特開 2024-99797 ７－シクロペンチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の新規な結晶形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024099797

(43)【公開日】2024-07-25

(54)【発明の名称】７－シクロペンチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の新規な結晶形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20240718BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240718BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240718BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240718BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 140

C07D487/04 CSP

A61K45/00

A61P15/00

A61P35/00

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61K31/519

【審査請求】有

【請求項の数】21

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024074242

(22)【出願日】2024-05-01

(62)【分割の表示】P 2021542307の分割

【原出願日】2020-01-23

(31)【優先権主張番号】62/795,799

(32)【優先日】2019-01-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(72)【発明者】

【氏名】グランデュリー，アルノー

(72)【発明者】

【氏名】パテル，ニレシュ

(72)【発明者】

【氏名】シェーファー，フランク

(72)【発明者】

【氏名】ジマーマン，ダニエル

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZA811

4C084ZA812

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC202

4C084ZC412

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB05

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA03

4C086NA05

4C086ZA81

4C086ZB26

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】      （修正有）

【課題】７－シクロペンチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸ジメチルアミド（リボシクリブとしても公知である）のコハク酸塩の新規な結晶形態、それを含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】変態Ｅの形態にある、リボシクリブのコハク酸塩の結晶形態であって、１１．０°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．２°及び１７．２°＋／－０．２°（ＣｕＫαλ＝１．５４０６Å）でのピークを備える粉末Ｘ線回折パターン、又は２２℃の温度で、１１．０°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．２°、１７．２°＋／－０．２°、２０．０°＋／－０．２°及び２３．０°＋／－０．２°から成る群から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫαλ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

変態Ｅ、Ｆ、ＨＡ又はＨＢの形態にある、式（Ｉ）：

【化1】

の７－シクロペンチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）
－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩
の結晶形態。

【請求項2】

前記変態Ｅの形態にある、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項3】

１１．０°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．２°及び１７．２°＋／－０．２°
（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）でのピークを備えるＸ線粉末回折パターンによって特
徴付けられる前記変態Ｅの形態にある、請求項２に記載の結晶形態。

【請求項4】

約２２℃の温度で、１１．０°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．２°、１７．２
°＋／－０．２°、２０．０°＋／－０．２°及び２３．０°＋／－０．２°から成る群
から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折
パターンによって特徴付けられる、前記変態Ｅの形態にある、請求項１～３の何れか一項
に記載の結晶形態。

【請求項5】

約２２℃の温度で８．８°＋／－０．２°、１１．０°＋／－０．２°、１３．０°＋
／－０．２°、１３．７°＋／－０．２°、１５．７°＋／－０．２°、１７．２°＋／
－０．２°、１８．７°＋／－０．２°、２０．０°＋／－０．２°、２１．１°＋／－
０．２°、２３．０°＋／－０．２°及び２４．９°＋／－０．２°から成る群から選択
される５つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パターン
によって特徴付けられる、前記変態Ｅの形態にある、請求項１～４の何れか一項に記載の
結晶形態。

【請求項6】

約２２℃の温度で７．９°＋／－０．２°、８．８°＋／－０．２°、１１．０°＋／
－０．２°、１２．４°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．２°、１３．７°＋／－
０．２°、１５．７°＋／－０．２°、１７．２°＋／－０．２°、１８．７°＋／－０
．２°、２０．０°＋／－０．２°、２１．１°＋／－０．２°、２３．０°＋／－０．
２°及び２４．９°＋／－０．２°から成る群から選択される６つ以上の２θ値（ＣｕＫ
α λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、前記変
態Ｅの形態にある、請求項１～５の何れか一項に記載の結晶形態。

【請求項7】

図２に示したものと実質的に一致しているＸ線粉末回折パターンを示す、前記変態Ｅの
形態にある、請求項１～６の何れか一項に記載の結晶形態。

【請求項8】

２１０（±２．５）℃での吸熱を備える示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付
けられる、前記変態Ｅの形態にある、請求項２～７の何れか一項に記載の結晶形態。

【請求項9】

前記変態Ｆの形態にある、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項10】

４．９°＋／－０．２°、１１．９°＋／－０．２°及び１２．６°＋／－０．２°（
ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）でのピークを備えるＸ線粉末回折パターンによって特徴
付けられる、前記変態Ｆの形態にある、請求項９に記載の結晶形態。

【請求項11】

約２２℃の温度で４．９°＋／－０．２°、１１．９°＋／－０．２°、１２．６°＋
／－０．２°及び２２．８°＋／－０．２°から成る群から選択される４つ以上の２θ値
（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる
、前記変態Ｆの形態にある、請求項９又は１０に記載の結晶形態。

【請求項12】

約２２℃の温度で４．９°＋／－０．２°、１１．９°＋／－０．２°、１２．６°＋
／－０．２°、２２．８°＋／－０．２°及び２６．６°＋／－０．２°から成る群から
選択される５つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パタ
ーンによって特徴付けられる、前記変態Ｆの形態にある、請求項９～１１の何れか一項に
記載の結晶形態。

【請求項13】

約２２℃の温度で４．９°＋／－０．２°、１１．９°＋／－０．２°、１２．６°＋
／－０．２°、２２．８°＋／－０．２°、２６．６°＋／－０．２°及び２９．４°＋
／－０．２°から成る群から選択される６つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６
Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、前記変態Ｆの形態にある、請
求項９～１２の何れか一項に記載の結晶形態。

【請求項14】

図３に示したものと実質的に一致しているＸ線粉末回折パターンを示す、前記変態Ｆの
形態にある、請求項９～１３の何れか一項に記載の結晶形態。

【請求項15】

２０６．８（±２．５）℃での吸熱を備える示差走査熱量測定サーモグラムによって特
徴付けられる、前記変態Ｆの形態にある、請求項９～１４の何れか一項に記載の結晶形態
。

【請求項16】

前記変態ＨＢの形態にある、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項17】

６．４°＋／－０．２°及び２０．６°＋／－０．２°（ＣｕＫα λ＝１．５４０６
Å）でのピークを備えるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、前記変態ＨＢの
形態にある、請求項１６に記載の結晶形態。

【請求項18】

約２２℃の温度で、６．４°＋／－０．２°、２０．１°＋／－０．２°、２０．６°
＋／－０．２°、２２．７°＋／－０．２°及び２６．５°＋／－０．２°から成る群か
ら選択される５つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パ
ターンによって特徴付けられる、前記変態ＨＢの形態にある、請求項１６又は１７に記載
の結晶形態。

【請求項19】

約２２℃の温度で、６．４°＋／－０．２°、７．４°＋／－０．２°、１０．１°＋
／－０．２°、１０．７°＋／－０．２°、１１．９°＋／－０．２°、２０．１°＋／
－０．２°、２０．６°＋／－０．２°、２２．７°＋／－０．２°、２６．５°＋／－
０．２°及び３３．９°＋／－０．２°から成る群から選択される５つ以上の２θ値（Ｃ
ｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、前
記変態ＨＢの形態にある、請求項１６～１８の何れか一項に記載の結晶形態。

【請求項20】

図４に示したものと実質的に一致しているＸ線粉末回折パターンを示す、前記変態ＨＢ
の形態にある、請求項１６～１９の何れか一項に記載の結晶形態。

【請求項21】

１５５．５（±２．５）℃での吸熱を備える示差走査熱量測定サーモグラムによって特
徴付けられる、前記変態ＨＢの形態にある、請求項１６～２０の何れか一項に記載の結晶
形態。

【請求項22】

少なくとも８０、８５、９０、９５％又は９９重量％の前記変態を含む、請求項２～２
１の何れか一項に記載の結晶形態。

【請求項23】

少なくとも９５％又は９９重量％の前記変態を含む、請求項２～２１の何れか一項に記
載の結晶形態。

【請求項24】

前記変態は、実質的に純粋な形態にある、請求項２～２１の何れか一項に記載の結晶形
態。

【請求項25】

請求項１～２４の何れか一項に記載の前記結晶形態及び薬学的に許容される担体又は賦
形剤を含む医薬組成物。

【請求項26】

前記結晶形態は、変態Ｅである、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項27】

アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）又
はエストロゲン受容体機能抑制物質（例えば、フルベストラント）又はそれらの組み合わ
せ等の１種以上の追加の治療薬を更に含む、請求項２５又は２６に記載の医薬組成物。

【請求項28】

サイクリン依存性キナーゼ活性の阻害に反応する疾患を治療する方法であって、そのよ
うな治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項２～８又は２１～２４の何れか一項に
記載の変態Ｅを投与する工程を含む方法。

【請求項29】

サイクリン依存性キナーゼの阻害に反応する状態又は疾患を治療又は予防するために医
薬品を製造するための、請求項１～２４の何れか一項に記載の結晶形態又は請求項２５～
２７の何れか一項に記載の医薬組成物の使用。

【請求項30】

乳癌、例えばホルモン受容体陽性、ヒト上皮細胞増殖因子受容体２陰性（ＨＲ＋／ＨＥ
Ｒ２－）乳癌（例えば局所性進行性又は転移性乳癌）を治療する際に使用するための、任
意選択的に前記結晶形態が、アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール、アナストロゾ
ール、エキセメスタン）又はエストロゲン受容体機能抑制物質（例えば、フルベストラン
ト）又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与される、請求項１～２４の何れか一項に
記載の結晶形態又は請求項２５～２７の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項31】

変態Ｅを製造するプロセスであって：
有機溶媒中の約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬのリボシクリブ一コハク酸塩の溶
液を提供する工程であって、前記溶液は、実質的に水を含んでおらず、第１期間に渡り約
５０℃～約８０℃の範囲内の第１温度で維持される工程；
第１温度で混合物を形成するために、変態Ａを前記溶液を混合する工程；及び
変態Ｅを得るために第２期間に渡り前記第１温度で前記混合物を維持した後に前記混合物
から前記有機溶媒を除去する工程を含むプロセス。

【請求項32】

変態Ｅを製造するプロセスであって：
（ａ）約７０℃～約８５℃の範囲内の第２温度で第１有機溶媒中のコハク酸の溶液を提供
する工程；
（ｂ）約６０℃～約８５℃の範囲内の第３温度で第２有機溶媒中のリボシクリブの遊離塩
基の溶液を提供する工程；
（ｃ）リボシクリブの遊離塩基の溶液を結晶化容器へ移送する工程；
（ｄ）コハク酸の前記溶液を約６０℃～約８５℃の範囲内の第４温度で前記結晶化容器へ
添加する工程；
（ｅ）（ｄ）における添加が完了した直後、懸濁混合液を得るために純粋変態Ｅのシード
結晶を添加する工程；
（ｆ）変態Ｅを得るために約０℃～約２０℃の範囲内の第５温度へ前記混濁混合物を冷却
する工程；
（ｇ）任意選択的に、前記混合物から変態Ｅを分離させ、任意選択的に前記濾過固体を有
機溶媒によりすすぎ洗う工程；及び
（ｈ）任意選択的に、工程（ｇ）から得られた変態Ｅを乾燥させる工程を含むプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１９年１月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／７９５，７９９
号に対する優先権及びその利益を主張するものであり、その内容はこれにより全体として
参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、７－シクロペンチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イ
ルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸ジメチルアミドの
コハク酸塩の新規な結晶形態、それを含む医薬組成物、それを使用した治療方法及びその
ような形態を得るための方法に関する。

【背景技術】

【0003】

式（Ｉ）：

【化1】

の化合物７－シクロペンチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルア
ミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸ジメチルアミド及びそ
の合成は、国際公開第２０１０／０２０６７５（Ａ１）号パンフレット、実施例７４に詳
細に記載されている。国際公開第２０１０／０２０６７５号パンフレットは、式（Ｉ）の
化合物が、貴重な薬理学的特性を有しており、例えば、（１）サイクリン依存性キナーゼ
（特に、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６及びＣＤＫ９か
ら選択されるサイクリン依存性キナーゼ）の阻害剤として；及び（２）グリコーゲンシン
ターゼキナーゼ－３（ＧＳＫ－３）のモジュレーター及び／又は阻害剤として使用できる
ことを開示している。式（Ｉ）の化合物は、リボシクリブとしても公知である。

【0004】

国際公開第２０１２／０６４８０５号パンフレット（ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０
１１／０５９８９０）は、式（ＩＩ）：

【化2】

によって記載された７－シクロペンチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－
２－イルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸ジメチルア
ミドのコハク酸塩について開示している。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

一態様では、本発明は、７－シクロペンチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリ
ジン－２－イルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸ジメ
チルアミドコハク酸塩の新規な結晶形態、即ちリボシクリブコハク酸塩の新規な結晶形態
に向けられる。

【0006】

一実施形態では、新規な結晶形態は、Ｍｏｄ．Ｅ又は形態Ｅとも呼ばれる変態Ｅである
。変態Ｅは、リボシクリブコハク酸塩の無水結晶形態である。

【0007】

別の実施形態では、新規な結晶形態は、Ｍｏｄ．Ｆ若しくは形態Ｆとも呼ばれる変態Ｆ
である。変態Ｆは、無水リボシクリブヘミコハク酸塩である。

【0008】

更に別の実施形態では、新規な結晶形態は、変態ＨＢ若しくはＭｏｄ．ＨＢ若しくは形
態ＨＢと呼ばれる。変態ＨＢは、リボシクリブコハク酸塩二水和物である。

【0009】

更に別の実施形態では、新規な結晶形態は、変態ＨＡ若しくはＭｏｄ．ＨＡ若しくは形
態ＨＡと呼ばれる。変態ＨＡは、リボシクリブコハク酸塩の水和形態（例えば、半水和物
、若しくは一水和物、又は２：１～１：１若しくは３：１～２：１若しくは３：２～２：
１の範囲に及ぶリボシクリブ：水の比率を備える水和物）である。

【0010】

本明細書で使用する用語「ヘミコハク酸塩」は、２分子の式（Ｉ）の化合物対１分子の
コハク酸塩対イオン若しくはコハク酸の化学量論比を有する塩を指す。式（Ｉ）の化合物
のヘミコハク酸塩は、下記に示すように表すことができる。

【化3】

【0011】

本明細書で使用するように、及び他に特に明記しない限り、用語「コハク酸塩（ｓｕｃ
ｃｉｎａｔｅ）」若しくは「コハク酸塩（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ ｓａｌｔ）」は、式（Ｉ
）の化合物（即ち、リボシクリブ）対コハク酸塩対イオン若しくはコハク酸の有望な化学
量論比（例えば、１：１、１：２、２：１等）を有する塩を指す。言い換えれば、用語「
コハク酸塩（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）」若しくは「コハク酸塩（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ ｓａ
ｌｔ）」には、本明細書の式（ＩＩ）によって記載されるヘミコハク酸塩（又は一コハク
酸塩）が含まれるがそれらに限定されない。同様に用語「水和物」若しくは「水和形態」
は、他に特に明記されない限り、半水和物、一水和物又は二水和物が含まれるがそれらに
限定されない式（Ｉ）の化合物（即ち、リボシクリブ）対水分子の実行可能な化学量論比
（例えば、１：１、１：２、２：１等）を有する水和物を指す。

【0012】

特定の形態を特徴付けるために使用される名称、例えば「Ｅ、Ｆ、ＨＡ若しくはＨＢ」
は、類似若しくは同一の物理的及び化学的特徴を有する任意の他の物質に関して制限する
と見なすべきではなく、むしろこれらの名称は本明細書に提示した特徴付け上方に従って
解釈すべき単なる識別子であると理解すべきである。

【0013】

別の態様では、本発明は、更にリボシクリブコハク酸塩の新規な結晶形態（変態Ｅ、変
態Ｆ、変態ＨＢ又は変態ＨＡ）を含む医薬組成物にも向けられる。

【0014】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％以上である医薬組成物に向けら
れる。

【0015】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約５重量／重量％以上である医薬組成物に向けら
れる。

【0016】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約１０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0017】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約２０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0018】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0019】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約４０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0020】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約５０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0021】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約６０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0022】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約７０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0023】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約８０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0024】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約９０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0025】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、リボ
シクリブ又はその塩が実質的に純粋な変態Ｅである医薬組成物に向けられる。

【0026】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％～約９０重量／重量％である医
薬組成物に向けられる。

【0027】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％～約８０重量／重量％である医
薬組成物に向けられる。

【0028】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％～約７０重量／重量％である医
薬組成物に向けられる。

【0029】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％～約６０重量／重量％である医
薬組成物に向けられる。

【0030】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％～約５０重量／重量％である医
薬組成物に向けられる。

【0031】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％～約４０重量／重量％である医
薬組成物に向けられる。

【0032】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％～約３０重量／重量％である医
薬組成物に向けられる。

【0033】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約２０重量／重量％～約３０重量／重量％である
医薬組成物に向けられる。

【0034】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３０重量／重量％～約４０重量／重量％である
医薬組成物に向けられる。

【0035】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｅが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％～約２０重量／重量％である医
薬組成物に向けられる。

【0036】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、実施
形態Ｅがリボシクリブ又はその塩の総量の１０重量／重量％まで（例えば、約１０重量／
重量％未満、約０重量／重量％～約１０重量／重量％、約０．５重量／重量％～１０重量
／重量％又は約５重量／重量％まで、約３重量／重量％まで又は約３重量／重量％～約５
重量／重量％）である医薬組成物に向けられる。

【0037】

本発明は、更にリボシクリブコハク酸塩の新規な無水結晶形態である変態Ｅを用いる治
療方法に向けられる。

【0038】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％以上である医薬組成物に向けら
れる。

【0039】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約５重量／重量％以上である医薬組成物に向けら
れる。

【0040】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約１０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0041】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約２０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0042】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0043】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約４０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0044】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約５０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0045】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約６０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0046】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約７０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0047】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約８０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0048】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約９０重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0049】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、リボ
シクリブ又はその塩が実質的に純粋な変態Ｆである医薬組成物に向けられる。

【0050】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％～約９０重量／重量％である医
薬組成物に向けられる。

【0051】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％～約８０重量／重量％である医
薬組成物に向けられる。

【0052】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％～約７０重量／重量％である医
薬組成物に向けられる。

【0053】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％～約６０重量／重量％である医
薬組成物に向けられる。

【0054】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％～約５０重量／重量％である医
薬組成物に向けられる。

【0055】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％～約４０重量／重量％である医
薬組成物に向けられる。

【0056】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％～約３０重量／重量％である医
薬組成物に向けられる。

【0057】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約２０重量／重量％～約３０重量／重量％である
医薬組成物に向けられる。

【0058】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３０重量／重量％～約４０重量／重量％である
医薬組成物に向けられる。

【0059】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％～約２０重量／重量％である医
薬組成物に向けられる。

【0060】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
Ｆがリボシクリブ又はその塩の総量の１０重量／重量％まで（例えば、約１０重量／重量
％未満、約０重量／重量％～約１０重量／重量％、約０．５重量／重量％～１０重量／重
量％又は約５重量／重量％まで、約３重量／重量％まで又は約３重量／重量％～約５重量
／重量％）である医薬組成物に向けられる。

【0061】

一実施形態では、本発明は、更にリボシクリブコハク酸塩の新規な無水結晶形態である
変態Ｆを用いる治療方法に向けられる。

【0062】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0063】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約５重量／重量％以上である医薬組成物に向け
られる。

【0064】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約１０重量／重量％以上である医薬組成物に向
けられる。

【0065】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約２０重量／重量％以上である医薬組成物に向
けられる。

【0066】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３０重量／重量％以上である医薬組成物に向
けられる。

【0067】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約４０重量／重量％以上である医薬組成物に向
けられる。

【0068】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約５０重量／重量％以上である医薬組成物に向
けられる。

【0069】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約６０重量／重量％以上である医薬組成物に向
けられる。

【0070】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約７０重量／重量％以上である医薬組成物に向
けられる。

【0071】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約８０重量／重量％以上である医薬組成物に向
けられる。

【0072】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約９０重量／重量％以上である医薬組成物に向
けられる。

【0073】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、リボ
シクリブ又はその塩が実質的に純粋な変態ＨＢである医薬組成物に向けられる。

【0074】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約１０重量／重量％～約９０重量／重量％であ
る医薬組成物に向けられる。

【0075】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約１０重量／重量％～約８０重量／重量％であ
る医薬組成物に向けられる。

【0076】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約１０重量／重量％～約７０重量／重量％であ
る医薬組成物に向けられる。

【0077】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約１０重量／重量％～約６０重量／重量％であ
る医薬組成物に向けられる。

【0078】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約１０重量／重量％～約５０重量／重量％であ
る医薬組成物に向けられる。

【0079】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約１０重量／重量％～約４０重量／重量％であ
る医薬組成物に向けられる。

【0080】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約１０重量／重量％～約３０重量／重量％であ
る医薬組成物に向けられる。

【0081】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約２０重量／重量％～約３０重量／重量％であ
る医薬組成物に向けられる。

【0082】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約３０重量／重量％～約４０重量／重量％であ
る医薬組成物に向けられる。

【0083】

一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態
ＨＢが、リボシクリブ又はその塩の総量の約１０重量／重量％～約２０重量／重量％であ
る医薬組成物に向けられる。

【0084】

本明細書に開示した医薬組成物中の各特定形態（即ち、変態Ｅ、Ｆ、ＨＡ又はＨＢ）の
濃度（例えば、重量パーセンテージ又はモルパーセンテージ）は、ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回
折）データ分析等の従来型方法によって測定及び決定することができる。

【0085】

本発明は、更にリボシクリブコハク酸塩の新規な結晶形態である変態ＨＢを用いる治療
方法に向けられる。

【0086】

本発明は、更にリボシクリブコハク酸塩の変態Ａ及びＥの変態の組み合わせを含む医薬
組成物に向けられる。

【0087】

本発明は、リボシクリブコハク酸塩の変態Ａ及びＨＢの変態の組み合わせを含む医薬組
成物に向けられる。

【0088】

本発明は、リボシクリブコハク酸塩の変態Ｅ及びＨＡの変態の組み合わせを含む医薬組
成物に向けられる。

【図面の簡単な説明】

【0089】

【図1】反射モードで記録したリボシクリブコハク酸塩の変態ＡのＸＲＰＤ回折図を示す図である。

【図2】反射モードで記録したリボシクリブコハク酸塩の無水変態ＥのＸＲＰＤ回折図を示す図である。

【図3】反射モードで記録したリボシクリブコハク酸塩の無水変態ＦのＸＲＰＤ回折図を示す図である。

【図4】リボシクリブコハク酸塩の変態ＨＢのＸＲＰＤ回折図を示す図である。

【図5】反射モードで記録したリボシクリブコハク酸塩の変態ＨＡのＸＲＰＤ回折図を示す図である。

【図6】リボシクリブコハク酸塩の変態ＡのＤＳＣ（示差走査熱量測定法）トレースを示す図である。

【図7】無水リボシクリブコハク酸塩の変態ＥのＤＳＣトレースを示す図である。

【図8】無水リボシクリブコハク酸塩の変態ＦのＤＳＣトレースを示す図である。

【図9】密閉型金のるつぼ中で、１分間当たり１０℃の加熱速度でのリボシクリブコハク酸塩二水和物である変態ＨＢのＤＳＣプロットを示す図である。

【図10】リボシクリブコハク酸塩の変態Ａの熱重量曲線を示す図である。

【図11】無水リボシクリブコハク酸塩の変態Ｅの熱重量曲線を示す図である。

【図12】無水リボシクリブコハク酸塩の変態Ｆの熱重量曲線を示す図である。

【図13】１分間当たり１０℃の加熱速度での変態ＨＢの熱重量曲線を示す図である。

【図14】２５℃でリボシクリブコハク酸塩の変態ＡのＤＶＳ（動的蒸気吸着法）等温線を示す図である。

【図15】２５℃での無水リボシクリブコハク酸塩の変態ＥのＤＶＳ等温線を示す図である。

【図16】２５℃でリボシクリブコハク酸塩二水和物ＨＢのＤＶＳ等温線を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0090】

本発明は、７－シクロペンチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イ
ルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸ジメチルアミドの
コハク酸塩の数種の新規な結晶形態に向けられる。７－シクロペンチル－２－（５－ピペ
ラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－６－カルボン酸ジメチルアミドは、そのＩＮＮ（国際一般的名称）であるリボシクリ
ブによっても知られている。

【0091】

一実施形態では、新規な結晶形態は、Ｍｏｄ．Ｅ若しくは形態Ｅとも呼ばれる、変態Ｅ
である。変態Ｅは、無水リボシクリブヘミコハク酸塩であり、式（ＩＩ）：

【化4】

によって記載される。

【0092】

別の実施形態では、新規な結晶形態は、Ｍｏｄ．Ｆ若しくは形態Ｆとも呼ばれる変態Ｆ
である。変態Ｆは、無水リボシクリブヘミコハク酸塩である。

【0093】

更に別の実施形態では、新規な結晶形態は、変態ＨＢ若しくはＭｏｄ．ＨＢ若しくは形
態ＨＢと呼ばれる。変態ＨＢは、リボシクリブコハク酸塩二水和物である。

【0094】

更に別の実施形態では、新規な結晶形態は、変態ＨＡ若しくはＭｏｄ．ＨＡ若しくは形
態ＨＡと呼ばれる。変態ＨＡは、リボシクリブヘミコハク酸塩の水和形態である。

【0095】

本発明は、更に変態Ｅ及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒク
ル若しくは賦形剤を含む医薬組成物に向けられる。

【0096】

本発明は、更に変態ＨＢ及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒ
クル若しくは賦形剤を含む医薬組成物に向けられる。

【0097】

本発明は、更に変態ＨＡ及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒ
クル若しくは賦形剤を含む医薬組成物に向けられる。

【0098】

本発明は、更にサイクリン依存性キナーゼ、（特に、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、
ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６及びＣＤＫ９から選択されるサイクリン依存性キナーゼ）
の阻害に反応する疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に治療
有効量の変態Ｅを投与する工程を含む方法に向けられる。

【0099】

本発明は、更にサイクリン依存性キナーゼ、（特に、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、
ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６及びＣＤＫ９から選択されるサイクリン依存性キナーゼ）
の阻害に反応する疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に治療
有効量の変態ＨＢを投与する工程を含む方法に向けられる。

【0100】

本発明は、更にサイクリン依存性キナーゼ、（特に、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、
ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６及びＣＤＫ９から選択されるサイクリン依存性キナーゼ）
の阻害に反応する疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に治療
有効量の変態ＨＡを投与する工程を含む方法に向けられる。

【0101】

サイクリン依存性キナーゼの阻害に反応するそのような疾患としては、乳癌、尿生殖器
癌、肺癌、消化管癌、扁平上皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、頭頸部癌若
しくは膀胱癌、又はより広い意味で腎臓癌、脳腫瘍若しくは胃癌；白血病、過形成、胃癌
、結腸癌、喉頭癌、リンパ系癌、尿生殖路癌、骨肉腫、前立腺癌、小細胞性肺癌、神経膠
腫癌、結腸直腸癌、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、食道癌、造血細胞癌、リンパ腫、骨髄腫、
甲状腺濾胞腺癌；間葉細胞起源の腫瘍、例えば線維肉腫若しくは横紋筋肉腫；中枢神経系
若しくは末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫若しくは神経
鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞腺
癌；カポジ肉腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ
腫が挙げられるがそれらに限定されない。

【0102】

特定の一実施形態では、疾患は、閉経後女性のホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮
細胞成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性若しくは転移性乳癌である。

【0103】

本明細書で使用する「実質的に純粋な」は、形態に関して使用する場合、化合物の重量
に基づいて、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８及び９９重量％超
を含む、及び約１００重量％の化合物と同等を更に含む、９０重量％超の純度を有する化
合物を意味する。残りの物質は、化合物の他の形態、及び／又は反応不純物及び／又はそ
の調製から発生する加工不純物を有する。例えば、リボシクリブコハク酸塩の結晶形態は
、それが現時点で公知である、及び一般的に当該技術分野において受け入れられている（
例えば、欧州薬局方若しくはＵＳＰ）手段によって測定して、９０重量％超の純度を有す
るという点で実質的に純粋であると見なすことができるが、ここで残りの１０重量％未満
の物質は、リボシクリブコハク酸塩の他の形態及び／又は反応不純物を含む、及び／又は
加工不純物を含む。

【0104】

「治療有効量」は、それを必要とする対象に投与された場合に、サイクリン依存性キナ
ーゼ活性の阻害によって緩和される疾患状態のための治療を達成するために十分である化
合物の量を意味することが意図されている。治療有効であろう本発明の所定の化合物の量
は、疾患状態及びそれらの重症度、それを必要とする対象の同一性等の因子に依存して変
動するであろうが、その量は、当業者であれば日常的に決定することができる。

【0105】

「少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒクル若しくは賦形剤」は、
当業者であれば容易に選択することができ、所望の投与様式によって決定されるであろう
。好適な投与様式の具体的な実施例としては、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸
投与が挙げられる。本発明の医薬組成物は、当業者には好適であると認識可能な任意の医
薬形態を取ることができる。好適な医薬形態としては、固体、半固体、液体又は凍結乾燥
製剤、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、懸濁剤、リポソーム剤及びエーロゾル剤
等が挙げられる。

【0106】

Ｘ線回折ピーク位置に関して「実質的に同じ」若しくは「に従って実質的に」という用
語は、典型的なピーク位置及び強度変動が考慮されることを意味する。例えば、当業者は
、ピーク位置（２θ）が多少の装置間変動（通常、０．２°程度）を示すことを理解して
いよう。更に、当業者は、相対ピーク強度が、装置間変動、並びに結晶化度、好ましい配
向、調製された試料表面及び当業者に知られた他の因子に起因する変動を示し、定性的尺
度としてのみ解釈されるべきであることを理解していよう。

【0107】

本明細書及び特許請求の範囲の両方における冠詞「１つの」及び「その」は、本明細書
で他に特に指示されない限り、又は状況によって明確に矛盾しない限り、単数形及び複数
形の両方をカバーすると見なすことができる。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、
「有する」、「化学式の～である（ｂｅｉｎｇ ｏｆ ａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｆｏｒｍ
ｕｌａ）」におけるような「～である（ｂｅｉｎｇ ｏｆ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉ
ｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別途注記のない限り、未決事項
（即ち、「それに限定されない、含む」を意味する）と見なすべきである。更に、一実施
形態において「含む」又は別の非限定的用語が使用される場合は常に、同一実施形態が中
間用語「～から本質的に成る」又は限定的用語「～から成る」を使用してより厳密に請求
され得ることを理解されたい。

【0108】

用語「約」、「およそ」又は「おおよその」は、数値と結び付けて使用された場合、一
群又は一連の数値が含まれることを意味する。例えば、「約Ｘ」は、±２０％、±１０％
、±５％、±２％、±１％、±０．５％、±０．２％又は±０．１％のＸ（ここで、Ｘは
数値である）である一連の数値を含む。一実施形態では、用語「約」は、特定の数値の１
０％超又は１０％未満である一連の数値に関する。別の実施形態では、用語「約」は、特
定の数値の５％超又は５％未満である一連の数値に関する。別の実施形態では、用語「約
」は、特定の数値の１％超又は１％未満である一連の数値に関する。

【0109】

数値の範囲の列挙は、本明細書で別段の指示がない限り、範囲内にある各個別の数値を
個別に参照する簡略化された方法として役立つことが単に意図され、各個別の値は、本明
細書に個別に引用されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書で使用する範
囲は、他に明記しない限り、その範囲の２つの限度値を含む。例えば、用語「Ｘ～Ｙの間
」及び「Ｘ～Ｙの範囲」は、Ｘ及びＹ並びにそれらの間の整数を含む。他方、一連の個別
値が本開示において言及される場合、２つの終点としての２つの個別値の何れかを含む（
ＸＲＰＤパターンにおける２θ値を除く）任意の範囲も又本開示に含まれる。例えば、表
現「９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８及び９９重量％の純度」は
、更に「９０重量％～９５重量％の範囲に及ぶ純度」、「９３重量％～９７重量％の範囲
に及ぶ純度」又は「９０重量％～９９重量％の範囲に及ぶ純度」も又意味し得る。

【0110】

変態Ｅは、無水である。国際公開第２０１２／０６４８０５号パンフレットに開示され
た結晶形態は、以下では変態Ａ若しくはＭｏｄ．Ａと呼ばれる。

【0111】

変態Ｅ、変態Ｆ、変態ＨＡ、変態ＨＢ及び／又は比較物質である変態Ａは、単結晶Ｘ線
データ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、ＤＳＣ、カールフィッシャー滴定法等を含む様々な
方法によって特徴付けられる。

【0112】

一実施形態では、変態Ｅは、１１．０°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．２°及
び１７．２°＋／－０．２°の角度で°２θで表示される特徴的なピークを有するＸ線粉
末回折パターンを示す。別の実施形態では、変態Ｅは、１１．０°＋／－０．２°、１３
．０°＋／－０．２°、１７．２°＋／－０．２°、２０．０°＋／－０．２°及び２３
．０°＋／－０．２°から選択される°２θで表示される少なくとも４つの特徴的なピー
クを有するＸ線粉末回折パターンを示す。更に別の実施形態では、変態Ｅは、８．８°＋
／－０．２°、１１．０°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．２°、１３．７°＋／
－０．２°、１５．７°＋／－０．２°、１７．２°＋／－０．２°、１８．７°＋／－
０．２°、２０．０°＋／－０．２°、２１．１°＋／－０．２°、２３．０°＋／－０
．２°及び２４．９°＋／－０．２°から選択される°２θで表示される少なくとも５つ
の特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。更に尚別の実施形態では、変態
Ｅは、７．９°＋／－０．２°、８．８°＋／－０．２°、１１．０°＋／－０．２°、
１２．４°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．２°、１３．７°＋／－０．２°、１
５．７°＋／－０．２°、１７．２°＋／－０．２°、１８．７°＋／－０．２°、２０
．０°＋／－０．２°、２１．１°＋／－０．２°、２３．０°＋／－０．２°及び２４
．９°＋／－０．２°から選択される°２θで表示される少なくとも７つの特徴的なピー
クを有するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、変態Ｅは、図２又は表４に
実質的に従っているＸ線粉末回折パターンを示す。

【0113】

一実施形態では、変態Ｆは、４．９°＋／－０．２°、１１．９°＋／－０．２°及び
１２．６°＋／－０．２°（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）の角度にある°２θで表示
されるＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、変態Ｆは、４．９°＋／－０．
２°、１１．９°＋／－０．２°、１２．６°＋／－０．２°及び２２．８°＋／－０．
２°から選択される°２θで表示される少なくとも３つの特徴的なピークを有するＸ線粉
末回折パターンを示す。更に別の実施形態では、変態Ｆは、４．９°＋／－０．２°、１
１．９°＋／－０．２°、１２．６°＋／－０．２°、２２．８°＋／－０．２°及び２
６．６°＋／－０．２°から選択される°２θで表示される少なくとも４つの特徴的なピ
ークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。更に尚別の実施形態では、変態Ｆは、４．９
°＋／－０．２°、１１．９°＋／－０．２°、１２．６°＋／－０．２°、２２．８°
＋／－０．２°、２６．６°＋／－０．２°及び２９．４°＋／－０．２°から選択され
る°２θで表示される少なくとも５つの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを
示す。別の実施形態では、変態Ｆは、図３又は表５に実質的に従っているＸ線粉末回折パ
ターンを示す。

【0114】

一実施形態では、変態ＨＢは、６．４°＋／－０．２°及び２０．６°＋／－０．２°
の角度にある°２θで表示される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
別の実施形態では、変態ＨＢは、６．４°＋／－０．２°、２０．１°＋／－０．２°、
２０．６°＋／－０．２°、２２．７°＋／－０．２°及び２６．５°＋／－０．２°か
ら選択される°２θで表示される少なくとも３つの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折
パターンを示す。更に別の実施形態では、変態ＨＢは、６．４°＋／－０．２°、７．４
°＋／－０．２°、１０．１°＋／－０．２°、１０．７°＋／－０．２°、１１．９°
＋／－０．２°、２０．１°＋／－０．２°、２０．６°＋／－０．２°、２２．７°＋
／－０．２°、２６．５°＋／－０．２°及び３３．９°＋／－０．２°から選択される
°２θで表示される少なくとも５つの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示
す。別の実施形態では、変態ＨＢは、図４又は表６に実質的に従っているＸ線粉末回折パ
ターンを示す。

【0115】

一実施形態では、変態ＨＡは、４．７°＋／－０．２°、１８．５°＋／－０．２°及
び２２．１°＋／－０．２の°２θで表示される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パ
ターンを示す。別の実施形態では、変態ＨＡは、４．７°＋／－０．２°、１３．０°＋
／－０．２°、１８．５°＋／－０．２°、２０．０°＋／－０．２°、２１．６°＋／
－０．２°及び２２．１°＋／－０．２°から選択される°２θで表示される少なくとも
４つの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。更に別の実施形態では、変
態ＨＡは、４．７°＋／－０．２°、１０．７°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．
２°、１６．２°＋／－０．２°、１７．９°＋／－０．２°、１８．５°＋／－０．２
°、２０．０°＋／－０．２°、２１．６°＋／－０．２°、２２．１°＋／－０．２°
、２６．２°＋／－０．２°及び２８．８°＋／－０．２°から選択される°２θで表示
される少なくとも５つの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。更に尚別
の実施形態では、変態ＨＡは、４．７°＋／－０．２°、８．９°＋／－０．２°、１０
．７°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．２°、１６．２°＋／－０．２°、１７．
９°＋／－０．２°，１８．５°＋／－０．２°、２０．０°＋／－０．２°、２１．６
°＋／－０．２°、２２．１°＋／－０．２°、２６．２°＋／－０．２°及び２８．８
°＋／－０．２°から選択される°２θで表示される少なくとも８つの特徴的なピークを
有するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、変態ＨＡは、図５又は表７に実
質的に従っているＸ線粉末回折パターンを示す。

【0116】

別の態様では、本発明は、変態Ｅを製造するプロセスであって：有機溶媒（例えば、イ
ソプロパノール等のアルコール）中の約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ（例えば
、約０．２～０．８ｍｇ／ｍＬ、０３～０．７ｍｇ／ｍＬ、０．３５～０．５ｍｇ／ｍＬ
、０．４～０．６ｍｇ／ｍＬ）のリボシクリブ一コハク酸塩の溶液を提供する工程であっ
て、ここでこの溶液は実質的に水を含んでおらず、第１期間（例えば、少なくとも約３日
間、５日間、７日間、１０日間、１４日間若しくは少なくとも約２１日間）に渡って約５
０℃～約８０℃（例えば、約５５～６５℃、約６０℃）の範囲に渡る第１温度で（例えば
、振とう下で）維持される工程；第１温度で混合物を形成するために変態Ａを溶液に添加
する工程；及び変態Ｅを得るために第２期間（例えば、少なくとも約１２時間、少なくと
も約１日間、２日間、３日間若しくは少なくとも約４日間）に渡り第１温度で混合物を（
例えば、振とう下で）維持した後に混合物から有機溶媒（例えば、イソプロパノール）を
除去する（例えば、蒸発させる）工程を含むプロセスに関する。一実施形態では、得られ
た変態Ｅは、シード材料である。

【0117】

更に別の態様では、本発明は、変態Ｅを製造するプロセスであって：（ａ）約７０℃～
約８５℃（例えば、約７２～７８℃、約７３～７７℃、約７４～７６℃、約７５℃）の範
囲に渡る第２温度で第１有機溶媒（例えば、２－プロパノール等のアルコール）中のコハ
ク酸の溶液を提供する工程；（ｂ）約６０℃～約８５℃（例えば、約６２～８０℃、約７
２～７８℃、約７３～７７℃、約７４～７６℃、約７５℃）の範囲に渡る第３温度で第２
有機溶媒（例えば、２－プロパノール等のアルコール）中のリボシクリブの遊離塩基の溶
液を提供する工程；（ｃ）（例えば、予備加熱した平板フィルター、活性炭素フィルター
カートリッジ及び粒子フィルターに渡って予備加熱した（例えば、約７５℃）輸送ライン
を介して）結晶化容器へリボシクリブの遊離塩基の溶液を移送する工程；（ｄ）約６０℃
～約８５℃（例えば、６２～８０℃、約７２～７８℃、約７３～７７℃、約７４～７６℃
、約７５℃）の範囲に渡る第４温度で前記結晶化容器へコハク酸の溶液を添加する（例え
ば、粒子フィルターに通して移送する）工程；（ｅ）混濁混合物を得るために（例えば、
約１５分間に渡り中速～高速で攪拌した後に）（ｄ）における添加が完了した直後に、（
例えば、予測リボシクリブコハク酸塩収率に関連する少なくとも１質量／％のシード結晶
を含む、２－プロパノールの懸濁液中におけるような）純粋Ｍｏｄ Ｅのシード結晶を添
加する工程；（ｆ）変態Ｅを得るために混濁混合物を約０℃～約２０℃（例えば、約５～
１５℃若しくは約１０℃）の第５温度へ冷却する工程；（ｇ）任意選択的に変態Ｅを混合
物から分離する工程（例えば、変態Ｅを濾過によって単離することによって）及び任意選
択的に２－プロパノール等の有機溶媒を用いて濾過した固体をすすぎ洗う工程；及び（ｈ
）任意選択的に例えば、６０℃のジャケット温度及び例えば≦２０ｍｂａｒで工程（ｇ）
から得られた変態Ｅを乾燥させる工程を含むプロセスに関する。

【0118】

以下では、本発明の特定の実施形態について、下記の実施例を参照することによって具
体的に説明しよう。これらの実施例は、本発明を例示することによって単に開示されるも
のであり、決して本発明の範囲を限定することは意図すると見なすべきではないと理解さ
れたい。

【実施例0119】

実施例１
変態Ｅのためのシード材料を製造する工程
変態Ｅは、シード材料の非存在下で製造するのは極めて困難である。Ｍｏｄ．Ｅを製造
するために、下記の実験を実施した。

【0120】

６０℃の無水イソプロパノール中において、０．３５～０．５０ｍｇ／ｍＬの範囲に渡
る濃度にあるリボシクリブ一コハク酸塩の溶液３．５ｍＬに、ビーズ３個の活性化モレキ
ュラーシーブ

【数1】

を添加した。生じた混合物は、低周波数で（例えば、振動型振とう器による）緩徐な振と
う下で２週間維持した。約１０ｍｇのリボシクリブコハク酸塩Ｍｏｄ Ａを反応混合物に
添加し、溶液は６０℃で更に２日間に渡り振とう下に維持した。モレキュラーシーブビー
ズを取り除き、溶液を緩徐に蒸発乾固させた。ＸＲＰＤ分析によって確証された、Ｍｏｄ
．Ｅ及び微量のモレキュラーシーブから構成される生じた粉末は、下記に記載するように
、その後の実験のために使用した。

【0121】

実施例２
シード材料を使用したＭｏｄ．Ｅの製造
コハク酸を２－プロパノール中に７２～７８℃で溶解させた。

【0122】

リボシクリブの遊離塩基を７２～７８℃で２－プロパノール中に溶解させた。（遊離塩
基は、典型的には６２℃超で溶解する）。３０分間まで攪拌した後に、透明又は僅かに濁
った溶液が得られた。

【0123】

２－プロパノール中のリボシクリブの遊離塩基の溶液は、予備加熱した平面フィルター
、活性炭素フィルターカートリッジ及び粒子フィルターを介して予備加熱した（７５℃）
移送ラインを通して結晶化容器（７５℃のジャケット温度）へ移送された。移送ラインは
、温２－プロパノールを用いてすすぎ洗いした。

【0124】

２－プロパノール中のコハク酸の溶液をおよそ６０分間に渡り粒子フィルターを通して
７３～７７℃の結晶化容器中のリボシクリブ遊離塩基溶液へ移送した。添加が完了した直
後に、２－プロパノール中の純粋Ｍｏｄ Ｅのシード結晶（最小１質量／％が予想リボシ
クリブコハク酸塩収率と関連していた）の懸濁液を添加した。中速～高速の撹拌速度で撹
拌を持続すると、およそ１５分間後に、濁度が観察されるはずである。コハク酸を含有し
ていた容器を２－プロパノールですすぎ洗いし、この懸濁液をおよそ２０時間かけて１０
℃の内部温度へ緩徐に冷却させた。

【0125】

生成物は、Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターに通して濾過することにより単離し、ウエットケ
ーキを２－プロパノールですすぎ洗いした。ウエットフィルターケーキは、次に６０℃の
ジャケット温度及び≦２０ｍｂａｒで乾燥させた。

【0126】

実施例３
リボシクリブコハク酸塩二水和物、変態ＨＢの形成
リボシクリブコハク酸塩の変態Ａは、二水和物形態の変態ＨＢに変換させることができ
る。これは、７０％超の相対湿度（ＲＨ）の水分活性に曝露させた場合に発生し得る。こ
の転換率は、４０℃／７５％ＲＨでのバルクにおいて観察される。形質転換は、適切な水
分活性を備える溶媒媒介性条件において観察される。

【0127】

変態ＨＢも又、変態Ｅから転換され得る。リボシクリブコハク酸塩の変態ＨＢは、２５
℃での≧０．６８の水分活性（ａＨ２Ｏ）にあるリボシクリブコハク酸塩の懸濁液平衡か
ら得た。これは５℃、２５℃及び５０℃でのエタノールと水との混合液中での懸濁液平衡
において見出された。それは２５℃での純水中の懸濁平衡の生成物の主要成分として得る
ことができる。

【0128】

実施例４
ＸＲＰＤ
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ；ＬｙｎｘＥｙｅ検出器；Ｃｕ－Ｋα放射線；標
準測定条件：Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ反射配置、４０ｋＶ及び４０ｍＡチューブパ
ワー、０．０２°２θ増分量、３７－ｓステップ時間、２．５～５０°２θ走査範囲。粉
末試料は、深さ０．１ｍｍのケイ素単結晶試料ホルダー内で測定した。平面を得るために
僅かな圧力を加える以外は、試料を調製する際に特別な処置は使用しなかった。全ての測
定のために、環境大気を使用した。測定中、全試料を回転させた。

【0129】

実施例５
リボシクリブコハク酸塩の変態ＡのＸＲＰＤ
リボシクリブコハク酸塩の変態Ａは、反射モードでＸＲＰＤによって特性解析し、Ｘ線
回折図は図１に提示した。

【0130】

下記の表３は、銅Ｋα源を用いて反射モードで測定した、リボシクリブコハク酸塩の変
態ＡについてのＸＲＰＤピークを示している。

【0131】

【表1】

【0132】

実施例６
リボシクリブコハク酸塩の変態ＥのＸＲＰＤ
リボシクリブコハク酸塩の変態Ｅは、反射モードでＸＲＰＤによって特徴付けられた（
図２を参照されたい）。

【0133】

下記の表４は、銅Ｋα源を用いて反射モードで測定した、リボシクリブコハク酸塩の無
水変態ＥについてのＸＲＰＤピークを示している。

【0134】

【表2】

【0135】

変態Ｅは、１１．０°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．２°及び１７．２°＋／
－０．２°でピークを備えるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる（ＣｕＫα
λ＝１．５４０６Å）．

【0136】

変態Ｅは、更に約２２℃の温度で１１．０°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．２
°、１７．２°＋／－０．２°、２０．０°＋／－０．２°及び２３．０°＋／－０．２
°から成る群から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む
粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。

【0137】

変態Ｅは、更に約２２℃の温度で８．８°＋／－０．２°、１１．０°＋／－０．２°
、１３．０°＋／－０．２°、１３．７°＋／－０．２°、１５．７°＋／－０．２°、
１７．２°＋／－０．２°、１８．７°＋／－０．２°、２０．０°＋／－０．２°、２
１．１°＋／－０．２°、２３．０°＋／－０．２°及び２４．９°＋／－０．２°から
成る群から選択される５つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ
線回折パターンによって特徴付けられる。

【0138】

変態Ｅは、更に約２２℃の温度で７．９°＋／－０．２°、８．８°＋／－０．２°、
１１．０°＋／－０．２°、１２．４°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．２°、１
３．７°＋／－０．２°、１５．７°＋／－０．２°、１７．２°＋／－０．２°、１８
．７°＋／－０．２°、２０．０°＋／－０．２°、２１．１°＋／－０．２°、２３．
０°＋／－０．２°及び２４．９°＋／－０．２°から成る群から選択される６つ以上の
２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付け
られる。

【0139】

実施例７
リボシクリブヘミコハク酸塩の変態ＦのＸＲＰＤ
リボシクリブコハク酸塩の変態Ｆは、反射モードでＸＲＰＤによって特徴付けた（図３
を参照されたい）。

【0140】

下記の表５は、銅Ｋα源を用いて反射モードで測定した、リボシクリブセミコハク酸塩
の無水変態ＦについてのＸＲＰＤピークを示している。

【0141】

【表3】

【0142】

変態Ｆは、４．９°＋／－０．２°、１１．９°＋／－０．２°及び１２．６°＋／－
０．２°でのピークを備えるＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる（ＣｕＫα
λ＝１．５４０６Å）。

【0143】

変態Ｆは、更に約２２℃の温度で４．９°＋／－０．２°、１１．９°＋／－０．２°
、１２．６°＋／－０．２°及び２２．８°＋／－０．２°から成る群から選択される４
つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって
特徴付けられる。

【0144】

変態Ｆは、更に約２２℃の温度で４．９°＋／－０．２°、１１．９°＋／－０．２°
、１２．６°＋／－０．２°、２２．８°＋／－０．２°及び２６．６°＋／－０．２°
から成る群から選択される５つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉
末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。

【0145】

変態Ｆは、更に約２２℃の温度で４．９°＋／－０．２°、１１．９°＋／－０．２°
、１２．６°＋／－０．２°、２２．８°＋／－０．２°、２６．６°＋／－０．２°及
び２９．４°＋／－０．２°から成る群から選択される６つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ
＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。

【0146】

実施例８
リボシクリブコハク酸塩の変態ＨＢのＸＲＰＤ及びＫＦ
リボシクリブコハク酸塩の変態ＨＢは、ＸＲＰＤによって特徴付け、図４に示した。

【0147】

下記の表６は、銅Ｋα源を用いて反射モードで測定した、リボシクリブコハク酸塩の変
態ＨＢについてのＸＲＰＤピークを示している。

【0148】

【表4】

【0149】

水性条件下のこの形態の頻回な出現は、それが水和形態である可能性があるという仮説
をもたらした。リボシクリブコハク酸塩の一水和物は、理論的には、３．２重量％のＨ２
Ｏ、４．７重量％のセスキ水和物及び６．１重量％の二水和物を含有するであろう。リボ
シクリブコハク酸塩の変態ＨＢのカールフィッシャー滴定は、一コハク酸塩二水和物であ
る変態ＨＢと一致する６．１重量％の含水量を明らかにする。

【0150】

実施例９
リボシクリブヘミコハク酸塩水和物である変態ＨＡのＸＲＰＤ
リボシクリブのヘミコハク酸塩水和物である変態ＨＡは、銅Ｋα源を用いる反射モード
で、ＸＲＰＤによって特徴付けた。回折図は、図５に提示した。

【0151】

【表5】

【0152】

実施例１０
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
ＤＳＣ試験は、下記の設定で実施した。

【0153】

【表6】

【0154】

実施例１１
リボシクリブコハク酸塩のＭｏｄ ＡのＤＳＣ試験
リボシクリブコハク酸塩の変態ＡのＤＳＣ曲線は、分解に関連する加熱速度によって強
度に影響を受ける。熱イベントは融解／分解に関連するので、関連エンタルピー値は、情
報目的でのみ報告されている。表８を参照されたい。

【0155】

変態Ａは、ＤＳＣにおいて１０Ｋ／分で加熱されると、約２０５℃で融解の後に分解が
続くことを示している。

【0156】

図６は、１分間当たり１０℃の加熱速度での、リボシクリブコハク酸塩の変態ＡのＤＳ
Ｃプロットを示している。

【0157】

【表7】

【0158】

実施例１２
リボシクリブコハク酸塩のＭｏｄ ＥのＤＳＣ試験
リボシクリブコハク酸塩の変態ＥのＤＳＣ曲線は、分解に関連する加熱速度によって強
度に影響を受ける。熱イベントは融解／分解に関連するので、関連エンタルピー値は、情
報目的でのみ報告されている。表９を参照されたい。

【0159】

図７は、１分間当たり１０℃の加熱速度でのリボシクリブコハク酸塩の変態ＥのＤＳＣ
プロットを示している。

【0160】

【表8】

【0161】

実施例１３
リボシクリブコハク酸塩の変態ＦのＤＳＣ試験
リボシクリブコハク酸塩の変態ＦのＤＳＣ曲線は、分解に関連する加熱速度によって強
度に影響を受ける。熱イベントは融解／分解に関連するので、関連エンタルピー値は、情
報目的でのみ報告されている。表１０を参照されたい。

【0162】

図８は、１分間当たり１０℃の加熱速度でのリボシクリブコハク酸塩の変態ＦのＤＳＣ
プロットを示している。

【0163】

【表9】

【0164】

実施例１４
リボシクリブコハク酸塩の変態ＨＢのＤＳＣ試験
リボシクリブコハク酸塩二水和物である変態ＨＢのＤＳＣ曲線は、極めて複雑である。
第１イベントは、熱重量分析と良好に一致する２段階で発生する水分子の消失と関連する
可能性が高い。これらのイベントは、動的条件に依存する可能性が高い。他の熱イベント
は、解釈するのが困難である。

【0165】

Ａｌるつぼ内で得られた標準ＤＳＣデータを密封金るつぼからのデータと比較すると、
リボシクリブコハク酸塩ＨＢは、約１５５℃で融解する。融解には、同様に分解が続く。

【0166】

生じた脱水後期は、加熱速度及びリボシクリブコハク酸塩関連期の典型的な溶融分解の
関数としての融解イベントの依存性のために、指定できなかった。

【0167】

図９は、密閉型金のるつぼ中で、１分間当たり１０℃の加熱速度でのリボシクリブコハ
ク酸塩二水和物である変態ＨＢのＤＳＣプロットを示している。

【0168】

【表10】

【0169】

実施例１５
変態Ａの熱重量測定法
ＤＳＣ試験と十分に一致して、リボシクリブコハク酸塩の変態Ａは、約２００℃で分解
される。３０～１８０℃では、乾燥値の消失は０．０５％未満であり、その後に分解が続
く。

【0170】

図１０は、１分間当たり１０℃の加熱速度での変態Ａの熱重量曲線を示している。

【0171】

実施例１６
変態Ｅの熱重量測定法
ＤＳＣ試験と十分に一致して、リボシクリブコハク酸塩の変態Ｅは、約２００℃で分解
される。３０～１８０℃では、乾燥値の消失は０．０５％未満である。

【0172】

図１１は、１分間当たり１０℃の加熱速度での変態Ｅの熱重量曲線を示している。

【0173】

実施例１７
変態Ｆの熱重量測定法
ＤＳＣ試験と十分に一致して、リボシクリブコハク酸塩の変態Ｆは、約０．９℃で分解
される。３０～１４０℃では、乾燥値の消失は０．０％未満である。

【0174】

図１２は、１分間当たり１０℃の加熱速度での変態Ｆの熱重量曲線を示している。

【0175】

実施例１８
変態ＨＢの熱重量測定法
ＤＳＣ試験と十分に一致して、リボシクリブコハク酸塩二水和物である変態ＨＢは、約
１２０℃で約５．８％の質量損失に対応する水分を損失した。この質量損失は、カールフ
ィッシャーによって決定された水分（６．１％）と首尾一貫していることが見出された。
約２００℃で、この材料も又分解する。

【0176】

図１３は、１分間当たり１０℃の加熱速度での変態ＨＢの熱重量曲線を示している。

【0177】

実施例１９
吸湿性試験
Ａ．吸着／脱離等温線：Ｍｏｄ Ａ及びＭｏｄ Ｅの無水変態
リボシクリブコハク酸塩の無水変態Ａ及びＥをＤＶＳ分析にかけた。

【0178】

結果は、図１４及び１５並びに表１２に報告した。

【0179】

図１４は、２５℃でのリボシクリブコハク酸塩の変態ＡのＤＶＳ等温線を示している。

【0180】

図１５は、２５℃でのリボシクリブコハク酸塩の変態ＥのＤＶＳ等温線を示している。

【0181】

【表11】

【0182】

上記に示したように、リボシクリブコハク酸塩の変態Ａは、２５℃でＤＶＳサイクルに
おいて９５％ＲＨへ曝露させた場合に乾燥状態（０％ＲＨに曝露させた場合）と比較して
約０．７％の水を取り上げ、他方リボシクリブコハク酸塩の変態Ｅは、より低い質量変化
（最大吸水率０．１％）を示す。

【0183】

このデータセットは、９２％ＨＲに曝露させた場合、及び２５℃での約０．７％である
乾燥状態と比較して最高質量変化であるので、リボシクリブコハク酸塩の変態Ａを僅かに
吸湿性であると分類できることを示している。

【0184】

対照的に、変態Ｅは、非吸湿性であると分類される。

【0185】

Ｂ．吸着／脱離等温線：リボシクリブコハク酸塩二水和物ＨＢ

【0186】

【表12】

【0187】

図１６は、２５℃でのリボシクリブコハク酸塩二水和物ＨＢのＤＶＳ等温線を示してい
る。

【0188】

Ｃ．水和物形成の試験
ｉ．１日間の様々な相対湿度での周囲温度への曝露
一連の様々な相対湿度を提供するために、リボシクリブコハク酸塩の変態Ａからのアリ
コートを乾燥機内で無機塩の飽和溶液若しくは乾燥剤に曝露させた。

【0189】

リボシクリブコハク酸塩の変態Ａは、１日間、周囲温度で８０％ＲＨへ曝露させた場合
に物理的に安定性である。１日間、９２％ＲＨに曝露させた場合、約４．７、６．４、１
２．０及び１３．０°２θでの幾つかの追加のピークを検出することができる。これらの
ピークは、リボシクリブセミコハク酸塩の変態ＨＡに割り当てることができる。

【0190】

ピーク形状及びピーク相対強度に関する差は、組織効果及び試料調製に起因する。

【0191】

ｉｉ．１０日間の様々な相対湿度での周囲温度への曝露
類似の挙動は、１０日後に観察されるが、９２％ＲＨに曝露させると完全転換が達成さ
れる。この物質は不良な結晶性を示し、熱重量測定法による乾燥時の損失は０．０５％未
満の数値を備える出発物質とは対照的に３．９％であると評価された。

【0192】

十分な量の時間に渡って９２％近く又はそれより高い相対湿度で曝露させると、リボシ
クリブコハク酸塩の変態Ａは潮解し始めることが見出された。この（リボシクリブコハク
酸塩の高濃縮溶液に対応する）潮解物質が、例えば低相対湿度への曝露によって乾燥させ
られると、この他の結晶形態に再結晶化し得る。この結晶形態は、更に変態ＨＡであると
同定された。この形態ＨＡの更なる特徴付けは、それがリボシクリブ：コハク酸：水の２
：１：１の比率を備えるリボシクリブのヘミコハク酸塩の水和形態を指すことを確証した
。この期における含水量は、試料調製（例えば、必ずしも２：１：１ではないリボシクリ
ブ：コハク酸：水の比率を備える）に依存して変動し得るが、Ｍｏｄ．ＨＡのＸＲＰＤパ
ターンは、図５に示したものと実質的に同一であると思われる。

【0193】

Ｄ．高相対湿度へのＭｏｄ Ａの長期間曝露
様々な温度の７５％ＲＨで曝露させた様々なバッチ及び低保護パッケージング材料の長
期安定性試験中、リボシクリブコハク酸塩の変態Ａは、４０若しくは５０℃で物理的に不
安定であり、ＸＲＰＤによって分析すると追加の回折ピークの出現をもたらした。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【手続補正書】

【提出日】2024-05-07

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

変態Ｅの形態にある、式（Ｉ）：

【化1】

の７－シクロペンチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶形態であって、
１１．０°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．２°及び１７．２°＋／－０．２°（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）でのピークを備える粉末Ｘ線回折パターン、または、
２２℃の温度で、１１．０°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．２°、１７．２°＋／－０．２°、２０．０°＋／－０．２°及び２３．０°＋／－０．２°から成る群から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パターン、または、
２２℃の温度で８．８°＋／－０．２°、１１．０°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．２°、１３．７°＋／－０．２°、１５．７°＋／－０．２°、１７．２°＋／－０．２°、１８．７°＋／－０．２°、２０．０°＋／－０．２°、２１．１°＋／－０．２°、２３．０°＋／－０．２°及び２４．９°＋／－０．２°から成る群から選択される５つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パターン、または、
２２℃の温度で７．９°＋／－０．２°、８．８°＋／－０．２°、１１．０°＋／－０．２°、１２．４°＋／－０．２°、１３．０°＋／－０．２°、１３．７°＋／－０．２°、１５．７°＋／－０．２°、１７．２°＋／－０．２°、１８．７°＋／－０．２°、２０．０°＋／－０．２°、２１．１°＋／－０．２°、２３．０°＋／－０．２°及び２４．９°＋／－０．２°から成る群から選択される６つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、前記結晶形態。

【請求項2】

２１０（±２．５）℃での吸熱を備える示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項3】

変態Ｆの形態にある、式（Ｉ）：

【化2】

の７－シクロペンチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶形態であって、
４．９°＋／－０．２°、１１．９°＋／－０．２°及び１２．６°＋／－０．２°（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）でのピークを備える粉末Ｘ線回折パターン、または、
２２℃の温度で４．９°＋／－０．２°、１１．９°＋／－０．２°、１２．６°＋／－０．２°及び２２．８°＋／－０．２°から成る群から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パターン、または、
２２℃の温度で４．９°＋／－０．２°、１１．９°＋／－０．２°、１２．６°＋／－０．２°、２２．８°＋／－０．２°及び２６．６°＋／－０．２°から成る群から選択される５つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パターン、または、
２２℃の温度で４．９°＋／－０．２°、１１．９°＋／－０．２°、１２．６°＋／－０．２°、２２．８°＋／－０．２°、２６．６°＋／－０．２°及び２９．４°＋／－０．２°から成る群から選択される６つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、前記結晶形態。

【請求項4】

２０６．８（±２．５）℃での吸熱を備える示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、請求項３に記載の結晶形態。

【請求項5】

変態ＨＢの形態にある、式（Ｉ）：

【化3】

の７－シクロペンチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の結晶形態であって、
６．４°＋／－０．２°及び２０．６°＋／－０．２°（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）でのピークを備える粉末Ｘ線回折パターン、または、
２２℃の温度で、６．４°＋／－０．２°、２０．１°＋／－０．２°、２０．６°＋／－０．２°、２２．７°＋／－０．２°及び２６．５°＋／－０．２°から成る群から選択される５つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パターン、または、
２２℃の温度で、６．４°＋／－０．２°、７．４°＋／－０．２°、１０．１°＋／－０．２°、１０．７°＋／－０．２°、１１．９°＋／－０．２°、２０．１°＋／－０．２°、２０．６°＋／－０．２°、２２．７°＋／－０．２°、２６．５°＋／－０．２°及び３３．９°＋／－０．２°から成る群から選択される５つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４０６Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、前記結晶形態。

【請求項6】

１５５．５（±２．５）℃での吸熱を備える示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、請求項５に記載の結晶形態。

【請求項7】

少なくとも８０重量％の前記変態を含む、請求項１～６の何れか一項に記載の結晶形態。

【請求項8】

前記変態は、実質的に純粋な形態にある、請求項１～７の何れか一項に記載の結晶形態。

【請求項9】

請求項１～８の何れか一項に記載の前記結晶形態及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項10】

１種以上の追加の治療薬を更に含む、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記１種以上の追加の治療薬が、アロマターゼ阻害剤、エストロゲン受容体機能抑制物質、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

サイクリン依存性キナーゼの阻害に反応する状態又は疾患を治療又は予防するための、請求項９～１１の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

乳癌を治療するための、請求項９～１１の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記乳癌が、ホルモン受容体陽性、ヒト上皮細胞増殖因子受容体２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）乳癌である、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記乳癌が、局所性進行性又は転移性乳癌であり、任意選択的に前記結晶形態が、アロマターゼ阻害剤又はエストロゲン受容体機能抑制物質又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

サイクリン依存性キナーゼの阻害に反応する状態又は疾患を治療又は予防するための、請求項１または２に記載の結晶形態Ｅを含む医薬組成物。

【請求項17】

乳癌を治療するための、請求項１または２に記載の結晶形態Ｅを含む医薬組成物。

【請求項18】

前記乳癌が、ホルモン受容体陽性、ヒト上皮細胞増殖因子受容体２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）乳癌である、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記乳癌が、局所性進行性又は転移性乳癌であり、任意選択的に前記結晶形態が、アロマターゼ阻害剤又はエストロゲン受容体機能抑制物質又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与される、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

変態Ｅを製造するプロセスであって：
有機溶媒中の０．１ｍｇ／ｍＬ～１．０ｍｇ／ｍＬのリボシクリブ一コハク酸塩の溶液を提供する工程であって、前記溶液は、実質的に水を含んでおらず、第１期間に渡り５０℃～８０℃の範囲内の第１温度で維持される工程；
第１温度で混合物を形成するために、変態Ａを前記溶液を混合する工程；及び
変態Ｅを得るために第２期間に渡り前記第１温度で前記混合物を維持した後に前記混合物から前記有機溶媒を除去する工程を含むプロセス。

【請求項21】

変態Ｅを製造するプロセスであって：
（ａ）７０℃～８５℃の範囲内の第２温度で第１有機溶媒中のコハク酸の溶液を提供する工程；
（ｂ）６０℃～８５℃の範囲内の第３温度で第２有機溶媒中のリボシクリブの遊離塩基の溶液を提供する工程；
（ｃ）リボシクリブの遊離塩基の溶液を結晶化容器へ移送する工程；
（ｄ）コハク酸の前記溶液を６０℃～８５℃の範囲内の第４温度で前記結晶化容器へ添加する工程；
（ｅ）（ｄ）における添加が完了した直後、懸濁混合液を得るために純粋変態Ｅのシード結晶を添加する工程；
（ｆ）変態Ｅを得るために０℃～２０℃の範囲内の第５温度へ前記混濁混合物を冷却する工程；
（ｇ）任意選択的に、前記混合物から変態Ｅを分離させ、任意選択的に前記濾過固体を有機溶媒によりすすぎ洗う工程；及び
（ｈ）任意選択的に、工程（ｇ）から得られた変態Ｅを乾燥させる工程を含むプロセス。

【外国語明細書】