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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2025026621
(43)【公開日】2025-02-21
(54)【発明の名称】シス－（－）－フロシノピペリドールの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 211/42 20060101AFI20250214BHJP
A61K 31/453 20060101ALI20250214BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250214BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20250214BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250214BHJP
【ＦＩ】
C07D211/42
A61K31/453
A61P35/00
A61P35/02
A61P43/00 111
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024214704
(22)【出願日】2024-12-09
(62)【分割の表示】P 2021514236の分割
【原出願日】2020-04-17
(31)【優先権主張番号】P 2019079299
(32)【優先日】2019-04-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000002912
【氏名又は名称】住友ファーマ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100118371
【弁理士】
【氏名又は名称】▲駒▼谷 剛志
(72)【発明者】
【氏名】畳谷 嘉人
(72)【発明者】
【氏名】露峯 信二郎
(72)【発明者】
【氏名】▲高▼橋 洋子
(57)【要約】
【課題】驚くべき高選択性でシス－（－）－フロシノピペリドールを製造する方法を提供すること。
【解決手段】（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノンを（＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸を用いて光学分割する際に、エーテル系溶媒を添加することにより、極めて高収率にて、（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩」を得、そしてこれのスラリーを塩基処理した後、「立体的にかさ高い還元剤」を用いる。
【選択図】なし
【解決手段】（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノンを（＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸を用いて光学分割する際に、エーテル系溶媒を添加することにより、極めて高収率にて、（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩」を得、そしてこれのスラリーを塩基処理した後、「立体的にかさ高い還元剤」を用いる。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は医薬品として有用なアルボシジブの各種中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
アルボシジブ（フラボピリドール、化学名：２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル］－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン）は、下記の構造：
【0003】
【化1】
【0004】
アルボシジブの中間体に係るシス－（－）－フロシノピペリドールの製造方法としては、例えば、特許文献１及び非特許文献１に記載の方法が知られている。またシス－（－）－フロシノピペリドール製造の中間体である１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オンの製造方法は、非特許文献２、特許文献２、および特許文献３が知られている。
【0005】
特許文献１、非特許文献１には（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オンからシス－（－）－フロシノピペリドールを取得する方法が記載されている。
【0006】
特許文献２、非特許文献２には、（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オールから、シス－（－）－フロシノピペリドールを取得する方法が記載されている。
【0007】
特許文献３には、（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オールからシス－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オンを取得する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】国際公開第９８／１３３４４号
【特許文献2】米国特許第４９００７２７号明細書
【特許文献3】米国特許第５８４９７３３号明細書
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】K. S. Kim,et al., J. Med. Chem. 43, 4126(2000)
【非特許文献2】R. Naik.,et al., Tetrahedron 44, 2081(1988)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明は、工業生産に適したシス－（－）－フロシノピペリドールの製造方法に関する。すなわち、本発明は、安全、簡便かつ高収率にて、高純度のシス－（－）－フロシノピペリドールを製造する方法を提供する。
【0011】
より詳細に述べると、本発明者らは鋭意検討した結果、「（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オール（１）」と、「三酸化硫黄複合体（２）」とを適切な溶媒下で反応させることにより、「（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン（３）」（本明細書中では、（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オンと称する場合もある）を、室温付近かつ高収率にて製造できることを見出した。さらに、（３）を「（＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸（４）」を用いて動的速度論的光学分割する際に、エーテル系溶媒を添加することにより、極めて高収率にて、「（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩（５）」（本明細書中では、（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オンと称する場合もある）が得られることを見出した。また、（５）のフリー体（６）は通常不安定であるが、（５）のスラリーを塩基処理することにより安定的に取り扱えることを見出し、（６）を「立体的にかさ高い還元剤（７）」を用いることで、驚くべき高選択性で「シス－（－）－フロシノピペリドール（Ｉ）」に還元できることを見出した。
【0012】
【化2】
【0013】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
【0014】
［項１］下記工程（ｄ）を含む、式（Ｉ）
で表されるシス－（－）－フロシノピペリドール若しくはその塩、又はその溶媒和物の製造方法：
（ｄ）
式（６）
で表される（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン若しくはその塩、又はその溶媒和物を、溶媒中、
式（７）
の化合物又はその溶媒和物［式中、Ｍはアルカリ金属である。］
と反応させることにより、
式（Ｉ）
で表されるシス－（－）－フロシノピペリドール若しくはその塩、又はその溶媒和物を製造する工程。
【化3】
（ｄ）
式（６）
【化4】
式（７）
【化5】
と反応させることにより、
式（Ｉ）
【化6】
【0015】
［項２］前記工程（ｄ）で用いられる式（７）のＭが、リチウム、ナトリウム又はカリウムである、項１に記載の製造方法。
【0016】
［項３］前記工程（ｄ）で用いられる式（７）のＭが、リチウムである、項１または項２に記載の製造方法。
【0017】
［項４］前記工程（ｄ）において、還元反応後の生成物を酸性水溶液で抽出し、該抽出溶液のｐＨを上昇させることで、式（Ｉ）の化合物、若しくはその溶媒和物を取得することを特徴とする、項１～項３のいずれか一項に記載の製造方法。
【0018】
［項５］前記工程（ｄ）において、還元反応後の生成物を酸性水溶液で抽出し、該抽出溶液を、塩基性水溶液に滴下することで、式（Ｉ）の化合物、若しくはその溶媒和物を取得することを特徴とする、項１～項４のいずれか一項に記載の製造方法。
【0019】
［項６］前記工程（ｄ）において、酸性水溶液のｐＨが６．０～６．５である、項１～項５のいずれか一項に記載の製造方法。
【0020】
［項７］前記工程（ｄ）において、酸性水溶液のｐＨが６．０である、項１～項６のいずれか一項に記載の製造方法。
【0021】
［項８］前記工程（ｄ）の前に、下記工程（ｃ）を更に含む、項１～７のいずれか一項に記載の製造方法：
（ｃ）
式（５）
で表される（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩、又はその溶媒和物を、溶媒中、塩基と反応させて、
式（６）
で表される（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン若しくはその塩、又はその溶媒和物を製造する工程。
（ｃ）
式（５）
【化7】
式（６）
【化8】
【0022】
［項９］前記工程（ｃ）で用いられる塩基が有機塩基である、項１～項８のいずれか一項に記載の製造方法。
【0023】
［項１０］前記工程（ｃ）で用いられる塩基が第三級アミンである、項１～項９のいずれか一項に記載の製造方法。
【0024】
［項１１］前記工程（ｃ）で用いられる溶媒がエーテル系溶媒である、項１～項１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【0025】
［項１２］前記工程（ｃ）において、塩基で中和した生成物を単離せず、溶液状態にて前記（ｄ）工程を行うことを特徴とする、項１～項１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【0026】
［項１３］前記工程（ｃ）の前に、下記工程（ｂ）を更に含む、項１～項１２のいずれか一項に記載の製造方法：
（ｂ）
式（３）
で表される（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン若しくはその塩、又はその溶媒和物を、反応溶媒中で
式（４）
で表される（＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸若しくはその塩、又はその溶媒和物
と反応させることにより、
式（５）
で表わされる（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩又はその溶媒和物を製造する工程。
（ｂ）
式（３）
【化9】
式（４）
【化10】
と反応させることにより、
式（５）
【化11】
【0027】
［項１４］前記（ｂ）工程において、反応溶媒が、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、及び芳香族系溶媒から選択される少なくとも一つの反応溶媒である、項１～項１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【0028】
［項１５］前記（ｂ）工程で用いられる反応溶媒が、アルコール系溶媒である、項１～項１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【0029】
［項１６］前記（ｂ）工程において、式（３）で表される（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン若しくはその塩、又はその溶媒和物を、式（４）の化合物と反応させた後、反応溶液に貧溶媒を添加することで、式（５）で表される化合物又はその溶媒和物を析出させることを特徴とする、項１～項１５のいずれか一項に記載の製造方法。
【0030】
［項１７］前記（ｂ）工程で用いられる貧溶媒が、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、アルカン系溶媒、及び芳香族系溶媒から選択される少なくとも一つの貧溶媒である、項１～項１６のいずれか一項に記載の製造方法。
【0031】
［項１８］前記（ｂ）工程で用いられる貧溶媒が、エーテル系溶媒である、項１～項１７のいずれか一項に記載の製造方法。
【0032】
［項１９］前記工程（ｂ）の前に、下記工程（ａ）を更に含む、項１～１８のいずれか一項に記載の製造方法：
（ａ）
式（１）
で表される（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オール若しくはその塩、又はその溶媒和物と
式（２）
で表される化合物若しくはその塩、又は溶媒和物［式中、Ｙは、５員～１０員のヘテロアリール基、若しくは第三級アミン、若しくはアミドである。］、及びジアルキルスルホキシド
と反応させることにより、
式（３）
で表される（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン若しくはその塩、又はその溶媒和物を製造する工程。
（ａ）
式（１）
【化12】
式（２）
【化13】
と反応させることにより、
式（３）
【化14】
【0033】
［項２０］前記工程（ａ）で用いられる式（２）のＹが、ピリジンである、項１～項１９のいずれか一項に記載の製造方法。
【0034】
［項２１］前記工程（ａ）の反応が、－１０℃以上の温度で行われることを特徴とする、項１～項２０のいずれか一項に記載の製造方法。
【0035】
［項２２］前記工程（ａ）の反応が、０℃から３０℃の温度で行われることを特徴とする、項１～項２１のいずれか一項に記載の製造方法。
［項２３］下記工程（ｃ）を含む、式（６）
で表される（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン若しくはその塩、又はその溶媒和物の製造方法：
（ｃ）
式（５）
で表される（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩、又はその溶媒和物を、溶媒中、塩基と反応させて、
式（６）
で表される（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン若しくはその塩、又はその溶媒和物を製造する工程。
［項２３］下記工程（ｃ）を含む、式（６）
【化15】
（ｃ）
式（５）
【化16】
式（６）
【化17】
【0036】
［項２４］前記工程（ｃ）で用いられる塩基が有機塩基である、項２３に記載の製造方法。
【0037】
［項２５］前記工程（ｃ）で用いられる塩基が第三級アミンである、項２３又は項２４のいずれか一項に記載の製造方法。
【0038】
［項２６］前記工程（ｃ）で用いられる溶媒がエーテル系溶媒である、項２３～項２５のいずれか一項に記載の製造方法。
［項２７］下記工程（ｂ）を含む、式（５）
で表される（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩又はその溶媒和物の製造方法：
（ｂ）
式（３）
で表される（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン若しくはその塩、又はその溶媒和物を、反応溶媒中で
式（４）
で表される（＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸若しくはその塩、又はその溶媒和物
と反応させることにより、
式（５）
で表わされる（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩又はその溶媒和物を製造する工程。
［項２７］下記工程（ｂ）を含む、式（５）
【化18】
（ｂ）
式（３）
【化19】
式（４）
【化20】
と反応させることにより、
式（５）
【化21】
【0039】
［項２８］前記（ｂ）工程において、反応溶媒が、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、及び芳香族系溶媒から選択される少なくとも一つの反応溶媒である、項２７に記載の製造方法。
【0040】
［項２９］前記（ｂ）工程で用いられる反応溶媒が、アルコール系溶媒である、項２７又は項２８に記載の製造方法。
【0041】
［項３０］前記（ｂ）工程において、式（３）で表される（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン若しくはその塩、又はその溶媒和物を、式（４）の化合物と反応させた後、反応溶液に貧溶媒を添加することで、式（５）で表される化合物又はその溶媒和物を析出させることを特徴とする、項２７～項２９のいずれか一項に記載の製造方法。
【0042】
［項３１］前記（ｂ）工程で用いられる貧溶媒が、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、アルカン系溶媒、及び芳香族系溶媒から選択される少なくとも一つの貧溶媒である、項２７～３０のいずれか一項に記載の製造方法。
【0043】
［項３２］前記（ｂ）工程で用いられる貧溶媒が、エーテル系溶媒である、項２７～項３１のいずれか一項に記載の製造方法。
【0044】
［項３３］下記工程（ａ）を含む、
式（３）
で表される（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン若しくはその塩、又はその溶媒和物の製造方法：
（ａ）
式（１）
で表される（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オール若しくはその塩、又はその溶媒和物と
式（２）
で表される化合物若しくはその塩、又は溶媒和物［式中、Ｙは、５員～１０員のヘテロアリール基、若しくは第三級アミン、若しくはアミドである。］、及びジアルキルスルホキシド
と反応させることにより、
式（３）
で表される（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン若しくはその塩、又はその溶媒和物を製造する工程。
式（３）
【化22】
（ａ）
式（１）
【化23】
式（２）
【化24】
と反応させることにより、
式（３）
【化25】
【0045】
［項３４］前記工程（ａ）で用いられる式（２）のＹが、ピリジンである、項３３に記載の製造方法。
【0046】
［項３５］前記工程（ａ）の反応が、－１０℃以上の温度で行われることを特徴とする、項３３又は項３４のいずれか一項に記載の製造方法。
【0047】
［項３６］前記工程（ａ）の反応が、０℃から３０℃の温度で行われることを特徴とする、項３３～項３５のいずれか一項に記載の製造方法。
【0048】
本発明において、上記の一つまたは複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供され得ることが意図される。本発明のさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
【発明の効果】
【0049】
本発明の製造方法によれば、既知の製造方法に比べ、シス－（－）－フロシノピペリドールを、高収率で、高選択的で、高純度で製造することができ、その再現性が高く、安全であり、安価であり、簡便である等の効果を奏するものである。
【0050】
本発明は、先行技術文献に記載される既知の製造方法に比べ、シス－（－）－フロシノピペリドールへと誘導する還元の選択性が著しく高いため、カラムクロマトグラフィー精製を必要とせず、目的物を効率よく製造できる工業的に適した方法を提供する（工程（ｄ））。
【0051】
また本発明は、先行技術文献に記載される既知の製造方法に比べ、動的速度論的分割の収率が高く、中和後のフリー体を単離する必要もないため、操作を容易に行うことができる等の利点を提供することができる（工程（ｂ）及び（ｃ））。
【0052】
加えて、本発明の反応では、－６０℃附近という極低温が必要であったアルコールの酸化を室温附近で行うことができ、より容易に製造することができる（工程（ａ））。
【発明を実施するための形態】
【0053】
以下、本発明を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【0054】
本明細書における用語について以下に説明する。
【0055】
本発明における「溶媒和物」とは、化合物と、溶媒との組み合わせにより形成される複合体を意味する。溶媒和物の例としては、水和物、メタノール和物、エタノール和物などが挙げられる。
【0056】
本明細書における「ある化合物、若しくはその塩、又はその溶媒和物」は、前記化合物、前記化合物の塩、前記化合物の溶媒和物、または前記化合物の塩の溶媒和物を意味する。
【0057】
本明細書において「エステル系溶媒」とは、分子内にエステル結合を１個以上含む化合物で、反応温度において液体であり、反応基質を溶解若しくは分散させる性質を持つ溶媒を意味する。
「エステル系溶媒」の具体例として、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチルが挙げられる。好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピルが挙げられる。
「エステル系溶媒」の具体例として、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチルが挙げられる。好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピルが挙げられる。
【0058】
本明細書において「エーテル系溶媒」とは、分子内にエーテル結合を１個以上含む化合物で、反応温度において液体であり、反応基質を溶解若しくは分散させる性質を持つ溶媒を意味する。
「エーテル系溶媒」の具体例として、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル－ターシャリーブチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルが挙げられる。好ましくは、メチル－ターシャリーブチルエーテルが挙げられる。
「エーテル系溶媒」の具体例として、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル－ターシャリーブチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルが挙げられる。好ましくは、メチル－ターシャリーブチルエーテルが挙げられる。
【0059】
本明細書において「アルコール系溶媒」とは、分子内に水酸基を１個以上含む化合物で、反応温度において液体であり、反応基質を溶解若しくは分散させる性質を持つ溶媒を意味する。
「アルコール系溶媒」の具体例として、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、ターシャリー－ブチルアルコールが挙げられる。好ましくは、メタノールが挙げられる。
「アルコール系溶媒」の具体例として、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、ターシャリー－ブチルアルコールが挙げられる。好ましくは、メタノールが挙げられる。
【0060】
本明細書において「アミド系溶媒」とは、分子内にアミド結合を１個以上含む化合物で、反応温度において液体であり、反応基質を溶解若しくは分散させる性質を持つ溶媒を意味する。
「アミド系溶媒」の具体例として、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンが挙げられる。
「アミド系溶媒」の具体例として、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンが挙げられる。
【0061】
本明細書において「ニトリル系溶媒」とは、分子内にシアノ基を１個以上含む化合物で、反応温度において液体であり、反応基質を溶解若しくは分散させる性質を持つ溶媒を意味する。
「ニトリル系溶媒」の具体例として、アセトニトリル、プロピオニトリルが挙げられる。
「ニトリル系溶媒」の具体例として、アセトニトリル、プロピオニトリルが挙げられる。
【0062】
本明細書において「アルカン系溶媒」とは、炭素、水素のみよりなる非芳香族の化合物で、反応温度において液体であり、反応基質を溶解若しくは分散させる性質を持つ溶媒を意味する。
「アルカン系溶媒」の具体例として、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタンが挙げられる。
「アルカン系溶媒」の具体例として、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタンが挙げられる。
【0063】
本明細書において「芳香族系溶媒」とは、ベンゼン環を１個以上含む化合物で、反応温度において液体であり、反応基質を溶解若しくは分散させる性質を持つ溶媒を意味する。
「芳香族系溶媒」の具体例として、トルエン、キシレン、メシチレンが挙げられる。
「芳香族系溶媒」の具体例として、トルエン、キシレン、メシチレンが挙げられる。
【0064】
本明細書において「ジアルキルスルホキシド」とは、Ｃ１－１０アルキル基を２つ有するスルホキシドであり、具体例としては、ジメチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ドデシルメチルスルホキシドが挙げられる。好ましくは、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
【0065】
本明細書において「５員～１０員のヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含み、単環の５～７員環の芳香族複素環基（「５員～７員のヘテロアリール基」）及び２環の８～１０員の芳香族複素環基（「８員～１０員のヘテロアリール基」）を含む。
【0066】
「５員～１０員のヘテロアリール基」として好ましくは、単環の５～７員環の芳香族複素環基（「５員～７員のヘテロアリール基」）が挙げられ、さらに好ましくは、５員もしくは６員の単環の芳香族複素環基（「５員～６員のヘテロアリール基」）が挙げられ、最も好ましくは６員の単環の芳香族複素環基（「６員のヘテロアリール基」）が挙げられる。
【0067】
「５員～１０員のヘテロアリール基」として、具体的にはピリジル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンズイミダゾリル基、キノキサリル基、ナフチリジニル基、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル基、ピリド［３，２－ｄ］ピリジニル基、ピリド［３、２－ｄ］ピリミジニル基、イミダゾロ［４，５－ｃ］ピリジル基及び２－オキソ－１，２－ジヒドロー１，７－ナフチリジニル基等が挙げられる。
【0068】
「５員～１０員のヘテロアリール基」として好ましくは、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、及びピリダジニル基であり、より好ましくは、ピリジル基、ピリミジニル基、及びイミダゾリル基であり、さらに好ましくは、ピリジル基、及びピリミジニル基であり、最も好ましくはピリジル基である。
【0069】
本明細書において「アミド」とは、分子内にアミド結合を１個以上含む化合物であり、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンであり、より好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
【0070】
本明細書において「塩基」には、無機塩基及び有機塩基の両方が含まれる。
【0071】
「無機塩基」の具体例として、アンモニア、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムが挙げられる。より好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。最も好ましくは、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムが挙げられる。
【0072】
「有機塩基」の具体例として、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ－メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、メチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリミジン又はピリジンが挙げられる。より好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ－メチルピペリジン、ピリミジン、又はピリジンが挙げられる。さらに好ましくは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ－メチルピペリジン、ピリミジン、又はピリジンが挙げられる。最も好ましくは、トリエチルアミンが挙げられる。
【0073】
「第三級アミン」の具体例として、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリンが挙げられる。より好ましくは、トリエチルアミンが挙げられる。
【0074】
「酸性水溶液」の具体例として、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン（glucorenic）酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウムなどの水溶液が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硫酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウムが挙げられる。
【0075】
「塩基性水溶液」の具体例として、アンモニア、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムが挙げられる。
【0076】
本明細書において、「塩」を形成する酸には、例えば、限定されないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン（glucorenic）酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸などがある。
【0077】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物、又は必要に応じてその塩、又はその溶媒和物の製造方法について以下に述べる。（±）１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オール（１）は、特許文献２、または特許文献３に記載の方法、及びそれに準じた方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。
【0078】
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか混合物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【0079】
以下の反応における化合物の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。
【0080】
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
【0081】
これらの製造法は、有機合成化学を習熟している者の知識に基づき、適宜改良することができる。下記製造法において、原料として用いられる化合物は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。
【0082】
下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示していなくても、反応点以外のいずれかの官能基が反応条件で変化する場合、又は反応後の処理を実施するのに不適当な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。これらの過程で用いられる保護基としては、文献（T.W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Group in OrganicSynthesis”, 3rdEd., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)）等に記載されている通常
の保護基を用いることができる。また、保護基の導入及び除去は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）又はそれらに準じた方法により行うことができる。
の保護基を用いることができる。また、保護基の導入及び除去は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）又はそれらに準じた方法により行うことができる。
【0083】
下記製造法における出発原料及び中間体は、市販品として購入可能であるか、又は公知文献に記載された方法もしくは公知化合物から公知の方法に準じて合成することにより入手可能である。また、これらの出発原料及び中間体は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩や溶媒和物を用いてもよい。
【0084】
製造方法
【化26】
【0085】
以下に述べるように、本発明の方法では、シス選択的にα位が置換された環状ケトンを還元するする工程（ｄ）が最も重要な特徴の一つであるものの、工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）についても、本発明の重要な特徴である。工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）について以下好ましい実施形態を交えて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0086】
工程（ａ）
【化27】
【0087】
（式中Ｙは、５員～１０員のヘテロアリール基、若しくは第三級アミン、若しくはアミドである。）
【0088】
式（１）で表される（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オールは、市販の物を使用するか、若しくは各種文献記載の方法によって製造することができる。例えば、特許文献２に記載の方法で製造することができる。
【0089】
式（２）で表される三酸化硫黄複合体は、市販の物を使用するか、若しくは各種文献記載の方法によって製造することができる。例えば、D. C. Akwaboah, et al., Org.
Lett. １９、１１８０（２０１７）に記載の方法で製造することができる。
Lett. １９、１１８０（２０１７）に記載の方法で製造することができる。
【0090】
本工程は式（１）で表される（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オールを、溶媒中、或いは無溶媒下、式（２）で表される三酸化硫黄複合体とジアルキルスルホキシドとを反応させることにより式（３）で表される（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノンを得る工程である。
【0091】
本工程に使用されるジアルキルスルホキシドは、ジメチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ドデシルメチルスルホキシドが挙げられる。好ましくは、ジメチルスルホキシドが挙げられる。本工程に使用される溶媒は、ジクロロメタンが挙げられるが、ジアルキルスルホキシドを溶媒としても良い。
【0092】
式（２）で表される化合物の使用量は、１当量の式（１）で表される化合物に対して、通常、０．８当量～１０当量、好ましくは２．５当量～３．５当量である。
【0093】
ジアルキルスルホキシドの使用量は、１当量の式（１）で表される化合物に対して、通常、０．８当量～１０当量、好ましくは６当量～７当量である。
【0094】
反応時間は、通常、１時間～１２時間程度であり、好ましくは２時間～４時間である。
【0095】
反応温度は、通常、－１０℃～５０℃であり、好ましくは１０℃～３０℃である。
【0096】
工程（ｂ）
【化28】
【0097】
式（４）で表される（＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸は、市販の物を使用できる。
【0098】
本工程は、前記製造工程（ａ）にて製造された、式（３）で表される(±)－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノンに係るラセミ化合物を、反応溶媒中、式（４）で表される（＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸を用いて動的速度論的分割することにより、式（５）で表される(Ｒ)－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩（（＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸に係る特定の立体を有する化合物）のみを取得する工程である。本明細書において、この工程（ｂ）の化学反応に用いられる溶媒を「反応溶媒」と称する。反応溶媒としては、工程（ｂ）の反応の進行に資するものであればどのような溶媒を用いてもよい。
【0099】
反応溶媒としては、例えば、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、及び芳香族系溶媒から選択される少なくとも一つの溶媒が挙げられる。本反応で用いられる反応溶媒として好ましくは、アルコール系溶媒が挙げられる。より好ましくは、メタノールが挙げられる。
【0100】
また、本反応において、式（３）で表される（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン若しくはその塩、又はその溶媒和物を、式（４）の化合物と反応させた後、反応溶液に貧溶媒を添加することで、式（５）で表される化合物又はその溶媒和物を析出させることが望ましい。「貧溶媒」は、目的とする生成物の反応溶媒に対する溶解度より、貧溶媒を反応溶液に加えたときの反応溶媒と貧溶媒との混合物に対する該目的とする生成物の溶解度が低い溶媒であり、当業者は、本明細書の記載および公知技術を参照して、使用する反応溶媒に適切な貧溶媒を適宜選択することができる。貧溶媒としては、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、アルカン系溶媒、及び芳香族系溶媒から選択される少なくとも一つの貧溶媒が挙げられる。貧溶媒として好ましくは、エーテル系溶媒が挙げられる。より好ましくは、メチル－ターシャリーブチルエーテルが挙げられる。
【0101】
式（４）で表される化合物の使用量は、１当量の式（３）で表される化合物に対して、通常、０．８当量～１０当量、好ましくは１当量～１．５当量である。
【0102】
反応時間は、通常、１０分～１０時間程度であり、好ましくは３０分～２時間である。
【0103】
反応温度は、通常、－１０℃～１００℃であり、好ましくは４０℃～６０℃である。
【0104】
工程（ｃ）
【化29】
【0105】
本工程は、前記工程（ｂ）で得られた、式（５）で表される（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩を、塩基で処理する工程である。この塩基処理によって、酒石酸がとれ、式（６）で表される（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノンが系中で生成していることになる。
【0106】
本工程で使用される塩基としては、好ましくは有機塩基が挙げられる。より好ましくは、第三級アミンが挙げられる。さらに好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリンが挙げられる。最も好ましくは、トリエチルアミンが挙げられる。
【0107】
本反応で用いられる溶媒は、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、及び芳香族系溶媒が挙げられる。より好ましくは、エーテル系溶媒が挙げられる。さらに好ましくは、１，２－ジメトキシエタン及び／又はテトラヒドロフランが挙げられる。
【0108】
なお、本反応は、好ましくは、工程（ｄ）と連続して行われる特徴を有し、その場合、式（６）で表される化合物を単離することなく、工程（ｄ）が行われる。
【0109】
塩基の使用量は、１当量の式（５）で表される化合物に対して、通常、１当量～１０当量、好ましくは３当量～５当量である。
【0110】
反応時間は、通常、１０分～１０時間程度であり、好ましくは２０分～１時間である。
【0111】
反応温度は、通常、－１０℃～５０℃であり、好ましくは１０℃～２５℃である。
【0112】
工程（ｄ）
【化30】
【0113】
本工程は、前記工程（ｃ）で得られた、式（６）で表される（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）－３－ピペリジノンを、溶媒中、式（７）で表されるトリイソブチルボロヒドリド塩を用いて還元し、式（Ｉ）で表されるシス－（－）－フロシノピペリドールを得る工程である。
【0114】
式（７）で表されるトリイソブチルボロヒドリド塩の使用量は、１当量の式（６）で表される化合物に対して、通常、１当量～１０当量、好ましくは１．５当量～３当量である。トリイソブチルボロヒドリド塩として好ましくは、ナトリウムトリイソブチルボロヒドリド、カリウムトリイソブチルボロヒドリド、及びリチウムトリイソブチルボロヒドリドが挙げられる。より好ましくは、リチウムトリイソブチルボロヒドリドが挙げられる。すなわち、式（７）に係るアルカリ金属Ｍとして、好ましくは、リチウム、ナトリウム及びカリウムが挙げられ、より好ましくは、リチウムが挙げられる。
【0115】
本反応に用いられる溶媒として好ましくは、エーテル系溶媒、及び芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくはエーテル系溶媒が挙げられる。より好ましくは、１，２－ジメトキシエタン及び／又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常、１０分～１０時間程度であり、好ましくは１時間～３時間である。
【0116】
反応温度は、通常、－１０℃～５０℃であり、好ましくは－５℃～１５℃である。
【0117】
本反応に係る後処理は、好ましくは、還元反応後の生成物を酸性水溶液で抽出し、該抽出溶液のｐＨを上昇させる（例えば、該抽出溶液を塩基性水溶液に滴下する）ことで、式（Ｉ）で表される化合物を取得することを特徴とする。酸性水溶液のｐＨは、好ましくは５．５～６．５であり、より好ましくは、６．０～６．４が挙げられる。塩基性水溶液として好ましくは、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸セシウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液が挙げられる。好ましくは、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液が挙げられる。より好ましくは、３～２０％水酸化カリウム水溶液が挙げられる。最も好ましくは、５～１０％の水酸化カリウム水溶液が挙げられる。
【0118】
本発明に係る製造方法（ｄ）により、シス－（－）－フロシノピペリドールを安価、安全、高純度かつ高収率にて製造することができる。また、出発物質に対して、工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を行うことにより、安価、安全かつ簡便に各中間体を製造することができる。
【0119】
式（１）の化合物は既知物質であり、既知文献の方法に従い、容易に合成できる。当該化合物を用い、三酸化硫黄ピリジン複合体存在下、ジメチルスルホキシド中で工程（ａ）を行うことにより、式（３）の化合物を高収率、高純度、安価、安全かつ簡便に製造することができる。なお、通常よく用いられるスワン酸化では－６０℃といった極低温が必要であるが、本反応では室温附近で操作でき、製造する上で極めて有用である。
【0120】
式（３）の化合物と式（４）の化合物から塩を形成する工程（ｂ）を、メタノール中で行った後に、メチル－ターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を添加することで、式（５）の化合物の結晶を高収率、高純度、安価、安全かつ簡便に製造することができる。既知文献の方法では、結晶化後のろ液から２番晶を取得しているが、本反応では、１番晶のみの取得でより高収率に製造することができる。操作がより簡便であり、製造する上で有用である。
【0121】
式（５）の化合物と、塩基としてトリエチルアミンを用いて、１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合溶媒中で、工程（ｃ）を行うことにより、式（６）のエーテル溶液を高収率、高純度、安価、安全かつ安定的に製造することができる。式（６）の化合物は容易にラセミ化するが、本反応ではラセミ化することなく式（６）の化合物を高い光学純度で得ることができる。
【0122】
式（６）の化合物のエーテル溶液と、リチウムトリイソブチルボロヒドリドを用いて、エーテル溶媒中で工程（ｄ）を行うことにより、シス－（－）－フロシノピペリドールを高収率、高選択的、高純度に製造することができる。既知文献の方法、例えば非特許文献１では、シス－（－）－フロシノピペリドールのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ選択性は約７／３であるが、本反応では９９．８／０．２と驚くべき選択性を示す。また、そのために精製も容易となり、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製が不要であり、製造する上で、極めて有用である。
【0123】
試薬等を加える順序は先に挙げたものに限定されるものではない。
【実施例0124】
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【0125】
高速液体クロマト；ＨＰＬＣの測定条件は、以下の通りであり、保持時間をＲｔ（分）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件を付記する。なお、下記において、ＨＰＬＣ純度（面積％）とは、下記の測定条件のいずれかを用い、各ピーク面積を比較することにより、純度を算出している。
【0126】
方法Ａ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ １．７ｕｍ Ｃ１８ １００Ａ （１００×２．１ｍｍ）
溶離液：Ａ液：０．０１ｍｏｌ／ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液、Ｂ液：アセトニトリル
勾配条件：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ １．７ｕｍ Ｃ１８ １００Ａ （１００×２．１ｍｍ）
溶離液：Ａ液：０．０１ｍｏｌ／ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液、Ｂ液：アセトニトリル
勾配条件：
【0127】
【表1】
カラム温度：４０℃
波長：２３０ｎｍ
【0128】
方法Ａで測定した１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オールのＲｔを、下表に示す。
【0129】
【表2】
【0130】
方法Ｂ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ １．７ｕｍ Ｃ１８ １００Ａ （１００×２．１ｍｍ）
溶離液：Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液：アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸
勾配条件：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ １．７ｕｍ Ｃ１８ １００Ａ （１００×２．１ｍｍ）
溶離液：Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液：アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸
勾配条件：
【0131】
【表3】
カラム温度：４０℃
波長：２２０ｎｍ
【0132】
方法Ｂで測定した１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン、（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン及びシス－（－）－フロシノピペリドールのＲｔを、下表に示す。
【0133】
【表4】
【0134】
方法Ｃ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ５ｕｍ （２５０×４．６ｍｍ）
溶離液：ヘプタン／２－プロパノール／トリエチルアミン：８０／２０／０．０２
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
波長：２３５ｎｍ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ５ｕｍ （２５０×４．６ｍｍ）
溶離液：ヘプタン／２－プロパノール／トリエチルアミン：８０／２０／０．０２
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
波長：２３５ｎｍ
【0135】
方法Ｃで測定した、１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン、（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン及びシス－（－）－フロシノピペリドールのＲｔを、下表に示す。
【0136】
【表5】
【0137】
明細書の記載を簡略化するために実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。
ＭＴＢＥ：メチル－ターシャリーブチルエーテル
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
ＤＭＳО：ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＭｅОＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ＮＭＲに用いられる記号としては、δは化学シフト値、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、及びＪはスピン結合定数を意味する。
ＭＴＢＥ：メチル－ターシャリーブチルエーテル
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
ＤＭＳО：ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＭｅОＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ＮＭＲに用いられる記号としては、δは化学シフト値、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、及びＪはスピン結合定数を意味する。
【0138】
次に本発明を、実施例および参考例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。尚、以下の実施例および参考例において示された化合物名は必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【0139】
実施例１：（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オンの製造方法
【0140】
【化31】
【0141】
窒素雰囲気下、三酸化硫黄ピリジン複合体（５２．６ｇ）をジメチルスルホキシド（１７２ｇ）に３０℃で溶解し、１５℃に冷却した。別の容器で窒素雰囲気下、（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オール塩酸塩（３５ｇ）をジメチルスルホキシド（５５．９ｇ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（５６．９ｇ）を２０℃に保ちつつ滴下後、ＤＢＵ（１６．７７ｇ）を２０℃で滴下した。
この懸濁液に、先の三酸化硫黄ピリジン複合体のジメチルスルホキシド溶液を、内温を２０℃に保ちつつ滴下し、得られた溶液を２０℃で２時間攪拌した。冷やしたトルエン（２１０ｇ）を２０℃で滴下し、得られた溶液を１０℃に冷却した。水（２４５ｇ）を１０℃で滴下後、２５℃に昇温した。分液後、下層の水層をトルエン（１０５ｇ）で２回抽出し、分液上層と合一後、有機層を飽和食塩水（１４０ｇ）で２回、飽和塩化アンモニア水（７０ｇ）、水（３５ｇ）で洗浄した。トルエン（１０５ｇ）を加えて内容量９６ｇまで濃縮した。ＭＴＢＥ（２８０ｇ）を加え、内容量９８ｇまで濃縮した。ＭＴＢＥ（２８０ｇ）を加え、内容量９５ｇまで濃縮した。ＭＴＢＥ（２８０ｇ）を加え、内容量９１ｇまで濃縮した。残滓を５５℃まで昇温し、アセトニトリル（１０．５ｇ）を加え、ヘプタン（６５ｇ）を５５℃で滴下した。３０℃に冷却後、少量の１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オンを添加し、３０℃で攪拌した。５５℃まで再度昇温後にろ過し、ろ液を３０℃まで冷却した。少量の１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オンを再び添加し、０℃まで冷却した。ヘプタン（６５ｇ）を加え、析出物をろ取した。該析出物をＭＴＢＥとヘプタンの混合溶媒で洗浄した後、乾燥させ、（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン（１８．５ｇ、収率：６０％、ＨＰＬＣ面積％：９５．３面積％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：１．９０－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ，Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ，Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ），３．４４ （ｄ，Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．８， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ），６．１２ （ｓ， ２Ｈ）
この懸濁液に、先の三酸化硫黄ピリジン複合体のジメチルスルホキシド溶液を、内温を２０℃に保ちつつ滴下し、得られた溶液を２０℃で２時間攪拌した。冷やしたトルエン（２１０ｇ）を２０℃で滴下し、得られた溶液を１０℃に冷却した。水（２４５ｇ）を１０℃で滴下後、２５℃に昇温した。分液後、下層の水層をトルエン（１０５ｇ）で２回抽出し、分液上層と合一後、有機層を飽和食塩水（１４０ｇ）で２回、飽和塩化アンモニア水（７０ｇ）、水（３５ｇ）で洗浄した。トルエン（１０５ｇ）を加えて内容量９６ｇまで濃縮した。ＭＴＢＥ（２８０ｇ）を加え、内容量９８ｇまで濃縮した。ＭＴＢＥ（２８０ｇ）を加え、内容量９５ｇまで濃縮した。ＭＴＢＥ（２８０ｇ）を加え、内容量９１ｇまで濃縮した。残滓を５５℃まで昇温し、アセトニトリル（１０．５ｇ）を加え、ヘプタン（６５ｇ）を５５℃で滴下した。３０℃に冷却後、少量の１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オンを添加し、３０℃で攪拌した。５５℃まで再度昇温後にろ過し、ろ液を３０℃まで冷却した。少量の１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オンを再び添加し、０℃まで冷却した。ヘプタン（６５ｇ）を加え、析出物をろ取した。該析出物をＭＴＢＥとヘプタンの混合溶媒で洗浄した後、乾燥させ、（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン（１８．５ｇ、収率：６０％、ＨＰＬＣ面積％：９５．３面積％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：１．９０－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ，Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ，Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ），３．４４ （ｄ，Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．８， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ），６．１２ （ｓ， ２Ｈ）
【0142】
実施例１の製造方法は、特許文献２，及び３、並びに非特許文献２の方法と比較し、反応を室温付近で実施でき、工業化する上で優れている。特許文献３と比較し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製が不要な点で優れている。
【0143】
実施例２：（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩の製造方法
【0144】
【化32】
【0145】
窒素雰囲気下、（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン（５００ｇ）と（＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸（３５２．７ｇ）を室温でメタノール（１７５０ｇ）に溶解し、５０℃に昇温した。（＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸（３５２．７ｇ）のメタノール（５００ｇ）溶液を５０℃で３０分かけて滴下し、１時間保温して、攪拌した。ＭＴＢＥ（２２５０ｇ）を５０℃で滴下し、滴下後に５５℃に昇温し、５時間保温して、攪拌した。２０℃に冷却し、一晩保温して、攪拌した。析出物をろ取し、該析出物をメタノール（５００ｇ）とＭＴＢＥ（５００ｇ）の混液で２回洗浄、ＭＴＢＥ（１０００ｇ）で２回洗浄した後、乾燥させて（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩（９０１．２ｇ、収率：７９％、ＨＰＬＣ純度：４１．８４面積％、（＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸のＨＰＬＣ面積％：５７．６４面積％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳО－ｄ６）δ：１．８０－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．４８（ｍ， １Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，４Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳО－ｄ６）δ：１．８０－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．４８（ｍ， １Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，４Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【0146】
実施例２の製造方法は、特許文献１、非特許文献１と比較し、再現性の点で優れている。また、１回の晶析で収率７９％が達成でき、操作性の点で優れている。特許文献２、並びに非特許文献２と比較し、不要な鏡像体が生成せず、収率の点で優れている。不要な鏡像体を除去する必要がなく、操作性の点でも優れている。
【0147】
実施例３：（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩の塩基処理
【0148】
【化33】
【0149】
（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩（４００ｇ）を反応容器内で減圧下、５０℃で８時間乾燥させた後、５℃に冷却した。ＤＭＥ（２０００ｇ）とＴＨＦ（２０００ｇ）を加え、トリエチルアミン（２５３．９ｇ）を内温５℃で滴下後、１８℃に昇温し、３０分保温、攪拌した。沈殿をろ過で除き、ＴＨＦ（２４０ｇ）で２回洗浄し、ろ液と洗液を合一した（４４６１ｇ、収率：１００％、ＨＰＬＣ純度：９７．５５面積％、光学純度：９９．３６％ｅｅ）。この溶液を精製することなく、次の工程で使用した。
【0150】
実施例３の塩基処理は、特許文献１、または２、並びに非特許文献１、または２と比較し、比較的不安定な生成物を単離する必要がない点で優れている。さらには、トリエチエルアミンを使用することで、ラセミ化が抑制できる点でも優れている。特許文献２、並びに非特許文献２と比較し、ラセミ化が抑制できる点で優れている。
【0151】
実施例４：シス－（－）－フロシノピペリドールの製造方法
【0152】
【化34】
【0153】
窒素雰囲気下、リチウムトリイソブチルボロヒドリドのＴＨＦ溶液（１２１０．６ｇ）を０℃まで冷却した。実施例３で得られた溶液（４４６１．０ｇ）を内温０℃で滴下し、０℃で２時間保温、攪拌した。この溶液を５℃に冷却した１５％水酸化カリウム水溶液（１８７５ｇ）に１０℃以下で滴下した。滴下後、１５℃に昇温し、３０％過酸化水素水（４２６．７ｇ）を内温３０℃以下で滴下した。２０℃で３０分、攪拌後、２４％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４１３．５５ｇ）を２０℃で滴下し、１時間攪拌した。ヨウ化カリウムでんぷん試験紙で過酸化物をチェックし、トルエン（１７５２ｇ）を加えた。１０分攪拌後、水層を除き、有機層（７４０３ｇ）を２８０２ｇまで減圧濃縮した。トルエン（１７５２ｇ）を再び加え、９５８ｇまで減圧濃縮し、トルエン（１４５６ｇ）を加えた。２０℃で５％リン酸二水素カリウム水溶液（５２５．７ｇ）を加え、濃塩酸（５６ｇ）でｐＨ：６．３７に調整した。分液後の下層の一部（３７．２ｇ）を７％水酸化カリウム水溶液（８７６ｇ）に２０℃で滴下し、シス－（－）－フロシノピペリドール（０．８８ｇ）を添加した。分液後の下層の残り（７１０．１ｇ）を２０℃で滴下し、２０℃で２時間保温、攪拌した。析出物をろ取し、該析出物を水（２００ｇ）で２回洗浄した後、乾燥させてシス－（－）－フロシノピペリドール（１５６．４ｇ、収率：８８．６％、ＨＰＬＣ純度：９９．９１面積％、光学純度：９９．３％ｅｅ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．３７－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，９Ｈ），３．８４－３．８５（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ）
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．３７－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，９Ｈ），３．８４－３．８５（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ）
【0154】
実施例４の製造方法は、特許文献１、並びに非特許文献１と比較し、収率、シス選択性の点で優れている。さらには、反応温度が０℃と極低温が不要であり、カラムクロマトグラフィーを使用せずとも精製できるという操作性の点でも優れている。特許文献２、または３、並びに非特許文献２と比較し、還元反応の収率の点で優れている。
【0155】
本願発明に係る実施例１～４の製造方法を用いることにより、高効率、高選択的かつ高純度にてシス－（－）－フロシノピペリドールを工業的に製造することができる。
【0156】
本願発明に係る製造方法と比較すべく、以下、スワン酸化により（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オンを製造した（参考例１）。また、光学分割を行い（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩を製造した（参考例２）。
【0157】
参考例１：（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン塩酸塩の製造方法
【0158】
【化35】
【0159】
窒素雰囲気下、塩化オキザリル（１３．８ｇ）を塩化メチレン（１５０ｇ）に溶解し、－７８℃に冷却した。この溶液に－７０℃で、ジメチルスルホキシド（１８．９５ｇ）の塩化メチレン（１００ｇ）溶液を３０分かけて滴下した。－７０℃で１５分攪拌した。この溶液に－７０℃で、（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オール（２５ｇ）の塩化メチレン（７５ｇ）の溶液を２５分で滴下した。この溶液を－７８℃で１時間攪拌した。トリエチルアミン（４０．９ｇ）を－７８℃で、３０分で滴下し、３０分攪拌した。－２０℃に昇温し、飽和重曹水（２５０ｇ）を３０分で滴下した。水（２５０ｇ）を加え、トルエン（２５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水（１００ｍｌ）を加えて分液後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、残滓を酢酸エチル（１００ｇ）に溶解し、不溶物をろ過した。ろ液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（３０ｍｌ）を滴下し、室温で攪拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥させ、粗（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン（２６．５ｇ）を得た。取得した固体（２０ｇ）を２－プロパノール（２００ｇ）に懸濁し、７５℃に昇温して１時間攪拌した。２０℃に冷却し、３０分攪拌した。析出物をろ取し、２－プロパノール（５０ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥させて、（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン塩酸塩（１７．９ｇ、収率：７０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．９０－１．９７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ）
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．９０－１．９７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ）
【0160】
参考例１の製法は、特許文献２、又は３、或いは非特許文献２に類似する方法であり、反応の際、極低温が必要であるため、工程が煩雑であるとともに、製造施設が限られるなどの大量合成を行う際に大きな問題を生じる。一方、実施例１の製法は、極低温を必要とせず、安価にかつ、容易に通常の製造施設で大量合成を行うことができる。
【0161】
参考例２：（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩の製造方法
【0162】
【化36】
【0163】
窒素雰囲気下、（±）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン（１５ｇ）と（＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸（２１．２ｇ）を６５℃でメタノール（６８．２ｇ）に溶解し、６５℃で１時間攪拌した。これを０℃まで６時間かけて冷却し、０℃で終夜攪拌した。析出物をろ取し、冷メタノール（３０ｇ）で２回洗浄し、乾燥させて、（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩の１番晶（２０．２ｇ、収率：５９％）を得た。ろ洗液（１３３．５ｇ）を３３．３ｇまで減圧濃縮し、６５℃に昇温した。５５℃に冷却後、（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩（７ｍｇ）を加え、１時間攪拌し、０℃まで６時間かけて冷却し、０℃で終夜攪拌した。析出物をろ取し、冷メタノール（９．６ｇ）で２回洗浄し、乾燥させて（Ｒ）－１－メチル－４－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ピペリジン－３－オン （＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸塩の２番晶（４．２ｇ、収率：１２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳО－ｄ６） δ：１．８０－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９，（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，４Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳО－ｄ６） δ：１．８０－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９，（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，４Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【0164】
参考例２の製法は、特許文献１、或いは非特許文献１に類似する方法であり、１番晶のろ液を濃縮し、さらに２番晶を取るため、工程が煩雑、長時間必要であるとともに、大量合成するには不向きである。実施例２と比べて収率も低い。一方、実施例２の方法は、一度の晶析のみで７９％収率を達成でき、安価に且つ、容易に工業化できる優れた方法である。
【0165】
以下、参考例３～７において、本願発明を用いて製造したシス－（－）－フロシノピペリドールより、効率よくアルボシジブを製造できることを確認した。
【0166】
参考例３：シス－（－）－アセトフロシノピペリドールの製造方法
【0167】
【化37】
【0168】
窒素雰囲気下、無水酢酸（８０ｇ）を６℃に冷却し、シス－（－）－フロシノピペリドール（１００ｇ）を、内温を２５℃以下に保ちつつ３０分で加えた。１３～１８℃で４時間保温し、１４℃に冷却した。三フッ化ホウ素酢酸複合体（２００ｇ）を内温４５℃以下に保ちつつ３０分かけて滴下した。５５℃に昇温し、５時間保温した。２５℃に冷却し、水（１８４ｇ）を３５℃で滴下し、水（９０ｇ）で滴下漏斗を洗浄した。３５℃で３時間保温し、３０％水酸化ナトリウム水（９００ｇ）を４０～５５℃で滴下し、６０℃に昇温後、１時間保温し、２０℃に冷却した。この溶液をブタノール（１１１１ｇ）に加えた。
濃塩酸（１３８ｇ）を３０℃以下で滴下し、濃塩酸（３７．７ｇ）でｐＨ１１．２に調整した。水層をブタノール（２７０ｇ）で抽出した。有機層を水（３００ｇ）で洗浄し、分液後、有機層を塩酸（濃塩酸：５．５ｇと水：２００ｇの混液）で洗浄し、分液した。さらに水（２００ｇ）で洗浄し、分液した。有機層を２２２ｇまで減圧濃縮し、残滓にジイソプロピルエーテル（２２０ｇ）を加え、６５℃に昇温した。６５℃で１時間保温後、０℃に冷却し、１時間保温した。析出物をろ取し、該析出物をジイソプロピルエーテル（７３ｇ）で２回洗浄し、乾燥させ、シス－（－）－アセトフロシノピペリドール（１２３ｇ、収率：９２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳО－ｄ６） δ：１．２２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１１．０Ｈｚ，１），２．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．８７（ｍ，３Ｈ），３．０８－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）
濃塩酸（１３８ｇ）を３０℃以下で滴下し、濃塩酸（３７．７ｇ）でｐＨ１１．２に調整した。水層をブタノール（２７０ｇ）で抽出した。有機層を水（３００ｇ）で洗浄し、分液後、有機層を塩酸（濃塩酸：５．５ｇと水：２００ｇの混液）で洗浄し、分液した。さらに水（２００ｇ）で洗浄し、分液した。有機層を２２２ｇまで減圧濃縮し、残滓にジイソプロピルエーテル（２２０ｇ）を加え、６５℃に昇温した。６５℃で１時間保温後、０℃に冷却し、１時間保温した。析出物をろ取し、該析出物をジイソプロピルエーテル（７３ｇ）で２回洗浄し、乾燥させ、シス－（－）－アセトフロシノピペリドール（１２３ｇ、収率：９２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳО－ｄ６） δ：１．２２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１１．０Ｈｚ，１），２．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．８７（ｍ，３Ｈ），３．０８－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）
【0169】
参考例４：シス－（－）－フラボジメトキソル塩酸塩の製造方法
【0170】
【化38】
【0171】
窒素雰囲気下、カリウム－ターシャリーブトキシド（８０．３ｇ）をＤＭＦ（３７３ｇ）
に加え、溶解させた。５℃に冷却し、１２℃以下に保ちつつシス－（－）－アセトフロシノピペリドール（７５ｇ）を加えた。２５℃で１時間３０分保温し、２－クロロ安息香酸エチル（１１６ｇ）を内温２５℃に保ちつつ３０分で加えた。３０℃に昇温し、６時間保温した。１６℃に冷却し、濃塩酸（４５８ｇ）に５０℃以下で滴下した。水（１９ｇ）で洗浄し、これも加えた。５０℃で６時間３０分保温、攪拌し、２５℃に冷却した。水（７７３ｇ）を加え、３０％水酸化ナトリウム水（６１４ｇ）を滴下した。３０％水酸化ナトリウム水（６９ｇ）でｐＨ１１．１に調整し、ブタノール（２４３ｇ）を加え、分液した。水層をブタノール（２４３ｇ）で抽出し、有機層を合一した。６５℃で減圧濃縮し（溜出量：６０３ｇ）、２５℃に冷却した。残滓にメタノール（２６９ｇ）を加えて３０分保温し、ろ過、ろ物をメタノール（３０ｇ）で洗浄し、ろ液と合一した。ろ洗液に濃塩酸（３２ｇ）を滴下し、４０分２５℃で保温した。シス－（－）－フラボジメトキソル塩酸塩（１．１ｇ）を加え、２５℃で３０分攪拌後、ジイソプロピルエーテル（５４４ｇ）を４５分かけて滴下した。２０℃で１時間保温した。析出物をろ取し、該析出物をジイソプロピルエーテル（１６３ｇ）とメタノール（８９ｇ）の混液で洗浄した。ジイソプロピルエーテル（１６３ｇ）で２回洗浄し、粗シス－（－）－フラボジメトキソル塩酸塩（１０２．６ｇ、収率：９２％）を得た。窒素雰囲気下、粗シス－（－）－フラボジメトキソル塩酸塩（９０ｇ）を２－プロパノール（１１３ｇ）と水（２１６ｇ）の混液に４０℃で溶解し、３０分保温した。３０℃に冷却し、シス－（－）－フラボジメトキソル塩酸塩（０．９ｇ）を加え、１時間保温した。３時間かけて５℃まで冷却し、５℃で２時間保温した。析出物を２－プロパノール（７０ｇ）で洗浄し、乾燥させ、シス－（－）－フラボジメトキソル塩酸塩（７６．２ｇ、収率：８７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳО－ｄ６） δ：１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），５．４６－５．４８（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．８２（ｍ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）
に加え、溶解させた。５℃に冷却し、１２℃以下に保ちつつシス－（－）－アセトフロシノピペリドール（７５ｇ）を加えた。２５℃で１時間３０分保温し、２－クロロ安息香酸エチル（１１６ｇ）を内温２５℃に保ちつつ３０分で加えた。３０℃に昇温し、６時間保温した。１６℃に冷却し、濃塩酸（４５８ｇ）に５０℃以下で滴下した。水（１９ｇ）で洗浄し、これも加えた。５０℃で６時間３０分保温、攪拌し、２５℃に冷却した。水（７７３ｇ）を加え、３０％水酸化ナトリウム水（６１４ｇ）を滴下した。３０％水酸化ナトリウム水（６９ｇ）でｐＨ１１．１に調整し、ブタノール（２４３ｇ）を加え、分液した。水層をブタノール（２４３ｇ）で抽出し、有機層を合一した。６５℃で減圧濃縮し（溜出量：６０３ｇ）、２５℃に冷却した。残滓にメタノール（２６９ｇ）を加えて３０分保温し、ろ過、ろ物をメタノール（３０ｇ）で洗浄し、ろ液と合一した。ろ洗液に濃塩酸（３２ｇ）を滴下し、４０分２５℃で保温した。シス－（－）－フラボジメトキソル塩酸塩（１．１ｇ）を加え、２５℃で３０分攪拌後、ジイソプロピルエーテル（５４４ｇ）を４５分かけて滴下した。２０℃で１時間保温した。析出物をろ取し、該析出物をジイソプロピルエーテル（１６３ｇ）とメタノール（８９ｇ）の混液で洗浄した。ジイソプロピルエーテル（１６３ｇ）で２回洗浄し、粗シス－（－）－フラボジメトキソル塩酸塩（１０２．６ｇ、収率：９２％）を得た。窒素雰囲気下、粗シス－（－）－フラボジメトキソル塩酸塩（９０ｇ）を２－プロパノール（１１３ｇ）と水（２１６ｇ）の混液に４０℃で溶解し、３０分保温した。３０℃に冷却し、シス－（－）－フラボジメトキソル塩酸塩（０．９ｇ）を加え、１時間保温した。３時間かけて５℃まで冷却し、５℃で２時間保温した。析出物を２－プロパノール（７０ｇ）で洗浄し、乾燥させ、シス－（－）－フラボジメトキソル塩酸塩（７６．２ｇ、収率：８７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳО－ｄ６） δ：１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），５．４６－５．４８（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．８２（ｍ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）
【0172】
参考例５：粗アルボシジブフリー体の製造方法
【0173】
【化39】
【0174】
窒素雰囲気下、シス－（－）－フラボジメトキソル塩酸塩（４０ｇ）をクロロベンゼン（３５４ｇ）に溶解し、７５℃に昇温した。三臭化ホウ素（１７７ｇ）を内温７５℃に保ちながら４時間かけて滴下した。滴下漏斗をクロロベンゼン（４ｇ）で洗い、加えた。８０℃に昇温し、６時間保温した。室温に冷却し、終夜攪拌した。１００℃に昇温し、２時間３０分保温し、攪拌した。２０℃に冷却し、水（４０ｇ）とメタノール（６３ｇ）の混液を、内温２５℃を保ちつつ３時間かけて滴下した。２５℃で１５分間保温し、攪拌後、メタノール（６３ｇ）を内温２５℃に保ちつつ滴下し、２５℃で終夜攪拌した。内温７２～７９℃に昇温し、常圧蒸溜により濃縮した（溜出量７９ｇ）。水（１８ｇ）、メタノール（５２７ｇ）とクロロベンゼン（２３９ｇ）の混液を滴下しつつ、常圧蒸溜により濃縮した。（溜出量７９９ｇ）５０℃に冷却し、２６．５％水酸化ナトリウム水（２５ｇ）を滴下した。内温７２～７９℃に昇温し、水（６ｇ）、メタノール（１７６ｇ）とクロロベンゼン（８０ｇ）の混液を滴下しつつ、引き続き常圧蒸溜により濃縮した。（溜出量２６３ｇ）４０℃に冷却後、再び７２℃に昇温し、常圧濃縮した。５０℃に冷却し、メタノール（１１２ｇ）、クロロベンゼン（１２７ｇ）を加え、２６．５％水酸化ナトリウム水溶液（１４ｇ）を滴下した。５０℃で１時間保温し、水（１６０ｇ）を滴下後に２０℃に冷却した。２０℃で１時間保温し、析出物をろ取し、水（１４０ｇ）とメタノール（４８ｇ）の混液で洗浄した。該析出物を水（１４０ｇ）とメタノール（４８ｇ）に懸濁し、洗液を加え、保温した。結晶をろ取し、水（１４０ｇ）とメタノール（４８ｇ）の混液で洗浄、水（２００ｇ）で４回洗浄した後乾燥させ、粗アルボシジブフリー体（２９．７ｇ、収率：８６．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＭｅОＨ－ｄ４） δ：１．５９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．６１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＭｅОＨ－ｄ４） δ：１．５９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．６１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）
【0175】
参考例６：アルボシジブ塩酸塩エタノール和物の製造方法
【化40】
【0176】
窒素雰囲気下、粗アルボシジブフリー体（２０ｇ）をエタノール（２２８ｇ）に溶解し、３５℃に昇温した。濃塩酸（１０．４ｇ）を、内温３５℃を保ちつつ滴下し、エタノール（４．６ｇ）で滴下漏斗を洗浄した。７４℃に昇温し、熱時ろ過し、エタノール（２３ｇ）でろ紙を洗浄した。ろ液と洗液を合一し、常圧濃縮した。（溜出量１９０ｇ）２５℃に冷却し、終夜保温した。－１０℃に冷却し、２時間保温した。析出物をろ取し、該析出物を冷エタノール（９４ｇ）で洗浄、乾燥させ、アルボシジブ塩酸塩エタノール和物（２２．４ｇ、収率：９３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＭｅОＨ－ｄ４） δ：１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８３－１．９１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．７４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＭｅОＨ－ｄ４） δ：１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８３－１．９１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．７４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）
【0177】
参考例７：アルボシジブ塩酸塩の製造方法
【0178】
【化41】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＭｅОＨ－ｄ４） δ：１．８３－１．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．７３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ）
【0179】
以上のように，本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが，本発明は，特許請求の範囲によってのみ，その範囲が解釈されるべきであることが理解される。本願は、日本国出願特許２０１９－７９２９９（２０１９年４月１８日出願）に対して優先権を主張するものであり、その内容は、その全体が本明細書において参考として援用される。本明細書において引用した特許，特許出願および他の文献は，その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様に，その内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【0180】
本発明の製造方法を用いることにより，医薬品として有用なアルボシジブの中間体であるシス－（－）－フロシノピペリドールを，高収率，高選択的，高純度で安全かつ安価に製造することができる。