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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2025155444
(43)【公開日】2025-10-14
(54)【発明の名称】ルパタジン固形製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4545 20060101AFI20251002BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20251002BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20251002BHJP
A61K 9/36 20060101ALI20251002BHJP
A61K 9/32 20060101ALI20251002BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20251002BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20251002BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20251002BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20251002BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20251002BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20251002BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20251002BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4545
A61P37/08
A61P43/00 113
A61K9/36
A61K9/32
A61K47/32
A61K47/38
A61K47/36
A61K47/02
A61K47/14
A61K47/22
A61K47/26
【審査請求】未請求
【請求項の数】5
【出願形態】書面
(21)【出願番号】P 2024065789
(22)【出願日】2024-03-28
(71)【出願人】
【識別番号】000169880
【氏名又は名称】高田製薬株式会社
(72)【発明者】
【氏名】中原 茜
(72)【発明者】
【氏名】穀田 哲也
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA44
4C076BB01
4C076CC03
4C076CC29
4C076DD28
4C076DD29
4C076DD38
4C076DD41
4C076DD47
4C076DD61T
4C076DD69T
4C076EE13H
4C076EE16B
4C076EE32H
4C076EE38
4C076FF06
4C076FF21
4C076FF37
4C076FF52
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC27
4C086DA23
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086MA57
4C086NA09
4C086NA11
4C086ZB13
4C086ZC45
(57)【要約】
【課題】コーティング層を設けた場合でも、溶出挙動が良好なルパタジン固形製剤を提供する。
【解決手段】
ルパタジンまたはその塩を含有する核粒子に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーとメチルセルロースとを含有するコーティング層が設けられた顆粒を含有するルパタジン固形製剤により解決される。前記コーティング層におけるアミノアルキルメタクリレートコポリマーとメチルセルロースとの質量比［メチルセルロース／アミノアルキルメタクリレートコポリマー］は０．１～２であることが好ましい。
【選択図】なし
【解決手段】
ルパタジンまたはその塩を含有する核粒子に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーとメチルセルロースとを含有するコーティング層が設けられた顆粒を含有するルパタジン固形製剤により解決される。前記コーティング層におけるアミノアルキルメタクリレートコポリマーとメチルセルロースとの質量比［メチルセルロース／アミノアルキルメタクリレートコポリマー］は０．１～２であることが好ましい。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ルパタジンまたはその塩を含有する核粒子に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーとメチルセルロースとを含有するコーティング層が設けられた顆粒を含有することを特徴とする、ルパタジン固形製剤。
【請求項2】
前記コーティング層におけるアミノアルキルメタクリレートコポリマーとメチルセルロースとの質量比［メチルセルロース／アミノアルキルメタクリレートコポリマー］が０．１～２である、請求項１に記載のルパタジン固形製剤。
【請求項3】
前記顆粒とクロスポビドンとを含有する、請求項１に記載のルパタジン固形製剤。
【請求項4】
錠剤である、請求項１～３のいずれかに記載のルパタジン固形製剤。
【請求項5】
口腔内崩壊錠である、請求項４に記載のルパタジン固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ルパタジン固形製剤に関する。
【背景技術】
【0002】
ルパタジンは経口アレルギー性疾患治療薬であり、ルパタジンフマル酸塩、すなわち、８－Ｃｈｌｏｒｏ－６，１１－ｄｉｈｙｄｒｏ－１１－｛１－［（５－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｉｄｅｎｅ｝－５Ｈ－ｂｅｎｚｏ ［５，６］ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａ［１，２－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｍｏｎｏｆｕｍａｒａｔｅを含む普通錠が「ルパフィン（登録商標）錠」という名称で販売されている（非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0003】
【非特許文献1】ルパフィン（登録商標）錠１０ｍｇ添付文書（２０２２年６月改訂（第２版）、２０２０年１２月改訂（第１版））
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
このようにルパタジンフマル酸塩を含む固形製剤として普通錠が販売されているが、本発明者が新規な固形製剤を提供すべく鋭意検討を進めたところ、ルパタジンまたはその塩は苦味が強いため、苦味マスキングが望まれることが明らかとなった。
苦味をマスキングする方法としては、例えば、有効成分を含む核粒子の表面にコーティング層を設ける方法がある。
しかしながら、コーティング層を形成するコーティング基剤や添加剤の種類によっては、苦味をマスキングできたとしても、医薬品に要求される他の特性に影響が生じる場合がある。
本発明者らは、特にルパタジンまたはその塩を有効成分とする固形製剤の場合には、コーティング層の形成により溶出挙動に課題が生じやすいことを見出した。
苦味をマスキングする方法としては、例えば、有効成分を含む核粒子の表面にコーティング層を設ける方法がある。
しかしながら、コーティング層を形成するコーティング基剤や添加剤の種類によっては、苦味をマスキングできたとしても、医薬品に要求される他の特性に影響が生じる場合がある。
本発明者らは、特にルパタジンまたはその塩を有効成分とする固形製剤の場合には、コーティング層の形成により溶出挙動に課題が生じやすいことを見出した。
【0005】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであって、コーティング層を設けた場合でも、溶出挙動が良好なルパタジン固形製剤の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者は鋭意検討した結果、コーティング層にコーティング基剤としてアミノアルキルメタクリレートコポリマーとメチルセルロースとを使用することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【0007】
本発明は以下の態様を有する。
〔１〕ルパタジンまたはその塩を含有する核粒子に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーとメチルセルロースとを含有するコーティング層が設けられた顆粒を含有することを特徴とする、ルパタジン固形製剤。
〔２〕前記コーティング層におけるアミノアルキルメタクリレートコポリマーとメチルセルロースとの質量比［メチルセルロース／アミノアルキルメタクリレートコポリマー］が０．１～２である、〔１〕に記載のルパタジン固形製剤。
〔３〕前記顆粒とクロスポビドンとを含有する、〔１〕に記載のルパタジン固形製剤。
〔４〕錠剤である、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載のルパタジン固形製剤。
〔５〕口腔内崩壊錠である、〔４〕に記載のルパタジン固形製剤。
〔１〕ルパタジンまたはその塩を含有する核粒子に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーとメチルセルロースとを含有するコーティング層が設けられた顆粒を含有することを特徴とする、ルパタジン固形製剤。
〔２〕前記コーティング層におけるアミノアルキルメタクリレートコポリマーとメチルセルロースとの質量比［メチルセルロース／アミノアルキルメタクリレートコポリマー］が０．１～２である、〔１〕に記載のルパタジン固形製剤。
〔３〕前記顆粒とクロスポビドンとを含有する、〔１〕に記載のルパタジン固形製剤。
〔４〕錠剤である、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載のルパタジン固形製剤。
〔５〕口腔内崩壊錠である、〔４〕に記載のルパタジン固形製剤。
【発明の効果】
【0008】
本発明によれば、コーティング層を設けた場合でも、溶出挙動が良好なルパタジン固形製剤を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【0009】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のルパタジン固形製剤（以下、単に固形製剤という場合もある。）は、ルパタジンまたはその塩を含有する核粒子に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーと、メチルセルロースを含有するコーティング層が設けられた顆粒を含む。このようなコーティング層であれば、ルパタジンまたはその塩の苦味をマスキングしつつ、固形製剤の溶出挙動を良好とすることができる。
本発明のルパタジン固形製剤（以下、単に固形製剤という場合もある。）は、ルパタジンまたはその塩を含有する核粒子に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーと、メチルセルロースを含有するコーティング層が設けられた顆粒を含む。このようなコーティング層であれば、ルパタジンまたはその塩の苦味をマスキングしつつ、固形製剤の溶出挙動を良好とすることができる。
【0010】
ルパタジンの塩の種類としては、医薬品として使用可能なものであれば制限はないが、ルパタジンフマル酸塩が好ましい。ルパタジンまたはその塩は、市場より入手可能なものを使用でき、結晶形態でも、アモルファス形態でもよい。
【0011】
ルパタジンまたはその塩の粒子径は、ルパタジン固形製剤の溶出挙動がより優れる点から、９０％粒子径（Ｄ９０）が６０μｍ以下であることが好ましく、２０μｍ以下であることがより好ましく、１０μｍ以下であることがさらに好ましい。９０％粒子径（Ｄ９０）の下限値は３μｍであることが好ましい。
５０％粒子径（Ｄ５０）は１０μｍ以下であることが好ましく、３μｍ以下であることがより好ましい。５０％粒子径（Ｄ５０）の下限値は１μｍであることが好ましい。
１０％粒子径（Ｄ１０）は５μｍ以下であることが好ましく、１μｍ以下であることがより好ましい。１０％粒子径（Ｄ１０）の下限値は０．５μｍであることが好ましい。
５０％粒子径（Ｄ５０）は１０μｍ以下であることが好ましく、３μｍ以下であることがより好ましい。５０％粒子径（Ｄ５０）の下限値は１μｍであることが好ましい。
１０％粒子径（Ｄ１０）は５μｍ以下であることが好ましく、１μｍ以下であることがより好ましい。１０％粒子径（Ｄ１０）の下限値は０．５μｍであることが好ましい。
【0012】
ここで９０％粒子径とは、体積基準粒子径分布において頻度の累積が９０％になる粒子径である。すなわち、Ｄ９０の値以下の粒子径を有する粒子は総体積の９０％を占める。同様に、５０％粒子径とは、体積基準粒子径分布において頻度の累積が５０％になる粒子径であり、メジアン径とも呼ばれる。１０％粒子径とは、体積基準粒子径分布において頻度の累積が１０％になる粒子径である。
本明細書において粒子径は、粒度分布測定装置（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を用いた乾式レーザー回折法で測定した値を意味する。
本明細書において粒子径は、粒度分布測定装置（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を用いた乾式レーザー回折法で測定した値を意味する。
【0013】
アミノアルキルメタクリレートコポリマーとしては、市場より医薬品用途として入手可能なアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥタイプを使用できる。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥタイプとしては、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体である、市販のオイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、コリコート（登録商標）スマートシール３０Ｄ、コリコート（登録商標）スマートシール１００Ｐ等を使用できる。
メチルセルロースとしては、市場より医薬品用途として入手可能なもの、たとえば信越化学工業株式会社製のＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）等を使用できる。好ましくは、２０℃における２％水溶液粘度（日本薬局方）が２～１０ｍＰａ・ｓの範囲で、メトキシ基の割合が２６．０～３３．０％のものが好適で、なかでも、２０℃における２％水溶液粘度が４ｍＰａ・ｓでメトキシ基の割合が２６．０～３３．０％のものがより好ましい。このようなメチルセルロースとしては、上述のＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）のＳＭタイプが挙げられる。
メチルセルロースとしては、市場より医薬品用途として入手可能なもの、たとえば信越化学工業株式会社製のＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）等を使用できる。好ましくは、２０℃における２％水溶液粘度（日本薬局方）が２～１０ｍＰａ・ｓの範囲で、メトキシ基の割合が２６．０～３３．０％のものが好適で、なかでも、２０℃における２％水溶液粘度が４ｍＰａ・ｓでメトキシ基の割合が２６．０～３３．０％のものがより好ましい。このようなメチルセルロースとしては、上述のＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）のＳＭタイプが挙げられる。
【0014】
ルパタジンまたはその塩を含有する核粒子の形態としては、ルパタジンまたはその塩と添加剤を含む造粒物、添加剤粒子の表面にルパタジンまたはその塩を含む原薬層が形成されたレイヤリング粒子等が挙げられ、ルパタジンまたはその塩を含有する粒子状物であればその具体的な態様に制限はないが、ルパタジンまたはその塩と添加剤を含む造粒物であることが好ましい。
コーティング層は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーおよびメチルセルロース以外のコーティング基剤や可塑剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤を必要に応じて含むことができる。コーティング層の外側には、目的に応じたオーバーコート層を設けて顆粒としてもよい。オーバーコート層を設けることにより、例えば顆粒同士の固着を防止する等、特定の機能を付与することができる。オーバーコート層としては、例えばＤ－マンニトールを固形製剤１００質量％中、３質量％以下の範囲で含んで形成される層が挙げられる。
コーティング層は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーおよびメチルセルロース以外のコーティング基剤や可塑剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤を必要に応じて含むことができる。コーティング層の外側には、目的に応じたオーバーコート層を設けて顆粒としてもよい。オーバーコート層を設けることにより、例えば顆粒同士の固着を防止する等、特定の機能を付与することができる。オーバーコート層としては、例えばＤ－マンニトールを固形製剤１００質量％中、３質量％以下の範囲で含んで形成される層が挙げられる。
【0015】
固形製剤の形態としては、ルパタジンまたはその塩を含有する核粒子の表面に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーおよびメチルセルロースを含有するコーティング層が設けられた顆粒を含有するものであれば、その具体的な態様に制限はなく、顆粒に必要に応じて添加剤を添加した顆粒状製剤（顆粒剤、ドライシロップ剤、細粒剤等）、顆粒に必要に応じて添加剤を混合し、得られた打錠用組成物を打錠した錠剤（即放性錠剤、口腔内崩壊錠等）等が挙げられる。錠剤の表面には任意の材料を用いたコーティングを行って最外コーティング層を設けることもできる。
【0016】
添加剤としては、医薬品分野で使用可能な賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤、香料等の添加剤をいずれも必要に応じて含有することができる。
【0017】
賦形剤としては、例えばＤ－マンニトール、結晶セルロース、乳糖水和物、無水乳糖、精製白糖、バレイショデンプン、アルファー化デンプン等が挙げられ、これらのうちの１種以上を必要に応じて使用できるが、薬物との反応性が低く、賦形剤として好適であるとともに、造粒がしやすく味のよい固形製剤が得られやすい点で、Ｄ－マンニトールを使用することが好ましい。また、他の成分との反応性が低い点、成形性に優れる点、崩壊性に優れた固形製剤が得られやすい点、偏析防止効果が期待できる点等で結晶セルロースを併用することも好ましい。
【0018】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ステアリルアルコール、アンモニオメタクリレート・コポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、デキストリン、水アメ等が挙げられ、これらのうちの１種以上を必要に応じて使用できるが、類縁物質の生成が抑制され安定性に優れた固形製剤が得られやすいことから、ヒプロメロースを使用することが好ましい。
【0019】
崩壊剤としては、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられ、これらのうち１種以上を必要に応じて使用できるが、固形製剤の溶出挙動が優れる点から、部分アルファー化デンプンを使用することが好ましい。
また、崩壊性の点から、部分アルファー化デンプンとともにクロスポビドンを使用することも好ましく、必要に応じてトウモロコシデンプンをさらに併用することも好ましい。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、崩壊性の点等、必要に応じて使用できるが、固形製剤の溶出挙動の点からは、固形製剤１００質量％中、５質量％以下の範囲で使用するか、使用しないことが好ましい。
また、崩壊性の点から、部分アルファー化デンプンとともにクロスポビドンを使用することも好ましく、必要に応じてトウモロコシデンプンをさらに併用することも好ましい。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、崩壊性の点等、必要に応じて使用できるが、固形製剤の溶出挙動の点からは、固形製剤１００質量％中、５質量％以下の範囲で使用するか、使用しないことが好ましい。
【0020】
界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０等が挙げられ、これらのうち１種以上を使用できる。
着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できる。
着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できる。
【0021】
甘味剤としては、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、スクラロース、ソーマチン、スクロース、サッカリン又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、ステビア又はその塩等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できる。
香料としては、オレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、ｌ－メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できる。
香料としては、オレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、ｌ－メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できる。
【0022】
その他の添加剤としては、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸金属塩、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の脂肪酸エステル類、フマル酸ステアリルナトリウム，タルク等）、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、カルナウバロウ等が挙げられ、これらのうち１種以上を使用できる。
また、コーティング層には、他のコーティング基剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム等）、コーティング可塑剤（クエン酸トリエチル等）、タルク等の滑沢剤等を必要に応じて使用できる。
また、コーティング層には、他のコーティング基剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム等）、コーティング可塑剤（クエン酸トリエチル等）、タルク等の滑沢剤等を必要に応じて使用できる。
【0023】
なお、添加剤としては、複数種の添加剤があらかじめ造粒された造粒物を使用してもよく、たとえば、Ｄ－マンニトール（賦形剤）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（崩壊剤）およびポリビニルアルコール完全けん化物（結合剤）が造粒された市販の造粒物（ＳｍａｒｔＥｘ（登録商標、信越化学工業株式会社製））等を使用してもよい。
ＳｍａｒｔＥｘ（登録商標）は、Ｄ－マンニトール９０．０～９５．０質量％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５．０～７．０質量％、ポリビニルアルコール完全けん化物０．１～０．３質量％からなる造粒物であり、粒子径が異なる「ＱＤ－５０」または「ＱＤ－１００」をいずれも使用できる。
ＳｍａｒｔＥｘ（登録商標）は、Ｄ－マンニトール９０．０～９５．０質量％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５．０～７．０質量％、ポリビニルアルコール完全けん化物０．１～０．３質量％からなる造粒物であり、粒子径が異なる「ＱＤ－５０」または「ＱＤ－１００」をいずれも使用できる。
【0024】
上述した添加物は、固形製剤の製造においてどのように使用してもよいが、固形製剤が、ルパタジンまたはその塩を含有する造粒物からなる核粒子に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーとメチルセルロースとを含有するコーティング層が設けられた顆粒を含むものである場合、核粒子には、賦形剤であるＤ－マンニトールと、崩壊剤である部分アルファー化デンプンが少なくとも含まれることが好ましい。これにより、薬物との反応性が低く、造粒がしやすく、味のよい固形製剤が得られやすいというＤ－マンニトールを賦形剤として使用しながらも、Ｄ－マンニトールの使用により生じる溶出挙動の課題を部分アルファー化デンプンの添加により解決できる。
【0025】
核粒子中におけるＤ－マンニトールと部分アルファー化デンプンの質量比［Ｄ－マンニトール／部分アルファー化デンプン］は０．５～２が好ましく、１～２がより好ましい。
【0026】
固形製剤が顆粒と後添加物とを含んで成形（打錠）された錠剤である場合には、Ｄ－マンニトールは後添加物にも含まれることが好ましく、錠剤全体中におけるＤ－マンニトールと部分アルファー化デンプンの質量比［Ｄ－マンニトール／部分アルファー化デンプン］は、１～７が好ましく、３～６が好ましい。
【0027】
また、固形製剤が顆粒と後添加物とを含んで成形（打錠）された錠剤である場合、核粒子には、さらに結合剤が含まれることが好ましく、特にヒプロメロースが好ましい。
【0028】
固形製剤が顆粒と後添加物とを含んで成形（打錠）された錠剤である場合、後添加物には、賦形性、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤等が含まれることが好ましく、賦形剤としては上述のとおりＤ－マンニトールを使用することが好適である。また、顆粒と後添加物との偏析防止目的等として、結晶セルロースを固形製剤１００質量％中７質量％以下の範囲で後添加物に配合することも好ましい。崩壊剤としてはクロスポビドンと必要に応じてトウモロコシデンプンを使用することが、崩壊性と溶出挙動が優れる点で好適である。また、着色剤を添加する場合、あらかじめトウモロコシデンプンに着色剤を分散させておくことも好ましい。
【0029】
本発明の固形製剤中のルパタジンまたはその塩の含有量は適宜設定でき、固形製剤１００質量％中、例えば３～２０質量％とすることができ、好ましくは３～１０質量％、さらに好ましくは３～８質量％である。
顆粒を１００質量％とした場合、顆粒中のルパタジンまたはその塩の含有量は例えば１～２５質量％とすることができ、好ましくは５～２０質量％、より好ましくは１０～１５質量％である。
核粒子を１００質量％とした場合、核粒子中のルパタジンまたはその塩の含有量は例えば１～３０質量％とすることができ、好ましくは７～２５質量％、より好ましくは１２～１８質量％である。
顆粒を１００質量％とした場合、顆粒中のルパタジンまたはその塩の含有量は例えば１～２５質量％とすることができ、好ましくは５～２０質量％、より好ましくは１０～１５質量％である。
核粒子を１００質量％とした場合、核粒子中のルパタジンまたはその塩の含有量は例えば１～３０質量％とすることができ、好ましくは７～２５質量％、より好ましくは１２～１８質量％である。
【0030】
賦形剤の含有量は適宜設定でき、固形製剤１００質量％中、５０～８０質量％とすることができ、好ましくは５５～７５質量％、より好ましくは６０～７５量％とすることができる。
顆粒を１００質量％とした場合、顆粒中の賦形剤の含有量は例えば２０～５０質量％とすることができ、好ましくは２５～４５質量％、より好ましくは３０～４０質量％である。
核粒子を１００質量％とした場合、核粒子中の賦形剤の含有量は例えば２０～６０質量％とすることができ、好ましくは３０～５０質量％、より好ましく３５～４５質量％である。
後添加物に使用する賦形剤については、上述のとおり、Ｄ－マンニトールと偏析防止目的等で必要に応じて結晶セルロースとを用いることが好ましく、固形製剤１００質量％中、合計で、３５～７０質量％となるように後添加物に含まれることが好ましく、４０～６５質量％がより好ましく、４５～６０質量％がさらに好ましい。
顆粒を１００質量％とした場合、顆粒中の賦形剤の含有量は例えば２０～５０質量％とすることができ、好ましくは２５～４５質量％、より好ましくは３０～４０質量％である。
核粒子を１００質量％とした場合、核粒子中の賦形剤の含有量は例えば２０～６０質量％とすることができ、好ましくは３０～５０質量％、より好ましく３５～４５質量％である。
後添加物に使用する賦形剤については、上述のとおり、Ｄ－マンニトールと偏析防止目的等で必要に応じて結晶セルロースとを用いることが好ましく、固形製剤１００質量％中、合計で、３５～７０質量％となるように後添加物に含まれることが好ましく、４０～６５質量％がより好ましく、４５～６０質量％がさらに好ましい。
【0031】
崩壊剤の含有量も適宜設定でき、固形製剤１００質量％中、１～３５質量％とすることができ、好ましくは５～３０質量％、より好ましくは１０～２５質量％とすることができる。
顆粒を１００質量％とした場合、顆粒中の崩壊剤の含有量は例えば１５～４５質量％とすることができ、好ましくは２０～４０質量％、より好ましくは２５～３５質量％である。
核粒子を１００質量％とした場合、核粒子中の崩壊剤の含有量は例えば２０～５０質量％とすることができ、好ましくは２５～４５質量％、より好ましく３０～４０質量％である。
後添加物に使用する崩壊剤については、上述のとおり、クロスポビドンと必要に応じてトウモロコシデンプンを用いることが好ましく、固形製剤１００質量％中１～５質量％の範囲となるようにクロスポビドンを使用し、かつ、固形製剤１００質量％中２～８質量％の範囲となるようにトウモロコシデンプンを使用することが好ましい。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、固形製剤１００質量％中、５質量％以下の範囲で、後添加物に含まれてもよい。
顆粒を１００質量％とした場合、顆粒中の崩壊剤の含有量は例えば１５～４５質量％とすることができ、好ましくは２０～４０質量％、より好ましくは２５～３５質量％である。
核粒子を１００質量％とした場合、核粒子中の崩壊剤の含有量は例えば２０～５０質量％とすることができ、好ましくは２５～４５質量％、より好ましく３０～４０質量％である。
後添加物に使用する崩壊剤については、上述のとおり、クロスポビドンと必要に応じてトウモロコシデンプンを用いることが好ましく、固形製剤１００質量％中１～５質量％の範囲となるようにクロスポビドンを使用し、かつ、固形製剤１００質量％中２～８質量％の範囲となるようにトウモロコシデンプンを使用することが好ましい。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、固形製剤１００質量％中、５質量％以下の範囲で、後添加物に含まれてもよい。
【0032】
コーティング層中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーの含有量は適宜設定できるが、固形製剤を１００質量％とした場合、１～１５質量％とすることができ、好ましくは１～１０質量％、より好ましくは１～５質量％である。
顆粒を１００質量％とした場合、コーティング層中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーの含有量は例えば１～２５質量％とすることができ、好ましくは５～２０質量％、より好ましくは５～１０質量％である。
コーティング層を１００質量％とした場合、コーティング層中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーの含有量は４５～８５質量％がましく、５０～８０質量％がさらに好ましく、５０～７５質量％がより好ましい。
顆粒を１００質量％とした場合、コーティング層中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーの含有量は例えば１～２５質量％とすることができ、好ましくは５～２０質量％、より好ましくは５～１０質量％である。
コーティング層を１００質量％とした場合、コーティング層中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーの含有量は４５～８５質量％がましく、５０～８０質量％がさらに好ましく、５０～７５質量％がより好ましい。
【0033】
コーティング層中のメチルセルロースの含有量は適宜設定できるが、固形製剤を１００質量％とした場合、０．５～１０質量％とすることができ、好ましくは０．５～５質量％、より好ましくは０．５～３質量％である。
顆粒を１００質量％とした場合、コーティング層中のメチルセルロースの含有量は例えば１～１５質量％とすることができ、好ましくは１～１０質量％、より好ましくは１～５質量％である。
コーティング層を１００質量％とした場合、コーティング層中のメチルセルロースの含有量は１０～３５質量％がましく、１５～３０質量％がさらに好ましく、１５～２５質量％がより好ましい。
顆粒を１００質量％とした場合、コーティング層中のメチルセルロースの含有量は例えば１～１５質量％とすることができ、好ましくは１～１０質量％、より好ましくは１～５質量％である。
コーティング層を１００質量％とした場合、コーティング層中のメチルセルロースの含有量は１０～３５質量％がましく、１５～３０質量％がさらに好ましく、１５～２５質量％がより好ましい。
【0034】
コーティング層中のアミノアルキルメタクリレートコポリマーとメチルセルロースの質量比［メチルセルロース／アミノアルキルメタクリレートコポリマー］は、０．１～２が好ましく、０．１～１がより好ましく、０．１～０．５がさらに好ましい。
【0035】
顆粒における核粒子とコーティング層の質量比率は、核粒子を１００質量部とした場合、コーティング層は１～３０質量部が好ましく、５～２５質量部がより好ましく、１０～２０質量部がさらに好ましい。
【0036】
固形製剤を１００質量％とした場合、固形製剤中の結合剤の含有量は例えば０．１～５質量％とすることができ、好ましくは０．５～４質量％、より好ましくは１～３質量％である。
顆粒を１００質量％とした場合、顆粒中の結合剤の含有量は例えば１～１０質量％とすることができ、好ましくは２～８質量％、より好ましくは３～７質量％である。
核粒子を１００質量％とした場合、核粒子中の結合剤の含有量は例えば１～１５質量％とすることができ、好ましくは３～１２質量％、５～１０質量％である。
顆粒を１００質量％とした場合、顆粒中の結合剤の含有量は例えば１～１０質量％とすることができ、好ましくは２～８質量％、より好ましくは３～７質量％である。
核粒子を１００質量％とした場合、核粒子中の結合剤の含有量は例えば１～１５質量％とすることができ、好ましくは３～１２質量％、５～１０質量％である。
【0037】
甘味剤は、固形製剤を１００質量％とした場合、０．１～１質量％の範囲で含まれることが好ましく、滑沢剤は、固形製剤を１００質量％とした場合、０．１～３質量％の範囲で含まれることが好ましい。甘味剤および滑沢剤は、固形製剤が顆粒と後添加物とを含んで成形（打錠）された錠剤である場合、後添加物に含まれることが好ましい。
【0038】
固形製剤が顆粒と後添加物とを含んで成形（打錠）された錠剤である場合、錠剤を構成する顆粒と後添加物との質量比［後添加物／顆粒］は、０．５～３が好ましく、より好ましくは１～２、さらに好ましくは１．３～１．７である。
【0039】
本発明の固形製剤は、ルパタジンまたはその塩を含有する核粒子に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーとメチルセルロースとを含有するコーティング層が設けられた顆粒を含有する限り、公知の方法で製造できるが、次のような方法で顆粒を製造することが好適である。
ルパタジンまたはその塩と、必要に応じて加えられる添加剤とを混合して造粒用組成物とし、精製水等の溶媒を造粒用組成物に加え、流動層造粒、転動流動層造粒、攪拌造粒等の公知方法で造粒する。この際、結合剤等は溶媒に溶解してもよい。ついで、得られた造粒物（核粒子）に対して、アミノアルキルメタクリレートコポリマーおよびメチルセルロースと必要に応じて使用される添加剤をエタノール等の溶媒に溶解した液を噴霧、乾燥し、造粒物の外側にコーティング層を形成する。コーティング層の外側に必要に応じてＤ－マンニトール等を含むオーバーコート層を形成する。このようにして顆粒を製造できる。
また、Ｄ－マンニトール等の賦形剤からなる粒子を用意し、その表面にルパタジンまたはその塩と、Ｄ－マンニトールおよび部分アルファー化デンプン等を含む液を噴霧して原薬層を形成してレイヤリング粒子とし、これを核粒子としてその表面にコーティング層等を形成してもよい。
ルパタジンまたはその塩と、必要に応じて加えられる添加剤とを混合して造粒用組成物とし、精製水等の溶媒を造粒用組成物に加え、流動層造粒、転動流動層造粒、攪拌造粒等の公知方法で造粒する。この際、結合剤等は溶媒に溶解してもよい。ついで、得られた造粒物（核粒子）に対して、アミノアルキルメタクリレートコポリマーおよびメチルセルロースと必要に応じて使用される添加剤をエタノール等の溶媒に溶解した液を噴霧、乾燥し、造粒物の外側にコーティング層を形成する。コーティング層の外側に必要に応じてＤ－マンニトール等を含むオーバーコート層を形成する。このようにして顆粒を製造できる。
また、Ｄ－マンニトール等の賦形剤からなる粒子を用意し、その表面にルパタジンまたはその塩と、Ｄ－マンニトールおよび部分アルファー化デンプン等を含む液を噴霧して原薬層を形成してレイヤリング粒子とし、これを核粒子としてその表面にコーティング層等を形成してもよい。
【0040】
このようにして得られた顆粒に、必要に応じて添加剤を配合して顆粒状製剤（顆粒剤、ドライシロップ剤、細粒剤等）としてもよいし、得られた顆粒に対して必要に応じて添加剤を加えて打錠用組成物とし、これを打錠することにより、錠剤（即放性錠剤、口腔内崩壊錠等）としてもよい。なお、得られた錠剤には、最外コーティング層を必要に応じて形成してもよい。
【0041】
以上説明したように、本発明は、ルパタジンまたはその塩を含有する核粒子に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーとメチルセルロースとを含有するコーティング層が設けられた顆粒を含有するものであるため、ルパタジンまたはその塩の苦味をマスキングするコーティング層を設けた場合でも、溶出挙動が良好なルパタジン固形製剤を提供できる。
【実施例0042】
以下本発明を実施例により具体的に説明する。
［例１～５］
以下のようにして口腔内崩壊錠を製造した。
表１の造粒物の欄に記載の各成分のうち、ヒプロメロース以外の成分を混合して造粒用組成物とし、ヒプロメロースを水に溶解させた液を造粒用組成物に噴霧しながら流動層造粒し、造粒物（核粒子）を得た。ついで、得られた造粒物に対して、表１のコーティング層の欄に記載の各成分を溶媒（エタノール）に溶解させた液を噴霧、乾燥してコーティング層を形成し、ついで、表１のオーバーコート層の欄に記載のＤ－マンニトールを水に溶解させた液を噴霧、乾燥してオーバーコート層を形成し、顆粒を得た。
その後、整粒した顆粒に表１の後添加物の欄に記載の成分を加えて打錠用組成物とし、これを打錠して例１～５の口腔内崩壊錠（質量２５０ｍｇ、直径８．５ｍｍ）を得た。
得られた口腔内崩壊錠について、下記の方法で溶出試験を行った。
溶出試験の結果を表１に示す。
［例１～５］
以下のようにして口腔内崩壊錠を製造した。
表１の造粒物の欄に記載の各成分のうち、ヒプロメロース以外の成分を混合して造粒用組成物とし、ヒプロメロースを水に溶解させた液を造粒用組成物に噴霧しながら流動層造粒し、造粒物（核粒子）を得た。ついで、得られた造粒物に対して、表１のコーティング層の欄に記載の各成分を溶媒（エタノール）に溶解させた液を噴霧、乾燥してコーティング層を形成し、ついで、表１のオーバーコート層の欄に記載のＤ－マンニトールを水に溶解させた液を噴霧、乾燥してオーバーコート層を形成し、顆粒を得た。
その後、整粒した顆粒に表１の後添加物の欄に記載の成分を加えて打錠用組成物とし、これを打錠して例１～５の口腔内崩壊錠（質量２５０ｍｇ、直径８．５ｍｍ）を得た。
得られた口腔内崩壊錠について、下記の方法で溶出試験を行った。
溶出試験の結果を表１に示す。
【0043】
なお、表１中のルパタジンフマル酸塩の粒子径は以下のとおりである。
ルパタジンフマル酸塩
Ｄ９０：８．０７μｍ
Ｄ５０：２．７８μｍ
Ｄ１０：０．９０７μｍ
また、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとして、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００を用い、メチルセルロースとして、２０℃における２％水溶液粘度が４ｍＰａ・ｓでメトキシ基の割合が２６．０～３３．０％のＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）のＳＭ－４タイプを用いた。
ルパタジンフマル酸塩
Ｄ９０：８．０７μｍ
Ｄ５０：２．７８μｍ
Ｄ１０：０．９０７μｍ
また、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとして、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００を用い、メチルセルロースとして、２０℃における２％水溶液粘度が４ｍＰａ・ｓでメトキシ基の割合が２６．０～３３．０％のＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）のＳＭ－４タイプを用いた。
【0044】
＜溶出試験＞
各例で得られた口腔内崩壊錠１錠と試験液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、パドル法により毎分５０回転で溶出試験を行った。
具体的には、溶出試験開始後の所定時間（５分後、１５分後、３０分後、６０分後）に、溶出液１０ｍＬをとり、直ちに３７±０．５℃に加温した試験液１０ｍＬを加えた。この液を速やかに毎分３０００回転で５分間遠心分離し、上澄み液１ｍＬを量りとった。この上澄み液に溶出試験第１液１ｍＬを加え、試料溶液とした。
別に定量用ルパタジンフマル酸塩約３６ｍｇを量り、溶出試験第１液に溶かし、１００ｍＬとした。この液４ｍＬを量り、溶出試験第１液を加えて１００ｍＬとした。この液１ｍＬを量り、試験液１ｍＬを加え、標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液について、ＨＰＬＣ法により試験を行い、波長２５８ｎｍにおける紫外吸収を測定しクロマトグラムを得た。各試料溶液の溶出試験開始後、所定時間における溶出率（％）を標準溶液のピーク面積を基準として求めた。
以上の試験を各例の口腔内崩壊錠２個（ｎ＝２）について行い、２個の平均（平均溶出率）を算出し、表１に記載した。
なお、移動相は、リン酸二水素カリウム６．８ｇを水に溶かして１０００ｍＬとした液５５０ｍＬに、アセトニトリル３５０ｍＬとメタノール１００ｍＬを加えて調製した。
各例で得られた口腔内崩壊錠１錠と試験液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、パドル法により毎分５０回転で溶出試験を行った。
具体的には、溶出試験開始後の所定時間（５分後、１５分後、３０分後、６０分後）に、溶出液１０ｍＬをとり、直ちに３７±０．５℃に加温した試験液１０ｍＬを加えた。この液を速やかに毎分３０００回転で５分間遠心分離し、上澄み液１ｍＬを量りとった。この上澄み液に溶出試験第１液１ｍＬを加え、試料溶液とした。
別に定量用ルパタジンフマル酸塩約３６ｍｇを量り、溶出試験第１液に溶かし、１００ｍＬとした。この液４ｍＬを量り、溶出試験第１液を加えて１００ｍＬとした。この液１ｍＬを量り、試験液１ｍＬを加え、標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液について、ＨＰＬＣ法により試験を行い、波長２５８ｎｍにおける紫外吸収を測定しクロマトグラムを得た。各試料溶液の溶出試験開始後、所定時間における溶出率（％）を標準溶液のピーク面積を基準として求めた。
以上の試験を各例の口腔内崩壊錠２個（ｎ＝２）について行い、２個の平均（平均溶出率）を算出し、表１に記載した。
なお、移動相は、リン酸二水素カリウム６．８ｇを水に溶かして１０００ｍＬとした液５５０ｍＬに、アセトニトリル３５０ｍＬとメタノール１００ｍＬを加えて調製した。
【0045】
【表1】
【0046】
表１に示すように、コーティング基剤としてアミノアルキルメタクリレートコポリマーおよびメチルセルロースを用いて形成されたコーティング層を核粒子（造粒物）の表面に形成して顆粒とし、この顆粒に後添加物を加えて打錠して得られた口腔内崩壊錠は、溶出挙動が優れていた。また、溶出挙動は、後添加物に加える崩壊剤としてクロスポビドンを使用した場合に特に良好であった。