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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2025027155
(43)【公開日】2025-02-27
(54)【発明の名称】ボロン酸化合物の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07F 5/02 20060101AFI20250219BHJP
B01J 19/00 20060101ALN20250219BHJP
【ＦＩ】
C07F5/02 C
B01J19/00 321
【審査請求】未請求
【請求項の数】8
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021203274
(22)【出願日】2021-12-15
(71)【出願人】
【識別番号】521518574
【氏名又は名称】株式会社ａｌｔＦｌｏｗ
(71)【出願人】
【識別番号】521540793
【氏名又は名称】株式会社中化学日本総合研究所
(74)【代理人】
【識別番号】100107766
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠重
(74)【代理人】
【識別番号】100070150
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠彦
(74)【代理人】
【識別番号】100107515
【弁理士】
【氏名又は名称】廣田 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100107733
【弁理士】
【氏名又は名称】流 良広
(74)【代理人】
【識別番号】100115347
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 奈緒子
(72)【発明者】
【氏名】永木 愛一郎
(72)【発明者】
【氏名】芦刈 洋祐
【テーマコード（参考）】
4G075
4H048
【Ｆターム（参考）】
4G075AA13
4G075AA39
4G075BA10
4G075BB05
4G075DA02
4G075DA18
4G075EB21
4G075EB50
4H048AA02
4H048AB84
4H048AC90
4H048BB11
4H048BB25
4H048BC10
4H048BC18
4H048BD81
4H048VA20
4H048VA75
4H048VB10
(57)【要約】
【課題】効率よく簡易に、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートからボロン酸化合物を製造する方法を提供すること。
【解決手段】０．３Ｍ以上のｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートと、０．４Ｍ以上のＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、を含むことを特徴とするボロン酸化合物の製造方法である。
【選択図】なし
【解決手段】０．３Ｍ以上のｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートと、０．４Ｍ以上のＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、を含むことを特徴とするボロン酸化合物の製造方法である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
０．３Ｍ以上のｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートと、０．４Ｍ以上のＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、
前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、を含むことを特徴とするボロン酸化合物の製造方法。
前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、を含むことを特徴とするボロン酸化合物の製造方法。
【請求項2】
前記工程１が－２０℃以上で行われる、請求項１に記載のボロン酸化合物の製造方法。
【請求項3】
前記工程２が－２０℃以上で行われる、請求項１又は２に記載のボロン酸化合物の製造方法。
【請求項4】
前記工程１において、前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートの導入速度が、６ｍＬ／分以上である、請求項１から３のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法。
【請求項5】
前記ＢｕＬｉが、ｓｅｃ－ＢｕＬｉである、請求項１から４のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法。
【請求項6】
前記第１のマイクロミキサーの平均内径が２５０μｍ以上である、請求項１から５のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法。
【請求項7】
前記第２のマイクロミキサーの平均内径が２５０μｍ以上である、請求項１から６のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法。
【請求項8】
前記ボロン酸化合物の収率が２０％以上である、請求項１から７のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ボロン酸化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
鈴木カップリング反応の基質などとして使用されるボロン酸化合物は、近年、その需要が高まっている。
ｏ－ジハロ芳香族化合物からボロン酸化合物を合成する方法は知られているが（特許文献１）、この方法は、－８０℃～－５０℃の極低温で反応させることが必要であり、簡易な方法であるとはいえない。
ｏ－ジハロ芳香族化合物からボロン酸化合物を合成する方法は知られているが（特許文献１）、この方法は、－８０℃～－５０℃の極低温で反応させることが必要であり、簡易な方法であるとはいえない。
【0003】
したがって、効率よく簡易に、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートからボロン酸化合物を製造する方法は未だ提供されておらず、その速やかな提供が強く求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特開２００８－１９５６３９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、効率よく簡易に、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートからボロン酸化合物を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者らが、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、０．３Ｍ以上のｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートと、０．４Ｍ以上のＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、を含むことを特徴とするボロン酸化合物の製造方法により、効率よく簡易に、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートからボロン酸化合物を製造する方法が提供できることを知見した。
【0007】
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては以下のとおりである。即ち、
＜１＞ ０．３Ｍ以上のｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートと、０．４Ｍ以上のＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、を含むことを特徴とするボロン酸化合物の製造方法である。
＜１＞ ０．３Ｍ以上のｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートと、０．４Ｍ以上のＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、を含むことを特徴とするボロン酸化合物の製造方法である。
【発明の効果】
【0008】
本発明によると、効率よく簡易に、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートからボロン酸化合物を製造する方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【発明を実施するための形態】
【0010】
（ボロン酸化合物の製造方法）
前記ボロン酸化合物の製造方法は、工程１と、工程２と、を含み、さらに、その他の工程を含むことができる。
前記ボロン酸化合物の製造方法は、工程１と、工程２と、を含み、さらに、その他の工程を含むことができる。
【0011】
＜工程１＞
前記工程１は、０．３Ｍ以上のｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートと、０．４Ｍ以上のＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程である。
前記工程１は、０．３Ｍ以上のｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートと、０．４Ｍ以上のＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程である。
【0012】
－ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエート－
前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートは、ｔ－ブチル－４－ブロモベンゾエート、ｔｅｒｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエート、又はｔｅｒｔ－ブチル－４－ブロモベンゾエートとも表記する。
前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートは、ｔ－ブチル－４－ブロモベンゾエート、ｔｅｒｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエート、又はｔｅｒｔ－ブチル－４－ブロモベンゾエートとも表記する。
【0013】
前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートの濃度の下限値としては、０．３Ｍ以上である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、０．５Ｍ以下が好ましい。
前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、０．５Ｍ以下が好ましい。
【0014】
－ＢｕＬｉ－
前記ＢｕＬｉとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートからボロン酸化合物を製造する点から、ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、又はｔ－ＢｕＬｉが好ましく、ｎ－ＢｕＬｉ又はｓｅｃ－ＢｕＬｉがより好ましく、ｓｅｃ－ＢｕＬｉがさらに好ましい。
前記ｎＢｕＬｉは、ｎ－ブチルリチウム、又はノルマルブチルリチウムとも表記する。
前記ｓｅｃ－ＢｕＬｉは、ｓｅｃ－ブチルリチウム、又はセカンダリーブチルリチウムとも表記する。
前記ｔ－ＢｕＬｉは、ｔ－ブチルリチウム、又はターシャリー－ブチルリチウムとも表記する。
前記ＢｕＬｉとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートからボロン酸化合物を製造する点から、ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、又はｔ－ＢｕＬｉが好ましく、ｎ－ＢｕＬｉ又はｓｅｃ－ＢｕＬｉがより好ましく、ｓｅｃ－ＢｕＬｉがさらに好ましい。
前記ｎＢｕＬｉは、ｎ－ブチルリチウム、又はノルマルブチルリチウムとも表記する。
前記ｓｅｃ－ＢｕＬｉは、ｓｅｃ－ブチルリチウム、又はセカンダリーブチルリチウムとも表記する。
前記ｔ－ＢｕＬｉは、ｔ－ブチルリチウム、又はターシャリー－ブチルリチウムとも表記する。
【0015】
前記ＢｕＬｉの濃度の下限値としては、０．４Ｍ以上である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートからボロン酸化合物を製造する点から、０．７Ｍ以上が好ましい。
前記ＢｕＬｉの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、２．８Ｍ以下が好ましい。
前記ＢｕＬｉの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、２．８Ｍ以下が好ましい。
【0016】
前記ｎ－ＢｕＬｉの濃度の下限値としては、０．４Ｍ以上である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートからボロン酸化合物を製造する点から、１．０Ｍ以上が好ましく、１．５Ｍ以上がより好ましく、１．６Ｍ以上がさらに好ましい。
前記ｎ－ＢｕＬｉの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、２．８Ｍ以下が好ましい。
前記ｎ－ＢｕＬｉの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、２．８Ｍ以下が好ましい。
【0017】
前記ｓｅｃ－ＢｕＬｉの濃度の下限値としては、０．４Ｍ以上である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートからボロン酸化合物を製造する点から、０．７Ｍ以上が好ましい。
前記ｓｅｃ－ＢｕＬｉの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、２．８Ｍ以下が好ましい。
前記ｓｅｃ－ＢｕＬｉの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、２．８Ｍ以下が好ましい。
【0018】
前記ＢｕＬｉとして、ｎ－ＢｕＬｉを用いたときの、前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートの濃度の下限値としては、０．３Ｍ以上である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートからボロン酸化合物を製造する点から、０．３５Ｍ以上が好ましく、０．３８Ｍ以上がより好ましい。
前記ＢｕＬｉとして、ｎ－ＢｕＬｉを用いたときの、前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、０．５Ｍ以下が好ましい。
前記ＢｕＬｉとして、ｎ－ＢｕＬｉを用いたときの、前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、０．５Ｍ以下が好ましい。
【0019】
前記ＢｕＬｉとして、ｓｅｃ－ＢｕＬｉを用いたときの、前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートの濃度の下限値としては、０．３Ｍ以上である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記ＢｕＬｉとして、ｓｅｃ－ＢｕＬｉを用いたときの、前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、０．５Ｍ以下が好ましい。
前記ＢｕＬｉとして、ｓｅｃ－ＢｕＬｉを用いたときの、前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、０．５Ｍ以下が好ましい。
【0020】
－第１のマイクロミキサー－
前記第１のマイクロミキサーとしては、マイクロリアクター（以下、「フローマイクロリアクター」又は「フロー反応器」と称することがある）における混合手段である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、下記のマイクロリアクターにおける、基板型のマイクロミキサー、又は管継手型のマイクロミキサーであってもよい。
前記第１のマイクロミキサーとしては、マイクロリアクター（以下、「フローマイクロリアクター」又は「フロー反応器」と称することがある）における混合手段である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、下記のマイクロリアクターにおける、基板型のマイクロミキサー、又は管継手型のマイクロミキサーであってもよい。
【0021】
－マイクロリアクター－
前記マイクロリアクターとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、混合手段と、流通路とを備え、更に必要に応じてその他の手段を備えるマイクロリアクターなどが挙げられる。
前記混合手段と前記流通路とは、一体型であってもよいし、別体型であってもよい。
前記マイクロリアクターとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、混合手段と、流通路とを備え、更に必要に応じてその他の手段を備えるマイクロリアクターなどが挙げられる。
前記混合手段と前記流通路とは、一体型であってもよいし、別体型であってもよい。
【0022】
前記混合手段は、２種以上の液体を混合可能な手段である。
前記流通路は、液体を流通可能な管である。前記流通路は、少なくとも１つの前記混合手段と接続される。
前記流通路は、液体を流通可能な管である。前記流通路は、少なくとも１つの前記混合手段と接続される。
【0023】
前記フローマイクロリアクターを用いることで、安定性の低い化合物について、生成から次の反応までの滞留時間を短時間にし、副反応を抑制することができる。
また、前記フローマイクロリアクターは、冷却効率が優れるため、発熱反応における発熱による副反応を抑制することができる。
また、前記フローマイクロリアクターは、冷却効率が優れるため、発熱反応における発熱による副反応を抑制することができる。
【0024】
－－一体型のフローマイクロリアクター－－
前記一体型のフローマイクロリアクターの前記混合手段及び前記流通路としては、基板型のマイクロミキサーなどが挙げられる。
前記一体型のフローマイクロリアクターの前記混合手段及び前記流通路としては、基板型のマイクロミキサーなどが挙げられる。
【0025】
前記基板型のマイクロミキサーは、内部又は表面に通路が形成された基板からなり、マイクロチャンネルと称される場合がある。
前記基板型のマイクロミキサーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、国際公開第９６／３０１１３号パンフレットに記載される混合のための微細な流路を有するミキサー；文献「“マイクロリアクターズ”三章、Ｗ．Ｅｈｒｆｅｌｄ、Ｖ．Ｈｅｓｓｅｌ、Ｈ．Ｌｏｗｅ著、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ社刊」に記載されるミキサーなどが挙げられる。
前記基板型のマイクロミキサーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、国際公開第９６／３０１１３号パンフレットに記載される混合のための微細な流路を有するミキサー；文献「“マイクロリアクターズ”三章、Ｗ．Ｅｈｒｆｅｌｄ、Ｖ．Ｈｅｓｓｅｌ、Ｈ．Ｌｏｗｅ著、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ社刊」に記載されるミキサーなどが挙げられる。
【0026】
前記基板型のマイクロミキサーは、前記混合手段及び前記流通路が、複数の液体を混合可能な微小な流路により構成されている。
【0027】
前記基板型のマイクロミキサーには、前記流路以外に、前記流路に連通し、前記流路に複数の液体を導入する導入路が形成されていることが好ましい。即ち、前記導入路の数に応じて、前記流路の上流側が分岐した構成が好ましい。
【0028】
前記導入路の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、混合を所望する複数の液体を別々の導入路から導入し、流路で合流させて混合することが好ましい。なお、１つの液体を予め流路に仕込んでおき、それ以外の液体を導入路により導入する構成としてもよい。
【0029】
－－別体型のフローマイクロリアクター－－
前記別体型のフローマイクロリアクターは、混合手段と、流通路とが接続してなる。
前記別体型のフローマイクロリアクターは、混合手段と、流通路とが接続してなる。
【0030】
前記混合手段としては、２種以上の液体を混合可能な限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、管継手型のマイクロミキサーなどが挙げられる。
【0031】
前記管継手型のマイクロミキサーは、内部に形成された流路を備え、必要に応じて前記内部に形成された流路と、前記流通路とを接続する接続部材を備える。前記接続部材における接続方式としては、特に制限はなく、公知の接続方式の中から目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ねじ込み式、ユニオン式、突合わせ溶接式、差込み溶接式、ソケット溶接式、フランジ式、食込み式、フレア式、メカニカル式などが挙げられる。
【0032】
前記管継手型のマイクロミキサーの内部には、前記流路以外に、前記流路に連通し、前記流路に複数の液体を導入する導入路が形成されていることが好ましい。即ち、前記導入路の数に応じて、前記流路の上流側が分岐された構成が好ましい。前記導入路の数が２つである場合には、前記管継手型のマイクロミキサーとして、例えば、Ｔ字型やＹ字型を用いることができ、前記導入路の数が３つである場合には、例えば、十字型を用いることができる。なお、１つの液体を予め流路に仕込んでおき、それ以外の液体を導入路により導入する構成としてもよい。
【0033】
前記管継手型のマイクロミキサーの材質としては、特に制限はなく、耐熱性、耐圧性、耐溶剤性、及び加工容易性などの要求に応じて、適宜選択することができ、例えば、ステンレス鋼、チタン、銅、ニッケル、アルミニウム、シリコン、及びテフロン（登録商標）、ＰＦＡ（パーフルオロアルコキシ樹脂）などのフッ素樹脂、ＴＦＡＡ（トリフルオロアセトアミド）などが挙げられる。
【0034】
前記管継手型のマイクロミキサーとしては、市販品を利用することができ、例えば、アズビル株式会社製ＹＭ－１型ミキサー、ＹＭ－２型ミキサー；島津ＧＬＣ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクタ）；東レエンジニアリング開発品マイクロ・ハイ・ミキサー；スウェージロック社製ユニオンティー、株式会社三幸精機工業製Ｔ字型マイクロミキサーなどが挙げられる。
【0035】
前記混合手段内での２以上の原料物質の混合方式としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、層流による混合、乱流による混合などが挙げられる。中でも、より効率的に反応制御や除熱を行える点で、層流による混合（静的混合）が好ましい。
【0036】
なお、前記混合手段内の流路は微小であるため、混合手段に導入された複数の液体同士はおのずと層流支配の流れとなりやすく、流れに直交する方向に拡散して混合される。層流による混合において、さらに、流路内に分岐点及び合流点を設けることで、流れる液体の層流断面を分割するような構成とし、混合速度を高める構成としてもよい。
また、前記混合手段の流路において、乱流による混合（動的混合）を行う場合には、流量や流路の形状（接液部分の３次元形状や流路の屈曲などの形状、壁面の粗さ、など）を調整することによって、層流から乱流へと変化させることができる。前記乱流による混合は、前記層流による混合と比べて、混合効率がよく混合速度が速いという利点を有する。
また、前記混合手段の流路において、乱流による混合（動的混合）を行う場合には、流量や流路の形状（接液部分の３次元形状や流路の屈曲などの形状、壁面の粗さ、など）を調整することによって、層流から乱流へと変化させることができる。前記乱流による混合は、前記層流による混合と比べて、混合効率がよく混合速度が速いという利点を有する。
【0037】
ここで、前記混合手段内の前記流路の内径が小さい方が、分子の拡散距離を短くできるので、混合に要する時間を短縮させて混合効率を向上させることができる。さらに、前記流路の内径が小さい方が、体積に対する表面積の比が大きくなり、例えば、反応熱の除熱などの、液体の温度制御を容易に行うことができる。
一方で、前記流路の内径が小さ過ぎると、液体を流す時の圧力損失が増加するとともに、送液に使用するポンプとして特別な高耐圧のものが必要となるため、製造コストが高くなることがある。また、送液流量が制限されることにより、前記マイクロミキサーの構造も制限されることがある。
一方で、前記流路の内径が小さ過ぎると、液体を流す時の圧力損失が増加するとともに、送液に使用するポンプとして特別な高耐圧のものが必要となるため、製造コストが高くなることがある。また、送液流量が制限されることにより、前記マイクロミキサーの構造も制限されることがある。
【0038】
前記混合手段内の前記流路の平均内径（マイクロミキサーの平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、より迅速に混合でき、より効率的に反応熱を除熱でき、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましい。
【0039】
前記混合手段内の前記流路の平均内径（前記マイクロミキサーの平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
【0040】
前記平均内径が５０μｍ未満であると、圧力損失が増大することがある。前記平均内径が４ｍｍを超えると、単位体積当たりの表面積が小さくなり、その結果、迅速な混合や反応熱の除熱が困難になることがある。
【0041】
前記流路の断面積としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、１００μｍ２～１６ｍｍ２が好ましく、１，０００μｍ２～４．０ｍｍ２がより好ましく、１０，０００μｍ２～２．１ｍｍ２が更に好ましく、１９０，０００μｍ２～１ｍｍ２が特に好ましい。
【0042】
前記流路の断面形状としては、特に限定はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、円形、矩形、半円形、三角形などが挙げられる。
【0043】
前記流通路は、少なくとも１つの前記混合手段と接続され、液体を流通可能な管であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、その内径、外径、長さ、材質などの構成は、所望する反応に応じて適宜選択することができる。
【0044】
前記流通路は、例えば、原料物質を混合手段に供給する際に使用される。
また、前記流通路は、例えば、前記混合手段によって混合された２種以上の物質の反応生成物を、次の混合手段に供給する際に使用される。なお、この際、前記流通路内では反応が継続して起きていてもよい。
また、前記流通路は、例えば、前記混合手段によって混合された２種以上の物質の反応生成物を、次の混合手段に供給する際に使用される。なお、この際、前記流通路内では反応が継続して起きていてもよい。
【0045】
前記流通路としては、市販品を利用することができ、例えば、ジーエルサイエンス株式会社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ（１．５８ｍｍ）、内径２５０μｍ、５００μｍ及び１，０００μｍから選択可能、チューブ長さは使用者により調整可能）などが挙げられる。
【0046】
前記流通路の材質としては、特に制限はなく、前記混合手段の材質として例示したものを、好適に利用することができる。
【0047】
前記混合手段の上流に連結される前記流通路の平均内径（チューブ予冷ユニット：クーリングラインの平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましく、５００μｍがよりさらに好ましく、１０００μｍ以上が特に好ましい。
【0048】
前記混合手段の上流に連結される前記流通路の平均内径（チューブ予冷ユニット：クーリングラインの平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
【0049】
前記混合手段の下流に連結される前記流通路の平均内径（マイクロチューブリアクターの平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましい。
【0050】
前記混合手段の下流に連結される前記流通路の平均内径（マイクロチューブリアクターの平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
【0051】
原材料（ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエート）を供給する前記流通路（前記混合手段の上流に連結される前記流通路）における液の流量の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートからボロン酸化合物を製造する点から、１ｍＬ／分以上が好ましく、２．５ｍＬ／分以上がより好ましく、５ｍＬ／分以上がさらに好ましく、６ｍＬ／分以上が特に好ましい。
【0052】
原材料（ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエート）を供給する前記流通路（前記混合手段の上流に連結される前記流通路）における液の流量の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１００ｍＬ／分以下が好ましい。
【0053】
原材料（ＢｕＬｉ）を供給する前記流通路（前記混合手段の上流に連結される前記流通路）における液の流量の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートからボロン酸化合物を製造する点から、０．２ｍＬ／分以上が好ましく、０．５ｍＬ／分以上がより好ましく、１ｍＬ／分以上がさらに好ましく、１．５ｍＬ／分以上がよりさらに好ましく、２．５ｍＬ／分以上が特に好ましい。
【0054】
原材料（ＢｕＬｉ）を供給する前記流通路（前記混合手段の上流に連結される前記流通路）における液の流量の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２５ｍＬ／分以下が好ましい。
【0055】
反応液が流通する流通路における前記反応液の滞留時間の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、転化率を高くする点から、０．００１秒以上が好ましく、０．０１秒以上がより好ましい。
【0056】
反応液が流通する流通路における前記反応液の滞留時間の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制し、効率よく、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートからボロン酸化合物を製造する点から、１０秒以下が好ましく、さらに次の順で、５秒以下、２秒以下、１．５秒以下、１秒以下、０．５秒以下、０．２秒以下、０．１秒以下、０．０５秒以下、０．０２秒以下、がより好ましい。
【0057】
前記滞留時間は、前記マイクロチューブリアクターの長さと平均内径を調節することにより、上記範囲とすることができる。
【0058】
前記混合手段の上流に連結される前記流通路の長さの下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４０ｃｍ以上が好ましく、６０ｃｍ以上がより好ましく、８０ｃｍ以上がさらに好ましく、１００ｃｍ以上が特に好ましい。
【0059】
前記混合手段の上流に連結される前記流通路の長さの上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３００ｃｍ以下が好ましく、２８０ｃｍ以下がより好ましく、２５０ｃｍ以下がさらに好ましく、２３０ｃｍ以下が特に好ましい。
【0060】
前記混合手段の下流に連結される前記流通路の長さの下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５ｃｍ以上が好ましく、１０ｃｍ以上がより好ましく、１５ｃｍ以上がさらに好ましく、２０ｃｍ以上がよりさらに好ましく、５０ｃｍ以上が特に好ましい。
【0061】
前記混合手段の下流に連結される前記流通路の長さの上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３００ｃｍ以下が好ましく、２８０ｃｍ以下がより好ましく、２５０ｃｍ以下がさらに好ましく、２３０ｃｍ以下が特に好ましい。
【0062】
－－その他の手段－－
前記その他の手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、送液手段、温度調節手段などが挙げられる。
前記その他の手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、送液手段、温度調節手段などが挙げられる。
【0063】
前記送液手段としては、各種原料物質を、前記フローマイクロリアクターの前記流通路に供給できる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポンプなどが挙げられる。
【0064】
前記ポンプとしては、特に制限はなく、工業的に使用されうるものから適宜選択することができるが、送液時に脈動を生じないものが好ましく、例えば、プランジャーポンプ、ギアーポンプ、ロータリーポンプ、ダイヤフラムポンプなどが挙げられる。
【0065】
前記温度調節手段としては、前記フローマイクロリアクターの前記混合手段、及び前記流路の温度を調節できる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【0066】
前記工程１の反応温度の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、冷却負荷を軽減する点から、－４０℃以上が好ましく、－３０℃以上がより好ましく、－２０℃以上がさらに好ましく、－１０℃以上が特に好ましい。
【0067】
前記工程１の反応温度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、２０℃以下が好ましく、１５℃以下がより好ましく、１０℃以下がさらに好ましく、５℃以下が特に好ましい。
【0068】
前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートに対する、前記ＢｕＬｉの量の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、転化率を高くする点から、０．９モル当量以上が好ましく、１．０モル当量以上がより好ましく、１．１モル当量以上がさらに好ましい。
【0069】
前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートに対する、前記ＢｕＬｉの量の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、試薬を節減する点から、２．５モル当量以下が好ましく、２．０モル当量以下がより好ましく、１．５モル当量以下がさらに好ましい。
【0070】
＜工程２＞
前記工程２は、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程である。
前記工程２は、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程である。
【0071】
－工程１で得られた化合物－
前記工程１で得られた化合物とは、前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートと、前記ＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーで混合して得られた化合物である。
前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートと、前記ＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーで混合して得られた化合物としては、４－（ｔ－ブトキシカルボニル）フェニルリチウムなどが挙げられる。
前記工程１で得られた化合物とは、前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートと、前記ＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーで混合して得られた化合物である。
前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートと、前記ＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーで混合して得られた化合物としては、４－（ｔ－ブトキシカルボニル）フェニルリチウムなどが挙げられる。
【0072】
－ボロン酸エステル化合物－
前記ボロン酸エステル化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル、又はホウ酸トリイソプロピルが好ましい。
前記ボロン酸エステル化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル、又はホウ酸トリイソプロピルが好ましい。
【0073】
－第２のマイクロミキサー－
前記第２のマイクロミキサーは、前述の第１のマイクロミキサーに記載したとおりである。
前記第２のマイクロミキサーは、前述の第１のマイクロミキサーに記載したとおりである。
【0074】
前記工程２の反応温度の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、冷却負荷を軽減する点から、－４０℃以上が好ましく、－３０℃以上がより好ましく、－２０℃以上がさらに好ましく、－１０℃以上が特に好ましい。
【0075】
前記工程２の反応温度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、２０℃以下が好ましく、１５℃以下がより好ましく、１０℃以下がさらに好ましく、５℃以下が特に好ましい。
【0076】
前記工程１で得られた化合物に対する、前記ボロン酸エステル化合物の量の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、転化率を高くする点から、１．０モル当量以上が好ましく、１．１モル当量以上がより好ましく、１．２モル当量以上がさらに好ましい。
【0077】
前記工程１で得られた化合物に対する、前記ボロン酸エステル化合物の量の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、試薬を節減する点から、２．５モル当量以下が好ましく、２．０モル当量以下がより好ましく、１．５モル当量以下がさらに好ましい。
【0078】
前記ボロン酸化合物の製造方法における、ボロン酸化合物の収率としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２０％以上が好ましく、３０％以上がより好ましく、４０％以上がさらに好ましく、５０％以上がよりさらに好ましく、６０％以上が特に好ましく、７０％以上が最も好ましい。
前記収率は、以下のとおり、ＨＰＬＣ分析により決定する。
前記収率は、以下のとおり、ＨＰＬＣ分析により決定する。
【0079】
（ＨＰＬＣ分析）
ＹＭＣ ＴＡ１２Ｓ０５－２５４６ＷＴカラムを搭載したＳＨＩＭＡＺＵ ＬＣ－１０Ａを使用し、移動相としてアセトニトリル／水＝９／１（ｖ／ｖ）を１．０ｍＬ／分で送液して実施し、化合物はＵＶ（検出波長２２０ｎｍ）によって検出する。
収率については、内部標準溶液を分析して作成した検量線を用いて定量後、下記の式１（バッチ反応器の場合）又は式２（フロー反応器の場合）で算出する。
ＹＭＣ ＴＡ１２Ｓ０５－２５４６ＷＴカラムを搭載したＳＨＩＭＡＺＵ ＬＣ－１０Ａを使用し、移動相としてアセトニトリル／水＝９／１（ｖ／ｖ）を１．０ｍＬ／分で送液して実施し、化合物はＵＶ（検出波長２２０ｎｍ）によって検出する。
収率については、内部標準溶液を分析して作成した検量線を用いて定量後、下記の式１（バッチ反応器の場合）又は式２（フロー反応器の場合）で算出する。
【数1】
【数2】
【0080】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記工程２の後のクエンチ工程などが挙げられる。
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記工程２の後のクエンチ工程などが挙げられる。
【0081】
－前記工程２の後のクエンチ工程－
前記前記工程２の後のクエンチ工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メタノール、又は塩酸を添加する方法などが挙げられる。
前記前記工程２の後のクエンチ工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メタノール、又は塩酸を添加する方法などが挙げられる。
【0082】
（ボロン酸化合物）
前記ボロン酸化合物は、上述のボロン酸化合物の製造方法により製造される。
前記ボロン酸化合物は、上述のボロン酸化合物の製造方法により製造される。
【0083】
ここで、前記ボロン酸化合物の製造方法に好適に使用されるフローマイクロリアクター及びそれを用いたボロン酸化合物の製造方法の一例を図を用いて説明する。
【0084】
図１は、フローマイクロリアクターの一例を示す模式図である。
図１に示すフローマイクロリアクターは、２つの混合手段と、５つの流通路とを備える。
流通路Ｐ１は、混合手段Ｍ１に接続されている。
流通路Ｐ２は、混合手段Ｍ１に接続されている。
流通路Ｐ３は、混合手段Ｍ２に接続されている。
流通路Ｒ１は、混合手段Ｍ１、及び混合手段Ｍ２に接続されている。流通路Ｒ１は、反応部でもある。
流通路Ｒ２は、混合手段Ｍ２に接続されている。流通路Ｒ２は、反応部でもある。
図１に示すフローマイクロリアクターは、２つの混合手段と、５つの流通路とを備える。
流通路Ｐ１は、混合手段Ｍ１に接続されている。
流通路Ｐ２は、混合手段Ｍ１に接続されている。
流通路Ｐ３は、混合手段Ｍ２に接続されている。
流通路Ｒ１は、混合手段Ｍ１、及び混合手段Ｍ２に接続されている。流通路Ｒ１は、反応部でもある。
流通路Ｒ２は、混合手段Ｍ２に接続されている。流通路Ｒ２は、反応部でもある。
【0085】
流通路Ｐ１から混合手段Ｍ１に、前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートが供給される。流通路Ｐ２から混合手段Ｍ１に、ＢｕＬｉが供給される。そうすると、混合手段Ｍ１において、前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートと、前記ＢｕＬｉとが混合され、得られた液中では、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートがリチオ化され、４－（ｔ－ブトキシカルボニル）フェニルリチウムを生成する。
流通路Ｒ１を流れる、前記４－（ｔ－ブトキシカルボニル）フェニルリチウムを含有する液は、混合手段Ｍ２に導入される。混合手段Ｍ２において、前記液は、流通路Ｐ３から供給されたボロン酸エステル化合物と混合され、クエンチ後に、ボロン酸化合物を生成する。
流通路Ｒ１を流れる、前記４－（ｔ－ブトキシカルボニル）フェニルリチウムを含有する液は、混合手段Ｍ２に導入される。混合手段Ｍ２において、前記液は、流通路Ｐ３から供給されたボロン酸エステル化合物と混合され、クエンチ後に、ボロン酸化合物を生成する。
【実施例0086】
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
【0087】
＜ボロン酸化合物の製造＞
（比較例１：バッチ反応器における反応）
真空乾燥した丸底フラスコに、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエート溶液（０．１０Ｍ又は０．３８Ｍ、ＴＨＦ溶液、３．０ｍＬ Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ社）を加え、Ｔ℃で撹拌し、ｎ－ブチルリチウム溶液（０．４２Ｍ又は１．６Ｍ、ヘキサン溶液、１ｍＬ、１．１当量 関東化学株式会社）を滴下して加えた。
１０分後、得られた混合物に、ホウ酸トリイソプロピル溶液（０．４８Ｍ又は１．８２Ｍ、ＴＨＦ溶液、０．７５ｍＬ、１．２当量 東京化成工業株式会社）を加え、Ｔ℃で１０分間撹拌した。
メタノール（６ｍＬ 富士フィルム和光純薬株式会社）により反応をクエンチした。反応混合物を、内部標準を使用したＨＰＬＣにより分析して、生成物の収率を決定した。結果を表１に示した。
（比較例１：バッチ反応器における反応）
【化1】
１０分後、得られた混合物に、ホウ酸トリイソプロピル溶液（０．４８Ｍ又は１．８２Ｍ、ＴＨＦ溶液、０．７５ｍＬ、１．２当量 東京化成工業株式会社）を加え、Ｔ℃で１０分間撹拌した。
メタノール（６ｍＬ 富士フィルム和光純薬株式会社）により反応をクエンチした。反応混合物を、内部標準を使用したＨＰＬＣにより分析して、生成物の収率を決定した。結果を表１に示した。
【0088】
－ＨＰＬＣ分析－
ＹＭＣ ＴＡ１２Ｓ０５－２５４６ＷＴカラムを搭載したＳＨＩＭＡＺＵ ＬＣ－１０Ａを使用し、移動相としてアセトニトリル／水＝９／１（ｖ／ｖ）を１．０ｍＬ／分で送液して実施し、化合物はＵＶ（検出波長２２０ｎｍ）によって検出した。
収率については、内部標準としてヘプタノフェノンを含む４－（ｔ－ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸の標準溶液（３検体：４－（ｔ－ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸を約５ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇを別々に測り取り、各々にヘプタノフェノン約２０ｍｇを加えた後メタノールに溶解）を分析して作成した検量線を用いて、４－（ｔ－ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸を定量後、下記の式３で算出した。
ＹＭＣ ＴＡ１２Ｓ０５－２５４６ＷＴカラムを搭載したＳＨＩＭＡＺＵ ＬＣ－１０Ａを使用し、移動相としてアセトニトリル／水＝９／１（ｖ／ｖ）を１．０ｍＬ／分で送液して実施し、化合物はＵＶ（検出波長２２０ｎｍ）によって検出した。
収率については、内部標準としてヘプタノフェノンを含む４－（ｔ－ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸の標準溶液（３検体：４－（ｔ－ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸を約５ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇを別々に測り取り、各々にヘプタノフェノン約２０ｍｇを加えた後メタノールに溶解）を分析して作成した検量線を用いて、４－（ｔ－ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸を定量後、下記の式３で算出した。
【数3】
【0089】
【表1】
【0090】
表１の結果より、バッチ反応器における反応では、ボロン酸化合物を得るためには、－７０℃以下の極低温で反応させることが必要であり、さらに、－７０℃以下の極低温化でも低収率でしかボロン酸化合物が得られないことが分かった。
【0091】
（実施例１：フロー反応器における反応：温度の検討）
図２に示した、２つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２ 株式会社三幸精機工業）、２つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１及びＲ２ ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社））、並びに３つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１（内径φ＝１０００μｍ、長さＬ＝１００ｃｍ）、Ｐ２（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ）及びＰ３（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ） ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社））からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
図２に示した、２つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２ 株式会社三幸精機工業）、２つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１及びＲ２ ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社））、並びに３つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１（内径φ＝１０００μｍ、長さＬ＝１００ｃｍ）、Ｐ２（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ）及びＰ３（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ） ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社））からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
【0092】
前記フローマイクロリアクターシステムをＴ℃の冷却槽に置き、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエート溶液（０．３８Ｍ、ＴＨＦ溶液、流速：６．０ｍＬ／分 Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ社）及びｎ－ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ、ヘキサン溶液、流速：１．５ｍＬ／分 関東化学株式会社）を、シリンジポンプにより、Ｍ１（２５０μｍ）に導入した。
【0093】
得られた溶液をＲ１（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝５．０ｃｍ、ｔＲ１＝０．３１秒）に通し、Ｍ２（２５０μｍ）において、ホウ酸トリイソプロピル溶液（１．８２Ｍ、ＴＨＦ溶液、流速：１．５ｍＬ／分 東京化成工業株式会社）と混合した。得られた溶液をＲ２（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ、ｔＲ２＝５．２秒）に通した。
【0094】
定常状態に達した後、Ｒ２から排出される生成物溶液を３０秒間収集し、メタノール（６ｍＬ 富士フィルム和光純薬株式会社）でクエンチした。収率を下記の式４で算出した以外は、比較例１と同様にして、反応混合物を、内部標準を使用したＨＰＬＣにより分析して、生成物の収率を決定した。結果を表２に示した。
【数4】
【0095】
【表2】
【0096】
表２の結果より、フロー反応器における高濃度（ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエート溶液の濃度が０．３Ｍ以上、ブチルリチウム溶液の濃度が０．４Ｍ以上）反応では、反応温度－４０℃から－６０℃において高収率でボロン酸化合物が得られることが分かった。
【0097】
（実施例２：フロー反応器における反応：滞留時間の検討）
図３に示した、２つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２ 株式会社三幸精機工業）、２つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１及びＲ２ ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社））、並びに３つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１（内径φ＝１０００μｍ、長さＬ＝１００ｃｍ）、Ｐ２（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ）及びＰ３（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ） ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社））からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
図３に示した、２つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２ 株式会社三幸精機工業）、２つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１及びＲ２ ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社））、並びに３つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１（内径φ＝１０００μｍ、長さＬ＝１００ｃｍ）、Ｐ２（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ）及びＰ３（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ） ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社））からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
【0098】
前記フローマイクロリアクターシステムをＴ℃の冷却槽に置き、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエート溶液（０．３８Ｍ、ＴＨＦ溶液、流速：６．０ｍＬ／分 Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ社）及びｎ－ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ、ヘキサン溶液、流速：１．５ｍＬ／分 関東化学株式会社）を、シリンジポンプにより、Ｍ１（２５０μｍ）に導入した。
【0099】
得られた溶液をＲ１（φ１μｍ、Ｌ１ｃｍ、ｔＲ１秒）に通し、Ｍ２（２５０μｍ）において、ホウ酸トリイソプロピル溶液（１．８２Ｍ、ＴＨＦ溶液、流速：１．５ｍＬ／分 東京化成工業株式会社）と混合した。得られた溶液をＲ２（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ、ｔＲ２＝５．２秒）に通した。
【0100】
定常状態に達した後、Ｒ２から排出される生成物溶液を３０秒間収集し、メタノール（６ｍＬ 富士フィルム和光純薬株式会社）でクエンチした。実施例１と同様にして、反応混合物を、内部標準を使用したＨＰＬＣにより分析して、生成物の収率を決定した。結果を表３に示した。
【0101】
【表3】
【0102】
表３の結果より、フロー反応器における高濃度（ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエート溶液の濃度が０．３Ｍ以上、ブチルリチウム溶液の濃度が０．４Ｍ以上）反応では、マイクロチューブリアクター（Ｒ１）における滞留時間を短くすることにより、－２０℃以上においても、ボロン酸化合物の収率向上が可能であることが分かった。
【0103】
（実施例３：フロー反応器における反応：ｓｅｃ－ＢｕＬｉを用いた検討）
図４に示した、２つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２ 株式会社三幸精機工業）、２つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１及びＲ２ ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社））、並びに３つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１（内径φ＝１０００μｍ、長さＬ＝１００ｃｍ）、Ｐ２（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ）及びＰ３（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ） ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社））からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
図４に示した、２つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２ 株式会社三幸精機工業）、２つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１及びＲ２ ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社））、並びに３つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１（内径φ＝１０００μｍ、長さＬ＝１００ｃｍ）、Ｐ２（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ）及びＰ３（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ） ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社））からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
【0104】
前記フローマイクロリアクターシステムを－２０℃の冷却槽に置き、ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエート溶液（Ｃ１Ｍ、ＴＨＦ溶液、流速：６．０ｍＬ／分 Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ社）及びｓｅｃ－ブチルリチウム溶液（Ｃ２Ｍ、ヘキサン溶液、流速：Ｖ２ｍＬ／分 関東化学株式会社）を、シリンジポンプにより、Ｍ１（２５０μｍ）に導入した。
【0105】
得られた溶液をＲ１（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝３．５ｃｍ、ｔＲ１＝０．０１２－０．０１４秒）に通し、Ｍ２（２５０μｍ）において、ホウ酸トリイソプロピル溶液（Ｃ３Ｍ、ＴＨＦ溶液、流速：Ｖ３ｍＬ／分 東京化成工業株式会社）と混合した。得られた溶液をＲ２（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ、ｔＲ２＝４．４－５．２秒）に通した。
【0106】
定常状態に達した後、Ｒ２から排出される生成物溶液を３０秒間収集し、メタノール（６ｍＬ 富士フィルム和光純薬株式会社）でクエンチした。実施例１と同様にして、反応混合物を、内部標準を使用したＨＰＬＣにより分析して、生成物の収率を決定した。結果を表４に示した。
【0107】
【表4】
【0108】
表４の結果より、フロー反応器における反応では、ｓｅｃ－ブチルリチウムを用いることにより、－２０℃において、より高収率でボロン酸化合物が得られることが分かった。
【0109】
本発明の態様としては、例えば、以下のものなどが挙げられる。
＜１＞ ０．３Ｍ以上のｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートと、０．４Ｍ以上のＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、を含むことを特徴とするボロン酸化合物の製造方法である。
＜２＞ 前記工程１が－２０℃以上で行われる、前記＜１＞に記載のボロン酸化合物の製造方法である。
＜３＞ 前記工程２が－２０℃以上で行われる、前記＜１＞又は＜２＞に記載のボロン酸化合物の製造方法である。
＜４＞ 前記工程１において、前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートの導入速度が、６ｍＬ／分以上である、前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法である。
＜５＞ 前記ＢｕＬｉが、ｓｅｃ－ＢｕＬｉである、前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法である。
＜６＞ 前記第１のマイクロミキサーの平均内径が２５０μｍ以上である、前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法である。
＜７＞ 前記第２のマイクロミキサーの平均内径が２５０μｍ以上である、前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法である。
＜８＞ 前記ボロン酸化合物の収率が２０％以上である、前記＜１＞から＜７＞のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法である。
＜１＞ ０．３Ｍ以上のｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートと、０．４Ｍ以上のＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、を含むことを特徴とするボロン酸化合物の製造方法である。
＜２＞ 前記工程１が－２０℃以上で行われる、前記＜１＞に記載のボロン酸化合物の製造方法である。
＜３＞ 前記工程２が－２０℃以上で行われる、前記＜１＞又は＜２＞に記載のボロン酸化合物の製造方法である。
＜４＞ 前記工程１において、前記ｔ－ブチル－ｐ－ブロモベンゾエートの導入速度が、６ｍＬ／分以上である、前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法である。
＜５＞ 前記ＢｕＬｉが、ｓｅｃ－ＢｕＬｉである、前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法である。
＜６＞ 前記第１のマイクロミキサーの平均内径が２５０μｍ以上である、前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法である。
＜７＞ 前記第２のマイクロミキサーの平均内径が２５０μｍ以上である、前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法である。
＜８＞ 前記ボロン酸化合物の収率が２０％以上である、前記＜１＞から＜７＞のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
