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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2025014645
(43)【公開日】2025-01-30
(54)【発明の名称】急性腎障害の予防及び／又は治療薬
(51)【国際特許分類】
A61K 38/08 20190101AFI20250123BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20250123BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250123BHJP
【ＦＩ】
A61K38/08
A61P13/12
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【請求項の数】3
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023117370
(22)【出願日】2023-07-19
(71)【出願人】
【識別番号】393028036
【氏名又は名称】丸石製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】増井 邦晴
(72)【発明者】
【氏名】山村 睦朗
(72)【発明者】
【氏名】中野 大介
【テーマコード（参考）】
4C084
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084BA01
4C084BA16
4C084BA23
4C084BA31
4C084NA14
4C084ZA81
4C084ZC02
(57)【要約】
【課題】急性腎障害（ＡＫＩ）の新たな予防治療薬を提供すること。
【解決手段】Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ又はその塩を有効成分とする急性腎障害の予防及び／又は治療薬。
【選択図】なし
【解決手段】Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ又はその塩を有効成分とする急性腎障害の予防及び／又は治療薬。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ又はその塩を有効成分とする急性腎障害の予防及び／又は治療薬。
【請求項2】
急性腎障害による尿量の減少及び／又は血清クレアチニン値の上昇を改善する請求項１記載の急性腎障害の予防及び／又は治療薬。
【請求項3】
急性腎障害が、敗血症性急性腎障害である請求項１又は２記載の急性腎障害の予防及び／又は治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、急性腎障害の予防及び／又は治療薬に関する。
【背景技術】
【0002】
急性腎障害（ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ：ＡＫＩ）は、腎機能の突然の低下として定義された広範な臨床症候群である（非特許文献１）。原因が腎臓以外に由来する腎前性（ショック、心不全、脱水、肝硬変など）、腎後性（尿管、膀胱、尿道など下部尿路閉塞）も含まれる。原因が腎臓由来の場合も腎臓自体に特異的に起こっている病態（糸球体腎炎、間質性腎炎、腎梗塞など）や全身性疾患の臓器症状の一つとして非特異的に起こっている病態（感染症、膠原病、血液疾患など）の場合がある。ＡＫＩの治療を考えるうえで、このような多彩な病態の結果であることを念頭に鑑別疾患を行うことが不可欠である。
【0003】
このような観点から、２０１２年にＫｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ)から新しいＡＫＩ診療ガイドライン（ＫＤＩＧＯガイドライン）が発表された。そのガイドラインによれば、ＡＫＩは、次のように定義された（非特許文献２）。
・４８時間以内にＳＣｒ（血清クレアチニン）値が≧０．３ｍｇ／ｄＬ上昇した場合。
・又はＳＣｒ値がそれ以前７日以内に判っていたか予想される基礎値より≧１．５倍の増加があった場合。
・又は尿量が６時間にわたって＜０．５ｍＬ／ｋｇ／時に減少した場合。
・４８時間以内にＳＣｒ（血清クレアチニン）値が≧０．３ｍｇ／ｄＬ上昇した場合。
・又はＳＣｒ値がそれ以前７日以内に判っていたか予想される基礎値より≧１．５倍の増加があった場合。
・又は尿量が６時間にわたって＜０．５ｍＬ／ｋｇ／時に減少した場合。
【0004】
その結果、ＡＫＩとは急性の腎機能低下であれば軽度で可逆性の腎機能低下（機能的ＡＫＩ）から重症で不可逆な腎機能低下（構造的ＡＫＩ）まで包括した概念であること、さらにＡＫＩは広範な臨床症候群であり、腎炎など臓器特異的腎疾患のみならず、腎外病変や全身性疾患を原因とした腎機能低下も包括した概念であることが明らかになった。また、Ｃｈｅｒｔｏｗらは、ＳＣｒの＞０．３ｍｇ／ｄＬの上昇が単独で死亡率と相関することを報告している（非特許文献３）。
従って、ＡＫＩの早期発見、早期治療、特に機能的ＡＫＩから構造的ＡＫＩとなる前の介入は、生命予後及び腎臓の臓器予後を改善させる可能性がある。
従って、ＡＫＩの早期発見、早期治療、特に機能的ＡＫＩから構造的ＡＫＩとなる前の介入は、生命予後及び腎臓の臓器予後を改善させる可能性がある。
【0005】
このようなＡＫＩの予防治療剤として｛４－［５－（３－クロロ－フェノキシ）－オキサゾロ［５,４－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２,６－ジメチル－フェノキシ｝－酢酸又はその薬理学的に許容される塩が有用であることが報告されている（特許文献１）。
【0006】
一方、特定のテトラペプチドアミド誘導体は、κオピオイド受容体作動性ペプチドであり、鎮痛剤及び透析患者のそう痒症抑制剤として有用であることが知られている（特許文献２、非特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】特許第６４５８０１６号公報
【特許文献2】特許第５２４４８１０号公報
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】透析会誌 ５１（２）：１１７～１２２，２０１８
【非特許文献2】ＫＤＩＧＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ａｃｕｔｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ Ｓｕｐｐｌ ２０１２；２：１－１３８．
【非特許文献3】Ｃｈｅｒｔｏｗ ＧＭ， Ｂｕｒｄｉｃｋ Ｅ， Ｈｏｎｏｕｒ Ｍ， Ｂｏｎｖｅｎｔｒｅ ＪＶ， Ｂａｔｅｓ ＤＷ． Ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ， ｍｏｒｔａｌｉｔｙ， ｌｅｎｇｔｈ ｏｆ ｓｔａｙ， ａｎｄ ｃｏｓｔｓ ｉｎ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２００５；１６：３３６５－７０．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明は、急性腎障害（ＡＫＩ）の新たな予防治療薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0010】
そこで、本発明者は、ＡＫＩのモデルを用いて種々の化合物のＡＫＩの症状に対する作用を検討してきたところ、κオピオイド受容体作動性ペプチドとして知られている前記特許文献２記載のテトラペプチドアミドのうち、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ又はその塩が、ＡＫＩによる尿量の減少及び／又は血清クレアチニン値の上昇を改善する点において優れた作用を有し、ＡＫＩ予防及び／又は治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【0011】
すなわち、本発明は、次の発明［１］～［１２］を提供するものである。
［１］Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ又はその塩を有効成分とする急性腎障害の予防及び／又は治療薬。
［２］急性腎障害による尿量の減少及び／又は血清クレアチニン値の上昇を改善する［１］記載の急性腎障害の予防及び／又は治療薬。
［３］急性腎障害が、敗血症性急性腎障害である［１］又は［２］記載の急性腎障害の予防及び／又は治療薬。
［４］急性腎障害の予防及び／又は治療薬製造のための、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ又はその塩の使用。
［５］急性腎障害による尿量の減少及び／又は血清クレアチニン値の上昇を改善する［４］記載の使用。
［６］急性腎障害が、敗血症性急性腎障害である［４］又は［５］記載の使用。
［７］急性腎障害の予防及び／又は治療に用いるための、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ又はその塩。
［８］急性腎障害による尿量の減少及び／又は血清クレアチニン値の上昇を改善するために使用する［７］記載の化合物又はその塩。
［９］急性腎障害が、敗血症性急性腎障害である［７］又は［８］記載の化合物又はその塩。
［１０］Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ又はその塩の有効量を投与することを特徴とする急性腎障害の予防及び／又は治療方法。
［１１］急性腎障害による尿量の減少及び／又は血清クレアチニン値の上昇を改善する［１０］記載の方法。
［１２］急性腎障害が、敗血症性急性腎障害である［１０］又は［１１］記載の方法。
［１］Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ又はその塩を有効成分とする急性腎障害の予防及び／又は治療薬。
［２］急性腎障害による尿量の減少及び／又は血清クレアチニン値の上昇を改善する［１］記載の急性腎障害の予防及び／又は治療薬。
［３］急性腎障害が、敗血症性急性腎障害である［１］又は［２］記載の急性腎障害の予防及び／又は治療薬。
［４］急性腎障害の予防及び／又は治療薬製造のための、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ又はその塩の使用。
［５］急性腎障害による尿量の減少及び／又は血清クレアチニン値の上昇を改善する［４］記載の使用。
［６］急性腎障害が、敗血症性急性腎障害である［４］又は［５］記載の使用。
［７］急性腎障害の予防及び／又は治療に用いるための、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ又はその塩。
［８］急性腎障害による尿量の減少及び／又は血清クレアチニン値の上昇を改善するために使用する［７］記載の化合物又はその塩。
［９］急性腎障害が、敗血症性急性腎障害である［７］又は［８］記載の化合物又はその塩。
［１０］Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ又はその塩の有効量を投与することを特徴とする急性腎障害の予防及び／又は治療方法。
［１１］急性腎障害による尿量の減少及び／又は血清クレアチニン値の上昇を改善する［１０］記載の方法。
［１２］急性腎障害が、敗血症性急性腎障害である［１０］又は［１１］記載の方法。
【発明の効果】
【0012】
前記Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ又はその塩を投与すれば、ＡＫＩの主要な症状である、ＡＫＩによる尿量の減少及び／又は血清クレアチニン値の上昇が顕著に改善される。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】敗血症性ＡＫＩモデル（ＬＰＳモデル）におけるＣＲ８４５の腎機能改善効果を示す。「Ｖｅｈｉｃｌｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ」は生理食塩液のみを投与した群、「ＣＲ１．０ Ｃｏｎｔｒｏｌ」はＣＲ８４５（１．０ｍｇ／ｋｇ）のみを投与した群、「Ｖｅｈｉｃｌｅ ＬＰＳ」はＬＰＳ投与前に生理食塩液を投与した群、「ＣＲ０．３ ＬＰＳ」はＬＰＳ投与前にＣＲ８４５（０．３ｍｇ／ｋｇ）を投与した群、及び「ＣＲ１．０ ＬＰＳ」はＬＰＳ投与前にＣＲ８４５（１．０ｍｇ／ｋｇ）を投与した群を示す。
【図2】敗血症性ＡＫＩモデル（ＬＰＳモデル）におけるＣＲ８４５の腎機能改善効果を示す。「ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ」は生理食塩液のみを投与した群、「ＬＰＳ Ｖｅｈｉｃｌｅ」はＬＰＳ投与前に生理食塩液を投与した群、「ＣＲ０．３ ＬＰＳ」はＬＰＳ投与前にＣＲ８４５（０．３ｍｇ／ｋｇ）を投与した群、及び「ＣＲ１．０ ＬＰＳ」はＬＰＳ投与前にＣＲ８４５（１．０ｍｇ／ｋｇ）を投与した群を示す。
【図3】敗血症性ＡＫＩモデル（ＣＬＰモデル）におけるＣＲ８４５の腎機能改善効果を示す。「Ｖｅｈｉｃｌｅ Ｓｈａｍ」は偽手術を実施し生理食塩液のみを投与した群、「ＣＲ１．０ Ｓｈａｍ」は偽手術を実施しＣＲ８４５（１．０ｍｇ／ｋｇ）のみを投与した群、「Ｖｅｈｉｃｌｅ ＣＬＰ」は盲腸結紮及び穿刺を実施し生理食塩液を投与した群、「ＣＲ０．３ ＣＬＰ」は盲腸結紮及び穿刺を実施しＣＲ８４５（０．３ｍｇ／ｋｇ）を投与した群、及び「ＣＲ１．０ ＣＬＰ」は盲腸結紮及び穿刺を実施しＣＲ８４５（１．０ｍｇ／ｋｇ）を投与した群を示す。
【図4】敗血症性ＡＫＩモデル（ＬＰＳモデル）におけるＣＲ８４５の腎機能改善効果の持続時間を示す。「Ｖｅｈｉｃｌｅ ＬＰＳ」はＬＰＳ投与前に生理食塩液を投与した群、及び「ＣＲ１．０ ＬＰＳ（３ｄ）」はＬＰＳ投与３日前にＣＲ８４５（１．０ｍｇ／ｋｇ）を投与した群を示す。図中、ｐ＜０．０５はＶｅｈｉｃｌｅ ＬＰＳ群との比較を示す。
【図5】生存率の改善効果を示す。「Ｃｏｎｔｒｏｌ」は生理食塩液を投与した群、「Ｔｒｅａｔｅｄ」はＣＲ８４５（０．３ｍｇ／ｋｇ）を投与した群を示す。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本発明のＡＫＩ予防及び／又は治療剤の有効成分は、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－［ω（４－アミノピペリジン－４－カルボン酸）］－ＯＨ（以下、化合物（１）ともいう）又はその塩である。
この化合物（１）又はその塩は、前記のように特許文献２に記載されている化合物であり、κオピオイド受容体作動性ペプチドであり、鎮痛剤及び透析患者のそう痒症抑制剤として有用であることが知られているが、ＡＫＩに対する作用は全く知られていない。
この化合物（１）又はその塩は、前記のように特許文献２に記載されている化合物であり、κオピオイド受容体作動性ペプチドであり、鎮痛剤及び透析患者のそう痒症抑制剤として有用であることが知られているが、ＡＫＩに対する作用は全く知られていない。
【0015】
化合物（１）の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸、リン酸、酒石酸などの酸付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の塩基性塩などが挙げられる。また、水和物などの形態であってもよい。
【0016】
化合物（１）又はその塩は、後述の実施例のように、急性腎障害モデル動物において、腎障害が生じることにより生じる尿量の減少及び血清クレアチニン量の増加を顕著に改善し、急性腎障害のこれらの症状を改善する効果を有する。さらに、腎障害モデル動物の腎障害後の生存率を顕著に上昇する効果を有する。従って、化合物（１）又はその塩は、急性腎障害の予防及び／又は治療薬として有用であり、特に敗血症性急性腎障害の予防及び／又は治療薬として有用である。
ここで、急性腎障害（ＡＫＩ）とは、前述のように、急性の腎機能低下であれば軽度で可逆性の腎機能低下（機能的ＡＫＩ）から重症で不可逆な腎機能低下（構造的ＡＫＩ）まで包括した概念であり、さらに広範な臨床症候群であり、腎炎など臓器特異的腎疾患のみならず、腎外病変や全身性疾患を原因とした腎機能低下も包括した概念である。具体的には、ＡＫＩは、ＫＤＩＧＯガイドラインに基づき、以下のように定義される疾患である。
・４８時間以内にＳＣｒ（血清クレアチニン）値が≧０．３ｍｇ／ｄＬ上昇した場合。
・又はＳＣｒ値がそれ以前７日以内に判っていたか予想される基礎値より≧１．５倍の増加があった場合。
・又は尿量が６時間にわたって＜０．５ｍＬ／ｋｇ／時に減少した場合。
ここで、急性腎障害（ＡＫＩ）とは、前述のように、急性の腎機能低下であれば軽度で可逆性の腎機能低下（機能的ＡＫＩ）から重症で不可逆な腎機能低下（構造的ＡＫＩ）まで包括した概念であり、さらに広範な臨床症候群であり、腎炎など臓器特異的腎疾患のみならず、腎外病変や全身性疾患を原因とした腎機能低下も包括した概念である。具体的には、ＡＫＩは、ＫＤＩＧＯガイドラインに基づき、以下のように定義される疾患である。
・４８時間以内にＳＣｒ（血清クレアチニン）値が≧０．３ｍｇ／ｄＬ上昇した場合。
・又はＳＣｒ値がそれ以前７日以内に判っていたか予想される基礎値より≧１．５倍の増加があった場合。
・又は尿量が６時間にわたって＜０．５ｍＬ／ｋｇ／時に減少した場合。
【0017】
前記ＡＫＩ診療ガイドライン（非特許文献２）によれば、ＡＫＩ、特に敗血症性急性腎障害の予防、治療のために利尿薬であるフロセミドを投与しないこととされている。従って、化合物（１）又はその塩がＡＫＩに有用であることは、全く予想外であった。
【0018】
本発明のＡＫＩ予防及び／又は治療薬は、前記化合物（１）又はその塩を含有すればよいが、これに薬学的に許容される担体を配合して種々の投与形態の医薬組成物とするのが好ましい。
このような医薬組成物の投与形態としては、注射剤、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等）、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、坐剤等が挙げられる。
このような医薬組成物の投与形態としては、注射剤、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等）、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、坐剤等が挙げられる。
【0019】
これらの医薬組成物の形態とするために用いられる薬学的に許容される担体としては、例えば、溶剤、溶解補助剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤、防腐剤、界面活性剤等が挙げられる。
より具体的には、水（精製水、蒸留水、常水、注射用水等）、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、乳糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、非イオン界面活性剤、単シロップ、クエン酸、グリセリン、マクロゴール、リン酸－水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、亜硫酸水素ナトリウム、カルメロース、ヒプロメロース等が挙げられる。
経口剤とする場合には、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤などが用いられ、常法によって製造できる。経口剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などが好ましい。
注射剤とする場合には、溶剤溶解補助剤などが用いられ、特に注射用水が用いられる。注射剤としては、静脈内投与剤、皮下注射剤、筋肉内投与剤が好ましく、凍結乾燥製剤、粉末充填剤の形態が挙げられる。
軟膏剤、クリーム剤、外用液剤などの外用剤とする場合には、例えば、添加剤として、水（精製水、蒸留水、常水等）、増粘剤、乳化剤、中和剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、油脂等の成分が用いられる。例えば、水、増粘剤、乳化剤、中和剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、油脂等の成分が挙げられる。また、本発明の皮膚創傷治癒剤の製造には、必要に応じて、通常用いられる製剤用添加物を１種又は２種以上用いてもよい。このような製剤用添加物としては、例えば、水、増粘剤、乳化剤、中和剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、油脂等の成分が挙げられる。また、本発明の皮膚創傷治癒剤の製造には、必要に応じて、通常用いられる製剤用添加物を１種又は２種以上用いてもよい。このような製剤用添加物としては、例えば、水、増粘剤、乳化剤、中和剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、油脂等の成分が挙げられる。
より具体的には、水（精製水、蒸留水、常水、注射用水等）、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、乳糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、非イオン界面活性剤、単シロップ、クエン酸、グリセリン、マクロゴール、リン酸－水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、亜硫酸水素ナトリウム、カルメロース、ヒプロメロース等が挙げられる。
経口剤とする場合には、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤などが用いられ、常法によって製造できる。経口剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などが好ましい。
注射剤とする場合には、溶剤溶解補助剤などが用いられ、特に注射用水が用いられる。注射剤としては、静脈内投与剤、皮下注射剤、筋肉内投与剤が好ましく、凍結乾燥製剤、粉末充填剤の形態が挙げられる。
軟膏剤、クリーム剤、外用液剤などの外用剤とする場合には、例えば、添加剤として、水（精製水、蒸留水、常水等）、増粘剤、乳化剤、中和剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、油脂等の成分が用いられる。例えば、水、増粘剤、乳化剤、中和剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、油脂等の成分が挙げられる。また、本発明の皮膚創傷治癒剤の製造には、必要に応じて、通常用いられる製剤用添加物を１種又は２種以上用いてもよい。このような製剤用添加物としては、例えば、水、増粘剤、乳化剤、中和剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、油脂等の成分が挙げられる。また、本発明の皮膚創傷治癒剤の製造には、必要に応じて、通常用いられる製剤用添加物を１種又は２種以上用いてもよい。このような製剤用添加物としては、例えば、水、増粘剤、乳化剤、中和剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、油脂等の成分が挙げられる。
【0020】
本発明の医薬の投与量は、有効成分、投与する対象の症状、年齢、投与方法によって異なるが、前記有効成分量として、例えば成人に対して１日あたり０．０１ｍｇ～５００ｍｇとすることができる。またこの投与量は１日に１～４回に分けて投与することもできる。また、ＡＫＩ発症時、ＡＫＩ発症後に加えて、ＡＫＩ発症前に投与してもよいが、ＡＫＩ発症前の場合、３日以内の投与が好ましい。
マウス又はラットに投与する場合、有効成分は、例えば、一日当たり、非経口的には皮下、静脈内、皮下又は筋肉内等に、１回の投与当たり、前記化合物（１）又はその塩として、０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１～３ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは０．１～１ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは０．２～１ｍｇ／ｋｇ体重、特に好ましくは０．３～１ｍｇ／ｋｇ体重投与することができる。
また、経口的には、１回の投与当たり、前記化合物（１）又はその塩として、１０～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１０～３００ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは１０～１００ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは２０～１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に好ましくは３０～１００ｍｇ／ｋｇ体重投与することができる。
ヒトに投与する場合、有効成分は、例えば、成人一日当たり、非経口的には皮下、静脈内、皮下又は筋肉内等に、１回の投与当たり、前記化合物（１）又はその塩として、０．０００１～０．０３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０００１～０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは０．０００３～０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは０．０００３～０．００３ｍｇ／ｋｇ体重、特に好ましくは０．０００３～０．００１ｍｇ／ｋｇ体重投与することができる。
また、経口的には、１回の投与当たり、前記化合物（１）又はその塩として、０．０１～３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは０．０３～１ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは０．０３～０．３ｍｇ／ｋｇ体重、特に好ましくは０．０３～０．１ｍｇ／ｋｇ体重投与することができる。
マウス又はラットに投与する場合、有効成分は、例えば、一日当たり、非経口的には皮下、静脈内、皮下又は筋肉内等に、１回の投与当たり、前記化合物（１）又はその塩として、０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１～３ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは０．１～１ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは０．２～１ｍｇ／ｋｇ体重、特に好ましくは０．３～１ｍｇ／ｋｇ体重投与することができる。
また、経口的には、１回の投与当たり、前記化合物（１）又はその塩として、１０～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１０～３００ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは１０～１００ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは２０～１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に好ましくは３０～１００ｍｇ／ｋｇ体重投与することができる。
ヒトに投与する場合、有効成分は、例えば、成人一日当たり、非経口的には皮下、静脈内、皮下又は筋肉内等に、１回の投与当たり、前記化合物（１）又はその塩として、０．０００１～０．０３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０００１～０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは０．０００３～０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは０．０００３～０．００３ｍｇ／ｋｇ体重、特に好ましくは０．０００３～０．００１ｍｇ／ｋｇ体重投与することができる。
また、経口的には、１回の投与当たり、前記化合物（１）又はその塩として、０．０１～３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは０．０３～１ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは０．０３～０．３ｍｇ／ｋｇ体重、特に好ましくは０．０３～０．１ｍｇ／ｋｇ体重投与することができる。
【実施例0021】
次に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0022】
７～１０週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア）を実験に使用した。インビボイメージングの測定は、モデル作製後６時間に実施した。敗血症性ＡＫＩモデル作製後５時間に、麻酔下で気管及び内頸静脈にカニューレを挿入した。腹部を小切開し腎臓を露出させ、カバーガラスを接着した。３０分後にＬｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ（ＬＹ）を２秒毎に３００秒まで静脈内に投与し、多光子レーザー顕微鏡を用いて、遠位ネフロン内に蛍光が観察されるまでの時間を計測した。
【0023】
実施例１：敗血症性ＡＫＩモデル（ＬＰＳモデル）におけるＣＲ８４５の腎機能改善効果
（方法）
ＬＰＳ（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に投与し、敗血症性ＡＫＩモデル（ＬＰＳモデル）を作製した。ＣＲ８４５（０．３、１．０ｍｇ／ｋｇ）は、ＬＰＳモデル作製前１時間に静脈内投与した。尿サンプルの収集は、別のマウスを使用し、採尿の２４時間前にマウスを代謝ケージに順応させた。尿はＬＰＳ投与後から２４時間まで収集した。
（方法）
ＬＰＳ（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に投与し、敗血症性ＡＫＩモデル（ＬＰＳモデル）を作製した。ＣＲ８４５（０．３、１．０ｍｇ／ｋｇ）は、ＬＰＳモデル作製前１時間に静脈内投与した。尿サンプルの収集は、別のマウスを使用し、採尿の２４時間前にマウスを代謝ケージに順応させた。尿はＬＰＳ投与後から２４時間まで収集した。
【0024】
（結果）
ＣＲ８４５投与群では、ＬＰＳ投与によって誘発された尿細管流動時間の減少を改善した。ＬＹが１５０秒以内に遠位ネフロンに到達する割合は、０．３ｍｇ／ｋｇで６４％、０．１ｍｇ／ｋｇで４６％に増加した。一方、対照群では０％であった。３００秒以上経過して遠位ネフロンに到着する割合は、対照群で９５％であった。ＣＲ８４５ ０．３ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇではそれぞれ２１％、２２％に減少した（図１）。
ＬＰＳ投与により尿量が減少し、ＣＲ８４５投与により尿量の減少が改善した（図２）。
ＣＲ８４５投与群では、ＬＰＳ投与によって誘発された尿細管流動時間の減少を改善した。ＬＹが１５０秒以内に遠位ネフロンに到達する割合は、０．３ｍｇ／ｋｇで６４％、０．１ｍｇ／ｋｇで４６％に増加した。一方、対照群では０％であった。３００秒以上経過して遠位ネフロンに到着する割合は、対照群で９５％であった。ＣＲ８４５ ０．３ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇではそれぞれ２１％、２２％に減少した（図１）。
ＬＰＳ投与により尿量が減少し、ＣＲ８４５投与により尿量の減少が改善した（図２）。
【0025】
実施例２：敗血症性ＡＫＩモデル（ＣＬＰモデル）におけるＣＲ８４５の腎機能改善効果
（方法）
麻酔下で偽手術または盲腸結紮及び穿刺を実施し敗血症性ＡＫＩモデル（ＣＬＰモデル）を作製した。ＣＲ８４５（０．３、１．０ｍｇ／ｋｇ）は、ＣＬＰモデル作製前１時間に静脈内投与した。
（方法）
麻酔下で偽手術または盲腸結紮及び穿刺を実施し敗血症性ＡＫＩモデル（ＣＬＰモデル）を作製した。ＣＲ８４５（０．３、１．０ｍｇ／ｋｇ）は、ＣＬＰモデル作製前１時間に静脈内投与した。
【0026】
（結果）
対照群では、ＬＹが１５０秒以内に遠位ネフロンに到達する割合は２５％であり、３００秒以上経過して到達する割合は７１％であった。一方、ＣＲ８４５（１ｍｇ／ｋｇ）では、１５０秒以内に遠位ネフロンに到着する割合を増加させた（図３）。
対照群では、ＬＹが１５０秒以内に遠位ネフロンに到達する割合は２５％であり、３００秒以上経過して到達する割合は７１％であった。一方、ＣＲ８４５（１ｍｇ／ｋｇ）では、１５０秒以内に遠位ネフロンに到着する割合を増加させた（図３）。
【0027】
実施例３：敗血症性ＡＫＩモデル（ＬＰＳモデル）におけるＣＲ８４５の腎機能改善効果の持続時間
（方法）
ＬＰＳ（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に投与し、敗血症性ＡＫＩモデル（ＬＰＳモデル）を作製した。ＣＲ８４５（１．０ｍｇ／ｋｇ）は、モデル作製３日前静脈内に投与した。
（方法）
ＬＰＳ（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に投与し、敗血症性ＡＫＩモデル（ＬＰＳモデル）を作製した。ＣＲ８４５（１．０ｍｇ／ｋｇ）は、モデル作製３日前静脈内に投与した。
【0028】
（結果）
ＬＰＳモデル作製３日前にＣＲ８４５を投与した群では、対照群で確認された尿細管流動時間の減少に対して有意な抑制効果を示した（図４）。
ＬＰＳモデル作製３日前にＣＲ８４５を投与した群では、対照群で確認された尿細管流動時間の減少に対して有意な抑制効果を示した（図４）。
【0029】
実施例４：生存率の改善効果
（方法）
片側の腎臓を摘出後、残りの腎臓に３０分間の虚血と再灌流を行った。虚血再灌流後１、３、５日目にＣＲ８４５（０．３ｍｇ／ｋｇ）または生理食塩水を静脈内投与した。６日目にＬＰＳ（１５ｍｇ／ｋｇ）を投与し、その後１２時間または２４時間毎に生存を観察した。
（方法）
片側の腎臓を摘出後、残りの腎臓に３０分間の虚血と再灌流を行った。虚血再灌流後１、３、５日目にＣＲ８４５（０．３ｍｇ／ｋｇ）または生理食塩水を静脈内投与した。６日目にＬＰＳ（１５ｍｇ／ｋｇ）を投与し、その後１２時間または２４時間毎に生存を観察した。
【0030】
（結果）
対照群の５０％生存時間は５４時間であった。ＣＲ８４５の５０％生存時間は１４４時間以上であった。ＣＲ８４５の処置により、生存率は改善した（図５）。
対照群の５０％生存時間は５４時間であった。ＣＲ８４５の５０％生存時間は１４４時間以上であった。ＣＲ８４５の処置により、生存率は改善した（図５）。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
