特開 2025-24173 閉ループ神経調節のための方法、システム、および装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2025024173

(43)【公開日】2025-02-19

(54)【発明の名称】閉ループ神経調節のための方法、システム、および装置

(51)【国際特許分類】

   A61N 1/36 20060101AFI20250212BHJP

   A61N 1/378 20060101ALI20250212BHJP

   A61N 1/05 20060101ALI20250212BHJP

   A61B 5/256 20210101ALI20250212BHJP

   A61B 5/293 20210101ALI20250212BHJP

   A61B 5/37 20210101ALI20250212BHJP

   A61B 5/383 20210101ALI20250212BHJP

【ＦＩ】

A61N1/36

A61N1/378

A61N1/05

A61B5/256 220

A61B5/293

A61B5/37

A61B5/383

【審査請求】有

【請求項の数】20

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024202753

(22)【出願日】2024-11-20

(62)【分割の表示】P 2022526480の分割

【原出願日】2020-11-06

(31)【優先権主張番号】62/932,906

(32)【優先日】2019-11-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/062,633

(32)【優先日】2020-08-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】521494256

【氏名又は名称】シンクロン オーストラリア ピーティーワイ リミテッド

(71)【出願人】

【識別番号】504348389

【氏名又は名称】ザ ユニバーシティー オブ メルボルン

【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＭＥＬＢＯＵＲＮＥ

(74)【代理人】

【識別番号】110002516

【氏名又は名称】弁理士法人白坂

(72)【発明者】

【氏名】オクスレイ，トーマス ジェームス

(72)【発明者】

【氏名】オピエ，ニコラス ラクラン

(72)【発明者】

【氏名】リンド，ジル シモン

(57)【要約】

【課題】薬物治療難治性てんかんを処置するためのシステム、装置、および方法が開示されている。
【解決手段】一実施形態において、てんかんを処置する方法は、第１の血管内担体に結合された第１の電極アレイを使用して、被験者の電気生理学的信号を検知することを含んで開示される。この方法は、第１の電極アレイに電気的に結合された神経調節部を使用して電気生理学的信号を分析することと、被験者の頭蓋底よりも上方の身体血管の一部内に移植された第２の血管内担体に結合された第２の電極アレイを使用して被験者の体内の目的の部位を刺激することと、をさらに含む。
【選択図】 図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

被験者の体内に移植されるように構成された第１の血管内担体に結合された第１の電極アレイであって、前記第１の電極アレイが、前記被験者の電気生理学的信号を検知するように構成され、前記第１の血管内担体が、電極アレイを含むとともに巻かれるかまたはコイル状にされるように構成されたワイヤーまたはケーブルであり、前記電極アレイは前記ワイヤーまたは前記ケーブルに結合される、第１の電極アレイと、
第２の血管内担体に結合された第２の電極アレイであって、前記第２の電極アレイが、前記被験者の体内の目的の部位を刺激するように構成される、第２の電極アレイと、
前記第１の電極アレイおよび前記第２の電極アレイに電気的に結合された移植可能な神経調節部であって、前記神経調節部は、前記第１の電極アレイによって検知された前記電気生理学的信号を解析し、検知された前記電気生理学的信号に応答して前記体内の目的の部位を刺激するために前記第２の電極アレイに伝達する電気的インパルスを生成するように構成される、神経調節部と、
を備える、神経調節システム。

【請求項2】

前記第１の電極アレイは、前記ワイヤーまたは前記ケーブルの長さに沿って配置された電極からなる、請求項１に記載の神経調節システム。

【請求項3】

前記電気的インパルスを生成するように構成されたパルス発生器をさらに備え、前記パルス発生器は、前記第２の電極アレイに電気的に結合される、請求項１に記載の神経調節システム。

【請求項4】

前記神経調節部および前記パルス発生器のうちの少なくとも一方は、体外装置によって電力が供給され、作動される、請求項３に記載の神経調節システム。

【請求項5】

前記パルス発生器が第１の磁気構成要素からなり、前記体外装置が前記第１の磁気構成要素に磁気的に結合されるように構成された第２の磁気構成要素からなり、前記体外装置が前記パルス発生器の近傍に配置されたときに電磁誘導を介して前記体外装置によって前記パルス発生器が充電されるように構成されている、請求項４に記載の神経調節システム。

【請求項6】

前記神経調節部は、前記被験者の前腕内に移植されるように構成され、前記体外装置は、アームバンドの一部として設けられる、請求項４に記載の神経調節システム。

【請求項7】

前記第１の血管内担体および前記第２の血管内担体のうちの少なくとも一方が、電極アレイを含む拡張可能なステントまたは血管内スキャフォールドであり、前記電極アレイは前記拡張可能なステントまたは前記血管内スキャフォールドに結合される、請求項１に記載の神経調節システム。

【請求項8】

前記第２の血管内担体が、電極アレイを含むとともに巻かれるかまたはコイル状にされるように構成されたワイヤーまたはケーブルであり、前記電極アレイは前記ワイヤーまたは前記ケーブルに結合される、請求項１に記載の神経調節システム。

【請求項9】

前記ワイヤーまたは前記ケーブルが、内腔または血管壁を貫通するための鋭い遠位端を含む、請求項１に記載の神経調節システム。

【請求項10】

前記ワイヤーまたは前記ケーブルが、アンカーからなる、請求項１に記載の神経調節システム。

【請求項11】

前記神経調節部は、遠隔測定部をさらに備え、同遠隔測定部は、前記電気生理学的信号を１つ以上の信号閾値またはパターンと比較することによって検知された前記電気生理学的信号を解析するように構成されている、請求項１に記載の神経調節システム。

【請求項12】

前記電気生理学的信号が、局所電位（ＬＦＰ）、頭蓋内脳波（ＥＥＧ）、あるいは皮質脳波信号のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の神経調節システム。

【請求項13】

前記パルス発生器が、前記電気的インパルスの電流振幅を０．１ｍＡずつ０ｍＡから最大１０ｍＡまで増加させ、前記電気的インパルスの電圧を０．２５Ｖずつ０Ｖから最大１０Ｖまで増加させることにより前記電気的インパルスを生成するように構成され、生成された前記電気的インパルスのパルス幅が２５μＳ乃至約６００μＳであるように構成され、生成された前記電気的インパルスの周波数が１Ｈｚ乃至４００Ｈｚであるように構成される、請求項３に記載の神経調節システム。

【請求項14】

被験者の体内に移植されるように構成された第１の血管内担体に結合された第１の電極アレイであって、前記被験者の電気生理学的信号を検知するように構成された第１の電極アレイと、
前記被験者の大脳洞内に移植されるように構成された第２の血管内担体に結合された第２の電極アレイであって、前記被験者の体内の目的の部位を刺激するように構成された第２の電極アレイと、
前記第１の電極アレイおよび前記第２の電極アレイに電気的に結合された移植可能な神経調節部であって、前記神経調節部は、前記第１の電極アレイによって検知された前記電気生理学的信号を解析し、検知された前記電気生理学的信号に応答して前記体内の目的の部位を刺激するために前記第２の電極アレイに伝達する電気的インパルスを生成するように構成される、神経調節部と、
を備える、神経調節システム。

【請求項15】

前記電気的インパルスを生成するように構成されたパルス発生器をさらに備え、前記パルス発生器は、前記第２の電極アレイに電気的に結合される、請求項１４に記載の神経調節システム。

【請求項16】

前記神経調節部および前記パルス発生器のうちの少なくとも一方は、体外装置によって電力が供給され、作動される、請求項１５に記載の神経調節システム。

【請求項17】

前記パルス発生器が第１の磁気構成要素からなり、前記体外装置が前記第１の磁気構成要素に磁気的に結合されるように構成された第２の磁気構成要素からなり、前記体外装置が前記パルス発生器の近傍に配置されたときに電磁誘導を介して前記体外装置によって前記パルス発生器が充電されるように構成されている、請求項１６に記載の神経調節システム。

【請求項18】

前記神経調節部は、前記被験者の前腕内に移植されるように構成され、前記体外装置は、アームバンドの一部として設けられる、請求項１６に記載の神経調節システム。

【請求項19】

前記第１の血管内担体および前記第２の血管内担体のうちの少なくとも一方が、電極アレイを含む拡張可能なステントまたは血管内スキャフォールドであり、前記電極アレイは前記拡張可能なステントまたは前記血管内スキャフォールドに結合される、請求項１４に記載の神経調節システム。

【請求項20】

前記第１の血管内担体および前記第２の血管内担体のうちの少なくとも一方が、電極アレイを含むとともに巻かれるかまたはコイル状にされるように構成されたワイヤーまたはケーブルであり、前記電極アレイは前記ワイヤーまたは前記ケーブルに結合される、請求項１４に記載の神経調節システム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、一般に、血管内神経調節に関する。より具体的には、本開示は、閉ループ血管内神経調節のための方法、システム、および装置に関するものである。

【背景技術】

【0002】

迷走神経刺激は、医学的に難治性のてんかん患者および切除術の選択肢が適さない患者の発作頻度を減少させることに成功している。迷走神経刺激装置（ＶＮＳ）は、１０万人を超えるヒトに植え込まれているが、その治療成績は中程度である。発作頻度が５０％よりも大きく低減された患者の割合であるレスポンダーレートは４６．６％に過ぎず、発作低減の中央値は５２．４％である。加えて、迷走神経の周囲に直接カフ状の電極を埋め込むため、神経の損傷および麻痺、電極を埋め込むために神経を露出させるための外科的切開が必要な頸部の直接損傷などの副作用が生じる可能性がある。

【0003】

現在のＶＮＳの刺激パラメーターは開ループであることが多く、これは連続的あるいは厳格なスケジュールに従って刺激が行われることを意味する。一般的には、１乃至５分程度刺激を与え、４乃至１０分程度休ませる。したがって、大容量の電力を供給するため、電池の消耗やハードウェアの故障が懸念される。いずれも、電池交換や故障したハードウェア部品の交換のために、任意の植込み型ユニットを取り外す手術を追加で行う必要がある。また、最近の研究では、このような継続的または恒常的な刺激に関連付けられるいくつかの潜在的な副作用が注目されている。例えば、非特許文献１および２を参照のこと。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Sun FT, Morrell MJ, Wharen RE Jr., Responsive Cortical Stimulation for the Treatment of Epilepsy. Neurotherapeutics, 2008 Jan 5(1): 68-74

【非特許文献2】Morrell M. Brain, Stimulation for Epilepsy: Can Scheduled or Responsive Neurostimulation Stop Seizures? Current Opinion in Neurology, 2006 Apr; 19(2): 164-8.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

そのため、従来の神経調節システムの上記の短所およびデメリットを解決する解決策が必要とされている。このような解決策は、安全にしてかつ効果的であり、移植が過度に困難でないことが必要である。

【課題を解決するための手段】

【0006】

薬物治療難治性てんかんを処置するためのシステム、装置、および方法が開示されている。一実施形態では、てんかんを処置する方法は、第１の電極アレイを使用して、被験者の電気生理学的信号を検知することを含む。第１の電極アレイは、被験者の体内に移植された第１の血管内担体に結合させることができる。本方法はまた被験者の体内に移植されるとともに第１の電極アレイに電気的に結合された神経調節部を使用して電気生理学的信号を解析することと、検知された電気生理学的信号に応答して第２の電極アレイを使用して被験者の体内の目的の部位を刺激することとを含み得る。第２の電極アレイは、神経調節部に電気的に結合され得る。第２の電極アレイは、被験者の頭蓋底よりも上方の身体血管の一部内に移植された第２の血管内担体に結合され得る。

【0007】

体内の目的の部位を刺激することは、第２の電極アレイに電気的に結合されたパルス発生器を使用して電気的インパルスを発生させることをさらに含むことができる。パルス発生器は、被験者の体内に埋め込むことができる。電気的インパルスを発生させることは、電気的インパルスの電流振幅を０ｍＡから最大１０ｍＡまで０．１ｍＡずつ増加させることと、電気的インパルスの電圧を０Ｖから最大１０Ｖまで０．２５Ｖずつ増加させることとをさらに含み得る。さらに、電気的インパルスのパルス幅は、２５μＳ乃至約６００μＳに設定し得る。またさらに、電気的インパルスの周波数は１Ｈｚ乃至４００Ｈｚに設定し得る。

【0008】

いくつかの実施形態において、本方法は、被験者の電気生理学的信号を検知するに先だって、第１の血管内担体および第２の血管内担体を単体の送達カテーテルを通して送達することも含み得る。別の実施形態では、本方法は、被験者の電気生理学的信号を検知するに先だって、第１の送達カテーテルを通して第１の血管内担体を送達することと、第２の送達カテーテルを通して第２の血管内担体を送達することと、を含み得る。さらなる実施形態において、本方法は、第１の送達カテーテルを通して第１の血管内担体を送達することと、第１の送達カテーテルを通って延びる第２の送達カテーテルを通して第２の血管内担体を送達することと、を含み得る。

【0009】

いくつかの実施形態では、本方法は、第１の電極アレイを使用して被験者の体内の目的の部位を刺激することをさらに含み得る。これらの実施形態において、本方法は、被験者の電気生理学的信号を検知または記録するために第２の電極アレイを使用することをさらに含み得る。

【0010】

また、てんかんおよび／または他の症状や障害を処置するための血管内神経調節システムも開示されている。システムは、被験者の電気生理学的信号を検知するように構成された第１の電極アレイを備え得る。第１の電極アレイは、被験者の体内に移植されるように構成された第１の血管内担体に結合され得る。システムは、被験者の体内の目的の部位を刺激するように構成された第２の電極アレイをさらに備え得る。第２の電極アレイは、被験者の頭蓋底よりも上方に移植されるように構成された第２の血管内担体に結合され得る。本システムは、第１の電極アレイおよび第２の電極アレイに電気的に結合された移植可能な神経調節部をさらに備え得る。

【0011】

神経調節部は、第１の電極アレイによって検知された電気生理学的信号を解析し、検知された電気生理学的信号に応答して体内の目的の部位を刺激するために第２の電極アレイに伝達する電気的インパルスをパルス発生器を介して生成するように構成され得る。

【0012】

第１の電極アレイを担持する第１の血管内担体は、被験者の静脈洞内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。例えば、第１の血管内担体は、被験者の上矢状静脈洞、下矢状静脈洞、Ｓ字状静脈洞、横静脈洞、および直静脈洞のうちの少なくとも１つの中に移植され得るか、または移植されるよう構成され得る。

【0013】

いくつかの実施形態において、第１の血管内担体は、浅大脳静脈内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。例えば、第１の血管内担体は、ラベ静脈、トロラード静脈、シルビウス（Ｓｙｌｖｉａｎ）静脈、およびローランディック（Ｒｏｌａｎｄｉｃ）静脈のうちの少なくとも１つの中に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。

【0014】

他の実施形態では、第１の血管内担体は、深大脳静脈内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。例えば、第１の血管内担体は、ローゼンタール（Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ）静脈、ガレン（Ｇａｌｅｎ）静脈、上視床線条体静脈、および内大脳静脈のうちの少なくとも１つの中に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。

【0015】

また、第１の血管内担体は、中央溝静脈（ｃｅｎｔｒａｌ ｓｕｌｃａｌ ｖｅｉｎ）、後中央溝静脈（ｐｏｓｔ－ｃｅｎｔｒａｌ ｓｕｌｃａｌ ｖｅｉｎ）、および前中央溝静脈（ｐｒｅ－ｃｅｎｔｒａｌ ｓｕｌｃａｌ ｖｅｉｎ）のうちの少なくとも１つの中に移植され得る。いくつかの実施形態では、第１の血管内担体は、被験者の海馬または扁桃体を通って延びる血管内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。

【0016】

体内の目的の部位は、被験者の迷走神経の一部であり得る。第２の血管内担体は、被験者の頸静脈孔よりも上方の内頸静脈の一部の中に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。第２の血管内担体は、内頸静脈の分枝または支流内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。また、第２の血管内担体は、被験者の頭蓋底よりも上方の内頸動脈の一部の中にも移植され得る。

【0017】

いくつかの実施形態では、体内の目的の部位は、被験者の小脳であり得る。これらの実施形態および他の実施形態において、第２の血管内担体は、被験者のＳ字状静脈洞、横静脈洞、および直静脈洞のうちの少なくとも１つの中に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。

【0018】

他の実施形態では、体内の目的の部位は、被験者の運動皮質とし得る。これらおよび他の実施形態において、第２の血管内担体は、上矢状静脈洞、下矢状静脈洞、中央溝静脈、後中央溝静脈、および前中央溝静脈のうちの少なくとも１つの中に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。

【0019】

第２の血管内担体は、浅大脳静脈内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。例えば、第２の血管内担体は、ラベ静脈、トロラード静脈、シルビウス静脈、およびローランディック静脈のうちの少なくとも１つの中に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。

【0020】

また、第２の血管内担体は、深大脳静脈内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。例えば、第２の血管内担体は、ローゼンタール静脈、ガレン静脈、上視床線条体静脈、および内大脳静脈のうちの少なくとも１つの中に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。これらおよび他の実施形態において、体内の目的の部位は、前核視床、視床中心核、円蓋、海馬、視床下部、視床下核、および後端不確帯（ｃａｕｄａｌ ｚｏｎｅ ｉｎｃｅｒｔａ）のうちの少なくとも１つであり得る。いくつかの実施形態では、第２の血管内担体は、被験者の海馬または扁桃体を通って延びる血管内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。

【0021】

移植部位に関して、第１の電極アレイを担持する第１の血管内担体および第２の電極アレイを担持する第２の血管内担体は、本明細書に開示した体内血管の任意の組み合わせで移植され得る。例えば、第１の血管内担体は静脈洞内に移植され、第２の血管内担体は浅大脳静脈内に移植され得る。また、例えば、第１の血管内担体は深大脳静脈内に移植され、第２の血管内担体は内頸静脈内に移植され得る。

【0022】

また、神経調節部は、被験者の体内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。例えば、神経調節部は、被験者の前腕内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。これに代えて、神経調節部は、被験者の胸部内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。また、神経調節部は、被験者の腋窩内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。

【0023】

第１の電極アレイは、第１のリード直径を有する第１の伝送リードを介して神経調節部に電気的に結合され得る。第１の伝送リードは、被験者の首筋を貫通することができる。第１のリードの直径は、約０．５ｍｍ乃至１．５ｍｍとし得る。第２の電極アレイは、第２のリード直径を有する第２の伝送リードを介して神経調節部に電気的に結合され得る。第２の伝送リードは、被験者の首部を通って延び得る。第２のリード直径は、約０．５ｍｍ乃至１．５ｍｍとし得る。他の実施形態では、第１の電極アレイおよび第２の電極アレイは、リード直径を有する１本の伝送リードを介して神経調節部に結合され得る。１本の伝送リードは、被験者の首部を通って延び得る。これらの実施形態において、リード直径は、約０．５ｍｍ乃至１．５ｍｍとし得る。

【0024】

いくつかの実施形態では、パルス発生器は、神経調節部の一部とし得る。パルス発生器は、体外装置から電力を供給して作動させ得る。例えば、パルス発生器は、第１の磁気構成要素を含むことができ、体外装置は、第１の磁気構成要素に磁気的に結合されるように構成された第２の磁気構成要素を含むことができる。パルス発生器は、体外装置がパルス発生器の近傍に配置されたときに、電磁誘導によって体外装置から充電されるように構成することができる。

【0025】

これらおよび他の実施形態において、神経調節部は、１つ以上の電池によって電力供給され得る。体外装置は、神経調節部を被験者の腕の中に移植する際に、アームバンドの一部として提供することができる。

【0026】

第１の血管内担体および第２の血管内担体のうちの少なくとも一方は、拡張可能なステントまたは血管内スキャフォールドに結合された電極アレイを含む拡張可能なステントまたは血管内スキャフォールドであり得る。例えば、第１の血管内担体および第２の血管内担体のうちの少なくとも一方は、自己拡張型ステントまたは自己拡張型血管内スキャフォールドであり得る。

【0027】

第１の血管内担体および第２の血管内担体のうちの少なくとも一方は、電極アレイを含む巻回またはコイル化されるように構成されたワイヤーまたはケーブルであり得、電極アレイは、ワイヤーまたはケーブルに結合される。ワイヤーまたはケーブルは、実質的に螺旋状に巻くことができる。いくつかの実施形態では、第１の血管内担体および第２の血管内担体のうちの少なくとも一方は、内腔または血管壁を貫通するための鋭利な遠位端を含むワイヤーまたはケーブルであり得る。さらに、第１の血管内担体および第２の血管内担体のうちの少なくとも一方は、アンカーを構成するワイヤーまたはケーブルであり得る。例えば、アンカーは、さかとげ付きアンカーおよび半径方向に拡張可能なアンカーのうちの少なくとも１つを使用することができる。

【0028】

神経調節部は、遠隔測定部をさらに備えることができる。遠隔測定部は、電気生理学的信号を１つ以上の信号閾値またはパターンと比較することによって、検知された電気生理学的信号を解析するように構成することができる。いくつかの実施形態では、電気生理学的信号は、被験者の脳内で測定された局所電位（ＬＦＰ）および／または頭蓋内／皮質ＥＥＧとすることができる。これらの実施形態および他の実施形態において、電気生理学的信号は、皮質脳波信号であり得る。

【0029】

第１の血管内担体、第２の血管内担体、および／または伝送リードは、その一部を白金タングステン、金、アルミニウム、ニチノール・ワイヤー、ロジウム、イリジウム、ニッケル、ニッケル－クロム合金、金－パラジウム－ロジウム合金、クロム－ニッケル－モリブデン合金、および／またはステンレス鋼で形成可能である。

【0030】

また、てんかんを処置する別の方法も開示されている。本方法は、第１の電極アレイを使用して、被験者の電気生理学的信号を検知することを含み得る。第１の電極アレイは、被験者の頭蓋底よりも上方に移植された血管内担体に結合し得る。本方法は、第１の電極アレイに電気的に結合された神経調節部を使用して電気生理学的信号を解析することをさらに含み得る。本方法は、検知された電気生理学的信号に応答して、第２の電極アレイを使用して被験者の体内の目的の部位を刺激することをさらに含み得る。第２の電極アレイは、同じ血管内担体に結合され得る。

【0031】

さらに、第２の電極アレイの電極は、第１の電極アレイの電極とは別体のものである。いくつかの実施形態では、第１の電極アレイおよび第２の電極アレイは、異なるチャネルを介して神経調節部にデータを記録または送信することができる。

【0032】

体内の目的の部位を刺激することは、第２の電極アレイに電気的に結合されたパルス発生器を使用して電気的インパルスを発生させることをさらに含むことができる。パルス発生器は、被験者の体内に移植され得る。体内の目的の部位を刺激することは、第２の電極アレイに電気的に結合されたパルス発生器を使用して電気的インパルスを発生させることをさらに含み得る。電気的インパルスを発生させることは、電気的インパルスの電流振幅を０ｍＡから最大１０ｍＡまで０．１ｍＡずつ増加させることと、電気的インパルスの電圧を０Ｖから最大１０Ｖまで０．２５Ｖずつ増加させることとをさらに含み得る。さらに、電気的インパルスのパルス幅は、２５μＳ乃至約６００μＳに設定し得る。またさらに、電気的インパルスの周波数は１Ｈｚ乃至４００Ｈｚに設定し得る。

【0033】

また、てんかんおよび／または他の症状や障害を処置するための別の血管内神経調節システムも開示されている。システムは、被験者の電気生理学的信号を検知するように構成された第１の電極アレイを備え得る。第１の電極アレイは、被験者の頭蓋底よりも上方に血管内留置されるように構成された血管内担体に結合され得る。システムは、被験者の体内の目的の部位を刺激するように構成された第２の電極アレイをさらに備え得る。第２の電極アレイは、同じ血管内担体に結合され得る。本システムは、第１の電極アレイおよび第２の電極アレイに電気的に結合された移植可能な神経調節部をさらに備え得る。

【0034】

神経調節部は、第１の電極アレイによって検知された電気生理学的信号を解析し、検知された電気生理学的信号に応答して体内の目的の部位を刺激するために第２の電極アレイに伝達する電気的インパルスをパルス発生器を介して生成するように構成され得る。

【0035】

体内の目的の部位は、被験者の迷走神経の一部であり得る。血管内担体は、被験者の頸静脈孔よりも上方の内頸静脈の一部内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。いくつかの実施形態では、血管内担体は、内頸静脈の分枝または支流内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。血管内担体は、被験者の頭蓋底よりも上方の内頸動脈の一部内にも移植され得るか、または移植されるように構成され得る

【0036】

いくつかの実施形態では、体内の目的の部位は、被験者の小脳であり得る。これらの実施形態において、血管内担体は、被験者のＳ字状静脈洞、横静脈洞、および直静脈洞のうちの少なくとも１つの中に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。

【0037】

他の実施形態では、体内の目的の部位は、被験者の運動皮質とし得る。これらの実施形態において、血管内担体は、上矢状静脈洞、下矢状静脈洞、中央溝静脈、後中央溝静脈、および前中央溝静脈のうちの少なくとも１つの中に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。

【0038】

また、血管内担体は、浅大脳静脈内に移植され得る。例えば、血管内担体は、ラベ静脈、トロラード静脈、シルビウス静脈、およびローランディック静脈のうちの少なくとも１つの中に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。

【0039】

血管内担体は、深大脳静脈内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。例えば、血管内担体は、ローゼンタール静脈、ガレン静脈、上視床線条体静脈、および内大脳静脈のうちの少なくとも１つの中に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。

【0040】

また、神経調節部は、被験者の体内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。例えば、神経調節部は、被験者の前腕内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。これに代えて、神経調節部は、被験者の胸部内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。また、神経調節部は、被験者の腋窩内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。

【0041】

第１の電極アレイは、第１のリード直径を有する第１の伝送リードを介して神経調節部に電気的に結合され得る。第１の伝送リードは、被験者の首部を通して延び得る。第１のリード直径は、約０．５ｍｍ乃至１．５ｍｍとし得る。第２の電極アレイは、第２のリード直径を有する第２の伝送リードを介して神経調節部に電気的に結合され得る。第２の伝送リードは、被験者の首部を通して延び得る。第２のリード直径は、約０．５ｍｍ乃至１．５ｍｍとし得る。

【0042】

他の実施形態では、第１の電極アレイおよび第２の電極アレイは、リード直径を有する１本の伝送リードを介して神経調節部に結合され得る。１本の伝送リードは、被験者の首部を通って延び得る。これらの実施形態において、リード直径は、約０．５ｍｍ乃至１．５ｍｍとし得る。

【0043】

いくつかの実施形態では、パルス発生器は、神経調節部の一部とし得る。パルス発生器は、体外装置から電力を供給して作動させ得る。例えば、パルス発生器は、第１の磁気構成要素を含むことができ、体外装置は、第１の磁気構成要素に磁気的に結合されるように構成された第２の磁気構成要素を含むことができる。パルス発生器は、体外装置がパルス発生器の近傍に配置されたときに、電磁誘導によって体外装置から充電されるように構成することができる。

【0044】

これらおよび他の実施形態において、神経調節部は、１つ以上の電池によって電力供給され得る。体外装置は、神経調節部を被験者の腕の中に移植する際に、アームバンドの一部として提供することができる。

【0045】

いくつかの実施形態において、血管内担体は、電極アレイを含む拡張可能なステントまたは血管内スキャフォールドであり得、電極アレイは、拡張可能なステントまたは血管内スキャフォールドに結合される。例えば、血管内担体は、自己拡張型ステントまたは自己拡張型血管内スキャフォールドであり得る。

【0046】

他の実施形態では、血管内担体は、電極アレイを含む巻回またはコイル化されるように構成されたワイヤーまたはケーブルであり得、電極アレイはワイヤーまたはケーブルに結合される。ワイヤーまたはケーブルは、実質的に螺旋状に巻くことができる。

【0047】

いくつかの実施形態では、血管内担体は、内腔または血管壁を貫通するための鋭利な遠位端を含むワイヤーまたはケーブルであり得る。さらに、血管内担体は、アンカーを構成するワイヤーまたはケーブルであり得る。例えば、アンカーは、さかとげ付きアンカーおよび半径方向に拡張可能なアンカーのうちの少なくとも１つを使用することができる。

【0048】

神経調節部は、遠隔測定部をさらに備えることができる。遠隔測定部は、電気生理学的信号を１つ以上の信号閾値またはパターンと比較することによって、検知された電気生理学的信号を解析するように構成することができる。いくつかの実施形態では、電気生理学的信号は、被験者の脳内で測定された局所電位（ＬＦＰ）および／または頭蓋内／皮質ＥＥＧとすることができる。これらの実施形態および他の実施形態において、電気生理学的信号は、皮質脳波信号であり得る。

【0049】

血管内担体および／または伝送リード（複数可）は、その一部を白金タングステン、金、アルミニウム、ニチノール・ワイヤー、ロジウム、イリジウム、ニッケル、ニッケル－クロム合金、金－パラジウム－ロジウム合金、クロム－ニッケル－モリブデン合金、および／またはステンレス鋼で形成可能である。

【図面の簡単な説明】

【0050】

【図1】図１は、てんかんやその他の疾患／病態を処置するための一実施形態による血管内神経調節システムを示す図である。

【図2A】図２Ａ乃至２Ｄは、様々な実施形態による血管内担体を示す図である。

【図2B】図２Ａ乃至２Ｄは、様々な実施形態による血管内担体を示す図である。

【図2C】図２Ａ乃至２Ｄは、様々な実施形態による血管内担体を示す図である。

【図2D】図２Ａ乃至２Ｄは、様々な実施形態による血管内担体を示す図である。

【図3A】図３Ａは、神経調節システムの構成要素の移植可能な部位を示す図である。

【図3B】図３Ｂは、被験者の腕の中に埋め込まれた神経調節部を示す図である。

【図4A】図４Ａ乃至４Ｃは、電極アレイを別の電極アレイに、または神経調節部に接続するために使用される一実施形態による伝送リードを示す図である。

【図4B】図４Ａ乃至４Ｃは、電極アレイを別の電極アレイに、または神経調節部に接続するために使用される一実施形態による伝送リードを示す図である。

【図4C】図４Ａ乃至４Ｃは、電極アレイを別の電極アレイに、または神経調節部に接続するために使用される一実施形態による伝送リードを示す図である。

【図5A】図５Ａ乃至５Ｃは、一実施形態による電極アレイを移植する方法の一例を示す図である。

【図5B】図５Ａ乃至５Ｃは、一実施形態による電極アレイを移植する方法の一例を示す図である。

【図5C】図５Ａ乃至５Ｃは、一実施形態による電極アレイを移植する方法の一例を示す図である。

【図6】図６は、一実施形態によるてんかんを処置する方法を示す図である。

【図7】図７は、別例によるてんかんを処置する方法を示す図である。

【図8A】図８Ａは、被験者の内頸静脈内に移植された一実施形態による血管内担体を示す図である。

【図8B】図８Ｂは、迷走神経およびその周囲の血管を示す、Ｃ６椎骨レベルの被験者の横断面を示す部分断面図である。

【図8C】図８Ｃは、迷走神経への内頸静脈の付近を示す図である。

【図9A】図９Ａ乃至９Ｇは、血管内担体の移植部位となり得る特定の静脈および洞を示す図である。

【図9B】図９Ａ乃至９Ｇは、血管内担体の移植部位となり得る特定の静脈および洞を示す図である。

【図9C】図９Ａ乃至９Ｇは、血管内担体の移植部位となり得る特定の静脈および洞を示す図である。

【図9D】図９Ａ乃至９Ｇは、血管内担体の移植部位となり得る特定の静脈および洞を示す図である。

【図9E】図９Ａ乃至９Ｇは、血管内担体の移植部位となり得る特定の静脈および洞を示す図である。

【図9F】図９Ａ乃至９Ｇは、血管内担体の移植部位となり得る特定の静脈および洞を示す図である。

【図9G】図９Ａ乃至９Ｇは、血管内担体の移植部位となり得る特定の静脈および洞を示す図である。

【図10】図１０は、一実施形態による血管内担体の配備または送達方法を示す図である。

【図11】図１１は、別例による血管内担体の配備または送達方法を示す図である。

【図12】図１２は、さらなる別例による血管内担体の配備または送達方法を示す図である。

【図13】図１３は、分岐型伝送リードを構成する一実施形態による送達カテーテルを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0051】

図示および説明した図面は、例示的な実施形態であり、非限定的なものである。同様の参照符号は、全体的に同一または機能的に同等の要素を示している。

【0052】

図１は、てんかんやその他の疾患／病態を処置するための一実施形態による血管内神経調節システム１００を示す図である。神経調節システム１００は、伝送リード１０６またはワイヤーを介して神経調節部１０４に電気的に結合された複数の電極アレイ１０２から構成され得る。例えば、神経調節システム１００は、神経調節部１０４に電気的に結合された第１の電極アレイ１０２Ａおよび第２の電極アレイ１０２Ｂから構成され得る。

【0053】

電極アレイ１０２の各々は、血管内担体１０８に結合され得る。例えば、第１の電極アレイ１０２Ａは、被験者の体内に血管内留置されるように構成された第１の血管内担体１０８Ａに結合され得る。第２の電極アレイ１０２Ｂは、被験者の体内に血管内留置されるように構成された第２の血管内担体１０８Ｂに結合され得る。

【0054】

いくつかの実施形態では、第１の血管内担体１０８Ａおよび第２の血管内担体１０８Ｂは、被験者の異なる血管（例えば、異なる静脈、動脈、または洞）内に移植され得る。他の実施形態では、第１の血管内担体１０８Ａおよび第２の血管内担体１０８Ｂは、同じ血管内または同じ血管の異なる部位内に移植され得る。

【0055】

特定の実施形態では、第１の電極アレイ１０２Ａは、被験者の電気生理学的信号を検知または記録するように構成することができ、第２の電極アレイ１０２Ｂは、被験者の体内の目的の部位（例えば、目的の神経、目的の脳領域若しくは部位、または他の目的の組織）を刺激するように構成することができる。これらの実施形態において、神経調節部１０４は、第１の電極アレイ１０２Ａによって検知または記録された電気生理学的信号を解析し、検知または記録された電気生理学的信号に応答してパルス発生器１１０を介して第２の電極アレイ１０２Ｂに電気的インパルスを送信するように構成することができる。

【0056】

他の実施形態では、第１の電極アレイ１０２Ａおよび第２の電極アレイ１０２Ｂの両者は、被験者の電気生理学的信号を検知または記録するように構成され得る。追加の実施形態では、第１の電極アレイ１０２Ａおよび第２の電極アレイ１０２Ｂの両者は、被験者の１つ以上の体内の目的の部位を刺激するように構成され得る。１つ以上の体内の目的の部位については、後のセクションに詳述する。

【0057】

第１の電極アレイ１０２Ａは、第１の血管内担体１０８Ａに結合された複数の電極１１２から構成され得る。例えば、第１の電極アレイ１０２Ａは、２乃至１６個の電極で構成され得る。他の実施形態では、第１の電極アレイ１０２Ａは、１６乃至２０個の電極、または２０個を超える電極で構成され得る。

【0058】

第２の電極アレイ１０２Ｂは、第２の血管内担体１０８Ｂに結合された複数の電極１１２から構成され得る。例えば、第２の電極アレイ１０２Ｂは、２乃至１６個の電極で構成され得る。他の実施形態では、第２の電極アレイ１０２Ｂは、１６乃至２０個の電極、または２０個を超える電極で構成され得る。

【0059】

電極アレイ１０２（例えば、第１の電極アレイ１０２Ａまたは第２の電極アレイ１０２Ｂのいずれか）が、被験者の電気生理学的信号を検知または記録するために使用される場合に、電極アレイは、記録電極アレイと呼ばれ得る。さらに、電極アレイ（例えば、第１の電極アレイ１０２Ａまたは第２の電極アレイ１０２Ｂのいずれか）が、被験者の体内の目的の部位を刺激するために使用される場合に、電極アレイは、刺激電極アレイと呼ばれ得る。

【0060】

いくつかの実施形態（例えば、図１に示す実施形態）において、第１の血管内担体１０８Ａおよび第２の血管内担体１０８Ｂは、拡張可能なステントまたは血管内スキャフォールドとすることができる。血管内担体と、そのような担体に結合された電極アレイとは、ステント－電極アレイ１０９と呼ぶことができる。ステント‐電極アレイ１０９については、後のセクションで詳述する。

【0061】

他の実施形態では、第１の血管内担体１０８Ａおよび第２の血管内担体１０８Ｂのうちの少なくとも一方は、生体適合性を備えたコイル状ワイヤー２００（例えば、図２Ａ参照）、生体適合性を備えたアンカー付きワイヤー２０８（例えば、図２Ｃ参照）、またはそれらの組合せであり得る。

【0062】

特定の実施形態では、第１の血管内担体１０８Ａは、第２の血管内担体１０８Ｂと同じであり得る（例えば、第１の血管内担体１０８Ａおよび第２の血管内担体１０８Ｂの両者は、ステント－電極アレイ１０９、コイル状ワイヤー２００、またはアンカー付きワイヤー２０８であり得る）。他の実施形態では、第１の血管内担体１０８Ａは、第２の血管内担体１０８Ｂと異なってもよい（例えば、第１の血管内担体１０８Ａは、ステント－電極アレイ１０９であり得、第２の血管内担体１０８Ｂは、コイル状ワイヤー２００であり得る）。

【0063】

図１は、２つの電極アレイ１０２および２つの血管内担体１０８からなる神経調節システム１００を示しているが、神経調節システム１００が３乃至５つの電極アレイ１０２および血管内担体１０８から構成され得ることが本開示によって企図される。追加の実施形態において、神経調節システム１００は、５乃至１０個の電極アレイ１０２および血管内担体１０８から構成され得る。

【0064】

神経調節部１０４は、被験者の体内に移植されるように構成され得る。いくつかの実施形態では、神経調節部１０４は、被験者の前腕内に移植されるように構成され得る（例えば、図３Ｂを参照）。他の実施形態では、神経調節部１０４は、被験者の胸部部位内に移植されるように構成され得る（例えば、図３Ａを参照されたい）。また、神経調節部１０４は、被験者の腋窩部位内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。

【0065】

第１の電極アレイ１０２Ａおよび第２の電極アレイ１０２Ｂの各々は、１本以上の伝送リード１０６またはリード線を介して神経調節部１０４に結合され得る。いくつかの実施形態では、伝送リード１０６は、神経調節部１０４のヘッダー部１１４に挿入されるか、あるいは結合され得る。

【0066】

ヘッダー部１１４は、異なる電極アレイから来るリードまたはプラグのために、異なるプラグ受承体から構成され得る。例えば、ヘッダー部１１４は、記録電極アレイとして機能する第１の電極アレイ１０２Ａに接続または結合された第１の伝送リード１０６Ａからプラグまたはコネクターを受承するための０．９ｍｍプラグ受承体と、刺激電極アレイとして機能する第２の電極アレイ１０２Ｂに接続または結合された第２の伝送リード１０６Ｂからプラグまたはコネクターを受承するための１．３ｍｍプラグ受承体とから構成され得る。

【0067】

神経調節部１０４は、ユニットハウジング１１６から構成され得る。ユニットハウジング１１６は、神経調節部１０４内の電子部品がユニットハウジング１１６によって封入されるような密閉されたハウジングまたは筐体であり得る。ユニットハウジング１１６は、生体適合性を備えた材料から形成可能である。例えば、ユニットハウジング１１６は、その一部を金属材料（例えば、チタン、ステンレス鋼、プラチナ、またはそれらの組み合わせ）、高分子材料、またはそれらの組み合わせから形成可能である。

【0068】

いくつかの実施形態では、パルス発生器１１０は、神経調節部１０４の一部であり得るか、またはユニットハウジング１１６内に含まれ得る。いくつかの実施形態では、移植可能な神経調節部１０４は、１つ以上の電池（例えば、充電式または非充電式の電池）を備えることができる。特定の実施形態では、神経調節部１０４の電池は、無線誘導充電を介して再充電することができる。

【0069】

他の実施形態では、神経調節部１０４は、体外装置３００（例えば、図３Ａを参照）によって電力供給および／または作動させることができる。神経調節部１０４は、第１の磁気構成要素１１８を備えることができ、体外装置３００は、第１の磁気構成要素１１８に磁気的に結合されるように構成された第２の磁気構成要素３０２（例えば、図３Ａを参照）を備えることができる。パルス発生器１１０を含む神経調節部１０４は、神経調節部１０４の移植部位に体外装置３００を近づけるなどして体外装置３００を神経調節部１０４近傍に配置すると、体外装置３００によって電磁誘導を介して充電されるか、体外装置３００によって作動するように構成され得る。神経調節部１０４およびパルス発生器１１０が同じ装置であるこれらの実施形態では、神経調節部１０４への任意の参照は、パルス発生器１１０も参照可能である。

【0070】

他の実施形態では、パルス発生器１１０は、神経調節部１０４とは個別のデバイスまたは装置とすることができる。これらの実施形態において、パルス発生器１１０は、被験者の体内に移植することができ、神経調節部１０４は、被験者の体外に配置され作動する体外ユニットとすることができる。これらの実施形態において、神経調節部１０４は、体外装置３００として機能し、第１の電極アレイ１０２Ａ、第２の電極アレイ１０２Ｂ、またはそれらの組み合わせから無線でまたは物理的リードを介して受信したデータを処理することが可能である。

【0071】

さらなる実施形態において、移植可能なパルス発生器１１０は、１つ以上の電池（例えば、充電式または非充電式の電池）を備えることができる。特定の実施形態では、パルス発生器１１０の電池は、無線誘導充電を介して再充電することができる。

【0072】

パルス発生器１１０が被験者の体内に移植された個別の装置である場合（例えば、前腕、胸部部位、腋窩部位などに移植された）、パルス発生器１１０は、体外装置３００（例えば、図３参照）によって電力供給および作動されることが可能である。いくつかの実施形態では、パルス発生器１１０は、第１の磁気構成要素１１８を含むことができ、体外装置３００は、第１の磁気構成要素１１８に磁気的に結合されるように構成された第２の磁気構成要素３０２を含むことができる。パルス発生器１１０は、パルス発生器１１０の移植部位に体外装置３００を近付けるなどして、体外装置３００がパルス発生器１１０の近傍に配置されると、電磁誘導により体外装置３００によって充電されるように構成され得る。

【0073】

神経調節部１０４は、遠隔測定部１２０または遠隔測定モジュール（例えば、遠隔測定ハードウェアモジュール、遠隔測定ソフトウェアモジュール、またはそれらの組み合わせ）をさらに含むことができる。遠隔測定部１２０は、電気生理学的信号を１つ以上の予め定められた信号閾値またはパターンと比較することによって、電極アレイによって検知または記録された電気生理学的信号を解析するように構成することができる。例えば、神経調節部１０４（または神経調節部１０４内の遠隔測定部１２０）は、１つ以上のプロセッサおよび１つ以上のメモリユニットから構成され得る。１つ以上のプロセッサは、１つ以上のメモリユニットに格納された命令を実行し、解析の一部として電気生理学的信号を１つ以上の予め定められた信号閾値またはパターンと比較するようにプログラムすることができる。

【0074】

いくつかの実施形態では、電気生理学的信号は、被験者の体内において血管内に移植された電極アレイ（例えば、第１の電極アレイ１０２Ａ、第２の電極アレイ１０２Ｂ、またはそれらの組み合わせ）のうちのいずれかを使用して被験者の脳内で測定された局所電界電位（ＬＦＰ）および／または頭蓋内／皮質ＥＥＧとすることができる。他の実施形態では、電気生理学的信号は、頭蓋内または皮質脳波（ＥＥＧ）信号とすることができる。

【0075】

他の実施形態では、電気生理学的信号は、脳の表面上に展開されたＥＣｏＧ電極アレイから遠隔測定部１２０によって受信された皮質脳波（ＥＣｏＧ）信号とすることができる。例えば、ＥＣｏＧ電極アレイは、可撓性または伸縮性を備えた電極メッシュ、または脳の表面上に配置された１つ以上の電極パッチとすることができる。

【0076】

さらなる実施形態では、電気生理学的信号は、被験者の心拍数または心拍数の変化を示す信号とすることができる。例えば、電気生理学的信号は、神経調節部１０４が被験者の胸部内に移植されたとき、または鎖骨下腔内に移植されたときに神経調節部１０４によって測定される心電図（ＥＣＧ／ＥＫＧ）信号とすることができる。

【0077】

特定の実施形態では、電気生理学的信号は、被験者の頭皮上に配置された複数の外部電極（外部電極アレイ）から遠隔測定部１２０によって受信されるＥＥＧ信号とすることができる。例えば、ＥＥＧ信号は、頭部に装着された脳波モニタリングシステム（例えば、脳波スカルキャップやＥＥＧバイザー）から得ることができる。これらの実施形態では、ＥＥＧ電極は、記録または検知電極アレイとして機能することができる。

【0078】

電気生理学的信号は、被験者にてんかん発作が起きようとしているかどうかを予測または表示するために使用可能な情報またはデータを提供することができる。例えば、電気生理学的信号がＥＥＧ信号である場合、神経調節部１０４は、ＥＥＧ信号においててんかん様過渡現象または他の発作前発生サインが検知されると、パルス発生器１１０に電気的インパルスを発生するように命令することができる。

【0079】

神経調節部１０４（または遠隔測定部１２０）は、１つ以上の信号閾値を調整または変化させることができる。さらに、神経調節部１０４は、異なる信号閾値から選択することもできる。例えば、神経調節部１０４は、信号閾値が満たされた（または満たされなかった）後に、被験者に発作が起きる頻度に基づいて、信号閾値を上げたり下げたりすることができる。

【0080】

神経調節システム１００は、てんかん発作の発症に関連付けられるまたは相関する検知された電気生理学的信号に応答して体内の目的の部位を刺激する場合に、閉ループモードで作動すると考えられ、または「応答性神経刺激」を行うと考えられる。いくつかの実施形態では、システム１００は、検知または記録された電気生理学的信号を低リスク、中リスク、または高リスクに分類または層別し、信号が中リスクまたは高リスクとみなされる場合にのみ電気的インパルスを発生させることもできる。

【0081】

神経調節部１０４は、電極アレイのうちの少なくとも１つ（例えば、第１の電極アレイ１０２Ａ、第２の電極アレイ１０２Ｂ、またはそれらの組み合わせのうちのいずれか）によって検知または記録された電気生理学的信号を解析し、検知または記録された電気生理学的信号に応答して、パルス発生器１１０を介して同じ電極アレイまたは別の電極アレイに電気的インパルスを送信するように構成することができる。

【0082】

電気的インパルスは、二相性、単相性、正弦波、またはそれらの組み合わせとすることができる。パルス発生器１１０は、電気的インパルスの電流振幅を０ｍＡから最大１０ｍＡまで０．１ｍＡずつ増加させることと、電気的インパルスの電圧を０Ｖから最大１０Ｖまで０．２５Ｖずつ増加させることとによって、電気的インパルスを生成することができる。発生する電気的インパルスは、２５μＳ乃至約６００μＳのパルス幅を有することができる。また、電気的インパルスのタイミング・パラメータを調整することで、異なる刺激タイミング・パターンを可能にすることができる。

【0083】

発生する電気的インパルスは１Ｈｚ乃至４００Ｈｚの周波数を有することができる。例えば、電気的インパルスの周波数は、低周波（約１Ｈｚ乃至１０Ｈｚ）、中周波（約１０Ｈｚ乃至１５０Ｈｚ）、高周波（約１５０Ｈｚ乃至４００Ｈｚ）に設定することができる。体内の目的の部位（迷走神経など）を刺激することで、脳の主要部位への血流を増加させ、発作活動の抑制に関与する特定の神経伝達物質（例、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）などの抑制性神経伝達物質）の濃度を上昇させることができる。

【0084】

他の実施形態では、神経調節システム１００は、予め設定されたスケジュールに基づいて、電極アレイを介して体内の目的の部位を間欠的または周期的に刺激するような開ループモードまたは形態で作動することができる。

【0085】

図２Ａ乃至２Ｄは、電極アレイ１０２を担持し、電極アレイ１０２を被験者の血管系内の移植部位に固定するために使用することができる血管内担体１０８の他の様々な実施形態を例示している。

【0086】

先に図１に示したように、血管内担体１０８は、拡張可能なステントまたは血管内スキャフォールドに結合された電極アレイ１０２を含む拡張可能なステントまたは血管内スキャフォールドとすることができる。拡張可能なステントまたは血管内スキャフォールドは、チューブ状の構造体に編まれた複数のフィラメントから構成することができる。

【0087】

いくつかの実施形態において、ステントまたはスキャフォールドは、自己拡張可能であるように構成される。例えば、ステントまたはスキャフォールドは、被験者の血管系内に配備されたときに、潰れたまたは折り畳まれた形態から拡張した形態に自己拡張することができる。例えば、ステントまたはスキャフォールドは、特定の静脈、動脈、または他の血管に適合するように予め設定された形状や直径に自己拡張することができる。他の実施形態では、ステントまたはスキャフォールドは、バルーン・カテーテルによって拡張され得る。

【0088】

電極アレイ１０２の電極１１２は、拡張可能なステントまたはスキャフォールドの外部境界または半径方向外側の部分に貼付、固定、または他の方法で結合され得る。例えば、電極アレイ１０２の電極１１２は、拡張可能なステントまたはスキャフォールドの外部境界または半径方向外側の部分（すなわち、血管内腔と接触するように構成されたステントまたはスキャフォールドの部分）を構成するフィラメントに沿って配置され得る。

【0089】

いくつかの実施形態において、拡張可能なステントまたは血管内スキャフォールドのフィラメントは、一部が形状記憶合金で形成され得る。例えば、拡張可能なステントまたは血管内スキャフォールドのフィラメントの一部をニチノールで形成することができる（例えば、ニチノール・ワイヤー）。また、拡張可能なステントまたは血管内スキャフォールドのフィラメントの一部を、ステンレス鋼、金、白金、ニッケル、チタン、タングステン、アルミニウム、ニッケル－クロム合金、金－パラジウム－ロジウム合金、クロム－ニッケル－モリブデン合金、イリジウム、ロジウムまたはこれらの組み合わせで形成することが可能である。また、拡張型ステントまたは血管内スキャフォールドのフィラメントの一部を形状記憶ポリマーで形成することもできる。

【0090】

血管内担体１０８が電極アレイ１０２を担持する拡張可能なステントまたは血管内スキャフォールドである場合に、担体およびアレイ・アセンブリ全体はステント－電極アレイ１０９と呼ぶことができる。

【0091】

本明細書に開示されるステント‐電極アレイ１０９は、米国特許出願公開第２０１４／０２８８６６７号明細書、米国特許出願公開第２０２０／００７８１９５号明細書、米国特許出願公開第２０１９／０３３６７４８号明細書、米国特許出願公開第２０２０／００１６３９６号明細書、米国特許第１０，５７５，７８３号明細書、米国特許第１０，４８５，９６８号明細書、米国特許第１０，７２９，５３０号明細書、米国特許第１０，５１２，５５５号明細書、２０１９年６月２８日に出願された米国特許出願第１６／４５７，４９３号明細書、２０１９年１０月２９日に出願された米国特許出願第６２／９２７，５７４号明細書、２０１９年１１月８日に出願された米国特許出願第６２／９３２，９０６号明細書、２０１９年１１月８日に出願された米国特許出願第６２／９３２，９３５号明細書、２０１９年１１月１５日に出願された米国特許出願第６２／９３５，９０１号明細書、２０１９年１１月２７日に出願された米国特許出願第６２／９４１，３１７号明細書、２０１９年１２月１９日に出願された米国特許出願第６２／９５０，６２９号明細書、２０２０年４月１日に出願された米国特許出願第６３／００３，４８０号明細書、２０２０年７月２８日に出願された米国特許出願第６３／０５７，３７９号明細書に開示されるステント、スキャフォールド、ステント電極、またはステント電極アレイのいずれであってもよく、これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に開示されたものとする。

【0092】

図２Ａは、コイル状ワイヤー２００としての別例による血管内担体１０８を示す図である。コイル状ワイヤー２００は、ステント‐電極アレイ１０９を収容するには小さすぎる血管に使用することができる。

【0093】

コイル状ワイヤー２００は、それ自体をコイル状パターンまたは実質的に螺旋状パターンに巻き取るように構成された生体適合性を備えたワイヤー２０２またはマイクロワイヤーとすることができる。電極アレイ１０２の電極１１２は、コイル状ワイヤー２００の長さに沿って点在させることができる。より具体的には、電極アレイ１０２の電極１１２は、コイル状ワイヤー２００の長さに沿った明確な点に貼付、固定、または他の方法で結合され得る。電極アレイ１０２の電極１１２は、２つの電極１１２が互いに予め定められた分離距離（例えば、少なくとも１０μｍ、少なくとも１００μｍ、または少なくとも１．０ｍｍ）内にないように、互いに分離することができる。

【0094】

いくつかの実施形態では、ワイヤー２０２またはマイクロワイヤーは、ワイヤー２０２またはマイクロワイヤーが送達カテーテルから展開されるときに、それ自体をコイル状形態（例えば、螺旋状パターン）に自動的に巻き取るように構成され得る。例えば、コイル状ワイヤー２００は、送達カテーテルまたはシースが格納されるときに、形状記憶によりそのコイル状の形態に自動的になることができる。コイル状の形態または形状は、ワイヤー２０２またはマイクロワイヤーが送達カテーテルに導入されるに先だって、ワイヤー２０２またはマイクロワイヤーの予め設定された形状または形状記憶形状とすることができる。予め設定または予め仕立てられた形状は、コイルによって発揮される半径方向の力によりコイル状ワイヤー２００を展開血管または移植血管内の所定の位置に固定または位置決めできるように、予想される展開または移植血管の直径よりも大きくすることができる。

【0095】

他の実施形態では、コイル状ワイヤー２００は、ワイヤー２０２またはマイクロワイヤーをコイル状形態に強制的にまたは他の方法で付勢するために、押圧力がワイヤー２０２またはマイクロワイヤーに加えられたときに、コイル状形態を達成することができる。

【0096】

図２Ａに示すように、コイル状ワイヤー２００は、ワイヤー直径２０４およびコイル直径２０６を有することができる。ワイヤー直径２０４は、血管内担体１０８を形成するために使用される下地ワイヤー２０２またはマイクロワイヤーの直径とすることができる。いくつかの実施形態では、ワイヤー直径２０４は、約２５μｍ乃至約１．０ｍｍとすることができる。他の実施形態では、ワイヤー直径２０４は、約１００μｍ乃至約５００μｍとすることができる。

【0097】

コイル直径２０６は、１．０ｍｍ乃至１５．０ｍｍとすることができる。より具体的には、コイル直径２０６は、約３．０ｍｍ乃至約８．０ｍｍ（例えば、約６．０ｍｍまたは約７．０ｍｍ）とすることができる。いくつかの実施形態では、コイル直径２０６は、１５．０ｍｍ乃至約２５．０ｍｍとすることができる。コイル直径２０６は、目的の血管や展開血管の直径に基づいて設定することができる。

【0098】

ワイヤー２０２またはマイクロワイヤーは、その一部を形状記憶合金、形状記憶ポリマー、またはそれらの組み合わせにより形成することができる。例えば、ワイヤー２０２やマイクロワイヤーは、その一部をニチノール製（例えば、ニチノール・ワイヤー）とすることができる。また、ワイヤー２０２またはマイクロワイヤーを、ステンレス鋼、金、白金、ニッケル、チタン、タングステン、アルミニウム、ニッケル－クロム合金、金－パラジウム－ロジウム合金、クロム－ニッケル－モリブデン合金、イリジウム、ロジウムまたはこれらの組み合わせで形成することが可能である。

【0099】

図２Ｂは、第１の電極アレイ１０２Ａが第１のコイル状ワイヤー２００Ａによって担持され、第２の電極アレイ１０２Ｂが第１のコイル状ワイヤー２００Ａに接続された第２のコイル状ワイヤー２００Ｂによって担持され得ることを例示している。本実施形態では、第１のコイル状ワイヤー２００Ａは、第１の血管内担体１０８Ａとして機能し、第２のコイル状ワイヤー２００Ｂは、第２の血管内担体１０８Ｂとして機能することができる。第１のコイル状ワイヤー２００Ａおよび第２のコイル状ワイヤー２００Ｂの各々は、先に説明したコイル状ワイヤー２００（図２Ａ参照）と同様のものを用いることができる。

【0100】

第１のコイル状ワイヤー２００Ａは、ワイヤー２０２またはマイクロワイヤーの非コイル状セグメントによって第２のコイル状ワイヤー２００Ｂに接続され得る。例えば、第１のコイル状ワイヤー２００Ａは、第１のコイル状ワイヤー２００Ａおよび第２のコイル状ワイヤー２００Ｂを形成するために使用されたものと同じワイヤー２０２またはマイクロワイヤーの非コイル状区分によって、第２のコイル状ワイヤー２００Ｂに接続され得る。

【0101】

後のセクションでより詳細に説明するように、第１の血管内担体１０８Ａとして機能する第１のコイル状ワイヤー２００Ａおよび第２の血管内担体１０８Ｂとして機能する第２のコイル状ワイヤー２００Ｂは、同じ血管の異なる区分に沿って移植することができ、または異なる血管の中に移植することができる。

【0102】

いくつかの実施形態において、第１のコイル状ワイヤー２００Ａによって担持される第１の電極アレイ１０２Ａは、記録電極アレイとして機能し得、第２のコイル状ワイヤー２００Ｂによって担持される第２の電極アレイ１０２Ｂは、刺激電極アレイとして機能し得る。他の実施形態では、第１のコイル状ワイヤー２００Ａによって担持される第１の電極アレイ１０２Ａおよび第２のコイル状ワイヤー２００Ｂによって担持される第２の電極アレイ１０２Ｂの両者が、記録電極アレイおよび刺激電極アレイのうちの少なくともいずれか一方として機能することができる。

【0103】

図２Ｃは、アンカー付きワイヤー２０８としてのさらなる実施形態による血管内担体１０８を示す図である。アンカー付きワイヤー２０８は、コイル状ワイヤー２００またはステント－電極アレイ１０９のいずれかを収容するには小さすぎるかまたは蛇行しすぎている血管に使用することができる。

【0104】

アンカー付きワイヤー２０８は、アンカーまたは別のタイプの血管内固定機構に取り付けられ、または別の方法で結合された生体適合性を備えたワイヤー２０２またはマイクロワイヤーから構成され得る。

【0105】

図２Ｃは、アンカー付きワイヤー２０８が、さかとげ付きアンカー２１０、半径方向に拡張可能なアンカー２１２、またはそれらの組み合わせからなり得ることを示す（さかとげ付きアンカー２１０および半径方向に拡張可能なアンカー２１２の両者は、図２Ｃにおいて破線または点線で示されている）。

【0106】

いくつかの実施形態において、さかとげ付きアンカー２１０は、アンカー付きワイヤー２０８の遠位端に位置決めされ得る。他の実施形態では、さかとげ付きアンカー２１０は、ワイヤー２０２またはマイクロワイヤーの１つ以上の側面に沿って位置決めされ得る。さかとげ付きアンカー２１０のさかとげは、アンカー付きワイヤー２０８を被験者の体内の移植部位に固定または係留することができる。

【0107】

半径方向に拡張可能なアンカー２１２は、コイルまたはループとして形作られたワイヤー２０２またはマイクロワイヤーの区分とすることができる。コイルまたはループは、コイルまたはループが血管内腔に適合し、血管内の移植部位にアンカー付きワイヤー２０８を固定するために内腔壁に対して拡張することができるようにサイズ設定され得る。例えば、コイルまたはループは、コイルまたはループによって加えられる半径方向の力が、アンカー付きワイヤー２０８を展開または移植血管内の所定の位置に固定または位置決めできるように、予想される展開または移植血管の直径よりも大きいサイズに設定することができる。

【0108】

いくつかの実施形態において、半径方向に拡張可能なアンカー２１２は、アンカー付きワイヤー２０８の遠位端に位置決めされ得る。他の実施形態では、半径方向に拡張可能なアンカー２１２は、アンカー付きワイヤー２０８の遠位端の近位側の区分に沿って配置され得る。

【0109】

電極アレイ１０２の電極１１２は、コイル状ワイヤー２００の長さに沿って点在させることができる。より具体的には、電極アレイ１０２の電極１１２は、アンカー付きワイヤー２０８の長さに沿った明確な点に貼付、固定、または他の方法で結合され得る。電極アレイ１０２の電極１１２は、２つの電極１１２が互いに予め定められた分離距離（例えば、少なくとも１０μｍ、少なくとも１００μｍ、または少なくとも１．０ｍｍ）内にないように、互いに分離することができる。

【0110】

図２Ｃは、１つのさかとげ付きアンカー２１０および１つの半径方向に拡張可能なアンカー２１２のみを有するアンカー付きワイヤー２０８を図示しているが、アンカー付きワイヤー２０８が複数のさかとげ付きアンカー２１０および／または複数の半径方向に拡張可能なアンカー２１２からなり得ることは、本開示によって企図される。

【0111】

図２Ｄは、異なる電極アレイ１０２（例えば、第１の電極アレイ１０２Ａおよび第２の電極アレイ１０２Ｂ）を担持する一実施形態による血管内担体２１４を示す図である。図２Ｄに示すように、血管内担体２１４は、先に説明したステント－電極アレイ１０９とすることができる。

【0112】

この実施形態では、２つの電極アレイ１０２が、同じ拡張可能なステントまたは血管内スキャフォールドに結合され得る。他の実施形態では、３つ以上の電極アレイ１０２が、同じ拡張可能なステントまたは血管内スキャフォールドに結合され得る。

【0113】

図２Ｄでは、第１の電極アレイ１０２Ａの電極１１２を黒丸を用いて、第２の電極アレイ１０２Ｂの電極１１２を白丸を用いて図示したが、色の違いは図示を容易にするためのみであることは、当業者であれば理解されるはずである。

【0114】

第１の電極アレイ１０２Ａの電極１１２は、専用の記録電極または検知電極として使用することができ、第２の電極アレイ１０２Ｂの電極１１２は、専用の刺激電極として使用することができる。このように、記録電極アレイおよび刺激電極アレイの両者を展開するための血管内担体は１つのみで済む。さらに、本実施形態では、第１の電極アレイ１０２Ａの電極１１２は、第２の電極アレイ１０２Ｂの電極１１２のものとは異なるデータチャネルまたは通信チャネルを介して記録および通信を行うことができる。

【0115】

図２Ｄは、血管内担体２１４を拡張可能なステントまたはスキャフォールドとして図示しているが、コイル状ワイヤー２００およびアンカー付きワイヤー２０８を含む、本明細書に開示された血管内担体のいずれかが、少なくとも２種類の電極アレイ１０２を担持するための血管内担体として使用できることは、本開示によって企図されるものである。

【0116】

図２Ａ乃至２Ｄに描かれた電極アレイ１０２の電極１１２は、その一部を白金、白金黒、別の貴金属、またはそれらの合金もしくは複合体から形成可能である。例えば、電極アレイ１０２の電極１１２は、金、イリジウム、パラジウム、金－パラジウム－ロジウム合金、ロジウム、またはこれらの組み合わせから形成可能である。いくつかの実施形態では、電極１１２は、高い電荷注入容量を有する金属複合体（例えば、白金－イリジウム合金または複合体）から形成可能である。

【0117】

いくつかの実施形態では、電極１１２は、約１００μｍ乃至１．０ｍｍのディスク直径を有する円形ディスクとして形成され得る。他の実施形態では、電極１１２は、１．０ｍｍ乃至１．５ｍｍのディスク直径を有し得る。追加の実施形態において、電極１１２は、円筒形、球形、カフ形、リング形、部分的にリング形（例えば、Ｃ字状）、または半円筒形とすることができる。

【0118】

電極１１２は、化学的または電気化学的粗面化法による表面粗面化、またはポリ（３，４－エチレンジオキシチオフェン）ポリスチレンスルホン酸（ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ）などの導電性高分子コーティングによるコーティングによって電極１１２の表面積を増大させることによって導電性を高めることが可能である。

【0119】

図３Ａは、神経調節部１０４と、電極アレイ１０２を担持する血管内担体１０８とが、被験者の体内に移植され得ることを示す図である。いくつかの実施形態では、神経調節部１０４は、１つ以上の充電式電池などの携帯用電源によって電力供給され得る。これらの実施形態および他の実施形態において、神経調節部１０４の電池は、電磁誘導を介して体外装置３００によって充電され得る。いくつかの実施形態では、体外装置３００が神経調節部１０４の近傍に配置されたとき（例えば、神経調節部１０４の移植部位の隣に掲げられたとき）に、体外装置３００によって神経調節部１０４を作動させるか電力供給することも可能である。

【0120】

例えば、神経調節部１０４は、第１の磁気構成要素１１８（例えば、受信コイルまたは二次コイル）から構成可能であり、体外装置３００は、第１の磁気構成要素１１８に磁気的に結合されるように構成された第２の磁気構成要素３０２（例えば、一次コイルまたは送信コイル）から構成可能である。体外装置３００は、電磁誘導によって神経調節部１０４を充電または電力供給することができる。

【0121】

いくつかの実施形態では、パルス発生器１１０は、神経調節部１０４とは別体のスタンドアロン装置とすることができる。これらの実施形態では、パルス発生器１１０は、体外装置３００内の第２の磁気構成要素３０２（例えば、一次コイルまたは送信コイル）に磁気的に結合されるように構成された第１の磁気構成要素１１８（例えば、受信コイルまたは二次コイル）から構成されることも可能である。これらの実施形態において、パルス発生器１１０は、電磁誘導を介して体外装置３００によって充電または給電され得る。

【0122】

図３Ａに示すように、血管内担体１０８のいずれかは、被験者の皮質血管または脳血管内に移植することができる。例えば、血管内担体１０８として機能するステント－電極アレイ１０９に結合された電極アレイ１０２は、被験者の静脈洞（例えば、上矢状静脈洞）内に移植され得る。ステント‐電極アレイ１０９は、それ自体の伝送リード１０６またはケーブルを介して神経調節部１０４に直接接続または結合され得る。他の実施形態では、ステント‐電極アレイ１０９は、共有伝送リード１０６またはケーブルを介して神経調節部１０４に結合され得る。

【0123】

いくつかの実施形態では、静脈洞内に配備されたステント－電極アレイ１０９は、被験者の電気生理学的信号を検知または記録するために使用され得る（すなわち、記録電極アレイとして使用される）。他の実施形態では、静脈洞内に配備されたステント‐電極アレイ１０９は、被験者の体内の目的の部位（例えば、運動皮質）を刺激するために使用され得る。このようにして、静脈洞内に配備されたステント‐電極アレイ１０９は、刺激電極アレイとして使用することができる。さらなる実施形態では、静脈洞内に配備されたステント－電極アレイ１０９は、記録電極アレイおよび刺激電極アレイの両者として使用され得る（例えば、図２Ｄのステント－電極アレイを参照）。

【0124】

図３Ａはまた、血管内担体１０８として機能するコイル状ワイヤー２００に結合された電極アレイ１０２が、被験者の浅大脳静脈（例えば、トロラード静脈）内に移植され得ることを例示する。コイル状ワイヤー２００は、それ自体の伝送リード１０６またはケーブルを介して神経調節部１０４に直接接続または結合され得る。他の実施形態では、コイル状ワイヤー２００は、共有伝送リード１０６またはケーブルを介して神経調節部１０４に結合され得る。

【0125】

いくつかの実施形態では、浅大脳静脈内に配備されたコイル状ワイヤー２００は、被験者の電気生理学的信号を検知または記録するために使用することができる（すなわち、記録電極アレイとして使用される）。他の実施形態では、浅大脳静脈内に配備されたコイル状ワイヤー２００は、被験者の体内の目的の部位（例えば、運動皮質）を刺激するために使用され得る。このように、浅大脳静脈内に配備されたコイル状ワイヤー２００を刺激電極アレイとして使用することができる。さらなる実施形態では、浅大脳静脈内に配備されたコイル状ワイヤー２００は、記録電極アレイおよび刺激電極アレイの両者として使用することができる。

【0126】

図３Ａは、血管内担体１０８として機能するアンカー付きワイヤー２０８に結合された電極アレイ１０２が、被験者の深大脳静脈（例えば、上視床線条体静脈）内に移植され得ることをさらに例示している。アンカー付きワイヤー２０８は、それ自体の伝送リード１０６またはケーブルを介して神経調節部１０４に直接接続または結合され得る。他の実施形態では、アンカー付きワイヤー２０８は、共有伝送リード１０６またはケーブルを介して神経調節部１０４に結合され得る。

【0127】

いくつかの実施形態では、深大脳静脈内に配備されたアンカー付きワイヤー２０８は、被験者の電気生理学的信号を検知または記録するために使用することができる（すなわち、記録電極アレイとして使用される）。他の実施形態では、深大脳静脈内に配備されたアンカー付きワイヤー２０８は、被験者の体内の目的の部位（例えば、前核視床）を刺激するために使用され得る。このように、深大脳静脈内に配備されたアンカー付きワイヤー２０８は、刺激電極アレイとして使用することができる。さらなる実施形態では、深大脳静脈内に配備されたアンカー付きワイヤー２０８は、記録電極アレイおよび刺激電極アレイの両者として使用することができる。

【0128】

図３Ａはまた、血管内担体１０８として機能するステント－電極アレイ１０９に結合された電極アレイ１０２が、被験者の頸静脈孔よりも上方（または上）の内頸静脈内に移植され得ることをさらに例示する。いくつかの実施形態において、ステント－電極アレイ１０９全体は、頸静脈孔よりも上方の内頸静脈に移植され得る。

【0129】

いくつかの実施形態において、ステント－電極アレイ１０９の少なくとも一部は、頸静脈孔よりも上方の内頸静脈に移植され得る。頸静脈孔よりも上方にステント‐電極アレイ１０９を移植することについては、後のセクションで詳述する。

【0130】

いくつかの実施形態では、内頸静脈孔内に移植されたステント‐電極アレイ１０９は、被験者の体内の目的の部位（例えば、迷走神経の上神経節）を刺激するために使用され得る。このように、内頸静脈内に移植されたステント‐電極アレイ１０９を刺激電極アレイとして使用することができる。

【0131】

図３Ａは、血管内担体１０８（例えば、コイル状ワイヤー２００、ステント－電極アレイ１０９、またはアンカー付きワイヤー２０８）に結合された電極アレイ１０２が、被験者の心拍または心拍の変化（例えば、発作性頻脈）を示す電気生理学的信号を記録する記録電極アレイとして使用できることをさらに例示する。この心電信号は、てんかん発作の発症に関連付けられるか相関し得る。例えば、この電気生理学的信号は、てんかん発作の発症の可能性が高いことと関連付けられるか相関があることが周知である心臓の不整脈であり得る。

【0132】

図３Ａに示すように、神経調節部１０４は、被験者の頭頸部よりも下方に移植することができる。例えば、図３Ａに示すように、神経調節部１０４は、被験者の胸部部位内（例えば、大胸筋の下）に移植することができる。

【0133】

上述したように、いくつかの実施形態では、パルス発生器１１０は、神経調節部１０４の一部とすることができる。他の実施形態では、パルス発生器１１０は、神経調節部１０４とは別体のスタンドアロン装置とすることができる。これらの実施形態では、パルス発生器１１０は、被験者の胸部部位内（例えば、大胸筋の下）に移植され得る。

【0134】

図３Ｂは、神経調節部１０４が被験者の前腕内に移植され得ることを例示する。本実施形態において、神経調節システム１００は、アームバンド３０８の形態の体外装置３００から構成され得る。植え込み型神経調節部１０４は、第１の磁気構成要素１１８（例えば、受信コイルまたは二次コイル）から構成可能であり、アームバンド３０８は、第２の磁気構成要素３０２（例えば、一次コイルまたは送信コイル）から構成可能である。アームバンド３０８は、電磁誘導によって神経調節部１０４を充電または電力供給することができる。

【0135】

上述したように、いくつかの実施形態では、パルス発生器１１０は、神経調節部１０４とは別体のスタンドアロン装置とすることができる。これらの実施形態では、パルス発生器１１０は、被験者の前腕内に移植することができる。パルス発生器１１０は、第１の磁気構成要素１１８（例えば、受信コイルまたは二次コイル）から構成可能であり、体外装置３００として機能するアームバンド３０８は、第２の磁気構成要素３０２（例えば、一次コイルまたは送信コイル）から構成可能である。アームバンド３０８は、電磁誘導によってパルス発生器１１０を充電または電力供給することができる。

【0136】

図３Ａは、体外装置３００が、携帯用ハンドヘルド装置３０４、ワンド３０６、またはウェアラブル装置３０８（例えば、ブレスレットまたは腕時計）としても実施可能であることをさらに例示する。体外装置３００は、神経調節部１０４、パルス発生器１１０、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上の電池を再充電するために使用することができる。いくつかの実施形態では、体外装置３００は、パルス発生器１１０を作動させて刺激電極アレイに電気的インパルスを送信するために使用することができる。

【0137】

図４Ａ乃至４Ｃは、電極アレイ１０２を神経調節部１０４、パルス発生器１１０、またはそれらの組み合わせに接続するために使用される一実施形態による伝送リード１０６を例示している。例えば、伝送リード１０６は、第１の電極アレイ１０２Ａまたは第２の電極アレイ１０２Ｂを、神経調節部１０４、パルス発生器１１０、またはそれらの組み合わせに接続するために使用することができる。

【0138】

図４Ａ乃至４Ｃに示すように、伝送リード１０６は、血管内担体１０８と伝送部４０２との間に少なくとも１つの可変長部４００を含むことができる。可変長部４００の区分長４０４は、伝送リード１０６が被験者の身体血管（例えば、静脈、動脈、または洞）内に配備された後に調整する（例えば、短くするまたは長くする）ことが可能である。

【0139】

伝送部４０２は、神経調節部１０４に（例えば、神経調節部１０４のヘッダー部１１４に）接続またはプラグインするように構成された伝送リード１０６の近位側区分であり得る。伝送部４０２は、形状記憶のない１本以上の導電性ワイヤーで形成することができる。例えば、伝送部４０２の一部を白金ワイヤーまたは白金－イリジウムワイヤーから形成可能である。伝送部４０２は、伝送リード１０６の他の区分とともに、絶縁体（例えば、ポリウレタン）または絶縁コーティングによって覆われ得る。

【0140】

図４Ａ乃至４Ｃは、可変長部４００が血管内担体１０８の近位端に接続または結合され得ることを例示している。例えば、血管内担体１０８は、コイル状ワイヤー２００とすることができ、可変長部４００は、コイル状ワイヤー２００の近位端に直接接続または結合されることができる。

【0141】

伝送リード１０６の可変長部４００は、その一部を形状記憶合金で形成することができる。また、伝送リード１０６の可変長部４００は、形状記憶合金からなる複合材料から形成することも可能である。例えば、伝送リード１０６の可変長部４００は、一部をニチノール（例えば、ニチノール・ワイヤー）から形成可能である。いくつかの実施形態において、伝送リード１０６の可変長部４００は、複合クラッドワイヤーまたは導電性（例えば、金または白金）ワイヤーコアを有するニチノール・ワイヤーから形成することができる。

【0142】

図４Ａは、送達カテーテルまたはシース内で収縮したときのコイル状ワイヤー２００および伝送リード１０６の形状を例示する図である。図４Ｂは、コイル状ワイヤー２００および伝送リード１０６が送達カテーテルから展開されたとき、または送達カテーテルまたはシースが後退したときのコイル状ワイヤー２００および伝送リード１０６の形状を例示する図である。

【0143】

図４Ｂに示すように、伝送リード１０６の可変長部４００は、予め設定または予め仕立てられた形状を自動的に回復するように構成され得る。いくつかの実施形態では、予め設定または予め仕立てられた形状は、緩く巻かれたコイル、すなわちコイル状ワイヤー２００のコイルよりも大きなピッチまたは少ない巻きを有するコイルを有するコイル状形態とすることができる。可変長部４００は、可変長部４００を担持する送達カテーテルまたはシースが後退されるときに、形状記憶によってその緩く巻かれた形態に自動的になることができる。

【0144】

特定の実施形態では、可変長部４００によって形成されるコイルの予め設定または予め仕立てられた形状は、予想される展開または移植血管の直径未満すなわち直径よりも小さいコイル直径を有し得る。これにより、コイルが血管内腔壁上に及ぼす半径方向の力が、可変長部４００のコイルが被験者の体内血管内で移動、収縮、または拡張することを確実に妨げないようにすることができる。いくつかの実施態様では、この収縮および拡張により、可変長部４００の区分長４０４を変化させる（例えば、短縮または伸長させる）ことができる。例えば、可変長部４００は、可変長部４００の近位端（または遠位端）を張引することによって、伸長させることができる。可変長部４００は、可変長部４００の遠位端に結合された血管内担体１０８が展開血管内に移植されるか、さもなければ固定されるときに、可変長部４００の近位端を押圧することによって短くすることができる。可変長部４００はまた、可変長部４００の近位端に結合された血管内担体１０８が展開血管内に移植されるか、さもなければ固定されるときに、可変長部４００の遠位端を押圧することによって短くすることができる。

【0145】

いくつかの実施形態では、可変長部４００は、可変長部４００をコイル状形態に強制的にするかまたはそうなるように付勢するために、押圧力が可変長部４００に加えられたときまたはそのときにのみ、コイル状形態になることができる。

【0146】

さらなる実施形態において、可変長部４００は、ほとんどまたは全く形状記憶を有さず、可変長部４００は、可変長部４００に押圧力が加えられると巻き付けられるかまたは変形するように構成された伝送リード１０６の区分とすることができる。

【0147】

出願人らが直面する技術的課題の１つは、血管内担体間の距離または血管内担体と植込み型神経調節部もしくはパルス発生器との間の距離が患者または治療レジメンによって異なる場合に、伝送リードによって接続または結合された血管内担体を含む植込み型神経調節システムをいかにして設計するかということにある。例えば、被験者によって首や胴体の長さが異なり、また、そのような血管内担体が各被験者のどこに移植されるかによって、異なる大きさの解剖学要件および異なる移植要件に適応できる神経調節システムが必要とされるのである。本明細書に開示される神経調節システム１００の１つの利点は、神経調節システム１００を異なるサイズの患者および異なる移植要件を有する患者に適合させることができる、本明細書に開示される可変長部４００からなる独自の伝送リード１０６にある。

【0148】

いくつかの実施形態では、伝送リード１０６は、０．５ｍｍ乃至１．５ｍｍのリード直径を有することができる。より具体的には、伝送リード１０６は、０．５ｍｍ乃至１．０ｍｍのリード直径を有することができる。

【0149】

いくつかの実施形態では、伝送リード１０６、またはその区分は、絶縁体または絶縁コーティングによって覆われ得る。例えば、伝送リード１０６、またはその区分は、ポリウレタンまたはポリウレタンコーティングによって覆われ得る。

【0150】

いくつかの実施形態では、伝送リード１０６の少なくとも１つの区分は、電極アレイ１０２の様々な電極１１２に結合された複数の導電性ワイヤーまたは伝送ワイヤーからなるケーブルとすることができる。例えば、伝送リード１０６は、複数の導電線を撚り合わせて束ね、絶縁体または絶縁材料で覆ってなる撚り線ケーブルとすることができる。

【0151】

図５Ａ乃至５Ｃは、一実施形態による電極アレイ１０２（例えば、第１の電極アレイ１０２Ａまたは第２の電極アレイ１０２Ｂのいずれか）を移植する方法の一例を示す図である。この方法は、体内の目的の部位５００が、電極アレイ１０２を送達または展開するために使用される血管５０２の近傍にあるが隣接していない場合に使用することができる。

【0152】

図５Ａおよび図５Ｂに示すように、送達カテーテル５０４が血管壁５０６の近傍の位置に移動されると、電極アレイ１０２を担持する血管内担体１０８が送達カテーテル５０４から展開されることができる。図５Ａ乃至５Ｃに示す実施形態では、血管内担体１０８は、生体適合性を備えたワイヤー２０２またはマイクロワイヤーの区分に沿って結合された電極アレイ１０２を有するアンカー付きワイヤー２０８であり得る（図２Ｃも参照のこと）。

【0153】

ワイヤー２０２またはマイクロワイヤーは、ワイヤー２０２またはマイクロワイヤーの遠位端に結合または取り外し可能に結合された貫通さかとげ５０８または貫通アンカーの形態で、鋭利な遠位端を含むことができる。貫通さかとげ５０８または貫通アンカーにより、ワイヤー２０２またはマイクロワイヤーが血管壁５０６を貫通するか、または血管壁５０６に穿孔を形成して、ワイヤー２０２またはマイクロワイヤーが血管壁５０６を通って延びることができるようにすることができる。次いで、ワイヤー２０２またはマイクロワイヤーは、電極アレイ１０２が体内の目的の部位５００に位置するかまたはすぐ近傍に位置するように、体内の目的の部位５００（例えば、目的の神経部位または脳部位）により近い位置に電極アレイ１０２を配向することができる。

【0154】

図５Ｃは、送達カテーテル５０４が一旦後退されると、電極アレイ１０２の近位側のワイヤー部５１０が自動的にコイルの形状をとることができることを例示する。ワイヤー部５１０のコイル形状は、送達カテーテル５０４に導入されるに先だって予め設定することができる。例えば、ワイヤー部５１０は、約１．０ｍｍ（または１．０ｍｍ未満）のリード直径を有することができ、血管５０２は、約６．０ｍｍの血管径を有することができる。一旦送達カテーテル５０４が取り払われると、ワイヤー部５１０は、６．０ｍｍよりも大きいコイル直径を有するコイルの形状をとることができる。ワイヤー部５１０は、コイルが内部血管壁に押し付けられてワイヤー部５１０を内部血管壁に固定するまで自己拡張することができる。この実施形態では、電極アレイ１０２の近位側にあるワイヤー部５１０は、血管内担体１０８を固定するためにも使用され得る。ワイヤー部５１０および電極アレイ１０２が所定位置にある状態で、貫通さかとげ５０８は、送達カテーテル５０４を通って延びるスタイレットまたは他の装置によって取り払われ得る。

【0155】

図６は、一実施形態によるてんかんを処置する方法６００を例示する図である。方法６００は、ステップ６０２において、第１の電極アレイ１０２Ａを使用して、被験者の電気生理学的信号を検知することを含み得る。このように、第１の電極アレイ１０２Ａは、記録電極アレイとして機能することができる。第１の電極アレイ１０２Ａは、第１の血管内担体１０８Ａに貼付、固定、あるいは結合され得る（例えば、第１の血管内担体１０８Ａの長さに沿って間隔を空けて配置され、かつ／または第１の血管内担体１０８Ａの径方向外側部分に結合され得る）。第１の血管内担体１０８Ａは、被験者の動脈、静脈、または洞内に移植することができる。第１の血管内担体１０８Ａの可能な移植部位は、以下のセクションでより詳細に説明される。

【0156】

方法６００は、ステップ６０４において、被験者の体内に移植され、１つ以上の導電性リードおよび／または伝送リード１０６を介して第１の電極アレイ１０２Ａに電気的に結合された神経調節部１０４を使用して電気生理学的信号を解析することをさらに含み得る。神経調節部１０４は、（ｉ）１つ以上の閾値に対して検知された信号を比較する（例えば、信号のスパイクを検知する）、（ｉｉ）特定の周波数範囲における特定の信号パターンまたは律動的活動を検知する、（ｉｉｉ）所定の時間ウィンドウ内の絶対サンプル間振幅差を比較する、（ｉｖ）信号エネルギーの変化を測定する、またはそれらの組み合わせによって電気生理学的信号を解析するように構成することが可能である。

【0157】

方法６００は、ステップ６０６で検知された電気生理学的信号に応答して、第２の電極アレイ１０２Ｂを使用して被験者の体内の目的の部位を刺激することをさらに含むことができる。このように、第２の電極アレイ１０２Ｂは、刺激電極アレイとして機能することができる。第２の電極アレイ１０２Ｂは、第２の血管内担体１０８Ｂに貼付、固定、あるいは結合され得る（例えば、第２の血管内担体１０８Ｂの長さに沿って間隔を空けて配置され、かつ／または第２の血管内担体１０８Ｂの径方向外側部分に結合され得る）。第２の血管内担体１０８Ｂは、被験者の頭蓋底よりも上方の被験者の動脈、静脈、または洞内に移植することができる。

【0158】

図７は、別例によるてんかんを処置する方法７００を例示する図である。方法７００は、ステップ７０２において、第１の電極アレイ１０２Ａを使用して、被験者の電気生理学的信号を検知することを含み得る。このように、第１の電極アレイ１０２Ａは、記録電極アレイとして機能することができる。第１の電極アレイ１０２Ａは、被験者の頭蓋底よりも上方の被験者の動脈、静脈、または洞内に血管内移植された血管内担体１０８に貼付、固定、または他の方法で結合され得る。例えば、血管内担体１０８は、図２Ｄに描かれた血管内担体２１４とすることができる。

【0159】

第１の電極アレイ１０２Ａは、血管内担体１０８の長さに沿って間隔を空けて配置され、かつ／または血管内担体１０８の半径方向外側の部分に結合され得る。血管内担体１０８の可能な移植部位は、以下のセクションでより詳細に説明される。

【0160】

方法７００は、ステップ７０４において、被験者の体内に移植され、１つ以上の導電性リードおよび／または伝送リード１０６を介して第１の電極アレイ１０２Ａに電気的に結合された神経調節部１０４を使用して電気生理学的信号を解析することをさらに含み得る。神経調節部１０４は、（ｉ）１つ以上の閾値に対して検知された信号を比較する（例えば、信号のスパイクを検知する）、（ｉｉ）特定の周波数範囲における特定の信号パターンまたは律動的活動を検知する、（ｉｉｉ）所定の時間ウィンドウ内の絶対サンプル間振幅差を比較する、（ｉｖ）信号エネルギーの変化を測定する、またはそれらの組み合わせによって電気生理学的信号を解析するように構成することが可能である。

【0161】

方法７００は、ステップ７０６で検知された電気生理学的信号に応答して、第２の電極アレイ１０２Ｂを使用して被験者の体内の目的の部位を刺激することをさらに含むことができる。第２の電極アレイ１０２Ｂは、血管内担体１０８の長さに沿って間隔を空けて配置され、かつ／または血管内担体１０８の半径方向外側の部分に結合され得る。このように、第２の電極アレイ１０２Ｂは、刺激電極アレイとして機能することができる。第２の電極アレイ１０２Ｂは、同じ血管内担体１０８に貼付、固定、あるいは結合され得る（例えば、血管内担体１０８の長さに沿って間隔を空けて配置され、かつ／または血管内担体１０８の径方向外側部分に結合され得る）。第２の電極アレイ１０２Ｂの電極は、第１の電極アレイ１０２Ａの電極とは個別のものとし得る。

【0162】

図６および図７は、てんかんを処置する方法を開示しているが、本明細書に開示される神経調節システム１００は、頭痛、双極性障害、肥満、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、または炎症性腸疾患を含む他の障害または症状の処置にも使用できることが本開示によって企図される。例えば、上述した症状／障害のうちの１つを処置する方法は、第１の電極アレイ１０２Ａを使用して、症状／障害に関連する症候の発症に関連付けられるかまたは関連する被験者の電気生理学的信号を検知することを含み得る。第１の電極アレイ１０２Ａは、被験者の頭蓋底よりも上方に移植された第１の血管内担体１０８Ａに結合され得る。本方法は、第１の電極アレイ１０２Ａに電気的に結合されるとともに被験者の体内に移植された神経調節部１０４を使用して電気生理学的信号を解析することをさらに含み得る。本方法は、検知された電気生理学的信号に応答して、第２の電極アレイ１０２Ｂを使用して被験者の体内の目的の部位を刺激することをさらに含むことができる。第２の電極アレイ１０２Ｂは、被験者の体内に血管内留置された第２の血管内担体１０８Ｂに結合され、神経調節部１０４に電気的に結合され得る。例えば、体内の目的の部位を刺激することは、神経調節部１０４のパルス発生器１１０を使用して電気的インパルスを生成することを含むことができる。体内の目的の部位を刺激することで、症状／障害の症候または要因を緩和または軽減することができる。

【0163】

図８Ａは、血管内担体１０８（第１の血管内担体１０８Ａまたは第２の血管内担体１０８Ｂのいずれかを含む）が、被験者の頸静脈孔８０２よりも上方の内頸静脈８００（例えば、右内頸静脈または左内頸静脈）内に移植され得ることを例示する。頸静脈孔８０２は、被験者の頭蓋底よりも下方に形成された空洞である。頸静脈孔８０２は、前方に側頭骨の錐体部、後方に後頭骨によって形成されている。

【0164】

血管内担体１０８が頸静脈孔８０２よりも上方の内頸静脈８００内に移植される場合に、血管内担体１０８に結合された電極アレイ１０２を、被験者の迷走神経８０４を刺激するために使用することができる。特定の実施形態では、体内の目的の部位または刺激の目的の部位は、迷走神経８０４の上神経節８０６であり得る。他の実施形態では、体内の目的の部位または刺激の目的の部位は、迷走神経８０４の上神経節８０６および下神経節８０８の両者とすることができる。

【0165】

いくつかの実施形態では、てんかんを処置する方法は、第１の血管内担体１０８Ａに結合された第１の電極アレイ１０２Ａを被験者の大脳静脈または皮質の静脈または洞に移植して、てんかん発作の発症に関連付けられるかまたは相関するかまたはその発症を示す被験者の電気生理学的信号を記録することを含むことができる。この方法は、被験者の迷走神経８０４を刺激するために、第２の血管内担体１０８Ｂ（例えば、ステント－電極アレイ１０９）に結合された第２の電極アレイ１０２Ｂを頸静脈孔８０２よりも上方の内頸静脈８００に移植することも含むことができる。第１の電極アレイ１０２Ａおよび第２の電極アレイ１０２Ｂに電気的に結合された神経調節部１０４は、電気生理学的信号を解析し、神経調節部１０４のパルス発生器１１０に、迷走神経８０４を刺激する電気的インパルスを生成するように指示することが可能である。

【0166】

電気的インパルスは、二相性、単相性、正弦波、またはそれらの組み合わせとすることができる。例えば、電気的インパルスは、電荷バランスの取れた二相性パルスとすることができる。パルス発生器１１０は、電気的インパルスの電流振幅を０．２５ｍＡから最大２ｍＡまで０．１ｍＡずつ増加させることと、電気的インパルスの電圧を０Ｖから最大１０Ｖまで０．２５Ｖずつ増加させることとによって、電気的インパルスを生成することができる。発生する電気的インパルスは、２５０μＳ乃至約５００μＳのパルス幅を有し得る。また、電気的インパルスのタイミング・パラメータを調整することで、刺激タイミング・パターンを異なるものにすることができる。発生する電気的インパルスは、１０Ｈｚ乃至３０Ｈｚの周波数を有することができる。

【0167】

いくつかの実施形態において、血管内担体１０８の少なくとも一部は、頸静脈孔８０２よりも上方の内頸静脈８００内に移植され得る。追加の実施形態において、血管内担体１０８の少なくとも一部は、内頸静脈８００の分枝または支流内に移植され得る。

【0168】

追加の実施形態では、血管内担体１０８は、被験者の頭蓋底よりも上方の内頸動脈８１０内に移植され得る。さらなる実施形態では、血管内担体１０８は、被験者の頸動脈孔８１２よりも上方の内頸動脈８１０内に移植され得る。他の実施形態では、血管内担体１０８の少なくとも一部は、被験者の頭蓋底よりも上方の内頸動脈８１０内に移植され得る。さらなる実施形態において、血管内担体１０８の少なくとも一部は、頸動脈孔８１２よりも上方の内頸動脈８１０内に移植され得る。これらおよび他の実施形態では、体内の目的の部位は、被験者の迷走神経８０４であり得る。

【0169】

図８Ａは、血管内担体１０８をステント－電極アレイ１０９として例示しているが、本明細書に開示された血管内担体１０８のいずれか（コイル状ワイヤー２００またはアンカー付きワイヤー２０８を含む）を内頸静脈８００内に移植できることが、この開示により企図される。さらに、本明細書に開示された血管内担体１０８のいずれか（ステント－電極アレイ１０９、コイル状ワイヤー２００、またはアンカー付きワイヤー２０８のいずれかを含む）は、内頸動脈８１０内に移植することが可能である。

【0170】

図８Ｂおよび図８Ｃは、迷走神経８０４が内頸静脈８００の近傍にある態様を例示する図である。ほとんどの被験者において、被験者の首部を通って頭蓋骨に延びる迷走神経８０４の少なくとも一部は、内頸静脈８００と接触しているか、内頸静脈８００に隣接している（すなわち、内頸静脈８００から２．０ｍｍ未満離間している）。

【0171】

例えば、図８Ｂは、迷走神経８０４および内頸静脈８００を含む周囲の血管を示す、Ｃ６椎骨のレベルの被験者の横断面の部分断面図である。上述したように、内頸静脈８００は、電極アレイ１０２（例えば、刺激電極アレイ）を担持する血管内担体１０８のための可能な移植部位として機能し得る。

【0172】

図示しないいくつかの実施形態では、血管内担体１０８は、総頸動脈（被験者の頭蓋骨の外側）または外頸動脈内に移植することもできる。

【0173】

出願人が直面した１つの技術的課題は、被験者の首内の血管に移植された血管内担体１０８が、首の自然な動き（例えば、曲げ、屈曲、延び、回転など）の結果として、経時的に摩耗し得るということにある。さらに、頸部内の血管に移植された血管内担体１０８は、被験者の頸部に加わる外力によっても損傷し得る。被験者の頭蓋骨内（例えば、頸静脈孔よりも上方の内頸動脈内）に血管内担体１０８を移植することの１つの利点は、頭蓋骨が血管内担体１０８の保護筐体として機能し、１本以上の細い伝送リード１０６のみが被験者の首部を通って延びるということにある。また、これにより、患者の快適性を高め、展開した血管内担体の寿命を延ばすことができる。また、頭蓋骨内の電極から記録される電気生理学的記録は、心拍アーチファクトなどの外来信号の影響を受けにくい。

【0174】

図９Ａ乃至９Ｇは、電極アレイ１０２を担持する血管内担体１０８の移植部位として機能し得る被験者の特定の静脈および洞を例示する図である。さらに、図９Ａ乃至９Ｇは、てんかんまたは他の障害／症状の処置の一部として刺激することができる特定の体内の目的の部位または刺激の目的の部位も例示している。

【0175】

いくつかの実施形態において、第１の電極アレイ１０２Ａを担持する第１の血管内担体１０８Ａは、被験者の静脈洞内に移植され得る。例えば、第１の電極アレイ１０２Ａを担持する第１の血管内担体１０８Ａは、上矢状静脈洞９００、下矢状静脈洞９０２、Ｓ字状静脈洞９０４、横静脈洞９０６、または直静脈洞９０８内に移植され得る。

【0176】

他の実施形態では、第１の電極アレイ１０２Ａを担持する第１の血管内担体１０８Ａは、被験者の浅大脳静脈内に移植され得る。例えば、第１の電極アレイ１０２Ａを担持する第１の血管内担体１０８Ａは、ラベ静脈９１０、トロラード静脈９１２、シルビウス静脈９１４、およびローランド静脈９１６のうちの少なくとも１つの中に移植され得る。

【0177】

また、第１の電極アレイ１０２Ａを担持する第１の血管内担体１０８Ａは、被験者の深大脳静脈内に移植され得る。例えば、第１の電極アレイ１０２Ａを担持する第１の血管内担体１０８Ａは、ローゼンタール静脈９１８、ガレン静脈９２０、上視床線条体静脈９２２、下視床線条体静脈９２４、および内大脳静脈９２６のうちの少なくとも１つの中に移植することができる。

【0178】

さらなる実施形態において、第１の電極アレイ１０２Ａを担持する第１の血管内担体１０８Ａはまた、中央溝静脈、後中央溝静脈、および前中央溝静脈のうちの少なくとも１つの中に移植され得る。追加の実施形態では、第１の血管内担体１０８Ａは、被験者の海馬または扁桃体を通って延びる血管内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。

【0179】

一旦移植されると、第１の電極アレイ１０２Ａは、てんかん発作の発症に関連付けられるかまたは相関する被験者の電気生理学的信号を検知または記録するように構成され得る。いくつかの実施形態では、電気生理学的信号は、大脳または皮質血管（例えば、静脈洞または皮質静脈）内で測定された局所電位（ＬＦＰ）および／または頭蓋内／皮質ＥＥＧとすることができる。他の実施形態では、電気生理学的信号は、皮質脳波（ＥＣｏＧ）信号であり得る。

【0180】

上述したように、神経調節部１０４は、遠隔測定部１２０または遠隔測定モジュール（例えば、遠隔測定ハードウェアモジュール、遠隔測定ソフトウェアモジュール、またはそれらの組み合わせ）をさらに含むことができる。遠隔測定部１２０は、第１の電極アレイ１０２Ａによって検知または記録された電気生理学的信号を解析するように構成することができる。例えば、神経調節部１０４（または神経調節部１０４内の遠隔測定部１２０）の１つ以上のプロセッサは、１つ以上のメモリユニットに格納された命令を実行し、（ｉ）１つ以上の閾値に対して検知された信号を比較する（例えば、信号のスパイクを検知する）、（ｉｉ）特定の周波数範囲における特定の信号パターンまたは律動的活動を検知する、（ｉｉｉ）所定の時間ウィンドウ内の絶対サンプル間振幅差を比較する、（ｉｖ）信号エネルギーの変化を測定する、またはそれらの組み合わせによって電気生理学的信号を解析するようにプログラムすることが可能である。次いで、神経調節部１０４は、パルス発生器１１０（例えば、神経調節部１０４の一部として設けられたパルス発生器、または神経調節部１０４とは別体のパルス発生器）に、第２の血管内担体１０８Ｂに結合された第２の電極アレイ１０２Ｂを介して体内の目的の部位または刺激の目的の部位を刺激する電気的インパルスを発生するように指示することができる。

【0181】

上述したように、体内の目的の部位が被験者の迷走神経である場合に、第２の血管内担体１０８Ｂは、内頸静脈（右内頸静脈または左内頸静脈のいずれか）または内頸動脈内に移植することができる。

【0182】

他の実施形態では、体内の目的の部位または刺激の目的の部位は、被験者の小脳９２８であり得る。これらの実施形態において、第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂは、被験者のＳ字状静脈洞９０４および直静脈洞９０８の少なくとも一方内に移植され得る。さらに、第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂは、被験者の横静脈洞９０６内に移植することもできる。小脳９２８の少なくとも一部は、Ｓ字状静脈洞９０４、直静脈洞９０８、および横静脈洞９０６に隣接している（すなわち、２．０ｍｍ未満で離間している）。

【0183】

追加の実施形態では、体内の目的の部位または刺激の目的の部位は、被験者の運動皮質９３０であり得る。さらなる実施形態において、第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂは、患者の下矢状静脈洞９０２、中央溝静脈、後中央溝静脈、および前中央溝静脈のうちの少なくとも１つの中に移植され得る。さらに、第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂは、被験者の上矢状静脈洞９００内に移植することもできる。運動皮質９３０の少なくとも一部は、上矢状静脈洞９００、中央溝静脈、後中央溝静脈、および前中央溝静脈に隣接している（すなわち、２．０ｍｍ未満で離間している）。

【0184】

さらに、運動皮質９３０の少なくとも一部は、下矢状静脈洞９０２から約５．０ｍｍ乃至約１０．０ｍｍの範囲にある。第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂが下矢状静脈洞９０２内に移植される場合に、刺激される体内の目的の部位は、被験者の脳弓９４４も含むことができる。脳弓９４４は、下矢状静脈洞９０２から約１０．０ｍｍ乃至約１５．０ｍｍの範囲にあり得る。

【0185】

さらなる実施形態において、第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂは、浅大脳静脈内に移植され得る。例えば、第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂは、ラベ静脈９１０、トロラード静脈９１２、シルビウス静脈９１４、およびローランド静脈９１６のうちの少なくとも１つの中に移植され得る。

【0186】

いくつかの実施形態において、第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂは、深大脳静脈内に移植され得る。例えば、第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂは、ローゼンタール静脈９１８、ガレン静脈９２０、上視床線条体静脈９２２、および内大脳静脈９２６のうちの少なくとも１つの中に移植することができる。

【0187】

第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂがローゼンタール静脈９１８内に移植される場合に、刺激される体内の目的の部位は、小脳９２８、前核視床９３２、視床中心核９３４、海馬９３６、視床下核９３８、および後端不確帯９４０のうちの少なくとも１つを含み得る。ローゼンタール静脈９１８は、小脳９２８、前核視床９３２、および視床中心核９３４の少なくとも一部から約１０．０ｍｍ乃至約１５．０ｍｍの範囲にあり得る。ローゼンタール静脈９１８は、海馬９３６、視床下核９３８、および後端不確帯９４０の少なくとも一部から約５．０ｍｍ乃至約１０．０ｍｍの範囲にあり得る。

【0188】

第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂが内大脳静脈９２６内に移植される場合に、刺激される体内の目的の部位は、前核視床９３２、視床中心核９３４、視床下部９４２、脳弓９４４、および後端不確帯９４０の少なくとも１つを含み得る。内大脳静脈９２６は、視床下部９４２および後端不確帯９４０の少なくとも一部から約１０．０ｍｍ乃至約１５．０ｍｍとすることができる。内大脳静脈９２６は、前核視床９３２の少なくとも一部から約５．０ｍｍ乃至約１０．０ｍｍとすることができる。内大脳静脈９２６は、脳弓９４４の少なくとも一部から約２．０ｍｍ乃至約５．０ｍｍとすることができる。内大脳静脈９２６は、視床中心核９３４に隣接し得る（すなわち、２．０ｍｍ未満で離間する）。

【0189】

第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂが上視床線条体静脈９２２内に移植される場合に、刺激される体内の目的の部位は、前核視床９３２、視床中心核９３４、および脳弓９４４のうちの少なくとも１つを含み得る。上視床線条体静脈９２２は、前核視床９３２、視床中心核９３４、および脳弓９４４に隣接し得る（すなわち、２．０ｍｍ未満で離間する）。

【0190】

特定の実施形態では、第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂは、さらに、被験者の海馬または扁桃体を通って延びる血管内に移植され得るか、または移植されるように構成され得る。

【0191】

いくつかの実施形態では、第２の電極アレイ１０２Ｂを介して体内の目的の部位または刺激の目的の部位を刺激することにより、体内の目的の部位への血流を増加させ、または発作活動の抑制に関与する特定の神経伝達物質のレベルを上昇させることができる。さらに、第２の電極アレイ１０２Ｂを介して体内の目的の部位を刺激することにより、ナトリウムチャネル不活性化（高周波刺激を使用）、特定の神経伝達物質の長期抑制（高周波刺激を使用）、および／またはグルタミン酸作動性抑制（低周波刺激および高周波刺激の両者を使用）をもたらすこともできる。

【0192】

例えば、皮質や大脳の目的の部位を刺激する場合に、電気的インパルスの電圧を１Ｖから７Ｖまで０．２５Ｖずつ上昇させたバイポーラ型とすることができる。発生する電気的インパルスは、パルス幅が９０μＳ乃至約５４０μＳ、周波数が低周波領域で約３Ｈｚ乃至５Ｈｚ、高周波領域で約５０Ｈｚ乃至１３０Ｈｚとすることができる。

【0193】

異なる血管内担体１０８に結合された電極アレイ１０２を使用した記録および刺激が議論されているが、同じ血管内担体（例えば、図２Ｄに示す血管内担体２１４を参照）が第１の電極アレイ１０２Ａおよび第２の電極アレイ１０２Ｂの両者を担持できることが本開示によって企図される。例えば、拡張可能なステントやスキャフォールドは、記録電極アレイおよび刺激電極アレイの両者を担持することができる。

【0194】

図１０は、血管内担体１０８（例えば、第１の血管内担体１０８Ａおよび第２の血管内担体１０８Ｂ）をそれぞれの移植部位に展開または送達する一実施形態による方法を例示する図である。図面では、２つの血管内担体１０８が展開されているが、同様の装置または同様の方法を使用して、別体の電極アレイ１０２を担持する１つの血管内担体（例えば、図２Ｄの血管内担体２１４参照）または３つ以上の血管内担体を送達することもできることが本開示により企図される。

【0195】

図１０に示すように、第１の送達カテーテル１０００は、頸静脈切開を通して上矢状静脈洞９００に展開することができる。第１の送達カテーテル１０００は、血管造影ガイダンスの下で展開され得る。図面には上矢状静脈洞９００が示されているが、当業者であれば、カテーテルおよび担体を被験者の任意の静脈、洞、または動脈に展開できることが理解できるはずである。

【0196】

第１の電極アレイ１０２Ａを担持する第１の血管内担体１０８Ａ（図１０には示されていない、図１参照）は、第１の送達カテーテル１０００を通して展開され得るか、または他の方法で送達され得る。例えば、第１の血管内担体１０８Ａは、上矢状静脈洞９００内の所定の位置に自己拡張するように構成されたステント－電極アレイ１０９であり得る。

【0197】

いくつかの実施形態において、第１の血管内担体１０８Ａに結合された第１の電極アレイ１０２Ａは、記録電極アレイとして使用可能である。他の実施形態では、第１の電極アレイ１０２Ａは、刺激電極アレイとして、または記録電極アレイおよび刺激電極アレイの両者として使用可能である。一旦第１の血管内担体１０８Ａが所定位置に配置されると、第１の送達カテーテル１０００は、被験者の血管系から取り外すことができる。

【0198】

図１０はまた、第２の送達カテーテル１００２が、同じ頸静脈切開を通して、前核視床９３２の上にある内大脳静脈９２６に展開され得ることを例示する。第２の送達カテーテル１００２は、血管造影ガイダンスの下で展開され得る。

【0199】

第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂ（図１０には示されていない、図１参照）は、第２の送達カテーテル１００２を通して展開され得るか、または他の方法で送達され得る。例えば、第２の血管内担体１０８Ｂは、内大脳静脈９２６内の所定の位置に自己拡張するように構成されたステント－電極アレイ１０９であり得る。

【0200】

いくつかの実施形態において、第２の血管内担体１０８Ｂに結合された第２の電極アレイ１０２Ｂは、刺激電極アレイとして使用され得る。他の実施形態では、第２の電極アレイ１０２Ｂは、記録電極アレイとして、または刺激電極アレイおよび記録電極アレイの両者として使用することができる。一旦第２の血管内担体１０８Ｂが所定位置に配置されると、第２の送達カテーテル１００２は、被験者の血管系から取り外すことができる。

【0201】

さらに、図１０に示すように、第１の血管内担体１０８Ａ上の第１の電極アレイ１０２Ａに結合された第１の伝送リード１０６Ａは、被験者の首部を通って（例えば、頸静脈を通って）延び、第１の伝送リード１０６Ａの近位端は、被験者の体内に移植された神経調節部１０４に（例えば、ヘッダー部１１４に、図１参照）挿入されることができる。加えて、第２の血管内担体１０８Ｂ上の第２の電極アレイ１０２Ｂに結合された第２の伝送リード１０６Ｂは、被験者の首部を通って延び、第２の伝送リード１０６Ｂの近位端は、神経調節部１０４に挿入されることができる。

【0202】

図１１は、血管内担体１０８（例えば、第１の血管内担体１０８Ａおよび第２の血管内担体１０８Ｂ）をそれぞれの移植部位に展開または送達する別例による方法を例示する図である。図面では、２つの血管内担体１０８が展開されているが、同様の装置または同様の方法を使用して、別体の電極アレイ１０２を担持する１つの血管内担体（例えば、図２Ｄの血管内担体２１４参照）または３つ以上の血管内担体を送達することもできることが本開示により企図される。

【0203】

図１１に示すように、第１の送達カテーテル１１００は、頸静脈切開を通して上矢状静脈洞９００に展開することができる。第１の送達カテーテル１１００は、血管造影ガイダンスの下で展開され得る。図には上矢状静脈洞９００が示されているが、当業者であれば、カテーテルおよび担体を被験者の任意の静脈、洞、または動脈に展開できることが理解できるはずである。

【0204】

第１の電極アレイ１０２Ａを担持する第１の血管内担体１０８Ａ（図１１には示されていない、図１参照）は、第１の送達カテーテル１１００を通して展開され得るか、または他の方法で送達され得る。例えば、第１の血管内担体１０８Ａは、上矢状静脈洞９００内の所定の位置に自己拡張するように構成されたステント－電極アレイ１０９であり得る。

【0205】

いくつかの実施形態において、第１の血管内担体１０８Ａに結合された第１の電極アレイ１０２Ａは、記録電極アレイとして使用可能である。他の実施形態では、第１の電極アレイ１０２Ａは、刺激電極アレイとして、または記録電極アレイおよび刺激電極アレイの両者として使用可能である。一旦第１の血管内担体１０８Ａが所定位置に配置されると、第１の送達カテーテル１０００は、被験者の血管系から取り外すことができる。

【0206】

図１１はまた、第１の送達カテーテル１１００が近位側に後退され、第２の送達カテーテル１１０２が、後退された第１の送達カテーテル１１００を通って展開され得ることを例示する図である。第２の送達カテーテル１００２は、前核視床９３２の上にある内大脳静脈９２６に展開され得る。第２の送達カテーテル１００２は、血管造影ガイダンスの下で展開され得る。

【0207】

第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂ（図１１には示されていない、図１参照）は、第２の送達カテーテル１００２を通して展開され得るか、または他の方法で送達され得る。例えば、第２の血管内担体１０８Ｂは、内大脳静脈９２６内の所定の位置に自己拡張するように構成されたステント－電極アレイ１０９であり得る。

【0208】

いくつかの実施形態において、第２の血管内担体１０８Ｂに結合された第２の電極アレイ１０２Ｂは、刺激電極アレイとして使用され得る。他の実施形態では、第２の電極アレイ１０２Ｂは、記録電極アレイとして、または刺激電極アレイおよび記録電極アレイの両者として使用することができる。一旦第２の血管内担体１０８Ｂが所定位置に配置されると、第２の送達カテーテル１１０２は、被験者の血管系から取り外すことができる。

【0209】

第１の血管内担体１０８Ａ上の第１の電極アレイ１０２Ａに結合された第１の伝送リード１０６Ａは、被験者の首部を通って（例えば、頸静脈を通って）延び、第１の伝送リード１０６Ａの近位端は、被験者の体内に移植された神経調節部１０４に（例えば、ヘッダー部１１４に、図１参照）挿入されることができる。加えて、第２の血管内担体１０８Ｂ上の第２の電極アレイ１０２Ｂに結合された第２の伝送リード１０６Ｂは、被験者の首部を通って延び、第２の伝送リード１０６Ｂの近位端は、神経調節部１０４に挿入されることができる。

【0210】

図１２は、血管内担体１０８（例えば、第１の血管内担体１０８Ａおよび第２の血管内担体１０８Ｂ）をそれぞれの移植部位に展開または送達する別例による方法を例示する図である。図面では、２つの血管内担体１０８が展開されているが、同様の装置または同様の方法を使用して、３つ以上の血管内担体を送達することもできることが本開示により企図される。

【0211】

図１２に示すように、送達カテーテル１２００は、頸静脈切開を通して上矢状静脈洞９００まで展開され、その後、前核視床９３２の上にある内大脳静脈９２６まで継続することができる。送達カテーテル１２００は、血管造影ガイダンスの下で展開することができる。

【0212】

図面には上矢状静脈洞９００が示されているが、当業者であれば、カテーテルおよび担体を被験者の任意の静脈、洞、または動脈に展開できることが理解できるはずである。

【0213】

第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂ（図１２には示されていない、図１参照）は、送達カテーテル１２００を通して展開され得るか、または他の方法で送達され得る。例えば、第２の血管内担体１０８Ｂは、内大脳静脈９２６内の所定の位置に自己拡張するように構成されたステント－電極アレイ１０９であり得る。

【0214】

いくつかの実施形態において、第２の血管内担体１０８Ｂに結合された第２の電極アレイ１０２Ｂは、記録電極アレイとして使用することができる。他の実施形態では、第２の電極アレイ１０２Ｂは、刺激電極アレイとして、または記録電極アレイおよび刺激電極アレイの両者として使用可能である。一旦第２の血管内担体１０８Ｂが所定の位置に配置されると、送達カテーテル１２００は、送達カテーテル１２００の遠位端が、第１の血管内担体１０８Ａを被験者の上矢状静脈洞９００内に展開させるための所定の位置に配置されるまで後退させることができる。第１の血管内担体１０８Ａは、第１の電極アレイ１０２Ａを担持することができる（図１２には図示しない、図１参照）。第１の血管内担体１０８Ａは、上矢状静脈洞９００内の所定の位置に自己拡張するように構成されたステント－電極アレイ１０９であり得る。

【0215】

いくつかの実施形態において、第１の血管内担体１０８Ａに結合された第１の電極アレイ１０２Ａは、刺激電極アレイとして使用され得る。他の実施形態では、第１の電極アレイ１０２Ａは、記録電極アレイとして、または刺激電極アレイおよび記録電極アレイの両者として使用することができる。一旦第１の血管内担体１０８Ａが所定位置に配置されると、送達カテーテル１２００は、被験者の血管系から取り外すことができる。

【0216】

送達カテーテル１２００を後退させると、第１の血管内担体１０８Ａと第２の血管内担体１０８Ｂとを接続する１本の伝送リード１０６を露出させることができる。１本の伝送リード１０６は、被験者の首部を通って（例えば、頸静脈を通って）延び、伝送リード１０６の近位端は、被験者の体内に移植された神経調節部１０４に（例えば、ヘッダー部１１４に、図１参照）挿入されることができる。

【0217】

図１３は、分岐型伝送リード１３０２によって接続された第１の血管内担体１０８Ａと第２の血管内担体１０８Ｂとからなる一実施形態による送達カテーテル１３００を例示する図である。図１３に示すように、分岐型伝送リード１３０２の第１の枝１３０４は、第１の血管内担体１０８Ａに接続または結合することができ、分岐型伝送リード１３０２の第２の枝１３０６は、第２の血管内担体１０８Ｂに接続または結合することができる。少なくとも１本のガイドワイヤー１３０８は、分岐型伝送リード１３０２の枝の少なくとも１つと並んで延びることができる。ガイドワイヤー１３０８は、血管内担体１０８のうちの１つ（例えば、第２の血管内担体１０８Ｂ）の内腔を通って延び、血管内担体１０８の先端１３１０に着脱可能に結合され得る。

【0218】

血管内担体１０８（例えば、第１の血管内担体１０８Ａおよび第２の血管内担体１０８Ｂ）をそれらのそれぞれの移植部位に展開または送達する別の方法は、送達カテーテル１３００を頸静脈切開を通して上矢状静脈洞９００に展開することを含むことができる。送達カテーテル１３００は、血管造影ガイダンスの下で展開することができる。

【0219】

第１の電極アレイ１０２Ａを担持する第１の血管内担体１０８Ａ（図１３には示されていない、図１参照）は、送達カテーテル１３００を通して展開され得るか、または他の方法で送達され得る。例えば、第１の血管内担体１０８Ａは、上矢状静脈洞９００内の所定の位置に自己拡張するように構成されたステント－電極アレイ１０９であり得る。

【0220】

いくつかの実施形態において、第１の血管内担体１０８Ａに結合された第１の電極アレイ１０２Ａは、記録電極アレイとして使用可能である。他の実施形態では、第１の電極アレイ１０２Ａは、刺激電極アレイとして、または記録電極アレイおよび刺激電極アレイの両者として使用可能である。一旦第１の血管内担体１０８Ａが所定の位置に配置されると、送達カテーテル１３００を近位側に後退させ、第２の電極アレイ１０２Ｂを担持する第２の血管内担体１０８Ｂ（図１３には示されていない、図１参照）を後退した送達カテーテル１３００を通して第２の移植部位（例えば、被験者の前核視床９３２の上にある内大脳静脈９２６）に展開することができる。ガイドワイヤー１３０８は、第２の血管内担体１０８を第２の移植部位内の所定の位置に誘導するために使用することができる。

【0221】

例えば、第２の血管内担体１０８Ｂは、内大脳静脈９２６のような展開された血管内の所定の位置に自己拡張するように構成されたステント－電極アレイ１０９とすることができる。いくつかの実施形態において、第２の血管内担体１０８Ｂに結合された第２の電極アレイ１０２Ｂは、刺激電極アレイとして使用され得る。他の実施形態では、第２の電極アレイ１０２Ｂは、記録電極アレイとして、または刺激電極アレイおよび記録電極アレイの両者として使用することができる。一旦第２の血管内担体１０８Ｂが所定位置に配置されると、送達カテーテル１３００およびガイドワイヤー１３０８は、被験者の血管系から取り外すことができる。

【0222】

送達カテーテル１３００を後退させると、第１の血管内担体１０８Ａと第２の血管内担体１０８Ｂとを接続する分岐型伝送リード１３０２を露出させることができる。伝送リード１３０２は、被験者の首部を通って（例えば、頸静脈を通って）延び、伝送リード１３０２の近位端は、被験者の体内に移植された神経調節部１０４に（例えば、ヘッダー部１１４に、図１参照）挿入されることができる。

【0223】

本明細書に開示される閉ループ神経調節システム１００の１つの技術的利点は、システム１００を、体内の／刺激の目的の部位（例えば、迷走神経）に物理的に接触したり、体内の／刺激の目的の部位に損傷を与える（例えば、迷走神経に損傷を与える）ことなく、最小限の侵襲処置によって、血管造影を介して、体内の／刺激の目的の部位の近傍の血管に送達することができる点にある。

【0224】

本明細書に開示される神経調節システム１００の別の技術的利点は、第１の血管内担体１０８Ａ（第１の電極アレイ１０２Ａまたは記録電極アレイを担持）が皮質／大脳静脈または洞内に移植され、第２の血管内担体１０８Ｂ（第２の電極アレイ１０２Ｂまたは刺激電極アレイを担持）が皮質／大脳静脈若しくは洞内または被験者の頭蓋骨よりも上方の静脈若しくは動脈内に移植される場合に、被験者の頭蓋骨が、潜在的に破壊的な外力から担体を保護する保護筐体として機能し、検知または記録される電気生理学的信号を向上させることができることにある。

【0225】

本明細書に開示される神経調節システム１００のさらなる別の技術的利点は、被験者からの電気生理学的信号が検知または他の方法で取得され電気的刺激をトリガーする原動力として使用される閉ループまたは応答性の刺激を、システム１００が提供できることにある。閉ループまたは応答モードで作動するシステムのさらなる利点は、発作が差し迫っているとき、または被験者が発作リスクの高い状態にあると観察されたときにのみ、システムの様々な電子部品を作動させることにより、電子部品の電池寿命を延長することができることにある。

【0226】

複数の実施形態について説明した。それにもかかわらず、当業者であれば、実施形態の趣旨および範囲から逸脱することなく、本開示に対して様々な変更および修正を行うことができることが理解されよう。任意の実施形態とともに示されるシステム、デバイス、装置、および方法の要素は、特定の実施形態について例示的であり、本開示内の他の実施形態に組み合わせて、またはその他の方法で使用することが可能である。例えば、図に描かれた、または本開示に記載された任意の方法のステップは、所望の結果を達成するために、示されたまたは記載された特定の順序または連続的な順序を必要としない。加えて、所望の結果を得るために、他のステップ作動を設けてもよいし、記載された方法またはプロセスからステップまたは作動を削除または省略してもよい。さらに、本開示に記載され、または図に描かれた任意の装置またはシステムの任意の構成要素または部品は、所望の結果を達成するために除去、削除、または省略されてもよい。また、本明細書に図示または記載されたシステム、デバイス、または装置の特定の構成要素または部品は、簡潔かつ明瞭にするために省略されている。

【0227】

したがって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にあり、明細書および／または図面は、制限的な意味ではなく例示的な意味で見なされる場合がある。

【0228】

本明細書で説明および図示した個別の変形例または実施形態の各々は、他の任意の変形例または実施形態の要素と容易に分離または結合することができる個別の構成要素および要素を有している。特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスの１つ以上の行為、または１つ以上のステップを本発明の目的、趣旨または範囲に適合させるために、複数の変更を行うことができる。

【0229】

本明細書に記載された方法は、論理的に可能な任意の順序で、また、記載された順序で、記載された事象を実施することができる。さらに、所望の結果を得るために、追加のステップや操作を設けたり、ステップや操作を削除したりすることもできる。

【0230】

さらに、値の範囲が規定されている場合、その範囲の上限と下限との間に介在するすべての値、およびその規定範囲内の任意の他の規定値または介在するすべての値は、本発明の範囲に包含されるものとする。また、本発明の態様の任意の要素は、独立して、または本明細書に記載された任意の１つ以上の要素と組み合わせて、規定し、請求することができる。例えば、１乃至５の範囲の記述は、１乃至３、１乃至４、２乃至４、２乃至５、３乃至５などの小範囲と、その範囲内の個々の数値、例えば１．５、２．５など、およびこれらの間の全体または一部の増分を開示したものと考えるべきである。

【0231】

本明細書で言及されるすべての既存の主題（例えば、刊行物、特許、特許出願）は、その主題が本発明の主題と矛盾する可能性がある（その場合、本明細書に存在するものが優先する）場合を除いて、その全体が本明細書に参照により組み込まれている。参照された項目は、本出願の出願日前の開示のためにのみ提供されている。本明細書のいかなる内容も、本発明が先行発明によりかかる資料に先行する権利を有しないことを認めるものと解釈されないものとする。

【0232】

単数形の品目に対する言及は、同じ品目が複数存在する可能性を含んでいる。より具体的には、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されているように、単数形の「ａ」、「ａｎ」、「ｓａｉｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を指示しない限り、複数の参照を含む。さらに、特許請求の範囲の記載は、任意の要素を除外するように作成することができることに留意されたい。したがって、この記述は、請求項の要素の記載に関連して「単独で」「のみ」などの排他的な用語を使用したり、「否定的」な限定を使用するための先行根拠として機能することを意図している。特に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。

【0233】

「少なくとも１つの」という表現は、複数の項目または構成要素（または項目または構成要素の列挙されたリスト）を修飾する場合に、それらの項目または構成要素のうちの１つ以上の任意の組み合わせを意味する。例えば、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの少なくとも１つ」という表現は、（ｉ）Ａ；（ｉｉ）Ｂ；（ｉｉｉ）Ｃ；（ｉｖ）Ａ、Ｂ、およびＣ；（ｖ）ＡおよびＢ；（ｖｉ）ＢおよびＣ；または（ｖｉｉ）ＡおよびＣを意味する。

【0234】

本開示の範囲を理解する上で、本明細書で使用されるような用語「含む」およびその派生語は、記載された特徴、要素、成分、グループ、整数、および／またはステップの存在を特定するが、他の記載されていない特徴、要素、成分、グループ、整数、および／またはステップの存在を除外しない、開放型の用語であると意図している。また、「含む」、「有する」、およびそれらの派生語など、同様の意味を有する句についても同様である。また、単数形で使用される「部品」、「区分」、「部分」、「部材」、「要素」、「構成要素」という用語は、１つの部品または複数の部品の両者の意味を有し得る。本明細書において使用されるように、「前方、後方、上方、下方、垂直、水平、下方、横断方向、および縦方向」という方向性用語、および他の任意の類似の方向性用語は、装置または機器のそれらの位置、または装置または機器のそれらの方向が並進または移動されることを意味する。

【0235】

最後に、本明細書で使用する「実質的に」、「約」、および「おおよそ」などの程度の用語は、最終結果が相当または実質的に変化しないような、規定値、または規定値および規定値からの妥当な量の偏差（例えば、そのような変化が適切であるような±０．１％、±１％、±５％、または±１０％までの偏差）のことを意味する。例えば、「約１．０ｃｍ」は、「１．０ｃｍ」または「０．９ｃｍ乃至１．１ｃｍ」を意味すると解釈することができる。範囲の一部である数値や値について「約」や「おおよそ」といった程度の用語を使用する場合、この用語は最小および最大の数値や値を加減するために使用することができる。

【0236】

本開示は、規定された特定の形態の範囲に限定されることを意図するものではなく、本明細書に記載された変形または実施形態の代替物、修正物、および均等物をカバーすることを意図している。さらに、本開示の範囲は、本開示に鑑みて当業者にとって自明となり得る他の変形または実施形態を完全に包含する。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図9E】

【図9F】

【図9G】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】