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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2025019993
(43)【公開日】2025-02-07
(54)【発明の名称】アピキサバン固体非晶質分散体
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4545 20060101AFI20250131BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20250131BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20250131BHJP
A61P 7/02 20060101ALN20250131BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4545
A61K47/32
A61K9/20
A61P7/02
【審査請求】未請求
【請求項の数】6
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024083276
(22)【出願日】2024-05-22
(31)【優先権主張番号】P 2023122981
(32)【優先日】2023-07-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】307020615
【氏名又は名称】キョーリンリメディオ株式会社
(72)【発明者】
【氏名】西村 真一
(72)【発明者】
【氏名】小倉 大知
(72)【発明者】
【氏名】宮崎 幸太郎
(72)【発明者】
【氏名】渡辺 彩雪香
(72)【発明者】
【氏名】中野 史陸
(72)【発明者】
【氏名】田村 優樹
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076BB01
4C076CC14
4C076DD55
4C076DD67
4C076EE06
4C076EE11
4C076EE31
4C076EE32
4C076FF01
4C076FF33
4C086AA02
4C086CB05
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA11
4C086ZA54
(57)【要約】
【課題】アピキサバンの溶出性を改善した製剤の、加温・加湿保存下における結晶化と不純物の生成を抑制した、安定性の良好なアピキサバン固体非晶質分散体とそれを含有する医薬製剤の提供。
【解決手段】アピキサバンを特定の質量比のポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及び／又はポリビニルアルコールに分散することでアピキサバンの固体非晶質分散体を調製し、上記課題を解決した。
【選択図】なし
【解決手段】アピキサバンを特定の質量比のポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及び／又はポリビニルアルコールに分散することでアピキサバンの固体非晶質分散体を調製し、上記課題を解決した。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
アピキサバンが、その質量に対して２又は３倍以上の質量比にあるポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及び／又はポリビニルアルコールに分散しているアピキサバンの固体非晶質分散体。
【請求項2】
６０℃の環境下に４週間保存したとき、又は２５℃相対湿度７５％の環境下に４週間保存したときに、アピキサバンが非晶質状態を維持し、且つ個々の不純物量が０．２％以下である請求項１に記載のアピキサバンの固体非晶質分散体。
【請求項3】
請求項１又は２に記載のアピキサバンの固体非晶質分散体と任意の添加剤とを含有する、アピキサバンの固体非晶質分散体を含有する医薬製剤。
【請求項4】
アピキサバンの固体非晶質分散体を含有する医薬製剤について、日本薬局方溶出試験に従い、パドル法５０回転、水において溶出試験を行うとき、３０分後の溶出率が８０％以上である請求項３に記載のアピキサバンの固体非晶質分散体を含有する医薬製剤。
【請求項5】
アピキサバンとポリビニルアルコール、又はアピキサバンとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を、水／エタノール混液に溶解し、この溶解液の溶媒を留去する工程を含む、請求項１に記載のアピキサバンの固体非晶質分散体の製造方法。
【請求項6】
アピキサバンとポリビニルアルコール、又はアピキサバンとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を熱溶融冷却法により造粒する工程を含む、請求項１に記載のアピキサバンの固体非晶質分散体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、保存安定性に優れたアピキサバンを含有する固体非晶質分散体に関する。さらに本発明は、当該固体非晶質分散体を含有する溶出性に優れた医薬製剤に関する。
【背景技術】
【0002】
アピキサバンは、血液凝固活性化第Ｘ因子（ＦＸａ）を可逆的に阻害する経口抗凝固薬である。ＦＸａは第Ｘ因子が活性化されて生成されるセリンプロテアーゼの一種で、フィブリノーゲンをフィブリンに変換する役割を担うトロンビン（ＦＩＩａ）を生成する酵素であり、血液凝固の中心的役割を果たしている。アピキサバンは、このＦＸａに対して高い親和性と選択性を有し、ＦＸａの阻害を介してトロンビン産生を抑制することにより、直接的な抗血液凝固作用及び間接的な抗血小板作用を示し、抗血栓作用を発揮する。日本では、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制及び静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制に用いられている。
【0003】
アピキサバンは水に溶け難い性質を有している。そこで、製剤からのアピキサバンの安定した溶出性を保証するために、８９μｍ以下のＤ９０を有する結晶形のアピキサバンを用いる固形製剤の技術（特許文献１）や、アピキサバンにアミノアルキルメタクリレートコポリマーを被覆することで、胃における溶出性を良好にする技術（特許文献２）が各々開示されている。
【0004】
また、アピキサバンを非晶質化することで、良好な溶出性を得る技術も知られている。例えば、特定の高分子にアピキサバンを単分子状に分散させて担持させた、いわゆる固体非晶質分散体として溶解性を改善する技術（特許文献３～特許文献５）。アピキサバンと高分子の混合物に衝撃・圧縮・せん断等のメカノケミカルな作用を加えることで非晶質化し、溶解性を改善する技術（特許文献６）、及び多孔性物質にアピキサバンを分子レベルで吸着させ非晶質化し、溶解性を改善する技術（特許文献７）。更には、非晶質化したアピキサバンが結晶化するのを抑制する特定の添加剤を用いることで、非晶質状態を維持する技術（特許文献８）等が各々開示されている。
【0005】
一方、非晶質化した物質は熱力学的に不安定であり、保存中の温度や湿度により再結晶化し、溶解性が低下することが知られている（非特許文献１）。そのため、固体非晶質分散体は保存中においても安定な非晶質状態を維持することが求められる。
【0006】
しかし、前述した特許文献の非晶質化技術では、特許文献８以外には、保存中の安定性に関するデータは全く示されていない。また、特許文献８においても、２５℃相対湿度７５％という緩和な条件での保存安定性のデータしか示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】特許第６１９２０７８号公報
【特許文献2】特開２０２２－１１２６９８公報
【特許文献3】特許第５７７５０７１号公報
【特許文献4】特開２０２１－１５２００５公報
【特許文献5】特開２０２２－３２７７２公報
【特許文献6】特開２０２３－７９１５公報
【特許文献7】特開２０２３－５４７６６公報
【特許文献8】特開２０２３－８９９４公報
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】非晶質薬物の製剤開発における固体物性評価の重要性 ファルマシア Ｖｏｌ．５２、Ｎｏ．５、３９２－３９６ （２０１６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明は、アピキサバンの溶出性が改善され、高温又は高湿保存下における結晶化と不純物の生成が抑制された、安定性の良好なアピキサバン固体非晶質分散体とそれを含有する医薬製剤を提供することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、アピキサバンを特定の高分子との固体非晶質分散体とすることで、上記課題が解決されることを見出した。より具体的には、アピキサバンと特定の高分子との混合末に、水／エタノール混液を加えて溶解し、この溶解液の溶媒を任意の方法で留去し粉末化する方法、又はアピキサバンと特定の高分子との混合末について熱溶融冷却法を行い、調粒して粉末化するという方法で、アピキサバンの固体非晶質分散体が得られ、このアピキサバン固体非晶質分散体は、６０℃及び２５℃相対湿度７５％の条件で４週間保存しても、アピキサバンが非晶質の状態を維持しており、尚且つ高純度を保っていることを見出した。更には、このアピキサバン固体非晶質分散体に任意の添加剤を加えて調製した医薬製剤は、良好な溶出性を示すことを見出し、本発明を完成させた。
【0011】
本発明は以下の発明を含む
（１）アピキサバンが、その質量に対して２又は３倍以上の質量比にあるポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及び／又はポリビニルアルコールに分散しているアピキサバンの固体非晶質分散体。
（２）６０℃の環境下に４週間保存したとき、又は２５℃相対湿度７５％の環境下に４週間保存したときに、アピキサバンが非晶質状態を維持し、且つ個々の不純物の量が０．２％以下である（１）に記載のアピキサバンの固体非晶質分散体。
（３）（１）又は（２）に記載のアピキサバンの固体非晶質分散体と任意の添加剤とを含有する、アピキサバンの固体非晶質分散体を含有する医薬製剤。
（４）アピキサバンの固体非晶質分散体を含有する医薬製剤について、日本薬局方溶出試験に従い、パドル法５０回転、水において溶出試験を行うとき、３０分後の溶出率が８０％以上である（３）に記載のアピキサバンの固体非晶質分散体を含有する医薬製剤。
（５）アピキサバンとポリビニルアルコール、又はアピキサバンとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を、水／エタノール混液に溶解し、この溶解液の溶媒を留去する工程を含む、（１）に記載のアピキサバンの固体非晶質分散体の製造方法。
（６）アピキサバンとポリビニルアルコール、又はアピキサバンとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を熱溶融冷却法により造粒する工程を含む、（１）に記載のアピキサバンの固体非晶質分散体の製造方法。
（１）アピキサバンが、その質量に対して２又は３倍以上の質量比にあるポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及び／又はポリビニルアルコールに分散しているアピキサバンの固体非晶質分散体。
（２）６０℃の環境下に４週間保存したとき、又は２５℃相対湿度７５％の環境下に４週間保存したときに、アピキサバンが非晶質状態を維持し、且つ個々の不純物の量が０．２％以下である（１）に記載のアピキサバンの固体非晶質分散体。
（３）（１）又は（２）に記載のアピキサバンの固体非晶質分散体と任意の添加剤とを含有する、アピキサバンの固体非晶質分散体を含有する医薬製剤。
（４）アピキサバンの固体非晶質分散体を含有する医薬製剤について、日本薬局方溶出試験に従い、パドル法５０回転、水において溶出試験を行うとき、３０分後の溶出率が８０％以上である（３）に記載のアピキサバンの固体非晶質分散体を含有する医薬製剤。
（５）アピキサバンとポリビニルアルコール、又はアピキサバンとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を、水／エタノール混液に溶解し、この溶解液の溶媒を留去する工程を含む、（１）に記載のアピキサバンの固体非晶質分散体の製造方法。
（６）アピキサバンとポリビニルアルコール、又はアピキサバンとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を熱溶融冷却法により造粒する工程を含む、（１）に記載のアピキサバンの固体非晶質分散体の製造方法。
【0012】
本発明におけるアピキサバンの固体非晶質分散体は、安価で簡便な方法で得られ、高温又は高湿度の環境に保存してもアピキサバンが非晶質状態を維持し、高純度である等、安定性に優れている。また、本発明のアピキサバンの固体非晶質分散体を含有する医薬製剤は、良好な溶出性を示す。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】比較例１（アピキサバン結晶粉末）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図2】実施例１及び実施例２、並びに比較例２及び比較例３で得られた混合末の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図3】実施例３から実施例５、及び比較例４で得られた混合末の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図4】実施例２の固体非晶質分散体の保存開始時及び４週間保存後の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図5】実施例４の固体非晶質分散体の保存開始時及び４週間保存後の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図6】実施例６から実施例１１で得られた混合末の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図7】実施例１２及び比較例５で得られた錠剤の溶出試験結果を示す図である。
【図8】実施例１３で得られた錠剤の溶出試験結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0014】
以下、本発明に係るアピキサバンの固体非晶質分散体及びそれを含有する医薬製剤について説明する。ただし、本発明は以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
【0015】
本発明においてアピキサバンの固体非晶質分散体とは、アピキサバンを固体状の非活性の高分子中に分散させたものであり、アピキサバンの個々の分子は高分子中に無秩序に存在している。そのためこのアピキサバンの固体非晶質分散体を粉末Ｘ線回折装置で測定すると、アピキサバンの結晶固有の回折ピークは実質的に示さず、非晶質特有のハローパターンを示す。
【0016】
本発明のアピキサバン固体非晶質分散体における高分子は、ポリビニルアルコール及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる。
【0017】
本発明におけるポリビニルアルコールはポリ酢酸ビニルをけん化して得た重合物であり、－（ＣＨ２ＣＨＯＨ）ｎ－で表される、けん化度が９７ｍｏｌ％以上の完全けん化物と、－（ＣＨ２ＣＨＯＨ）ｎ－（ＣＨ２ＣＨＯＣＯＣＨ３）ｍ－で表される、けん化度が７８～９６ｍｏｌ％の部分けん化物のいずれでも良いが、本発明においては部分けん化物が好ましく、特に４％の水溶液としたときの粘度が４．６～６．０ｍＰａ・ｓのものが好適である。
【0018】
本発明におけるポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体は、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、アクリル酸及びメタクリル酸メチルを３２：１：７ の質量比で共重合したものであり、平均分子量は約４０００である。その５％水溶液の粘度は４．６～５．５ｍＰａ・ｓである。
【0019】
本発明のアピキサバンの固体非晶質分散体におけるアピキサバンとポリビニルアルコールの質量比は特に限定されないが、アピキサバンの質量に対してポリビニルアルコ－ルを３倍以上用いるのが好ましく、更に５倍以上用いるのが好適である。
【0020】
本発明のアピキサバンの固体非晶質分散体におけるアピキサバンとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量比は特に限定されないが、アピキサバンの質量に対してポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を２倍以上用いるのが好ましく、更に３倍以上用いるのが好適である。
【0021】
本発明におけるアピキサバンの固体非晶質分散体の製造方法は特に限定されないが、アピキサバンとポリビニルアルコールの混合物又はアピキサバンとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の混合物を溶媒に溶解した液を、噴霧乾燥又は噴霧造粒等の手段により溶媒を留去し、固体非晶質分散体とする方法（溶媒留去法）や、アピキサバンとポリビニルアルコールの混合物又はアピキサバンとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の混合物を加熱溶融して固体非晶質分散体とする方法（熱溶融冷却法）及びアピキサバンとポリビニルアルコールの混合物又はアピキサバンとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の混合物を衝撃・せん断・圧縮等のメカノケミカルな作用で混合粉砕し固体非晶質分散体を得る方法（混合粉砕法）等、いずれの方法も採用することができる。好ましい製造方法は、溶媒留去法及び熱溶融冷却法であり、溶媒留去法の場合、その溶媒は水／エタノール混液が好ましく、特に７５％エタノール水溶液が好適である。
【0022】
また、本発明におけるアピキサバンの固体非晶質分散体の製造においては、アピキサバン、ポリビニルアルコール及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体以外に医薬上許容できる添加剤を含むことも可能である。
【0023】
本発明におけるアピキサバンの固体非晶質分散体に、更に医薬上許容できる添加剤を加えて製造することにより、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、素錠及びフィルムコーティング錠などの錠剤、などの医薬製剤にすることも可能である。
【0024】
本発明におけるアピキサバンの固体非晶質分散体を含む医薬製剤の製造方法は特に限定されず、直打法、乾式造粒法、湿式撹拌造粒法、流動層造粒法及び溶融造粒法等、任意の方法で製造することができるが、本発明においては流動層造粒法が好ましい。
【0025】
本発明のアピキサバンの固体非晶質分散体を含む医薬製剤に用いられる医薬上許容できる添加剤の種類は特に限定されないが、賦形剤、崩壊剤、結合剤、可溶化剤、滑沢剤、フィルムコーティング剤、着色剤、光沢化剤等を添加することができる。
【0026】
（賦形剤）
本発明のアピキサバンの固体非晶質分散体の医薬製剤に用いられる賦形剤は、例えば、乳糖水和物、無水乳糖、結晶セルロース、白糖、トレハロース、ショ糖等の糖類、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール及びキシリトールなどの糖アルコール、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプン等のデンプン類などを単体又は適宜組み合わせて使用することができる。
本発明のアピキサバンの固体非晶質分散体の医薬製剤に用いられる賦形剤は、例えば、乳糖水和物、無水乳糖、結晶セルロース、白糖、トレハロース、ショ糖等の糖類、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール及びキシリトールなどの糖アルコール、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプン等のデンプン類などを単体又は適宜組み合わせて使用することができる。
【0027】
（崩壊剤）
本発明に係るアピキサバンの固体非晶質分散体の医薬製剤に用いられる崩壊剤は、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びデンプングリコール酸ナトリウム等を単体又は適宜組み合わせて使用することができる。
本発明に係るアピキサバンの固体非晶質分散体の医薬製剤に用いられる崩壊剤は、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びデンプングリコール酸ナトリウム等を単体又は適宜組み合わせて使用することができる。
【0028】
（結合剤）
本発明に係るアピキサバンの固体非晶質分散体の医薬製剤に用いられる結合剤は、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの結合剤は、単体又は適宜組み合わせて使用することができる。
本発明に係るアピキサバンの固体非晶質分散体の医薬製剤に用いられる結合剤は、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの結合剤は、単体又は適宜組み合わせて使用することができる。
【0029】
（可溶化剤）
本発明に係るアピキサバンの固体非晶質分散体の医薬製剤に用いられる可溶化剤は、例えば安息香酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム等から選択することができる。これらの可溶化剤は、単体又は適宜組み合わせて使用することができる。
本発明に係るアピキサバンの固体非晶質分散体の医薬製剤に用いられる可溶化剤は、例えば安息香酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム等から選択することができる。これらの可溶化剤は、単体又は適宜組み合わせて使用することができる。
【0030】
（滑沢剤）
本発明に係るアピキサバンの固体非晶質分散体の医薬製剤に用いられる滑沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等から選択することができる。これらの滑沢剤は、単体又は適宜組み合わせて使用することができる。
本発明に係るアピキサバンの固体非晶質分散体の医薬製剤に用いられる滑沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等から選択することができる。これらの滑沢剤は、単体又は適宜組み合わせて使用することができる。
【0031】
（フィルムコーティング剤）
本発明に係るアピキサバンの固体非晶質分散体の医薬製剤に用いられるフィルムコーティング剤は、医薬用途で使用可能であればよく、例えば、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、乳糖水和物、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。また、酸化チタンや三二酸化鉄等の遮光剤や着色剤等の成分を添加しても良い。
本発明に係るアピキサバンの固体非晶質分散体の医薬製剤に用いられるフィルムコーティング剤は、医薬用途で使用可能であればよく、例えば、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、乳糖水和物、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。また、酸化チタンや三二酸化鉄等の遮光剤や着色剤等の成分を添加しても良い。
【0032】
（可塑剤）
本発明に係るアピキサバンの固体非晶質分散体の医薬製剤に用いられる可塑剤は、医薬用途で使用可能であればよく、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、マクロゴール４００、マクロゴール６０００等が挙げられる。これらの可塑剤は、単体又は適宜組み合わせて使用することができる。
本発明に係るアピキサバンの固体非晶質分散体の医薬製剤に用いられる可塑剤は、医薬用途で使用可能であればよく、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、マクロゴール４００、マクロゴール６０００等が挙げられる。これらの可塑剤は、単体又は適宜組み合わせて使用することができる。
【0033】
本発明に係るアピキサバンの固体非晶質分散体を含有する医薬製剤を６０℃（密栓状態）で４週間保存、又は２５℃相対湿度７５％（開放状態）で４週間保存し、錠剤中の不純物を液体クロマトグラフ法により求める時、不純物の生成量が少なく、個々の不純物の生成量が０．５％以下であり、より好ましくは０．２％以下である。
【0034】
次に実施例より、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限られるものではない。
【0035】
［実施例１～１１、比較例２～４］
表１に示す高分子、質量比、製造法を用いて、アピキサバンと高分子の混合末を製造した。
＜溶媒留去法による製造＞
アピキサバンに対して高分子を等量から５倍量の質量比で混ぜた混合物を７５％エタノール水溶液に溶解し、この溶解液を加熱し溶媒を留去することで、実施例１～５及び比較例２～４の混合末を得た。
＜熱溶融冷却法による製造＞
アピキサバンに対して高分子を３倍量から１０倍量の質量比で混ぜた混合物を熱溶融造粒機（ＺＥ－９型エクストルーダー Ｔｈｒｅｅ-Ｔｅｃ社）で造粒し、この造粒物を冷却して粉砕することで、実施例６～１１の混合末を得た。
表１に示す高分子、質量比、製造法を用いて、アピキサバンと高分子の混合末を製造した。
＜溶媒留去法による製造＞
アピキサバンに対して高分子を等量から５倍量の質量比で混ぜた混合物を７５％エタノール水溶液に溶解し、この溶解液を加熱し溶媒を留去することで、実施例１～５及び比較例２～４の混合末を得た。
＜熱溶融冷却法による製造＞
アピキサバンに対して高分子を３倍量から１０倍量の質量比で混ぜた混合物を熱溶融造粒機（ＺＥ－９型エクストルーダー Ｔｈｒｅｅ-Ｔｅｃ社）で造粒し、この造粒物を冷却して粉砕することで、実施例６～１１の混合末を得た。
【0036】
表１ 実施例及び比較例で調製した混合末
【表1】
【0037】
（実験例１ アピキサバンの結晶状態の測定）
実施例１～１１及び比較例２～４の混合末、並びにアピキサバン結晶粉末（比較例１）を粉末Ｘ線回折装置（リガク電気 ＭｉｎｉＦｋｅｘ ６００型）で測定した。なお、比較例１のアピキサバン結晶粉末は、実施例１～５及び比較例２～４で使用したアピキサバンと同一ロットである。粉末Ｘ線回折による回折チャートを図１から図３及び図６に示す。また、アピキサバンの結晶状態の一覧を表２に示す
実施例１～１１及び比較例２～４の混合末、並びにアピキサバン結晶粉末（比較例１）を粉末Ｘ線回折装置（リガク電気 ＭｉｎｉＦｋｅｘ ６００型）で測定した。なお、比較例１のアピキサバン結晶粉末は、実施例１～５及び比較例２～４で使用したアピキサバンと同一ロットである。粉末Ｘ線回折による回折チャートを図１から図３及び図６に示す。また、アピキサバンの結晶状態の一覧を表２に示す
【0038】
表２ アピキサバンの結晶状態
結晶状態：主としてアピキサバンの結晶に基づく回折ピークが検出された。
混合状態：アピキサバンの結晶に基づく回折ピークと、非晶質特有のハローパターンの両方が確認された。
非晶質状態：アピキサバンの結晶に基づく回折ピークは検出されず、非晶質特有のハローパターンのみが確認された。
【表2】
混合状態：アピキサバンの結晶に基づく回折ピークと、非晶質特有のハローパターンの両方が確認された。
非晶質状態：アピキサバンの結晶に基づく回折ピークは検出されず、非晶質特有のハローパターンのみが確認された。
【0039】
図１に示すように、比較例１のアピキサバン結晶粉末は固有のＸ線回折パターンを示す結晶であった。また、図２に示すように、溶媒留去法で調製したアピキサバンとポリビニルアルコールの混合末は、比較例２及び比較例３ではアピキサバンの結晶に基づく回折ピークが確認されたが、アピキサバンの質量に対するポリビニルアルコールの質量比を３倍量以上で調製した実施例１及び実施例２ではアピキサバンの結晶の回折ピークが消失し、非晶質特有のハローパターンのみが確認されたことから、アピキサバンとポリビニルアルコールとの固体非晶質分散体を形成していることが確認できた。
【0040】
図３に示すように、アピキサバンとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体からなる組み合わせでは、アピキサバンの質量に対してポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量比を等量で調製した比較例４では、アピキサバンの結晶に基づく回折ピークが検出された。一方、アピキサバンの質量に対してポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量を２倍以上で調製した実施例３から実施例５には、アピキサバンの結晶の回折ピークは検出されず、非晶質特有のハローパターンのみを示していたことから、アピキサバンとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体からなる固体非晶質分散体を形成していることが確認できた。
【0041】
図６に示すように、アピキサバンの質量に対してポリビニルアルコール又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の質量比が３倍以上となるように調製した実施例６から実施例１１には、アピキサバンの結晶の回折ピークは検出されず、非晶質特有のハローパターンのみを示していたことから、アピキサバンとポリビニルアルコール又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体からなる固体非晶質分散体を形成していることが確認できた。
【0042】
（実験例２ 固体非晶質分散体の保存安定性評価）
実施例２及び実施例４の固体非晶質分散体を各々６０℃（密栓状態）で４週間保存、又は２５℃相対湿度７５％（開放状態）で４週間保存した後、各試料の結晶状態の変化を粉末Ｘ線回折装置で測定し、不純物の増加量を液体クロマトグラフィーで測定した。粉末Ｘ線回折の結果を図４及び図５に示す。また、結果の一覧を表３に示す。
実施例２及び実施例４の固体非晶質分散体を各々６０℃（密栓状態）で４週間保存、又は２５℃相対湿度７５％（開放状態）で４週間保存した後、各試料の結晶状態の変化を粉末Ｘ線回折装置で測定し、不純物の増加量を液体クロマトグラフィーで測定した。粉末Ｘ線回折の結果を図４及び図５に示す。また、結果の一覧を表３に示す。
【0043】
表３ 実験例２における固体非晶質分散体の保存安定性
非晶質状態：アピキサバンの結晶に基づく回折ピークは検出されず、非晶質特有のハローパターンのみが確認された。
【表3】
【0044】
実験例２のアピキサバン固体非晶質分散体の安定性試験の結果、６０℃の条件で４週間保存、又は２５℃相対湿度７５％の条件で４週間保存しても、いずれもアピキサバンの結晶は検出されず、非晶質状態を安定に維持していることが確認された。また、個々の分解物の最大量は０．２％以下であり、分解物の合計量も０．５％以下と小さく、安定であることが確認された。
【0045】
［実施例１２］
乳糖水和物７５．６ｇ、結晶セルロース８２ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１．０ｇの混合末を流動層造粒装置（ＭＰ０１型、パウレック社）に入れ流動化させながら、７５％エタノール水溶液１０００ｍＬにアピキサバン５ｇとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体１５ｇを加えて７０℃で加温溶解した液を噴霧し造粒した。得られた造粒物を整粒機（コーミル１９７Ｓ型、パウレック社）で調粒し、これにクロスカルメロースナトリウム８ｇとステアリン酸マグネシウム２．４ｇを加えて混合し、打錠末とした。この打錠末をロータリー式打錠機（ＨＴ－ＡＰ１８型、畑鐵工所）で圧縮成型し、質量９５ｍｇ中にアピキサバンを２．５ｍｇ含有する、直径６ｍｍの円形の錠剤を得た。
乳糖水和物７５．６ｇ、結晶セルロース８２ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１．０ｇの混合末を流動層造粒装置（ＭＰ０１型、パウレック社）に入れ流動化させながら、７５％エタノール水溶液１０００ｍＬにアピキサバン５ｇとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体１５ｇを加えて７０℃で加温溶解した液を噴霧し造粒した。得られた造粒物を整粒機（コーミル１９７Ｓ型、パウレック社）で調粒し、これにクロスカルメロースナトリウム８ｇとステアリン酸マグネシウム２．４ｇを加えて混合し、打錠末とした。この打錠末をロータリー式打錠機（ＨＴ－ＡＰ１８型、畑鐵工所）で圧縮成型し、質量９５ｍｇ中にアピキサバンを２．５ｍｇ含有する、直径６ｍｍの円形の錠剤を得た。
【0046】
［比較例５］
９０％粒子径が１１０μｍのアピキサバン２．５ｇ、結晶セルロース４１ｇ、無水乳糖５０．２５ｇ、クロスカルメロースナトリウム４ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２５ｇからなる混合末を、ロータリー打錠機（ＨＴ－ＡＰ１８型、畑鐵工所）で圧縮成形し、質量１００ｍｇ中にアピキサバンを２．５ｍｇ含有する直径６ｍｍの錠剤を得た。
９０％粒子径が１１０μｍのアピキサバン２．５ｇ、結晶セルロース４１ｇ、無水乳糖５０．２５ｇ、クロスカルメロースナトリウム４ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２５ｇからなる混合末を、ロータリー打錠機（ＨＴ－ＡＰ１８型、畑鐵工所）で圧縮成形し、質量１００ｍｇ中にアピキサバンを２．５ｍｇ含有する直径６ｍｍの錠剤を得た。
【0047】
［実施例１３］
アピキサバンとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を１：３の比率で混合し、この混合末１２６．９５ｇを溶融造粒機（ＺＥ－９型エクストルーダー Ｔｈｒｅｅ-Ｔｅｃ社）に投入し、粉体供給速度３ｇ／ｍｉｎ、スクリュー回転速度３００ｍｉｎ－１、バレル設定温度１５０～２３０℃の条件で造粒した。得られた造粒品を０．５ｍｍのスクリーンを装着したサンプルミル（ＳＡＭＴ 株式会社奈良機械製作所）で回転数１６，０００ｍｉｎ－１の条件で調粒した。この調粒品５ｇに乳糖水和物３１．９ｇ、結晶セルロース１０ｇ、クロスカルメロースナトリウム２ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．５ｇを加えて３分間手混合した後、ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを加えて更に１分間手混合した。この打錠末をロータリー打錠機（ＨＴ―ＡＰ１８型 畑鐵工所）で圧縮成形し、質量２００ｍｇ中にアピキサバンを５ｍｇ含有する直径６ｍｍの錠剤を得た。この錠剤についてコーティング装置（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ フロイント産業）を用いてコーティング液を噴霧し、平均質量が２０８ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング液は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３２．６ｇとマクロゴール６０００ ３．８ｇを精製水２２０ｇに溶解し、この液に酸化チタン９．６ｇ、黄色三二酸化鉄１．９ｇを精製水１００ｇで分散させた液を加えて撹拌混合した後、１４０Ｍの篩で篩過したものを使用した。
アピキサバンとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を１：３の比率で混合し、この混合末１２６．９５ｇを溶融造粒機（ＺＥ－９型エクストルーダー Ｔｈｒｅｅ-Ｔｅｃ社）に投入し、粉体供給速度３ｇ／ｍｉｎ、スクリュー回転速度３００ｍｉｎ－１、バレル設定温度１５０～２３０℃の条件で造粒した。得られた造粒品を０．５ｍｍのスクリーンを装着したサンプルミル（ＳＡＭＴ 株式会社奈良機械製作所）で回転数１６，０００ｍｉｎ－１の条件で調粒した。この調粒品５ｇに乳糖水和物３１．９ｇ、結晶セルロース１０ｇ、クロスカルメロースナトリウム２ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．５ｇを加えて３分間手混合した後、ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを加えて更に１分間手混合した。この打錠末をロータリー打錠機（ＨＴ―ＡＰ１８型 畑鐵工所）で圧縮成形し、質量２００ｍｇ中にアピキサバンを５ｍｇ含有する直径６ｍｍの錠剤を得た。この錠剤についてコーティング装置（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ フロイント産業）を用いてコーティング液を噴霧し、平均質量が２０８ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング液は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３２．６ｇとマクロゴール６０００ ３．８ｇを精製水２２０ｇに溶解し、この液に酸化チタン９．６ｇ、黄色三二酸化鉄１．９ｇを精製水１００ｇで分散させた液を加えて撹拌混合した後、１４０Ｍの篩で篩過したものを使用した。
【0048】
【0049】
比較例５の錠剤の溶出は３０分後で５０％以下であったが、実施例１２及び実施例１３の錠剤では、３０分後で約８０％以上溶出し、アピキサバンの固体非晶質分散体とすることで高い溶解性を示すことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【0050】
本発明により、安価で簡便な方法で安定性と溶出性に優れたアピキサバンの固体非晶質分散体及びアピキサバンの固体非晶質分散体を含有する医薬製剤が得られる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】