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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2025148857
(43)【公開日】2025-10-08
(54)【発明の名称】固体組成物及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 47/26 20060101AFI20251001BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20251001BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20251001BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20251001BHJP
A61K 31/353 20060101ALI20251001BHJP
A61K 31/352 20060101ALI20251001BHJP
A61K 31/343 20060101ALI20251001BHJP
A61K 31/122 20060101ALI20251001BHJP
A61K 31/575 20060101ALI20251001BHJP
【ＦＩ】
A61K47/26
A61K47/38
A61K47/32
A61K47/10
A61K31/353
A61K31/352
A61K31/343
A61K31/122
A61K31/575
【審査請求】未請求
【請求項の数】9
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024049186
(22)【出願日】2024-03-26
(71)【出願人】
【識別番号】000003506
【氏名又は名称】第一工業製薬株式会社
(71)【出願人】
【識別番号】507219686
【氏名又は名称】静岡県公立大学法人
(74)【代理人】
【識別番号】110003395
【氏名又は名称】弁理士法人蔦田特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】岩木 徹
(72)【発明者】
【氏名】松本 恒平
(72)【発明者】
【氏名】森田 祐子
(72)【発明者】
【氏名】渡邊 真衣
(72)【発明者】
【氏名】伊部 真央莉
(72)【発明者】
【氏名】近藤 啓
(72)【発明者】
【氏名】照喜名 孝之
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076CC50
4C076EE10
4C076EE12
4C076EE16
4C076EE23
4C076EE30
4C076FF33
4C086AA02
4C086BA08
4C086DA11
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA34
4C086MA52
4C086NA20
4C206AA02
4C206CB25
4C206KA01
4C206MA02
4C206MA05
4C206MA54
4C206MA72
4C206NA20
(57)【要約】
【課題】結晶性の難水溶性有機化合物の水に対する溶解性を向上する。
【解決手段】実施形態に係る固体組成物は、結晶性の難水溶性有機化合物を非晶質化した非晶質体、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び、水溶性高分子、を含有する。
【選択図】図１
【解決手段】実施形態に係る固体組成物は、結晶性の難水溶性有機化合物を非晶質化した非晶質体、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び、水溶性高分子、を含有する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
結晶性の難水溶性有機化合物を非晶質化した非晶質体、
モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び、
水溶性高分子
を含有する固体組成物。
モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び、
水溶性高分子
を含有する固体組成物。
【請求項2】
前記難水溶性有機化合物が、フラボノイド、フェニルプロパノイド、スチルベノイド、フェノール酸、カロテノイド、レチノイド、ステロイド、アルカロイド、セラミド、及びリモノイドからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項3】
前記難水溶性有機化合物が、フラバノン、フラボノール、リグナン、クマリン、スチルベノイド、フェノール酸、キサントフィル、レチノイド、フィトステロール、アルカロイド、グルコシルセラミド、及びリモノイドからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項4】
前記非晶質体に対する前記ショ糖脂肪酸エステルの質量比が０．２～３０である、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項5】
前記非晶質体に対する前記水溶性高分子の質量比が０．２～３０である、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項6】
前記ショ糖脂肪酸エステルに対する前記水溶性高分子の質量比が０．１～１０である、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項7】
前記水溶性高分子が、セルロースエーテル、セルロースエステル、Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマー、Ｎ－ビニルラクタムのコポリマー、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、及びポリ（メタ）アクリレートからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか１項に記載の固体組成物を含む経口組成物。
【請求項9】
結晶性の難水溶性有機化合物、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び水溶性高分子を、溶媒に溶かして溶液を得ること、及び、
前記溶液から前記溶媒を除去すること、
を含む、固体組成物の製造方法。
前記溶液から前記溶媒を除去すること、
を含む、固体組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明の実施形態は、固体組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ポリフェノールは、動脈硬化や脳梗塞等を防ぐ抗酸化作用を持つことが知られている。また、カロテノイドやレチノイド、ステロイドについても、抗酸化作用などの生理効果があることが知られている。そのため、医薬品等の医療分野や、食品添加物等の食品分野への活用が期待されている。
【0003】
しかしながら、これらのなかには難水溶性のものが多く、経口摂取による体内への吸収効率が低い。消化管内での吸収効果を高めるために、水に対する溶解性を高めることが求められる。そのための方策として、結晶性の難水溶性有機化合物を結晶状態から非晶質化させることが知られている。
【0004】
例えば、特許文献１には、非晶質の難水溶性ポリフェノールと、親水性ポリマーと、非イオン界面活性剤とを含む固体組成物が開示されている。また、親水性ポリマーとしてポリビニルピロリドンが用いられること、及び、非イオン界面活性剤としてＨＬＢ値が１０以上のショ糖脂肪酸エステルが用いられることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】国際公開第２０１７／０６１６２７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の実施形態は、結晶性の難水溶性有機化合物の水に対する溶解性を向上することができる固体組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は以下に示される実施形態を含む。
［１］ 結晶性の難水溶性有機化合物を非晶質化した非晶質体、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び、水溶性高分子、を含有する固体組成物。
［２］ 前記難水溶性有機化合物が、フラボノイド、フェニルプロパノイド、スチルベノイド、フェノール酸、カロテノイド、レチノイド、ステロイド、アルカロイド、セラミド、及びリモノイドからなる群から選択される少なくとも１種である、［１］に記載の固体組成物。
［３］ 前記難水溶性有機化合物が、フラバノン、フラボノール、リグナン、クマリン、スチルベノイド、フェノール酸、キサントフィル、レチノイド、フィトステロール、アルカロイド、グルコシルセラミド、及びリモノイドからなる群から選択される少なくとも１種である、［１］に記載の固体組成物。
［４］ 前記非晶質体に対する前記ショ糖脂肪酸エステルの質量比が０．２～３０である、［１］～［３］のいずれか１項に記載の固体組成物。
［５］ 前記非晶質体に対する前記水溶性高分子の質量比が０．２～３０である、［１］～［４］のいずれか１項に記載の固体組成物。
［６］ 前記ショ糖脂肪酸エステルに対する前記水溶性高分子の質量比が０．１～１０である、［１］～［５］のいずれか１項に記載の固体組成物。
［７］ 前記水溶性高分子が、セルロースエーテル、セルロースエステル、Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマー、Ｎ－ビニルラクタムのコポリマー、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、及びポリ（メタ）アクリレートからなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１］～［６］のいずれか１項に記載の固体組成物。
［８］ ［１］～［７］のいずれか１項に記載の固体組成物を含む経口組成物。
［９］ 結晶性の難水溶性有機化合物、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び水溶性高分子を、溶媒に溶かして溶液を得ること、及び、前記溶液から前記溶媒を除去すること、を含む、固体組成物の製造方法。
［１］ 結晶性の難水溶性有機化合物を非晶質化した非晶質体、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び、水溶性高分子、を含有する固体組成物。
［２］ 前記難水溶性有機化合物が、フラボノイド、フェニルプロパノイド、スチルベノイド、フェノール酸、カロテノイド、レチノイド、ステロイド、アルカロイド、セラミド、及びリモノイドからなる群から選択される少なくとも１種である、［１］に記載の固体組成物。
［３］ 前記難水溶性有機化合物が、フラバノン、フラボノール、リグナン、クマリン、スチルベノイド、フェノール酸、キサントフィル、レチノイド、フィトステロール、アルカロイド、グルコシルセラミド、及びリモノイドからなる群から選択される少なくとも１種である、［１］に記載の固体組成物。
［４］ 前記非晶質体に対する前記ショ糖脂肪酸エステルの質量比が０．２～３０である、［１］～［３］のいずれか１項に記載の固体組成物。
［５］ 前記非晶質体に対する前記水溶性高分子の質量比が０．２～３０である、［１］～［４］のいずれか１項に記載の固体組成物。
［６］ 前記ショ糖脂肪酸エステルに対する前記水溶性高分子の質量比が０．１～１０である、［１］～［５］のいずれか１項に記載の固体組成物。
［７］ 前記水溶性高分子が、セルロースエーテル、セルロースエステル、Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマー、Ｎ－ビニルラクタムのコポリマー、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、及びポリ（メタ）アクリレートからなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１］～［６］のいずれか１項に記載の固体組成物。
［８］ ［１］～［７］のいずれか１項に記載の固体組成物を含む経口組成物。
［９］ 結晶性の難水溶性有機化合物、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び水溶性高分子を、溶媒に溶かして溶液を得ること、及び、前記溶液から前記溶媒を除去すること、を含む、固体組成物の製造方法。
【発明の効果】
【0008】
本発明の実施形態に係る固体組成物であると、難水溶性有機化合物の水に対する溶解性を向上することができる。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】実施例１の固体組成物のＸＲＤチャート
【図2】比較例１の固体組成物のＸＲＤチャート
【図3】実施例３の固体組成物のＸＲＤチャート
【図4】比較例３の固体組成物のＸＲＤチャート
【図5】実施例５の固体組成物のＸＲＤチャート
【図6】比較例５の固体組成物のＸＲＤチャート
【図7】実施例７の固体組成物のＸＲＤチャート
【図8】比較例７の固体組成物のＸＲＤチャート
【図9】実施例８の固体組成物のＸＲＤチャート
【図10】比較例９の固体組成物のＸＲＤチャート
【発明を実施するための形態】
【0010】
本実施形態に係る固体組成物は、（Ａ）結晶性の難水溶性有機化合物を非晶質化した非晶質体、（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステル、及び、（Ｃ）水溶性高分子、を含有する。
【0011】
［（Ａ）非晶質体］
（Ａ）成分の非晶質体は、結晶性の難水溶性有機化合物を非晶質化したもの、すなわち、結晶質であるために本来は水に難溶性（不溶性である場合も含む。）である有機化合物が非晶質化されたものであり、非晶質の難水溶性有機化合物とも称される。ここで、結晶性の難水溶性有機化合物（非晶質化する前の状態）の２５℃における純水に対する溶解性（最大溶解濃度）は１ｍｇ／ｍＬ以下であり、１００μｇ／ｍＬ以下でもよく、１０μｇ／ｍＬ以下でもよく、１μｇ／ｍＬ以下でもよい。
（Ａ）成分の非晶質体は、結晶性の難水溶性有機化合物を非晶質化したもの、すなわち、結晶質であるために本来は水に難溶性（不溶性である場合も含む。）である有機化合物が非晶質化されたものであり、非晶質の難水溶性有機化合物とも称される。ここで、結晶性の難水溶性有機化合物（非晶質化する前の状態）の２５℃における純水に対する溶解性（最大溶解濃度）は１ｍｇ／ｍＬ以下であり、１００μｇ／ｍＬ以下でもよく、１０μｇ／ｍＬ以下でもよく、１μｇ／ｍＬ以下でもよい。
【0012】
本実施形態において難水溶性有機化合物の具体例としては、
（Ａ１）ポリフェノール： 例えば、フラバノン（例えば、ヘスペレチン、ノビレチン、スダチチン、ナリルチン、ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペリジン）、フラボノール（例えば、ミリセチン、ケルセチン、ティリロサイド、シリビニン、ルチン、イソクエルシトリン、ガランギン、ケンフェロール、フィセチン、ヒペロシド）、フラボン（例えばルテオリン、アピゲニン、バイカレイン、クリシン、５，７－ジメトキシフラボン、ジオスミン、ジオスメチン、フラボキサート）、フラバノール（例えばカテキン、エピカテキン、テアフラビン、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、プロシアニジン）、イソフラボン（例えばゲニステイン、ダイゼイン、エクオール、プエラリン、イプリフラボン）、アントシアニジン（例えば、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン）、プロアントシアニジン、オリゴメリックプロアントシアニジン（ＯＰＣ）等のフラボノイド； リグナン（例えば、セサミン、セサモリン、セサモール、セサミノール）、クマリン（例えば、オーラプテン、ウンベリフェロン、クメストロール）等のフェニルプロパノイド； レスベラトロール等のスチルベノイド； クロロゲン酸、ヒドロキシ桂皮酸（例えばコーヒー酸）、ヒドロキシ安息香酸（例えば没食子酸、エラグ酸）、ロスマリン酸等のフェノール酸； キサントン（例えばα－マンゴスチン）、イソフラバンジオール（例えばエクオール）、ギンゲロール、ショウガオール、ジンゲロン、
（Ａ２）カロテノイド： 例えば、キサントフィル（例えば、アスタキサンチン、ルテイン、β－クリプトキサンチン、ゼアキサンチン、ネオキサンチン）、カロテン（例えば、β－カロテン、リコピン）、
（Ａ３）レチノイド： 例えば、レチノイン酸、レチノール、レチナール、アダパレン、タミバロテン、
（Ａ４）ステロイド： 例えば、フィトステロール（例えば、β－シトステロール、スチグマステロール、カンペステロール、ブラシカステロール、７－エルゴステノール、イソフコステロール、７－スチグマステロール、アベナステロール、ジオスゲニン、ジンセノサイド）、ビタミンＤ（例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール）、
（Ａ５）アルカロイド： 例えば、ベルベリン、モルヒネ、カプサイシノイド、
（Ａ６）セラミド： 例えば、グルコシルセラミド、ヒト型セラミド、合成セラミド、及び、
（Ａ７）リモノイド： 例えばリモニン、アザジラクチン
などが挙げられる。これらはいずれか１種を用いてもよく、２種以上を併用してもよい。なお、本明細書では、上記の「ポリフェノール」、「カロテノイド」、「レチノイド」、「ステロイド」、「アルカロイド」、「セラミド」、及び「リモノイド」は、それぞれ、アグリコン、アセチル化物、脂肪酸エステル化物、アミド化物、マロニル化物、メチル化物、重合物、縮合物、塩、及び配糖体等の誘導体を包含する概念で用いる。
（Ａ１）ポリフェノール： 例えば、フラバノン（例えば、ヘスペレチン、ノビレチン、スダチチン、ナリルチン、ナリンギン、ナリンゲニン、ヘスペリジン）、フラボノール（例えば、ミリセチン、ケルセチン、ティリロサイド、シリビニン、ルチン、イソクエルシトリン、ガランギン、ケンフェロール、フィセチン、ヒペロシド）、フラボン（例えばルテオリン、アピゲニン、バイカレイン、クリシン、５，７－ジメトキシフラボン、ジオスミン、ジオスメチン、フラボキサート）、フラバノール（例えばカテキン、エピカテキン、テアフラビン、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、プロシアニジン）、イソフラボン（例えばゲニステイン、ダイゼイン、エクオール、プエラリン、イプリフラボン）、アントシアニジン（例えば、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン）、プロアントシアニジン、オリゴメリックプロアントシアニジン（ＯＰＣ）等のフラボノイド； リグナン（例えば、セサミン、セサモリン、セサモール、セサミノール）、クマリン（例えば、オーラプテン、ウンベリフェロン、クメストロール）等のフェニルプロパノイド； レスベラトロール等のスチルベノイド； クロロゲン酸、ヒドロキシ桂皮酸（例えばコーヒー酸）、ヒドロキシ安息香酸（例えば没食子酸、エラグ酸）、ロスマリン酸等のフェノール酸； キサントン（例えばα－マンゴスチン）、イソフラバンジオール（例えばエクオール）、ギンゲロール、ショウガオール、ジンゲロン、
（Ａ２）カロテノイド： 例えば、キサントフィル（例えば、アスタキサンチン、ルテイン、β－クリプトキサンチン、ゼアキサンチン、ネオキサンチン）、カロテン（例えば、β－カロテン、リコピン）、
（Ａ３）レチノイド： 例えば、レチノイン酸、レチノール、レチナール、アダパレン、タミバロテン、
（Ａ４）ステロイド： 例えば、フィトステロール（例えば、β－シトステロール、スチグマステロール、カンペステロール、ブラシカステロール、７－エルゴステノール、イソフコステロール、７－スチグマステロール、アベナステロール、ジオスゲニン、ジンセノサイド）、ビタミンＤ（例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール）、
（Ａ５）アルカロイド： 例えば、ベルベリン、モルヒネ、カプサイシノイド、
（Ａ６）セラミド： 例えば、グルコシルセラミド、ヒト型セラミド、合成セラミド、及び、
（Ａ７）リモノイド： 例えばリモニン、アザジラクチン
などが挙げられる。これらはいずれか１種を用いてもよく、２種以上を併用してもよい。なお、本明細書では、上記の「ポリフェノール」、「カロテノイド」、「レチノイド」、「ステロイド」、「アルカロイド」、「セラミド」、及び「リモノイド」は、それぞれ、アグリコン、アセチル化物、脂肪酸エステル化物、アミド化物、マロニル化物、メチル化物、重合物、縮合物、塩、及び配糖体等の誘導体を包含する概念で用いる。
【0013】
これらの中でも難水溶性有機化合物は、フラボノイド、フェニルプロパノイド、スチルベノイド、フェノール酸、カロテノイド、レチノイド、ステロイド、アルカロイド、セラミド、及びリモノイドからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。より好ましくは、難水溶性有機化合物は、フラバノン、フラボノール、リグナン、クマリン、スチルベノイド、フェノール酸、キサントフィル、レチノイド、フィトステロール、アルカロイド、グルコシルセラミド、及びリモノイドからなる群から選択される少なくとも１種である。より好ましくは、難水溶性有機化合物は、フラバノン、フラボノール、リグナン、キサントフィル、及びフィトステロールからなる群から選択される少なくとも１種であり、更に好ましくは、ヘスペレチン、ミリセチン、セサミン、アスタキサンチン、及びβ－シトステロールからなる群から選択される少なくとも１種である。
【0014】
本実施形態の固体組成物は、上記難水溶性有機化合物を非晶質化してなる非晶質体を含む。難水溶性有機化合物の非晶質状態は、Ｘ線回折（ＸＲＤ）において明確な回折ピークを有さないことにより確認することができる。固体組成物は、上記非晶質体とともに、結晶質の難水溶性有機化合物を含有してもよい。但し、結晶質の難水溶性有機化合物の量はできるだけ少ないことが好ましく、実質的に又は全く含有しないことが好ましい。
【0015】
固体組成物における上記非晶質体の含有量は、特に限定されないが、１～５０質量％であることが好ましく、より好ましくは３～４０質量％であり、より好ましくは４～４０質量％であり、より好ましくは５～３０質量％であり、更に好ましくは６～２０質量％である。
【0016】
［（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステル］
本実施形態では、（Ｂ）成分として、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステルが用いられる。ショ糖脂肪酸エステルは、ショ糖のヒドロキシ基に脂肪酸をエステル結合させたものである。ショ糖１分子には８個のヒドロキシ基があり、脂肪酸がエステル結合した数に応じて、モノエステルからオクタエステルまである。本実施形態では、１個のヒドロキシ基に脂肪酸が結合したモノエステルの比率が、ショ糖脂肪酸エステル１００質量％に対して８５質量％以上であるものが用いられる。一般的なショ糖脂肪酸エステルではモノエステルの比率が８０質量％以下であるのに対し、本実施形態ではモノエステルの比率が８５質量％以上と高いものを用いる。これにより難水溶性有機化合物の水に対する溶解性を向上することができる。
本実施形態では、（Ｂ）成分として、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステルが用いられる。ショ糖脂肪酸エステルは、ショ糖のヒドロキシ基に脂肪酸をエステル結合させたものである。ショ糖１分子には８個のヒドロキシ基があり、脂肪酸がエステル結合した数に応じて、モノエステルからオクタエステルまである。本実施形態では、１個のヒドロキシ基に脂肪酸が結合したモノエステルの比率が、ショ糖脂肪酸エステル１００質量％に対して８５質量％以上であるものが用いられる。一般的なショ糖脂肪酸エステルではモノエステルの比率が８０質量％以下であるのに対し、本実施形態ではモノエステルの比率が８５質量％以上と高いものを用いる。これにより難水溶性有機化合物の水に対する溶解性を向上することができる。
【0017】
ショ糖脂肪酸エステルにおけるモノエステルの比率は、９０質量％以上であることが好ましく、より好ましくは９５質量％以上であり、更に好ましくは９７質量％以上であり、更に好ましくは９９質量％以上であり、１００質量％でもよい。従って、ジエステル以上のエステルの比率は、１０質量％以下であることが好ましく、より好ましくは５質量％以下であり、更に好ましくは３質量％以下であり、更に好ましくは１質量％以下である。
【0018】
ショ糖脂肪酸エステルにおけるモノエステルの比率は、ＧＰＣ（ゲル濾過クロマトグラフィー）によりショ糖脂肪酸エステルのエステル分布を分析することにより求めることができ、全ピーク面積に対するモノエステル由来のピーク面積の比として求められる。ＧＰＣの分析条件は以下のとおりである。
【0019】
〈ＧＰＣ条件〉
・装置：（株）島津製作所製「ＬＣ－６Ａ」
・カラム：日本分光（株）製「Ｍｅｇａｐａｋ ＧＥＬ２０１」
・溶媒：ＴＨＦ
・流量：３ｍＬ／ｍｉｎ
・試料濃度：６質量体積％
・試料注入量：５０μＬ
・カラム温度：２５℃
・装置：（株）島津製作所製「ＬＣ－６Ａ」
・カラム：日本分光（株）製「Ｍｅｇａｐａｋ ＧＥＬ２０１」
・溶媒：ＴＨＦ
・流量：３ｍＬ／ｍｉｎ
・試料濃度：６質量体積％
・試料注入量：５０μＬ
・カラム温度：２５℃
【0020】
ショ糖脂肪酸エステルは、構成脂肪酸として炭素数１２～２２の脂肪酸を含むことが好ましい。すなわち、ショ糖脂肪酸エステルを構成する脂肪酸としては、炭素数１２～２２の飽和又は不飽和の、直鎖又は分岐を持つものが好ましく用いられ、これらを１種又は２種以上組み合わせて用いることができる。構成脂肪酸は炭素数１２～２２の脂肪酸を主成分とすることが好ましく、より好ましくは炭素数１４～１８、更に好ましくは炭素数１６～１８の脂肪酸を主成分とすることが好ましい。ここで、主成分とするとは、構成脂肪酸１００質量％に対して５０質量％以上であることを意味し、より好ましくは７０質量％以上、より好ましくは８０質量％以上、更に好ましくは９０質量％以上であり、１００質量％でもよい。
【0021】
ショ糖脂肪酸エステルの構成脂肪酸としては、飽和脂肪酸が好ましく、直鎖の飽和脂肪酸が好ましい。好ましい一実施形態において構成脂肪酸は、ステアリン酸を主成分とすることであり、ステアリン酸とパルミチン酸の混合物が好ましく用いられる。
【0022】
ショ糖脂肪酸エステルのＨＬＢ値は特に限定されず、１０以上でもよく、１３以上でもよく、１６以上でもよい。
【0023】
［（Ｃ）水溶性高分子］
（Ｃ）成分の水溶性高分子は、水に溶ける性質を持つ天然又は合成高分子である。水溶性高分子の水に対する溶解性は、２５℃において純水に対する溶解性（最大溶解濃度）が０．００１質量％以上であることが好ましく、より好ましくは０．１質量％以上であり、１質量％以上でもよい。
（Ｃ）成分の水溶性高分子は、水に溶ける性質を持つ天然又は合成高分子である。水溶性高分子の水に対する溶解性は、２５℃において純水に対する溶解性（最大溶解濃度）が０．００１質量％以上であることが好ましく、より好ましくは０．１質量％以上であり、１質量％以上でもよい。
【0024】
水溶性高分子の具体例としては、
・ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コポビドン（即ち、Ｎ－ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体）、Ｎ－ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルの共重合体等のＮ－ビニルラクタムのホモポリマー及びそのコポリマー；
・アルキルセルロース（例えばメチルセルロース、エチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ））等のセルロースエーテル；
・フタル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）等のセルロースエステル；
・ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）等の炭素数２～４のアルキレングリコールの重合体に相当する構造を持つポリアルキレングリコール（ＰＡＧ）；
・ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体等のポリアルキレンオキシド（ＰＡＯ）；
・メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２－ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、メタクリル酸アルキル／メタクリル酸２－ジメチルアミノエチルコポリマー、メタクリル酸アルキル／メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸アルキル／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アルキル／メタクリロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロリドコポリマー等のポリ（メタ）アクリレート；
・ポリビニルカプロラクタム／ポリビニル酢酸／ポリエチレングリコールグラフトコポリマー；
・ポリアクリルアミド；
・ポリビニルアルコール；
・デンプン、変性デンプン、加工デンプン等のデンプン及びその誘導体；
・デキストリン、変性デキストリン、加工デキストリン等のデキストリン及びその誘導体； 並びに、
・カラギーナン、ガラクトマンナン、キサンタンガム、アラビアガム等のオリゴ糖及び多糖が挙げられる。これらはいずれか１種を用いてもよく、２種以上を併用してもよい。なお、ポリアルキレングリコールとポリアルキレンオキシドとは基本的に同じ構造を有する化合物であり、前者が平均分子量２万程度までのものを、後者がより分子量の大きいものとして当業者に知られているものが用いられる。
・ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コポビドン（即ち、Ｎ－ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体）、Ｎ－ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルの共重合体等のＮ－ビニルラクタムのホモポリマー及びそのコポリマー；
・アルキルセルロース（例えばメチルセルロース、エチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ））等のセルロースエーテル；
・フタル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）等のセルロースエステル；
・ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）等の炭素数２～４のアルキレングリコールの重合体に相当する構造を持つポリアルキレングリコール（ＰＡＧ）；
・ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体等のポリアルキレンオキシド（ＰＡＯ）；
・メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２－ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、メタクリル酸アルキル／メタクリル酸２－ジメチルアミノエチルコポリマー、メタクリル酸アルキル／メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸アルキル／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アルキル／メタクリロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロリドコポリマー等のポリ（メタ）アクリレート；
・ポリビニルカプロラクタム／ポリビニル酢酸／ポリエチレングリコールグラフトコポリマー；
・ポリアクリルアミド；
・ポリビニルアルコール；
・デンプン、変性デンプン、加工デンプン等のデンプン及びその誘導体；
・デキストリン、変性デキストリン、加工デキストリン等のデキストリン及びその誘導体； 並びに、
・カラギーナン、ガラクトマンナン、キサンタンガム、アラビアガム等のオリゴ糖及び多糖が挙げられる。これらはいずれか１種を用いてもよく、２種以上を併用してもよい。なお、ポリアルキレングリコールとポリアルキレンオキシドとは基本的に同じ構造を有する化合物であり、前者が平均分子量２万程度までのものを、後者がより分子量の大きいものとして当業者に知られているものが用いられる。
【0025】
これらの中でも水溶性高分子としては、セルロースエーテル、セルロースエステル、Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマー、Ｎ－ビニルラクタムのコポリマー、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、及びポリ（メタ）アクリレートからなる群から選択される少なくとも１種（Ｃ１）を用いることが好ましく、より好ましくは、セルロースエーテル、セルロースエステル、Ｎ－ビニルラクタムのホモポリマー、及びＮ－ビニルラクタムのコポリマーからなる群から選択される少なくとも１種（Ｃ２）を用いることである。その場合、水溶性高分子１００質量％は、当該少なくとも１種（Ｃ１）又は（Ｃ２）を、７０～１００質量％含むことが好ましく、より好ましくは８０～１００質量％、より好ましくは９０～１００質量％、更に好ましくは９５～１００質量％含むことである。
【0026】
一実施形態において、水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種（Ｃ３）を含むことが好ましく、より好ましくは、水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｃ４）を含むことである。水溶性高分子１００質量％は、当該少なくとも１種（Ｃ３）又はヒドロキシプロピルセルロース（Ｃ４）を、７０～１００質量％含むことが好ましく、より好ましくは８０～１００質量％、より好ましくは９０～１００質量％、更に好ましくは９５～１００質量％含むことである。
【0027】
水溶性高分子の分子量は特に限定されず、例えば、重量平均分子量（Ｍｗ）が１０００～６００，０００でもよく、１０００～１００，０００でもよく、５０００～８００００でもよく、１００００～６００００でもよい。ここで、重量平均分子量（Ｍｗ）は、ＧＰＣ法により測定した値である。
【0028】
水溶性高分子のＫ値は特に限定されず、例えば、５～１００が好ましく、１０～７０が好ましく、１５～５０が好ましく、１５～３５が好ましい。Ｋ値は、フィケンチャー法による分子量の大きさを表わす値であり、公知の測定方法と下記フィケンチャーの式によって求めることができる。
Ｋ値＝｛［３００ＣｌｏｇＺ＋（Ｃ＋１．５ＣｌｏｇＺ）２］１／２＋１．５ＣｌｏｇＺ－Ｃ｝／（０．１５Ｃ＋０．００３Ｃ２）
式中、Ｃは試料の濃度（質量％）を示す。Ｚは濃度Ｃの溶液の相対粘度（ηｒｅｌ）を示す。相対粘度ηｒｅｌは次式より得られる。
ηｒｅｌ＝（溶液の流動時間）÷（水の流動時間）
Ｋ値＝｛［３００ＣｌｏｇＺ＋（Ｃ＋１．５ＣｌｏｇＺ）２］１／２＋１．５ＣｌｏｇＺ－Ｃ｝／（０．１５Ｃ＋０．００３Ｃ２）
式中、Ｃは試料の濃度（質量％）を示す。Ｚは濃度Ｃの溶液の相対粘度（ηｒｅｌ）を示す。相対粘度ηｒｅｌは次式より得られる。
ηｒｅｌ＝（溶液の流動時間）÷（水の流動時間）
【0029】
一実施形態において、水溶性高分子として、ＨＰＣ等のヒドロキシアルキルセルロースを用いてもよい。その場合、ヒドロキシアルキルセルロースとしては、２質量％水溶液とした場合の粘度（２０℃）が０．１～１００００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、より好ましくは０．３～５０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは０．３～３０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは０．３～１０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは０．５～５００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは０．８～１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１～２０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．２～１０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５～８ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．８～４ｍＰａ・ｓである。該粘度は、第９版食品添加物公定書の回転粘度計法に準じて測定される。
【0030】
また、ヒドロキシアルキルセルロースとしては、重量平均分子量（Ｍｗ）が１０００～６００，０００、より好ましくは２０００～５００，０００、より好ましくは３０００～４００，０００、より好ましくは５０００～３００，０００、より好ましくは１００００～２００，０００、より好ましくは１５０００～１５０，０００、より好ましくは２００００～１００，０００、より好ましくは２５０００～８００００、より好ましくは３００００～５００００である。ここで、重量平均分子量（Ｍｗ）は、ＧＰＣ法により測定した値である。
【0031】
また、ヒドロキシアルキルセルロースにおいて、ヒドロキシアルコキシ基（ＨＰＣの場合はヒドロキシプロポキシ基）の置換度は、５～９９質量％であることが好ましく、より好ましくは１０～９５質量％、より好ましくは１５～９０質量％、より好ましくは２０～８５質量％である。ここで、置換度は、第９版食品添加物公定書のヒドロキシプロピルセルロースに記載されているガスクロマトグラフによる測定方法に準拠した方法で測定される。
【0032】
［固体組成物］
本実施形態に係る固体組成物において、難水溶性有機化合物は水溶性高分子により非晶質化された状態で含まれている。一実施形態において、水溶性高分子が乳化剤であるショ糖脂肪酸エステルとともに難水溶性有機化合物の分子間に入り込んで、難水溶性有機化合物の結晶性を崩壊させ、非晶質化させてもよい。このようにして非晶質化された難水溶性有機化合物が、不活性担体である水溶性高分子中に分子レベルで分散している。そのため、一実施形態において、該固体組成物は固体分散体である。一般に、固体分散体では、難水溶性薬物が非晶質化し、非晶質状態にある固体の難水溶性薬物が不活性担体に分子レベルで分散しているため、水に溶けやすい。特に本実施形態であると、水溶性高分子とともにショ糖脂肪酸エステルを併用したことにより、難水溶性有機化合物の水に対する溶解性を向上することができる。
本実施形態に係る固体組成物において、難水溶性有機化合物は水溶性高分子により非晶質化された状態で含まれている。一実施形態において、水溶性高分子が乳化剤であるショ糖脂肪酸エステルとともに難水溶性有機化合物の分子間に入り込んで、難水溶性有機化合物の結晶性を崩壊させ、非晶質化させてもよい。このようにして非晶質化された難水溶性有機化合物が、不活性担体である水溶性高分子中に分子レベルで分散している。そのため、一実施形態において、該固体組成物は固体分散体である。一般に、固体分散体では、難水溶性薬物が非晶質化し、非晶質状態にある固体の難水溶性薬物が不活性担体に分子レベルで分散しているため、水に溶けやすい。特に本実施形態であると、水溶性高分子とともにショ糖脂肪酸エステルを併用したことにより、難水溶性有機化合物の水に対する溶解性を向上することができる。
【0033】
本実施形態に係る固体組成物は、常温（２５℃）で固体であり、より詳細には、常温で５時間以上放置しても固体である。
【0034】
固体組成物において、（Ａ）難水溶性有機化合物の非晶質体の質量に対する（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステルの質量の比である、質量比（Ｂ）／（Ａ）は、０．２～３０が好ましく、より好ましくは０．５～２０であり、更に好ましくは１．０～１５であり、更に好ましくは１．５～１２であり、更に好ましくは２．０～１０であり、更に好ましくは２．５～８．０であり、更に好ましくは３．０～６．０である。
【0035】
固体組成物において、（Ａ）難水溶性有機化合物の非晶質体の質量に対する（Ｃ）水溶性高分子の質量の比である、質量比（Ｃ）／（Ａ）は、０．２～３０であることが好ましく、より好ましくは０．５～２５であり、更に好ましくは１．０～２０であり、更に好ましくは２．０～１５であり、更に好ましくは３．０～１２であり、更に好ましくは３．５～１０であり、更に好ましくは４．０～９．０である。
【0036】
固体組成物において、（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステルの質量に対する（Ｃ）水溶性高分子の質量の比である、質量比（Ｃ）／（Ｂ）は、０．１～１０であることが好ましく、より好ましくは０．２～８．０であり、より好ましくは０．３～５．０であり、更に好ましくは０．５～４．０であり、更に好ましくは１．０～３．０であり、１．０～２．５でもよい。
【0037】
本実施形態に係る固体組成物は、上記（Ａ）～（Ｃ）成分に加えて、その他の成分を含んでもよい。その他の成分としては、特に限定されず、例えば、賦形剤、結合剤、充填剤、滑沢剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、調味料、及び香料が挙げられる。
【0038】
一実施形態において、固体組成物は、賦形剤として、糖、糖アルコール、デンプン、デキストリン、結晶セルロースなどを含んでもよい。賦形剤を配合することにより、水に対する溶解性を更に向上することができる。賦形剤は、上記（Ａ）～（Ｃ）成分を含む固体分散体に対して粉体混合することにより、固体組成物に配合されることが好ましい。
【0039】
上記糖及び／又は糖アルコールの具体例としては、乳糖、砂糖、ブドウ糖、マルトース、キシロース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール等が挙げられ、これらはいずれか１種用いてもよく、２種以上併用してもよい。
【0040】
上記賦形剤の量は、特に限定されず、例えば、上記（Ａ）～（Ｃ）の合計量１００質量部に対して、１０～５００質量部でもよく、５０～４００質量部でもよく、１００～３００質量部でもよい。
【0041】
固体組成物の形態は特に限定されず、粉末状でもよく、当該粉末を造粒した粒状でもよく、各種固形製剤の形態をとることができる。
【0042】
［固体組成物の製造方法］
本実施形態に係る固体組成物を製造する方法は特に限定されない。一実施形態において、固体組成物の製造方法は、以下の工程を含む。
（１）結晶性の難水溶性有機化合物、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び水溶性高分子を、溶媒に溶かして溶液を得る工程、及び、
（２）得られた溶液から溶媒を除去する工程。
本実施形態に係る固体組成物を製造する方法は特に限定されない。一実施形態において、固体組成物の製造方法は、以下の工程を含む。
（１）結晶性の難水溶性有機化合物、モノエステルの比率が８５質量％以上であるショ糖脂肪酸エステル、及び水溶性高分子を、溶媒に溶かして溶液を得る工程、及び、
（２）得られた溶液から溶媒を除去する工程。
【0043】
工程（１）において、溶媒としては、難水溶性有機化合物、上記ショ糖脂肪酸エステル及び水溶性高分子を溶解可能な溶媒が用いられ、特に限定されない。溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール等のアルコール、メチルエチルケトン、アセトン等のケトン、酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル、ジエチルエーテル等のエーテル、プロパン、ブタン、ヘキサン等のアルカン、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等の塩化炭化水素、シクロヘキサン等の有機溶媒が挙げられ、これらのいずれか１種又は２種以上の混合溶媒を用いてもよい。また、これら有機溶媒と水との混合溶媒を用いてもよい。
【0044】
工程（１）では、溶媒を加温しながら、難水溶性有機化合物、ショ糖脂肪酸エステル及び水溶性高分子を溶解させる。難水溶性有機化合物とショ糖脂肪酸エステルを先に溶媒に溶解させてから、水溶性高分子を添加して溶解させてもよく、溶解させる順序は問わない。溶解に際しては、攪拌したり、超音波装置により超音波振動を付与したりして溶解させることが好ましい。溶媒を加温する際の温度は、特に限定されず、例えば６０～９０℃であることが好ましい。
【0045】
工程（１）で調製する溶液において、各成分の濃度は特に限定されない。例えば、難水溶性有機化合物の濃度は、０．１～５質量％でもよく、０．２～３質量％でもよい。上記ショ糖脂肪酸エステル及び水溶性高分子の各濃度は、製造する固体組成物における上記各成分の質量比（Ｂ）／（Ａ）、（Ｃ）／（Ａ）及び（Ｃ）／（Ｂ）に応じて設定してもよい。
【0046】
一実施形態において、難水溶性有機化合物としてアスタキサンチンを用いる場合、アスタキサンチンを有機溶媒中で熟成させることにより異性化させてもよい。
【0047】
工程（２）では、上記工程（１）で得られた溶液から溶媒を除去することにより固体組成物を得る。溶媒を除去する方法は特に限定されず、減圧乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥、加熱乾燥、自然乾燥等が挙げられる。溶媒を除去した後、粉砕処理を行ってもよい。
【0048】
［固体組成物の用途］
本実施形態に係る固体組成物は、医薬品、医薬部外品、保健機能食品（例えば特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等）、健康食品、栄養補助食品、サプリメント等の食品、ペットフード、化粧品等の用途に好適に用いられる。好ましくは、経口用製剤として用いられることである。すなわち、好ましい一実施形態に係る経口組成物は、上記固形組成物を含むものである。
本実施形態に係る固体組成物は、医薬品、医薬部外品、保健機能食品（例えば特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等）、健康食品、栄養補助食品、サプリメント等の食品、ペットフード、化粧品等の用途に好適に用いられる。好ましくは、経口用製剤として用いられることである。すなわち、好ましい一実施形態に係る経口組成物は、上記固形組成物を含むものである。
【0049】
経口組成物は、上記固形組成物のみで構成されてもよいが、固形組成物とともに、他の食品素材、他の活性成分、及び／又は、添加剤等を含んでもよい。添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、充填剤、滑沢剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、調味料、香料、及び着色剤等が挙げられる。
【0050】
経口組成物の形態は特に限定されず、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、及びカプセル剤等が挙げられる。
【0051】
本実施形態に係る固体組成物は、難水溶性有機化合物の水への溶解性に優れるため、経口投与又は摂取された場合に、難水溶性有機化合物の体液への高い溶出性を発揮することが期待でき、難水溶性有機化合物の効率的な摂取を可能にする。
【実施例0052】
以下、実施例および比較例に基づいて、より詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
【0053】
表１，２中の成分についての詳細は以下のとおりである。
・ＨＰＴ：ヘスペレチン、富士フイルムワコーケミカル（株）製「ヘスペレチン」、購入先：富士フイルム和光純薬（株）
・ＭＩＲ：ミリセチン、Combi-Blocks製、3,3',4',5,5',7-Hexahydroxyflavone、購入先：富士フイルム和光純薬（株）、製品コードQA-0360
・ＳＥＳ：セサミン、Combi-Blocks製、(1S,3aR,4S,6aR)-1,4-bis(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)tetrahydro-1H,3H-furo[3,4-c]furan、購入先：富士フイルム和光純薬（株）、製品コードQG-3906
・ＡＳＴ：アスタキサンチン、Combi-Blocks製、Beta-Carotene-4,4'-dione、購入先：富士フイルム和光純薬（株）、製品コードQA-1399
・β―ＳＩＴ：β―シトステロール、MP Biomedicals, Inc.製、β-Sitosterol, practical grade、購入先：富士フイルム和光純薬（株）、製品コード102886
・ＨＰＴ：ヘスペレチン、富士フイルムワコーケミカル（株）製「ヘスペレチン」、購入先：富士フイルム和光純薬（株）
・ＭＩＲ：ミリセチン、Combi-Blocks製、3,3',4',5,5',7-Hexahydroxyflavone、購入先：富士フイルム和光純薬（株）、製品コードQA-0360
・ＳＥＳ：セサミン、Combi-Blocks製、(1S,3aR,4S,6aR)-1,4-bis(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)tetrahydro-1H,3H-furo[3,4-c]furan、購入先：富士フイルム和光純薬（株）、製品コードQG-3906
・ＡＳＴ：アスタキサンチン、Combi-Blocks製、Beta-Carotene-4,4'-dione、購入先：富士フイルム和光純薬（株）、製品コードQA-1399
・β―ＳＩＴ：β―シトステロール、MP Biomedicals, Inc.製、β-Sitosterol, practical grade、購入先：富士フイルム和光純薬（株）、製品コード102886
【0054】
・ＳＥ－ＳＳ：第一工業製薬（株）製「ＤＫエステルＳＳ」、構成脂肪酸が炭素数１８のステアリン酸を主成分とするショ糖脂肪酸エステル。モノエステルの比率が９９質量％、残部のジエステル及びトリエステルの比率が１質量％。ＨＬＢ＝１９
【0055】
・ＨＰＣ：日本曹達（株）製のヒドロキシプロピルセルロース「ＣＥＬＮＹ ＳＳＬ」（粘度２．０～２．９ｍＰａ・ｓ（２０℃、２質量％水溶液）、重量平均分子量４００００）
【0056】
［実施例１，２及び比較例１，２］
下記表１，２に示す配合（質量部）に従い、（Ａ）難水溶性有機化合物としてのヘスペレチン（ＨＰＴ）と、（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステルと、（Ｃ）水溶性高分子としてのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）と、溶媒を合計４０ｇになるように準備した。そのうち、ヘスペレチンとショ糖脂肪酸エステルと溶媒を５０ｍＬスクリュー管に仕込み、次いで、（１）該スクリュー管を７５℃湯浴に４分間漬ける加温処理と、（２）該スクリュー管を小型超音波装置（ヤマト科学（株）製「ＢＲＡＮＳＯＮ ２２１０」）の２０～５０℃の浴槽に漬ける４分間の超音波処理（上記装置で「ＳＥＴ ＳＯＮＩＣＳ ｍｉｎ」を選択してＯＮ）とを行い、ヘスペレチンとショ糖脂肪酸エステルが全て溶解するまで上記（１）と（２）を繰り返した。
下記表１，２に示す配合（質量部）に従い、（Ａ）難水溶性有機化合物としてのヘスペレチン（ＨＰＴ）と、（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステルと、（Ｃ）水溶性高分子としてのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）と、溶媒を合計４０ｇになるように準備した。そのうち、ヘスペレチンとショ糖脂肪酸エステルと溶媒を５０ｍＬスクリュー管に仕込み、次いで、（１）該スクリュー管を７５℃湯浴に４分間漬ける加温処理と、（２）該スクリュー管を小型超音波装置（ヤマト科学（株）製「ＢＲＡＮＳＯＮ ２２１０」）の２０～５０℃の浴槽に漬ける４分間の超音波処理（上記装置で「ＳＥＴ ＳＯＮＩＣＳ ｍｉｎ」を選択してＯＮ）とを行い、ヘスペレチンとショ糖脂肪酸エステルが全て溶解するまで上記（１）と（２）を繰り返した。
【0057】
得られた溶液を回転子で攪拌しながら、ＨＰＣを添加し、溶解するまで攪拌した。なお、溶解しない場合は、２０～４０℃で超音波処理することにより溶かした。次いで、エバポレーターで溶媒を留去した。エバポレーターによる処理は、７５℃で１６０ｈＰａまで減圧して、溶媒がほぼなくなるまで留去し、更に６０～９０ｈＰａでその後１０～５０分間継続し、さらに３～２０ｈＰａで１０～５０分継続した。ナスフラスコの壁面に付着した固形物をスパチュラで削り取り、該固形物をメノウ乳鉢で粉砕して、実施例１，２及び比較例２の固体組成物を得た。なお、比較例１では、ヘスペレチンの粉体をそのまま固体組成物とした。
【0058】
［実施例３，４及び比較例３，４］
ヘスペレチンをミリセチン（ＭＩＲ）に変更した以外は、実施例１，２及び比較例２と同様にして、実施例３，４及び比較例４の固体組成物を得た。比較例３では、ミリセチンの粉体をそのまま固体組成物とした。
ヘスペレチンをミリセチン（ＭＩＲ）に変更した以外は、実施例１，２及び比較例２と同様にして、実施例３，４及び比較例４の固体組成物を得た。比較例３では、ミリセチンの粉体をそのまま固体組成物とした。
【0059】
［実施例５，６及び比較例５，６］
下記表１，２に示す配合（質量部）に従い、（Ａ）難水溶性有機化合物としてのセサミン（ＳＥＳ）と、（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステルと、（Ｃ）水溶性高分子としてのＨＰＣと、溶媒を合計４０ｇになるように準備した。そのうち、ショ糖脂肪酸エステルと溶媒を５０ｍＬスクリュー管に仕込み、回転子で攪拌しながら、ＨＰＣを添加し、溶解するまで攪拌した。次いで、セサミンを添加し、（１）該スクリュー管を７５℃湯浴に４分間漬ける加温処理と、（２）該スクリュー管を小型超音波装置（ヤマト科学（株）製「ＢＲＡＮＳＯＮ ２２１０」）の２０～５０℃の浴槽に漬ける４分間の超音波処理（上記装置で「ＳＥＴ ＳＯＮＩＣＳ ｍｉｎ」を選択してＯＮ）とを行い、セサミンが全て溶解するまで上記（１）と（２）を繰り返した。
下記表１，２に示す配合（質量部）に従い、（Ａ）難水溶性有機化合物としてのセサミン（ＳＥＳ）と、（Ｂ）ショ糖脂肪酸エステルと、（Ｃ）水溶性高分子としてのＨＰＣと、溶媒を合計４０ｇになるように準備した。そのうち、ショ糖脂肪酸エステルと溶媒を５０ｍＬスクリュー管に仕込み、回転子で攪拌しながら、ＨＰＣを添加し、溶解するまで攪拌した。次いで、セサミンを添加し、（１）該スクリュー管を７５℃湯浴に４分間漬ける加温処理と、（２）該スクリュー管を小型超音波装置（ヤマト科学（株）製「ＢＲＡＮＳＯＮ ２２１０」）の２０～５０℃の浴槽に漬ける４分間の超音波処理（上記装置で「ＳＥＴ ＳＯＮＩＣＳ ｍｉｎ」を選択してＯＮ）とを行い、セサミンが全て溶解するまで上記（１）と（２）を繰り返した。
【0060】
次いで、エバポレーターで溶媒を留去した。エバポレーターによる処理は、７５℃で減圧して、溶媒がほぼなくなるまで留去し、更に６０～９０ｈＰａでその後１０～５０分間継続し、さらに３～２０ｈＰａで１０～５０分継続した。ナスフラスコの壁面に付着した固形物をスパチュラで削り取り、該固形物をメノウ乳鉢で粉砕して、実施例５，６及び比較例６の固体組成物を得た。なお、比較例５では、セサミンの粉体をそのまま固体組成物とした。
【0061】
［実施例７及び比較例７，８］
アスタキサンチンが０．５質量％になるようにクロロホルムをメディウム瓶に仕込み、６０℃の湯浴で４時間処理し、次いで常温で３晩熟成させ、更に６０℃の湯浴で１時間処理することにより、アスタキサンチンの溶解と異性化を行って、アスタキサンチンのクロロホルム溶液を得た。
アスタキサンチンが０．５質量％になるようにクロロホルムをメディウム瓶に仕込み、６０℃の湯浴で４時間処理し、次いで常温で３晩熟成させ、更に６０℃の湯浴で１時間処理することにより、アスタキサンチンの溶解と異性化を行って、アスタキサンチンのクロロホルム溶液を得た。
【0062】
上記アスタキサンチンのクロロホルム溶液４０ｇを、５５℃で溶媒がほとんどなくなるまで減圧留去した後、６０～９０ｈＰａで３０分間、さらに３～２０ｈＰａで３０分間乾燥することにより固形物を得た。得られた固形物をメノウ乳鉢で粉砕して、比較例７の固体組成物を得た。
【0063】
上記アスタキサンチンのクロロホルム溶液８０ｇを回転子で攪拌しながら、ＨＰＣ１．６ｇを添加し、溶解するまで攪拌することによりアスタキサンチンとＨＰＣを含有するクロロホルム溶液を得た。得られた溶液を２等分し、一方を５５℃で溶媒がほとんどなくなるまで減圧留去した後、６０～９０ｈＰａで３０分間、さらに３～２０ｈＰａで３０分間乾燥することにより固形物を得た。得られた固形物をメノウ乳鉢で粉砕して、比較例８の固体組成物を得た。
【0064】
もう１つのアスタキサンチンとＨＰＣを含有するクロロホルム溶液にショ糖脂肪酸エステル０．８ｇを添加し、溶解するまで攪拌した。得られた溶液を、５５℃で溶媒がほとんどなくなるまで減圧留去した後、６０～９０ｈＰａで３０分間、さらに３～２０ｈＰａで３０分間乾燥することにより固形物を得た。得られた固形物をメノウ乳鉢で粉砕して、実施例７の固体組成物を得た。
【0065】
［実施例８，９及び比較例９，１０］
ヘスペレチンをβ―シトステロール（β－ＳＩＴ）に変更した以外は、実施例１，２及び比較例２と同様にして、実施例８，９及び比較例１０の固体組成物を得た。比較例９では、β－シトステロールの粉体をそのまま固体組成物とした。
ヘスペレチンをβ―シトステロール（β－ＳＩＴ）に変更した以外は、実施例１，２及び比較例２と同様にして、実施例８，９及び比較例１０の固体組成物を得た。比較例９では、β－シトステロールの粉体をそのまま固体組成物とした。
【0066】
得られた固体組成物について、非晶質化の評価として、Ｘ線回折（ＸＲＤ）を行った。また、水に対する溶解性の評価として溶出試験１，２を行った。なお、これらの評価結果について、表１，２中の「－」は当該評価を実施していないことを示す。評価方法は次のとおりである。
【0067】
［非晶質化評価：ＸＲＤ］
（株）リガク製「ＲＩＮＴ ＵｌｔｉｍａＩＩＩ 水平ゴニオメータ（Ｄ／ｔｅＸ－２５）」を用いて、固体組成物のＸＲＤチャートを得た。ＸＲＤの測定条件は、集中法、Ｘ線：Ｃｕ／４０ｋＶ／４０ｍＡ、走査範囲：３．０°～５０．０°、走査軸：２θ／θとした。得られたＸＲＤチャートから下記基準に従い、難水溶性有機化合物の非晶質化を評価した。
Ａ：難水溶性有機化合物特有の結晶ピーク無し（非晶質状態）
Ｂ：難水溶性有機化合物特有の結晶ピーク有り（結晶質のものを含む）
（株）リガク製「ＲＩＮＴ ＵｌｔｉｍａＩＩＩ 水平ゴニオメータ（Ｄ／ｔｅＸ－２５）」を用いて、固体組成物のＸＲＤチャートを得た。ＸＲＤの測定条件は、集中法、Ｘ線：Ｃｕ／４０ｋＶ／４０ｍＡ、走査範囲：３．０°～５０．０°、走査軸：２θ／θとした。得られたＸＲＤチャートから下記基準に従い、難水溶性有機化合物の非晶質化を評価した。
Ａ：難水溶性有機化合物特有の結晶ピーク無し（非晶質状態）
Ｂ：難水溶性有機化合物特有の結晶ピーク有り（結晶質のものを含む）
【0068】
［溶出試験１：溶出量１］
（ヘスペレチンの場合）
溶出試験器として富山産業（株）製「ＮＴＲ－６６００ＡＳＴ」を用い、そのベッセルにイオン交換水９００ｍＬを仕込み、脱気のため、水温３７℃±０．２℃で一晩、攪拌した。ヘスペレチン換算で８ｍｇの固体組成物を充填したゼラチンカプセル（（株）松屋製「ＨＦカプセル」）をシンカーに収容し、ベッセルに投入した。所定時間後にベッセルから１００μｍフィルターを通してサンプリングを行い、０．４５μｍメンブレンフィルターでろ過した。所定時間としては６０分、１２０分及び２４０分のそれぞれについて実施した。ろ液をエタノールで２倍希釈し、０．２０μｍメンブレンフィルターでろ過し、ＨＰＬＣでヘスペレチンを定量した。各固体組成物について２点実施して平均をとり、小数第３位を四捨五入して溶出量を求めた。上記１００μｍフィルターとしては、富山産業社製「多孔質プレフィルターPoro Filter30」（フィルター材質：超高分子量ポリエチレン、目開き：１００μｍ）を用いた。上記０．４５μｍメンブレンフィルターとしては、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製「２５ＨＰ０４５ＡＮ」（フィルター材質：親水性ＰＴＦＥ、目開き：０．４５μｍ）を用いた。また、０．２０μｍメンブレンフィルターとしては、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製「１３ＨＰ０２０ＡＮ」（フィルター材質：親水性ＰＴＦＥ、目開き：０．２０μｍ）を用いた。ＨＰＬＣ条件は、カラム：オクタデシルシリルカラム、移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の混合液、波長：２８９ｎｍとした。
（ヘスペレチンの場合）
溶出試験器として富山産業（株）製「ＮＴＲ－６６００ＡＳＴ」を用い、そのベッセルにイオン交換水９００ｍＬを仕込み、脱気のため、水温３７℃±０．２℃で一晩、攪拌した。ヘスペレチン換算で８ｍｇの固体組成物を充填したゼラチンカプセル（（株）松屋製「ＨＦカプセル」）をシンカーに収容し、ベッセルに投入した。所定時間後にベッセルから１００μｍフィルターを通してサンプリングを行い、０．４５μｍメンブレンフィルターでろ過した。所定時間としては６０分、１２０分及び２４０分のそれぞれについて実施した。ろ液をエタノールで２倍希釈し、０．２０μｍメンブレンフィルターでろ過し、ＨＰＬＣでヘスペレチンを定量した。各固体組成物について２点実施して平均をとり、小数第３位を四捨五入して溶出量を求めた。上記１００μｍフィルターとしては、富山産業社製「多孔質プレフィルターPoro Filter30」（フィルター材質：超高分子量ポリエチレン、目開き：１００μｍ）を用いた。上記０．４５μｍメンブレンフィルターとしては、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製「２５ＨＰ０４５ＡＮ」（フィルター材質：親水性ＰＴＦＥ、目開き：０．４５μｍ）を用いた。また、０．２０μｍメンブレンフィルターとしては、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製「１３ＨＰ０２０ＡＮ」（フィルター材質：親水性ＰＴＦＥ、目開き：０．２０μｍ）を用いた。ＨＰＬＣ条件は、カラム：オクタデシルシリルカラム、移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の混合液、波長：２８９ｎｍとした。
【0069】
（ミリセチンの場合）
ゼラチンカプセルへの固体組成物の充填量をミリセチン換算で８ｍｇとした。また、ＨＰＬＣ条件の移動相をメタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の混合液とし、波長：３７１ｎｍとした。その他は、ヘスペレチンの場合と同様にして、溶出量を求めた。
ゼラチンカプセルへの固体組成物の充填量をミリセチン換算で８ｍｇとした。また、ＨＰＬＣ条件の移動相をメタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の混合液とし、波長：３７１ｎｍとした。その他は、ヘスペレチンの場合と同様にして、溶出量を求めた。
【0070】
［溶出試験２：溶出量２］
（アスタキサンチンの場合）
５０ｍＬスクリュー管にアスタキサンチン換算で０．４ｍｇの固体組成物およびイオン交換水４５ｍＬを投入した。３０分毎にスクリュー管を１０回転倒混和しながら、２５℃で１２０分間静置した後、０．４５μｍメンブレンフィルターでろ過した。ろ液をエタノールで２倍希釈し、０．２０μｍメンブレンフィルターでろ過し、ＨＰＬＣでアスタキサンチンの面積値を算出した。上記０．４５μｍメンブレンフィルターと０．２０μｍメンブレンフィルターは、ヘスペレチンと同じ物を使用した。ＨＰＬＣ条件は、カラム：オクタデシルシリルカラム、移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の混合液、波長：４７０ｎｍとした。
（アスタキサンチンの場合）
５０ｍＬスクリュー管にアスタキサンチン換算で０．４ｍｇの固体組成物およびイオン交換水４５ｍＬを投入した。３０分毎にスクリュー管を１０回転倒混和しながら、２５℃で１２０分間静置した後、０．４５μｍメンブレンフィルターでろ過した。ろ液をエタノールで２倍希釈し、０．２０μｍメンブレンフィルターでろ過し、ＨＰＬＣでアスタキサンチンの面積値を算出した。上記０．４５μｍメンブレンフィルターと０．２０μｍメンブレンフィルターは、ヘスペレチンと同じ物を使用した。ＨＰＬＣ条件は、カラム：オクタデシルシリルカラム、移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の混合液、波長：４７０ｎｍとした。
【0071】
【表1】
【0072】
【表2】
【0073】
ヘスペレチンの粉体をそのまま固体組成物とした比較例１では、図２に示されるようにＸＲＤチャートにヘスペレチン特有のピークがあった。そのため、ヘスペレチンは結晶状態にあり、表２に示すように溶出試験１において水に対する溶解性に劣っていた。
【0074】
これに対し、実施例１では、ヘスペレチンをショ糖脂肪酸エステルＳＥ－ＳＳとともにＨＰＣを用いて固体組成物を調製した。図１に示されるように、実施例１の固体組成物ではＸＲＤチャートにヘスペレチン特有のピークがなく、ヘスペレチンは非晶質状態であった。そのため、実施例１では、非晶質のヘスペレチンを含む固体分散体が得られた。表1に示すように、実施例１では、溶出試験１において、比較例１に対して水に対する溶解性が改善されていた。実施例１に対してＨＰＣを増量した実施例２では、実施例１と同様にヘスペレチンが非晶質化されており、水に対する溶解性については実施例１よりも更に顕著に改善されていた。
【0075】
比較例２では、ショ糖脂肪酸エステルＳＥ－ＳＳを用いることなく、ＨＰＣを用いて固体組成物を調製した。この場合、表２に示されるようにヘスペレチンは非晶質化されていたものの、水に対する溶解性は比較例１と同程度であり、実施例１，２に対して劣っていた。
【0076】
ミリセチンの粉体をそのまま固体組成物とした比較例３では、図４に示されるようにＸＲＤチャートにミリセチン特有のピークがあった。そのため、ミリセチンは結晶状態にあり、表２に示すように溶出試験１において水に対する溶解性に劣っていた。これに対し、実施例３，４の固体組成物では、図３及び表１に示されるように、ＸＲＤチャートにミリセチン特有のピークがなく、ミリセチンは非晶質状態であり、非晶質のミリセチンを含む固体分散体が得られた。実施例３，４であると、また、溶出試験１において、比較例３に対して水に対する溶解性が改善されていた。一方、比較例４では、ミリセチンは非晶質化されていたものの、水に対する溶解性は比較例３と同程度であり、実施例３，４に対して劣っていた。
【0077】
セサミンの粉体をそのまま固体組成物とした比較例５では、図６に示されるようにＸＲＤチャートにセサミン特有のピークがあった。これに対し、実施例５，６の固体組成物は、図５及び表１に示されるようにＸＲＤチャートにセサミン特有のピークがなく、セサミンが非晶質状態であり、従って、非晶質のセサミンを含む固体分散体であった。一方、比較例６では、ショ糖脂肪酸エステルを用いることなく、ＨＰＣを用いて固体組成物を調製しており、この場合、表２に示されるようにセサミンは非晶質化不足であった。
【0078】
アスタキサンチンをクロロホルム中で熟成により異性化した粉体を固体組成物とした比較例７では、図８に示されるようにＸＲＤチャートに異性化アスタキサンチン特有のピークがあった。そのため、異性化アスタキサンチンは結晶状態にあり、表２に示すように溶出試験２において水に対する溶解性に劣っていた。これに対し、実施例７の固体組成物は、図７に示されるようにＸＲＤチャートに異性化アスタキサンチン特有のピークがなく、異性化アスタキサンチンが非晶質状態であり、従って、非晶質のアスタキサンチンを含む固体分散体であった。表1に示すように、実施例７では、溶出試験２において、比較例７に対して水に対する溶解性が改善されていた。一方、比較例８では、ショ糖脂肪酸エステルを用いることなく、ＨＰＣを用いて固体組成物を調製しており、この場合、表１に示されるように異性化アスタキサンチンは非晶質化されていたものの、水に対する溶解性は実施例７に対して劣っていた。
【0079】
β－シトステロールの粉体をそのまま固体組成物とした比較例９では、図１０に示されるようにＸＲＤチャートにβ－シトステロール特有のピークがあった。これに対し、実施例８，９の固体組成物は、図９及び表１に示されるようにＸＲＤチャートにβ－シトステロール特有のピークがなく、β－シトステロールが非晶質状態であり、従って、非晶質のβ－シトステロールを含む固体分散体であった。一方、比較例１０では、ショ糖脂肪酸エステルを用いることなく、ＨＰＣを用いて固体組成物を調製しており、この場合、表２に示されるようにβ－シトステロールは非晶質化不足であった。
【0080】
なお、明細書に記載の種々の数値範囲は、それぞれそれらの上限値と下限値を任意に組み合わせることができ、それら全ての組み合わせが好ましい数値範囲として本明細書に記載されているものとする。また、「Ｘ～Ｙ」との数値範囲の記載は、Ｘ以上Ｙ以下を意味する。
【0081】
以上、本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これら実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその省略、置き換え、変更などは、発明の範囲や要旨に含まれると同様に、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれるものである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
