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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2025001049
(43)【公開日】2025-01-08
(54)【発明の名称】アルギニン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07C 279/24 20060101AFI20241225BHJP
C07C 279/14 20060101ALI20241225BHJP
C07F 7/18 20060101ALI20241225BHJP
C07K 1/02 20060101ALI20241225BHJP
【ＦＩ】
C07C279/24 CSP
C07C279/14
C07F7/18 T
C07K1/02
【審査請求】未請求
【請求項の数】7
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021142161
(22)【出願日】2021-09-01
(71)【出願人】
【識別番号】390037327
【氏名又は名称】積水メディカル株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】矢野 真也
(72)【発明者】
【氏名】松本 卓
【テーマコード（参考）】
4H006
4H045
4H049
【Ｆターム（参考）】
4H006AA01
4H006AB84
4H045AA20
4H045FA30
4H049VN01
4H049VP02
4H049VQ59
4H049VR23
4H049VR41
4H049VU06
4H049VW01
(57)【要約】 （修正有）
【課題】液相ペプチド合成反応において、良好に液液分離が可能なグアニジル基保護アルギニン類、及びそれを用いるペプチド合成法を提供する。
【解決手段】次の式（１）、（２）又は（３）で表されるアルギニン誘導体又はその塩。
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示し、
Ａは水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
ｎは、１～６の整数を示す（但し、ｎが３であり、Ｒ1及びＲ2が水素原子又はメチル基であり、かつＲ3～Ｒ8がＢｏｃ基である場合を除く））
【選択図】なし
【解決手段】次の式（１）、（２）又は（３）で表されるアルギニン誘導体又はその塩。
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示し、
Ａは水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
ｎは、１～６の整数を示す（但し、ｎが３であり、Ｒ1及びＲ2が水素原子又はメチル基であり、かつＲ3～Ｒ8がＢｏｃ基である場合を除く））
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の式（１）、（２）又は（３）で表されるアルギニン誘導体又はその塩。
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示し、
Ａは水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ3及びＲ4は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
Ｒ5及びＲ6は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
Ｒ7及びＲ8は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
ｎは、1～6の整数を示す（但し、ｎが３であり、Ｒ1及びＲ2が水素原子又はメチル基であり、かつＲ3～Ｒ8がＢｏｃ基である場合を除く））
【化1】
Ａは水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ3及びＲ4は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
Ｒ5及びＲ6は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
Ｒ7及びＲ8は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
ｎは、1～6の整数を示す（但し、ｎが３であり、Ｒ1及びＲ2が水素原子又はメチル基であり、かつＲ3～Ｒ8がＢｏｃ基である場合を除く））
【請求項2】
式（１）、（２）又は（３）中のｎが４である請求項１記載のアルギニン誘導体又はその塩。
【請求項3】
式（１）、（２）又は（３）において、Ａが水素原子、Ｆｍｏｃ基、又はＣｂｚ基である請求項１又は２記載のアルギニン誘導体又はその塩。
【請求項4】
式（１）、（２）又は（３）において、Ｒ1及びＲ2がエチル基である請求項１～３のいずれか１項記載のアルギニン誘導体又はその塩。
【請求項5】
式（１）、（２）又は（３）において、ＡがＦｍｏｃ基である請求項１～４のいずれか１項記載のアルギニン誘導体又はその塩。
【請求項6】
式（１）、（２）又は（３）において、Ｒ3～Ｒ8がＢｏｃ基である請求項１～５のいずれか１項記載のアルギニン誘導体又はその塩。
【請求項7】
請求項１～６のいずれか１項記載のアルギニン誘導体又はその塩を用いる液相ペプチド合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アルギニン誘導体又はその塩に関する。
【背景技術】
【0002】
ペプチド合成を行う際、原料アミノ酸の伸長点ではない官能基は、その部分に起因する副反応や分解等を防止するために予め保護しておく必要がある。アルギニン類を原料として使用する場合においても、グアニジル基を予め保護しておき、αアミノ基と他のアミノ酸のカルボキシル基との縮合反応後、必要に応じてその保護基を除去することが行われる。
【0003】
液相ペプチド合成におけるアルギニン類のグアニジル基の保護手段としては、古くは、（１）ニトロ基による保護、（２）２，４，６－トリメチルフェニルスルホニル（ＴＭＳ）基による保護、（３）強酸（たとえば塩酸）を作用させたプロトン付加による保護が知られていた（特許文献１）。さらにアルギニン類に対する様々な保護基が開発され、現在最も一般的に使用される保護基として、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマンー６－スルホニル（Ｐｍｃ）、２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフランー５－スルホニル（Ｐｂｆ）などがある。しかし、プロトン保護以外の保護手段では、脱保護の際に厳しい条件が必要となり、構造の他の部分に影響を与えるなどの理由から、アルギニン類に関しては、ペプチド伸張反応においてグアニジル基をプロトン化し、特定の保護基を用いずにペプチド合成反応に使用されてきた（特許文献２～５）。
なお、近年新たなグアニジル基の保護手段としてインドールスルホニルが開発された（特許文献６）。しかし、本化合物は入手が困難であり、広く一般的に使用可能ではない。
なお、近年新たなグアニジル基の保護手段としてインドールスルホニルが開発された（特許文献６）。しかし、本化合物は入手が困難であり、広く一般的に使用可能ではない。
【0004】
ところで、近年、液相ペプチド合成において、液相ペプチド合成用担体（Ｔａｇ）が報告されている（特許文献７～２２）。本担体は疎水性が高い化合物であるため、親水性の高いアミノ酸、ペプチド、アミノ酸アミド又はペプチドアミド（以下、アミノ酸等ということがある）を本担体に結合することで、有機溶媒への溶解性を大きく向上させることができる。従って、本担体にアミノ酸等を結合した状態でペプチド伸長反応を実施した場合、担体に結合したアミノ酸等を有機層に溶解させ、不要成分、たとえばペプチド伸長反応に使用した余剰の原料アミノ酸や、その分解物、原料アミノ酸の保護基を脱保護した際に副生する化合物等を水層に溶解させることで、液液分離により、担体に結合したアミノ酸等を簡便に精製できるという利点がある。
なお、本明細書で「アミノ酸アミド」とは、アミノ酸のＣ末端のカルボキシ基（－ＣＯＯＨ）がアミド基（－ＣＯＮＨ2）となった構造を意味する。また、「ペプチドアミド」とは、ペプチドのＣ末端のカルボキシ基がアミド基となった構造を意味する。
さらに、本明細書で「液液分離」と記載した場合、前述の工程、すなわち担体に結合したアミノ酸等を有機層に溶解させ、不要成分、たとえばペプチド伸長反応に使用した余剰の原料アミノ酸や、その分解物、原料アミノ酸の保護基を脱保護した際に副生する化合物等を水層に溶解させる工程をいう。
なお、本明細書で「アミノ酸アミド」とは、アミノ酸のＣ末端のカルボキシ基（－ＣＯＯＨ）がアミド基（－ＣＯＮＨ2）となった構造を意味する。また、「ペプチドアミド」とは、ペプチドのＣ末端のカルボキシ基がアミド基となった構造を意味する。
さらに、本明細書で「液液分離」と記載した場合、前述の工程、すなわち担体に結合したアミノ酸等を有機層に溶解させ、不要成分、たとえばペプチド伸長反応に使用した余剰の原料アミノ酸や、その分解物、原料アミノ酸の保護基を脱保護した際に副生する化合物等を水層に溶解させる工程をいう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】特開昭６１－３６２９９号公報
【特許文献2】特表２００３－５００４１６号公報
【特許文献3】特表２００４－５１６３３０号公報
【特許文献4】特開平４－２１１０９６号公報
【特許文献5】特開平５－１７０７９５号公報
【特許文献6】特開２０１４－１９３８７２号公報
【特許文献7】特許第５１１３１１８号公報
【特許文献8】特許第４５００８５４号
【特許文献9】特許第５９２９７５６号公報
【特許文献10】特許第６０９２５１３号公報
【特許文献11】特許第５７６８７１２号公報
【特許文献12】特許第５８０３６７４号公報
【特許文献13】特許第６１１６７８２号公報
【特許文献14】特許第６２０１０７６号公報
【特許文献15】特許第６２８３７７４号公報
【特許文献16】特許第６２８３７７５号公報
【特許文献17】特許第６３２２３５０号公報
【特許文献18】特許第６３９３８５７号公報
【特許文献19】特許第６５３１２３５号公報
【特許文献20】国際公開第２０１９／００９３１７号
【特許文献21】国際公開第２０２０／１７５４７２号
【特許文献22】国際公開第２０２０／１７５４７３号
【特許文献23】特許第６７０３６６８号公報
【特許文献24】特許第６７１３９８３号公報
【特許文献25】国際公開第２０２１／１３２５４５号
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０２１, ２６, ３４９７－３５０５.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
しかしながら、液相ペプチド合成用担体を用いた有機溶媒中で行う液相ペプチド合成においては、アルギニン類のグアニジル基をプロトン化した化合物をペプチド伸長反応に供すると、得られた液相ペプチド合成用担体に結合したアルギニン類の液液分離ができないことがあった。また、これを解消するために酸性条件下で液液分離をする場合では、アミノ酸の保護基やカルボキシル基の保護基が外れてしまう問題も生じることが明らかとなった。
従って、本発明の課題は、液相ペプチド合成反応でグアニジル基を有する化合物を使用する場合において、液相ペプチド合成用担体と結合した後に良好な液液分離を可能とするグアニジル基保護アルギニン類、及びそれを用いるペプチド合成法を提供することにある。
従って、本発明の課題は、液相ペプチド合成反応でグアニジル基を有する化合物を使用する場合において、液相ペプチド合成用担体と結合した後に良好な液液分離を可能とするグアニジル基保護アルギニン類、及びそれを用いるペプチド合成法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0008】
そこで、本発明者は、液相ペプチド合成に用いるアルギニン類のグアニジル基の保護手段について種々検討した結果、全く意外にも、アルギニン類のグアニジル基をＢｏｃ基で保護すれば、液相ペプチド用担体と結合した後の液液分離が良好であり、かつ当該Ｂｏｃ保護基が穏和な条件で除去できることを見出し、本発明を完成した。
【0009】
すなわち、本発明は、次の発明［１］～［７］を提供するものである。
［１］次の式（１）、（２）又は（３）で表されるアルギニン誘導体又はその塩。
［１］次の式（１）、（２）又は（３）で表されるアルギニン誘導体又はその塩。
【0010】
【化1】
【0011】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示し、
Ａは水素原子、又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ3及びＲ4は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
Ｒ5及びＲ6は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
Ｒ7及びＲ8は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
ｎは、1～６の整数を示す（但し、ｎが３であり、Ｒ1及びＲ2が水素原子又はメチル基であり、かつＲ3～Ｒ8がＢｏｃ基である場合を除く））
［２］式（１）、（２）又は（３）中のｎが４である［１］記載のアルギニン誘導体又はその塩。
［３］式（１）、（２）又は（３）において、Ａが水素原子、Ｆｍｏｃ基、又はＣｂｚ基である［１］又は［２］記載のアルギニン誘導体又はその塩。
［４］式（１）、（２）又は（３）において、Ｒ1及びＲ2がエチル基である［１］～［３］のいずれかに記載のアルギニン誘導体又はその塩。
［５］式（１）、（２）又は（３）において、ＡがＦｍｏｃ基である［１］～［４］のいずれかに記載のアルギニン誘導体又はその塩。
［６］式（１）、（２）又は（３）において、Ｒ3～Ｒ8がＢｏｃ基である［１］～［５］のいずれかに記載のアルギニン誘導体又はその塩。
［７］［１］～［６］のいずれかに記載のアルギニン誘導体又はその塩を用いる液相ペプチド合成方法。
Ａは水素原子、又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ3及びＲ4は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
Ｒ5及びＲ6は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
Ｒ7及びＲ8は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
ｎは、1～６の整数を示す（但し、ｎが３であり、Ｒ1及びＲ2が水素原子又はメチル基であり、かつＲ3～Ｒ8がＢｏｃ基である場合を除く））
［２］式（１）、（２）又は（３）中のｎが４である［１］記載のアルギニン誘導体又はその塩。
［３］式（１）、（２）又は（３）において、Ａが水素原子、Ｆｍｏｃ基、又はＣｂｚ基である［１］又は［２］記載のアルギニン誘導体又はその塩。
［４］式（１）、（２）又は（３）において、Ｒ1及びＲ2がエチル基である［１］～［３］のいずれかに記載のアルギニン誘導体又はその塩。
［５］式（１）、（２）又は（３）において、ＡがＦｍｏｃ基である［１］～［４］のいずれかに記載のアルギニン誘導体又はその塩。
［６］式（１）、（２）又は（３）において、Ｒ3～Ｒ8がＢｏｃ基である［１］～［５］のいずれかに記載のアルギニン誘導体又はその塩。
［７］［１］～［６］のいずれかに記載のアルギニン誘導体又はその塩を用いる液相ペプチド合成方法。
【発明の効果】
【0012】
本発明のアルギニン誘導体又はその塩を用いて液相ペプチド合成を行えば、本発明のアルギニン誘導体と液相ペプチド合成用担体とを結合した化合物と、それ以外の不要成分との液液分離が良好であり、かつ当該アルギニン誘導体のグアニジル基の部分の脱保護を穏和な条件で行うことができる。
従って、アルギニン類残基を有するペプチドが、液相法により効率よく製造できる。
従って、アルギニン類残基を有するペプチドが、液相法により効率よく製造できる。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】実施例（３－ｄ）※１の工程における液液分離にて、分液漏斗を振盪後、室温で２５分間静置した後の液面の写真である。
【図2】比較例（１－ｄ）※２の工程における液液分離にて、分液漏斗を振盪後、室温で２５分間静置した後の液面の写真である。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本発明のアルギニン誘導体又はその塩は、グアニジノ基中のアミノ基及びイミノ基の一方又は両方がＢｏｃ基で保護されている点に特徴がある。具体的には、次の式（１）、（２）又は（３）で表されるアルギニン誘導体又はその塩である。
【0015】
【化2】
【0016】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示し、
Ａは水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ3及びＲ4は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
Ｒ5及びＲ6は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
Ｒ7及びＲ8は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
ｎは、１～６の整数を示す（但し、ｎが３であり、Ｒ1及びＲ2が水素原子又はメチル基であり、かつＲ3～Ｒ8がＢｏｃ基である場合を除く））
Ａは水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ3及びＲ4は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
Ｒ5及びＲ6は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
Ｒ7及びＲ8は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
ｎは、１～６の整数を示す（但し、ｎが３であり、Ｒ1及びＲ2が水素原子又はメチル基であり、かつＲ3～Ｒ8がＢｏｃ基である場合を除く））
【0017】
本発明において、アルギニン類とは、アルギニン、ホモアルギニンなどのグアニジノアルキルグリシン構造を有し、そのグアニジノ基、αアミノ基又はカルボキシル基にアルキル基、保護基を有する化合物を意味する。
また、上記式（１）、（２）及び（３）で表される構造は、Ｅ／Ｚ異性体又はイミノ／アミノ異性体であり、本発明のアルギニン誘導体は、これらの異性体の混合物であってもよい。
また、上記式（１）、（２）及び（３）で表される構造は、Ｅ／Ｚ異性体又はイミノ／アミノ異性体であり、本発明のアルギニン誘導体は、これらの異性体の混合物であってもよい。
【0018】
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す。ここで、炭素数１～４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などが挙げられる。このうち、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ―ブチル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましく、エチル基がさらに好ましい。
Ｒ1及びＲ2は、いずれもエチル基であるのがさらに好ましい。
Ｒ1及びＲ2は、いずれもエチル基であるのがさらに好ましい。
【0019】
Ａは水素原子又はアミノ基の保護基を示す。ここで、アミノ基の保護基としては、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）基、Ｆｍｏｃ（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル）基、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）基、Ｔｒｔ（トリチル）基、Ｍｍｔ（モノメトキシトリチル）基、ｉｖＤｄｅ（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン－３－メチルブチル）基、Ｎｓ（２－ニトロベンゼンスルホニル）基、ＤＮｓ（２，４－ジニトロベンゼンスルホニル）基、Ｎｏｓ（４－ニトロベンゼンスルホニル）基、Ａｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）基、Ｔｅｏｃ（２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）基、Ｔｒｏｃ（２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル）基、Ｐｈｔｈ（フタロイル）」基、ＳＥＳ（（２－トリメチルシリル）－エタンスルホニル）基等が挙げられる。このうち、Ａは、Ｂｏｃ基と異なる条件で脱保護可能なアミノ基の保護基が好ましく、水素原子、Ｆｍｏｃ基又はＣｂｚ基がより好ましく、Ｆｍｏｃ基が最も好ましい。
【0020】
Ｒ3及びＲ4は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、Ｒ5及びＲ6は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、Ｒ7及びＲ8は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基である。
Ｒ3～Ｒ8は、グアニジノ基を保護する観点、ペプチド合成における液液分離を良好にする観点から、いずれもがＢｏｃ基であるのがより好ましい。
Ｒ3～Ｒ8は、グアニジノ基を保護する観点、ペプチド合成における液液分離を良好にする観点から、いずれもがＢｏｃ基であるのがより好ましい。
【0021】
ｎは、１～６の整数を示す。このうち、３～６が好ましく、３～５がより好ましく、４がさらに好ましい。
【0022】
Ｒ1及びＲ2は、メチル基又はエチル基であるのが好ましく、いずれもエチル基であるのがさらに好ましく；Ａは、水素原子、Ｆｍｏｃ基又はＣｂｚ基が好ましく、Ｆｍｏｃ基がより好ましく；Ｒ3～Ｒ8は、いずれもがＢｏｃ基であるのがより好ましく；ｎは、３～６が好ましく、３～５がより好ましく、４がさらに好ましい。
【0023】
但し、式（１）、（２）又は（３）で表される化合物から、ｎが３であり、Ｒ1及びＲ2が水素原子又はメチル基であり、かつＲ3～Ｒ8がＢｏｃ基である化合物は除かれる。
【0024】
また、前記式で表されるアルギニン誘導体の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩などの酸付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの金属塩などが挙げられる。
【0025】
前記式（１）、（２）又は（３）で表されるアルギニン誘導体又はその塩は、例えば、次の式（４）、（５）又は（６）で表されるアルギニン類又はその塩に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル、N－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイミダゾールなどのＢｏｃ化剤を反応させることにより製造できる。
Ｂｏｃ化剤の添加量は、アルギニン誘導体に対して１当量以上であればよく、より好ましくは１～１５当量、さらに好ましくは１～１０当量である。
Ｂｏｃ化剤の添加量は、アルギニン誘導体に対して１当量以上であればよく、より好ましくは１～１５当量、さらに好ましくは１～１０当量である。
【0026】
【化3】
【0027】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示し、
Ａは水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
ｎは、１～６の整数を示す（但し、ｎが３であり、Ｒ1及びＲ2が水素原子又はメチル基であり、かつＲ3～Ｒ8が水素原子である場合を除く））
Ａは水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
ｎは、１～６の整数を示す（但し、ｎが３であり、Ｒ1及びＲ2が水素原子又はメチル基であり、かつＲ3～Ｒ8が水素原子である場合を除く））
【0028】
このＢｏｃ化反応は、塩基の存在下、溶媒中で行うのが好ましい。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）、N－メチルイミダゾールなどの有機塩基又はこれらの混合有機塩基でもよく、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基でもよい。
塩基の添加量は、アルギニン誘導体に対して０．１当量以上であればよく、より好ましくは０．１～３０当量、さらに好ましくは１～２０当量である。
反応溶媒は、水、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、１，４－ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、又はこれらの混合溶媒などが用いられる。反応は、０℃～４０℃で、１～２４時間行うのが好ましい。
塩基の添加量は、アルギニン誘導体に対して０．１当量以上であればよく、より好ましくは０．１～３０当量、さらに好ましくは１～２０当量である。
反応溶媒は、水、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、１，４－ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、又はこれらの混合溶媒などが用いられる。反応は、０℃～４０℃で、１～２４時間行うのが好ましい。
【0029】
本発明のアルギニン誘導体は、固相ペプチド合成又は液相ペプチド合成におけるアルギニン類原料として有用である。また、液相ペプチド合成に用いれば、液液分離が良好であり、かつＢｏｃ基の脱離反応も穏和な条件で可能である。ここで、液相ペプチド合成反応は、最近開発された液相ペプチド合成用担体を用いて行うのが好ましい。
【0030】
このような液相ペプチド合成法としては、アルギニン類縮合工程に本発明のアルギニン誘導体を用いる以外は、通常の液相ペプチド合成を行えばよいが、次の工程ａ～ｃを含む、液相ペプチド製造方法が好ましい。なお、工程ｂ、工程ｃの順序は不問であり、工程ｂ次いで工程ｃの順、すなわちアミノ基の保護基を除去した後に縮合体を含有する有機溶媒層を得てもよいし、工程ｃ次いで工程ｂの順、すなわち縮合体を含有する有機溶媒層を得た後にアミノ基の保護基を除去してもよい。
ａ．有機溶媒を含む溶媒中で、
１．本発明のアルギニン誘導体と、液相ペプチド合成用担体とを縮合させる反応、
又は
２．本発明のアルギニン誘導体と、液相ペプチド合成用担体と結合したアミノ酸、ペプチド、アミノ酸アミド又はペプチドアミドとを縮合させる反応
のいずれかをおこなう工程、
ｂ．反応液中の前記アルギニン誘導体のアミノ基の保護基（例えば、Ｆｍｏｃ基）を除去する工程、
ｃ．反応液に水溶液を添加した後、分液して、
１．前記アミノ保護基が脱離したアルギニン誘導体と液相ペプチド合成用担体の縮合体、
又は
２．前記アミノ保護基が脱離したアルギニン誘導体と液相ペプチド合成用担体と結合したアミノ酸、ペプチド、アミノ酸アミド又はペプチドアミドの縮合体
のいずれかを含有する有機溶媒層を得る工程。
ａ．有機溶媒を含む溶媒中で、
１．本発明のアルギニン誘導体と、液相ペプチド合成用担体とを縮合させる反応、
又は
２．本発明のアルギニン誘導体と、液相ペプチド合成用担体と結合したアミノ酸、ペプチド、アミノ酸アミド又はペプチドアミドとを縮合させる反応
のいずれかをおこなう工程、
ｂ．反応液中の前記アルギニン誘導体のアミノ基の保護基（例えば、Ｆｍｏｃ基）を除去する工程、
ｃ．反応液に水溶液を添加した後、分液して、
１．前記アミノ保護基が脱離したアルギニン誘導体と液相ペプチド合成用担体の縮合体、
又は
２．前記アミノ保護基が脱離したアルギニン誘導体と液相ペプチド合成用担体と結合したアミノ酸、ペプチド、アミノ酸アミド又はペプチドアミドの縮合体
のいずれかを含有する有機溶媒層を得る工程。
【0031】
ここで、工程ａの縮合反応後の反応液に、アミノ酸活性エステルのクエンチ剤を添加する工程を含んでもよい。アミノ酸活性エステルのクエンチ剤は、分子内にアミノ基を有する化合物であり、特許文献２３～２５、非特許文献５などに記載の化合物を用いることができる。
当該クエンチ剤としては、ヒドロキシルアミン、アミド硫酸、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸、ヒドロキシルアミン－Ｏ－ホスホン酸、１級アミン又は２級アミンを有するアルキルアミン、１級アミン又は２級アミンを有する芳香族アミンを使用することができ、３級アミンを使用することもできる。さらに、余剰のクエンチ剤を液液分離にて水層に除去できることから水溶性であることが好ましく、水酸基、スルホ基、硫酸基、リン酸基といった親水性置換基を有するアミンが好ましい。また、化合物中のアミノ基の数は１つ（１価）でもよく、２価以上でもよい。具体的には、プロピルアミン、メチルアミン、ヘキシルアミン、アニリン、トルイジン、２，４，６－トリメチルアニリン、アニシジン、フェネチジン、ベンジルアミン、ヒドロキシルアミン、１－メチルピペラジン、４－アミノピペリジン、ジエチレントリアミン、トリアミノエチルアミン、１－エチルピペラジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、２－（２－アミノエトキシ）エタノール（ＡＥＥ）、タウリン、２－アミノエチル硫酸（ＡＥＨＳ）などを挙げることができる。また、ＮＭＩ（Ｎ－メチルイミダゾール）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）、トリメチルアミンを挙げることができる。
当該クエンチ剤としては、ヒドロキシルアミン、アミド硫酸、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸、ヒドロキシルアミン－Ｏ－ホスホン酸、１級アミン又は２級アミンを有するアルキルアミン、１級アミン又は２級アミンを有する芳香族アミンを使用することができ、３級アミンを使用することもできる。さらに、余剰のクエンチ剤を液液分離にて水層に除去できることから水溶性であることが好ましく、水酸基、スルホ基、硫酸基、リン酸基といった親水性置換基を有するアミンが好ましい。また、化合物中のアミノ基の数は１つ（１価）でもよく、２価以上でもよい。具体的には、プロピルアミン、メチルアミン、ヘキシルアミン、アニリン、トルイジン、２，４，６－トリメチルアニリン、アニシジン、フェネチジン、ベンジルアミン、ヒドロキシルアミン、１－メチルピペラジン、４－アミノピペリジン、ジエチレントリアミン、トリアミノエチルアミン、１－エチルピペラジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、２－（２－アミノエトキシ）エタノール（ＡＥＥ）、タウリン、２－アミノエチル硫酸（ＡＥＨＳ）などを挙げることができる。また、ＮＭＩ（Ｎ－メチルイミダゾール）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）、トリメチルアミンを挙げることができる。
【0032】
工程ａで用いられる液相ペプチド合成用担体は、アミノ酸、ペプチド、アミノ酸アミド又はペプチドアミド（アミノ酸等）を保護して、当該保護されたアミノ酸等を有機溶媒に可溶化する担体である。
このような液相ペプチド合成用担体としては、下記式（Ｉ）で表される化合物が挙げられる。
このような液相ペプチド合成用担体としては、下記式（Ｉ）で表される化合物が挙げられる。
【0033】
【化4】
【0034】
［式中、
環Ａはヘテロ原子を含んでいてもよく、多環性でもよいＣ４～２０の芳香環を示し；
Ｒ11は、水素原子であるか、又は環Ａがベンゼン環でＲｂが下記式（ｂ）で表される基である場合には、Ｒ13と一緒になって単結合を示して、環Ａ及び環Ｂと共にフルオレン環を形成するか、又は酸素原子を介して環Ａ及び環Ｂと共にキサンテン環を形成してもよく；
ｐ個のＸ1は、それぞれ独立して単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、又は－ＮＲ15－（Ｒ15は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す。）を示し；
ｐ個のＲ12は、それぞれ独立して脂肪族炭化水素基、酸素原子を介して脂肪族炭化水素基で置換されている脂肪族炭化水素基、又は式（ａ）のいずれかである有機基を示し；
環Ａはヘテロ原子を含んでいてもよく、多環性でもよいＣ４～２０の芳香環を示し；
Ｒ11は、水素原子であるか、又は環Ａがベンゼン環でＲｂが下記式（ｂ）で表される基である場合には、Ｒ13と一緒になって単結合を示して、環Ａ及び環Ｂと共にフルオレン環を形成するか、又は酸素原子を介して環Ａ及び環Ｂと共にキサンテン環を形成してもよく；
ｐ個のＸ1は、それぞれ独立して単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、又は－ＮＲ15－（Ｒ15は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す。）を示し；
ｐ個のＲ12は、それぞれ独立して脂肪族炭化水素基、酸素原子を介して脂肪族炭化水素基で置換されている脂肪族炭化水素基、又は式（ａ）のいずれかである有機基を示し；
【0035】
【化5】
【0036】
但しＲ16は炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｘ3は酸素原子若しくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ17－（Ｒ17は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し、Ａはシリル基、又はシリルオキシ基が結合したアルキル基のいずれかを示す；
ｐは、１～４の整数を示し；
環Ａは、ｐ個のＸ1Ｒ12に加えて、さらにハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有していてもよく；
Ｒａは、水素原子、又はハロゲン原子により置換されていてもよい芳香族環を示し；
Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子により置換されていてもよい芳香環、又は式（ｂ）：
ｐは、１～４の整数を示し；
環Ａは、ｐ個のＸ1Ｒ12に加えて、さらにハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有していてもよく；
Ｒａは、水素原子、又はハロゲン原子により置換されていてもよい芳香族環を示し；
Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子により置換されていてもよい芳香環、又は式（ｂ）：
【0037】
【化6】
【0038】
（式中、＊は結合位置を示し；
ｑは、０～４の整数を示し；
ｑ個のＸ2は、それぞれ独立して単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、又は－ＮＲ18－（Ｒ18は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す。）を示し；
ｑ個のＲ14は、それぞれ独立して脂肪族炭化水素基、酸素原子を介して脂肪族炭化水素基で置換されている脂肪族炭化水素基、又は式（ａ）のいずれかである有機基を示し；
ｑは、０～４の整数を示し；
ｑ個のＸ2は、それぞれ独立して単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、又は－ＮＲ18－（Ｒ18は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す。）を示し；
ｑ個のＲ14は、それぞれ独立して脂肪族炭化水素基、酸素原子を介して脂肪族炭化水素基で置換されている脂肪族炭化水素基、又は式（ａ）のいずれかである有機基を示し；
【0039】
【化7】
【0040】
但しＲ16は炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｘ3は酸素原子若しくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ17－（Ｒ17は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し、Ａはシリル基、又はシリルオキシ基が結合したアルキル基のいずれかを示す；
Ｒ13は、水素原子を示すか、Ｒ11と一緒になって単結合を示して、環Ａ及び環Ｂと共にフルオレン環を形成するか，又は酸素原子を介して環Ａ及び環Ｂと共にキサンテン環を形成してもよく；
環Ｂは、ｑ個のＸ2Ｒ14に加えて、さらにハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい。）で表される基を示し；
Ｙは、ヒドロキシ基、チオール基、ＮＨＲ20（Ｒ20は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す。）又はハロゲン原子を示す。］
Ｒ13は、水素原子を示すか、Ｒ11と一緒になって単結合を示して、環Ａ及び環Ｂと共にフルオレン環を形成するか，又は酸素原子を介して環Ａ及び環Ｂと共にキサンテン環を形成してもよく；
環Ｂは、ｑ個のＸ2Ｒ14に加えて、さらにハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい。）で表される基を示し；
Ｙは、ヒドロキシ基、チオール基、ＮＨＲ20（Ｒ20は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す。）又はハロゲン原子を示す。］
【0041】
式（Ｉ）中の環Ａは、ヘテロ原子を含んでいてもよく、単環性でも、多環性でよいＣ４～２０の芳香環を示す。当該芳香環としては、Ｃ６～２０の芳香族炭化水素環、及びＣ４～１０の芳香族複素環が挙げられる。
具体的なＣ６～２０の芳香族炭化水素環としては、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、トリフェニレン環、テトラセン環、インダン環、インデン環、フルオレン環、ビフェニル環、１，１’－ビナフタレン環などが挙げられる。このうち、ベンゼン環、ナフタレン環、フェナントレン環、フルオレン環がより好ましい。
Ｃ４～１０の芳香族複素環としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１～３個を含む５員環～１０員環の芳香族複素環が好ましく、具体的には、ピロール環、フラン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、カルバゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、キノリン環、イソキノリン環などが挙げられる。このうち、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１～３個を含む５員環～８員環の芳香族複素環が好ましく、ピロール環、フラン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、カルバゾール環、ピラゾール環、インダゾール環がより好ましい。
具体的なＣ６～２０の芳香族炭化水素環としては、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、トリフェニレン環、テトラセン環、インダン環、インデン環、フルオレン環、ビフェニル環、１，１’－ビナフタレン環などが挙げられる。このうち、ベンゼン環、ナフタレン環、フェナントレン環、フルオレン環がより好ましい。
Ｃ４～１０の芳香族複素環としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１～３個を含む５員環～１０員環の芳香族複素環が好ましく、具体的には、ピロール環、フラン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、カルバゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、キノリン環、イソキノリン環などが挙げられる。このうち、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１～３個を含む５員環～８員環の芳香族複素環が好ましく、ピロール環、フラン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、カルバゾール環、ピラゾール環、インダゾール環がより好ましい。
【0042】
Ｒ11は、水素原子を示すか、又は環Ａがベンゼン環でＲｂが前記式（ｂ）で表される基である場合には、Ｒ13と一緒になって単結合を示して、環Ａ及び環Ｂと共にフルオレン環を形成するか、又は酸素原子を介して環Ａ及び環Ｂと共にキサンテン環を形成してもよい。Ｒ11とＲ13が一緒になって形成してもよい環としては、フルオレン環又はキサンテン環が好ましい。
【0043】
ｐ個のＸ1は、それぞれ独立して単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、又は－ＮＲ15－（Ｒ15は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す。）を示す。
ここで、Ｒ15としては、水素原子、Ｃ１～１０のアルキル基又はＣ７～２０のアラルキル基が好ましい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などの直鎖又は分岐鎖のＣ1～１０のアルキル基が挙げられる。
アラルキル基としては、Ｃ７～１６アラルキル基、例えば、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基などが挙げられる。
ここで、Ｒ15としては、水素原子、Ｃ１～１０のアルキル基又はＣ７～２０のアラルキル基が好ましい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などの直鎖又は分岐鎖のＣ1～１０のアルキル基が挙げられる。
アラルキル基としては、Ｃ７～１６アラルキル基、例えば、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基などが挙げられる。
【0044】
ｐ個のＲ12は、それぞれ独立して脂肪族炭化水素基、酸素原子を介して脂肪族炭化水素基で置換されている脂肪族炭化水素基、又は式（ａ）のいずれかである有機基を示し；
【0045】
【化8】
【0046】
但しＲ16は炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｘ3は酸素原子若しくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ17－（Ｒ17は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し、Ａはシリル基若しくはシリルオキシ基が結合したアルキル基のいずれかを示す。
ｐは、１～４の整数を示す。
ｐは、１～４の整数を示す。
【0047】
本明細書において、脂肪族炭化水素基を有する有機基とは、その分子構造中に脂肪族炭化水素基を有する一価の有機基である。当該脂肪族炭化水素基を有する有機基中の脂肪族炭化水素基の部位は、特に限定されず、末端に存在してもよく、それ以外の部位に存在してもよい。
当該有機基中に存在する脂肪族炭化水素基とは、直鎖、分岐状若しくは環状の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、有機溶媒溶解性の点から、Ｃ５以上の脂肪族炭化水素基が好ましく、Ｃ５～５０の脂肪族炭化水素基がより好ましく、Ｃ８～３０の脂肪族炭化水素基がさらに好ましい。当該脂肪族炭化水素基の具体例としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられるが、特にアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基が好ましく、アルキル基がより好ましい。さらに、Ｃ５～３０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｃ３～８のシクロアルキル基、Ｃ５～３０の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が好ましく、Ｃ５～３０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｃ３～８のシクロアルキル基がより好ましく、Ｃ５～３０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基がさらに好ましく、Ｃ８～３０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基がよりさらに好ましい。
当該有機基中に存在する脂肪族炭化水素基とは、直鎖、分岐状若しくは環状の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、有機溶媒溶解性の点から、Ｃ５以上の脂肪族炭化水素基が好ましく、Ｃ５～５０の脂肪族炭化水素基がより好ましく、Ｃ８～３０の脂肪族炭化水素基がさらに好ましい。当該脂肪族炭化水素基の具体例としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられるが、特にアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基が好ましく、アルキル基がより好ましい。さらに、Ｃ５～３０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｃ３～８のシクロアルキル基、Ｃ５～３０の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が好ましく、Ｃ５～３０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｃ３～８のシクロアルキル基がより好ましく、Ｃ５～３０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基がさらに好ましく、Ｃ８～３０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基がよりさらに好ましい。
【0048】
アルキル基の具体例としては、炭素数１～３０のアルキル基が挙げられ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、セチル基、ステアリル基、アラキル基、べへニル基、テトラコサニル基、ヘキサコサニル基、イソステアリル基などの一価の基、それらから誘導される二価の基、各種ステロイド基から水酸基などを除外した基が挙げられる。
分岐鎖を有するアルキル基としては、２、３―ジヒドロフィチル基、３，７，１１－トリメチルドデシル基が挙げられる。またＸ1が－ＮＨＣ（＝Ｏ）－の場合、Ｘ1Ｒ12として２，２，４，８，１０，１０－ヘキサメチル－５－ドデカン酸アミドが挙げられる。
アルケニル基としては、ビニル基、１－プロぺニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、オレイル基などの一価の基、それらから誘導される二価の基が挙げられる。
アルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基、１－プロピニル基などが挙げられる。
分岐鎖を有するアルキル基としては、２、３―ジヒドロフィチル基、３，７，１１－トリメチルドデシル基が挙げられる。またＸ1が－ＮＨＣ（＝Ｏ）－の場合、Ｘ1Ｒ12として２，２，４，８，１０，１０－ヘキサメチル－５－ドデカン酸アミドが挙げられる。
アルケニル基としては、ビニル基、１－プロぺニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、オレイル基などの一価の基、それらから誘導される二価の基が挙げられる。
アルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基、１－プロピニル基などが挙げられる。
【0049】
上記の脂肪族炭化水素基には、酸素原子を介して脂肪族炭化水素基が置換していてもよい。脂肪族炭化水素基に酸素原子を介して置換し得る脂肪族炭化水素基としては、炭素数１～２０の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基、炭素数２～２０のアルケニルオキシ基、炭素数３～６のシクロアルキルオキシ基などの一価の基、それらから誘導される二価の基などが挙げられる。また、酸素原子を介して脂肪族炭化水素基が置換している脂肪族炭化水素基に、さらに酸素原子を介して脂肪族炭化水素基が置換した繰り返し構造を有していてもよい。
具体的には、Ｒ12として１２－ドコシルオキシー１－ドデシル基、３，４，５－トリス（オクタデシルオキシ）ベンジル基、２，２，２－トリス（オクタデシルオキシメチル）エチル基、３，４，５－トリス（オクタデシルオキシ）シクロへキシルメチル基などが挙げられる。
具体的には、Ｒ12として１２－ドコシルオキシー１－ドデシル基、３，４，５－トリス（オクタデシルオキシ）ベンジル基、２，２，２－トリス（オクタデシルオキシメチル）エチル基、３，４，５－トリス（オクタデシルオキシ）シクロへキシルメチル基などが挙げられる。
【0050】
上記の脂肪族炭化水素基には、
【0051】
【化9】
【0052】
但しＲ16は炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｘ3は酸素原子若しくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ17－（Ｒ17は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し、Ａはシリル基、又はシリルオキシ基が結合したアルキル基、のいずれかである有機基が置換していてもよい。
シリル基としては、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基及び置換基を有していてもよいアリール基から選ばれる３個が置換したシリル基が好ましい。ここで、置換基を有していてもよいアリール基としては、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
好ましいシリル基としては、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が３個置換したシリル基であり、より好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が３個置換したシリル基である。シリル基に置換する３個のアルキル基又はアリール基は、同一でも異なっていてもよい。
また、シリルオキシ基が結合したアルキル基としては、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基及び置換基を有していてもよいアリール基から選ばれる３個が置換したシリルオキシ基が１～３個結合した、炭素数１～１３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましい。好ましいシリルオキシ基としては、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が３個置換したシリルオキシ基であり、より好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が３個置換したシリルオキシ基である。シリルオキシ基に置換する３個のアルキル基又はアリール基は、同一でも異なっていてもよい。
炭素数１～１３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基は、分岐鎖であることが好ましく、４級炭素原子を有することがさらに好ましい。
シリル基としては、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基及び置換基を有していてもよいアリール基から選ばれる３個が置換したシリル基が好ましい。ここで、置換基を有していてもよいアリール基としては、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
好ましいシリル基としては、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が３個置換したシリル基であり、より好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が３個置換したシリル基である。シリル基に置換する３個のアルキル基又はアリール基は、同一でも異なっていてもよい。
また、シリルオキシ基が結合したアルキル基としては、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基及び置換基を有していてもよいアリール基から選ばれる３個が置換したシリルオキシ基が１～３個結合した、炭素数１～１３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましい。好ましいシリルオキシ基としては、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が３個置換したシリルオキシ基であり、より好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が３個置換したシリルオキシ基である。シリルオキシ基に置換する３個のアルキル基又はアリール基は、同一でも異なっていてもよい。
炭素数１～１３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基は、分岐鎖であることが好ましく、４級炭素原子を有することがさらに好ましい。
【0053】
ｐは、１～４の整数を示す。ここで、ｐは、１～３が好ましく、１～２がより好ましい。
【0054】
環Ａは、ｐ個のＸ1Ｒ12に加えて、さらにハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい。
ハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基などが挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基などが挙げられる。
ハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基などが挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基などが挙げられる。
【0055】
Ｒａは、水素原子、又はハロゲン原子により置換されていてもよい芳香族環を示す。
ここで、芳香族環としては、Ｃ６～１８の芳香族炭化水素環、及びＣ４～１０の芳香族複素環が挙げられる。
具体的なＣ６～１８の芳香族炭化水素環としては、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、トリフェニレン環、テトラセン環、インダン環、インデン環、フルオレン環、ビフェニル環などが挙げられる。このうち、ベンゼン環、ナフタレン環、フェナントレン環、フルオレン環がより好ましい。
Ｃ４～１０の芳香族複素環としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１～３個を含む５員環～１０員環の複素環が好ましく、具体的には、ピロール環、フラン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、カルバゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、キノリン環、イソキノリン環などが挙げられる。このうち、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１～３個を含む５員環～８員環の複素環が好ましく、ピロール環、フラン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、カルバゾール環、ピラゾール環、インダゾール環がより好ましい。
Ｒａの芳香族環には、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよい。
ここで、芳香族環としては、Ｃ６～１８の芳香族炭化水素環、及びＣ４～１０の芳香族複素環が挙げられる。
具体的なＣ６～１８の芳香族炭化水素環としては、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、トリフェニレン環、テトラセン環、インダン環、インデン環、フルオレン環、ビフェニル環などが挙げられる。このうち、ベンゼン環、ナフタレン環、フェナントレン環、フルオレン環がより好ましい。
Ｃ４～１０の芳香族複素環としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１～３個を含む５員環～１０員環の複素環が好ましく、具体的には、ピロール環、フラン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、カルバゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、キノリン環、イソキノリン環などが挙げられる。このうち、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１～３個を含む５員環～８員環の複素環が好ましく、ピロール環、フラン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、カルバゾール環、ピラゾール環、インダゾール環がより好ましい。
Ｒａの芳香族環には、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよい。
【0056】
Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子により置換されていてもよい芳香族環、又は前記式（ａ）で表される基を示す。
式（ａ）中のｑは、０～４の整数を示す。
ｑは、０～３が好ましく、１～３がより好ましく、１～２がさらに好ましい。
式（ａ）中のｑは、０～４の整数を示す。
ｑは、０～３が好ましく、１～３がより好ましく、１～２がさらに好ましい。
【0057】
ｑ個のＸ2は、それぞれ独立して単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、又は－ＮＲ18－（Ｒ18は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す。）を示す。
ここで、Ｒ18としては、水素原子、Ｃ１～１０のアルキル基又はＣ７～２０のアラルキル基が好ましい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
アラルキル基としては、Ｃ７～１６アラルキル基、例えば、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基などが挙げられる。
ここで、Ｒ18としては、水素原子、Ｃ１～１０のアルキル基又はＣ７～２０のアラルキル基が好ましい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
アラルキル基としては、Ｃ７～１６アラルキル基、例えば、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基などが挙げられる。
【0058】
ｑ個のＲ14は、独立して脂肪族炭化水素基、酸素原子を介して脂肪族炭化水素基で置換されている脂肪族炭化水素基、又は式（ａ）のいずれかである有機基を示し；
【0059】
【化10】
【0060】
但しＲ16は炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｘ3は酸素原子若しくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ17－（Ｒ17は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し、Ａはシリル基、又はシリルオキシ基が結合したアルキル基のいずれかを示す。
Ｒ14で表される有機基は、前記のＲ12と同じものが挙げられ、前記のＲ12と同じものが好ましい。
Ｒ14で表される有機基は、前記のＲ12と同じものが挙げられ、前記のＲ12と同じものが好ましい。
【0061】
Ｒ13は、水素原子を示すか、Ｒ11と一緒になって単結合を示して、環Ａ及び環Ｂと共にフルオレン環を形成するか，又は酸素原子を介して環Ａ及び環Ｂと共にキサンテン環を形成してもよい。
【0062】
環Ｂは、ｑ個のＸ2Ｒ14に加えて、さらにハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい。
ハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基などが挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基などが挙げられる。
ハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１-６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基などが挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基などが挙げられる。
【0063】
Ｙは、ヒドロキシ基、チオール基、ＮＨＲ20（Ｒ20は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す。）又はハロゲン原子を示す。
ここで、Ｒ20としては、水素原子、Ｃ１～１０のアルキル基又はＣ７～２０のアラルキル基が好ましい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
アラルキル基としては、Ｃ７～１６アラルキル基、例えば、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基などが挙げられる。
ここで、Ｒ20としては、水素原子、Ｃ１～１０のアルキル基又はＣ７～２０のアラルキル基が好ましい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
アラルキル基としては、Ｃ７～１６アラルキル基、例えば、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基などが挙げられる。
【0064】
前記の式（Ｉ）の化合物のうち、好ましい液相ペプチド合成用担体の具体例としては、下記式（７）、（２０）又は（２１）で表される化合物が挙げられる。その一つとしては、式（７）で表される化合物を用いることができる（特許文献１３、１４）。
【0065】
【化11】
【0066】
（式中、Ｙｂは－ＣＨ2ＯＲ34（ここでＲ34は水素原子、ハロゲノカルボニル基、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を示す）、－ＣＨ2ＮＨＲ35（ここで、Ｒ35は水素原子、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、ハロゲノメチル基、ホルミル基、又はオキシムを示し、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24及びＲ25のうちの少なくとも１個は式（８）
【0067】
【化12】
【0068】
で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
Ｒ26は炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し；
Ｘ3はＯ又はＣＯＮＲ36（ここでＲ36は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し；
Ａは式（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）又は（１９）
Ｒ26は炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し；
Ｘ3はＯ又はＣＯＮＲ36（ここでＲ36は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し；
Ａは式（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）又は（１９）
【0069】
【化13】
【0070】
（ここで、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していても良いアリール基を示し；Ｒ30は単結合又は炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33はそれぞれ、炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す）
で表される基を示す）
で表される基を示す）
【0071】
また、液相ペプチド合成用担体としては、式（２０）で表される化合物を用いることができる（特許文献１５、１６、１９）。
【0072】
【化14】
【0073】
（式中、Ｘ4は－ＯＲ51（ここでＲ51は水素原子、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を示す）、－ＮＨＲ35、アジド、ハロゲン、イソシアネート、Ｘ5と一緒になって＝Ｎ－ＯＨ又は＝Ｏを示し、Ｘ4が－ＯＲ51、－ＮＨＲ35、アジド又はハロゲンの場合Ｘ5は水素原子又は炭素数１～４の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基若しくはアルケニル基、又はシクロアルキル基を示し、Ｘ4がイソシアネートの場合Ｘ5は炭素数１～４の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基若しくはアルケニル基、又はシクロアルキル基を示し；
Ｒ41～Ｒ50のうちの少なくとも１個は式（２）で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
Ｘ4が－ＯＲ51、－ＮＨＲ35、アジド又はハロゲンであり、かつＸ5が水素原子のとき、若しくはＸ4とＸ5が一緒になって＝Ｏのとき、Ｒ45とＲ46は酸素原子を介して結合してキサンテン環を形成していてもよい）
Ｒ41～Ｒ50のうちの少なくとも１個は式（２）で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
Ｘ4が－ＯＲ51、－ＮＨＲ35、アジド又はハロゲンであり、かつＸ5が水素原子のとき、若しくはＸ4とＸ5が一緒になって＝Ｏのとき、Ｒ45とＲ46は酸素原子を介して結合してキサンテン環を形成していてもよい）
【0074】
また、液相ペプチド合成用担体としては、式（２１）で表される化合物を用いることができる（特許文献１７、１８）。
【0075】
【化15】
【0076】
（式中、Ｘ6はヒドロキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ61～Ｒ75のうちの少なくとも１個は式（２）で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し、Ｒ70とＲ71は単結合で結合してフルオレン環を形成していてもよく、酸素原子を介して結合してキサンテン環を形成していてもよい）
【0077】
工程ｂ、工程ｃに関しては、特許文献７～２５等を参照し、当業者周知の方法で実施することができる。なお、工程ｃに代わり、液相ペプチド合成用担体に結合したペプチドの分離方法として、液相ペプチド合成用担体に結合したペプチドと不要成分との溶媒への溶解度の差異を利用し、固化によって精製することも可能である。
【実施例0078】
次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、Ｄ体と表記されていないアミノ酸はＬ体とする。
なお、Ｄ体と表記されていないアミノ酸はＬ体とする。
【0079】
実施例１ Ｆｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨの合成
【0080】
【化16】
【0081】
（以下、Ｃｂｚ－Ｌｙｓ－ＯＨ、ＥｔＮＨ－Ｃ（ＳＯ3Ｈ）＝ＮＥｔ、Ｃｂｚ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ、Ｃｂｚ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ、Ｈ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨは前記反応式中の構造を示す。なお、Ｃｂｚ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ、Ｈ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨはそれぞれ、前記反応式中の３種類の異性体の混合物を示す。）
【0082】
実施例（１－ａ）
Ｃｂｚ－Ｌｙｓ－ＯＨ ２．００ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）を水７．１３ｍＬ、アセトニトリル７．１３ｍＬ、２０%水酸化ナトリウム水溶液（２０%ＮａＯＨａｑ.） １．２８ｍＬの混合溶液に溶解し、ＥｔＮＨ－Ｃ（ＳＯ3Ｈ）＝ＮＥｔ ２．２５g（１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。その後、２０%ＮａＯＨａｑ. ３０１μＬを少量に分けて添加し、反応液のｐＨを８．０～１２．８に保ちながら室温で２２時間３０分撹拌した。アセトニトリル ７．１３ｍＬ、酢酸エチル １８．８ｍＬ、６Ｎ ＨＣｌａｑ. ８００μＬ加え、分液し、有機層を回収した。水層にアセトニトリル １４．３ｍＬ、酢酸エチル １８．８ｍＬを加え、分液し、有機層を回収した。再度、得られた水層にアセトニトリル １４．３ｍＬ、酢酸エチル １８．８ｍＬを加え、分液し、有機層を回収した。計３回の分液で得られた有機層を混合し、減圧下で濃縮した。残渣にエタノール ３０．０ｍＬを加え、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール ３０．０ｍＬを加え、撹拌した後、析出した固体をセライトろ過で除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：１．５→１：３）で精製し、Ｃｂｚ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ １．８２ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ （Ｍ／ｚ） ３７９．３ （Ｍ＋Ｈ）+
Ｃｂｚ－Ｌｙｓ－ＯＨ ２．００ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）を水７．１３ｍＬ、アセトニトリル７．１３ｍＬ、２０%水酸化ナトリウム水溶液（２０%ＮａＯＨａｑ.） １．２８ｍＬの混合溶液に溶解し、ＥｔＮＨ－Ｃ（ＳＯ3Ｈ）＝ＮＥｔ ２．２５g（１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。その後、２０%ＮａＯＨａｑ. ３０１μＬを少量に分けて添加し、反応液のｐＨを８．０～１２．８に保ちながら室温で２２時間３０分撹拌した。アセトニトリル ７．１３ｍＬ、酢酸エチル １８．８ｍＬ、６Ｎ ＨＣｌａｑ. ８００μＬ加え、分液し、有機層を回収した。水層にアセトニトリル １４．３ｍＬ、酢酸エチル １８．８ｍＬを加え、分液し、有機層を回収した。再度、得られた水層にアセトニトリル １４．３ｍＬ、酢酸エチル １８．８ｍＬを加え、分液し、有機層を回収した。計３回の分液で得られた有機層を混合し、減圧下で濃縮した。残渣にエタノール ３０．０ｍＬを加え、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール ３０．０ｍＬを加え、撹拌した後、析出した固体をセライトろ過で除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：１．５→１：３）で精製し、Ｃｂｚ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ １．８２ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ （Ｍ／ｚ） ３７９．３ （Ｍ＋Ｈ）+
【0083】
実施例（１－ｂ）
ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ６．５７ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン ３０．１ｍＬに溶解した。この溶液に１，４－ジオキサン７．５３ｍＬと５Ｎ ＮａＯＨａｑ. １５．１ｍＬに溶解したＣｂｚ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ １．７１ｇ（４．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１７時間撹拌した。ジクロロメタン １２６ｍＬ、水 ９３．０ｍＬ、酢酸 ３．７０ｍＬを加え、分液した。得られた有機層に飽和食塩水９３．０ｍＬを加え、洗浄した。得られた有機層に無水硫酸ナトリウム２２．０ｇを添加し、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣にヘプタン ３１．０ｍＬを加え、減圧下で濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル ３０ｍＬを加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へプタン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、Ｃｂｚ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ ２．１６ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ）５７９．５ （Ｍ＋Ｈ）+ （３種の異性体の混合物）
ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ６．５７ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン ３０．１ｍＬに溶解した。この溶液に１，４－ジオキサン７．５３ｍＬと５Ｎ ＮａＯＨａｑ. １５．１ｍＬに溶解したＣｂｚ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ １．７１ｇ（４．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１７時間撹拌した。ジクロロメタン １２６ｍＬ、水 ９３．０ｍＬ、酢酸 ３．７０ｍＬを加え、分液した。得られた有機層に飽和食塩水９３．０ｍＬを加え、洗浄した。得られた有機層に無水硫酸ナトリウム２２．０ｇを添加し、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣にヘプタン ３１．０ｍＬを加え、減圧下で濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル ３０ｍＬを加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へプタン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、Ｃｂｚ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ ２．１６ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ）５７９．５ （Ｍ＋Ｈ）+ （３種の異性体の混合物）
【0084】
実施例（１－ｃ）
Ｃｂｚ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ ２．０９ｇ（３．６１ｍｍｏｌ）をメタノール ２０．９ｍＬに溶解し、５%Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃａ． ５５% ｗａｔｅｒ） ０．１３９ｇを添加し、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾物をメタノール２０ｍLで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮後、減圧下で乾燥し、Ｈ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ １．２８ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） ４４５．４（Ｍ＋Ｈ）+ （３種の異性体の混合物）
Ｃｂｚ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ ２．０９ｇ（３．６１ｍｍｏｌ）をメタノール ２０．９ｍＬに溶解し、５%Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃａ． ５５% ｗａｔｅｒ） ０．１３９ｇを添加し、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾物をメタノール２０ｍLで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮後、減圧下で乾燥し、Ｈ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ １．２８ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） ４４５．４（Ｍ＋Ｈ）+ （３種の異性体の混合物）
【0085】
実施例（１－ｄ)
水９．９９ｍＬに炭酸水素ナトリウム０．４２７ｇ（５．０８ｍｍｏｌ）、Ｈ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ １．１３ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）を加え、溶解し、５℃に冷却した。この溶液に１，４－ジオキサン９．９９ｍＬに溶解したＦｍｏｃ－ＯＳｕ ０．９００ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、５℃で１時間５分撹拌した。室温に昇温し、３時間２５分撹拌した。反応液に水 ２０．０ｍＬ、酢酸５０．０μＬ、酢酸エチル１５．０ｍＬを加え、分液し、有機層を回収した。得られた水層に酢酸エチル１５．０ｍＬを加え、分液し、有機層を回収し、同分液操作をさらに２回おこなった。計４回の分液操作で得られた有機層を混合し、無水硫酸ナトリウム１５．３ｇを添加し、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へプタン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、Ｆｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ ０．２６１ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） ６６７．５ （Ｍ＋Ｈ）+ （３種の異性体の混合物）
水９．９９ｍＬに炭酸水素ナトリウム０．４２７ｇ（５．０８ｍｍｏｌ）、Ｈ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ １．１３ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）を加え、溶解し、５℃に冷却した。この溶液に１，４－ジオキサン９．９９ｍＬに溶解したＦｍｏｃ－ＯＳｕ ０．９００ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、５℃で１時間５分撹拌した。室温に昇温し、３時間２５分撹拌した。反応液に水 ２０．０ｍＬ、酢酸５０．０μＬ、酢酸エチル１５．０ｍＬを加え、分液し、有機層を回収した。得られた水層に酢酸エチル１５．０ｍＬを加え、分液し、有機層を回収し、同分液操作をさらに２回おこなった。計４回の分液操作で得られた有機層を混合し、無水硫酸ナトリウム１５．３ｇを添加し、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へプタン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、Ｆｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ ０．２６１ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） ６６７．５ （Ｍ＋Ｈ）+ （３種の異性体の混合物）
【0086】
実施例２ Ｆｍｏｃ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨの合成
【0087】
【化17】
【0088】
（以下、Ｃｂｚ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯＨ、Ｃｂｚ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ、Ｃｂｚ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ、Ｈ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨは反応式中の構造を示す。なお、Ｃｂｚ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ、Ｈ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨはそれぞれ、反応式中の3種類の異性体の混合物を示す。）
【0089】
実施例（２－ａ）
実施例（１－ａ）と同様の方法で、Ｃｂｚ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯＨ ４．８０ｇから Ｃｂｚ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ ４．５７ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） ３７９．３（Ｍ＋Ｈ）+
実施例（１－ａ）と同様の方法で、Ｃｂｚ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯＨ ４．８０ｇから Ｃｂｚ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ ４．５７ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） ３７９．３（Ｍ＋Ｈ）+
【0090】
実施例（２－ｂ）
実施例（１－ｂ）と同様の方法で、Ｃｂｚ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ ３．９３ｇからＣｂｚ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ ５．２３ｇを得
た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） ５７９．４ （Ｍ＋Ｈ）+ （３種の異性体の混合物）
実施例（１－ｂ）と同様の方法で、Ｃｂｚ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ ３．９３ｇからＣｂｚ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ ５．２３ｇを得
た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） ５７９．４ （Ｍ＋Ｈ）+ （３種の異性体の混合物）
【0091】
実施例（２－ｃ）
実施例（２－ｃ）と同様の方法で、Ｃｂｚ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ ４．８９ｇからＨ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ ３．３５ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） ４４５．４（Ｍ＋Ｈ）+ (3種の異性体の混合物)
実施例（２－ｃ）と同様の方法で、Ｃｂｚ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ ４．８９ｇからＨ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ ３．３５ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） ４４５．４（Ｍ＋Ｈ）+ (3種の異性体の混合物)
【0092】
実施例（２－ｄ）
実施例（１－ｄ）と同様の方法で、Ｈ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ ３．００ｇからＦｍｏｃ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨの粗体を得た。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へプタン：酢酸エチル＝２：１→１：１→１：２）で精製し、Ｆｍｏｃ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ １．９０ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） ６６７．６ （Ｍ＋Ｈ）+ (3種の異性体の混合物)
実施例（１－ｄ）と同様の方法で、Ｈ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ ３．００ｇからＦｍｏｃ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨの粗体を得た。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へプタン：酢酸エチル＝２：１→１：１→１：２）で精製し、Ｆｍｏｃ－Ｄ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ １．９０ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） ６６７．６ （Ｍ＋Ｈ）+ (3種の異性体の混合物)
【0093】
参考例１
Ｆｍｏｃ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）の合成
Ｆｍｏｃ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）の合成
【0094】
【化18】
【0095】
（Ｏ=（Ｄ２－Ｓｔａｇ）、ＯＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）、Ｆｍｏｃ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）は反応式中の構造を示す。）
【0096】
参考例（ａ）
Ｏ=（Ｄ２－ＳＴａｇ）（積水メディカル株式会社製） ４１．４ｇ（４７．７ｍｍｏｌ）をトルエン ２２８ｍＬ、メタノール ３６．０ｍＬの混合溶液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム ２．１６ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を水 ８３．０ｍＬで３回分液洗浄した。得られた有機層に無水硫酸ナトリウム２０．０ｇを添加し、充分撹拌した後濾過し、ＯＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）を含むトルエン溶液を得た。
Ｏ=（Ｄ２－ＳＴａｇ）（積水メディカル株式会社製） ４１．４ｇ（４７．７ｍｍｏｌ）をトルエン ２２８ｍＬ、メタノール ３６．０ｍＬの混合溶液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム ２．１６ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を水 ８３．０ｍＬで３回分液洗浄した。得られた有機層に無水硫酸ナトリウム２０．０ｇを添加し、充分撹拌した後濾過し、ＯＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）を含むトルエン溶液を得た。
【0097】
参考例（ｂ）
前工程で得られたトルエン溶液に９－フルオレニルメチルカルバメート １
３．７ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）、シュウ酸・２水和物 １．８０ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、メタノール：水＝９：１ ４１４ｍＬ、へプタン４１４ｍＬを添加し、分液した。得られた有機層を５%炭酸ナトリウム水溶液（５%Ｎａ2ＣＯ3ａｑ.） ２０７ｍＬで１回、メタノール：水＝９：１ ４１４ｍＬで３回分液洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン８３．０ｍＬを加え、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン６２ｍＬに溶解し、メタノール８３０ｍＬに滴下した。析出した固体をろ取し、減圧下で乾燥して、Ｆｍｏｃ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ） ４５．５ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） １１０７．９ （Ｍ＋ＮＨ4）+
前工程で得られたトルエン溶液に９－フルオレニルメチルカルバメート １
３．７ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）、シュウ酸・２水和物 １．８０ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、メタノール：水＝９：１ ４１４ｍＬ、へプタン４１４ｍＬを添加し、分液した。得られた有機層を５%炭酸ナトリウム水溶液（５%Ｎａ2ＣＯ3ａｑ.） ２０７ｍＬで１回、メタノール：水＝９：１ ４１４ｍＬで３回分液洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン８３．０ｍＬを加え、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン６２ｍＬに溶解し、メタノール８３０ｍＬに滴下した。析出した固体をろ取し、減圧下で乾燥して、Ｆｍｏｃ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ） ４５．５ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） １１０７．９ （Ｍ＋ＮＨ4）+
【0098】
実施例３
Ｆｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨを用いたＨ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）の合成
Ｆｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨを用いたＨ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）の合成
【0099】
【化19】
【0100】
（ＮＨ2（Ｄ２－ＳＴａｇ）、Ｈ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）、Ｈ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）、Ｈ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）は反応式中の構造を示す。なお、Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨはそれぞれ、反応式中の３種類の異性体の混合物を示し、Ｒ’の構造中の＊は結合点を示す。）
【0101】
実施例（３－ａ）
Ｆｍｏｃ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ） ２．００ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）２９．３ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） ７．３３ｍＬ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２．５５ｍＬに溶解した３－メルカプト－１－プロパンスルホン酸ナトリウム（ＭＰＳ）０．５４２ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）、さらにＭＰＳ ０．１１１ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を固体状態で追加し、２，３，４，６，７，８，９，１０－Ｏｃｔａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｏｌ［１，２－ａ］ａｚｅｐｉｎｅ（ＤＢＵ） ０．５４８ｍＬ（３．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間３５分撹拌した。８℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ） ０．３１９ｍＬ（１．８３ｍｍｏｌ）、１Ｎ硫酸３．６７ｍＬ（３．６７ｍｍｏｌ）、水２４．２ｍＬ、ＣＰＭＥ １．００ｍＬを添加し、分液した。得られた有機層にＤＭＦ ４．５５ｍＬ、５０%リン酸水素二カリウム水溶液（５０%Ｋ2ＨＰＯ4ａｑ.） ６．０７ｍＬを加え、分液洗浄し、ＮＨ2（Ｄ２－ＳＴａｇ）を含む混合液を得た。
Ｆｍｏｃ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ） ２．００ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）２９．３ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） ７．３３ｍＬ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２．５５ｍＬに溶解した３－メルカプト－１－プロパンスルホン酸ナトリウム（ＭＰＳ）０．５４２ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）、さらにＭＰＳ ０．１１１ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を固体状態で追加し、２，３，４，６，７，８，９，１０－Ｏｃｔａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｏｌ［１，２－ａ］ａｚｅｐｉｎｅ（ＤＢＵ） ０．５４８ｍＬ（３．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間３５分撹拌した。８℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ） ０．３１９ｍＬ（１．８３ｍｍｏｌ）、１Ｎ硫酸３．６７ｍＬ（３．６７ｍｍｏｌ）、水２４．２ｍＬ、ＣＰＭＥ １．００ｍＬを添加し、分液した。得られた有機層にＤＭＦ ４．５５ｍＬ、５０%リン酸水素二カリウム水溶液（５０%Ｋ2ＨＰＯ4ａｑ.） ６．０７ｍＬを加え、分液洗浄し、ＮＨ2（Ｄ２－ＳＴａｇ）を含む混合液を得た。
【0102】
実施例（３－ｂ）
得られた混合液に、ＣＰＭＥ １．００ｍＬ、ＤＭＦ ８．３０mＬ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨ・Ｈ2Ｏ ０．７２５ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ １．２８ｍＬ（７．３３ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ ０．９４２ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分撹拌した。２－（２－Ａｍｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈａｎｏｌ （ＡＥＥ） ４４．０μＬ（０．４４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。ＤＭＳＯ ２．３５ｍＬに溶解したＭＰＳ ０．５０１ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）、固体のＭＰＳ ０．２８４ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、１０℃に冷却し、ＤＢＵ １．４３ｍＬ（９．５４ｍｍｏｌ）を加え、１時間２０分撹拌した。１Ｎ硫酸１１．５ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）、水２０．２ｍＬ、ＣＰＭＥ ０．７９６ｍＬを添加し、分液した。得られた有機層にＤＭＦ ５．１０ｍＬ、５０％Ｋ2ＨＰＯ4ａｑ． ６．８０ｍＬを加え、分液洗浄し、Ｈ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）を含む混合液を得た。
得られた混合液に、ＣＰＭＥ １．００ｍＬ、ＤＭＦ ８．３０mＬ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨ・Ｈ2Ｏ ０．７２５ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ １．２８ｍＬ（７．３３ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ ０．９４２ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分撹拌した。２－（２－Ａｍｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈａｎｏｌ （ＡＥＥ） ４４．０μＬ（０．４４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。ＤＭＳＯ ２．３５ｍＬに溶解したＭＰＳ ０．５０１ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）、固体のＭＰＳ ０．２８４ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、１０℃に冷却し、ＤＢＵ １．４３ｍＬ（９．５４ｍｍｏｌ）を加え、１時間２０分撹拌した。１Ｎ硫酸１１．５ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）、水２０．２ｍＬ、ＣＰＭＥ ０．７９６ｍＬを添加し、分液した。得られた有機層にＤＭＦ ５．１０ｍＬ、５０％Ｋ2ＨＰＯ4ａｑ． ６．８０ｍＬを加え、分液洗浄し、Ｈ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）を含む混合液を得た。
【0103】
実施例（３－ｃ）
得られた混合液に、ＣＰＭＥ ２．２０ｍＬ、ＤＭＦ ８．３０ｍＬ、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ・Ｈ2Ｏ ０．７８２ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ １．２８ｍＬ（７．３３ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ ０．９４２ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分撹拌した。ＡＥＥ ４４．０μＬ（０．４４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。ＤＭＳＯ ２．３５ｍＬに溶解したＭＰＳ ０．５０１ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）、固体のＭＰＳ ０．２８４ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、８℃に冷却し、ＤＢＵ １．４３ｍＬ（９．５４ｍｍｏｌ）を加え、１時間２０分撹拌した。１N硫酸１１．５ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）、水２０．２ｍＬ、ＣＰＭＥ ０．８６１ｍＬを添加し、分液した。得られた有機層にＤＭＦ ５．１１ｍＬ、５０％Ｋ2ＨＰＯ4ａｑ. ６．８１ｍＬを加え、分液洗浄し、Ｈ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）を含む混合液を得た。
得られた混合液に、ＣＰＭＥ ２．２０ｍＬ、ＤＭＦ ８．３０ｍＬ、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ・Ｈ2Ｏ ０．７８２ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ １．２８ｍＬ（７．３３ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ ０．９４２ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分撹拌した。ＡＥＥ ４４．０μＬ（０．４４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。ＤＭＳＯ ２．３５ｍＬに溶解したＭＰＳ ０．５０１ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）、固体のＭＰＳ ０．２８４ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、８℃に冷却し、ＤＢＵ １．４３ｍＬ（９．５４ｍｍｏｌ）を加え、１時間２０分撹拌した。１N硫酸１１．５ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）、水２０．２ｍＬ、ＣＰＭＥ ０．８６１ｍＬを添加し、分液した。得られた有機層にＤＭＦ ５．１１ｍＬ、５０％Ｋ2ＨＰＯ4ａｑ. ６．８１ｍＬを加え、分液洗浄し、Ｈ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）を含む混合液を得た。
【0104】
実施例（３－ｄ）
得られた混合液に、ＣＰＭＥ ２．７０ｍＬ、ＤＭＦ ８．３０ｍＬ、Ｆｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ（反応式中に示した３種のｉｓｏｍｅｒの混合物） １．４７ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ １．２８ｍＬ（７．３３ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ ０．９４２ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分撹拌した。ＡＥＥ ４４．０μＬ（０．４４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。ＤＭＳＯ ２．３５ｍＬに溶解したＭＰＳ ０．５０１ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）、固体のＭＰＳ ０．２８４ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、８℃に冷却し、ＤＢＵ １．４３ｍＬ（９．５４ｍｍｏｌ）を加え、１時間５０分撹拌した。１N硫酸１１．５ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）、水２０．３ｍＬ、ＣＰＭＥ ０．９５０ｍＬを添加し、分液した※１。得られた有機層にＤＭＦ ５．１２ｍＬ、５０％Ｋ2ＨＰＯ4ａｑ. ６．８３ｍＬを加え、分液洗浄し、Ｈ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）を含む混合液を得た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） １４６３．７ （Ｍ＋Ｈ）+ （３種の異性体の混合物）
※１ 有機層中の目的物のＨＰＬＣ純度：７６．２％
得られた混合液に、ＣＰＭＥ ２．７０ｍＬ、ＤＭＦ ８．３０ｍＬ、Ｆｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨ（反応式中に示した３種のｉｓｏｍｅｒの混合物） １．４７ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ １．２８ｍＬ（７．３３ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ ０．９４２ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分撹拌した。ＡＥＥ ４４．０μＬ（０．４４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。ＤＭＳＯ ２．３５ｍＬに溶解したＭＰＳ ０．５０１ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）、固体のＭＰＳ ０．２８４ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、８℃に冷却し、ＤＢＵ １．４３ｍＬ（９．５４ｍｍｏｌ）を加え、１時間５０分撹拌した。１N硫酸１１．５ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）、水２０．３ｍＬ、ＣＰＭＥ ０．９５０ｍＬを添加し、分液した※１。得られた有機層にＤＭＦ ５．１２ｍＬ、５０％Ｋ2ＨＰＯ4ａｑ. ６．８３ｍＬを加え、分液洗浄し、Ｈ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）を含む混合液を得た。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） １４６３．７ （Ｍ＋Ｈ）+ （３種の異性体の混合物）
※１ 有機層中の目的物のＨＰＬＣ純度：７６．２％
【0105】
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＹＭＣ―Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８， Ｓ―５μｍ， １２ｎｍ， ２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．
移動相Ａ：５００ｍＭ過塩素酸ナトリウムａｑ.
移動相Ｂ：ＴＨＦ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４５℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件：７５%Ｂ（０ｍｉｎ）→９０%Ｂ（１０ｍｉｎ）→９０%Ｂ（２０ｍｉｎ）→７５%Ｂ（２１ｍｉｎ）→７５%Ｂ（３３ｍｉｎ）
カラム：ＹＭＣ―Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８， Ｓ―５μｍ， １２ｎｍ， ２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．
移動相Ａ：５００ｍＭ過塩素酸ナトリウムａｑ.
移動相Ｂ：ＴＨＦ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４５℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件：７５%Ｂ（０ｍｉｎ）→９０%Ｂ（１０ｍｉｎ）→９０%Ｂ（２０ｍｉｎ）→７５%Ｂ（２１ｍｉｎ）→７５%Ｂ（３３ｍｉｎ）
【0106】
比較例１
Ｆｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ・ＨＣｌを用いたＨ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）の合成
Ｆｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ・ＨＣｌを用いたＨ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）の合成
【0107】
【化20】
【0108】
（Ｆｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ・ＨＣｌ、Ｈ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）は反応式中の構造を示す。）
【0109】
比較例（１－ａ）、（１－ｂ）、（１－ｃ）
実施例３－ａ、３－ｂ、３－ｃと同様にして、Ｆｍｏｃ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ） ２．００ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）からＨ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）を含む混合液を得た。
実施例３－ａ、３－ｂ、３－ｃと同様にして、Ｆｍｏｃ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ） ２．００ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）からＨ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ（Ｄ２－ＳＴａｇ）を含む混合液を得た。
【0110】
比較例（１－ｄ）
得られた混合液に、ＣＰＭＥ ２．６０ｍＬ、ＤＭＦ ８．３０ｍＬ、Ｆｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ・ＨＣｌ １．１１ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ １．２８ｍＬ（７．３３ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ ０．９４２ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分撹拌した。ＡＥＥ ４４．０μＬ（０．４４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。ＤＭＳＯ ２．３５ｍＬに溶解したＭＰＳ ０．５０１ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）、固体のＭＰＳ ０．２８４ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、８℃に冷却し、ＤＢＵ １．４３ｍＬ（９．５４ｍｍｏｌ）を加え、１時間５０分撹拌した。１Ｎ硫酸１１．５ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）、水２０．３ｍＬ、ＣＰＭＥ ０．９５０ｍＬを添加し、分液を試みたが、エマルジョン※２となり、分液操作を行うことができなかった。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） １２６３．５ （Ｍ＋Ｈ）+
※２ エマルジョン中の目的物のＨＰＬＣ純度：１０．４%
ＨＰＬＣ分析条件：実施例（３－ｄ）と同一
得られた混合液に、ＣＰＭＥ ２．６０ｍＬ、ＤＭＦ ８．３０ｍＬ、Ｆｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ・ＨＣｌ １．１１ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ １．２８ｍＬ（７．３３ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ ０．９４２ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分撹拌した。ＡＥＥ ４４．０μＬ（０．４４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。ＤＭＳＯ ２．３５ｍＬに溶解したＭＰＳ ０．５０１ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）、固体のＭＰＳ ０．２８４ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、８℃に冷却し、ＤＢＵ １．４３ｍＬ（９．５４ｍｍｏｌ）を加え、１時間５０分撹拌した。１Ｎ硫酸１１．５ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）、水２０．３ｍＬ、ＣＰＭＥ ０．９５０ｍＬを添加し、分液を試みたが、エマルジョン※２となり、分液操作を行うことができなかった。
ＥＳＩＭＳ （ｍ／ｚ） １２６３．５ （Ｍ＋Ｈ）+
※２ エマルジョン中の目的物のＨＰＬＣ純度：１０．４%
ＨＰＬＣ分析条件：実施例（３－ｄ）と同一
【0111】
実施例（３－ｄ）の※１と比較例（１－ｄ）の※２の分液の様子を図１と図２に示した。図１に示した実施例（３－ｄ）では、有機層と水層の界面が明瞭であり、液液分離が良好であった。一方図２に示した比較例（１－ｄ）では、分液漏斗内全体がエマルジョンとなり、室温で２５分間静置してもエマルジョンは解消せず、有機層と水層に分離することができなかった。
また、実施例３と比較例１の結果を表１に示した。
本発明のＢｏｃ基にて保護したＦｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨを使用した実施例３では、分液性が良好で、目的物の純度は７６．２％と高く、目的としたペプチドを合成することができた。一方、Ｂｏｃ基ではなくプロトン保護のみおこなっているＦｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ・ＨＣｌを使用した比較例１では、分液することができず、またエマルジョン中の目的物の純度は１０．４％と著しく低かった。
また、実施例３と比較例１の結果を表１に示した。
本発明のＢｏｃ基にて保護したＦｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2（Ｂｏｃ）2－ＯＨを使用した実施例３では、分液性が良好で、目的物の純度は７６．２％と高く、目的としたペプチドを合成することができた。一方、Ｂｏｃ基ではなくプロトン保護のみおこなっているＦｍｏｃ－ｈＡｒｇ（Ｅｔ）2－ＯＨ・ＨＣｌを使用した比較例１では、分液することができず、またエマルジョン中の目的物の純度は１０．４％と著しく低かった。
【0112】
【表1】
【0113】
以上の結果から、従来技術であるプロトン保護をおこなったアルギニン誘導体を用いた場合と比較し、本発明のＢｏｃ保護をおこなったアルギニン誘導体を用いた場合の方が、液相ペプチド合成反応において液液分離が良好であり、より純度の高いペプチドを得ることができることがわかった。
【図1】
【図2】
