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特開2025-16594メソスケールペプチドを操作するための機械学習ベースの装置およびそのための方法およびシステム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2025016594
(43)【公開日】2025-02-04
(54)【発明の名称】メソスケールペプチドを操作するための機械学習ベースの装置およびそのための方法およびシステム
(51)【国際特許分類】
C07K 2/00 20060101AFI20250128BHJP
G16B 15/00 20190101ALI20250128BHJP
C07K 1/00 20060101ALI20250128BHJP
G16B 40/20 20190101ALI20250128BHJP
【ＦＩ】
C07K2/00
G16B15/00
C07K1/00
G16B40/20
【審査請求】有
【請求項の数】4
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024189173
(22)【出願日】2024-10-28
(62)【分割の表示】P 2021571033の分割
【原出願日】2020-05-13
(31)【優先権主張番号】62/855,767
(32)【優先日】2019-05-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】522441541
【氏名又は名称】アイバイオ， インク．
【氏名又は名称原語表記】ｉＢｉｏ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100107984
【弁理士】
【氏名又は名称】廣田 雅紀
(74)【代理人】
【識別番号】100182305
【弁理士】
【氏名又は名称】廣田 鉄平
(74)【代理人】
【識別番号】100096482
【弁理士】
【氏名又は名称】東海 裕作
(74)【代理人】
【識別番号】100131093
【弁理士】
【氏名又は名称】堀内 真
(74)【代理人】
【識別番号】100150902
【弁理士】
【氏名又は名称】山内 正子
(74)【代理人】
【識別番号】100141391
【弁理士】
【氏名又は名称】園元 修一
(74)【代理人】
【識別番号】100221958
【弁理士】
【氏名又は名称】篠田 真希恵
(74)【代理人】
【識別番号】100192441
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 仁
(72)【発明者】
【氏名】グリービング，マシュー ピー
(72)【発明者】
【氏名】タグチ，アレクサンダー ティ
(72)【発明者】
【氏名】ハウザー，ケビン エドゥアルド
(57)【要約】 （修正有）
【課題】標的タンパク質構造を模倣するタンパク質の計算設計のための、改善されたデバイスおよび方法を提供する。
【解決手段】例えば、抗体エピトープまたはタンパク質結合部位などの参照タンパク質構造の所定の部分の分子構造の特徴を再現する操作されたポリペプチドの設計方法が提供されている。機械学習（ＭＬ）モデルは、参照標的構造から生成されたブループリント記録を、ブループリント記録によって生成されたポリペプチド構造の計算タンパク質モデリングに基づいて計算されたスコアでラベルを付けることによって訓練される。方法は、ブループリント記録の第１のセット、またはその表現、およびスコアの第１のセットに基づいて、ＭＬモデルを訓練することを含んでもよい。次いで、操作されたポリペプチドのセットが、ブループリント記録の第２のセットに基づいて生成される。
【選択図】図１
【解決手段】例えば、抗体エピトープまたはタンパク質結合部位などの参照タンパク質構造の所定の部分の分子構造の特徴を再現する操作されたポリペプチドの設計方法が提供されている。機械学習（ＭＬ）モデルは、参照標的構造から生成されたブループリント記録を、ブループリント記録によって生成されたポリペプチド構造の計算タンパク質モデリングに基づいて計算されたスコアでラベルを付けることによって訓練される。方法は、ブループリント記録の第１のセット、またはその表現、およびスコアの第１のセットに基づいて、ＭＬモデルを訓練することを含んでもよい。次いで、操作されたポリペプチドのセットが、ブループリント記録の第２のセットに基づいて生成される。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
操作されたペプチドであって、前記操作されたペプチドが、１ｋＤａ～１０ｋＤａの分子量を有し、最大５０個のアミノ酸を含み、前記操作されたペプチドが、
空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせを含み、前記制約のうちの１つ以上が、参照標的由来の制約であり、
前記操作されたペプチドの前記アミノ酸の１０％～９８％が、前記１つ以上の参照標的由来の制約を満たし、
前記１つ以上の参照標的由来の制約を満たす前記アミノ酸が、前記参照標的と８．０Å未満の骨格平均二乗偏差（ＲＳＭＤ）構造相同性を有する、前記操作されたペプチド。
空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせを含み、前記制約のうちの１つ以上が、参照標的由来の制約であり、
前記操作されたペプチドの前記アミノ酸の１０％～９８％が、前記１つ以上の参照標的由来の制約を満たし、
前記１つ以上の参照標的由来の制約を満たす前記アミノ酸が、前記参照標的と８．０Å未満の骨格平均二乗偏差（ＲＳＭＤ）構造相同性を有する、前記操作されたペプチド。
【請求項2】
前記１つ以上の参照標的由来の制約を満たす前記アミノ酸が、前記参照標的と１０％～９０％の配列相同性を有するか、
前記組み合わせが、少なくとも２つの参照標的由来の制約を含むか、
前記組み合わせが、エネルギー項と、参照標的構造の表現から抽出された１つ以上の構造制約を使用して決定される、構造制約一致項とを含むか、
前記１つ以上の非参照標的由来の制約が、所望の構造的特性、動的特性、またはそれらの任意の組み合わせを規定するか、
前記参照標的が、生物学的応答または生物学的機能に関連する１つ以上の原子を含み、生物学的応答または生物学的機能に関連する前記操作されたペプチド中の前記１つ以上の原子の原子変動が、生物学的応答または生物学的機能に関連する前記参照標的中の前記１つ以上の原子の前記原子変動と重複するか、
前記重複が、０．２５より大きい二乗平均平方根内積（ＲＭＳＩＰ）であるか、または 前記重複が、０．７５より大きい二乗平均平方根内積（ＲＭＳＩＰ）を有する
の少なくとも１つである、請求項１に記載の操作されたペプチド。
前記組み合わせが、少なくとも２つの参照標的由来の制約を含むか、
前記組み合わせが、エネルギー項と、参照標的構造の表現から抽出された１つ以上の構造制約を使用して決定される、構造制約一致項とを含むか、
前記１つ以上の非参照標的由来の制約が、所望の構造的特性、動的特性、またはそれらの任意の組み合わせを規定するか、
前記参照標的が、生物学的応答または生物学的機能に関連する１つ以上の原子を含み、生物学的応答または生物学的機能に関連する前記操作されたペプチド中の前記１つ以上の原子の原子変動が、生物学的応答または生物学的機能に関連する前記参照標的中の前記１つ以上の原子の前記原子変動と重複するか、
前記重複が、０．２５より大きい二乗平均平方根内積（ＲＭＳＩＰ）であるか、または 前記重複が、０．７５より大きい二乗平均平方根内積（ＲＭＳＩＰ）を有する
の少なくとも１つである、請求項１に記載の操作されたペプチド。
【請求項3】
操作されたペプチドを選択する方法であって、
参照標的の１つ以上のトポロジカル特性を特定することと、
前記参照標的由来の空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせを生成するように、各トポロジカル特性に対して空間的に関連する制約を設計することと、
候補ペプチドの空間的に関連するトポロジカル特性を、前記参照標的由来の前記空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせと比較することと、
前記参照標的由来の前記空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせと重複する、空間的に関連するトポロジカル特性を有する候補ペプチドを選択して、前記操作されたペプチドを生成することと
を含む、前記方法。
参照標的の１つ以上のトポロジカル特性を特定することと、
前記参照標的由来の空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせを生成するように、各トポロジカル特性に対して空間的に関連する制約を設計することと、
候補ペプチドの空間的に関連するトポロジカル特性を、前記参照標的由来の前記空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせと比較することと、
前記参照標的由来の前記空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせと重複する、空間的に関連するトポロジカル特性を有する候補ペプチドを選択して、前記操作されたペプチドを生成することと
を含む、前記方法。
【請求項4】
１つ以上の制約が、残基当たりのエネルギーおよび残基当たりの原子距離に由来するか、
１つ以上の候補ペプチドの前記特性が、コンピュータシミュレーションによって決定されるか、
前記コンピュータシミュレーションが、分子動力学シミュレーション、モンテカルロシミュレーション、粗視化シミュレーション、ガウスネットワークモデル、機械学習、もしくはそれらの任意の組み合わせを含むか、
前記１つ以上の参照標的由来の制約を満たす前記アミノ酸が、前記参照標的と１０％～９０％の配列相同性を有するか、または
前記１つ以上の非参照標的由来の制約が、所望の構造的特性および／もしくは動的特性を説明する
の少なくとも１つである、請求項３に記載の方法。
１つ以上の候補ペプチドの前記特性が、コンピュータシミュレーションによって決定されるか、
前記コンピュータシミュレーションが、分子動力学シミュレーション、モンテカルロシミュレーション、粗視化シミュレーション、ガウスネットワークモデル、機械学習、もしくはそれらの任意の組み合わせを含むか、
前記１つ以上の参照標的由来の制約を満たす前記アミノ酸が、前記参照標的と１０％～９０％の配列相同性を有するか、または
前記１つ以上の非参照標的由来の制約が、所望の構造的特性および／もしくは動的特性を説明する
の少なくとも１つである、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【0001】
本出願は、２０１９年５月３１日に出願され、「Ｍｅｓｏ－Ｓｃａｌｅ Ｅｎｇｉｎｅ
ｅｒｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ」と
題する米国特許出願第６２／８５５，７６７号の優先権および利益を主張するものであり
、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ｅｒｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ」と
題する米国特許出願第６２／８５５，７６７号の優先権および利益を主張するものであり
、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【0002】
本開示は、概して、人工知能／機械学習の分野に関し、特に、ペプチドの操作のための
機械学習モデルを訓練および使用するための方法ならびに装置に関する。
機械学習モデルを訓練および使用するための方法ならびに装置に関する。
【背景技術】
【0003】
計算設計（ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｄｅｓｉｇｎ）は、天然タンパク質を模倣す
る新しい治療用タンパク質の設計に、または病原性抗原からの所望のエピトープ（複数可
）を示すワクチンを設計するために使用され得る。また、計算的に設計されたタンパク質
を使用して、結合剤を生成または選択してもよい。例えば、抗体のライブラリー（例えば
、ファージディスプレイライブラリー）を、設計されたタンパク質ベイトに対してパン（
ｐａｎ）して、そのベイトに結合するクローンを選択することができ、または実験動物を
、設計された免疫原で免疫して、新規の抗体を生成することができる。
る新しい治療用タンパク質の設計に、または病原性抗原からの所望のエピトープ（複数可
）を示すワクチンを設計するために使用され得る。また、計算的に設計されたタンパク質
を使用して、結合剤を生成または選択してもよい。例えば、抗体のライブラリー（例えば
、ファージディスプレイライブラリー）を、設計されたタンパク質ベイトに対してパン（
ｐａｎ）して、そのベイトに結合するクローンを選択することができ、または実験動物を
、設計された免疫原で免疫して、新規の抗体を生成することができる。
【0004】
他にもあるが、計算設計のための主要なモデリングプラットフォームは、ロゼッタ（Ｄ
ａｓ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ，２００８）である。このプラットフォームは、所望の構造に
一致するタンパク質の設計に使用され得る。Ｃｏｒｒｅｉａ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔ
ｕｒｅ １８：１１１６－２６（２０１０）は、立体構造安定化および免疫提示のために
連続構造エピトープを足場タンパク質に移植する、エピトープ－足場を設計するための一
般的な計算方法を開示している。Ｏｌｅｋ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ ＵＳＡ １０７：１
７８８０－８７（２０１０）は、ＨＩＶ－１ ｇｐ４１タンパク質からのエピトープを、
選択された受容体足場に移植することを開示している。
ａｓ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ，２００８）である。このプラットフォームは、所望の構造に
一致するタンパク質の設計に使用され得る。Ｃｏｒｒｅｉａ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔ
ｕｒｅ １８：１１１６－２６（２０１０）は、立体構造安定化および免疫提示のために
連続構造エピトープを足場タンパク質に移植する、エピトープ－足場を設計するための一
般的な計算方法を開示している。Ｏｌｅｋ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ ＵＳＡ １０７：１
７８８０－８７（２０１０）は、ＨＩＶ－１ ｇｐ４１タンパク質からのエピトープを、
選択された受容体足場に移植することを開示している。
【0005】
従来的な計算設計技術は、典型的には、標的タンパク質構造（例えば、エピトープ）の
一部分を既存の足場上に移植することに依存する。ロゼッタなどのモデリングプラットフ
ォームは、所与のタンパク質構造を再現するタンパク質の広大なトポロジー空間など、大
きなトポロジー空間を適切に探索するには、計算上集約的すぎる。したがって、標的タン
パク質構造を模倣するタンパク質の計算設計のための、新しく改善されたデバイスおよび
方法に対するニーズがある。
一部分を既存の足場上に移植することに依存する。ロゼッタなどのモデリングプラットフ
ォームは、所与のタンパク質構造を再現するタンパク質の広大なトポロジー空間など、大
きなトポロジー空間を適切に探索するには、計算上集約的すぎる。したがって、標的タン
パク質構造を模倣するタンパク質の計算設計のための、新しく改善されたデバイスおよび
方法に対するニーズがある。
【発明の概要】
【0006】
概して、一部の変形では、装置は、プロセッサによって実行される命令を表すコードを
記憶する、非一時的プロセッサ可読媒体を含んでもよい。コードは、プロセッサに、ブル
ープリント記録の第１のセット、またはそれらの表現、およびスコアの第１のセットに基
づいて、機械学習モデルを訓練させるコードを含んでもよく、ブループリント記録の第１
のセットからの各ブループリント記録は、スコアの第１のセットからの各スコアに関連付
けられている。媒体は、訓練後に、機械学習モデルを実行して、少なくとも１つの所望の
スコアを有するブループリント記録の第２のセットを生成するためのコードを含んでもよ
い。ブループリント記録の第２のセットは、計算タンパク質モデリングで入力として受信
されて、ブループリント記録の第２のセットに基づいて、操作されたポリペプチドを生成
するように構成されてもよい。
記憶する、非一時的プロセッサ可読媒体を含んでもよい。コードは、プロセッサに、ブル
ープリント記録の第１のセット、またはそれらの表現、およびスコアの第１のセットに基
づいて、機械学習モデルを訓練させるコードを含んでもよく、ブループリント記録の第１
のセットからの各ブループリント記録は、スコアの第１のセットからの各スコアに関連付
けられている。媒体は、訓練後に、機械学習モデルを実行して、少なくとも１つの所望の
スコアを有するブループリント記録の第２のセットを生成するためのコードを含んでもよ
い。ブループリント記録の第２のセットは、計算タンパク質モデリングで入力として受信
されて、ブループリント記録の第２のセットに基づいて、操作されたポリペプチドを生成
するように構成されてもよい。
【0007】
媒体は、プロセッサに参照標的構造を受信させるためのコードを含んでもよい。媒体は
、プロセッサに、参照標的構造の所定の部分からブループリント記録の第１のセットを生
成させるコードを含んでもよく、ブループリント記録の第１のセットからの各ブループリ
ント記録は、標的残基位置および足場残基位置を含み、標的残基のセットからの各標的残
基位置は、標的残基のセットからの１つの標的残基に対応する。一部の変形では、少なく
とも１つのブループリント記録において、標的残基位置は、非連続的である。一部の変形
では、少なくとも１つのブループリント記録において、標的残基位置は、参照標的配列中
の標的残基位置の順序とは異なる順序にある。
、プロセッサに、参照標的構造の所定の部分からブループリント記録の第１のセットを生
成させるコードを含んでもよく、ブループリント記録の第１のセットからの各ブループリ
ント記録は、標的残基位置および足場残基位置を含み、標的残基のセットからの各標的残
基位置は、標的残基のセットからの１つの標的残基に対応する。一部の変形では、少なく
とも１つのブループリント記録において、標的残基位置は、非連続的である。一部の変形
では、少なくとも１つのブループリント記録において、標的残基位置は、参照標的配列中
の標的残基位置の順序とは異なる順序にある。
【0008】
媒体は、各ブループリント記録上で計算タンパク質モデリングを実施してポリペプチド
構造を生成することと、ポリペプチド構造のスコアを計算することと、スコアをブループ
リント記録と関連付けることと、によって、プロセッサにブループリント記録の第１のセ
ットにラベルを付けさせるコードを含んでもよい。一部の変形では、計算タンパク質モデ
リングは、参照標的構造とテンプレートを一致させることなく、デノボ設計に基づいても
よい。一部の変形では、各スコアは、エネルギー項と、参照標的構造の表現から抽出され
た１つ以上の構造制約を使用して決定され得る、構造制約一致項と、を含む。
構造を生成することと、ポリペプチド構造のスコアを計算することと、スコアをブループ
リント記録と関連付けることと、によって、プロセッサにブループリント記録の第１のセ
ットにラベルを付けさせるコードを含んでもよい。一部の変形では、計算タンパク質モデ
リングは、参照標的構造とテンプレートを一致させることなく、デノボ設計に基づいても
よい。一部の変形では、各スコアは、エネルギー項と、参照標的構造の表現から抽出され
た１つ以上の構造制約を使用して決定され得る、構造制約一致項と、を含む。
【0009】
媒体は、プロセッサに、ブループリント記録の第２のセットに対するスコアの第２のセ
ットを計算することによって、機械学習モデルを再訓練するかどうかを決定させるコード
を含んでもよい。媒体は、決定することに応答して、（１）ブループリント記録の第２の
セットを含む再訓練ブループリント記録、および（２）スコアの第２のセットを含む再訓
練スコアに基づいて、機械学習モデルを再訓練するためのさらなるコードを含んでもよい
。
ットを計算することによって、機械学習モデルを再訓練するかどうかを決定させるコード
を含んでもよい。媒体は、決定することに応答して、（１）ブループリント記録の第２の
セットを含む再訓練ブループリント記録、および（２）スコアの第２のセットを含む再訓
練スコアに基づいて、機械学習モデルを再訓練するためのさらなるコードを含んでもよい
。
【0010】
媒体は、プロセッサに、機械学習モデルを再訓練することの後に、ブループリント記録
の第１のセットおよびブループリント記録の第２のセットを連結して、ブループリント記
録の再訓練を生成させ、再訓練スコアを生成させるコードを含んでもよく、ブループリン
ト記録の再訓練からの各ブループリント記録は、再訓練スコアからのスコアに関連付けら
れている。一部の変形では、少なくとも１つの所望のスコアは、プリセット値であっても
よい。一部の変形では、少なくとも１つの所望のスコアは、動的に決定されてもよい。
の第１のセットおよびブループリント記録の第２のセットを連結して、ブループリント記
録の再訓練を生成させ、再訓練スコアを生成させるコードを含んでもよく、ブループリン
ト記録の再訓練からの各ブループリント記録は、再訓練スコアからのスコアに関連付けら
れている。一部の変形では、少なくとも１つの所望のスコアは、プリセット値であっても
よい。一部の変形では、少なくとも１つの所望のスコアは、動的に決定されてもよい。
【0011】
一部の変形では、機械学習モデルは、教師あり機械学習モデルであってもよい。教師あ
り機械学習モデルは、決定木のアンサンブル、ブーストされた決定木アルゴリズム、ｅＸ
ｔｒｅｍｅ勾配ブースティング（ＸＧＢｏｏｓｔ）モデル、またはランダムフォレストを
含んでもよい。一部の変形では、教師あり機械学習モデルは、サポートベクトルマシン（
ＳＶＭ）、フィードフォワード機械学習モデル、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ
）、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、グラフニューラルネットワーク（ＧＮ
Ｎ）、またはトランスフォーマーニューラルネットワークを含んでもよい。
り機械学習モデルは、決定木のアンサンブル、ブーストされた決定木アルゴリズム、ｅＸ
ｔｒｅｍｅ勾配ブースティング（ＸＧＢｏｏｓｔ）モデル、またはランダムフォレストを
含んでもよい。一部の変形では、教師あり機械学習モデルは、サポートベクトルマシン（
ＳＶＭ）、フィードフォワード機械学習モデル、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ
）、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、グラフニューラルネットワーク（ＧＮ
Ｎ）、またはトランスフォーマーニューラルネットワークを含んでもよい。
【0012】
一部の変形では、機械学習モデルは、帰納的機械学習モデルを含んでもよい。一部の変
形では、機械学習モデルは、生成機械学習モデルを含んでもよい。
形では、機械学習モデルは、生成機械学習モデルを含んでもよい。
【0013】
媒体は、プロセッサに、ブループリント記録の第２のセット上で計算タンパク質モデリ
ングを実施して、操作されたポリペプチドを生成させるコードを含んでもよい。
ングを実施して、操作されたポリペプチドを生成させるコードを含んでもよい。
【0014】
媒体は、プロセッサに、参照標的構造の表現に対する静的構造の比較によって、操作さ
れたポリペプチドをフィルタリングさせるコードを含んでもよい。
れたポリペプチドをフィルタリングさせるコードを含んでもよい。
【0015】
媒体は、プロセッサに、参照標的構造および操作されたポリペプチドの各々の表現の分
子動力学（ＭＤ）シミュレーションを使用する参照標的構造の表現に対する動的構造の比
較によって、操作されたポリペプチドをフィルタリングさせるコードを含んでもよい。一
部の変形では、ＭＤシミュレーションは、対称型マルチプロセシング（ＳＭＰ）を使用し
て並列して実施される。
子動力学（ＭＤ）シミュレーションを使用する参照標的構造の表現に対する動的構造の比
較によって、操作されたポリペプチドをフィルタリングさせるコードを含んでもよい。一
部の変形では、ＭＤシミュレーションは、対称型マルチプロセシング（ＳＭＰ）を使用し
て並列して実施される。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】例示的な操作されたポリペプチド設計デバイスの概略図である。
【図2】操作されたポリペプチド設計のための例示的な機械学習モデルの概略図である。
【図3】操作されたポリペプチド設計の例示的な方法の概略図である。
【図4】操作されたポリペプチド設計の例示的な方法の概略図である。
【図5】操作されたポリペプチド設計デバイスのためのデータを準備する例示的な方法の概略図である。
【図6】操作されたポリペプチド設計の例示的な方法の概略図である。
【図7】操作されたポリペプチド設計のための機械学習モデルの例示的な性能の概略図である。
【図8】操作されたポリペプチド設計のための機械学習モデルを使用する例示的な方法の概略図である。
【図9】操作されたポリペプチド設計のための機械学習モデルの例示的な性能の概略図である。
【図10A】操作されたポリペプチドを検証するために分子動力学シミュレーションを実施する例示的な方法を示している。
【図10B】操作されたポリペプチドを検証するために分子動力学シミュレーションを実施する例示的な方法を示している。
【図10C】操作されたポリペプチドを検証するために分子動力学シミュレーションを実施する例示的な方法を示している。
【図10D】操作されたポリペプチドを検証するために分子動力学シミュレーションを実施する例示的な方法を示している。
【図11】操作されたポリペプチドを検証するために分子動力学シミュレーションを実施する例示的な方法を示している。
【図12】分子動力学シミュレーションを並列化する例示的な方法の概略図である。
【図13】操作されたポリペプチド設計のための機械学習モデルを検証する例示的な方法の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【0017】
本発明の様々な態様および変形の非限定的な例を本明細書に記載し、添付図面に示す。
【0018】
本明細書では、操作されたポリペプチドを設計する方法、およびその操作されたペプチ
ドを含む組成物およびその操作されたペプチドを使用する方法が提供されている。例えば
、本明細書では、抗体のインビトロ選択において操作されたペプチドを使用する方法が提
供されている。いくつかの態様では、ユーザ（またはプログラム）は、既知の構造を有す
る標的タンパク質を選択し、操作されたポリペプチドの設計のための入力として標的タン
パク質の一部分を識別してもよい。標的タンパク質は、病原性生物由来の抗原（または推
定抗原）、疾患に関連付けられた細胞機能に関与するタンパク質、酵素、シグナル伝達分
子、またはタンパク質の一部分を再現する操作されたポリペプチドが望ましい任意のタン
パク質であってもよい。操作されたポリペプチドは、抗体の発見、ワクチン接種、診断、
治療、バイオ製造、または他の用途の方法での使用を意図されてもよい。「標的タンパク
質」は、変形において、多量体タンパク質複合体などの２つ以上のタンパク質であっても
よい。簡略化のために、本開示は、標的タンパク質を指すが、本方法は、多量体構造にも
適用される。変形では、標的タンパク質は、２つ以上の別個のタンパク質またはタンパク
質複合体である。例えば、本明細書に開示される方法は、例えば、抗体選択のために保存
されたエピトープを標的にするために、多様な種由来のタンパク質の共通属性を模倣する
操作されたペプチドを設計するために使用され得る。
ドを含む組成物およびその操作されたペプチドを使用する方法が提供されている。例えば
、本明細書では、抗体のインビトロ選択において操作されたペプチドを使用する方法が提
供されている。いくつかの態様では、ユーザ（またはプログラム）は、既知の構造を有す
る標的タンパク質を選択し、操作されたポリペプチドの設計のための入力として標的タン
パク質の一部分を識別してもよい。標的タンパク質は、病原性生物由来の抗原（または推
定抗原）、疾患に関連付けられた細胞機能に関与するタンパク質、酵素、シグナル伝達分
子、またはタンパク質の一部分を再現する操作されたポリペプチドが望ましい任意のタン
パク質であってもよい。操作されたポリペプチドは、抗体の発見、ワクチン接種、診断、
治療、バイオ製造、または他の用途の方法での使用を意図されてもよい。「標的タンパク
質」は、変形において、多量体タンパク質複合体などの２つ以上のタンパク質であっても
よい。簡略化のために、本開示は、標的タンパク質を指すが、本方法は、多量体構造にも
適用される。変形では、標的タンパク質は、２つ以上の別個のタンパク質またはタンパク
質複合体である。例えば、本明細書に開示される方法は、例えば、抗体選択のために保存
されたエピトープを標的にするために、多様な種由来のタンパク質の共通属性を模倣する
操作されたペプチドを設計するために使用され得る。
【0019】
タンパク質のトポロジーの計算記録が導出され、本明細書では「参照標的構造」と呼ば
れる。参照標的構造は、例えば、タンパク質中のすべての（またはほとんどの）原子の３
Ｄ座標、または選択された原子の３Ｄ座標（例えば、各タンパク質残基のＣβ原子の座標
）によって表される従来的なタンパク質構造または構造モデルであってもよい。任意で、
参照標的構造は、計算的に（例えば、分子動力学シミュレーションから）または実験的に
（例えば、分光法、結晶学、または電子顕微鏡から）導出される動的項を含んでもよい。
れる。参照標的構造は、例えば、タンパク質中のすべての（またはほとんどの）原子の３
Ｄ座標、または選択された原子の３Ｄ座標（例えば、各タンパク質残基のＣβ原子の座標
）によって表される従来的なタンパク質構造または構造モデルであってもよい。任意で、
参照標的構造は、計算的に（例えば、分子動力学シミュレーションから）または実験的に
（例えば、分光法、結晶学、または電子顕微鏡から）導出される動的項を含んでもよい。
【0020】
標的タンパク質の所定の部分は、標的残基位置および足場残基位置を有するブループリ
ントに変換される。各位置は、固定アミノ酸残基同一性または可変同一性（例えば、任意
のアミノ酸、または所望の物理化学的特性－極性／非極性、疎水性、サイズなどを有する
アミノ酸）のいずれかに割り当てられてもよい。変形では、標的タンパク質の所定の部分
由来の各アミノ酸は、標的タンパク質中に存在するのと同じアミノ酸同一性を有するよう
に割り当てられている１つの標的－残基位置にマッピングされる。標的－残基位置は、連
続的であってもよく、かつ／または順序付けられてもよい。しかしながら、いくつかの変
形では、利点は、標的－残基位置が非連続的（足場－残基位置によって中断される）であ
り、（標的タンパク質とは異なる順序で）順序付けされ得なないことである。移植アプロ
ーチとは異なり、一部の変形では、残基の順序は制約されない。同様に、本開示の方法は
、標的タンパク質の不連続部分（例えば、同じタンパク質の異なる部分または異なるタン
パク質鎖でさえ１つのエピトープに寄与する不連続エピトープ）に適応することができる
。
ントに変換される。各位置は、固定アミノ酸残基同一性または可変同一性（例えば、任意
のアミノ酸、または所望の物理化学的特性－極性／非極性、疎水性、サイズなどを有する
アミノ酸）のいずれかに割り当てられてもよい。変形では、標的タンパク質の所定の部分
由来の各アミノ酸は、標的タンパク質中に存在するのと同じアミノ酸同一性を有するよう
に割り当てられている１つの標的－残基位置にマッピングされる。標的－残基位置は、連
続的であってもよく、かつ／または順序付けられてもよい。しかしながら、いくつかの変
形では、利点は、標的－残基位置が非連続的（足場－残基位置によって中断される）であ
り、（標的タンパク質とは異なる順序で）順序付けされ得なないことである。移植アプロ
ーチとは異なり、一部の変形では、残基の順序は制約されない。同様に、本開示の方法は
、標的タンパク質の不連続部分（例えば、同じタンパク質の異なる部分または異なるタン
パク質鎖でさえ１つのエピトープに寄与する不連続エピトープ）に適応することができる
。
【0021】
ブループリントの足場－残基位置は、その位置に任意のアミノ酸を有するように割り当
てられてもよい（すなわち、任意のアミノ酸を表すＸ）。変形では、足場－残基位置は、
可能性のある天然アミノ酸または非天然アミノ酸のサブセット（例えば、小極性アミノ酸
残基、大疎水性アミノ酸残基など）から選択することによって割り当てられる。ブループ
リントはまた、任意の標的残基位置および／または足場残基位置に適応してもよい。同様
に、ブループリントは、残基位置の挿入または欠失を許容し得る。例えば、標的残基位置
または足場残基位置は、存在するか存在しないかを割り当てられてもよく、またはその位
置は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の残基であると
割り当てられてもよい。
てられてもよい（すなわち、任意のアミノ酸を表すＸ）。変形では、足場－残基位置は、
可能性のある天然アミノ酸または非天然アミノ酸のサブセット（例えば、小極性アミノ酸
残基、大疎水性アミノ酸残基など）から選択することによって割り当てられる。ブループ
リントはまた、任意の標的残基位置および／または足場残基位置に適応してもよい。同様
に、ブループリントは、残基位置の挿入または欠失を許容し得る。例えば、標的残基位置
または足場残基位置は、存在するか存在しないかを割り当てられてもよく、またはその位
置は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の残基であると
割り当てられてもよい。
【0022】
次いで、ブループリントのサブセットを使用して、計算モデリングを実施して、例えば
、各ポリペプチド構造に対して計算されたスコアを用いて、参照標的構造から導出された
エネルギー項およびトポロジカル制約を使用して、対応するポリペプチド構造を生成する
ことができる。機械学習（ＭＬ）モデルは、スコアおよびブループリント、またはブルー
プリントの表現（例えば、ブループリントを表すベクトル）を使用して訓練されてもよく
、さらにブループリントを生成するために、ＭＬモデルを実行してもよい。この方法の利
点は、多くのブループリントの反復計算モデリングによって探索できるよりも、はるかに
多くのブループリントによってカバーされるトポロジカル空間を、ＭＬモデルによって探
索することができることである。
、各ポリペプチド構造に対して計算されたスコアを用いて、参照標的構造から導出された
エネルギー項およびトポロジカル制約を使用して、対応するポリペプチド構造を生成する
ことができる。機械学習（ＭＬ）モデルは、スコアおよびブループリント、またはブルー
プリントの表現（例えば、ブループリントを表すベクトル）を使用して訓練されてもよく
、さらにブループリントを生成するために、ＭＬモデルを実行してもよい。この方法の利
点は、多くのブループリントの反復計算モデリングによって探索できるよりも、はるかに
多くのブループリントによってカバーされるトポロジカル空間を、ＭＬモデルによって探
索することができることである。
【0023】
本開示は、出力ブループリントを操作されたポリペプチドの配列および／または構造に
変換し、これらの操作されたポリペプチドを、静的比較、動的比較、またはその両方を使
用して標的タンパク質と比較して、これらの比較を使用してポリペプチドをフィルタリン
グするための方法および関連するデバイスをさらに提供する。
変換し、これらの操作されたポリペプチドを、静的比較、動的比較、またはその両方を使
用して標的タンパク質と比較して、これらの比較を使用してポリペプチドをフィルタリン
グするための方法および関連するデバイスをさらに提供する。
【0024】
方法および装置が、ブループリント記録のセット、スコアのセット、エネルギー項のセ
ット、分子動力学エネルギーのセット、エネルギー項のセット、またはエネルギー機能の
セットからのデータを処理するものとして本明細書に説明されているが、一部の実例では
、図１に関して示され、かつ説明されるように操作されたポリペプチド設計デバイス１０
１を使用して、ブループリント記録のセット、スコアのセット、エネルギー項のセット、
分子動力学エネルギーのセット、またはエネルギー機能のセットを生成することができる
。したがって、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１は、データ、イベント、およ
び／または物体の任意の収集またはストリームを生成または処理するために使用され得る
。例えば、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１は、任意の文字列、番号、名前、
画像、ビデオ、実行可能ファイル、データセット、スプレッドシート、データファイル、
ブループリントファイル、および／または同種のものを処理および／または生成し得る。
さらなる実施例について、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１は、任意のソフト
ウェアコード、ウェブページ、データファイル、モデルファイル、ソースファイル、スク
リプト、および／または同種のものを処理および／または生成し得る。別の実施例として
、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１は、データストリーム、画像データストリ
ーム、テキストデータストリーム、数値データストリーム、コンピュータ支援設計（ＣＡ
Ｄ）ファイルストリーム、および／または同種のものを処理および／または生成し得る。
ット、分子動力学エネルギーのセット、エネルギー項のセット、またはエネルギー機能の
セットからのデータを処理するものとして本明細書に説明されているが、一部の実例では
、図１に関して示され、かつ説明されるように操作されたポリペプチド設計デバイス１０
１を使用して、ブループリント記録のセット、スコアのセット、エネルギー項のセット、
分子動力学エネルギーのセット、またはエネルギー機能のセットを生成することができる
。したがって、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１は、データ、イベント、およ
び／または物体の任意の収集またはストリームを生成または処理するために使用され得る
。例えば、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１は、任意の文字列、番号、名前、
画像、ビデオ、実行可能ファイル、データセット、スプレッドシート、データファイル、
ブループリントファイル、および／または同種のものを処理および／または生成し得る。
さらなる実施例について、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１は、任意のソフト
ウェアコード、ウェブページ、データファイル、モデルファイル、ソースファイル、スク
リプト、および／または同種のものを処理および／または生成し得る。別の実施例として
、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１は、データストリーム、画像データストリ
ーム、テキストデータストリーム、数値データストリーム、コンピュータ支援設計（ＣＡ
Ｄ）ファイルストリーム、および／または同種のものを処理および／または生成し得る。
【0025】
図１は、例示的な操作されたポリペプチド設計デバイス１０１の概略図である。操作さ
れたポリペプチド設計デバイスは、操作されたポリペプチド設計のセットを生成するため
に使用され得る。操作されたポリペプチド設計デバイス１０１は、メモリ１０２、通信イ
ンターフェース１０３、およびプロセッサ１０４を含む。操作されたポリペプチド設計デ
バイス１０１は、ネットワーク１５０を介して、バックエンドサービスプラットフォーム
１６０に、（介在する構成要素なしで）任意に接続されてもよく、または（介在する構成
要素で、または介在する構成要素なしで）結合されてもよい。操作されたポリペプチド設
計デバイス１０１は、例えば、デスクトップコンピュータ、サーバーコンピュータ、メイ
ンフレームコンピュータ、量子コンピューティングデバイス、並列コンピューティングデ
バイス、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、スマートフォンデバイ
スのアンサンブル、および／または同種のものなどの、ハードウェアベースのコンピュー
ティングデバイスであってもよい。
れたポリペプチド設計デバイスは、操作されたポリペプチド設計のセットを生成するため
に使用され得る。操作されたポリペプチド設計デバイス１０１は、メモリ１０２、通信イ
ンターフェース１０３、およびプロセッサ１０４を含む。操作されたポリペプチド設計デ
バイス１０１は、ネットワーク１５０を介して、バックエンドサービスプラットフォーム
１６０に、（介在する構成要素なしで）任意に接続されてもよく、または（介在する構成
要素で、または介在する構成要素なしで）結合されてもよい。操作されたポリペプチド設
計デバイス１０１は、例えば、デスクトップコンピュータ、サーバーコンピュータ、メイ
ンフレームコンピュータ、量子コンピューティングデバイス、並列コンピューティングデ
バイス、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、スマートフォンデバイ
スのアンサンブル、および／または同種のものなどの、ハードウェアベースのコンピュー
ティングデバイスであってもよい。
【0026】
操作されたポリペプチド設計デバイス１０１のメモリ１０２は、例えば、メモリバッフ
ァ、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、リードオンリメモリ（ＲＯＭ）、消去可能プロ
グラマブルリードオンリメモリ（ＥＰＲＯＭ）、組み込みマルチタイムプログラマブル（
ＭＴＰ）メモリ、組み込みマルチメディアカード（ｅＭＭＣ）、ユニバーサルフラッシュ
ストレージ（ＵＦＳ）デバイス、および／または同種のものを含んでもよい。メモリ１０
２は、例えば、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１のプロセッサ１０４に、１つ
以上のプロセスまたは機能（例えば、データ準備モジュール１０５、計算タンパク質モデ
リングモジュール１０６、機械学習モデル１０７、および／または分子動力学シミュレー
ションモジュール１０８）を実施させる命令を含む、１つ以上のソフトウェアモジュール
および／またはコードを記憶してもよい。メモリ１０２は、操作されたポリペプチド設計
デバイス１０１の動作中に機械学習モデル１０７によって生成されるデータを含む、機械
学習モデル１０７に関連付けられた（例えば、実行することによって生成される）ファイ
ルのセットを記憶してもよい。一部の実例では、機械学習モデル１０７に関連付けられた
ファイルセットは、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１の動作中に生成される、
一時変数、返却メモリアドレス、変数、機械学習モデル１０７のグラフ（例えば、機械学
習モデル１０７によって使用される算術演算のセット、または算術演算のセットの表現）
、グラフのメタデータ、アセット（例えば、外部ファイル）、電子署名（例えば、エクス
ポートされる機械学習モデル１０７のタイプ、および入力／出力テンソルの指定）および
／または同種のものを含んでもよい。
ァ、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、リードオンリメモリ（ＲＯＭ）、消去可能プロ
グラマブルリードオンリメモリ（ＥＰＲＯＭ）、組み込みマルチタイムプログラマブル（
ＭＴＰ）メモリ、組み込みマルチメディアカード（ｅＭＭＣ）、ユニバーサルフラッシュ
ストレージ（ＵＦＳ）デバイス、および／または同種のものを含んでもよい。メモリ１０
２は、例えば、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１のプロセッサ１０４に、１つ
以上のプロセスまたは機能（例えば、データ準備モジュール１０５、計算タンパク質モデ
リングモジュール１０６、機械学習モデル１０７、および／または分子動力学シミュレー
ションモジュール１０８）を実施させる命令を含む、１つ以上のソフトウェアモジュール
および／またはコードを記憶してもよい。メモリ１０２は、操作されたポリペプチド設計
デバイス１０１の動作中に機械学習モデル１０７によって生成されるデータを含む、機械
学習モデル１０７に関連付けられた（例えば、実行することによって生成される）ファイ
ルのセットを記憶してもよい。一部の実例では、機械学習モデル１０７に関連付けられた
ファイルセットは、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１の動作中に生成される、
一時変数、返却メモリアドレス、変数、機械学習モデル１０７のグラフ（例えば、機械学
習モデル１０７によって使用される算術演算のセット、または算術演算のセットの表現）
、グラフのメタデータ、アセット（例えば、外部ファイル）、電子署名（例えば、エクス
ポートされる機械学習モデル１０７のタイプ、および入力／出力テンソルの指定）および
／または同種のものを含んでもよい。
【0027】
操作されたポリペプチド設計デバイス１０１の通信インターフェース１０３は、プロセ
ッサ１０４および／またはメモリ１０２に動作可能に結合され、かつそれらによって使用
される、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１のハードウェア構成要素であっても
よい。通信インターフェース１０３は、例えば、ネットワークインターフェースカード（
ＮＩＣ）、Ｗｉ－ＦｉTMモジュール、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）モジュール、光通
信モジュール、ならびに／またはその他の任意の適切な有線および／もしくは無線通信イ
ンターフェースを含んでもよい。通信インターフェース１０３は、本明細書でさらに詳細
に説明するように、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１をネットワーク１５０に
接続するように構成されてもよい。一部の実例では、通信インターフェース１０３は、ネ
ットワーク１５０を介してデータを受信または送信することを容易にし得る。より具体的
には、一部の実装では、通信インターフェース１０３は、例えば、ブループリント記録の
セット、スコアのセット、エネルギー項のセット、分子動力学エネルギーのセット、エネ
ルギー項のセット、またはエネルギー関数のセットなどのデータを、ネットワーク１５０
を通して、バックエンドサービスプラットフォーム１６０から、またはそれに受信または
送信することを容易にし得る。一部の実例では、通信インターフェース１０３を介して受
信されたデータは、本明細書でさらに詳細に説明するように、プロセッサ１０４によって
処理されてもよく、またはメモリ１０２に記憶されてもよい。
ッサ１０４および／またはメモリ１０２に動作可能に結合され、かつそれらによって使用
される、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１のハードウェア構成要素であっても
よい。通信インターフェース１０３は、例えば、ネットワークインターフェースカード（
ＮＩＣ）、Ｗｉ－ＦｉTMモジュール、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）モジュール、光通
信モジュール、ならびに／またはその他の任意の適切な有線および／もしくは無線通信イ
ンターフェースを含んでもよい。通信インターフェース１０３は、本明細書でさらに詳細
に説明するように、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１をネットワーク１５０に
接続するように構成されてもよい。一部の実例では、通信インターフェース１０３は、ネ
ットワーク１５０を介してデータを受信または送信することを容易にし得る。より具体的
には、一部の実装では、通信インターフェース１０３は、例えば、ブループリント記録の
セット、スコアのセット、エネルギー項のセット、分子動力学エネルギーのセット、エネ
ルギー項のセット、またはエネルギー関数のセットなどのデータを、ネットワーク１５０
を通して、バックエンドサービスプラットフォーム１６０から、またはそれに受信または
送信することを容易にし得る。一部の実例では、通信インターフェース１０３を介して受
信されたデータは、本明細書でさらに詳細に説明するように、プロセッサ１０４によって
処理されてもよく、またはメモリ１０２に記憶されてもよい。
【0028】
プロセッサ１０４は、例えば、ハードウェアベースの集積回路（ＩＣ）、または命令も
しくはコードのセットを実施および／もしくは実行するように構成された任意の他の適切
な処理デバイスを含んでもよい。例えば、プロセッサ１０４は、汎用プロセッサ、中央プ
ロセシングユニット（ＣＰＵ）、グラフィカルプロセシングユニット（ＧＰＵ）、テンソ
ルプロセシングユニット（ＴＰＵ）、加速プロセシングユニット（ＡＰＵ）、特定用途向
け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、プログ
ラマブル論理アレイ（ＰＬＡ）、複合プログラマブル論理デバイス（ＣＰＬＤ）、プログ
ラマブル論理コントローラ（ＰＬＣ）、および／または同種のものであってもよい。プロ
セッサ１０４は、システムバス（例えば、アドレスバス、データバスおよび／または制御
バス）を介してメモリ１０２に動作可能に結合される。
しくはコードのセットを実施および／もしくは実行するように構成された任意の他の適切
な処理デバイスを含んでもよい。例えば、プロセッサ１０４は、汎用プロセッサ、中央プ
ロセシングユニット（ＣＰＵ）、グラフィカルプロセシングユニット（ＧＰＵ）、テンソ
ルプロセシングユニット（ＴＰＵ）、加速プロセシングユニット（ＡＰＵ）、特定用途向
け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、プログ
ラマブル論理アレイ（ＰＬＡ）、複合プログラマブル論理デバイス（ＣＰＬＤ）、プログ
ラマブル論理コントローラ（ＰＬＣ）、および／または同種のものであってもよい。プロ
セッサ１０４は、システムバス（例えば、アドレスバス、データバスおよび／または制御
バス）を介してメモリ１０２に動作可能に結合される。
【0029】
プロセッサ１０４は、データ準備モジュール１０５、計算タンパク質モデリングモジュ
ール１０６、および機械学習モデル１０７を含んでもよい。プロセッサ１０４は、随意に
分子動力学シミュレーションモジュール１０８を含んでもよい。データ準備モジュール１
０５、計算タンパク質モデリングモジュール１０６、機械学習モデル１０７、または分子
動力学シミュレーションモジュール１０８の各々は、メモリ１０２に記憶され、プロセッ
サ１０４によって実行されるソフトウェアであってもよい。例えば、機械学習モデル１０
７に、ブループリント記録のセットを生成させるコードが、メモリ１０２に記憶され、プ
ロセッサ１０４によって実行されてもよい。同様に、データ準備モジュール１０５、計算
タンパク質モデリングモジュール１０６、機械学習モデル１０７、または分子動力学シミ
ュレーションモジュール１０８の各々は、ハードウェアベースのデバイスであってもよい
。例えば、機械学習モデル１０７に、ブループリント記録のセットを生成させるプロセス
は、個々の集積回路（ＩＣ）チップ上に実装されてもよい。
ール１０６、および機械学習モデル１０７を含んでもよい。プロセッサ１０４は、随意に
分子動力学シミュレーションモジュール１０８を含んでもよい。データ準備モジュール１
０５、計算タンパク質モデリングモジュール１０６、機械学習モデル１０７、または分子
動力学シミュレーションモジュール１０８の各々は、メモリ１０２に記憶され、プロセッ
サ１０４によって実行されるソフトウェアであってもよい。例えば、機械学習モデル１０
７に、ブループリント記録のセットを生成させるコードが、メモリ１０２に記憶され、プ
ロセッサ１０４によって実行されてもよい。同様に、データ準備モジュール１０５、計算
タンパク質モデリングモジュール１０６、機械学習モデル１０７、または分子動力学シミ
ュレーションモジュール１０８の各々は、ハードウェアベースのデバイスであってもよい
。例えば、機械学習モデル１０７に、ブループリント記録のセットを生成させるプロセス
は、個々の集積回路（ＩＣ）チップ上に実装されてもよい。
【0030】
データ準備モジュール１０５は、参照標的に対する参照標的構造を受信することを含む
、データのセットを（例えば、メモリ１０２またはバックエンドサービスプラットフォー
ム１６０から）受信するように構成されてもよい。データ準備モジュール１０５は、参照
標的構造の所定の部分から、ブループリント記録のセット（例えば、英数字データのテー
ブルに符号化されたブループリントファイル）を生成するようにさらに構成されてもよい
。一部の実例では、ブループリント記録のセットからの各ブループリント記録は、標的残
基位置および足場残基位置を含んでもよく、各標的残基位置は、標的残基のセットからの
１つの標的残基に対応する。
、データのセットを（例えば、メモリ１０２またはバックエンドサービスプラットフォー
ム１６０から）受信するように構成されてもよい。データ準備モジュール１０５は、参照
標的構造の所定の部分から、ブループリント記録のセット（例えば、英数字データのテー
ブルに符号化されたブループリントファイル）を生成するようにさらに構成されてもよい
。一部の実例では、ブループリント記録のセットからの各ブループリント記録は、標的残
基位置および足場残基位置を含んでもよく、各標的残基位置は、標的残基のセットからの
１つの標的残基に対応する。
【0031】
一部の実例では、データ準備モジュール１０５は、参照標的構造のブループリントをブ
ループリント記録に符号化するようにさらに構成されてもよい。データ準備モジュール１
０５は、機械学習モデルでの使用に一般的に適したブループリント記録の表現に、ブルー
プリント記録をさらに変換してもよい。一部の実例では、表現は、数値の１次元ベクトル
、英数字データの２次元行列、正規化された数値の３次元テンソルであってもよい。より
具体的には、一部の実例では、表現は、介在する足場残基位置の数の順序付けられたリス
トのベクトルである。標的－残基の順序が標的構造から推測され得るため、このような表
現が使用されてもよく、それゆえ、表現は、標的－残基位置のアミノ酸同一性を特定する
必要はない。こうした表示の一例を、図６に関してさらに説明する。
ループリント記録に符号化するようにさらに構成されてもよい。データ準備モジュール１
０５は、機械学習モデルでの使用に一般的に適したブループリント記録の表現に、ブルー
プリント記録をさらに変換してもよい。一部の実例では、表現は、数値の１次元ベクトル
、英数字データの２次元行列、正規化された数値の３次元テンソルであってもよい。より
具体的には、一部の実例では、表現は、介在する足場残基位置の数の順序付けられたリス
トのベクトルである。標的－残基の順序が標的構造から推測され得るため、このような表
現が使用されてもよく、それゆえ、表現は、標的－残基位置のアミノ酸同一性を特定する
必要はない。こうした表示の一例を、図６に関してさらに説明する。
【0032】
一部の実例では、データ準備モジュール１０５は、ブループリント記録のセット、スコ
アのセット、エネルギー項のセット、分子動力学エネルギーのセット、エネルギー項のセ
ット、および／またはエネルギー関数のセットを生成および／または処理し得る。データ
準備モジュール１０５は、ブループリント記録のセット、スコアのセット、エネルギー項
のセット、分子動力学エネルギーのセット、エネルギー項のセット、またはエネルギー関
数のセットから情報を抽出するように構成されてもよい。
アのセット、エネルギー項のセット、分子動力学エネルギーのセット、エネルギー項のセ
ット、および／またはエネルギー関数のセットを生成および／または処理し得る。データ
準備モジュール１０５は、ブループリント記録のセット、スコアのセット、エネルギー項
のセット、分子動力学エネルギーのセット、エネルギー項のセット、またはエネルギー関
数のセットから情報を抽出するように構成されてもよい。
【0033】
一部の実例では、データ準備モジュール１０５は、ブループリント記録のセットの符号
化を、例えば、ＡＳＣＩＩ、ＵＴＦ－８、ＵＴＦ－１６、Ｇｕｏｂｉａｏ、Ｂｉｇ５、Ｕ
ｎｉｃｏｄｅ、または任意の他の適切な文字符号化などの共通文字符号化を有するように
変換してもよい。さらに他のいくつかの実例では、データ準備モジュール１０５は、例え
ば、ブループリント記録の一部分またはポリペプチドの操作に重要なブループリント記録
の表示を特定することによって、ブループリント記録の特徴および／またはブループリン
ト記録の表現を抽出するようにさらに構成されてもよい。一部の実例では、データ準備モ
ジュール１０５は、ブループリント記録のセット、スコアのセット、エネルギー項のセッ
ト、分子動力学エネルギーのセット、エネルギー項のセット、または例えば、マイル、フ
ィート、インチ、および／もしくは同様のものなどの英単位からのエネルギー関数のセッ
トの単位を、例えば、キロメートル、メートル、センチメートルおよび／または同様のも
のなどの単位の国際システム（ＳＩ）に変換してもよい。
化を、例えば、ＡＳＣＩＩ、ＵＴＦ－８、ＵＴＦ－１６、Ｇｕｏｂｉａｏ、Ｂｉｇ５、Ｕ
ｎｉｃｏｄｅ、または任意の他の適切な文字符号化などの共通文字符号化を有するように
変換してもよい。さらに他のいくつかの実例では、データ準備モジュール１０５は、例え
ば、ブループリント記録の一部分またはポリペプチドの操作に重要なブループリント記録
の表示を特定することによって、ブループリント記録の特徴および／またはブループリン
ト記録の表現を抽出するようにさらに構成されてもよい。一部の実例では、データ準備モ
ジュール１０５は、ブループリント記録のセット、スコアのセット、エネルギー項のセッ
ト、分子動力学エネルギーのセット、エネルギー項のセット、または例えば、マイル、フ
ィート、インチ、および／もしくは同様のものなどの英単位からのエネルギー関数のセッ
トの単位を、例えば、キロメートル、メートル、センチメートルおよび／または同様のも
のなどの単位の国際システム（ＳＩ）に変換してもよい。
【0034】
計算タンパク質モデリングモジュール１０６は、参照標的構造の所定の部分から、本明
細書に説明される計算最適化プロセスの開始テンプレートとして役立ち得る、ブループリ
ント記録の初期候補のセットを生成するように構成されてもよい。一実施例では、計算タ
ンパク質モデリングモジュール１０６は、ロゼッタリモデラーとすることができる。本方
法の変形は、分子動力学シミュレーション、ａｂ ｉｎｉｔｉｏ断片アセンブリ、Ｍｏｎ
ｔｅ Ｃａｒｌｏ断片アセンブリ、ＡｌｐｈａＦｏｌｄもしくはｔｒＲｏｓｅｔｔａなど
の機械学習の構造予測、構造的知識ベースに裏打ちされたタンパク質フォールディング、
ニューラルネットワークタンパク質フォールディング、系列ベースの再帰的もしくはトラ
ンスフォーマーネットワークタンパク質フォールディング、敵対的ネットワークタンパク
質構造の生成、Ｍａｒｋｏｖ Ｃｈａｉｎ Ｍｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏタンパク質フォール
ディング、および／または同種のものを含むが、これらに限定されない他のモデリングア
ルゴリズムを採用している。ロゼッタリモデラーを使用して生成された初期候補構造を、
機械学習モデル１０７の訓練セットとして使用してもよい。計算タンパク質モデリングモ
ジュール１０６は、ブループリント記録の初期候補から各ブループリントに対するエネル
ギー項を、計算的にさらに決定することができる。次に、データ準備モジュール１０５は
、エネルギー項からスコアを生成するように構成されてもよい。一実施例では、スコアは
、エネルギー項の正規化された値とすることができる。正規化された値は、０～１の数字
、－１～－１の数字、０～１００の正規化された値、または任意の他の数値範囲とするこ
とができる。一部の変形では、計算タンパク質モデリングモジュール１０６は、参照標的
構造とテンプレートを一致させることなく、または弱い距離制限（ｗｅａｋ ｄｉｓｔａ
ｎｃｅ ｒｅｓｔｒａｉｎｔｓ）に基づいて、デノボ設計に基づいてもよく、ここで、例
えば、標的残基間の距離は、標的構造中の標的－残基間の距離の１オングストローム以内
になるように制約される。弱い距離制限は、距離制限の周りの変動ノイズ分布（例えば、
特定の平均および距離制限の周りの特定の分散を有するガウスノイズ）を可能にする制限
を含んでもよい。一部の変形では、計算タンパク質モデリングモジュール１０６は、任意
の距離制限に変動ノイズを平滑化または追加することによって、および／または距離制限
が満たされない場合に計算タンパク質モデルが厳しく罰則化されにくいように計算タンパ
ク質モデルの目的関数を定義することによって使用され得る。さらに、一部の実例では、
計算タンパク質モデリングモジュール１０６は、エネルギー項のスムージングされたラベ
ルを使用し得る。この方法の利点は、エネルギー項ラベルをスムージングすることによっ
て、機械学習モデル１０７が、探索されるブループリントによってカバーされるトポロジ
カル空間をより簡単に最適化できることである。
細書に説明される計算最適化プロセスの開始テンプレートとして役立ち得る、ブループリ
ント記録の初期候補のセットを生成するように構成されてもよい。一実施例では、計算タ
ンパク質モデリングモジュール１０６は、ロゼッタリモデラーとすることができる。本方
法の変形は、分子動力学シミュレーション、ａｂ ｉｎｉｔｉｏ断片アセンブリ、Ｍｏｎ
ｔｅ Ｃａｒｌｏ断片アセンブリ、ＡｌｐｈａＦｏｌｄもしくはｔｒＲｏｓｅｔｔａなど
の機械学習の構造予測、構造的知識ベースに裏打ちされたタンパク質フォールディング、
ニューラルネットワークタンパク質フォールディング、系列ベースの再帰的もしくはトラ
ンスフォーマーネットワークタンパク質フォールディング、敵対的ネットワークタンパク
質構造の生成、Ｍａｒｋｏｖ Ｃｈａｉｎ Ｍｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏタンパク質フォール
ディング、および／または同種のものを含むが、これらに限定されない他のモデリングア
ルゴリズムを採用している。ロゼッタリモデラーを使用して生成された初期候補構造を、
機械学習モデル１０７の訓練セットとして使用してもよい。計算タンパク質モデリングモ
ジュール１０６は、ブループリント記録の初期候補から各ブループリントに対するエネル
ギー項を、計算的にさらに決定することができる。次に、データ準備モジュール１０５は
、エネルギー項からスコアを生成するように構成されてもよい。一実施例では、スコアは
、エネルギー項の正規化された値とすることができる。正規化された値は、０～１の数字
、－１～－１の数字、０～１００の正規化された値、または任意の他の数値範囲とするこ
とができる。一部の変形では、計算タンパク質モデリングモジュール１０６は、参照標的
構造とテンプレートを一致させることなく、または弱い距離制限（ｗｅａｋ ｄｉｓｔａ
ｎｃｅ ｒｅｓｔｒａｉｎｔｓ）に基づいて、デノボ設計に基づいてもよく、ここで、例
えば、標的残基間の距離は、標的構造中の標的－残基間の距離の１オングストローム以内
になるように制約される。弱い距離制限は、距離制限の周りの変動ノイズ分布（例えば、
特定の平均および距離制限の周りの特定の分散を有するガウスノイズ）を可能にする制限
を含んでもよい。一部の変形では、計算タンパク質モデリングモジュール１０６は、任意
の距離制限に変動ノイズを平滑化または追加することによって、および／または距離制限
が満たされない場合に計算タンパク質モデルが厳しく罰則化されにくいように計算タンパ
ク質モデルの目的関数を定義することによって使用され得る。さらに、一部の実例では、
計算タンパク質モデリングモジュール１０６は、エネルギー項のスムージングされたラベ
ルを使用し得る。この方法の利点は、エネルギー項ラベルをスムージングすることによっ
て、機械学習モデル１０７が、探索されるブループリントによってカバーされるトポロジ
カル空間をより簡単に最適化できることである。
【0035】
機械学習モデル１０７は、ブループリント記録の初期候補のセットと比較して、改善さ
れたブループリント記録を生成するために使用され得る。機械学習モデル１０７は、計算
タンパク質モデリングモジュール１０６によって計算される、ブループリント記録の初期
候補のセットおよびスコアのセットを受信するように構成された、教師あり機械学習モデ
ルとすることができる。スコアのセットからの各スコアは、ブループリント記録の初期候
補のセットからのブループリント記録に対応する。プロセッサ１０４は、各対応するスコ
アおよびブループリント記録を関連付けて、ラベルを付けされた訓練データのセットを生
成するように構成されてもよい。
れたブループリント記録を生成するために使用され得る。機械学習モデル１０７は、計算
タンパク質モデリングモジュール１０６によって計算される、ブループリント記録の初期
候補のセットおよびスコアのセットを受信するように構成された、教師あり機械学習モデ
ルとすることができる。スコアのセットからの各スコアは、ブループリント記録の初期候
補のセットからのブループリント記録に対応する。プロセッサ１０４は、各対応するスコ
アおよびブループリント記録を関連付けて、ラベルを付けされた訓練データのセットを生
成するように構成されてもよい。
【0036】
一部の実例では、機械学習モデル１０７は、帰納的機械学習モデルおよび／または生成
機械学習モデルを含んでもよい。機械学習モデルは、ブーストされた決定木アルゴリズム
、決定木のアンサンブル、ｅＸｔｒｅｍｅ勾配ブースティング（ＸＧＢｏｏｓｔ）モデル
、ランダムフォレスト、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、フィードフォワード機械学
習モデル、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、畳み込みニューラルネットワーク
（ＣＮＮ）、グラフニューラルネットワーク（ＧＮＮ）、敵対的ネットワークモデル、イ
ンスタンスベースの訓練モデル、トランスフォーマーニューラルネットワーク、および／
または同種のものを含んでもよい。機械学習モデル１０７は、訓練されると、帰納モード
で実行されて、ブループリント記録からスコアを生成することができ、または生成モード
で実行されて、スコアからブループリント記録を生成することができる、重みのセット、
バイアスのセット、および／またはアクティベーション機能のセットを含む、モデルパラ
メータのセットを含むように構成されてもよい。
機械学習モデルを含んでもよい。機械学習モデルは、ブーストされた決定木アルゴリズム
、決定木のアンサンブル、ｅＸｔｒｅｍｅ勾配ブースティング（ＸＧＢｏｏｓｔ）モデル
、ランダムフォレスト、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、フィードフォワード機械学
習モデル、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、畳み込みニューラルネットワーク
（ＣＮＮ）、グラフニューラルネットワーク（ＧＮＮ）、敵対的ネットワークモデル、イ
ンスタンスベースの訓練モデル、トランスフォーマーニューラルネットワーク、および／
または同種のものを含んでもよい。機械学習モデル１０７は、訓練されると、帰納モード
で実行されて、ブループリント記録からスコアを生成することができ、または生成モード
で実行されて、スコアからブループリント記録を生成することができる、重みのセット、
バイアスのセット、および／またはアクティベーション機能のセットを含む、モデルパラ
メータのセットを含むように構成されてもよい。
【0037】
一実施例では、機械学習モデル１０７は、入力層、出力層、および複数の隠れ層（例え
ば、５層、１０層、２０層、５０層、１００層、２００層など）を含む、深層学習モデル
とすることができる。複数の隠れ層は、正規化層、全結合層、アクティベーション層、畳
み込み層、再帰層、および／またはブループリント記録のセットとスコアのセットとの間
の相関を表すのに好適である任意の他の層を含んでもよく、各スコアは、エネルギー項を
表す。
ば、５層、１０層、２０層、５０層、１００層、２００層など）を含む、深層学習モデル
とすることができる。複数の隠れ層は、正規化層、全結合層、アクティベーション層、畳
み込み層、再帰層、および／またはブループリント記録のセットとスコアのセットとの間
の相関を表すのに好適である任意の他の層を含んでもよく、各スコアは、エネルギー項を
表す。
【0038】
一実施例では、機械学習モデル１０７は、例えば、ＸＧＢｏｏｓｔモデル内のブースト
ラウンドまたは木の数、ＸＧＢｏｏｓｔモデルの木のルートから木の葉までの最大許容ノ
ード数を定義する最大深さ、および／または同種のものなどの一連のハイパーパラメータ
を含む、ＸＧＢｏｏｓｔモデルとすることができる。ＸＧＢｏｏｓｔモデルは、木のセッ
ト、ノードのセット、重みのセット、バイアスのセット、およびＸＧＢｏｏｓｔモデルを
説明するのに有用な他のパラメータを含んでもよい。
ラウンドまたは木の数、ＸＧＢｏｏｓｔモデルの木のルートから木の葉までの最大許容ノ
ード数を定義する最大深さ、および／または同種のものなどの一連のハイパーパラメータ
を含む、ＸＧＢｏｏｓｔモデルとすることができる。ＸＧＢｏｏｓｔモデルは、木のセッ
ト、ノードのセット、重みのセット、バイアスのセット、およびＸＧＢｏｏｓｔモデルを
説明するのに有用な他のパラメータを含んでもよい。
【0039】
一部の実装では、機械学習モデル１０７（例えば、深層学習モデル、ＸＧＢｏｏｓｔモ
デル、および／または同種のもの）は、ブループリント記録のセットから各ブループリン
ト記録を繰り返し受信し、出力を生成するように構成されてもよい。ブループリント記録
のセットからの各ブループリント記録は、スコアのセットからの１つのスコアに関連付け
られている。出力とスコアは、第１の訓練損失値を生成するために、目的関数（コスト関
数とも呼ばれる）を使用して比較されてもよい。目的関数は、例えば、平均二乗誤差、平
均絶対誤差、平均絶対誤差率、ログコッシュ（ｌоｇｃоｓｈ）、カテゴリー交差エント
ロピー、および／または同種のものを含んでもよい。モデルパラメータのセットは、複数
の反復で変更されてもよく、第１の目的関数は、第１の訓練損失値が第１の所定の訓練閾
値（例えば、８０％、８５％、９０％、９７％など）に収束するまで、各反復で実行され
てもよい。
デル、および／または同種のもの）は、ブループリント記録のセットから各ブループリン
ト記録を繰り返し受信し、出力を生成するように構成されてもよい。ブループリント記録
のセットからの各ブループリント記録は、スコアのセットからの１つのスコアに関連付け
られている。出力とスコアは、第１の訓練損失値を生成するために、目的関数（コスト関
数とも呼ばれる）を使用して比較されてもよい。目的関数は、例えば、平均二乗誤差、平
均絶対誤差、平均絶対誤差率、ログコッシュ（ｌоｇｃоｓｈ）、カテゴリー交差エント
ロピー、および／または同種のものを含んでもよい。モデルパラメータのセットは、複数
の反復で変更されてもよく、第１の目的関数は、第１の訓練損失値が第１の所定の訓練閾
値（例えば、８０％、８５％、９０％、９７％など）に収束するまで、各反復で実行され
てもよい。
【0040】
一部の実装では、機械学習モデル１０７は、スコアのセットから各スコアを繰り返し受
信し、出力を生成するように構成されてもよい。ブループリント記録のセットからの各ブ
ループリント記録は、スコアのセットからの１つのスコアに関連付けられている。出力と
ブループリント記録は、第２の訓練損失値を生成するために、目的関数を使用して比較さ
れてもよい。モデルパラメータのセットは、複数の反復で変更されてもよく、第１の目的
関数は、第２の訓練損失値が第２の所定の訓練閾値に収束するまで、複数の反復の各反復
で実行されてもよい。
信し、出力を生成するように構成されてもよい。ブループリント記録のセットからの各ブ
ループリント記録は、スコアのセットからの１つのスコアに関連付けられている。出力と
ブループリント記録は、第２の訓練損失値を生成するために、目的関数を使用して比較さ
れてもよい。モデルパラメータのセットは、複数の反復で変更されてもよく、第１の目的
関数は、第２の訓練損失値が第２の所定の訓練閾値に収束するまで、複数の反復の各反復
で実行されてもよい。
【0041】
訓練されると、機械学習モデル１０７を実行して、改善されたブループリント記録のセ
ットを生成することができる。改善されたブループリント記録のセットは、ブループリン
ト記録の初期候補のセットよりも高いスコアを有すると予想され得る。一部の実例では、
機械学習モデル１０７は、ブループリント記録の第１のセットの設計空間とスコアの第１
のセット（例えば、エネルギー項に対応する）との相関を表すために、スコアの第１のセ
ット（例えば、ブループリント記録のセットからのブループリント記録のロゼッタエネル
ギーに対応するエネルギー項を有する各スコア）に対応するブループリント記録の第１の
セット（例えば、ロゼッタリモデラーを使用して生成される）で訓練される、生成機械学
習モデルであり得る。訓練されると、機械学習モデル１０７は、ブループリント記録に関
連付けられたスコアの第２のセットを有する、ブループリント記録の第２のセットを生成
する。一部の実装では、計算タンパク質モデリングモジュール１０６を使用して、ブルー
プリント記録の第２のセットに対するエネルギー項のセットを計算することによって、ブ
ループリント記録の第２のセットおよびスコアの第２のセットを検証することができる。
エネルギー項のセットは、ブループリント記録の第２のセットに対するグランドトゥルー
ススコアのセットを生成するために使用され得る。ブループリント記録のサブセットは、
ブループリント記録のサブセットからの各ブループリント記録が閾値を超えるグランドト
ゥルーススコアを有するように、ブループリント記録の第２のセットから選択されてもよ
い。一部の実例では、閾値は、例えば、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１のユ
ーザによって予め決められた数であってもよい。一部の他の実例では、閾値は、グランド
トゥルーススコアのセットに基づいて動的に決定される数であってもよい。
ットを生成することができる。改善されたブループリント記録のセットは、ブループリン
ト記録の初期候補のセットよりも高いスコアを有すると予想され得る。一部の実例では、
機械学習モデル１０７は、ブループリント記録の第１のセットの設計空間とスコアの第１
のセット（例えば、エネルギー項に対応する）との相関を表すために、スコアの第１のセ
ット（例えば、ブループリント記録のセットからのブループリント記録のロゼッタエネル
ギーに対応するエネルギー項を有する各スコア）に対応するブループリント記録の第１の
セット（例えば、ロゼッタリモデラーを使用して生成される）で訓練される、生成機械学
習モデルであり得る。訓練されると、機械学習モデル１０７は、ブループリント記録に関
連付けられたスコアの第２のセットを有する、ブループリント記録の第２のセットを生成
する。一部の実装では、計算タンパク質モデリングモジュール１０６を使用して、ブルー
プリント記録の第２のセットに対するエネルギー項のセットを計算することによって、ブ
ループリント記録の第２のセットおよびスコアの第２のセットを検証することができる。
エネルギー項のセットは、ブループリント記録の第２のセットに対するグランドトゥルー
ススコアのセットを生成するために使用され得る。ブループリント記録のサブセットは、
ブループリント記録のサブセットからの各ブループリント記録が閾値を超えるグランドト
ゥルーススコアを有するように、ブループリント記録の第２のセットから選択されてもよ
い。一部の実例では、閾値は、例えば、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１のユ
ーザによって予め決められた数であってもよい。一部の他の実例では、閾値は、グランド
トゥルーススコアのセットに基づいて動的に決定される数であってもよい。
【0042】
任意に、機械学習モデル１０７が実行されて、ブループリント記録の第２のセットを生
成した後、分子動力学シミュレーションモジュール１０８を使用して、機械学習モデル１
０７の出力を検証することができる。操作されたポリペプチド設計デバイス１０１は、ブ
ループリント記録の第２のセットに基づいて操作されたポリペプチドを生成し、参照標的
構造および操作されたポリペプチドの構造の各々の表現の分子動力学（ＭＤ）シミュレー
ションを使用する参照標的構造の表現に対する動的構造の比較を実行することによって、
第２のブループリント記録のサブセットをフィルタリングしてもよい。例えば、分子動力
学シミュレーションモジュール１０８は、操作されたポリペプチドの数個（例えば、１０
ヒット未満である）を選択してもよい（これは、ブループリント記録の第２のセットに基
づく）。一部の実例では、ＭＤシミュレーションは、境界条件、拘束、および／または平
衡下で実施されてもよい。一部の実例では、ＭＤシミュレーションは、モデル準備のステ
ップ、平衡化（例えば、１００Ｋ～３００Ｋの温度）のステップ、力場パラメータおよび
／または溶媒モデルパラメータを、参照標的構造および操作されたポリペプチドの各構造
の表現に適用するステップを含み、溶液条件下で実施されてもよい。一部の実例では、Ｍ
Ｄシミュレーションは、拘束された最小化（例えば、構造上の衝突を緩和する）、拘束さ
れた加熱（例えば、１００ピコ秒の抑制された加熱および周囲温度への段階的な増加）、
緩和された拘束（例えば、１００ピコ秒の抑制を緩め、および骨格拘束を段階的に除去す
る）、および／または同種のものを受けることができる。
成した後、分子動力学シミュレーションモジュール１０８を使用して、機械学習モデル１
０７の出力を検証することができる。操作されたポリペプチド設計デバイス１０１は、ブ
ループリント記録の第２のセットに基づいて操作されたポリペプチドを生成し、参照標的
構造および操作されたポリペプチドの構造の各々の表現の分子動力学（ＭＤ）シミュレー
ションを使用する参照標的構造の表現に対する動的構造の比較を実行することによって、
第２のブループリント記録のサブセットをフィルタリングしてもよい。例えば、分子動力
学シミュレーションモジュール１０８は、操作されたポリペプチドの数個（例えば、１０
ヒット未満である）を選択してもよい（これは、ブループリント記録の第２のセットに基
づく）。一部の実例では、ＭＤシミュレーションは、境界条件、拘束、および／または平
衡下で実施されてもよい。一部の実例では、ＭＤシミュレーションは、モデル準備のステ
ップ、平衡化（例えば、１００Ｋ～３００Ｋの温度）のステップ、力場パラメータおよび
／または溶媒モデルパラメータを、参照標的構造および操作されたポリペプチドの各構造
の表現に適用するステップを含み、溶液条件下で実施されてもよい。一部の実例では、Ｍ
Ｄシミュレーションは、拘束された最小化（例えば、構造上の衝突を緩和する）、拘束さ
れた加熱（例えば、１００ピコ秒の抑制された加熱および周囲温度への段階的な増加）、
緩和された拘束（例えば、１００ピコ秒の抑制を緩め、および骨格拘束を段階的に除去す
る）、および／または同種のものを受けることができる。
【0043】
一部の実装では、機械学習モデル１０７は、帰納的機械学習モデルである。訓練される
と、こうした機械学習モデル１０７は、例えば、ブループリントのスコアを計算するため
の数値法（例えば、計算タンパク質モデリングモジュール、密度関数理論に基づく分子動
力学エネルギーシミュレーター、および／または同種のもの）によって、ブループリント
記録に基づくスコアを、通常かかる時間のごく一部の時間で予測し得る。したがって、機
械学習モデル１０７を使用して、ブループリント記録のセットのスコアのセットを迅速に
推定し、最適化アルゴリズムの最適化速度（例えば、５０％高速、２倍高速、１０倍高速
、１００倍高速、１０００倍高速、１，０００，０００倍高速、１，０００，０００，０
００倍高速、および／または同種のもの）を大幅に改善することができる。一部の実装で
は、機械学習モデル１０７は、ブループリント記録の第１のセットに対するスコアの第１
のセットを生成し得る。操作されたポリペプチド設計デバイス１０１のプロセッサ１０４
は、命令のセットを表すコードを実行して、（例えば、スコアの第１のセットの上位１０
％を有する、例えば、スコアの第１のセットの上位２％を有する、および／または同種の
ものを有する）ブループリント記録の第１のセットの上位のパフォーマーを選択してもよ
い。プロセッサ１０４は、ブループリント記録の第１のセットの中で、上位のパフォーマ
ーのスコアを検証するコードをさらに含んでもよい。一部の変形では、対応する検証され
たスコアが、スコアの第１のセットのいずれかよりも大きい値を有する場合、ブループリ
ント記録の第１のセットの中での上位のパフォーマーを出力として生成することができる
。一部の変形では、機械学習モデル１０７は、ブループリント記録の第２のセット、およ
びブループリント記録を含むスコアの第２のセット、および上位のパフォーマーのスコア
を含む、新しいデータセットに基づいて再訓練され得る。
と、こうした機械学習モデル１０７は、例えば、ブループリントのスコアを計算するため
の数値法（例えば、計算タンパク質モデリングモジュール、密度関数理論に基づく分子動
力学エネルギーシミュレーター、および／または同種のもの）によって、ブループリント
記録に基づくスコアを、通常かかる時間のごく一部の時間で予測し得る。したがって、機
械学習モデル１０７を使用して、ブループリント記録のセットのスコアのセットを迅速に
推定し、最適化アルゴリズムの最適化速度（例えば、５０％高速、２倍高速、１０倍高速
、１００倍高速、１０００倍高速、１，０００，０００倍高速、１，０００，０００，０
００倍高速、および／または同種のもの）を大幅に改善することができる。一部の実装で
は、機械学習モデル１０７は、ブループリント記録の第１のセットに対するスコアの第１
のセットを生成し得る。操作されたポリペプチド設計デバイス１０１のプロセッサ１０４
は、命令のセットを表すコードを実行して、（例えば、スコアの第１のセットの上位１０
％を有する、例えば、スコアの第１のセットの上位２％を有する、および／または同種の
ものを有する）ブループリント記録の第１のセットの上位のパフォーマーを選択してもよ
い。プロセッサ１０４は、ブループリント記録の第１のセットの中で、上位のパフォーマ
ーのスコアを検証するコードをさらに含んでもよい。一部の変形では、対応する検証され
たスコアが、スコアの第１のセットのいずれかよりも大きい値を有する場合、ブループリ
ント記録の第１のセットの中での上位のパフォーマーを出力として生成することができる
。一部の変形では、機械学習モデル１０７は、ブループリント記録の第２のセット、およ
びブループリント記録を含むスコアの第２のセット、および上位のパフォーマーのスコア
を含む、新しいデータセットに基づいて再訓練され得る。
【0044】
ネットワーク１５０は、サーバーおよび／またはコンピューティングデバイスのデジタ
ル通信ネットワークとすることができる。ネットワーク上のサーバーおよび／またはコン
ピューティングデバイスは、例えば、データストレージまたはコンピューティングパワー
などのリソースを共有するために、１つ以上の有線または無線通信ネットワーク（図示せ
ず）を介して接続されてもよい。ネットワークのサーバーおよび／またはコンピューティ
ングデバイス間の有線または無線通信ネットワークは、１つ以上の通信チャネル（例えば
、無線周波数（ＲＦ）通信チャネル、光ファイバー通信チャネル、および／または同種の
もの）を含んでもよい。ネットワークは、例えば、インターネット、イントラネット、ロ
ーカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、メトロポ
リタンエリアネットワーク（ＭＡＮ）、マイクロ波アクセスネットワークのための世界的
な相互運用性（ＷｉＭＡＸ（登録商標））、仮想ネットワーク、任意のその他の適切な通
信システム、および／またはこうしたネットワークの組み合わせとすることができる。
ル通信ネットワークとすることができる。ネットワーク上のサーバーおよび／またはコン
ピューティングデバイスは、例えば、データストレージまたはコンピューティングパワー
などのリソースを共有するために、１つ以上の有線または無線通信ネットワーク（図示せ
ず）を介して接続されてもよい。ネットワークのサーバーおよび／またはコンピューティ
ングデバイス間の有線または無線通信ネットワークは、１つ以上の通信チャネル（例えば
、無線周波数（ＲＦ）通信チャネル、光ファイバー通信チャネル、および／または同種の
もの）を含んでもよい。ネットワークは、例えば、インターネット、イントラネット、ロ
ーカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、メトロポ
リタンエリアネットワーク（ＭＡＮ）、マイクロ波アクセスネットワークのための世界的
な相互運用性（ＷｉＭＡＸ（登録商標））、仮想ネットワーク、任意のその他の適切な通
信システム、および／またはこうしたネットワークの組み合わせとすることができる。
【0045】
バックエンドサービスプラットフォーム１６０は、例えば、インターネットなどのサー
バーおよび／またはコンピューティングデバイスのデジタル通信ネットワークに、および
／またはデジタル通信ネットワーク内に動作可能に結合されたコンピューティングデバイ
ス（例えば、サーバー）であってもよい。一部の変形では、バックエンドサービスプラッ
トフォーム１６０は、例えば、サービスとしてのソフトウェア（ＳａａＳ）、サービスと
してのプラットフォーム（ＰａａＳ）、サービスとしてのインフラストラクチュア（Ｉａ
ａＳ）、および／または同種のものなどのクラウドベースのサービスを含んでもよく、お
よび／または実行してもよい。一実施例では、バックエンドサービスプラットフォーム１
６０は、タンパク質構造、ブループリント記録、ロゼッタエネルギー、分子動力学エネル
ギー、および／または同種のものを含む大量のデータを記憶するためのデータストレージ
を提供することができる。別の実施例では、バックエンドサービスプラットフォーム１６
０は、計算タンパク質モデリング、分子動力学シミュレーション、訓練機械学習モデル、
および／または同種のもののセットを実行するための高速コンピューティングを提供する
ことができる。
バーおよび／またはコンピューティングデバイスのデジタル通信ネットワークに、および
／またはデジタル通信ネットワーク内に動作可能に結合されたコンピューティングデバイ
ス（例えば、サーバー）であってもよい。一部の変形では、バックエンドサービスプラッ
トフォーム１６０は、例えば、サービスとしてのソフトウェア（ＳａａＳ）、サービスと
してのプラットフォーム（ＰａａＳ）、サービスとしてのインフラストラクチュア（Ｉａ
ａＳ）、および／または同種のものなどのクラウドベースのサービスを含んでもよく、お
よび／または実行してもよい。一実施例では、バックエンドサービスプラットフォーム１
６０は、タンパク質構造、ブループリント記録、ロゼッタエネルギー、分子動力学エネル
ギー、および／または同種のものを含む大量のデータを記憶するためのデータストレージ
を提供することができる。別の実施例では、バックエンドサービスプラットフォーム１６
０は、計算タンパク質モデリング、分子動力学シミュレーション、訓練機械学習モデル、
および／または同種のもののセットを実行するための高速コンピューティングを提供する
ことができる。
【0046】
一部の変形では、本明細書に記載の計算タンパク質モジュール１０６の手順は、クラウ
ドコンピューティングサービスを提供するバックエンドサービスプラットフォーム１６０
で実行されてもよい。こうした変形では、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１は
、通信インターフェース１０３を使用して、信号をバックエンドサービスプラットフォー
ム１６０に送信して、ブループリント記録のセットを生成するように構成されてもよい。
バックエンドサービスプラットフォーム１６０は、ブループリント記録のセットを生成す
る計算タンパク質モデリングプロセスを実行することができる。次いで、バックエンドサ
ービスプラットフォーム１６０は、ネットワーク１５０を介して、ブループリント記録の
セットを操作されたポリペプチド設計デバイス１０１に送信することができる。
ドコンピューティングサービスを提供するバックエンドサービスプラットフォーム１６０
で実行されてもよい。こうした変形では、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１は
、通信インターフェース１０３を使用して、信号をバックエンドサービスプラットフォー
ム１６０に送信して、ブループリント記録のセットを生成するように構成されてもよい。
バックエンドサービスプラットフォーム１６０は、ブループリント記録のセットを生成す
る計算タンパク質モデリングプロセスを実行することができる。次いで、バックエンドサ
ービスプラットフォーム１６０は、ネットワーク１５０を介して、ブループリント記録の
セットを操作されたポリペプチド設計デバイス１０１に送信することができる。
【0047】
一部の変形では、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１は、機械学習モデル１０
７を含むファイルを、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１から遠隔のユーザコン
ピューティングデバイス（図示せず）に送信することができる。ユーザコンピューティン
グデバイスは、設計基準を満たす（例えば、所望のスコアを有する）、ブループリント記
録のセットを生成するように構成されてもよい。一部の変形では、ユーザコンピューティ
ングデバイスは、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１から、参照標的構造を受信
する。ユーザコンピューティングデバイスは、各ブループリント記録が標的残基位置およ
び足場残基位置を含むように、参照標的構造の所定の部分からブループリント記録の第１
のセットを生成し得る。各標的残基位置は、標的残基のセットからの１つの標的残基に対
応する。ユーザコンピューティングデバイスは、ブループリント記録の第１のセット、ま
たはその表現、および第１のセットのスコアに基づいて、機械学習モデルをさらに訓練す
ることができる。ユーザコンピューティングデバイスは、訓練後に、機械学習モデルを実
行して、少なくとも１つの所望のスコアを有する（例えば、特定の設計基準を満たす）ブ
ループリント記録の第２のセットを生成してもよい。ブループリント記録の第２のセット
は、計算タンパク質モデリングで入力として受信されて、ブループリント記録の第２のセ
ットに基づいて、操作されたポリペプチドを生成してもよい。
７を含むファイルを、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１から遠隔のユーザコン
ピューティングデバイス（図示せず）に送信することができる。ユーザコンピューティン
グデバイスは、設計基準を満たす（例えば、所望のスコアを有する）、ブループリント記
録のセットを生成するように構成されてもよい。一部の変形では、ユーザコンピューティ
ングデバイスは、操作されたポリペプチド設計デバイス１０１から、参照標的構造を受信
する。ユーザコンピューティングデバイスは、各ブループリント記録が標的残基位置およ
び足場残基位置を含むように、参照標的構造の所定の部分からブループリント記録の第１
のセットを生成し得る。各標的残基位置は、標的残基のセットからの１つの標的残基に対
応する。ユーザコンピューティングデバイスは、ブループリント記録の第１のセット、ま
たはその表現、および第１のセットのスコアに基づいて、機械学習モデルをさらに訓練す
ることができる。ユーザコンピューティングデバイスは、訓練後に、機械学習モデルを実
行して、少なくとも１つの所望のスコアを有する（例えば、特定の設計基準を満たす）ブ
ループリント記録の第２のセットを生成してもよい。ブループリント記録の第２のセット
は、計算タンパク質モデリングで入力として受信されて、ブループリント記録の第２のセ
ットに基づいて、操作されたポリペプチドを生成してもよい。
【0048】
図２は、操作されたポリペプチド設計についての例示的な機械学習モデル２０２（図１
に関して説明され、かつ示されたような機械学習モデル１０７と同様である）の概略図で
ある。機械学習モデル２０２は、ブループリント記録の設計空間を、それらのブループリ
ント記録に基づいて構築されたポリペプチドのエネルギー項に対応するスコアと相関させ
る、教師あり機械学習モデルであってもよい。機械学習モデルは、生成動作モードおよび
／または帰納動作モードを有してもよい。
に関して説明され、かつ示されたような機械学習モデル１０７と同様である）の概略図で
ある。機械学習モデル２０２は、ブループリント記録の設計空間を、それらのブループリ
ント記録に基づいて構築されたポリペプチドのエネルギー項に対応するスコアと相関させ
る、教師あり機械学習モデルであってもよい。機械学習モデルは、生成動作モードおよび
／または帰納動作モードを有してもよい。
【0049】
生成動作モードでは、機械学習モデル２０２は、ブループリント記録の第１のセット２
０１およびスコアの第１のセット２０３で訓練される。訓練されると、機械学習モデル２
０２は、スコアの第１のセットよりも統計的に高い（例えば、高い平均値を有する）スコ
アの第２のセットを有する、ブループリント記録の第２のセットを生成する。帰納動作モ
ードでは、機械学習モデル２０２はまた、ブループリント記録の第１のセット２０１およ
びスコアの第１のセット２０３で訓練される。訓練されると、機械学習モデル２０２は、
ブループリント記録の第２のセットに対するスコアの第２のセットを生成する。スコアの
第２のセットは、履歴訓練データ（例えば、ブループリント記録の第１のセットおよびス
コアの第１のセット）に基づく予測スコアのセットであり、計算タンパク質モデリング（
図１に関して示され、かつ説明されるような計算タンパク質モデリングモジュール１０６
と同様である）または分子動力学シミュレーション（図１に関して示され、かつ説明され
る分子動力学モジュール１０８と同様である）を使用する、数値的に計算されたスコアお
よび／またはエネルギー項よりも大幅に速く（例えば、５０％高速、２倍高速、１０倍高
速、１００倍高速、１０００倍高速、１，０００，０００倍高速、１，０００，０００，
０００倍高速、および／または同種のもの）生成される。
０１およびスコアの第１のセット２０３で訓練される。訓練されると、機械学習モデル２
０２は、スコアの第１のセットよりも統計的に高い（例えば、高い平均値を有する）スコ
アの第２のセットを有する、ブループリント記録の第２のセットを生成する。帰納動作モ
ードでは、機械学習モデル２０２はまた、ブループリント記録の第１のセット２０１およ
びスコアの第１のセット２０３で訓練される。訓練されると、機械学習モデル２０２は、
ブループリント記録の第２のセットに対するスコアの第２のセットを生成する。スコアの
第２のセットは、履歴訓練データ（例えば、ブループリント記録の第１のセットおよびス
コアの第１のセット）に基づく予測スコアのセットであり、計算タンパク質モデリング（
図１に関して示され、かつ説明されるような計算タンパク質モデリングモジュール１０６
と同様である）または分子動力学シミュレーション（図１に関して示され、かつ説明され
る分子動力学モジュール１０８と同様である）を使用する、数値的に計算されたスコアお
よび／またはエネルギー項よりも大幅に速く（例えば、５０％高速、２倍高速、１０倍高
速、１００倍高速、１０００倍高速、１，０００，０００倍高速、１，０００，０００，
０００倍高速、および／または同種のもの）生成される。
【0050】
図３は、操作されたポリペプチド設計３００の例示的な方法の概略図である。操作され
たポリペプチド設計３００の方法は、例えば、操作されたポリペプチド設計デバイス（図
１に関して示され、かつ説明されたような操作されたポリペプチド設計デバイス１０１と
同様である）によって実施されてもよい。操作されたポリペプチド設計３００の方法には
、任意に、ステップ３０１で、参照標的に対する参照標的構造を受信するステップが含ま
れる。操作されたポリペプチド設計３００の方法には、任意に、ステップ３０２で、参照
標的構造の所定の部分からブループリント記録の第１のセットを生成することを含み、ブ
ループリント記録の第１のセットからの各ブループリント記録は、標的残基位置および足
場残基位置を含み、各標的残基位置は、標的残基のセットからの１つの標的残基に対応す
る。一部の実例では、標的残基は、非連続的である。一部の実例では、標的残基は、非順
序的である。操作されたポリペプチド設計３００の方法には、ステップ３０３で、ブルー
プリント記録の第１のセット、またはその表現、およびスコアの第１のセットに基づいて
、機械学習モデル（図１に関して示され、かつ説明されたような機械学習モデル１０７と
同様である）を訓練することを含んでもよく、ブループリント記録の第１のセットからの
各ブループリント記録は、スコアの第１のセットからの各スコアに関連付けられている。
表現は、データ準備モジュール（図１に関して示され、かつ説明されたようなデータ準備
モジュールと同様である）を使用して、ブループリント記録の第１のセットに基づいて生
成されてもよい。操作されたポリペプチド設計３００の方法は、ステップ３０４で、訓練
後に、機械学習モデルを実行して、少なくとも１つの所望のスコア（例えば、１つのスコ
アまたは複数のスコア）を有するブループリント記録の第２のセットを生成することをさ
らに含む。一部の構成では、機械学習モデルは、生成機械学習モデルを含み、少なくとも
１つの所望のスコアは、操作されたポリペプチド設計デバイスのユーザによって決定され
るプリセット値である。一部の構成では、機械学習モデルは、ブループリント記録の第２
のセットに対する予測スコアのセットを予測する帰納的機械学習モデルを含む。ブループ
リント記録のサブセットの第２のセットのサブセットは、ブループリント記録のサブセッ
トからの各ブループリント記録が、少なくとも１つの所望のスコアよりも大きいスコアを
有するように選択され得る。一部の構成では、少なくとも１つの所望のスコアは、動的に
決定されてもよい。例えば、少なくとも１つの所望のスコアは、予測スコアのセットの９
０パーセンタイルであると決定されてもよい。
たポリペプチド設計３００の方法は、例えば、操作されたポリペプチド設計デバイス（図
１に関して示され、かつ説明されたような操作されたポリペプチド設計デバイス１０１と
同様である）によって実施されてもよい。操作されたポリペプチド設計３００の方法には
、任意に、ステップ３０１で、参照標的に対する参照標的構造を受信するステップが含ま
れる。操作されたポリペプチド設計３００の方法には、任意に、ステップ３０２で、参照
標的構造の所定の部分からブループリント記録の第１のセットを生成することを含み、ブ
ループリント記録の第１のセットからの各ブループリント記録は、標的残基位置および足
場残基位置を含み、各標的残基位置は、標的残基のセットからの１つの標的残基に対応す
る。一部の実例では、標的残基は、非連続的である。一部の実例では、標的残基は、非順
序的である。操作されたポリペプチド設計３００の方法には、ステップ３０３で、ブルー
プリント記録の第１のセット、またはその表現、およびスコアの第１のセットに基づいて
、機械学習モデル（図１に関して示され、かつ説明されたような機械学習モデル１０７と
同様である）を訓練することを含んでもよく、ブループリント記録の第１のセットからの
各ブループリント記録は、スコアの第１のセットからの各スコアに関連付けられている。
表現は、データ準備モジュール（図１に関して示され、かつ説明されたようなデータ準備
モジュールと同様である）を使用して、ブループリント記録の第１のセットに基づいて生
成されてもよい。操作されたポリペプチド設計３００の方法は、ステップ３０４で、訓練
後に、機械学習モデルを実行して、少なくとも１つの所望のスコア（例えば、１つのスコ
アまたは複数のスコア）を有するブループリント記録の第２のセットを生成することをさ
らに含む。一部の構成では、機械学習モデルは、生成機械学習モデルを含み、少なくとも
１つの所望のスコアは、操作されたポリペプチド設計デバイスのユーザによって決定され
るプリセット値である。一部の構成では、機械学習モデルは、ブループリント記録の第２
のセットに対する予測スコアのセットを予測する帰納的機械学習モデルを含む。ブループ
リント記録のサブセットの第２のセットのサブセットは、ブループリント記録のサブセッ
トからの各ブループリント記録が、少なくとも１つの所望のスコアよりも大きいスコアを
有するように選択され得る。一部の構成では、少なくとも１つの所望のスコアは、動的に
決定されてもよい。例えば、少なくとも１つの所望のスコアは、予測スコアのセットの９
０パーセンタイルであると決定されてもよい。
【0051】
操作されたポリペプチド設計３００の方法は、任意に、３０５で、例えば、ロゼッタリ
モデラー、ａｂ ｉｎｉｔｉｏ分子動力学シミュレーション、ＡｌｐｈａＦｏｌｄもしく
はｔｒＲｏｓｅｔｔａなどの機械学習の構造予測、構造的知識ベースに裏打ちされたタン
パク質フォールディング、ニューラルネットワークタンパク質フォールディング、系列ベ
ースの再帰もしくはトランスフォーマーネットワークタンパク質フォールディング、敵対
的ネットワークタンパク質構造の生成、Ｍａｒｋｏｖ Ｃｈａｉｎ Ｍｏｎｔｅ Ｃａｒ
ｌｏタンパク質フォールディング、および／または同種のものを使用することにより、ス
コアの第２のセット（例えば、スコアのグランドトゥルース）を計算することによって、
機械学習モデルを再訓練するかどうかを決定することを含む。次に、操作されたポリペプ
チド設計デバイスは、スコアの第２のセットを、予測スコアのセットと比較し、スコアの
第２のセットからの予測スコアの偏差に基づいて、機械学習モデルを再訓練するかどうか
を決定する。操作されたポリペプチド設計３００の方法は、任意に、３０５で、決定する
ことに応答して、（１）ブループリント記録の第２のセットを含む再訓練ブループリント
記録、および（２）予測スコアのセットを含む再訓練スコアに基づいて、機械学習モデル
を再訓練することを含む。一部の構成では、操作されたポリペプチド設計デバイスは、ブ
ループリント記録の第１のセットとブループリント記録の第２のセットとを連結して、再
訓練されたブループリント記録を生成し得る。操作されたポリペプチド設計デバイスは、
スコアの第１のセットとスコアの第２のセットを連結して、再訓練スコアをさらに生成し
得る。一部の構成では、ブループリント記録の再訓練は、ブループリント記録の第２のセ
ットのみを含み、再訓練スコアは、スコアの第２のセットのみを含む。
モデラー、ａｂ ｉｎｉｔｉｏ分子動力学シミュレーション、ＡｌｐｈａＦｏｌｄもしく
はｔｒＲｏｓｅｔｔａなどの機械学習の構造予測、構造的知識ベースに裏打ちされたタン
パク質フォールディング、ニューラルネットワークタンパク質フォールディング、系列ベ
ースの再帰もしくはトランスフォーマーネットワークタンパク質フォールディング、敵対
的ネットワークタンパク質構造の生成、Ｍａｒｋｏｖ Ｃｈａｉｎ Ｍｏｎｔｅ Ｃａｒ
ｌｏタンパク質フォールディング、および／または同種のものを使用することにより、ス
コアの第２のセット（例えば、スコアのグランドトゥルース）を計算することによって、
機械学習モデルを再訓練するかどうかを決定することを含む。次に、操作されたポリペプ
チド設計デバイスは、スコアの第２のセットを、予測スコアのセットと比較し、スコアの
第２のセットからの予測スコアの偏差に基づいて、機械学習モデルを再訓練するかどうか
を決定する。操作されたポリペプチド設計３００の方法は、任意に、３０５で、決定する
ことに応答して、（１）ブループリント記録の第２のセットを含む再訓練ブループリント
記録、および（２）予測スコアのセットを含む再訓練スコアに基づいて、機械学習モデル
を再訓練することを含む。一部の構成では、操作されたポリペプチド設計デバイスは、ブ
ループリント記録の第１のセットとブループリント記録の第２のセットとを連結して、再
訓練されたブループリント記録を生成し得る。操作されたポリペプチド設計デバイスは、
スコアの第１のセットとスコアの第２のセットを連結して、再訓練スコアをさらに生成し
得る。一部の構成では、ブループリント記録の再訓練は、ブループリント記録の第２のセ
ットのみを含み、再訓練スコアは、スコアの第２のセットのみを含む。
【0052】
図４は、操作されたポリペプチド設計４００の例示的な方法の概略図である。操作され
たポリペプチド設計４００の方法は、例えば、操作されたポリペプチド設計デバイス（図
１に関して示され、かつ説明されたような操作されたポリペプチド設計デバイス１０１と
同様である）によって実施されてもよい。操作されたポリペプチド設計４００の方法には
、ステップ４０１で、ブループリント記録の第１のセット、またはその表現、およびスコ
アの第１のセットに基づいて、機械学習モデル（図１に関して示され、かつ説明されたよ
うな機械学習モデル１０７と同様である）を訓練することを含み、ブループリント記録の
第１のセットからの各ブループリント記録は、スコアの第１のセットからの各スコアに関
連付けられている。表現は、データ準備モジュール（図１に関して示され、かつ説明され
たようなデータ準備モジュールと同様である）を使用して、ブループリント記録の第１の
セットに基づいて生成されてもよい。操作されたポリペプチド設計４００の方法は、ステ
ップ４０２で、訓練後に、機械学習モデルを実行して、少なくとも１つの所望のスコアを
有するブループリント記録の第２のセットを生成することをさらに含む。操作されたポリ
ペプチド設計４００の方法は、任意に、ステップ４０３で、ブループリント記録の第２の
セット上で計算タンパク質モデリングを実施して、操作されたポリペプチドを生成するこ
とを含む。一部の構成では、操作されたポリペプチド設計４００の方法は、任意に、ステ
ップ４０４で、参照標的構造の表現に対する静的構造の比較によって操作されたポリペプ
チドをフィルタリングすることを含む。一部の構成では、操作されたポリペプチド設計４
００の方法は、任意に、ステップ４０５で、参照標的構造および操作されたポリペプチド
の構造の各々の表現の分子動力学（ＭＤ）シミュレーションを使用する参照標的構造の表
現に対する動的構造の比較によって、操作されたポリペプチドをフィルタリングすること
を含む。
たポリペプチド設計４００の方法は、例えば、操作されたポリペプチド設計デバイス（図
１に関して示され、かつ説明されたような操作されたポリペプチド設計デバイス１０１と
同様である）によって実施されてもよい。操作されたポリペプチド設計４００の方法には
、ステップ４０１で、ブループリント記録の第１のセット、またはその表現、およびスコ
アの第１のセットに基づいて、機械学習モデル（図１に関して示され、かつ説明されたよ
うな機械学習モデル１０７と同様である）を訓練することを含み、ブループリント記録の
第１のセットからの各ブループリント記録は、スコアの第１のセットからの各スコアに関
連付けられている。表現は、データ準備モジュール（図１に関して示され、かつ説明され
たようなデータ準備モジュールと同様である）を使用して、ブループリント記録の第１の
セットに基づいて生成されてもよい。操作されたポリペプチド設計４００の方法は、ステ
ップ４０２で、訓練後に、機械学習モデルを実行して、少なくとも１つの所望のスコアを
有するブループリント記録の第２のセットを生成することをさらに含む。操作されたポリ
ペプチド設計４００の方法は、任意に、ステップ４０３で、ブループリント記録の第２の
セット上で計算タンパク質モデリングを実施して、操作されたポリペプチドを生成するこ
とを含む。一部の構成では、操作されたポリペプチド設計４００の方法は、任意に、ステ
ップ４０４で、参照標的構造の表現に対する静的構造の比較によって操作されたポリペプ
チドをフィルタリングすることを含む。一部の構成では、操作されたポリペプチド設計４
００の方法は、任意に、ステップ４０５で、参照標的構造および操作されたポリペプチド
の構造の各々の表現の分子動力学（ＭＤ）シミュレーションを使用する参照標的構造の表
現に対する動的構造の比較によって、操作されたポリペプチドをフィルタリングすること
を含む。
【0053】
図５は、操作されたポリペプチド設計デバイス用のデータを準備する例示的な方法の概
略図である。左に、標的タンパク質の構造のリボン図を示す。所定の部分は、スティック
図として示される所定の部分のアミノ酸残基の側鎖とともに、より暗い色で示されている
。この実施例では、所定の部分は、抗体の所望の標的エピトープである標的タンパク質の
一部分である。このエピトープを再現するために操作されたポリペプチドを生成すること
によって、標的タンパク質のこの部分に特異的に結合する抗体を得ることができることが
期待される。
略図である。左に、標的タンパク質の構造のリボン図を示す。所定の部分は、スティック
図として示される所定の部分のアミノ酸残基の側鎖とともに、より暗い色で示されている
。この実施例では、所定の部分は、抗体の所望の標的エピトープである標的タンパク質の
一部分である。このエピトープを再現するために操作されたポリペプチドを生成すること
によって、標的タンパク質のこの部分に特異的に結合する抗体を得ることができることが
期待される。
【0054】
図５の右パネルは、ブループリントのセットの図を示す。各円は、残基位置を示してい
る。足場－残基位置は淡灰色であり、側鎖は示されていない。標的－残基位置はより濃い
灰色であり、各々の側鎖が示されている。側鎖は、公知の天然由来のアミノ酸の側鎖であ
る。一部の実例では、標的－残基および／または足場－残基は、非天然アミノ酸である。
この実施例では、各標的－残基位置は、標的タンパク質の参照標的構造の所定の部分の正
確に１つの残基に対応する。示されるブループリントのセットは、すべての図において、
標的－残基位置が同じ順序であるという点で、「順序付け」されている。標的残基の順序
は、標的タンパク質配列中の残基と同じ順序である必要はない。最初と最後のブループリ
ントは、連続的な標的－残基位置を有しているが、他のブループリントは、不連続である
。少なくとも１つの足場－残基位置は、最初と最後の標的－残基位置の間に位置する。文
字ＮおよびＣは、所与のブループリントに一致するポリペプチドのアミノ（Ｎ）末端およ
びカルボキシル（Ｃ）末端を示す。
る。足場－残基位置は淡灰色であり、側鎖は示されていない。標的－残基位置はより濃い
灰色であり、各々の側鎖が示されている。側鎖は、公知の天然由来のアミノ酸の側鎖であ
る。一部の実例では、標的－残基および／または足場－残基は、非天然アミノ酸である。
この実施例では、各標的－残基位置は、標的タンパク質の参照標的構造の所定の部分の正
確に１つの残基に対応する。示されるブループリントのセットは、すべての図において、
標的－残基位置が同じ順序であるという点で、「順序付け」されている。標的残基の順序
は、標的タンパク質配列中の残基と同じ順序である必要はない。最初と最後のブループリ
ントは、連続的な標的－残基位置を有しているが、他のブループリントは、不連続である
。少なくとも１つの足場－残基位置は、最初と最後の標的－残基位置の間に位置する。文
字ＮおよびＣは、所与のブループリントに一致するポリペプチドのアミノ（Ｎ）末端およ
びカルボキシル（Ｃ）末端を示す。
【0055】
図５に示す５つのブループリントは、図の線の間の楕円によって示される、可能性のあ
るブループリントの膨大なセットのメンバーである。３５個の位置を有するブループリン
ト（３５量体ポリペプチドと一致する）については、標的残基が順序付けられたと仮定す
ると、式３５！÷（１１！×（３５－１１）！）＝４２００億によって、潜在的なブルー
プリントの総数が与えられる。利用可能な最大のスーパーコンピューティングサービスを
利用しても、考えられるすべての３５量体でのロゼッタリモデラー計算は、何年にもわた
る時間を費やすことになるだろう。したがって、各ブループリントの直接的な計算モデリ
ングは、現在のコンピュータデバイスおよび方法を使用して、個別には計算不可能である
。
るブループリントの膨大なセットのメンバーである。３５個の位置を有するブループリン
ト（３５量体ポリペプチドと一致する）については、標的残基が順序付けられたと仮定す
ると、式３５！÷（１１！×（３５－１１）！）＝４２００億によって、潜在的なブルー
プリントの総数が与えられる。利用可能な最大のスーパーコンピューティングサービスを
利用しても、考えられるすべての３５量体でのロゼッタリモデラー計算は、何年にもわた
る時間を費やすことになるだろう。したがって、各ブループリントの直接的な計算モデリ
ングは、現在のコンピュータデバイスおよび方法を使用して、個別には計算不可能である
。
【0056】
図６は、操作されたポリペプチド設計の例示的な方法の概略図である。概略図の右側の
部分は、どのようにブループリント記録（例えば、入力としての使用に適したブループリ
ント記録に変換された、図示せず）が、（ロゼッタリモデラーを含むが、これに限定され
ない、図１に関して示され、かつ説明された計算タンパク質モデリングプログラム１０６
と同様である）計算タンパク質モデリングプログラムに供給されて、ラベルとして使用す
るためのスコアを生成することができるかを示している。スコアは一般的に、モデリング
プログラムによって使用されるエネルギー項を反映する。ロゼッタリモデラーの場合、こ
のスコアは、ブループリントから生成された設計ポリペプチドのフォールディングを反映
するエネルギー項と、設計ポリペプチドの予測された構造の構造類似性および標的タンパ
ク質の参照標的構造の所定の部分の既知の構造を反映する構造制約一致項との両方を含む
。他のモデリングプログラムおよび他のスコアリング関数を使用してもよい。
部分は、どのようにブループリント記録（例えば、入力としての使用に適したブループリ
ント記録に変換された、図示せず）が、（ロゼッタリモデラーを含むが、これに限定され
ない、図１に関して示され、かつ説明された計算タンパク質モデリングプログラム１０６
と同様である）計算タンパク質モデリングプログラムに供給されて、ラベルとして使用す
るためのスコアを生成することができるかを示している。スコアは一般的に、モデリング
プログラムによって使用されるエネルギー項を反映する。ロゼッタリモデラーの場合、こ
のスコアは、ブループリントから生成された設計ポリペプチドのフォールディングを反映
するエネルギー項と、設計ポリペプチドの予測された構造の構造類似性および標的タンパ
ク質の参照標的構造の所定の部分の既知の構造を反映する構造制約一致項との両方を含む
。他のモデリングプログラムおよび他のスコアリング関数を使用してもよい。
【0057】
概略図の左側の部分は、ブループリントがブループリントの表現に変換されることを示
している。表現は、機械学習モデル（図１に関して示され、かつ説明されたような機械学
習モデル１０７など）での使用に適した任意の表現であってもよい。ここで、表現はベク
トルである。より具体的には、ベクトルは、標的－残基位置間の介在する足場残基の数の
順序付けられたリストである。標的－残基位置の順序がこの表現で固定されているため、
この表現が使用されてもよく、それゆえ、表現は、標的－残基位置のアミノ酸同一性を特
定する必要はない。その情報は暗示されている。標的－残基位置の順序は、標的構造配列
中と同じ順序である必要はない。ベクトルの第１の要素である８は、第１の標的－残基位
置の前に８つの足場－残基位置があることを示す。ベクトルの第２の要素である１は、第
１の標的－残基位置の後に、第２の標的－残基位置の前に１つの足場－残基位置があるこ
とを示す。０、１、２、または３の後続の要素は、介在する足場－残基位置がないこと、
１つの介在する足場－残基位置があること、２つの介在する足場－残基位置があること、
または３つの介在する足場－残基位置があることを示す。ベクトルの最後の要素である、
４は、ブループリント内の最後の４つの位置が足場－残基位置であることを示す。
している。表現は、機械学習モデル（図１に関して示され、かつ説明されたような機械学
習モデル１０７など）での使用に適した任意の表現であってもよい。ここで、表現はベク
トルである。より具体的には、ベクトルは、標的－残基位置間の介在する足場残基の数の
順序付けられたリストである。標的－残基位置の順序がこの表現で固定されているため、
この表現が使用されてもよく、それゆえ、表現は、標的－残基位置のアミノ酸同一性を特
定する必要はない。その情報は暗示されている。標的－残基位置の順序は、標的構造配列
中と同じ順序である必要はない。ベクトルの第１の要素である８は、第１の標的－残基位
置の前に８つの足場－残基位置があることを示す。ベクトルの第２の要素である１は、第
１の標的－残基位置の後に、第２の標的－残基位置の前に１つの足場－残基位置があるこ
とを示す。０、１、２、または３の後続の要素は、介在する足場－残基位置がないこと、
１つの介在する足場－残基位置があること、２つの介在する足場－残基位置があること、
または３つの介在する足場－残基位置があることを示す。ベクトルの最後の要素である、
４は、ブループリント内の最後の４つの位置が足場－残基位置であることを示す。
【0058】
ブループリント記録の表現のこの変形の利点は、最初と最後の要素以外に、ベクトルが
フレームシフト不変であることである。すなわち、機械学習モデルは、ブループリント内
の標的残基の位置とは無関係に、標的残基の相対的位置に関する利用可能な情報を有する
。これにより、Ｎ末端およびＣ末端に可変な構造化／非構造化領域を有する類似の構造の
設計が可能となる。
フレームシフト不変であることである。すなわち、機械学習モデルは、ブループリント内
の標的残基の位置とは無関係に、標的残基の相対的位置に関する利用可能な情報を有する
。これにより、Ｎ末端およびＣ末端に可変な構造化／非構造化領域を有する類似の構造の
設計が可能となる。
【0059】
図７は、操作されたポリペプチド設計のための機械学習モデルの例示的な性能の概略図
である。散布図は、どのように機械学習モデル（図１に関して示され、かつ説明されたよ
うな機械学習モデル１０７など）が、ブループリント記録のセットに対する予測スコアの
セットを正確に生成／予測できるかを示す。散布図の各ドットは、ブループリント記録の
セットからのブループリント記録を表す。横軸は、例えば、ロゼッタリモデラー、Ａｂ
ｉｎｉｔｉｏ分子動力学シミュレーション、および／または同種のものなどの数値法によ
って計算され得る、ブループリント記録のセットのグランドトゥルーススコアを表す。縦
軸は、数値法よりも実質的に速く（例えば、５０％高速、２倍高速、１０倍高速、１００
倍高速、１０００倍高速、１，０００，０００倍高速、１，０００，０００，０００倍高
速、および／または同種のもの）動作する機械学習モデルによって生成／予測される、ブ
ループリント記録のセットに対する予測スコアを表す。理想的には、予測されるスコアは
、グランドトゥルーススコアに対応する（例えば、等しい、近似する）。予測スコアがグ
ランドトゥルーススコアに対応しない場合、機械学習モデルは、ブループリント記録の新
しく生成されたセットの新しく生成された予測スコアが、ブループリント記録の新しく生
成されたセットのグランドトゥルーススコアに対応するまで、ブループリント記録のセッ
トおよびグランドトゥルーススコアによって再訓練されてもよい。概して、スコアは、例
えば、ロゼッタエネルギー関数２０１５（ＲＥＦ１５）などのエネルギー項および図６に
関して説明したような構造制約一致項の両方を含んでもよい。スコアは、本明細書で図７
に示されるように、ブループリント記録の低いスコアが低分子動力学エネルギーおよびブ
ループリント記録のより高い安定性を反映するように定義されてもよい。一部の変形では
、スコアは、ブループリント記録の高スコアが、ブループリント記録に基づいて構築され
るポリペプチドのより高い安定性を一般的に反映するように定義されてもよい。
である。散布図は、どのように機械学習モデル（図１に関して示され、かつ説明されたよ
うな機械学習モデル１０７など）が、ブループリント記録のセットに対する予測スコアの
セットを正確に生成／予測できるかを示す。散布図の各ドットは、ブループリント記録の
セットからのブループリント記録を表す。横軸は、例えば、ロゼッタリモデラー、Ａｂ
ｉｎｉｔｉｏ分子動力学シミュレーション、および／または同種のものなどの数値法によ
って計算され得る、ブループリント記録のセットのグランドトゥルーススコアを表す。縦
軸は、数値法よりも実質的に速く（例えば、５０％高速、２倍高速、１０倍高速、１００
倍高速、１０００倍高速、１，０００，０００倍高速、１，０００，０００，０００倍高
速、および／または同種のもの）動作する機械学習モデルによって生成／予測される、ブ
ループリント記録のセットに対する予測スコアを表す。理想的には、予測されるスコアは
、グランドトゥルーススコアに対応する（例えば、等しい、近似する）。予測スコアがグ
ランドトゥルーススコアに対応しない場合、機械学習モデルは、ブループリント記録の新
しく生成されたセットの新しく生成された予測スコアが、ブループリント記録の新しく生
成されたセットのグランドトゥルーススコアに対応するまで、ブループリント記録のセッ
トおよびグランドトゥルーススコアによって再訓練されてもよい。概して、スコアは、例
えば、ロゼッタエネルギー関数２０１５（ＲＥＦ１５）などのエネルギー項および図６に
関して説明したような構造制約一致項の両方を含んでもよい。スコアは、本明細書で図７
に示されるように、ブループリント記録の低いスコアが低分子動力学エネルギーおよびブ
ループリント記録のより高い安定性を反映するように定義されてもよい。一部の変形では
、スコアは、ブループリント記録の高スコアが、ブループリント記録に基づいて構築され
るポリペプチドのより高い安定性を一般的に反映するように定義されてもよい。
【0060】
図８は、操作されたポリペプチド設計のための機械学習モデルを使用する例示的な方法
の概略図である。図８に示すように、ブループリント記録の第１のセットおよびスコアの
第１のセットを含む初期データセット（例えば、ロゼッタエネルギーまたは分子動力学エ
ネルギーなどのエネルギー項を表す）を生成し、データ準備モジュール（図１に関して示
され、かつ説明されたようなデータ準備モジュール１０５など）によってさらに準備する
ことができる。機械学習モデル（図１に関して示され、かつ説明されたような機械学習モ
デル１０７と同様である）は、初期データセットに基づいて訓練されてもよい。ブループ
リント記録の第２のセットは、スコアの第２のセットを生成するための入力として、機械
学習モデルに与えられてもよい。所定の値（例えば、所望のスコア）を超えるスコアを有
する、ブループリント記録の第２のセットまたはブループリント記録の第２のセットの一
部分は、グランドトゥルーススコアについて検証されてもよい。スコアの第２のセットが
、十分な精度で（例えば、９５％を超える精度を有する）、グランドトゥルーススコアに
対応する場合、ブループリント記録の第２のセット、またはブループリント記録の第２の
セットの一部分が、ユーザに提示されてもよい。そうでなければ、ブループリント記録の
第２のセット、またはブループリント記録の第２のセットの一部分を使用して、機械学習
モデルを再訓練してもよい。一部の実例では、望ましいスコアでブループリントを達成す
るために、ブループリント記録の第３のセット、ブループリント記録の第４のセット、ま
たは反復するより大きな数のブループリント記録が生成されてもよい。一部の実例では、
望ましいスコアを達成するために必要なだけ多くのブループリントのセットが、ブループ
リントおよびスコアの新しいセットについて機械学習モデルを繰り返し再訓練することに
よって生成される。操作されたポリペプチド設計を生成するために機械学習モデルを訓練
および使用するための手順を示す例示的なコードスニペットは、以下の通りである。
ｔｒａｉｎｉｎｇ＿ｅｎｅｒｇｉｅｓ＝Ｒｏｓｅｔｔａ（ｔｒａｉｎｉｎｇ＿ｓｃａｆｆ
ｏｌｄｓ）＃＃ロゼッタエネルギーは、足場の初期訓練セットに対して計算される
ｔｒａｉｎｉｎｇ＿ｅｎｅｒｇｉｅｓが収束していない間：＃＃ロゼッタエネルギーが改
善を停止するまで繰り返される
ｔｒａｉｎｉｎｇ＿ｓｃａｆｆｏｌｄｓからｔｒａｉｎｉｎｇ＿ｅｎｅｒｇｉｅｓを予
測するためにｘｇｂｏｏｓｔを訓練する＃＃足場の訓練セットからロゼッタのエネルギー
を予測するようにＸＧＢｏｏｓｔを訓練する
ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ＿ｓｃａｆｆｏｌｄｓ＝ｘｇｂｏｏｓｔから上位の予測された足場
＃＃ＸＧＢｏｏｓｔで最適な足場を予測する
ｎｅｗ＿ｅｎｅｒｇｉｅｓ＝Ｒｏｓｅｔｔａ（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ＿ｓｃａｆｆｏｌｄ
ｓ）＃＃ロゼッタエネルギーは、予測足場に対して計算される
ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ＿ｓｃａｆｆｏｌｄｓをｔｒａｉｎｉｎｇ＿ｓｃａｆｆｏｌｄｓに
追加する＃＃予測された足場を訓練セットに追加する
ｎｅｗ＿ｅｎｅｒｇｉｅｓをｔｒａｉｎｉｎｇ＿ｅｎｅｒｇｉｅｓに追加する＃＃予測
された足場エネルギーを訓練セットに追加する
の概略図である。図８に示すように、ブループリント記録の第１のセットおよびスコアの
第１のセットを含む初期データセット（例えば、ロゼッタエネルギーまたは分子動力学エ
ネルギーなどのエネルギー項を表す）を生成し、データ準備モジュール（図１に関して示
され、かつ説明されたようなデータ準備モジュール１０５など）によってさらに準備する
ことができる。機械学習モデル（図１に関して示され、かつ説明されたような機械学習モ
デル１０７と同様である）は、初期データセットに基づいて訓練されてもよい。ブループ
リント記録の第２のセットは、スコアの第２のセットを生成するための入力として、機械
学習モデルに与えられてもよい。所定の値（例えば、所望のスコア）を超えるスコアを有
する、ブループリント記録の第２のセットまたはブループリント記録の第２のセットの一
部分は、グランドトゥルーススコアについて検証されてもよい。スコアの第２のセットが
、十分な精度で（例えば、９５％を超える精度を有する）、グランドトゥルーススコアに
対応する場合、ブループリント記録の第２のセット、またはブループリント記録の第２の
セットの一部分が、ユーザに提示されてもよい。そうでなければ、ブループリント記録の
第２のセット、またはブループリント記録の第２のセットの一部分を使用して、機械学習
モデルを再訓練してもよい。一部の実例では、望ましいスコアでブループリントを達成す
るために、ブループリント記録の第３のセット、ブループリント記録の第４のセット、ま
たは反復するより大きな数のブループリント記録が生成されてもよい。一部の実例では、
望ましいスコアを達成するために必要なだけ多くのブループリントのセットが、ブループ
リントおよびスコアの新しいセットについて機械学習モデルを繰り返し再訓練することに
よって生成される。操作されたポリペプチド設計を生成するために機械学習モデルを訓練
および使用するための手順を示す例示的なコードスニペットは、以下の通りである。
ｔｒａｉｎｉｎｇ＿ｅｎｅｒｇｉｅｓ＝Ｒｏｓｅｔｔａ（ｔｒａｉｎｉｎｇ＿ｓｃａｆｆ
ｏｌｄｓ）＃＃ロゼッタエネルギーは、足場の初期訓練セットに対して計算される
ｔｒａｉｎｉｎｇ＿ｅｎｅｒｇｉｅｓが収束していない間：＃＃ロゼッタエネルギーが改
善を停止するまで繰り返される
ｔｒａｉｎｉｎｇ＿ｓｃａｆｆｏｌｄｓからｔｒａｉｎｉｎｇ＿ｅｎｅｒｇｉｅｓを予
測するためにｘｇｂｏｏｓｔを訓練する＃＃足場の訓練セットからロゼッタのエネルギー
を予測するようにＸＧＢｏｏｓｔを訓練する
ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ＿ｓｃａｆｆｏｌｄｓ＝ｘｇｂｏｏｓｔから上位の予測された足場
＃＃ＸＧＢｏｏｓｔで最適な足場を予測する
ｎｅｗ＿ｅｎｅｒｇｉｅｓ＝Ｒｏｓｅｔｔａ（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ＿ｓｃａｆｆｏｌｄ
ｓ）＃＃ロゼッタエネルギーは、予測足場に対して計算される
ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ＿ｓｃａｆｆｏｌｄｓをｔｒａｉｎｉｎｇ＿ｓｃａｆｆｏｌｄｓに
追加する＃＃予測された足場を訓練セットに追加する
ｎｅｗ＿ｅｎｅｒｇｉｅｓをｔｒａｉｎｉｎｇ＿ｅｎｅｒｇｉｅｓに追加する＃＃予測
された足場エネルギーを訓練セットに追加する
【0061】
図９は、操作されたポリペプチド設計のための機械学習モデルの例示的な性能の概略図
である。図５に関して記載したように、３５個の位置を有する例示的なブループリント（
３５量体ポリペプチドと一致する）記録については、標的残基が順序付けられたと仮定す
ると、式３５！÷（１１！×（３５－１１）！）＝４２００億によって、潜在的なブルー
プリントの総数が与えられる。したがって、ブルートフォース検出／最適化を使用する各
ブループリントの直接的な計算モデリングは、現在のコンピュータデバイスおよび方法を
使用して、個別には計算不可能であり、数年または数十年かかる場合がある。対照的に、
本明細書に説明される機械学習モデルなどのデータ駆動型アプローチを使用することは、
こうした発見／最適化時間（例えば、数週間、数日、数時間、数分、および／または同種
のものまで）を減少させることができる。
である。図５に関して記載したように、３５個の位置を有する例示的なブループリント（
３５量体ポリペプチドと一致する）記録については、標的残基が順序付けられたと仮定す
ると、式３５！÷（１１！×（３５－１１）！）＝４２００億によって、潜在的なブルー
プリントの総数が与えられる。したがって、ブルートフォース検出／最適化を使用する各
ブループリントの直接的な計算モデリングは、現在のコンピュータデバイスおよび方法を
使用して、個別には計算不可能であり、数年または数十年かかる場合がある。対照的に、
本明細書に説明される機械学習モデルなどのデータ駆動型アプローチを使用することは、
こうした発見／最適化時間（例えば、数週間、数日、数時間、数分、および／または同種
のものまで）を減少させることができる。
【0062】
図１０Ａ～Ｄは、操作されたポリペプチドを検証するために分子動力学シミュレーショ
ンを実施する例示的な方法を示している。機械学習モデル（図１に関して示され、かつ説
明されたような機械学習モデル１０７など）が訓練され、改良／最適化された（例えば、
設計基準を満たす、所望のスコアを有する、および／または同種のもの）生成されたブル
ープリント記録のセットを生成するように実行された後、操作されたポリペプチド設計デ
バイス（図１に関して示され、かつ説明されたような）は、生成された設計記録のセット
を検証することができる。
ンを実施する例示的な方法を示している。機械学習モデル（図１に関して示され、かつ説
明されたような機械学習モデル１０７など）が訓練され、改良／最適化された（例えば、
設計基準を満たす、所望のスコアを有する、および／または同種のもの）生成されたブル
ープリント記録のセットを生成するように実行された後、操作されたポリペプチド設計デ
バイス（図１に関して示され、かつ説明されたような）は、生成された設計記録のセット
を検証することができる。
【0063】
操作されたポリペプチド設計デバイスは、生成されたブループリント記録のセット上で
計算タンパク質モデリング（図１に関して示され、かつ説明されたような計算設計モデリ
ングモジュール１０６を使用して）を実施して、操作されたポリペプチドを生成してもよ
い。一部の実装では、その後、操作されたポリペプチド設計デバイスは、参照標的構造の
表現に対する静的構造の比較を実施することによって、操作されたポリペプチドのサブセ
ットをフィルタリングしてもよい。
計算タンパク質モデリング（図１に関して示され、かつ説明されたような計算設計モデリ
ングモジュール１０６を使用して）を実施して、操作されたポリペプチドを生成してもよ
い。一部の実装では、その後、操作されたポリペプチド設計デバイスは、参照標的構造の
表現に対する静的構造の比較を実施することによって、操作されたポリペプチドのサブセ
ットをフィルタリングしてもよい。
【0064】
一部の実装では、その後、操作されたポリペプチド設計デバイスは、参照標的構造およ
び操作されたポリペプチドの構造の各々の表現の分子動力学（ＭＤ）シミュレーションを
使用する参照標的構造の表現に対する動的構造の比較によって、操作されたポリペプチド
のサブセットをフィルタリングしてもよい。例えば、操作されたポリペプチド設計デバイ
スは、操作されたポリペプチドのうちの数個（例えば、１０ヒット未満）を選択してもよ
い。一部の実例では、ＭＤシミュレーションは、モデル準備、平衡化（例えば、１００Ｋ
～３００Ｋの温度）、および制限されていないＭＤシミュレーションのステップを含む溶
液条件下で、参照標的構造および操作されたポリペプチドの構造の各々の表現のダイナミ
クスを決定することができる。一部の実例では、ＭＤシミュレーションは、力場パラメー
タおよび／または溶媒モデルパラメータを、参照標的構造および操作されたポリペプチド
の各構造の表現に適用することを含んでもよい。一部の実例では、ＭＤシミュレーション
は、１０００サイクルの間拘束された最小化（例えば、構造上の衝突を緩和する）、拘束
された加熱（例えば、１００ピコ秒の抑制された加熱および周囲温度への段階的な増加）
、緩和された拘束（例えば、１００ピコ秒の抑制を緩め、および骨格拘束を段階的に除去
する）を受けることができる。
び操作されたポリペプチドの構造の各々の表現の分子動力学（ＭＤ）シミュレーションを
使用する参照標的構造の表現に対する動的構造の比較によって、操作されたポリペプチド
のサブセットをフィルタリングしてもよい。例えば、操作されたポリペプチド設計デバイ
スは、操作されたポリペプチドのうちの数個（例えば、１０ヒット未満）を選択してもよ
い。一部の実例では、ＭＤシミュレーションは、モデル準備、平衡化（例えば、１００Ｋ
～３００Ｋの温度）、および制限されていないＭＤシミュレーションのステップを含む溶
液条件下で、参照標的構造および操作されたポリペプチドの構造の各々の表現のダイナミ
クスを決定することができる。一部の実例では、ＭＤシミュレーションは、力場パラメー
タおよび／または溶媒モデルパラメータを、参照標的構造および操作されたポリペプチド
の各構造の表現に適用することを含んでもよい。一部の実例では、ＭＤシミュレーション
は、１０００サイクルの間拘束された最小化（例えば、構造上の衝突を緩和する）、拘束
された加熱（例えば、１００ピコ秒の抑制された加熱および周囲温度への段階的な増加）
、緩和された拘束（例えば、１００ピコ秒の抑制を緩め、および骨格拘束を段階的に除去
する）を受けることができる。
【0065】
図１１は、操作されたポリペプチドを検証するために分子動力学シミュレーションを実
施する例示的な方法を示している。一部の実装では、追加的にまたは代替的に、図１０に
関連して記載する方法に対して、ＭＤシミュレーションが時間によって制限され得る。例
えば、ＭＤシミュレーションは、３０ｎｓの制約のないダイナミクスに対して実行されて
もよい。一部の実装では、追加的または代替的に、ＭＤシミュレーションは、構造情報に
よって制限され得る。例えば、ＭＤシミュレーションを実行して、このような構造情報を
達成するために必要な任意の時間フレームで観測された構造情報の８０％を取得すること
ができる。一部の実装では、ＭＤシミュレーションのスループットと精度のバランスを取
るシミュレーション時間を決定するための測定基準は、参照標的構造および操作されたポ
リペプチドの構造の各々の表現のシミュレーションのコサイン類似性スコアによって計算
されてもよい。
施する例示的な方法を示している。一部の実装では、追加的にまたは代替的に、図１０に
関連して記載する方法に対して、ＭＤシミュレーションが時間によって制限され得る。例
えば、ＭＤシミュレーションは、３０ｎｓの制約のないダイナミクスに対して実行されて
もよい。一部の実装では、追加的または代替的に、ＭＤシミュレーションは、構造情報に
よって制限され得る。例えば、ＭＤシミュレーションを実行して、このような構造情報を
達成するために必要な任意の時間フレームで観測された構造情報の８０％を取得すること
ができる。一部の実装では、ＭＤシミュレーションのスループットと精度のバランスを取
るシミュレーション時間を決定するための測定基準は、参照標的構造および操作されたポ
リペプチドの構造の各々の表現のシミュレーションのコサイン類似性スコアによって計算
されてもよい。
【0066】
図１２は、分子動力学シミュレーションを並列化する例示的な方法の概略図である。一
部の実例では、操作されたポリペプチド設計は、多くの（例えば、１００ｓ、１０００ｓ
、１０，０００ｓ、および／または同種のもの）分子動力学シミュレーションの実施を伴
い得る。こうした実例では、操作されたポリペプチド設計デバイス（図１に関して示され
、かつ説明されたような操作されたポリペプチド設計デバイス１０１のプロセッサ１０４
など）のプロセッサは、グラフィカルプロセシングユニット（ＧＰＵ）、加速処理ユニッ
ト、および／または並列に計算を行うことができる任意の他のプロセシングユニットを含
んでもよい。ＧＰＵは、対称型マルチプロセシングユニット（ＳＭＰ）のセットを含んで
もよい。したがって、ＧＰＵは、ＳＭＰのセットを使用して分子動力学シミュレーション
の数（例えば、１０ｓ、１００ｓ、および／または同種のもの）を並列に処理するように
構成されてもよい。一部の変形では、クラウドコンピューティングプラットフォーム（図
１に関して示され、かつ説明されたようなバックエンドサービスプラットフォーム１６０
など）上のマルチコア処理ユニットを使用して、分子動力学シミュレーションの数を並列
に処理してもよい。
部の実例では、操作されたポリペプチド設計は、多くの（例えば、１００ｓ、１０００ｓ
、１０，０００ｓ、および／または同種のもの）分子動力学シミュレーションの実施を伴
い得る。こうした実例では、操作されたポリペプチド設計デバイス（図１に関して示され
、かつ説明されたような操作されたポリペプチド設計デバイス１０１のプロセッサ１０４
など）のプロセッサは、グラフィカルプロセシングユニット（ＧＰＵ）、加速処理ユニッ
ト、および／または並列に計算を行うことができる任意の他のプロセシングユニットを含
んでもよい。ＧＰＵは、対称型マルチプロセシングユニット（ＳＭＰ）のセットを含んで
もよい。したがって、ＧＰＵは、ＳＭＰのセットを使用して分子動力学シミュレーション
の数（例えば、１０ｓ、１００ｓ、および／または同種のもの）を並列に処理するように
構成されてもよい。一部の変形では、クラウドコンピューティングプラットフォーム（図
１に関して示され、かつ説明されたようなバックエンドサービスプラットフォーム１６０
など）上のマルチコア処理ユニットを使用して、分子動力学シミュレーションの数を並列
に処理してもよい。
【0067】
図１３は、操作されたポリペプチド設計のための機械学習モデルを検証する例示的な方
法の概略図である。一部の実装では、スコアリング方法は、各操作されたポリペプチドを
評価するために、参照標的構造の表現の分子動力学（ＭＤ）シミュレーション結果、およ
び操作されたポリペプチドの各々のＭＤシミュレーション結果に使用され得る。スコアリ
ング方法は、平均二乗偏差（ＲＭＳＤ）を使用することを伴ってもよく、
ここで、Ｎは、原子の数であり、Ｘiは、参照標的構造の参照位置のベクトルであり、Ｙi
は、各操作されたポリペプチドの位置のベクトルである。あるいは、ＭＥＭおよびエピト
ープ構造の動的マッチングのスコアリングは、二乗平均平方根内積（ＲＭＳＩＰ）を使用
して実施されてもよく、
ここで、固有ベクトルψ＆φは、それぞれ、Ｎ個の所定の参照残基について、参照標的構
造の固有ベクトルおよび操作されたポリペプチドの固有ベクトルであり、対応する固有値
によって最高から最低までソートされる。固有ベクトルψ＆φの各々は、動きの最低の周
波数モードを表しており、この場合、対応する固有値でソートされた上位１０個の固有ベ
クトルが使用される。参照標的構造の固有ベクトルおよび操作されたポリペプチドの固有
ベクトルは、例えば、主成分分析（ＰＣＡ）を使用して計算されてもよい。
法の概略図である。一部の実装では、スコアリング方法は、各操作されたポリペプチドを
評価するために、参照標的構造の表現の分子動力学（ＭＤ）シミュレーション結果、およ
び操作されたポリペプチドの各々のＭＤシミュレーション結果に使用され得る。スコアリ
ング方法は、平均二乗偏差（ＲＭＳＤ）を使用することを伴ってもよく、
【数1】
は、各操作されたポリペプチドの位置のベクトルである。あるいは、ＭＥＭおよびエピト
ープ構造の動的マッチングのスコアリングは、二乗平均平方根内積（ＲＭＳＩＰ）を使用
して実施されてもよく、
【数2】
造の固有ベクトルおよび操作されたポリペプチドの固有ベクトルであり、対応する固有値
によって最高から最低までソートされる。固有ベクトルψ＆φの各々は、動きの最低の周
波数モードを表しており、この場合、対応する固有値でソートされた上位１０個の固有ベ
クトルが使用される。参照標的構造の固有ベクトルおよび操作されたポリペプチドの固有
ベクトルは、例えば、主成分分析（ＰＣＡ）を使用して計算されてもよい。
【0068】
前述の説明は、説明を目的として、本発明の完全な理解を提供するために特定の命名法
を使用した。しかしながら、本発明を実施するために特定の詳細を必要としないことは、
当業者には明らかであろう。したがって、本発明の特定の実施形態の前述の説明は、例示
および説明の目的で提示されている。それらは、網羅的であることを意図しておらず、ま
たは開示された正確な形態に本発明を限定することを意図していない。明らかに、上記の
教示に照らして、多くの修正および変形が可能である。実施形態は、本発明の原理および
その実用的な適用を説明するために選択および説明され、それによって、当業者が本発明
および企図される特定の使用に適したような様々な修正を有する様々な実施形態を利用す
ることが可能になる。以下の特許請求の範囲およびそれらの等価物は、本発明の範囲を定
義することが意図される。
を使用した。しかしながら、本発明を実施するために特定の詳細を必要としないことは、
当業者には明らかであろう。したがって、本発明の特定の実施形態の前述の説明は、例示
および説明の目的で提示されている。それらは、網羅的であることを意図しておらず、ま
たは開示された正確な形態に本発明を限定することを意図していない。明らかに、上記の
教示に照らして、多くの修正および変形が可能である。実施形態は、本発明の原理および
その実用的な適用を説明するために選択および説明され、それによって、当業者が本発明
および企図される特定の使用に適したような様々な修正を有する様々な実施形態を利用す
ることが可能になる。以下の特許請求の範囲およびそれらの等価物は、本発明の範囲を定
義することが意図される。
【0069】
列挙された実施形態：
実施形態Ｉ－１．方法であって、
第１の複数のブループリント記録、またはそれらの表現、および第１の複数のスコアに基
づいて、機械学習モデルを訓練することであって、第１の複数のブループリント記録から
の各ブループリント記録が、第１の複数のスコアからの各スコアに関連付けられている、
訓練することと、
訓練後に、機械学習モデルを実行して、少なくとも１つの所望のスコアを有する第２の複
数のブループリント記録を生成することと、を含み、
第２の複数のブループリント記録が、計算タンパク質モデリングで入力として受信されて
、第２の複数のブループリント記録に基づいて、操作されたポリペプチドを生成するよう
に構成されている、方法。
実施形態Ｉ－１．方法であって、
第１の複数のブループリント記録、またはそれらの表現、および第１の複数のスコアに基
づいて、機械学習モデルを訓練することであって、第１の複数のブループリント記録から
の各ブループリント記録が、第１の複数のスコアからの各スコアに関連付けられている、
訓練することと、
訓練後に、機械学習モデルを実行して、少なくとも１つの所望のスコアを有する第２の複
数のブループリント記録を生成することと、を含み、
第２の複数のブループリント記録が、計算タンパク質モデリングで入力として受信されて
、第２の複数のブループリント記録に基づいて、操作されたポリペプチドを生成するよう
に構成されている、方法。
【0070】
実施形態Ｉ－２．
参照標的に対する参照標的構造の表現を受信することと、
参照標的構造の所定の部分から第１の複数のブループリント記録を生成することであって
、第１の複数のブループリント記録からの各ブループリント記録が、標的残基位置および
足場残基位置を含み、各標的残基位置が、複数の標的残基からの１つの標的残基に対応す
る、生成することと、を含む、実施形態Ｉ－１に記載の方法。
参照標的に対する参照標的構造の表現を受信することと、
参照標的構造の所定の部分から第１の複数のブループリント記録を生成することであって
、第１の複数のブループリント記録からの各ブループリント記録が、標的残基位置および
足場残基位置を含み、各標的残基位置が、複数の標的残基からの１つの標的残基に対応す
る、生成することと、を含む、実施形態Ｉ－１に記載の方法。
【0071】
実施形態Ｉ－３．少なくとも１つのブループリント記録において、標的残基位置が、非
連続的である、実施形態Ｉ－１またはＩ－２に記載の方法。
連続的である、実施形態Ｉ－１またはＩ－２に記載の方法。
【0072】
実施形態Ｉ－４．少なくとも１つのブループリント記録において、標的残基位置が、参
照標的配列中の標的残基位置の順序とは異なる順序にある、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３のい
ずれか１つに記載の方法。
照標的配列中の標的残基位置の順序とは異なる順序にある、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３のい
ずれか１つに記載の方法。
【0073】
実施形態Ｉ－５．
第１の複数のブループリント記録からの各ブループリント記録について、
そのブループリント記録上で計算タンパク質モデリングを実施して、ポリペプチド構造を
生成することと、
ポリペプチド構造のスコアを計算することと、
スコアをそのブループリント記録と関連付けることと、によって、第１の複数のブループ
リント記録にラベルを付けることを含む、実施形態Ｉ－１～Ｉ－４のいずれか１つに記載
の方法。
第１の複数のブループリント記録からの各ブループリント記録について、
そのブループリント記録上で計算タンパク質モデリングを実施して、ポリペプチド構造を
生成することと、
ポリペプチド構造のスコアを計算することと、
スコアをそのブループリント記録と関連付けることと、によって、第１の複数のブループ
リント記録にラベルを付けることを含む、実施形態Ｉ－１～Ｉ－４のいずれか１つに記載
の方法。
【0074】
実施形態Ｉ－６．計算タンパク質モデリングが、参照標的構造とテンプレートを一致さ
せることなく、デノボ設計に基づく、実施形態Ｉ－１～Ｉ－５のいずれか１つに記載の方
法。
せることなく、デノボ設計に基づく、実施形態Ｉ－１～Ｉ－５のいずれか１つに記載の方
法。
【0075】
実施形態Ｉ－７．第１の複数のスコアからの各スコアが、エネルギー項と、参照標的構
造の表現から抽出された１つ以上の構造制約を使用して決定される、構造制約一致項と、
を含む、実施形態Ｉ－１～Ｉ－６のいずれか１つに記載の方法。
造の表現から抽出された１つ以上の構造制約を使用して決定される、構造制約一致項と、
を含む、実施形態Ｉ－１～Ｉ－６のいずれか１つに記載の方法。
【0076】
実施形態Ｉ－８．
第２の複数のブループリント記録に対する第２の複数のスコアを計算することによって、
機械学習モデルを再訓練するかどうかを決定することと、
決定することに応答して、（１）第２の複数のブループリント記録を含む再訓練ブループ
リント記録、および（２）第２の複数のスコアを含む再訓練スコアに基づいて、機械学習
モデルを再訓練することと、を含む、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７のいずれか１つに記載の方
法。
第２の複数のブループリント記録に対する第２の複数のスコアを計算することによって、
機械学習モデルを再訓練するかどうかを決定することと、
決定することに応答して、（１）第２の複数のブループリント記録を含む再訓練ブループ
リント記録、および（２）第２の複数のスコアを含む再訓練スコアに基づいて、機械学習
モデルを再訓練することと、を含む、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７のいずれか１つに記載の方
法。
【0077】
実施形態Ｉ－９．
機械学習モデルを再訓練することの後に、第１の複数のブループリント記録および第２の
複数のブループリント記録を連結して、再訓練ブループリント記録を生成し、再訓練スコ
アを生成することを含み、再訓練ブループリント記録からの各ブループリント記録が、再
訓練スコアからのスコアに関連付けられている、実施形態Ｉ－８に記載の方法。
機械学習モデルを再訓練することの後に、第１の複数のブループリント記録および第２の
複数のブループリント記録を連結して、再訓練ブループリント記録を生成し、再訓練スコ
アを生成することを含み、再訓練ブループリント記録からの各ブループリント記録が、再
訓練スコアからのスコアに関連付けられている、実施形態Ｉ－８に記載の方法。
【0078】
実施形態Ｉ－１０．少なくとも１つの所望のスコアが、プリセット値である、実施形態
Ｉ－１～Ｉ－９のいずれか１つに記載の方法。
Ｉ－１～Ｉ－９のいずれか１つに記載の方法。
【0079】
実施形態Ｉ－１１．少なくとも１つの所望のスコアが、動的に決定される、実施形態Ｉ
－１～Ｉ－９のいずれか１つに記載の方法。
－１～Ｉ－９のいずれか１つに記載の方法。
【0080】
実施形態Ｉ－１２．機械学習モデルが、教師あり機械学習モデルである、実施形態Ｉ－
１～Ｉ－１０のいずれか１つに記載の方法。
１～Ｉ－１０のいずれか１つに記載の方法。
【0081】
実施形態Ｉ－１３．教師あり機械学習モデルが、決定木のアンサンブル、ブーストされ
た決定木アルゴリズム、ｅＸｔｒｅｍｅ勾配ブースティング（ＸＧＢｏｏｓｔ）モデル、
またはランダムフォレストを含む、実施形態Ｉ－１２に記載の方法。
た決定木アルゴリズム、ｅＸｔｒｅｍｅ勾配ブースティング（ＸＧＢｏｏｓｔ）モデル、
またはランダムフォレストを含む、実施形態Ｉ－１２に記載の方法。
【0082】
実施形態Ｉ－１４．教師あり機械学習モデルが、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、
フィードフォワード機械学習モデル、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、畳み込
みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、グラフニューラルネットワーク（ＧＮＮ）、また
はトランスフォーマーニューラルネットワークを含む、実施形態Ｉ－１２に記載の方法。
フィードフォワード機械学習モデル、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、畳み込
みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、グラフニューラルネットワーク（ＧＮＮ）、また
はトランスフォーマーニューラルネットワークを含む、実施形態Ｉ－１２に記載の方法。
【0083】
実施形態Ｉ－１５．機械学習モデルが、帰納的機械学習モデルである、実施形態Ｉ－１
～Ｉ－１４のいずれか１つに記載の方法。
～Ｉ－１４のいずれか１つに記載の方法。
【0084】
実施形態Ｉ－１６．機械学習モデルが、生成機械学習モデルである、実施形態Ｉ－１～
Ｉ－１４のいずれか１つに記載の方法。
Ｉ－１４のいずれか１つに記載の方法。
【0085】
実施形態Ｉ－１７．第２の複数のブループリント記録上で計算タンパク質モデリングを
実施して、操作されたポリペプチドを生成することを含む、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１６の
いずれか１つに記載の方法。
実施して、操作されたポリペプチドを生成することを含む、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１６の
いずれか１つに記載の方法。
【0086】
実施形態Ｉ－１８．参照標的構造の表現に対する静的構造の比較によって、操作された
ポリペプチドをフィルタリングすることを含む、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１７のいずれか１
つに記載の方法。
ポリペプチドをフィルタリングすることを含む、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１７のいずれか１
つに記載の方法。
【0087】
実施形態Ｉ－１９．参照標的構造および操作されたポリペプチドの構造の各々の表現の
分子動力学（ＭＤ）シミュレーションを使用する参照標的構造の表現に対する動的構造の
比較によって、操作されたポリペプチドをフィルタリングすることを含む、実施形態Ｉ－
１～Ｉ－１８のいずれか１つに記載の方法。
分子動力学（ＭＤ）シミュレーションを使用する参照標的構造の表現に対する動的構造の
比較によって、操作されたポリペプチドをフィルタリングすることを含む、実施形態Ｉ－
１～Ｉ－１８のいずれか１つに記載の方法。
【0088】
実施形態Ｉ－２０．ＭＤシミュレーションが、対称型マルチプロセシング（ＳＭＰ）を
使用して並列して実施される、実施形態Ｉ－１９に記載の方法。
使用して並列して実施される、実施形態Ｉ－１９に記載の方法。
【0089】
実施形態Ｉ－２１．第２の複数のブループリント記録中のブループリント記録の数が、
第１の複数のブループリント記録中のブループリント記録の数よりも少ない、実施形態Ｉ
－１～Ｉ－２０のいずれか１つに記載の方法。
第１の複数のブループリント記録中のブループリント記録の数よりも少ない、実施形態Ｉ
－１～Ｉ－２０のいずれか１つに記載の方法。
【0090】
実施形態Ｉ－２２．プロセッサによって実行される命令を表すコードを記憶する非一時
的プロセッサ可読媒体であって、コードが、プロセッサに、
第１の複数のブループリント記録、またはそれらの表現、および第１の複数のスコアに基
づいて、機械学習モデルを訓練することであって、第１の複数のブループリント記録から
の各ブループリント記録が、第１の複数のスコアからの各スコアに関連付けられている、
訓練することと、
訓練の後、機械学習モデルを実行して、少なくとも１つの所望のスコアを有する第２の複
数のブループリント記録を生成することと、を行わせるコードを含み、
第２の複数のブループリント記録が、計算タンパク質モデリングで入力として受信されて
、第２の複数のブループリント記録に基づいて、操作されたポリペプチドを生成するよう
に構成されている、非一時的プロセッサ可読媒体。
的プロセッサ可読媒体であって、コードが、プロセッサに、
第１の複数のブループリント記録、またはそれらの表現、および第１の複数のスコアに基
づいて、機械学習モデルを訓練することであって、第１の複数のブループリント記録から
の各ブループリント記録が、第１の複数のスコアからの各スコアに関連付けられている、
訓練することと、
訓練の後、機械学習モデルを実行して、少なくとも１つの所望のスコアを有する第２の複
数のブループリント記録を生成することと、を行わせるコードを含み、
第２の複数のブループリント記録が、計算タンパク質モデリングで入力として受信されて
、第２の複数のブループリント記録に基づいて、操作されたポリペプチドを生成するよう
に構成されている、非一時的プロセッサ可読媒体。
【0091】
実施形態Ｉ－２３．プロセッサに、
参照標的構造の表現を受信することと、
参照標的構造の所定の部分から第１の複数のブループリント記録を生成することであって
、第１の複数のブループリント記録からの各ブループリント記録が、標的残基位置および
足場残基位置を含み、複数の標的残基位置からの各標的残基位置が、複数の標的残基から
の１つの標的残基に対応する、生成することと、を行わせる、コードを含む、実施形態Ｉ
－２２に記載の媒体。
参照標的構造の表現を受信することと、
参照標的構造の所定の部分から第１の複数のブループリント記録を生成することであって
、第１の複数のブループリント記録からの各ブループリント記録が、標的残基位置および
足場残基位置を含み、複数の標的残基位置からの各標的残基位置が、複数の標的残基から
の１つの標的残基に対応する、生成することと、を行わせる、コードを含む、実施形態Ｉ
－２２に記載の媒体。
【0092】
実施形態Ｉ－２４．少なくとも１つのブループリント記録において、標的残基位置が、
非連続的である、実施形態Ｉ－２３に記載の媒体。
非連続的である、実施形態Ｉ－２３に記載の媒体。
【0093】
実施形態Ｉ－２５．少なくとも１つのブループリント記録において、標的残基位置が、
参照標的配列中の標的残基位置の順序とは異なる順序にある、実施形態Ｉ－２３またはＩ
－２４に記載の媒体。
参照標的配列中の標的残基位置の順序とは異なる順序にある、実施形態Ｉ－２３またはＩ
－２４に記載の媒体。
【0094】
実施形態Ｉ－２６．プロセッサに、
各ブループリント記録上で計算タンパク質モデリングを実施して、ポリペプチド構造を生
成することと、ポリペプチド構造のスコアを計算することと、スコアをブループリント記
録と関連付けることと、によって、第１の複数のブループリント記録にラベルを付けさせ
るコードを含む、実施形態Ｉ－２３～Ｉ－２５のいずれか１つに記載の媒体。
各ブループリント記録上で計算タンパク質モデリングを実施して、ポリペプチド構造を生
成することと、ポリペプチド構造のスコアを計算することと、スコアをブループリント記
録と関連付けることと、によって、第１の複数のブループリント記録にラベルを付けさせ
るコードを含む、実施形態Ｉ－２３～Ｉ－２５のいずれか１つに記載の媒体。
【0095】
実施形態Ｉ－２７．計算タンパク質モデリングが、参照標的構造とテンプレートを一致
させることなく、デノボ設計に基づく、実施形態Ｉ－２６に記載の媒体。
させることなく、デノボ設計に基づく、実施形態Ｉ－２６に記載の媒体。
【0096】
実施形態Ｉ－２８．各スコアが、エネルギー項と、参照標的構造の表現から抽出された
１つ以上の構造制約を使用して決定される、構造制約一致項と、を含む、実施形態Ｉ－２
６またはＩ－２７に記載の媒体。
１つ以上の構造制約を使用して決定される、構造制約一致項と、を含む、実施形態Ｉ－２
６またはＩ－２７に記載の媒体。
【0097】
実施形態Ｉ－２９．プロセッサに、
第２の複数のブループリント記録に対する第２の複数のスコアを計算することによって、
機械学習モデルを再訓練するかどうかを決定することと、
決定することに応答して、（１）第２の複数のブループリント記録を含む再訓練ブループ
リント記録、および（２）第２の複数のスコアを含む再訓練スコアに基づいて、機械学習
モデルを再訓練することと、を行わせるコードを含む、実施形態Ｉ－２２～Ｉ－２８のい
ずれか１つに記載の媒体。
第２の複数のブループリント記録に対する第２の複数のスコアを計算することによって、
機械学習モデルを再訓練するかどうかを決定することと、
決定することに応答して、（１）第２の複数のブループリント記録を含む再訓練ブループ
リント記録、および（２）第２の複数のスコアを含む再訓練スコアに基づいて、機械学習
モデルを再訓練することと、を行わせるコードを含む、実施形態Ｉ－２２～Ｉ－２８のい
ずれか１つに記載の媒体。
【0098】
実施形態Ｉ－３０．プロセッサに、
機械学習モデルを再訓練することの後に、第１の複数のブループリント記録および第２の
複数のブループリント記録を連結して、再訓練ブループリント記録を生成させ、再訓練ス
コアを生成させるコードを含み、再訓練ブループリント記録からの各ブループリント記録
が、再訓練スコアからのスコアに関連付けられている、実施形態Ｉ－２９に記載の媒体。
機械学習モデルを再訓練することの後に、第１の複数のブループリント記録および第２の
複数のブループリント記録を連結して、再訓練ブループリント記録を生成させ、再訓練ス
コアを生成させるコードを含み、再訓練ブループリント記録からの各ブループリント記録
が、再訓練スコアからのスコアに関連付けられている、実施形態Ｉ－２９に記載の媒体。
【0099】
実施形態Ｉ－３１．少なくとも１つの所望のスコアが、プリセット値である、実施形態
Ｉ－２２～Ｉ－３０のいずれか１つに記載の媒体。
Ｉ－２２～Ｉ－３０のいずれか１つに記載の媒体。
【0100】
実施形態Ｉ－３２．少なくとも１つの所望のスコアが、動的に決定される、実施形態Ｉ
－２２～Ｉ－３１のいずれか１つに記載の媒体。
－２２～Ｉ－３１のいずれか１つに記載の媒体。
【0101】
実施形態Ｉ－３３．機械学習モデルが、教師あり機械学習モデルである、実施形態Ｉ－
２２～Ｉ－３２のいずれか１つに記載の媒体。
２２～Ｉ－３２のいずれか１つに記載の媒体。
【0102】
実施形態Ｉ－３４．教師あり機械学習モデルが、決定木のアンサンブル、ブーストされ
た決定木アルゴリズム、ｅＸｔｒｅｍｅ勾配ブースティング（ＸＧＢｏｏｓｔ）モデル、
またはランダムフォレストを含む、実施形態Ｉ－２２～Ｉ－３３のいずれか１つに記載の
媒体。
た決定木アルゴリズム、ｅＸｔｒｅｍｅ勾配ブースティング（ＸＧＢｏｏｓｔ）モデル、
またはランダムフォレストを含む、実施形態Ｉ－２２～Ｉ－３３のいずれか１つに記載の
媒体。
【0103】
実施形態Ｉ－３５．教師あり機械学習モデルが、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、
フィードフォワード機械学習モデル、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、畳み込
みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、グラフニューラルネットワーク（ＧＮＮ）、また
はトランスフォーマーニューラルネットワークを含む、実施形態Ｉ－３３に記載の媒体。
フィードフォワード機械学習モデル、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、畳み込
みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、グラフニューラルネットワーク（ＧＮＮ）、また
はトランスフォーマーニューラルネットワークを含む、実施形態Ｉ－３３に記載の媒体。
【0104】
実施形態Ｉ－３６．機械学習モデルが、帰納的機械学習モデルである、実施形態Ｉ－２
２～Ｉ－３５のいずれか１つに記載の媒体。
２～Ｉ－３５のいずれか１つに記載の媒体。
【0105】
実施形態Ｉ－３７．機械学習モデルが、生成機械学習モデルである、実施形態Ｉ－２２
～Ｉ－３６のいずれか１つに記載の媒体。
～Ｉ－３６のいずれか１つに記載の媒体。
【0106】
実施形態Ｉ－３８．プロセッサに、
第２の複数のブループリント記録上で計算タンパク質モデリングを実施して、操作された
ポリペプチドを生成させるコードを含む、実施形態Ｉ－２２～Ｉ－３７のいずれか１つに
記載の媒体。
第２の複数のブループリント記録上で計算タンパク質モデリングを実施して、操作された
ポリペプチドを生成させるコードを含む、実施形態Ｉ－２２～Ｉ－３７のいずれか１つに
記載の媒体。
【0107】
実施形態Ｉ－３９．プロセッサに、
参照標的構造の表現に対する静的構造の比較によって、操作されたポリペプチドをフィル
タリングさせるコードを含む、実施形態Ｉ－３８に記載の媒体。
参照標的構造の表現に対する静的構造の比較によって、操作されたポリペプチドをフィル
タリングさせるコードを含む、実施形態Ｉ－３８に記載の媒体。
【0108】
実施形態Ｉ－４０．プロセッサに、
参照標的構造および操作されたポリペプチドの各々の表現の分子動力学（ＭＤ）シミュレ
ーションを使用する参照標的構造の表現に対する動的構造の比較によって、操作されたポ
リペプチドをフィルタリングさせるコードを含む、実施形態Ｉ－３８またはＩ－３９に記
載の媒体。
参照標的構造および操作されたポリペプチドの各々の表現の分子動力学（ＭＤ）シミュレ
ーションを使用する参照標的構造の表現に対する動的構造の比較によって、操作されたポ
リペプチドをフィルタリングさせるコードを含む、実施形態Ｉ－３８またはＩ－３９に記
載の媒体。
【0109】
実施形態Ｉ－４１．ＭＤシミュレーションが、対称型マルチプロセシング（ＳＭＰ）を
使用して並列して実施される、実施形態Ｉ－４０に記載の媒体。
使用して並列して実施される、実施形態Ｉ－４０に記載の媒体。
【0110】
実施形態Ｉ－４２．第２の複数のブループリント記録中のブループリント記録の数が、
第１の複数のブループリント記録中のブループリント記録の数よりも少ない、実施形態Ｉ
－２２～Ｉ－４１のいずれか１つに記載の媒体。
第１の複数のブループリント記録中のブループリント記録の数よりも少ない、実施形態Ｉ
－２２～Ｉ－４１のいずれか１つに記載の媒体。
【0111】
実施形態Ｉ－４３．操作されたポリペプチドを選択する装置であって、
プロセッサと、
メモリと、を有する、第１のコンピューティングデバイスを備え、
メモリは、
第１のコンピューティングデバイスから遠隔の第２のコンピューティングデバイスから、
参照標的構造を受信することと、
参照標的構造の所定の部分から第１の複数のブループリント記録を生成することであって
、第１の複数のブループリント記録からの各ブループリント記録が、標的残基位置および
足場残基位置を含み、各標的残基位置が、複数の標的残基からの１つの標的残基に対応す
る、生成することと、
第１の複数のブループリント記録、またはそれらの表現、および第１の複数のスコアに基
づいて、機械学習モデルを訓練することであって、第１の複数のブループリント記録から
の各ブループリント記録が、第１の複数のスコアからの各スコアに関連付けられている、
訓練することと、
訓練の後、機械学習モデルを実行して、少なくとも１つの所望のスコアを有する第２の複
数のブループリント記録を生成することと、を行うためにプロセッサによって実行可能な
命令を記憶しており、
第２の複数のブループリント記録が、計算タンパク質モデリングで入力として受信されて
、第２の複数のブループリント記録に基づいて、操作されたポリペプチドを生成するよう
に構成されている、装置。
プロセッサと、
メモリと、を有する、第１のコンピューティングデバイスを備え、
メモリは、
第１のコンピューティングデバイスから遠隔の第２のコンピューティングデバイスから、
参照標的構造を受信することと、
参照標的構造の所定の部分から第１の複数のブループリント記録を生成することであって
、第１の複数のブループリント記録からの各ブループリント記録が、標的残基位置および
足場残基位置を含み、各標的残基位置が、複数の標的残基からの１つの標的残基に対応す
る、生成することと、
第１の複数のブループリント記録、またはそれらの表現、および第１の複数のスコアに基
づいて、機械学習モデルを訓練することであって、第１の複数のブループリント記録から
の各ブループリント記録が、第１の複数のスコアからの各スコアに関連付けられている、
訓練することと、
訓練の後、機械学習モデルを実行して、少なくとも１つの所望のスコアを有する第２の複
数のブループリント記録を生成することと、を行うためにプロセッサによって実行可能な
命令を記憶しており、
第２の複数のブループリント記録が、計算タンパク質モデリングで入力として受信されて
、第２の複数のブループリント記録に基づいて、操作されたポリペプチドを生成するよう
に構成されている、装置。
【0112】
実施形態Ｉ－４４．プロセッサに、
第２の複数のブループリント記録に対する第２の複数のスコアを計算することによって、
機械学習モデルを再訓練するかどうかを決定することと、
決定することに応答して、（１）第２の複数のブループリント記録を含む再訓練ブループ
リント記録、および（２）第２の複数のスコアを含む再訓練スコアに基づいて、機械学習
モデルを再訓練することと、を行わせるコードを含む、実施形態Ｉ－４３に記載の装置。
第２の複数のブループリント記録に対する第２の複数のスコアを計算することによって、
機械学習モデルを再訓練するかどうかを決定することと、
決定することに応答して、（１）第２の複数のブループリント記録を含む再訓練ブループ
リント記録、および（２）第２の複数のスコアを含む再訓練スコアに基づいて、機械学習
モデルを再訓練することと、を行わせるコードを含む、実施形態Ｉ－４３に記載の装置。
【0113】
実施形態Ｉ－４５．所望のスコアが、プリセット値である、実施形態Ｉ－４３またはＩ
－４４に記載の装置。
－４４に記載の装置。
【0114】
実施形態Ｉ－４６．所望のスコアは、動的に決定される、実施形態Ｉ－４３～Ｉ－４５
のいずれか１つに記載の装置。
のいずれか１つに記載の装置。
【0115】
実施形態Ｉ－４７．機械学習モデルが、教師あり機械学習モデルである、実施形態Ｉ－
４３～Ｉ－４６のいずれか１つに記載の装置。
４３～Ｉ－４６のいずれか１つに記載の装置。
【0116】
実施形態Ｉ－４８．教師あり機械学習モデルが、決定木のアンサンブル、ブーストされ
た決定木アルゴリズム、ｅＸｔｒｅｍｅ勾配ブースティング（ＸＧＢｏｏｓｔ）モデル、
またはランダムフォレストを含む、実施形態Ｉ－４７に記載の装置。
た決定木アルゴリズム、ｅＸｔｒｅｍｅ勾配ブースティング（ＸＧＢｏｏｓｔ）モデル、
またはランダムフォレストを含む、実施形態Ｉ－４７に記載の装置。
【0117】
実施形態Ｉ－４９．教師あり機械学習モデルが、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、
フィードフォワード機械学習モデル、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、畳み込
みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、グラフニューラルネットワーク（ＧＮＮ）、また
はトランスフォーマーニューラルネットワークを含む、実施形態Ｉ－４７またはＩ－４８
に記載の装置。
フィードフォワード機械学習モデル、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、畳み込
みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、グラフニューラルネットワーク（ＧＮＮ）、また
はトランスフォーマーニューラルネットワークを含む、実施形態Ｉ－４７またはＩ－４８
に記載の装置。
【0118】
実施形態Ｉ－５０．機械学習モデルが、帰納的機械学習モデルである、実施形態Ｉ－４
３～Ｉ－４９のいずれか１つに記載の装置。
３～Ｉ－４９のいずれか１つに記載の装置。
【0119】
実施形態Ｉ－５１．機械学習モデルが、生成機械学習モデルである、実施形態Ｉ－４３
～Ｉ－５０のいずれか１つに記載の装置。
～Ｉ－５０のいずれか１つに記載の装置。
【0120】
実施形態Ｉ－５２．プロセッサに、
第２の複数のブループリント記録上で計算タンパク質モデリングを実施して、操作された
ポリペプチドを生成させるコードを含む、実施形態Ｉ－４３～Ｉ－５１のいずれか１つに
記載の装置。
第２の複数のブループリント記録上で計算タンパク質モデリングを実施して、操作された
ポリペプチドを生成させるコードを含む、実施形態Ｉ－４３～Ｉ－５１のいずれか１つに
記載の装置。
【0121】
実施形態Ｉ－５３．プロセッサに、
参照標的構造の表現に対する静的構造の比較によって、操作されたポリペプチドをフィル
タリングさせるコードを含む、実施形態Ｉ－５２に記載の装置。
参照標的構造の表現に対する静的構造の比較によって、操作されたポリペプチドをフィル
タリングさせるコードを含む、実施形態Ｉ－５２に記載の装置。
【0122】
実施形態Ｉ－５４．プロセッサに、
参照標的構造および操作されたポリペプチドの各々の表現の分子動力学（ＭＤ）シミュレ
ーションを使用する参照標的構造の表現に対する動的構造の比較によって、操作されたポ
リペプチドをフィルタリングさせるコードを含む、実施形態Ｉ－５２または実施形態Ｉ－
５３に記載の装置。
参照標的構造および操作されたポリペプチドの各々の表現の分子動力学（ＭＤ）シミュレ
ーションを使用する参照標的構造の表現に対する動的構造の比較によって、操作されたポ
リペプチドをフィルタリングさせるコードを含む、実施形態Ｉ－５２または実施形態Ｉ－
５３に記載の装置。
【0123】
実施形態Ｉ－５５．ＭＤシミュレーションが、対称型マルチプロセシング（ＳＭＰ）を
使用して並列して実施される、実施形態Ｉ－５４に記載の装置。
使用して並列して実施される、実施形態Ｉ－５４に記載の装置。
【0124】
実施形態Ｉ－５６．実施形態Ｉ－１～Ｉ－２１のいずれか１つに記載の方法、実施形態
Ｉ－２２～Ｉ－４２のいずれか１つに記載の媒体、または実施形態Ｉ－４３～Ｉ－５５の
いずれか１つに記載の装置によって生成される、操作されたポリペプチド設計。
Ｉ－２２～Ｉ－４２のいずれか１つに記載の媒体、または実施形態Ｉ－４３～Ｉ－５５の
いずれか１つに記載の装置によって生成される、操作されたポリペプチド設計。
【0125】
実施形態Ｉ－５７．操作されたペプチドであって、操作されたペプチドが、１ｋＤａ～
１０ｋＤａの分子量を有し、最大５０個のアミノ酸を含み、操作されたペプチドが、
空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせを含み、制約のうちの１つ以上が、参照
標的由来の制約であり、
操作されたペプチドのアミノ酸の１０％～９８％が、１つ以上の参照標的由来の制約を満
たし、
１つ以上の参照標的由来の制約を満たすアミノ酸が、参照標的と８．０Å未満の骨格平均
二乗偏差（ＲＳＭＤ）構造相同性を有する、操作されたペプチド。
１０ｋＤａの分子量を有し、最大５０個のアミノ酸を含み、操作されたペプチドが、
空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせを含み、制約のうちの１つ以上が、参照
標的由来の制約であり、
操作されたペプチドのアミノ酸の１０％～９８％が、１つ以上の参照標的由来の制約を満
たし、
１つ以上の参照標的由来の制約を満たすアミノ酸が、参照標的と８．０Å未満の骨格平均
二乗偏差（ＲＳＭＤ）構造相同性を有する、操作されたペプチド。
【0126】
実施形態Ｉ－５８．１つ以上の参照標的由来の制約を満たすアミノ酸が、参照標的と１
０％～９０％の配列相同性を有する、実施形態Ｉ－５７に記載の操作されたペプチド。
０％～９０％の配列相同性を有する、実施形態Ｉ－５７に記載の操作されたペプチド。
【0127】
実施形態Ｉ－５９．組み合わせが、少なくとも２つの参照標的由来の制約を含む、実施
形態Ｉ－５７またはＩ－５８に記載の操作されたペプチド。
形態Ｉ－５７またはＩ－５８に記載の操作されたペプチド。
【0128】
実施形態Ｉ－６０．組み合わせが、エネルギー項と、参照標的構造の表現から抽出され
た１つ以上の構造制約を使用して決定される、構造制約一致項と、を含む、実施形態Ｉ－
５７～Ｉ－５９のいずれか１つに記載の操作されたペプチド。
た１つ以上の構造制約を使用して決定される、構造制約一致項と、を含む、実施形態Ｉ－
５７～Ｉ－５９のいずれか１つに記載の操作されたペプチド。
【0129】
実施形態Ｉ－６１．１つ以上の非参照標的由来の制約が、所望の構造的特性、動的特性
、またはそれらの任意の組み合わせを説明する、実施形態Ｉ－５７～Ｉ－６０のいずれか
１つに記載の操作されたペプチド。
、またはそれらの任意の組み合わせを説明する、実施形態Ｉ－５７～Ｉ－６０のいずれか
１つに記載の操作されたペプチド。
【0130】
実施形態Ｉ－６２．参照標的が、生物学的応答または生物学的機能に関連する１つ以上
の原子を含み、
生物学的応答または生物学的機能に関連する操作されたペプチド中の１つ以上の原子の原
子変動が、生物学的応答または生物学的機能に関連する参照標的中の１つ以上の原子の原
子変動と重複する、実施形態Ｉ－５７～Ｉ－６１のいずれか一項に記載の操作されたペプ
チド。
の原子を含み、
生物学的応答または生物学的機能に関連する操作されたペプチド中の１つ以上の原子の原
子変動が、生物学的応答または生物学的機能に関連する参照標的中の１つ以上の原子の原
子変動と重複する、実施形態Ｉ－５７～Ｉ－６１のいずれか一項に記載の操作されたペプ
チド。
【0131】
実施形態Ｉ－６３．重複が、０．２５より大きい二乗平均平方根内積（ＲＭＳＩＰ）で
ある、実施形態Ｉ－６２に記載の操作されたペプチド。
ある、実施形態Ｉ－６２に記載の操作されたペプチド。
【0132】
実施形態Ｉ－６４．重複が、０．７５より大きい二乗平均平方根内積（ＲＭＳＩＰ）を
有する、実施形態Ｉ－６２またはＩ－６３に記載の操作されたペプチド。
有する、実施形態Ｉ－６２またはＩ－６３に記載の操作されたペプチド。
【0133】
実施形態Ｉ－６５．操作されたペプチドを選択する方法であって、
参照標的の１つ以上のトポロジカル特性を特定することと、
参照標的由来の空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせを生成するように、各ト
ポロジカル特性に対して空間的に関連する制約を設計することと、
候補ペプチドの空間的に関連するトポロジカル特性を、参照標的由来の空間的に関連する
トポロジカル制約の組み合わせと比較することと、
参照標的由来の空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせと重複する、空間的に関
連するトポロジカル特性を有する候補ペプチドを選択して、操作されたペプチドを生成す
ることと、を含む、方法。
参照標的の１つ以上のトポロジカル特性を特定することと、
参照標的由来の空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせを生成するように、各ト
ポロジカル特性に対して空間的に関連する制約を設計することと、
候補ペプチドの空間的に関連するトポロジカル特性を、参照標的由来の空間的に関連する
トポロジカル制約の組み合わせと比較することと、
参照標的由来の空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせと重複する、空間的に関
連するトポロジカル特性を有する候補ペプチドを選択して、操作されたペプチドを生成す
ることと、を含む、方法。
【0134】
実施形態Ｉ－６６．１つ以上の制約が、残基当たりのエネルギーおよび残基当たりの原
子距離に由来する、実施形態Ｉ－６５に記載の方法。
子距離に由来する、実施形態Ｉ－６５に記載の方法。
【0135】
実施形態Ｉ－６７．１つ以上の候補ペプチドの特性が、コンピュータシミュレーション
によって決定される、実施形態Ｉ－６５またはＩ－６６のいずれか１つに記載の方法。
によって決定される、実施形態Ｉ－６５またはＩ－６６のいずれか１つに記載の方法。
【0136】
実施形態Ｉ－６８．コンピュータシミュレーションが、分子動力学シミュレーション、
モンテカルロシミュレーション、粗視化シミュレーション、ガウスネットワークモデル、
機械学習、またはそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態Ｉ－６７に記載の方法。
モンテカルロシミュレーション、粗視化シミュレーション、ガウスネットワークモデル、
機械学習、またはそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態Ｉ－６７に記載の方法。
【0137】
実施形態Ｉ－６９．１つ以上の参照標的由来の制約を満たすアミノ酸が、参照標的と１
０％～９０％の配列相同性を有する、実施形態Ｉ－６５～Ｉ－６８のいずれか１つに記載
の方法。
０％～９０％の配列相同性を有する、実施形態Ｉ－６５～Ｉ－６８のいずれか１つに記載
の方法。
【0138】
実施形態Ｉ－７０．１つ以上の非参照標的由来の制約が、所望の構造的特性および／ま
たは動的特性を説明する、実施形態Ｉ－６５～Ｉ－６９のいずれか１つに記載の方法。
たは動的特性を説明する、実施形態Ｉ－６５～Ｉ－６９のいずれか１つに記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図11】
【図12】
【図13】
