特開 2025-17360 エンパグリフロジン含有医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2025017360

(43)【公開日】2025-02-05

(54)【発明の名称】エンパグリフロジン含有医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/351 20060101AFI20250129BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20250129BHJP

   A61K 9/30 20060101ALI20250129BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20250129BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20250129BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20250129BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20250129BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20250129BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20250129BHJP

【ＦＩ】

A61K31/351

A61P3/10

A61K9/30

A61K47/38

A61K47/32

A61K47/10

A61K47/04

A61K47/12

A61K47/34

【審査請求】未請求

【請求項の数】13

【出願形態】書面

(21)【出願番号】P 2024134669

(22)【出願日】2024-07-24

(31)【優先権主張番号】P 2023130487

(32)【優先日】2023-07-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(31)【優先権主張番号】P 2023143269

(32)【優先日】2023-08-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(31)【優先権主張番号】P 2023196271

(32)【優先日】2023-10-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(71)【出願人】

【識別番号】306020438

【氏名又は名称】日本ジェネリック株式会社

(72)【発明者】

【氏名】▲高▼須 浩平

(72)【発明者】

【氏名】井上 賢秀

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076DD29

4C076DD41

4C076EE06

4C076EE11

4C076EE12

4C076EE16

4C076EE25

4C076EE31

4C076EE32

4C076EE33

4C076EE48

4C076FF63

4C076GG01

4C086BA07

4C086GA02

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA43

4C086NA03

4C086ZA36

4C086ZC35

(57)【要約】

【課題】 非晶質状態を維持したエンパグリフロジンを含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
【解決手段】 非晶質エンパグリフロジンと非晶質維持添加剤とを含むエンパグリフロジン含有医薬組成物を提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

非晶質エンパグリフロジン、及び非晶質維持添加剤を含むエンパグリフロジン含有医薬組成物。

【請求項2】

非晶質維持添加剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリビニルカプロラクタム・ポリビニル酢酸・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、及び酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体からなる群より選択される一種または二種以上の添加剤である請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

非晶質維持添加剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、及び酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体からなる群より選択される一種または二種以上の添加剤である請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

非晶質維持添加剤が、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される一種または二種以上の添加剤である請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

非晶質維持添加剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及び酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体からなる群より選択される一種または二種以上の添加剤である請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

非晶質維持添加剤の配合量は、１医薬組成物あたりの非晶質エンパグリフロジンの配合量を１とすると、０．０５～１５である請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

錠剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

錠剤が、フィルムコーティング錠である、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

エンパグリフロジンをエタノールと水とからなる混合溶液に溶解する工程を含む請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。

【請求項10】

エタノールと水とからなる混合溶液が、３４．４重量％～５４．２重量％のエタノールを含む請求項９に記載の医薬組成物の製造方法。

【請求項11】

直接打錠する工程を含む、請求項９～１０に記載の医薬組成物の製造方法。

【請求項12】

エンパグリフロジンをメタノールに溶解する工程を含む請求項９～１０に記載の医薬組成物の製造方法。

【請求項13】

エンパグリフロジンをメタノールとアセトンとからなる混合溶液に溶解する工程を含む請求項９～１０に記載の医薬組成物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、非晶質エンパグリフロジンを含有する医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

本発明に用いられるエンパグリフロジンは、化学名（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛４－クロロ－３－［（４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］フェニル｝－Ｄ－グルシトールであり、選択的ＳＧＬＴ２阻害剤（２型糖尿病・慢性心不全治療剤）であることが知られており、ジャディアンス（登録商標）錠１０ｍｇ／２５ｍｇとして販売されている（非特許文献１）。

【0003】

２型糖尿病患者に対する用法・用量は、通常、成人にはエンパグリフロジンとして１０ｍｇを１日１回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら２５ｍｇ１日１回に増量することができる、という薬剤である。

【0004】

慢性心不全患者に対する用法・用量は、通常、成人にはエンパグリフロジンとして１０ｍｇを１日１回朝食前又は朝食後に経口投与する、という薬剤である。

【0005】

特許文献１には、非晶質状態を維持することができる、エンパグリフロジン及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含有する固体分散体に関する発明が記載されている。該固体分散体については、エンパグリフロジン及び賦形剤を有機溶媒に溶かした後、溶媒を除去することで得られる。

【0006】

特許文献２には、非晶質状態を維持することができる、エンパグリフロジン及び少なくとも１種のポリマーを含有する固体分散体に関する発明が記載されている。該固体分散体については、エンパグリフロジン及びポリマーを有機溶媒に溶かした後、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウムからなる混合物に該有機溶媒を噴霧することで得られる。

【0007】

また、特許文献３には、非晶質状態を維持することができる、非晶質エンパグリフロジンと、ポリカルボフィルまたはその塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び非多孔性コロイド状シリカからなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤を含む医薬組成物に関する発明が記載されている。該医薬組成物については、非晶質エンパグリフロジンと賦形剤を１：１の割合で混合し、物理混合物とすることで得られる。

【0008】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】国際公開第２０１６／１６９５３４号

【特許文献2】国際公開第２０２１／１２３１６５号

【特許文献3】国際公開第２０２１／２１０９２９号

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】添付文書「ジャディアンス（登録商標）錠１０ｍｇ／２５ｍｇ」、２０２２年４月改訂（第３版）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本発明の目的は、非晶質状態のエンパグリフロジンを含有する医薬組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明者らは、非晶質エンパグリフロジンを含む医薬組成物の構成を検討した結果、特定の機能を有する添加剤を使用することで、非晶質状態を維持することを見出し、本発明を完成させるに至った。

【0013】

すなわち、本発明は、
（１）非晶質エンパグリフロジン、及び非晶質維持添加剤を含むエンパグリフロジン含有医薬組成物、
（２）非晶質維持添加剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリビニルカプロラクタム・ポリビニル酢酸・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、及び酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体からなる群より選択される一種または二種以上の添加剤である前記（１）に記載の医薬組成物、
（３）非晶質維持添加剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、及び酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体からなる群より選択される一種または二種以上の添加剤である前記（１）に記載の医薬組成物、
（４）非晶質維持添加剤が、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される一種または二種以上の添加剤である前記（１）に記載の医薬組成物、
（５）非晶質維持添加剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及び酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体からなる群より選択される一種または二種以上の添加剤である前記（１）に記載の医薬組成物、
（６）非晶質維持添加剤の配合量は、１医薬組成物あたりの非晶質エンパグリフロジンの配合量を１とすると、０．０５～１５である前記（１）～（５）のいずれかに記載の医薬組成物、
（７）錠剤である、前記（１）～（５）のいずれかに記載の医薬組成物、
（８）錠剤が、フィルムコーティング錠である、前記（７）に記載の医薬組成物、
（９）エンパグリフロジンをエタノールと水とからなる混合溶液に溶解する工程を含む前記（１）に記載の医薬組成物の製造方法、
（１０）エタノールと水とからなる混合溶液が、３４．４重量％～５４．２重量％のエタノールを含む前記（９）に記載の医薬組成物の製造方法、
（１１）直接打錠する工程を含む、前記（９）～（１０）の医薬組成物の製造方法、
（１２）エンパグリフロジンをメタノールに溶解する工程を含む前記（９）～（１０）に記載の医薬組成物の製造方法、
（１３）エンパグリフロジンをメタノールとアセトンとからなる混合溶液に溶解する工程を含む前記（９）～（１０）に記載の医薬組成物の製造方法、
に関するものである。

【発明の効果】

【0014】

本発明によれば、非晶質エンパグリフロジンを含有する医薬組成物を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】実施例１の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図2】実施例２の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図3】実施例３の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図4】実施例４の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図5】実施例５の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図6】実施例６の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図7】実施例７の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図8】実施例８の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図9】実施例９の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図10】実施例１０の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図11】実施例１１の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図12】実施例１２の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図13】実施例１３の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図14】実施例１４の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図15】実施例１５の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図16】実施例１６の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図17】実施例１７の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図18】実施例１８の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図19】比較例１の添加剤単体、物理混合品の保存開始時、２５℃相対湿度７５％及び４０℃における、１日及び２日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図20】エタノール／水系及びメタノール／水系溶媒におけるエンパグリフロジンの溶解度測定結果である。

【図21】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、実施例１９で調製した固体分散体ＳＤ１及び実施例２０で調製した物理混合品１の粉末Ｘ線回折図である。

【図22】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、実施例２１で調製した固体分散体ＳＤ２及び実施例２２で調製した物理混合品２の粉末Ｘ線回折図である。

【図23】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、実施例２３で調製した固体分散体ＳＤ３及び実施例２４で調製した物理混合品３の粉末Ｘ線回折図である。

【図24】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、実施例２５で調製した固体分散体ＳＤ４及び実施例２６で調製した物理混合品４の粉末Ｘ線回折図である。

【図25】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、及び６０℃で７日間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ１の粉末Ｘ線回折図である。

【図26】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、及び６０℃で７日間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ２の粉末Ｘ線回折図である。

【図27】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、及び６０℃で７日間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ３の粉末Ｘ線回折図である。

【図28】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、及び６０℃で７日間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ４の粉末Ｘ線回折図である。

【図29】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、２５℃相対湿度５０％、及び２５℃相対湿度７５％で７日間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ１の粉末Ｘ線回折図である。

【図30】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、及び２５℃相対湿度５０％で７日間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ２の粉末Ｘ線回折図である。

【図31】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、２５℃相対湿度５０％、及び２５℃相対湿度７５％で７日間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ３の粉末Ｘ線回折図である。

【図32】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、及び２５℃相対湿度５０％で７日間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ４の粉末Ｘ線回折図である。

【図33】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、ＳＤ５、及び６０℃で１箇月間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ５の粉末Ｘ線解析図である。

【図34】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、ＳＤ５、及び２５℃相対湿度７５％で１箇月間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ５の粉末Ｘ線解析図である。

【図35】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、ＳＤ６、及び６０℃で１箇月間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ６の粉末Ｘ線解析図である。

【図36】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、ＳＤ１０、及び６０℃で１箇月間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ１０の粉末Ｘ線解析図である。

【図37】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、ＳＤ７、及び６０℃で１箇月間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ７の粉末Ｘ線解析図である。

【図38】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、ＳＤ８、及び６０℃で１箇月間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ８の粉末Ｘ線解析図である。

【図39】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、ＳＤ６、及び２５℃相対湿度７５％で１箇月間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ６の粉末Ｘ線解析図である。

【図40】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、ＳＤ８、及び２５℃相対湿度７５％で１箇月間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ８の粉末Ｘ線解析図である。

【図41】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、ＳＤ９、及び２５℃相対湿度７５％で１箇月間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ９の粉末Ｘ線解析図である。

【図42】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、ＳＤ１１、及び６０℃で１箇月間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ１１の粉末Ｘ線解析図である。

【図43】結晶化したエンパグリフロジン原薬、非晶質エンパグリフロジン原薬、ＳＤ１１、及び２５℃相対湿度７５％で１箇月間保存した非晶質エンパグリフロジン原薬とＳＤ１１の粉末Ｘ線解析図である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本明細書における「物理混合物」とは、非晶質エンパグリフロジンと一種以上の添加剤からなり、製造の際に、溶媒は使用せず、互いに混合状態で共存している医薬組成物を意味する。

【0017】

本明細書における「固体分散体」とは、少なくとも一部の非晶質化薬物（エンパグリフロジン）が高分子等の担体に分子レベルで一様に分散または溶解されたものを意味する。

【0018】

本明細書における「非晶質エンパグリフロジン」とは、粉末Ｘ線回折測定法等により、エンパグリフロジン結晶由来の回折ピークが実質的に認められない状態を意味する。例えば、粉末Ｘ線回折測定法により、特許第４２２６０７０号に記載されている、エンパグリフロジン結晶由来の６つ回折ピーク（２θ＝１４．６９°±０．０５°、１８．８４°±０．０５°、１９．１６°±０．０５°、１９．５０°±０．０５°、２０．３６°±０．０５°、２５．２１°±０．０５°）のうち、１つ以上５つ以下のピークを認めるか、又は６つすべての回折ピークを認めない状態であることを意味する。

【0019】

本明細書における「非晶質状態の維持」とは、温湿度苛酷条件下、原薬が非晶質であることを意味する。評価方法としては例えば、温湿度苛酷条件下、医薬組成物を保存した後、粉末Ｘ線回折測定法により試験を行い、エンパグリフロジン結晶由来の回折ピークを確認する方法が挙げられる。例えば、２５℃相対湿度７５％ＲＨ、２日間保存後のエンパグリフロジン含有医薬組成物について、確認する、また、例えば、４０℃、２日間保存後のエンパグリフロジン含有医薬組成物について、確認する等により評価することができる。

【0020】

以下に、本発明の非晶質エンパグリフロジンを含有する固形医薬組成物に関して説明する。

【0021】

本発明に用いられるエンパグリフロジンは、例えば、特許第４１８１６０５号に記載された方法に従って製造することができる。エンパグリフロジンの形態は結晶状態、非晶質状態のいずれでも使用することができる。

【0022】

本発明に用いられるエンパグリフロジンの態様としては、すなわち、医薬組成物に含まれる前、原料（原薬ともいう）として、結晶状態、非晶質状態のいずれであってもよいが、医薬組成物に含まれる場合にあっては、非晶質状態である。

【0023】

本発明に用いられる非晶質維持添加剤の含有方法は特に限定されず、エンパグリフロジンとともに含まれていればよい。すなわち、本発明の医薬組成物は、非晶質エンパグリフロジン及び非晶質維持添加剤を含む物理混合物、造粒物または固体分散体のいずれであってもよい。

【0024】

本発明に用いられるエンパグリフロジンの配合割合としては、１医薬組成物あたり、エンパグリフロジンとしてある態様として１～４０重量％、ある態様として２～３０重量％、ある態様として３～２０重量％である。

【0025】

本発明に用いられる非晶質維持添加剤としては、非晶質エンパグリフロジンの非晶質状態を維持する機能を有する添加剤であれば特に限定されない。具体的には、例えば、非晶質エンパグリフロジン、及び当該添加剤を含む医薬組成物における、２５℃、相対湿度７５％における保存安定性において保存安定性試験開始から１日後に１つ以上５つ以下のエンパグリフロジン結晶由来の回折ピークを認め、かつ２日後に６つすべてのエンパグリフロジン結晶由来の回折ピークを認める添加剤以外の添加剤が含まれる。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、製品名ＨＰＣ－Ｈ、ＨＰＣ－Ｍ、ＨＰＣ－Ｌ、ＨＰＣ－ＳＬ、ＨＰＣ－ＳＳＬ；日本曹達株式会社、製品名Ｋｌｕｃｅｌ（Ｈ）、Ｋｌｕｃｅｌ（Ｍ）、Ｋｌｕｃｅｌ（Ｇ）、Ｋｌｕｃｅｌ（Ｊ）、Ｋｌｕｃｅｌ（Ｌ）、Ｋｌｕｃｅｌ（Ｅ）；アシュランドジャパン株式会社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、製品名ＴＣ－５（登録商標）Ｅ、ＴＣ－５（登録商標）Ｍ、ＴＣ－５（登録商標）Ｒ、ＴＣ－５（登録商標）Ｓ；信越化学工業株式会社、製品名ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｐｒｅｍｉｕｍ Ｅ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｐｒｅｍｉｕｍ Ｆ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｐｒｅｍｉｕｍ Ｋ；日本カラコン合同会社、製品名Ｂｅｎｅｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍ、Ｂｅｎｅｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍ、Ｂｅｎｅｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００Ｍ；アシュランドジャパン株式会社）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（例えば、製品名Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ（登録商標） ＡＳ－ＬＦ、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ（登録商標） ＡＳ－ＭＦ、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ（登録商標） ＡＳ－ＨＦ；信越化学工業株式会社）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（例えば、製品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５；ＥＶＯＮＩＫ、製品名Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＭＡＥ３０ＤＰ；ＢＡＳＦジャパン株式会社、製品名ポリキッドＰＡ－３０；三洋化成工業株式会社）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（例えば、製品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００；ＥＶＯＮＩＫ）、ポリビニルピロリドン（例えば、製品名アイフタクト Ｋ－３０ＰＨ；第一工業製薬株式会社、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０；ＢＡＳＦジャパン株式会社、製品名プラスドンＫ３０）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、製品名ＬＨ－１１、ＬＨ－２１、ＬＨ－２２、ＬＨ－Ｂ１、ＬＨ－３１、ＬＨ－３２、ＮＢＤ－０２０、ＮＢＤ－０２１、ＮＢＤ－０２２；信越化学工業株式会社）、ポリビニルアルコール（例えば、製品名ゴーセノール（登録商標）ＥＧ－０３Ｐ、ＥＧ－０５Ｐ、ＥＧ－１８Ｐ、ＥＧ－２２Ｐ、ＥＧ－３０Ｐ、ＥＧ－４０Ｐ、ＥＧ－４８Ｐ；三菱ケミカル株式会社、ポバールＰＥ－０５ＪＰＳ；日本酢ビ・ポバール株式会社、ＰＶＡ ４－８８、ＰＶＡ ５－８８、ＰＶＡ ８－８８、ＰＶＡ １８－８８、ＰＶＡ ２６－８８、ＰＶＡ ４０－８８；メルク株式会社）、軽質無水ケイ酸（例えば、製品名アドソリダー（登録商標）１０１；フロイント産業株式会社、サイシリア３２０、サイシリア３５０；富士シリシア化学株式会社）、ステアリン酸マグネシウム（例えば、製品名ステアリン酸マグネシウム（植物性）；太平化学産業株式会社、製品名パーテック（登録商標）ＬＵＢ ＭＳＴ；メルク株式会社）、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（例えば、製品名ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）ＴｙｐｅＦ、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）ＴｙｐｅＦＭ、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）ＴｙｐｅＭＰ；大同化成工業株式会社）、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（例えば、製品名Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ；ＢＡＳＦジャパン株式会社）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（例えば、製品名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ １８８ Ｇｅｉｓｍａｒ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ １８８ ｍｉｃｒｏ Ｇｅｉｓｍａｒ；ＢＡＳＦジャパン株式会社）、ポリビニルカプロラクタム・ポリビニル酢酸・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、製品名Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）；ＢＡＳＦジャパン株式会社）、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体（例えば、製品名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４；ＢＡＳＦジャパン株式会社）が挙げられる。非晶質維持添加剤は一種または二種以上組み合わせて配合することができる。

【0026】

本発明に用いられる非晶質維持添加剤の配合量は、１医薬組成物あたりの非晶質エンパグリフロジンの配合量を１とすると、ある態様として０．０５～１５、ある態様として０．１～１０、ある態様として０．２～８、ある態様として０．３～５、ある態様として０．５～３である。
本発明に用いられる製造方法は、賦形剤を造粒混合機に投入する工程、エンパグリフロジン、非晶質維持添加剤を溶媒に溶解し溶液とする工程、溶液を造粒混合機に投入し造粒する工程、造粒後乾燥する工程を含む。ある態様として、賦形剤を造粒混合機に投入する工程、エンパグリフロジン、非晶質維持添加剤をエタノール／水混液に溶解し溶液とする工程、造粒後乾燥する工程である。
本発明に用いられる製造方法は、エンパグリフロジン、非晶質維持添加剤を溶媒に溶解し溶液とする工程、溶液の溶媒を留去する工程を含む。ある態様として、エンパグリフロジン、非晶質維持添加剤をメタノールに溶解し溶液とする工程、溶液の溶媒を留去する工程である。ある態様として、エンパグリフロジン、非晶質維持添加剤をメタノール／アセトンに溶解し溶液とする工程、溶液の溶媒を留去する工程である。

【0027】

本発明の医薬組成物には、必要に応じて、医薬品添加物を配合することができる。具体的には、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、流動化剤、コーティング剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤等が挙げられる。

【0028】

賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、Ｄ－ソルビトール、乳糖、白糖、デンプン、アルファ化デンプン、カルメロースナトリウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン等が挙げられる。

【0029】

崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルファ化デンプン、等が挙げられる。

【0030】

界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

【0031】

結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。

【0032】

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。

【0033】

流動化剤としては、例えば、タルク等が挙げられる。

【0034】

コーティング剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、酸化チタン、タルク等が挙げられる。

【0035】

酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。

【0036】

発泡剤としては、例えば、重層等が挙げられる。

【0037】

甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。

【0038】

香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。

【0039】

着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。

【0040】

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。

【0041】

抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。

【0042】

本発明のエンパグリフロジン含有医薬組成物には、本発明の所望の効果が達成される範囲で更なる各種医薬品添加物が適宜使用される。

【0043】

本発明のエンパグリフロジン含有医薬組成物に配合される上記更なる各種医薬品添加物は、適宜組合せることができる。

【0044】

配合量は、本発明の所望の効果の達成に影響を与えない量であれば特に制限されない。

【0045】

非晶質エンパグリフロジン含有医薬組成物または当該医薬組成物から得られる経口固形製剤には、具体的には、散剤、顆粒、錠剤が含まれる。また、錠剤には口腔内崩壊錠も含まれ、素錠、フィルムコーティング錠であってもよい。

【0046】

非晶質エンパグリフロジンを含む医薬組成物の製造方法としては、固形医薬組成物中に非晶質エンパグリフロジンを含めることができる製造方法であればいずれの製造方法でもよい。より具体的には、例えば、錠剤を製造する場合、非晶化したエンパグリフロジンに非晶質維持添加剤を加え物理混合し、賦形剤、結合剤、崩壊剤を混合し、滑沢剤を混合することで打錠用末を得る。またある態様では、エンパグリフロジン、非晶質維持添加剤を適当な溶媒に溶かし、非晶質エンパグリフロジンを含む固体分散体を製造し、該固体分散体と、賦形剤、結合剤、崩壊剤を混合し、滑沢剤を混合することで打錠用末を得る。またある態様としてエンパグリフロジンを適当な溶媒に溶かし、非晶質維持添加剤に対して噴霧し、乾燥させ固体分散体を製造し、該固体分散体と賦形剤、結合剤、崩壊剤を混合し、滑沢剤を混合することで打錠用末を得る。エンパグリフロジンを溶かす溶媒としては、エンパグリフロジンの非晶質化に影響を与えない溶媒であればいずれでもよく、ある態様として水、メタノール、エタノール、アセトン、及びテトラヒドロフランのいずれかあるいは２種以上の混合溶液である。エタノールは、エンパグリフロジンの非晶質化に影響を与えない純度であればよく、ある態様として９９％以上の純度であればよく、ある態様として９９．５％以上である。メタノールは、エンパグリフロジンの非晶質化に影響を与えない純度であればよく、ある態様として９９％以上の純度であればよく、ある態様として９９．５％以上である。アセトンは、エンパグリフロジンの非晶質化に影響を与えない純度であればよく、ある態様として９９％以上の純度であればよく、ある態様として９９．５％以上である。混合溶液は、ある態様としてメタノールと水とからなる混合溶液、ある態様としてエタノールと水とからなる混合溶液、ある態様としてメタノールとアセトンからなる混合溶液である。エタノールと水とからなる混合溶液は、ある態様として３４．４重量％～５４．２重量％、ある態様として４４．１重量％～５４．２重量％、ある態様として５０重量％～５４．２重量％のエタノールを含むことができる。メタノールとアセトンからなる混合溶液は、ある態様として３４．４重量％～５４．２重量％、ある態様として４４．１重量％～５４．２重量％、ある態様として５０重量％～５４．２重量％のメタノールを含むことができる。
得られた打錠用末を打錠機で製錠し、素錠を得る。製錠の際に、外部滑沢装置を用いて滑沢剤を噴霧しながら打錠してもよい。また、必要に応じて、素錠にフィルムコーティング液を噴霧し、フィルムコーティングを行う。
本発明の医薬組成物は、各種医薬品包装材が使用され、包装体とされてもよい。

【実施例0047】

以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。

【実施例0048】

ヒドロキシプロピルセルロース１（原薬：添加剤＝９：１）
非晶質エンパグリフロジン１８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－Ｌ）２ｇ、をビニール袋内で混合し、目開き：５００μｍの篩で篩過した後、再度ビニール袋内で混合し物理混合品を得た。