホルムで抽出し、飽和塩化アンモニア水溶液ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：２０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（５．９ｍｇ，２２％）を淡黄色アモルファスとして得た。

【0142】

実施例２５
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成

【0143】

【化43】

【0144】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジン－４－カルボン酸（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、トリエチルアミンの替わりにＨＯＡｔ（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵの替わりにＷＳＣ（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、および溶媒としてＴＨＦの替わりにＤＭＦを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：５％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供した。不純物を取り除くために得られた化合物をクロロホルムおよびアンモニア水に懸濁させた後濾取し表題化合物（２．５ｍｇ，９％）を微褐色アモルファスとして得た。

【0145】

参考例５
１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸の合成

【0146】

【化44】

【0147】

３０ｍＬの丸底フラスコへ６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（１２９ｍｇ，９２５μｍｏｌ）および１，１－ジエトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１．５ｍＬ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配０％－２０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸エチル（１０４ｍｇ，５８％）を無色油状物質として得た。
上記で得られた１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸エチル（１０４ｍｇ，５３３μｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコへ加えエタノール（３ｍＬ）に溶解した後、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２００μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、５規定塩酸（４００μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え酸性とした後、減圧下で濃縮した。残渣へエタノール（３ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（３ｍＬ）に懸濁した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（４８ｍｇ，５４％）を無色結晶性固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ7.41 (dd, 1H, J = 9.2, 6.0 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.06 (q, 2H, J = 6.9Hz), 1.17 (t, 3H, J = 6.9 Hz).

【0148】

実施例２６
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0149】

【化45】

【0150】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９２μｍｏｌ）、参考例５で合成した１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（３３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―２０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８ｇ）に供した。得られた化合物をメタノールに溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化し表題化合物（３５ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。

【0151】

実施例２７
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成

【0152】

【化46】

【0153】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（３０ｍｇ，６５μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、トリエチルアミンの替わりにＨＯＡｔ（１９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵの替わりにＷＳＣ（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、および溶媒としてＴＨＦの替わりにＤＭＦを用いた。残渣を水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―１０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供した。
１００ｍＬ丸底フラスコへ上記で得られた固体、メタノール（２ｍＬ）、およびアンモニア水溶液を加え室温で３日間撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をクロロホルムに懸濁後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：２０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（１．７ｍｇ，６％）を白色アモルファスとして得た。

【0154】

参考例６
１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の合成

【0155】

【化47】

【0156】

ジクロロメタン（３．３ｍＬ）およびＴＨＦ（３．３ｍＬ）に溶解させた２－オキソ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸（２００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７．５ｍｇ，１４３μｍｏｌ）に対し、ＷＳＣ（２７４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（１４８μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液へ水を加え不溶物を濾別後、ヘキサンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。
得られた残渣をエチルアミン塩酸塩（１１２ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）とともにメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５２０μＬ，３．７３ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応後減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（濃度勾配１０％－６０％）を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）に供し１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸ベンジル（１２６ｍｇ，２ステップ３４％）を淡黄色アモルファスとして得た。
上記で得られた１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸ベンジルをメタノール（２ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウムカーボンを加えた後、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応後不溶物をセライト濾過し得られた溶液を濃縮し、標題化合物（７３ｍｇ，８９％）を淡黄色アモルファスとして得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＨ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ8.43 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 9.6, 2.3 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

【0157】

実施例２８
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0158】

【化48】

【0159】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（１５ｍｇ，４３μｍｏｌ）、参考例６で合成した１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１６ｍｇ，９４μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６ｍｇ，９４μｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦのみを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し表題化合物（１３．３ｍｇ，６２％）を白色アモルファスとして得た。

【0160】

実施例２９
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシド塩酸塩の合成

【0161】

【化49】

【0162】

５０ｍＬの丸底フラスコへ実施例１で合成した２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン１－オキシド（７９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、エタノール（２ｍＬ）に溶解した後、2規定塩酸（１ｍＬ）を加え得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、８０℃で１８時間乾燥し表題化合物（８５ｍｇ，９９％）を白色アモルファスとして得た。

【0163】

実施例３０
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩の合成

【0164】

【化50】

【0165】

５０ｍＬの丸底フラスコへ実施例３で合成した３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（４４ｍｇ，９３μｍｏｌ）を加え2規定塩酸（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、１００℃で１８時間乾燥し表題化合物（４０ｍｇ，８４％）を黄色固体として得た。

【0166】

実施例３１
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩の合成

【0167】

【化51】

【0168】

１０ｍＬの試験管へ実施例６で合成した３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２６ｍｇ，５４μｍｏｌ）および酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、６０℃で１時間乾燥し表題化合物（２３ｍｇ，８３％）を淡黄色アモルファスとして得た。

【0169】

実施例３２
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩の合成

【0170】

【化52】

【0171】

１０ｍＬの試験管へ実施例８で合成した３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンおよび酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥し表題化合物（１１ｍｇ，実施例８から２工程３９％）を淡黄色アモルファスとして得た。

【0172】

実施例３３
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩の合成

【0173】

【化53】

【0174】

１０ｍＬの試験管へ実施例９で合成した５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３１ｍｇ，６４μｍｏｌ）および酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、６０℃で２時間乾燥し表題化合物（２２ｍｇ，６７％）を淡黄色アモルファスとして得た。

【0175】

実施例３４
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩の合成

【0176】

【化54】

【0177】

１０ｍＬの試験管へ実施例１０で合成した６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３３ｍｇ，６７μｍｏｌ）および酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、６０℃で２時間乾燥し表題化合物（３３ｍｇ，９４％）を微褐色アモルファスとして得た。

【0178】

【表1】

【0179】

【表2】

【0180】

【表3】

【0181】

【表4】

【0182】

【表5】

【0183】

参考例７―１
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸２，２，２－トリクロロエチルの合成

【0184】

【化55】

【0185】

１００ｍＬのナス型フラスコへＷＯ２０１４１３６３０５、実施例３４（１）記載の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸２，２，２－トリクロロエチル（９７２．７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した。反応溶液を０℃に冷却した後、激しく撹拌しながら１Ｍ三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液（６ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温しながら１時間撹拌した。
反応溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた後、クロロホルム（２０ｍＬｘ３）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１．０４ｇ, ＞１００％）を白色フォーム状物質として得た。粗生成物はこれ以上の精製を行うことなくこのまま次の反応に用いた。

【0186】

参考例７－２
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸２，２，２－トリクロロエチルの合成

【0187】

【化56】

【0188】

１００ｍＬのナス型フラスコへ参考例７－１で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸２，２，２－トリクロロエチル（１．０４ｇ）を加え、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液へトリエチルアミン（２．７９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１．４１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１．４６ｇ, ＞１００％）を白色フォーム状物質として得た。粗生成物はこれ以上の精製を行うことなくこのまま次の反応に用いた。

【0189】

参考例７－３
２，２，２－トリフルオロ－１－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル）エタン－１－オンの合成

【0190】

【化57】

【0191】

１００ｍＬのナス型フラスコへ参考例７－２で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸２，２，２－トリクロロエチル（１．４６ｇ）を加え、酢酸（２５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液へ亜鉛粉末（１．３１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し過剰量の亜鉛粉末を留去した。濾液を減圧下濃縮した後、トルエンと共沸した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈した後、クロロホルム（３０ｍＬｘ３）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびメタノール（濃度勾配０％－３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル：１６ｇ）に供し、表題化合物（２１５ｍｇ, ３工程通算収率２７％）を淡黄色フォーム状物質として得た。
１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３，６．９６－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３４（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．５，１３．８Ｈｚ），４．１８－４．２４（ｍ，０．５Ｈ），２．７２－３．８１（ｍ，８．５Ｈ），２．２１－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４６－２．００（ｍ，３Ｈ），０．９９－１．４３（ｍ，４Ｈ）．

【0192】

参考例８－１
３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成

【0193】

【化58】

【0194】

本化合物の合成はＷＯ２０１１／０９０９３５記載の方法に従って合成した。
５００ｍＬのナス型フラスコへ２０％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（６０ｍＬ）および２－（エトキシメチレン）マロン酸エチル（１０．５ｍＬ，５２４ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間撹拌した。得られた混合物へヒドラジン一水和物（５．１ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間加熱撹拌した後、得られた黄色の懸濁液を０℃に冷却した。激しく撹拌した反応液へ同温にて１Ｎ塩酸（１８０ｍＬ）をゆっくりと加え黄色溶液を得た。得られた溶液へ酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（１００ｍＬx２）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いて結晶化し表題化合物（２．８２ｇ，３５％）を黄色結晶（互変異性体の混合物）として得た。質量分析ＥＳＭ－Ｈ＝１５５

【0195】

参考例８－２
３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成

【0196】

【化59】

【0197】

５０ｍＬの丸底フラスコへ３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３９７μＬ，６．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、水素化ナトリウム（６０％，流動パラフィンに分散）（２５６ｍｇ，６．４０ｍｍｏｌ）を加え室温で２２時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に水を加え酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（濃度勾配５％－６０％）を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇ）に供し３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５１ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。

【0198】

５０ｍＬの丸底フラスコへ上記で得られた３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５１ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、エタノール（１ｍＬ）に溶解させた後、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え室温で３日間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸（２．７ｍＬ）を加え溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＴＨＦに溶かし、セライトを用いて不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮することで標題化合物（４３ｍｇ，１００％）を白色粉末として得た。

１ＨＮＭＲＤＭＳＯ－ｄ６，１１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．

【0199】

実施例３５
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0200】

【化60】

【0201】

１０ｍLの試験管へ参考例７－３で合成した２，２，２－トリフルオロ－１－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル）エタン－１－オン（５４ｍｇ，１３６μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（６７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁した後トリエチルアミン（１００μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１００μＬ）を加え室温で１．５時間撹拌した。
反応液へエタノールアミン（１００μＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を加え同温で１時間撹拌した。
反応溶液を減圧下、濃縮し得られた残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、６％アンモニア水（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。集めた水層をクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：１０％―３０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６ｇ）に供し、６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｍ＋Ｈ＝５１４．２６）を白色フォーム状物質として得た。
上記で得られた６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを１００ｍＬのナス型フラスコ中、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１２４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下、濃縮し残渣を６％アンモニア水（２０ｍＬ）に懸濁し、クロロホルム（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。水層を減圧下で濃縮し残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：１０％―３０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１２ｇ）に供し精製し、６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンと表題化合物６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの混合物を得た。
得られた上記の混合物を５０ｍＬのナスフラスコ中、濃アンモニア水（３ｍＬ）に溶解し、ゴム栓を用い封管状態で８０℃、１８時間加熱撹拌した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：１０％―５０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、７ｇ）に供した。得られた粗生成物をメタノール（０．２ｍＬ）およびｔ－ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）を用いて粉末化し表題化合物（２３ｍｇ、４１％）を得た。

【0202】

１ＨＮＭＲＤＭＳＯ－ｄ_６，９．０８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝６．９，８．７Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．３，９．２Ｈｚ），６．９２（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８７（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３９－６．５８（ｍ，４Ｈ），４．４２－４．４５（ｍ，０．７Ｈ），４．１３－４．１７（ｍ，０．３Ｈ），３．８９－３．９４（ｍ，０．３Ｈ），３．７１－３．７６（ｍ，０．７Ｈ），３．６１（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．４５－３．４８（ｍ，０．３Ｈ），３．１５－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．０９（ｍ，５Ｈ），２．６４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．０１－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．７４（ｍ，１Ｈ）．

【0203】

実施例３６
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オンの合成

【0204】

【化61】

【0205】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８６μｍｏｌ）、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦ（２ｍＬ）のみを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和重曹水に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよび酢酸エチル（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し精製し（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル）（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（３３．３ｍｇ，８０％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲＣＤ_３ＯＤ
７．６９（ｓ，０．７Ｈ），７．５５（ｓ，０．３Ｈ），６．９０－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．５３－６．５８（ｍ，１．３Ｈ），２．７８－５．０２（ｍ，８Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２．１Ｈ），３．６８（ｓ，０．９Ｈ），２．５３－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５１－０．７８（ｍ，７Ｈ），０．４５－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．０９－０．１２（ｍ，２Ｈ）．

【0206】

３０ｍＬ丸底フラスコへ上記で得られた（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル）（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（１５ｍｇ，３１μｍｏｌ）を加え、塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下１．０Ｍ三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液（１５３μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和重曹水に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をアンモニア水含有メタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（１０．６ｍｇ，７３％）を淡黄色アモルファスとして得た。

１ＨＮＭＲＤＭＳＯ－ｄ_６
１１．４７（ｓ，０．１Ｈ），１１．３７（ｓ，０．９Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，０．９Ｈ），７．４８（ｓ，０．１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），４．３３－４．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０－４．０７（ｍ，１２Ｈ），２．１９－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．６５（ｍ，１Ｈ），０．７０－１．４３（ｍ，６Ｈ），０．３８－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．０２－０．１６（ｍ，２Ｈ）．

【0207】

実施例３７
５－クロロ－３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0208】

【化62】

【0209】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、５－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦ（１ｍＬ）のみを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和重曹水に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよび酢酸エチル（濃度勾配：０％－８０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８ｇ）に供し精製し標題化合物（１１．６ｍｇ，４０％）を褐色アモルファスとして得た。

１ＨＮＭＲＤＭＳＯ－ｄ_６
１１．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，０．７Ｈ），７．５９（ｓ，０．３Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８９（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８５（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４０－６．５６（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．３２（ｍ，０．７Ｈ），３．９３－３．９８（ｍ，０．３Ｈ），３．７８－３．８４（ｍ，０．３Ｈ），２．１１－３．６２（ｍ，１０．７Ｈ），１．６８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．６３（ｍ，１Ｈ），０．８７－１．４６（ｍ，４Ｈ），０．５０－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．０６－０．１２（ｍ，２Ｈ）．

【0210】

実施例３８
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成

【0211】

【化63】

【0212】

実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３５ｍｇ，９８μｍｏｌ）、１，３―ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４―テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（３５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った後、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水（２０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ２）で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エチル（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１０g）に供し精製した。得られたシロップ状物質をメタノール（０．２ｍＬ）に溶解後、ｔ－ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）を加え粉末化した後、濾取し表題化合物（３９ｍｇ，７６％）を白色粉末として得た。

１ＨＮＭＲＣＤ_３ＯＤ
７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．６５（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．８１－３．１８（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９３－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．０８－０．１７（ｍ，２Ｈ）．

【0213】

実施例３９
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【0214】

【化64】

【0215】

実験は実施例１と同様の手法に従い行った。
ＷＯ２０１３０３５８３３記載の実施例６７の方法に従い調整した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（８２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った後、反応溶液へエタノールアミン（２００μＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を加え反応を停止後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、６％アンモニア水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルム（３０ｍＬｘ２）で抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エチル（濃度勾配：１０％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、７ｇ）に供し精製した。得られたシロップ状物質をメタノール（０．２ｍＬ）に溶解後、ｔ－ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）を加え粉末化した。得られた粉末を１００℃で１６時間減圧下乾燥し、表題化合物（８７ｍｇ，１００％）を白色アモルファス状物質として得た。

１ＨＮＭＲＤＭＳＯ－ｄ_６
７．５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９７－７．０３(ｍ，１Ｈ），６．４５－６．７３（ｍ，４Ｈ），４．４０－４．４５（ｍ，０．７Ｈ），３．８４－３．８９（ｍ，０．３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．６２（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．６０（ｍ，３Ｈ），０．９９－１．１４（ｍ，３Ｈ），０．７０－０．７４（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．６１（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．４０（ｍ，２Ｈ），０．００－０．０７（ｍ，２Ｈ）．

【0216】

実施例４０
オピオイド受容体機能試験
本発明が提供する化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：ＬａｎｃｅＵｌｔｒａｃＡＭＰｋｉｔ（パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、各ヒトオピオイド受容体（δ、μおよびκ：アクセッション番号とカタログ番号は下記）発現ＣＨＯ細胞と被験化合物をそれぞれ１０μＭフォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，１ＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，２５０ｍＭＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），７．５％ＢＳＡ）中で３０分間反応させた。続けて、キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物および各対照薬（δ：ＳＮＣ８０、μ：ＤＡＭＧＯ、κ：Ｕ－６９５９３）は１０^－１２～１０^－５Ｍの濃度範囲で評価を行い、６６５ｎｍの蛍光値から被験化合物の用量反応曲線を求め、ＥＣ_５０値およびＥ_ｍａｘ値を算出した。Ｅ_ｍａｘ値は各対照薬の最大反応を１００％とした時の、被験化合物の最大反応の割合で求めた。

ＳＮＣ８０：
（＋）－４－［（α Ｒ）－α－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２，５－ジメチル－１－ピペラジニル）－３－メトキシベンジル］－Ｎ，Ｎ－ジエチルベンズアミド

ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ－Ａｌａ^２，Ｎ－ＭｅＰｈｅ^４，Ｇｌｙ－ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ

Ｕ－６９５９３：
（＋）－（５α，７α，８β）－Ｎ－メチル－Ｎ－［７－（１－ピロリジニル）－１－オキサスピロ［４．５］デシ－８－イル］ベンゼンアセトアミド

アクセッション番号及びカタログ番号
δ：ＣａｔａｌｏｇＮｏ．ＣＴ４６０７，ａｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ．ＮＭ＿０００９１１．２
μ：ＣａｔａｌｏｇＮｏ．ＣＴ４６０５，ａｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ．ＮＭ＿０００９１４
κ：ＣａｔａｌｏｇＮｏ．ＣＴ４６０６，ａｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ．ＮＭ＿０００９１２
（ＣｈａｎＴｅｓｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）

【0217】

【表6】

【0218】

Ｎ．Ｃ．：最高濃度（１０μＭ）において最大反応に達していなかったため、ＥＤ_５０値は算出しなかった。
^＊：最高濃度において最大反応に達していなかったため、参考値として最高濃度での反応率を示した。

表６に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有し、かつμ及びκ受容体に対してはアゴニスト活性を有さないか、またはごく弱いアゴニスト活性しか示さないことが確認された。

【0219】

実施例４１
マウス高架式十字迷路試験
（試験方法）
試験には５－６週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｎ系雄性マウスを用いた。壁なし走行路（幅６ｃｍ、長さ３０ｃｍ）及び壁あり走行路（幅６ｃｍ、長さ３０ｃｍ、壁の高さ１５ｃｍ）からなる高さ４０ｃｍの十字迷路装置に、マウスを壁あり走行路側に向けて置き、自発的に十字迷路に侵入させた。被験物質は、ｓａｌｉｎｅまたは０．００５ＮＨＣｌ－ｓａｌｉｎｅに溶解し、試験開始３０分前に背部皮下に投与した。試験開始時にビデオカメラの録画を開始し、マウスが十字迷路へ侵入した時点を試験開始とし、５分間の探索行動を撮影記録した。映像をもとに、各走行路での滞在時間を求め、壁なし走行路滞在時間率（％）を算出した。
（試験結果）
図１及び２に示すとおり、本実験において、化合物１（実施例１記載の化合物）及び７（実施例７記載の化合物）は、それぞれ３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ皮下投与で有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を示すことが確認された。また、化合物３（実施例３記載の化合物）、９（実施例９記載の化合物）及び１０（実施例１０記載の化合物）については、壁なし走行路滞在時間率の延長傾向が認められた（図３～５）。

【0220】

実施例４２
ラット高架式十字迷路試験
本発明が提供する化合物の抗不安作用についてラット高架式十字迷路試験を用いて調べた。

（試験方法）
試験には７－９週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用いた。壁なし走行路（幅１０ｃｍ、長さ５０ｃｍ）及び壁あり走行路（幅１０ｃｍ、長さ５０ｃｍ、壁の高さ３０ｃｍ）からなる高さ５０ｃｍの十字迷路装置に、ラットを壁あり走行路側に向けて置き、自発的に十字迷路に侵入させ、５分間の探索行動を観察した。被験物質は４.５％シクロデキストリン水溶液に溶解し、試験開始２時間前に経口投与した。試験データはビデオ画像行動解析ソフトウエア（ＰａｎＬａｂ社製Ｓｍａｒｔ３．０、ＰａｎＬａｂＳ．Ｌ．）を用いて自動解析し、壁なし走行路滞在時間率（％）を算出した。
（試験結果）
図６に示すとおり、本実験において、化合物７（実施例７記載の化合物）、３（実施例３記載の化合物）及び１０（実施例１０記載の化合物）は、３ｍｇ／ｋｇ経口投与で有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を示すことが確認された。

【0221】

実施例４３
ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子）カリウムチャネル阻害試験
（試験方法）
試験は、ｈＥＲＧチャネル安定発現ＣＨＯ細胞（ＣｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ社より購入）を用いて、Ｐｏｒｔ―ａ―Ｐａｔｃｈオートパッチクランプ装置（ＮａｎｉｏｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）により行った。ｈＥＲＧ電流は、細胞の膜電位を－８０ mVに保持後、＋２０ｍＶ１．５秒間の脱分極パルスに続く－５０ｍＶ１．５秒間のテストパルスを１０秒に１回の頻度で与え、テストパルスにより誘導されるテール電流により確認した。被験化合物は、細胞外液（１３７ｍＭＮａＣｌ、４ｍＭＫＣｌ、１．８ｍＭＣａＣｌ_２、１ｍＭＭｇＣｌ_２、１０ｍＭＤ（＋）－グルコース、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に溶解し、５分間、室温にて還流した。阻害率は、化合物適用前の最大テール電流値を１００％とした時の化合物適用後のテール電流値の割合から求めた。試験には、テール電流のピーク値３００ｐＡ以上、テール電流のｒｕｎ－ｄｏｗｎが電流初期値の１０％未満、リーク電流が２００ｐＡ未満の細胞を使用した。

【0222】

（試験結果）
表７に試験結果を示す。
表中、化合物１，３，７，９，１０はそれぞれ実施例１，３，７，９，１０に記載の化合物である。
表７から明らかなように試験化合物は何れも弱い阻害作用しか示さなかった。
一方、ＷＯ２０１３／３５８３３（特許文献４）記載の化合物には、ｈＥＲＧ阻害作用が強い化合物が存在していることが判明した。

【0223】

【表7】

【0224】

比較化合物１：ＷＯ２０１３／３５８３３の実施例９３（化合物１０４）
比較化合物２：ＷＯ２０１３／３５８３３の実施例２０５（化合物２６７）

【0225】

実施例４４
嗅球摘出モデル（OBX）ラットにおける情動過多反応抑制試験
(試験方法)
斎藤らの方法（Saitoh A, Yamada M, Yamada M, Takahashi K, Yamaguchi K, Murasawa H, Nakatani A, Tatsumi Y, Hirose N, Kamei J: Antidepressant-like effects of the delta-opioid receptor agonist SNC80 ([(+)-4-[(alphaR)-alpha-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-(2-propenyl)-1-piperazinyl] -(3-methoxyphenyl)methyl]-N,N-diethylbenzamide) in an olfactory bulbectomized rat model. Brain Res. 2008 1208:160-169.]に従い、OBXラットは、ラット嗅球部位を摘出術後、隔離飼育をすることにより作製した。情動過多反応性の評価は、術後14日目の群分け前、および投与1、4、7、10、14日目の投与2時間後に、五味田らの作製した情動過多反応性評価基準（五味田ら: 7-Chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1, 5-benzodiazepine-2, 4-(3H, 5H:)-dione (Clobazam) の行動薬理学的ならびに脳波学的研究日薬理誌 82,267 (1983)）に従って評価した。薬物は、1日1回、皮下に14日間連続投与した。なお、陽性対照薬として選択的セロトニン再取込阻害薬（SSRI）であるフルオキセチンを用いた。また、溶媒には1%シクロデキストリン（CD）を用いた。
(試験結果)
被験物質（上記実施例７記載の化合物）0.1 mg/kg投与で、OBXラットの情動過多反応性を、投与4日目から溶媒投与群と比較して有意に低下させ、投与7日目には偽手術群ラットと同程度のレベルにまで回復させた。被験物質 1 mg/kg投与では、OBXラットの情動過多反応性を、投与1日目から溶媒投与群と比較して有意に低下させ、投与4日目には偽手術群ラットと同程度のレベルにまで回復させた。また、これらの効果は14日目まで持続した。一方、フルオキセチン10 mg/kg投与では、OBXラットの情動過多反応性を、投与14日目に溶媒投与群と比較して有意に低下させた。
以上の検討から被験物質は、SSRIと異なり単回投与から抗うつ様作用を示す可能性が示されたことから、被験物質はSSRIに比較して、抗うつ作用の発現が早いことが示唆された。さらに、被験物質の抗うつ様作用には、耐性を生じない可能性が示唆された。

【0226】

実施例４５
Reserpine 誘発パーキンソン病モデルマウス
(試験方法)
ICR系雄性マウス(5週齢：日本SLC)を入手し、馴化期間（5-12日間）を設けた後に使用した。
PDモデルの作製は Hille らの報告（Exp Neurol. 2001, 172:189）を参考に作製した。試験開始 18-24 時間前にレセルピン（5 mg/kg）を腹腔内処置することにより作製した。試験は、当日被験化合物を皮下投与し、直ちに自発運動活性ケージに入れて６０分間の移動距離を測定することで実施した。
(試験結果)
被験物質（上記実施例７記載の化合物）10 mg/kg投与で、探索行動の有意な増加作用を示し、また有意ではない（P=0.16）ものの立上り行動の増加傾向を示したことから、被験物質はパーキンソン病の治療効果が示唆された。

【0227】

実施例４６
ラット脳梗塞誘発過活動膀胱モデルを用いた評価
(試験方法)
8週齢のSD系雄性ラットを用い、イソフルラン吸入麻酔下で一過性中大脳動脈閉塞モデルを作製した。翌日、再びイソフルラン吸入麻酔下にて頸部を小切開し、頸静脈に投与用のカテーテルを留置し、背部へ導いた。また、シストメトリー手術を行い、膀胱内に挿入したカニューレの他端を背部へ導き、シーベルに接続した。
脳虚血手術から4日後、無麻酔無拘束下でのシストメトリー測定を実施した。膀胱内圧は安定期間測定後、媒体を静脈内投与し、被験物質投与前値を約30分間測定した。その後、約30分間隔で被験物質を低用量より順に累積静脈内投与し、各投与後値を約30分間測定した。投与前測定において、頻尿（排尿間隔が10分以下）と判断された動物を採用し、各時点の静止時圧、排尿時圧、排尿間隔および1回排尿量を算出した。
(試験結果)
測定結果を表８に示す。
表８から明らかなように被験物質（上記実施例７記載の化合物）は、いずれの用量においても静止時圧及び排尿時圧には影響を与えなかった。一方、排尿間隔及び1回排尿量は用量依存的に増加する傾向を示したことから、被験物質の頻尿改善作用が示唆された。

【0228】

【表8】

Mean ± S.E. (n=5)

【0229】

実施例４７
代謝安定性試験
(試験方法)
ヒト肝ミクロソームと被験物質を一定時間 (0～60 min) 反応させ、反応試料中の被験物質の未変化体残存量を測定し、残存率を求めた。反応時間0時間における未変化体残存率を100%とし、インキュベーション後の残存率を時間に対してlog-linearプロットし、回帰直線（y=100e^－ｋｔ、k＝直線の傾き：消失速度定数）を求め、以下の式を用いて代謝クリアランスCL_int(mL/min/kg) を算出した。

CL_int* = k (-min) × 52.5 (mg MS protein/g liver) × 26 (g liver/kg) / MS protein (mg MS protein/mL)

*: Davies, B. and Morris, T. : Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm. Res., 10(7): 1093-1095, 1993.
（試験結果）
試験結果を表９に示す。

【0230】

【表9】

【0231】

比較化合物１：ＷＯ２０１３／３５８３３の実施例９３（化合物１０４）

表９から明らかなように本発明化合物は優れた代謝安定性を有することが明らかになった。一方、ＷＯ２０１３／３５８３３（特許文献４）記載の化合物には、代謝安定性が悪い化合物が存在していることが判明した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

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