特開 2025-28170 イブプロフェンを含む薬学的組成物の凝集、通気の最小化、及びコーティングの保存

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2025028170

(43)【公開日】2025-02-28

(54)【発明の名称】イブプロフェンを含む薬学的組成物の凝集、通気の最小化、及びコーティングの保存

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/192 20060101AFI20250220BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20250220BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20250220BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20250220BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20250220BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20250220BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20250220BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20250220BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20250220BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20250220BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20250220BHJP

【ＦＩ】

A61K31/192

A61P29/00

A61K47/44

A61K47/04

A61K47/26

A61K47/40

A61K47/10

A61K47/36

A61K47/42

A61K47/32

A61K9/28

【審査請求】有

【請求項の数】23

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024217674

(22)【出願日】2024-12-12

(62)【分割の表示】P 2021549374の分割

【原出願日】2020-02-21

(31)【優先権主張番号】62/809,287

(32)【優先日】2019-02-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/809,293

(32)【優先日】2019-02-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/809,307

(32)【優先日】2019-02-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】519135460

【氏名又は名称】キャタレント・ユーケー・スウィンドン・ザイディス・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100188558

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(72)【発明者】

【氏名】ロザリーン・マクラフリン

(72)【発明者】

【氏名】アダム・パーカー

(72)【発明者】

【氏名】サイモン・アンドリュー・マーティン・ハウズ

(72)【発明者】

【氏名】ジョナソン・ホワイトハウス

(72)【発明者】

【氏名】クレイグ・ウェドン

(57)【要約】

【課題】コーティングされたイブプロフェンのためのコーティング材料の凝集を最小限に抑えるのに役立ち、保管中の医薬品の安定性を改善し、その貯蔵寿命を増加させる方法を提供する。
【解決手段】薬学的組成物、及び無溶媒混合方法を使用してイブプロフェンを含む薬学的組成物を調製するための方法が提供される。コーティングされたイブプロフェンに結合していない過剰なコーティング材料は、篩にかけるプロセスによって除去することができる。コーティング及び投与比を最適化して、過剰な非結合コーティング材料の量を最小限に抑えることもできる。さらに、組成物は、コーティングされたイブプロフェンの機能的コーティングを保存し、懸濁液中に混合したときのイブプロフェンの通気を最小限に抑えるために製剤化することができる。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

６５～８５％ｗ／ｗのイブプロフェンと、
１５～３０％ｗ／ｗの前記イブプロフェンをコーティングするコーティング材料と、
３～１５％ｗ／ｗの前記イブプロフェンを囲むマトリックスと、を含む、薬学的組成物。

【請求項2】

５０～４００ｍｇのイブプロフェンを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項3】

前記コーティング材料が、第１のコーティング材料及び第２のコーティング材料を含み、前記薬学的組成物が、１０～３０％ｗ／ｗの前記第１のコーティング材料及び０．５～１０％ｗ／ｗの前記第２のコーティング材料を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項4】

前記第１のコーティング材料が、蝋を含む、請求項３に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

前記第２のコーティング材料が、シリカを含む、請求項４に記載の薬学的組成物。

【請求項6】

１～５％ｗ／ｗの抗通気剤を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項7】

前記第１のコーティング材料が、カルナウバ蝋、合成蝋、またはキャンデリラ蝋のうちの１つ以上を含む、請求項４に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

前記マトリックスが、マトリックス形成剤及び構造形成剤を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

前記マトリックス形成剤が、水溶性材料、水分散性材料、ポリペプチド、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアカシアのうちの１つ以上を含む、請求項８に記載の薬学的組成物。

【請求項10】

前記マトリックス形成剤が、ポリペプチドを含む、請求項８に記載の薬学的組成物。

【請求項11】

前記ポリペプチドが、ゼラチンを含む、請求項１０に記載の薬学的組成物。

【請求項12】

前記構造形成剤が、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、及びシクロデキストリンのうちの１つ以上を含む、請求項８に記載の薬学的組成物。

【請求項13】

前記構造形成剤が、マンニトールを含む、請求項８に記載の薬学的組成物。

【請求項14】

前記薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも１ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項15】

前記薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも２ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項16】

前記薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも２ヶ月間、３秒以下の崩壊時間を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項17】

前記薬学的組成物が、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも１ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項18】

前記薬学的組成物が、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも２ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項19】

前記薬学的組成物が、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも１ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項20】

前記薬学的組成物が、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも２ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項21】

前記薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも３ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項22】

前記薬学的組成物が、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも３ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項23】

前記薬学的組成物が、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも３ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項24】

前記薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項25】

前記薬学的組成物が、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項26】

前記薬学的組成物が、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項27】

前記薬学的組成物が、５分後に１０％以下の溶解試験結果を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項28】

前記薬学的組成物が、５分後に５％以下の溶解試験結果を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項29】

前記薬学的組成物が、５分後に３％以下の溶解試験結果を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項30】

前記マトリックスが、粘度調整剤を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項31】

前記粘度調整剤が、キサンタンガムを含む、請求項３０に記載の薬学的組成物。

【請求項32】

前記抗通気剤が、テルペンまたはテルピノールのうちの１つ以上を含む、請求項６に記載の薬学的組成物。

【請求項33】

前記抗通気剤が、液体フレーバーを含む、請求項６に記載の薬学的組成物。

【請求項34】

前記抗通気剤が、リモネンを含む液体フレーバーを含む、請求項６に記載の薬学的組成物。

【請求項35】

前記抗通気剤が、オレンジフレーバー、レモンフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、またはペパーミントフレーバーのうちの１つ以上を含む、請求項６に記載の薬学的組成物。

【請求項36】

前記薬学的組成物が、３～１０％ｗ／ｗのマトリックス形成剤を含む、請求項８に記載の薬学的組成物。

【請求項37】

前記薬学的組成物が、３～１０％ｗ／ｗの構造形成剤を含む、請求項８に記載の薬学的組成物。

【請求項38】

イブプロフェンを第１のコーティング材料でコーティングして、コーティングされたイブプロフェンを形成するステップであって、前記第１のコーティング材料が、１つ以上の変形可能な構成要素を含む、前記コーティングするステップと、
前記コーティングされたイブプロフェンに機械的応力を印加して、前記１つ以上の変形可能な構成要素を変形させるステップと、
前記コーティングされたイブプロフェンを、シリカを含む第２のコーティング材料でコーティングするステップと、
機械的応力を印加して、前記コーティングされたイブプロフェンの前記第１のコーティング材料に前記第２のコーティング材料を埋め込むステップと、
前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて、過剰な第１のコーティング材料を除去するステップであって、前記過剰な第１のコーティング材料が、前記コーティングされたイブプロフェンに結合していない第１のコーティング材料を含む、前記篩にかけるステップと、
２回コーティングされたイブプロフェンと、マトリックス溶液または懸濁液とを含む薬学的懸濁液を形成するステップと、
前記薬学的懸濁液を成形型に投与するステップと、
前記投与された薬学的懸濁液を成形型内で凍結乾燥させて、薬学的組成物を形成するステップと、を含むプロセスによって調製された、薬学的組成物。

【請求項39】

前記薬学的組成物が、５０～４００ｍｇのイブプロフェンを含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項40】

前記薬学的組成物が、６５～８５％ｗ／ｗのイブプロフェンを含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項41】

前記薬学的組成物が、１５～３０％ｗ／ｗの前記第１及び第２のコーティング材料を含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項42】

前記第１のコーティング材料が、イブプロフェンの味をマスクするように構成される、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項43】

前記シリカが、疎水性ヒュームドシリカを含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項44】

前記マトリックス溶液または懸濁液が、抗通気剤を含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項45】

前記薬学的組成物が、３～１５％ｗ／ｗのマトリックスを含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項46】

コーティングされていないイブプロフェンを篩にかけることを含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項47】

前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることが、前記コーティングされたイブプロフェンを、２つ以上の篩を備えるデバイスに通すことを含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項48】

前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることが、前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて７５μｍ以上の平均粒径にすることを含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項49】

前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることが、前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて２００μｍ以下の平均粒径にすることを含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項50】

前記第１のコーティング材料が、蝋を含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項51】

前記蝋が、カルナウバ蝋、キャンデリラ蝋、または合成蝋のうちの１つ以上を含む、請求項５０に記載の薬学的組成物。

【請求項52】

前記マトリックス溶液または懸濁液が、マトリックス形成剤及び構造形成剤を含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項53】

前記マトリックス形成剤が、水溶性材料、水分散性材料、ポリペプチド、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアカシアのうちの１つ以上を含む、請求項５２に記載の薬学的組成物。

【請求項54】

前記マトリックス形成剤が、ポリペプチドを含む、請求項５２に記載の薬学的組成物。

【請求項55】

前記ポリペプチドが、ゼラチンを含む、請求項５４に記載の薬学的組成物。

【請求項56】

前記構造形成剤が、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、及びシクロデキストリンのうちの１つ以上を含む、請求項５２に記載の薬学的組成物。

【請求項57】

前記構造形成剤が、マンニトールを含む、請求項５２に記載の薬学的組成物。

【請求項58】

前記薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも１ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項59】

前記薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも２ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項60】

前記薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも２ヶ月間、３秒以下の崩壊時間を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項61】

前記薬学的組成物が、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも１ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項62】

前記薬学的組成物が、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも２ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項63】

前記薬学的組成物が、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも１ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項64】

前記薬学的組成物が、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも２ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項65】

前記薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも３ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項66】

前記薬学的組成物が、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも３ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項67】

前記薬学的組成物が、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも３ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項68】

前記薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項69】

前記薬学的組成物が、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項70】

前記薬学的組成物が、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項71】

前記薬学的組成物が、５分後に１０％以下の溶解試験結果を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項72】

前記薬学的組成物が、５分後に５％以下の溶解試験結果を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項73】

前記薬学的組成物が、５分後に３％以下の溶解試験結果を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項74】

前記投与された薬学的懸濁液の前記重量が、目標重量の１０パーセント以内である、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項75】

前記投与された薬学的懸濁液の前記重量が、設定された目標重量の５パーセント以内である、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項76】

前記マトリックス溶液または懸濁液が、粘度調整剤を含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項77】

前記粘度調整剤が、キサンタンガムを含む、請求項７６に記載の薬学的組成物。

【請求項78】

前記コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液または懸濁液中に混合することが、摂氏１５～２０℃でのインライン混合を含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項79】

前記抗通気剤が、テルペンまたはテルピノールのうちの１つ以上を含む、請求項４４に記載の薬学的組成物。

【請求項80】

前記抗通気剤が、液体フレーバーを含む、請求項４４に記載の薬学的組成物。

【請求項81】

前記抗通気剤が、リモネンを含む液体フレーバーを含む、請求項４４に記載の薬学的組成物。

【請求項82】

前記抗通気剤が、オレンジフレーバー、レモンフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、またはペパーミントフレーバーのうちの１つ以上を含む、請求項４４に記載の薬学的組成物。

【請求項83】

前記薬学的組成物が、１～５％ｗ／ｗの抗通気剤を含む、請求項４４に記載の薬学的組成物。

【請求項84】

前記コーティングされたイブプロフェンが、溶液マトリックスに混合した後の最初の２時間以内に、粒径の４０％未満の損失を経験する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項85】

前記コーティングされたイブプロフェンが、溶液マトリックスに混合した後の最初の２時間以内に、粒径の３０％未満の損失を経験する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項86】

前記コーティングされたイブプロフェンが、溶液マトリックスに混合した後の最初の２時間以内に、粒径の２０％未満の損失を経験する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項87】

請求項３８～８６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を患者に投与することを含む、患者を治療する方法。

【請求項88】

前記患者が、ヒトである、請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

薬学的組成物を調製する方法であって、
イブプロフェンを第１のコーティング材料でコーティングして、コーティングされたイブプロフェンを形成することであって、前記第１のコーティング材料が、１つ以上の変形可能な構成要素を含む、前記コーティングすることと、
前記コーティングされたイブプロフェンに機械的応力を印加して、前記１つ以上の変形可能な構成要素を変形させることと、
前記コーティングされたイブプロフェンを、シリカを含む第２のコーティング材料でコーティングすることと、
機械的応力を印加して、前記コーティングされたイブプロフェンの前記第１のコーティング材料に前記第２のコーティング材料を埋め込むことと、
前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて、過剰な第１のコーティング材料を除去することであって、前記過剰な第１のコーティング材料が、前記コーティングされたイブプロフェンに結合していない第１のコーティング材料を含む、前記篩にかけることと、
２回コーティングされたイブプロフェンと、マトリックス溶液または懸濁液とを含む薬学的懸濁液を形成することと、
前記薬学的懸濁液を成形型に投与することと、
前記投与された薬学的懸濁液を成形型内で凍結乾燥させて、薬学的組成物を形成することと、を含む、前記方法。

【請求項90】

前記薬学的組成物が、５０～４００ｍｇのイブプロフェンを含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項91】

前記薬学的組成物が、６５～８５％ｗ／ｗのイブプロフェンを含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項92】

前記薬学的組成物が、１５～３０％ｗ／ｗの前記第１及び第２のコーティング材料を含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項93】

前記薬学的組成物が、３～１５％ｗ／ｗのマトリックスを含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項94】

コーティングされていないイブプロフェンを篩にかけることを含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項95】

前記第１のコーティング材料が、前記イブプロフェンの味をマスクするように構成される、請求項８９に記載の方法。

【請求項96】

前記懸濁液を予め形成された成形型に投与することを含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項97】

前記シリカが、疎水性ヒュームドシリカを含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項98】

前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることが、前記コーティングされたイブプロフェンを、２つ以上の篩を備えるデバイスに通すことを含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項99】

前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることが、前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて７５μｍ以上の平均粒径にすることを含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項100】

前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることが、前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて２００μｍ以下の平均粒径にすることを含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項101】

前記第１のコーティング材料が、蝋を含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項102】

前記第１のコーティング材料が、カルナウバ蝋、キャンデリラ蝋、または合成蝋のうちの１つ以上を含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項103】

前記マトリックス溶液または懸濁液が、マトリックス形成剤及び構造形成剤を含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項104】

前記マトリックス形成剤が、水溶性材料、水分散性材料、ポリペプチド、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアカシアのうちの１つ以上を含む、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

前記マトリックス形成剤が、ポリペプチドを含む、請求項１０３に記載の方法。

【請求項106】

前記ポリペプチドが、ゼラチンを含む、請求項１０５に記載の方法。

【請求項107】

前記構造形成剤が、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、及びシクロデキストリンのうちの１つ以上を含む、請求項１０３に記載の方法。

【請求項108】

前記構造形成剤が、マンニトールを含む、請求項１０３に記載の方法。

【請求項109】

前記薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも２ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項８９に記載の方法。

【請求項110】

前記薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも２ヶ月間、３秒以下の崩壊時間を有する、請求項８９に記載の方法。

【請求項111】

前記薬学的組成物が、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも１ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項８９に記載の方法。

【請求項112】

前記薬学的組成物が、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも２ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項８９に記載の方法。

【請求項113】

前記薬学的組成物が、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも１ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項８９に記載の方法。

【請求項114】

前記薬学的組成物が、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも２ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項８９に記載の方法。

【請求項115】

前記薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも３ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項８９に記載の方法。

【請求項116】

前記薬学的組成物が、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも３ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項８９に記載の方法。

【請求項117】

前記薬学的組成物が、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも３ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項８９に記載の方法。

【請求項118】

前記薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項８９に記載の方法。

【請求項119】

前記薬学的組成物が、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項８９に記載の方法。

【請求項120】

前記薬学的組成物が、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項８９に記載の方法。

【請求項121】

前記薬学的組成物が、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも１ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する、請求項８９に記載の方法。

【請求項122】

前記マトリックス溶液または懸濁液が、抗通気剤を含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項123】

前記薬学的組成物が、５分後に１０％以下の溶解試験結果を有する、請求項８９に記載の方法。

【請求項124】

前記薬学的組成物が、５分後に５％以下の溶解試験結果を有する、請求項８９に記載の方法。

【請求項125】

前記薬学的組成物が、５分後に３％以下の溶解試験結果を有する、請求項８９に記載の方法。

【請求項126】

前記投与された薬学的懸濁液の前記重量が、目標重量の１０パーセント以内である、請求項８９に記載の方法。

【請求項127】

前記投与された薬学的懸濁液の前記重量が、目標重量の５パーセント以内である、請求項８９に記載の方法。

【請求項128】

前記マトリックス溶液または懸濁液が、粘度調整剤を含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項129】

前記粘度調整剤が、キサンタンガムを含む、請求項１２８に記載の方法。

【請求項130】

前記コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液または懸濁液中に混合することが、摂氏１５～２０℃でのインライン混合を含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項131】

前記抗通気剤が、テルペンまたはテルピノールのうちの１つ以上を含む、請求項１２２に記載の方法。

【請求項132】

前記抗通気剤が、液体フレーバーを含む、請求項１２２に記載の方法。

【請求項133】

前記抗通気剤が、リモネンを含む液体フレーバーを含む、請求項１２２に記載の方法。

【請求項134】

前記抗通気剤が、オレンジフレーバー、レモンフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、またはペパーミントフレーバーのうちの１つ以上を含む、請求項１２２に記載の方法。

【請求項135】

前記薬学的組成物が、３～１０％ｗ／ｗのマトリックス形成剤を含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項136】

前記薬学的組成物が、３～１０％ｗ／ｗの構造形成剤を含む、請求項８９に記載の方法。

【請求項137】

前記コーティングされたイブプロフェンが、溶液マトリックスに混合した後の最初の２時間以内に、粒径の４０％未満の損失を経験する、請求項８９に記載の方法。

【請求項138】

前記コーティングされたイブプロフェンが、溶液マトリックスに混合した後の最初の２時間以内に、粒径の３０％未満の損失を経験する、請求項８９に記載の方法。

【請求項139】

前記コーティングされたイブプロフェンが、溶液マトリックスに混合した後の最初の２時間以内に、粒径の２０％未満の損失を経験する、請求項８９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、各々が２０１９年２月２２日に出願された米国仮出願第６２／８０９，３０７号、同第６２／８０９，２８７号、及び同第６２／８０９，２９３号の優先権を主張し、これらの各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

これは、イブプロフェンをコーティングするためのプロセスに関し、より具体的には、過剰なコーティング材料を最小限に抑えて、保管中に凍結乾燥された経口崩壊剤形でのコーティングされたイブプロフェンの凝集を防止するプロセス、イブプロフェン上の機能的コーティングの完全性を維持しながら、改善された用量重量精度のためにイブプロフェンを含む薬学的懸濁液の通気を最小限に抑えるプロセス、及び無溶媒混合プロセスによって産生され、経口投与時にイブプロフェンの放出を遅らせるように製剤化されたコーティングされたイブプロフェンのコーティングを保存するプロセスに関する。

【背景技術】

【0003】

薬学的組成物は、典型的には、活性薬学的成分ならびに１つ以上の不活性成分の両方を含む。活性薬学的成分（ＡＰＩ）は、生物学的に活性であり、患者の症状、疾患、障害、及び／または病気に直接影響を及ぼすように設計されている。活性薬学的成分の一例は、イブプロフェンである。一方、薬学的組成物の不活性成分（複数可）は、薬学的に不活性であり、長期安定化の改善、固体製剤の充填もしくは希釈、薬物吸収の促進、液体製剤の粘度の調整、溶解性の向上、及び／または薬学的組成物の製造の支援を含むが、これらに限定されない、様々な目的に使用され得る。

【0004】

加えて、いくつかの不活性成分を使用して、イブプロフェンなどのＡＰＩの味をマスクすることができる。多くのＡＰＩは、口腔内に溶解させる場合、苦味、灼熱感、及び痺れなどの不快な感覚受容性を示すことが知られている。例えば、いくつかの経口投与薬学的組成物は、水なしでの投与を可能にするように口内に分散するように設計されており、小児患者、老年患者、動物患者、及び／または嚥下に困難を有する可能性のある他のタイプの患者を標的とする。これらのタイプの経口投与薬学的組成物の場合、不活性成分を使用して、ＡＰＩ、またはイブプロフェンの味をマスクするための「機能的コーティング」を形成することができる。

【0005】

例えば、不活性成分を使用して、ＡＰＩ粒子を湿潤コーティングまたは乾燥コーティングすることによってＡＰＩの味をマスクし、ＡＰＩ粒子を囲む機能的コーティングを産生して、それが口内におけるＡＰＩの放出を防止するようにしてもよい。湿潤粒子コーティングでは、不活性成分（ポリマー及び添加剤）を溶媒または水に溶解または分散させて、懸濁液または溶液を形成する。次いで、この懸濁液または溶液をＡＰＩ粒子の表面上に噴霧し、溶媒または水の蒸発によってフィルムのコーティングを形成することができる。湿潤粒子コーティングのための技術の例としては、マイクロカプセル化、流体床コーティング、噴霧乾燥、パンコーティング等が挙げられる。乾燥粒子コーティング（無溶媒コーティングとも呼ばれる）において、ＡＰＩ粒子は、不活性成分（ポリマー及び添加剤）の微粒子で物理的にコーティングされて、粒子複合材を形成する。乾燥粒子コーティングの例としては、ホットメルトコーティング、超臨界コーティング、インパクションコーティング、静電コーティングが挙げられる。味マスキング不活性成分でコーティングされたＡＰＩ粒子は、嚥下困難を有するか、またはそうでなければ否定的な患者経験及びコンプライアンス不良をもたらすであろう味に対する感受性を有する患者に、より快適な経験を提供することができる。

【0006】

さらに、１つのタイプの薬学的組成物は、経口崩壊錠剤（ＯＤＴ）である。ＯＤＴは、小児患者、老人患者、動物患者、及び／または嚥下困難を有し得る他のタイプの患者を標的とする薬学的組成物である。

【0007】

薬学的組成物を小さな投与可能な形態に正確に分配するために、疎水性コーティングされたＡＰＩ粒子をマトリックス溶液／懸濁液中に配置して、薬学的懸濁液を形成することができる。薬学的懸濁液を形成するために混合することにより、投与精度の向上を可能にする。多くの場合、疎水性コーティングされたＡＰＩ粒子を含むこの薬学的懸濁液を成形型に投与し、乾燥させ、次いで成形品を、例えばボトルに移すことができる。しかしながら、このような薬学的組成物の取り扱いは、損傷及び汚染などのリスクを増加させる可能性がある。

【0008】

したがって、今日の多くのＡＰＩ懸濁液は、代わりに、予め形成されたブリスターパックに投与される。予め形成されたブリスターパックは、上記のハンドリングステップのうちの１つを排除する。成形型に投与し、次いで成形品をパッケージングのためにボトルに移す代わりに、製造業者が薬学的懸濁液を、乾燥させ、次いで密封し、パッケージングすることができる予め形成されたブリスターパックに投与することができる。したがって、予め形成されたブリスターパックは、薬学的組成物を保管することができる成形型及びパッケージの両方として機能する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

様々な混合プロセスを使用して産生されたコーティングされたイブプロフェンのためのコーティング材料の凝集を最小限に抑えるための方法が提供される。コーティング材料の凝集は、経時的に医薬品の安定性を低下させることがある。例えば、医薬品の崩壊時間は、凝集したコーティング材料を含む場合、経時的に増加し得る。崩壊時間の増加及び／または溶解速度の低下は、不安定な医薬品を意味する。不安定な医薬品は、所望のよりも短い貯蔵期間をもたらし得る。したがって、提供される実施形態は、コーティングされたイブプロフェンのためのコーティング材料の凝集を最小限に抑えるのに役立ち、保管中の医薬品の安定性を改善し、その貯蔵寿命を増加させることができる。

【課題を解決するための手段】

【0010】

例えば、記載される方法は、コーティングされたイブプロフェンから過剰なコーティング材料を除去して、コーティング材料粒子の凝集の可能性を最小限に抑えることを含む。特に、提供される方法は、最終的な医薬品が乾燥マトリックスによって適切に囲まれるようにコーティングされたイブプロフェンを篩にかけることを含み、貯蔵時のコーティング材料粒子のいかなる凝集も最小限に抑える。記載される薬学的組成物は、経時的に比較的安定したままである崩壊時間及び溶解速度を提供する。

【0011】

懸濁液中の疎水性コーティングされたイブプロフェンの通気を最小限に抑えることができる組成物、及び組成物を調製するための方法も提供される。例えば、疎水性コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液／懸濁液中に混合して、薬学的懸濁液を形成して、患者に投与するための固体薬学的組成物（例えば、物品、錠剤等）を形成するために、成形型中に正確に投与することができる。しかしながら、コーティングされたイブプロフェンの疎水性により、コーティングされたイブプロフェンは、溶液／懸濁液中への分散に抵抗する。したがって、これは、通気としても知られる薬学的懸濁液とともに空気が巻き込まれる原因となり得る。閉じ込められた空気、または薬学的懸濁液の通気は、薬学的懸濁液中のコーティングされたイブプロフェンの相分離を引き起こし、非均質な薬学的懸濁液をもたらすことがある。通気及び非均質な薬学的懸濁液は、予め形成されたブリスターパックに投与された疎水性イブプロフェンを含む薬学的懸濁液の低い用量重量精度及び完成品（すなわち、薬学的組成物）における低い含有量均一性をもたらし得る。

【0012】

従来の通気防止及び／または通気を最小限に抑える機械的手段は、薬学的懸濁液の高粘度のために成功していると見出されていない。例えば、通気を最小限に抑えることは、薬学的懸濁液に真空を適用することによって達成され得るが、組成物及びさらなる処理要件に応じて、このアプローチは適切ではない場合がある。特に、粘性懸濁液が捕捉された空気を「保持する」ため、薬学的懸濁液に真空を適用すると、懸濁液が上昇する可能性がある。揮発性製剤構成要素もまた、真空処理中に失われ得る。さらに、エタノールまたはシメチコンエマルジョンなどの従来の抗通気剤は、同様に、懸濁液の通気を防止することにおいて効果的でない。

【0013】

したがって、本明細書に提供される組成物及び方法は、疎水性コーティングされたイブプロフェンを含む薬学的懸濁液の通気を最小限に抑え、懸濁液の均質性を改善し、用量重量精度を増加させる。具体的には、提供される実施形態としては、テルペン及び／またはテルピノールを含む化学化合物を含むマトリックス溶液／懸濁液を挙げることができる。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液は、テルペンリモネンを含み得る。リモネンなどのテルペンを含む化学化合物を導入することにより、疎水性コーティングされたイブプロフェンは、マトリックス溶液／懸濁液中により容易に組み込まれ、薬学的懸濁液の全体的な通気を最小限に抑え得る。

【0014】

製造プロセス中に機能的にコーティングされたイブプロフェンの機能的コーティングを保存するために製剤化される薬学的組成物、及び薬学的組成物を調製するための方法もまた本明細書に提供される。機能的にコーティングされたイブプロフェンをしばしば混合して、薬学的懸濁液を形成する。薬学的懸濁液は、投与可能な薬学的製品を形成するための正確な投与を可能にする。典型的には、機能的にコーティングされたイブプロフェンを薬学的懸濁液に組み込むのに必要な剪断力は、機能的コーティングを浸食させる可能性がある。このコーティングの浸食は、機能的コーティングの特性を破壊または損傷し得る。したがって、浸食されたコーティングを有する機能的にコーティングされたイブプロフェンは、患者に経口投与されたときに、増加した溶解速度及び低下した味マスキング特性を経験し得る。

【0015】

しかしながら、本明細書に提供される薬学的組成物、及び薬学的組成物を調製するための方法は、薬学的懸濁液中の機能的にコーティングされたイブプロフェンのコーティングを疎水性ヒュームドシリカで保存することを含む。具体的には、疎水性ヒュームドシリカは、機能的にコーティングされたイブプロフェン粒子を囲む、及び／またはその中に埋め込まれた保護層を提供することができる。いくつかの実施形態では、機能的にコーティングされたイブプロフェンを産生するための無溶媒プロセスは、第１のコーティングを含むイブプロフェンを産生し得る。いくつかの実施形態によれば、疎水性ヒュームドシリカを、無溶媒混合プロセス中に添加して、機能的にコーティングされたイブプロフェンを囲む、及び／またはその中に部分的もしくは完全に埋め込まれた第２の保護コーティングを産生することができる。

【0016】

さらに、第２の保護コーティングは、機能的にコーティングされたイブプロフェンとマトリックス溶液／懸濁液との間の相互作用を制限し得、その結果、機能的にコーティングされたイブプロフェンの、マトリックスの性能特性に対する影響が最小限に抑えられる。

【0017】

いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、６５～８５％ｗ／ｗのイブプロフェン、１５～３０％ｗ／ｗのイブプロフェンをコーティングするコーティング材料、及び３～１５％ｗ／ｗのイブプロフェンを囲むマトリックスを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、５０～４００ｍｇのイブプロフェンを含む。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、第１のコーティング材料及び第２のコーティング材料を含み、薬学的組成物は、１０～３０％ｗ／ｗの第１のコーティング材料及び０．５～１０％ｗ／ｗの第２のコーティング材料を含む。いくつかの実施形態では、第１のコーティング材料は、蝋を含む。いくつかの実施形態では、第２のコーティング材料は、シリカを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、１～５％ｗ／ｗの抗通気剤を含む。いくつかの実施形態では、第１のコーティング材料は、カルナウバ蝋、合成蝋、またはキャンデリラ蝋のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、マトリックスは、マトリックス形成剤及び構造形成剤を含む。いくつかの実施形態では、マトリックス形成剤は、水溶性材料、水分散性材料、ポリペプチド、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアカシアのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、マトリックス形成剤は、ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ゼラチンを含む。いくつかの実施形態では、構造形成剤は、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、及びシクロデキストリンのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、構造形成剤は、マンニトールを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも１ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも２ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも２ヶ月間、３秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも１ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも２ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも１ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも２ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも３ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも３ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも３ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも２５℃及び少なくとも６０％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも３０℃及び少なくとも６５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４０℃及び少なくとも７５％の相対湿度の保管条件下で少なくとも６ヶ月間、４秒以下の崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、５分後に１０％、５％、３％以下の溶解試験結果を有する。いくつかの実施形態では、マトリックスは、粘度調整剤を含む。いくつかの実施形態では、粘度調整剤は、キサンタンガムを含む。いくつかの実施形態では、抗通気剤は、テルペンまたはテルピノールのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、抗通気剤は、液体フレーバーを含む。いくつかの実施形態では、抗通気剤は、リモネンを含む液体フレーバーを含む。いくつかの実施形態では、抗通気剤は、オレンジフレーバー、レモンフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、またはペパーミントフレーバーのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、３～１０％ｗ／ｗのマトリックス形成剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、３～１０％ｗ／ｗの構造形成剤を含む。

【0018】

いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブプロフェンを第１のコーティング材料でコーティングして、コーティングされたイブプロフェンを形成するステップであって、第１のコーティング材料は、１つ以上の変形可能な構成要素を含む、コーティングするステップと、コーティングされたイブプロフェンに機械的応力を印加して、１つ以上の変形可能な構成要素を変形させるステップと、コーティングされたイブプロフェンをシリカを含む第２のコーティング材料でコーティングするステップと、機械的応力を印加して、第２のコーティング材料をコーティングされたイブプロフェンの第１のコーティング材料に埋め込むステップと、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて、過剰な第１のコーティング材料を除去するステップであって、過剰な第１のコーティング材料は、コーティングされたイブプロフェンに結合していない第１のコーティング材料を含む、篩にかけるステップと、２回コーティングされたイブプロフェン及びマトリックス溶液または懸濁液を含む薬学的懸濁液を形成するステップと、薬学的懸濁液を成形型に投与するステップと、成形型内の投与された薬学的懸濁液を凍結乾燥させて、薬学的組成物を形成するステップと、を含むプロセスによって調製することができる。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることは、コーティングされたイブプロフェンを、２つ以上の篩を備えるデバイスに通すことを含む。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることは、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて７５μｍ以上の平均粒径にすることを含む。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることは、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて２００μｍ以下の平均粒径にすることを含む。いくつかの実施形態では、投与された薬学的懸濁液の重量は、目標用量重量の１０パーセント以内である。いくつかの実施形態では、投与された薬学的懸濁液の重量は、目標用量重量の５パーセント以内の一貫性を有する。いくつかの実施形態では、投与された薬学的懸濁液の重量は、目標用量重量の２．５パーセント以内の一貫性を有する。いくつかの実施形態では、投与された薬学的懸濁液の重量は、目標用量重量の１パーセント以内の一貫性を有する。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液または懸濁液に混合することは、摂氏１５～２０℃でのインライン混合を含む。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンは、溶液マトリックスに混合した後の最初の２時間以内に、粒径の４０％未満の損失を経験する。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンは、溶液マトリックスに混合した後の最初の２時間以内に、粒径の３０％未満の損失を経験する。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンは、溶液マトリックスに混合した後の最初の２時間以内に、粒径の２０％未満の損失を経験する。

【0019】

いくつかの実施形態では、患者を治療する方法は、本明細書に開示される任意の薬学的組成物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。

【0020】

いくつかの実施形態では、薬学的組成物を調製する方法は、イブプロフェンを第１のコーティング材料でコーティングして、コーティングされたイブプロフェンを形成することであって、第１のコーティング材料は、１つ以上の変形可能な構成要素を含む、コーティングすることと、コーティングされたイブプロフェンに機械的応力を印加して、１つ以上の変形可能な構成要素を変形させることと、コーティングされたイブプロフェンをシリカを含む第２のコーティング材料でコーティングすることと、機械的応力を印加して、第２のコーティング材料をコーティングされたイブプロフェンの第１のコーティング材料に埋め込むことと、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて、過剰な第１のコーティング材料を除去することであって、過剰な第１のコーティング材料は、コーティングされたイブプロフェンに結合していない第１のコーティング材料を含む、篩にかけることと、２回コーティングされたイブプロフェン及びマトリックス溶液または懸濁液を含む薬学的懸濁液を形成することと、薬学的懸濁液を成形型に投与することと、成形型内の投与された薬学的懸濁液を凍結乾燥させて、薬学的組成物を形成することと、を含む。

【0021】

ここで、本発明は、単なる例として、添付の図面を参照して説明される。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1A】いくつかの実施形態による、変形可能なコーティング材料の粒子（すなわち、第１のコーティング層）でコーティングされたＡＰＩ粒子を示す。

【図1B】いくつかの実施形態による、変形可能なコーティング材料の連続フィルム層（すなわち、第１のコーティング層）でコーティングされたＡＰＩ粒子を示す。

【図1C】いくつかの実施形態による、第１のコーティング層の表面に部分的に埋め込まれた、及び／または埋め込まれたシリカ粒子（すなわち、第２のコーティング層）とともに、変形可能なコーティング材料の連続フィルム層（すなわち、第１のコーティング層）でコーティングされたＡＰＩ粒子を示す。

【図2】いくつかの実施形態による、コーティングされていないＡＰＩ粒子の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。

【図3】いくつかの実施形態による、コーティングされたＡＰＩ粒子のＳＥＭ画像を示す。

【図4A】実施例１～４の篩にかけたコーティングされたイブプロフェンに関して撮影された一連の顕微鏡写真である。

【図4B】実施例１～４の篩にかけたコーティングされたイブプロフェンに関して撮影された一連の顕微鏡写真である。

【図4C】実施例１～４の篩にかけたコーティングされたイブプロフェンに関して撮影された一連の顕微鏡写真である。

【図4D】実施例１～４の篩にかけたコーティングされたイブプロフェンに関して撮影された一連の顕微鏡写真である。

【図4E】実施例１～４の篩にかけたコーティングされたイブプロフェンに関して撮影された一連の顕微鏡写真である。

【図4F】実施例１～４の篩にかけたコーティングされたイブプロフェンに関して撮影された一連の顕微鏡写真である。

【図4G】実施例１～４の篩にかけたコーティングされたイブプロフェンに関して撮影された一連の顕微鏡写真である。

【図4H】実施例１～４の篩にかけたコーティングされたイブプロフェンに関して撮影された一連の顕微鏡写真である。

【図4I】実施例１～４の篩にかけたコーティングされたイブプロフェンに関して撮影された一連の顕微鏡写真である。

【図4J】実施例１～４の篩にかけたコーティングされたイブプロフェンに関して撮影された一連の顕微鏡写真である。

【図5】いくつかの実施形態による、異なる濃度のシリカの第２の保護コーティングを含む、機能的にコーティングされたイブプロフェンのｄ１０粒径の評価を提供するグラフである。

【図6】いくつかの実施形態による、異なる濃度のシリカの第２の保護コーティングを含む、機能的にコーティングされたイブプロフェンのｄ５０粒径の評価を提供するグラフを示す。

【図7】いくつかの実施形態による、異なる濃度のシリカの第２の保護コーティングを含む、機能的にコーティングされたイブプロフェンのｄ９０粒径の評価を提供するグラフを示す。

【図8】いくつかの実施形態による、様々なレベルの疎水性ヒュームドシリカを有するカルナウバ蝋でコーティングされたイブプロフェンの低体積溶解のグラフを示す。

【図9】いくつかの実施形態による、様々なレベルの疎水性ヒュームドシリカを含むサゾール（合成）蝋でコーティングされたイブプロフェンの低体積溶解のグラフを示す。

【図10】様々な濃度の液体フレーバーを有する疎水性コーティングされたイブプロフェンのｄ１０粒径の評価を提供するグラフを示す。

【図11】様々な濃度の液体フレーバーを有する疎水性コーティングされたイブプロフェンのｄ５０粒径の評価を提供するグラフを示す。

【図12】様々な濃度の液体フレーバーを有する疎水性コーティングされたイブプロフェンのｄ９０粒径の評価を提供するグラフを示す。

【図13】様々な濃度の純粋なリモネンを有する疎水性コーティングされたイブプロフェンのｄ１０粒径の評価を提供するグラフを示す。

【図14】様々な濃度の純粋なリモネンを有する疎水性コーティングされたイブプロフェンのｄ５０粒径の評価を提供するグラフを示す。

【図15】様々な濃度の純粋なリモネンを有する疎水性コーティングされたイブプロフェンのｄ９０粒径の評価を提供するグラフを示す。

【図16】疎水性コーティングされたイブプロフェンの様々な粒径分析を、ストロベリー液体フレーバーとオレンジ液体フレーバーとで比較するグラフを示す。

【発明を実施するための形態】

【0023】

コーティングされたイブプロフェンのコーティング材料の凝集を最小限に抑える、及び／または防止するための方法、コーティングされたイブプロフェンのコーティングを保存するための方法、ならびに薬学的懸濁液中のイブプロフェンの通気を最小限に抑える方法の例示的な実施形態が、本明細書に記載される。開示される方法のうちのいずれか１つ以上によって調製されるイブプロフェンを含む、薬学的組成物もまた記載される。これらの方法及び薬学的組成物の各々は、以下に詳細に記載される。イブプロフェンを含む薬学的組成物は、以下に記載される調製方法からの特徴の任意の組み合わせを使用して調製され得る。

【0024】

図１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃは、いくつかの実施形態による、コーティングされたＡＰＩ粒子（例えば、イブプロフェン）の異なる相を示す。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ粒子は、コーティングされたＡＰＩを産生するために１つ以上のコーティング材料と組み合わせることができる。このコーティングは、水溶性及び／または水膨張性材料ならびに水不溶性材料（以下に詳細に記載される）を含む材料を含み得る。

【0025】

例えば、図１Ａは、コーティング材料１０４の粒子によって囲まれたＡＰＩ粒子１０２を示す。図１ＡのコーティングされたＡＰＩ粒子を達成するために、組み合わされたＡＰＩ（すなわち、ＡＰＩ粒子１０２）及び１つ以上のコーティング材料（複数可）（すなわち、コーティング材料粒子１０４）を機械的及び／または熱エネルギーに曝露して、ＡＰＩ粒子１０２の表面を層状化するコーティング材料粒子１０４の離散層を含むＡＰＩ粒子１０２の規則混合物を産生してもよい。図１ＡのＡＰＩ粒子１０２は、コーティング材料（複数可）の離散粒子の単層で示されている。しかしながら、ＡＰＩ粒子１０２は、コーティング粒子の２つ以上の離散層を有してもよい。さらに、図２は、コーティングされていないＡＰＩ粒子のＳＥＭ画像を示す。

【0026】

図１Ｂは、連続した変形フィルム層１０４によって囲まれたＡＰＩ粒子１０２を示す。具体的には、図１Ｂは、コーティング材料粒子１０４のすべてが変形可能であってもよく、機械的応力及び／または高温に供されると変形し得ることを示す。したがって、すべてのコーティング材料は変形可能な特性を含むため、図１Ｂのコーティング材料１０４は、機械的及び／または熱エネルギーに曝露された後の比較的滑らかで連続的なコーティング層である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ粒子１０２は、２つ以上の比較的滑らかで連続的なコーティング層を有し得る。本明細書で使用される場合、「連続フィルム」は、ＡＰＩ粒子を囲む単一の連続層を含むように、個々のコーティング材料粒子の１つ以上の変形可能な構成要素を溶融／軟化させる、または他の方法で分解することにより形成されるＡＰＩ粒子を囲む層であってもよい。図３はまた、いくつかの実施形態による、コーティングされたＡＰＩ粒子を示すＳＥＭ画像を提供する。

【0027】

いくつかの実施形態では、コーティング材料のうちの１つ以上は変形可能ではないが、変形可能なコーティング層に埋め込まれてもよい。したがって、連続フィルムは、変形されたコーティング材料内に埋め込まれた非変型材料の固体粒子を含み得る。図１Ｃは、連続フィルム１０４が、連続フィルム１０４の変形されたコーティング材料内に部分的に埋め込まれた、及び／または埋め込まれた１つ以上の非変形材料の固体非変形粒子１０８を含み得ることを示す。図１Ｂまたは１Ｃのこの連続フィルム１０４は、コーティング（例えば、ＡＰＩの味をマスクするコーティング）及び遅延したＡＰＩ放出を確実にすることができる。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ粒子１０２は、非変形コーティング材料粒子とともに部分的に埋め込まれた、及び／または埋め込まれた２つ以上の連続コーティング層を有し得る。図３はまた、いくつかの実施形態による、機能的にコーティングされたＡＰＩ粒子を示すＳＥＭ画像を提供する。

【0028】

本明細書で使用される場合、「変形可能な」、「変形可能な構成要素」、「コーティング材料の変形可能な構成要素」という用語、及び他の関連用語は、機械的応力及び／もしくは高温に供されたときに分解され得る、水溶性、水膨張性、及び／または水不溶性材料の１つ以上の構成要素を指す。

【0029】

いくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子は、イブプロフェンを含み得る。いくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子または薬学的組成物は、３０．０～９０．０％ｗ／ｗのイブプロフェンを含み得る。いくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子または薬学的組成物は、４０．０～８５．０％ｗ／ｗ、５０．０～８０．０％ｗ／ｗ、または７０．０～８０．０％ｗ／ｗイブプロフェンを含み得る。いくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子または薬学的組成物は、４０．０％ｗ／ｗ超、５０．０％ｗ／ｗ超、６０．０％ｗ／ｗ超、６５％ｗ／ｗ超、７０．０％ｗ／ｗ超、７５．０％ｗ／ｗ超、８０．０％ｗ／ｗ超、または８５．０％ｗ／ｗ超のイブプロフェンを含み得る。いくつかの実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子または薬学的組成物は、９０．０％ｗ／ｗ未満、８５．０％ｗ／ｗ未満、８０．０％ｗ／ｗ未満、７５．０％ｗ／ｗ未満、７０．０％ｗ／ｗ未満、６０．０％ｗ／ｗ未満、５０．０％ｗ／ｗ未満、または４０．０％ｗ／ｗ未満のイブプロフェンを含み得る。

【0030】

ＡＰＩ粒子１０２を囲むコーティング１０４は、水溶性及び／または水膨張性材料及び水不溶性材料を含む材料を含み得る。いくつかの実施形態では、このコーティングは、ＡＰＩ粒子（例えば、イブプロフェン）を直接コーティングしてもよく、または既に１つ以上のコーティングを含むＡＰＩ粒子をコーティングしてもよい。いくつかの実施形態では、コーティング材料対ＡＰＩの比は、過剰なコーティング材料を最小限に抑えるように最適化され得る。例えば、コーティング材料は、５～８５％ｗ／ｗ、１０～５０％、１５～３０％のＡＰＩ及びコーティング材料の混合物または薬学的組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、または１０％未満のＡＰＩ及びコーティング材料の混合物または薬学的組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、または７５％超のＡＰＩ及びコーティング材料の混合物または薬学的組成物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、コーティング材料のパーセンテージは、２つ以上のコーティング材料層を含んでもよい。

【0031】

コーティング材料の水膨張性材料は、約０．５μｍ～約２０μｍまたは約１μｍ～約１０μｍの中央粒径を含む粒子であってもよい。いくつかの実施形態では、水膨張性材料は、規則正しい混合及びコーティングを可能にするために、イブプロフェンのおよそ１０倍小さくてもよい。水膨張性材料は、水膨張性粒子の直径が少なくとも約１２０～６００％増加するように、水の吸収時に膨張することができる。コーティング材料または薬学的組成物は、０～８％ｗ／ｗまたは０．１～０．９％ｗ／ｗの水膨張性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、０．５～６．０％ｗ／ｗ、１．０～４．０％ｗ／ｗ、１．５～３．５％ｗ／ｗ、または２．０～３．０％ｗ／ｗの水膨張性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、８．０％ｗ／ｗ未満、６．０％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．０％ｗ／ｗ未満、または０．５％ｗ／ｗ未満の水膨張性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、０．１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、３．０ｗ／ｗ％超、５．０％ｗ／ｗ超、または６．０％ｗ／ｗ超の水膨張性材料を含み得る。コーティング材料の水膨張性材料は、機械的応力及び／または高温下で変形可能であり得る（以下に詳細に記載される）。水膨張性材料は、クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、または錠剤化のために作製された添加剤またはブレンドとして製薬業界で使用される任意の他の好適な崩壊剤のうちのいずれか１つ以上であってもよい。

【0032】

コーティング材料の水溶性材料は、約０．５μｍ～約２０μｍまたは約１μｍ～約１０μｍの中央粒径を含む粒子であってもよい。いくつかの実施形態では、水溶性材料は、規則正しい混合及びコーティングを可能にするために、イブプロフェンのおよそ１０倍小さくてもよい。水溶性材料は、中性ｐＨ及び２０℃で、水中に少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬの水溶性を有し得る。さらに、水溶性材料は、約３～６０μｇ／ｍ^２ｓの固有溶解速度を有し得る。コーティング材料の水溶性材料は、機械的エネルギー及び／または熱エネルギー下で変形可能であり得る。コーティング材料または薬学的組成物は、０～３５％ｗ／ｗの水溶性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、０．５～２５％ｗ／ｗ、１．０～１５％ｗ／ｗ、１．５～１０％ｗ／ｗ、または２．０～３．０％ｗ／ｗの水溶性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、３５％ｗ／ｗ未満、３０％ｗ／ｗ未満、２５％ｗ／ｗ未満、２０％ｗ／ｗ未満、１５％ｗ／ｗ未満、１０％ｗ／ｗ未満、５．０％ｗ／ｗ未満、４．５％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、３．５％ｗ／ｗ未満、３．０％ｗ／ｗ未満、２．５％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．５％ｗ／ｗ未満、１．０％ｗ／ｗ未満、または０．５％ｗ／ｗ未満の水溶性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、０．１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、１．５％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、２．５％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、８．０％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、１５％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、２５重量／％ｗ／ｗ超、または３０％ｗ／ｗ超の水溶性材料を含み得る。水溶性材料は、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、ポリ－（エチレンオキシド）、及び任意の他の好適な微小化可能材料またはポリオールのうちの１つ以上であり得る。

【0033】

上述の３～６０μｇ／ｍ^２ｓの固有溶解速度に加えて、提供されるプロセスは、同様に約６０～３００μｇ／ｍ^２ｓのより高い固有溶解速度を有する水溶性及び／または水膨張性材料の使用を可能にすることができる。しかしながら、より高い固有溶解速度を有するコーティング材料を有するイブプロフェンは、疎水性シリカで乾燥コーティングされるべきである。コーティングがより高い固有溶解速度を有する水溶性及び／または水膨張性材料を含む乾燥コーティングイブプロフェンは、イブプロフェンの崩壊時間を増加させることができ、それによりイブプロフェンの味を効果的にマスクすることができない。したがって、溶解速度を遅くするために、イブプロフェンを第２のコーティング材料としてシリカで乾燥コーティングすることにより、コーティングのインビボでの味マスキング性能を向上させることができる。コーティングされたイブプロフェンは、０．５～３５％ｗ／ｗのシリカを含み得る。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンまたは薬学的組成物は、０．５～２０％ｗ／ｗ、０．５～１０％ｗ／ｗ、または０．５～５％ｗ／ｗの疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンまたは薬学的組成物は、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、１．５％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、２．５％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、１５％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、２５％ｗ／ｗ超、または３０％ｗ／ｗ超の疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンまたは薬学的組成物は、３５％ｗ／ｗ未満、２５％ｗ／ｗ未満、１５％ｗ／ｗ未満、１０％ｗ／ｗ未満、５．０％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、３．５％ｗ／ｗ未満、３．０％ｗ／ｗ未満、２．５％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．５％ｗ／ｗ未満、または１．０％ｗ／ｗ未満の疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。使用され得るシリカの例としては、アエロジルＲ９７２シリカ（Ｄｅｇｕｓｓａ）、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ ＥＨ－５シリカ（Ｃａｂｏｔ）、ＯＸ－５０シリカ（Ｄｅｇｕｓｓａ）、ＣＯＳＭ０５５（Ｃａｔａｌｙｓｔ＆Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ．Ｃｏ．Ｌｔｄ（日本））、Ｐ－５００親水性シリカ（Ｃａｔａｌｙｓｔ＆Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ．Ｃｏ．Ｌｔｄ（日本））、及びＴＳ５シリカ（Ｃａｂｏｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、シリカで乾燥コーティングするために使用され得る好適なデバイスとしては、Ｃｏｍｉｌ（Ｕ３ Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ ｏｆ Ｑｕａｄｒｏ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，Ｕ．Ｓ．）、ＬａｂＲＡＭ（Ｒｅｓｏｄｙｎｅ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，Ｕ．Ｓ．）、Ｍａｇｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｉｍｐａｃｔ Ｃｏａｔｅｒ（ＭＡＩＣ，Ａｖｅｋａ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，Ｕ．Ｓ．）、及びＦｌｕｉｄ Ｅｎｅｒｇｙ Ｍｉｌｌ（ＦＥＭ，Ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ ｏｆ Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｕ．Ｓ．）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0034】

薬学的組成物は、薬学的懸濁液を予め形成されたブリスターパックに投与することによって調製され得る。いくつかの実施形態では、凍結乾燥させた経口崩壊錠剤は、懸濁液をブリスターパックに投与することによって調製され得る。いくつかの実施形態では、投与ポンプは体積でポンプするが、プロセスは重量で制御される。したがって、ある剤形から次の剤形までの含有量の均一性を確保するために、投与プロセスは、投与された懸濁液の体積対重量パーセンテージが一貫しているように制御されてもよい。例えば、体積対重量パーセンテージは、１０パーセント以内、８パーセント以内、６パーセント以内、５パーセント以内、４パーセント以内、３パーセント以内、２パーセント以内、１．５パーセント以内、１パーセント以内、０．５パーセント以内、または０．２５パーセント以内で一貫していてもよい。いくつかの実施形態では、投与された薬学的懸濁液の重量は、目標重量の１０パーセント以内、８パーセント以内、６パーセント以内、５パーセント以内、４パーセント以内、２．５パーセント以内、２パーセント以内、１．５パーセント以内、１パーセント以内、０．５パーセント以内、または０．２５パーセント以内である。さらに、薬学的懸濁液の粘度は、投与が容易になるように十分に低く保つ必要がある。上記のように、高粘度の薬学的懸濁液は、投与中のポンプの焼き付きを引き起こし得る。

【0035】

コーティング材料の水不溶性材料はまた、イブプロフェンのそれよりも小さい平均粒径未満を含む粒子であってもよい。例えば、水不溶性材料（複数可）は、約１～２０μｍ、約１～１２μｍ、約２～１０μｍ、約５～１２μｍ、または約５～６μｍの平均粒径を含み得る。いくつかの実施形態では、水不溶性材料は、規則正しい混合及びコーティングを可能にするために、イブプロフェンのそれよりもおよそ１０倍小さくてもよい。コーティング材料の水不溶性材料は、機械的応力及び／または高温下で変形可能であり得る。コーティング材料または薬学的組成物は、５～７０％ｗ／ｗ、１０～６０％ｗ／ｗ、１０～５０％ｗ／ｗ、１０～４０％ｗ／ｗ、１０～３５％ｗ／ｗ、または１５～３０％ｗ／ｗの水不溶性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、１５％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、２５％ｗ／ｗ超、３０％ｗ／ｗ超、３５％ｗ／ｗ超、または４０％ｗ／ｗ超の水不溶性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料または薬学的組成物は、７０％ｗ／ｗ未満、６０％ｗ／ｗ未満、５０％ｗ／ｗ未満、４５％ｗ／ｗ未満、４０％ｗ／ｗ未満、３５％ｗ／ｗ未満、または３０％ｗ／ｗ未満の水不溶性材料を含み得る。好適な水不溶性材料の例としては、エチルセルロース、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、カルナウバ蝋、カンデラ蝋、ヒマシ蝋、ポリアミド蝋、及び／または合成蝋が挙げられるが、これらに限定されない。

【0036】

いくつかの実施形態では、機械的及び／または熱エネルギーを使用して、１つ以上の水不溶性材料、水膨張性材料、及び／または水不溶性材料を変形させることができる。例えば、ＰｈａｒｍａＲＡＭ ＩＩ音響ミキサー、ＲＡＭ５ Ｐｈａｒｍａミキサー、またはＲＡＭ５５ Ｐｈａｒｍａミキサー（Ｒｅｓｏｄｙｎ Ｍｉｘｅｒｓ）を使用して、機械的応力を機能的にコーティングされたイブプロフェンに印加することができる。コーティングされたイブプロフェンは、この音響混合プロセス中に最大１００倍の重力（１００Ｇ加速度）に曝され得る。これらの高い力は、熱の形態でエネルギーを生成する粒子－粒子衝突を引き起こし、これを使用して、ＡＰＩ上の１つ以上の水不溶性材料、水膨張性材料、及び／または水不溶性材料を変形させることができる。

【0037】

しかしながら、上記のコーティングプロセスはまた、「緩い」、または「遊離」コーティング材料粒子を生成し得る。図２は、コーティングされていないＡＰＩ粒子のＳＥＭ画像である。図３は、コーティングされたＡＰＩ粒子３１２のＳＥＭ画像である。「緩い」または「遊離」コーティング材料粒子３１４は、コーティングされたＡＰＩ粒子３１２に結合しない。

【0038】

篩にかけられると、コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液／懸濁液中に混合して、薬学的懸濁液（例えば、コーティングされたイブプロフェン＋マトリックス溶液／懸濁液）を形成し、予め形成されたブリスターパックのポケットに重量で投与して、薬学的懸濁液のアリコートを形成することができる。一度投与されると、アリコート薬学的懸濁液を含むブリスターパックは、ゼロ度以下の条件下で凍結される。投与された薬学的懸濁液の凍結アリコートは、凍結乾燥の準備ができるまで凍結状態で保持され、その間、薬学的懸濁液の溶媒を除去して薬学的組成物を形成する。

【0039】

マトリックス溶液／懸濁液は、マトリックス形成剤、構造形成剤、及び溶媒を含んでもよい。例えば、マトリックス形成剤は、機能的にコーティングされたイブプロフェンに対して薬理学的に許容されるか、または不活性である任意の水溶性または水分散性材料を含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス形成剤は、ゼラチンなどのポリペプチドであってもよい。ゼラチンは（水中で加熱することによって）少なくとも部分的に加水分解され得る。他の好適なマトリックス形成剤材料としては、加水分解されたデキストラン、デキストリン、及びアルギン酸塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及び／またはアカシアなどの多糖類が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的組成物（例えば、経口崩壊錠剤）中のマトリックスの量は、１～３０％ｗ／ｗであり得る。いくつかの実施形態では、マトリックスの量は、３０％ｗ／ｗ未満、２５％ｗ／ｗ未満、２０％ｗ／ｗ未満、１５％ｗ／ｗ未満、１０％ｗ／ｗ未満、５％ｗ／ｗ未満、または３％ｗ／ｗ未満であり得る。いくつかの実施形態では、マトリックスの量は、１％ｗ／ｗ超、３％ｗ／ｗ超、５％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、１５％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、または２５％ｗ／ｗ超であり得る。

【0040】

いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液または薬学的懸濁液中のマトリックス形成剤の量は、約０．１～１０％ｗ／ｗであり得る。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液または薬学的懸濁液中のマトリックス形成剤の量は、１．０～８．０％ｗ／ｗまたは２．０～５．０％ｗ／ｗを含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液または薬学的懸濁液中のマトリックスの量は、０．１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、４．５％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、または８．０％ｗ／ｗ超を含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液または薬学的懸濁液中のマトリックス形成剤の量は、１０％ｗ／ｗ未満、８．０％ｗ／ｗ未満、６．０％ｗ／ｗ未満、５．０％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、３．０％ｗ／ｗ未満、２．５％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．５％ｗ／ｗ未満、または１．０％ｗ／ｗ未満を含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中のマトリックス形成剤の量は、約３～１５％ｗ／ｗ、約４～１０％ｗ／ｗ、または約４～７％ｗ／ｗであり得る。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中のマトリックス形成剤の量は、０．１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、６．０％ｗ／ｗ超、７．０％ｗ／ｗ超、８．０％ｗ／ｗ超、９．０％ｗ／ｗ超、１０．０％ｗ／ｗ超、１１．０％ｗ／ｗ超、１２．０％ｗ／ｗ超、１３．０％ｗ／ｗ超、または１４．０％ｗ／ｗ超を含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中のマトリックス形成剤の量は、１５％ｗ／ｗ未満、１４．０％ｗ／ｗ未満、１３．０％ｗ／ｗ未満、１２．０％ｗ／ｗ未満、１０．０％ｗ／ｗ未満、９．０％ｗ／ｗ未満、８％ｗ／ｗ未満、７％ｗ／ｗ未満、６％ｗ／ｗ未満、５％ｗ／ｗ未満、または４．０％ｗ／ｗ未満を含んでもよい。

【0041】

マトリックスの構造形成剤、または嵩高剤は、糖を含んでもよい。例えば、好適な構造形成剤としては、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、グリシン、シクロデキストリン、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。構造形成剤は、結晶化して凍結乾燥剤形に構造的堅牢性をもたらすため、凍結乾燥において嵩高剤として使用することができる。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液中の構造形成剤の量は、約０．１～１０％ｗ／ｗであり得る。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液または薬学的懸濁液中の構造形成剤の量は、１．０～８．０％ｗ／ｗまたは１．５～５．０％ｗ／ｗを含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液または薬学的懸濁液中の構造形成剤の量は、０．１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、または８．０％ｗ／ｗ超を含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液または薬学的懸濁液中の構造形成剤の量は、１０％ｗ／ｗ未満、８．０％ｗ／ｗ未満、６．０％ｗ／ｗ未満、５．０％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、３．０％ｗ／ｗ未満、２．５％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．５％ｗ／ｗ未満、または１．０％ｗ／ｗ未満を含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中の構造形成剤の量は、約３～１５％ｗ／ｗ、約４～１０％ｗ／ｗ、または約４～７％ｗ／ｗであり得る。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中の構造形成剤の量は、０．１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、６．０％ｗ／ｗ超、７．０％ｗ／ｗ超、８．０％ｗ／ｗ超、９．０％ｗ／ｗ超、１０．０％ｗ／ｗ超、１１．０％ｗ／ｗ超、１２．０％ｗ／ｗ超、１３．０％ｗ／ｗ超、または１４．０％ｗ／ｗ超を含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中の構造形成剤の量は、１５％ｗ／ｗ未満、１４．０％ｗ／ｗ未満、１３．０％ｗ／ｗ未満、１２．０％ｗ／ｗ未満、１０．０％ｗ／ｗ未満、９．０％ｗ／ｗ未満、８％ｗ／ｗ未満、７％ｗ／ｗ未満、６％ｗ／ｗ未満、５％ｗ／ｗ未満、または４．０％ｗ／ｗ未満を含んでもよい。

【0042】

いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液及び薬学的懸濁液は、粘度調整剤を含んでもよい。例えば、本明細書に提供される実施形態による粘度調整剤は、キサンタンガム、アルギニン、グアーガム、もしくは蝗豆ガムなどの植物性ガム、コラーゲンもしくはゼラチンなどのタンパク質、寒天、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、もしくはカラギーナンなどの糖、クズウコン、コーンスターチ、カタクリデンプン、ジャガイモデンプン、サゴ、もしくはタピオカなどのデンプン、及び／または他の好適な粘度調整剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液、薬学的懸濁液、または薬学的組成物中の粘度調整剤の量は、０～０．２％ｗ／ｗまたは０．０１～０．１％ｗ／ｗであり得る。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液、薬学的懸濁液、または薬学的組成物中の粘度調整剤の量は、０．０１％ｗ／ｗ超、０．０３％ｗ／ｗ超、０．０５％ｗ／ｗ超、０．０７％ｗ／ｗ超、０．１％ｗ／ｗ超、０．１２％ｗ／ｗ超、０．１５％ｗ／ｗ超、または０．１７％ｗ／ｗ超であり得る。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液、薬学的懸濁液、または薬学的組成物中の粘度調整剤の量は、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１８％ｗ／ｗ未満、０．１５％ｗ／ｗ未満、０．１２％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満、０．０８％ｗ／ｗ未満、０．０６％ｗ／ｗ未満、または０．０３％ｗ／ｗ未満であり得る。

【0043】

マトリックス溶液／懸濁液及び薬学的懸濁液の溶媒は水であってもよいが、懸濁液もまた共溶媒を含んでもよい。いくつかの実施形態では、溶媒は、エタノール、アルコール、イソプロパノール、他の低級アルカノール、水（例えば、精製水）、またはそれらの組み合わせであり得る。例えば、好適な溶媒及び／または共溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールなどのアルコールであってもよい。いくつかの実施形態では、薬学的懸濁液の残りのバランスは、溶媒（すなわち、Ｑ．Ｓ．１００％）である。

【0044】

マトリックス溶液／懸濁液及び薬学的懸濁液はまた、追加の薬学的に許容される薬剤または賦形剤を含有してもよい。かかる追加の薬学的に許容される薬剤または賦形剤としては、糖、塩化ナトリウム及びケイ酸アルミニウムなどの無機塩、修飾デンプン、防腐剤、抗酸化剤、粘度向上剤、着色剤、香味剤、ｐＨ調整剤、甘味料、味マスキング剤、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好適な着色剤としては、赤色、黒色、及び黄色の酸化鉄、ならびにＦＤ＆Ｃ青色２号及びＦＤ＆Ｃ赤色４０号などのＦＤ＆Ｃ染料と、それらの組み合わせを挙げることができる。好適な香味剤としては、ミント、ラズベリー、リコリス、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、キャラメル、バニラ、チェリー及びグレープのフレーバー、ならびにこれらの組み合わせを挙げることができる。好適なｐＨ調整剤としては、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、マレイン酸、水酸化ナトリウム（例えば、３％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム溶液）、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。好適な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルファムＫ及びタウマチン、ならびにそれらの組み合わせを挙げることができる。好適な味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン含有化合物、吸着剤またはマイクロカプセル化活性剤、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。当業者は、必要に応じて、これらの様々な追加の賦形剤の好適な量を容易に決定することができる。

【0045】

コーティングされたイブプロフェンのコーティング材料の凝集を最小限に抑える、及び／または防止する
過剰なコーティング材料の量及び／または保管時の過剰なコーティング材料の凝集の量を最小限に抑えるイブプロフェンを含む、薬学的組成物を調製するための方法を以下に記載する。

【0046】

いくつかの実施形態による方法は、過剰なコーティング材料粒子を除去して、医薬品中のコーティング材料の凝集を最小限に抑える、及び／または防止することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、生のイブプロフェン及び／またはコーティングされたイブプロフェンを篩にかけることを含んでもよい。具体的には、提供される方法は、イブプロフェン及び／またはコーティングされたイブプロフェンを篩にかけて、過剰なコーティング材料粒子などの任意の望ましくない粒子を除去することを含んでもよい。開示された実施形態による篩にかけるプロセスは、最終産物の崩壊時間及び／または溶解速度に悪影響を及ぼす可能性のあるコーティング材料の凝集の可能性を防止する、及び／または最小限に抑えるのに役立ち得る。方法はまた、プロセスのコーティング及び／または投与比を最適化することを含んでもよい。

【0047】

本明細書に記載される実施形態によるコーティング材料粒子の凝集を最小限に抑える、及び／または防止するための方法は、イブプロフェンをコーティングするための乾燥した無溶媒混合プロセスに適用され得る。したがって、提供される方法は、イブプロフェンをコーティングするための１つ以上の乾燥した無溶媒混合プロセスの文脈で以下に記載される。しかしながら、コーティング／封入プロセスの他の変形も使用され得る。例えば、糖コーティング、フィルムコーティング、マイクロカプセル化の他の変形、圧縮コーティング、乾燥コーティングの他の変形、溶融コーティング、浸漬コーティング、ロータリーダイコーティング、静電コーティング、及び／または他の好適なタイプのコーティングを使用することができる。

【0048】

一般に、イブプロフェンをコーティングするための無溶媒混合プロセスは、コーティング材料をイブプロフェンと混合して、コーティングされたイブプロフェンを産生することを含む。次いで、コーティングされたイブプロフェンを機械的及び／または熱的に応力印加して、変形可能なコーティング材料を変形させ、イブプロフェンを囲む連続フィルムを作成する。次いで、コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液／懸濁液と混合して、薬学的懸濁液を形成する。コーティングされたイブプロフェンを含む薬学的懸濁液を、ブリスターパックなどの予め形成された成形型に投与し、さらに処理して、分注可能な薬学的組成物（例えば、凍結乾燥剤、ウエハ、錠剤等）を産生することができる。

【0049】

しかしながら、最終産物（すなわち、薬学的組成物）が保管されるとき、コーティングされたイブプロフェンに結合していない任意の過剰なコーティング材料粒子が凝集し得る。凝集の量及び／または重度は、経時的に増加し得る。過剰なコーティング材料の凝集は、医薬品の崩壊時間を増加させる、及び／または溶解速度を低下させることがあり、コーティング材料の任意の機能的特性に悪影響を及ぼし得る。崩壊時間の増加は、インビボで許容されない分散及び口当たりの特徴を引き起こす場合もある。

【0050】

したがって、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることにより、過剰なコーティング材料を除去することができるため、保管時の過剰なコーティング材料の凝集の量を最小限に抑えることが発見されている。さらに、いくつかの実施形態は、コーティング比（コーティングされていないイブプロフェンの量に対するコーティング材料の量）を最適化することを含み、投与比（他のすべての不活性成分を含む水溶液マトリックスに対するコーティングされたイブプロフェンの量）を最適化することもまた、過剰なコーティング材料粒子の凝集を最小限に抑えることができる。

【0051】

本明細書に提供される実施形態は、乾燥した無溶媒プロセスを使用して産生されるコーティングされたイブプロフェンに適用され得る。本明細書に記載される実施形態によるいくつかの混合プロセスは、イブプロフェンを味マスキングコーティングでコーティングすることを含む。かかるコーティングは、経口投与時のイブプロフェンの放出が、口内にあるときの最初の数分間に遅延されるか、または著しく低減されるように、口内分散性薬学的組成物の崩壊時間及び／または溶解速度を制御することができるが、満足のいく量のイブプロフェンは、嚥下後の経口投与から３０分以内に放出される。（例えば、満足のいく量のイブプロフェンは、コーティングなしで放出されるイブプロフェン量の９０％であってもよい）。米国特許第９，１０７，８５１号（′８５１特許）は、薬学的成分をコーティングするための例示的な乾燥した無溶媒プロセスを対象としており、その全体が本明細書に組み込まれる。

【0052】

しかしながら、コーティング／封入プロセスの他の変形も使用され得る。例えば、糖コーティング、フィルムコーティング、マイクロカプセル化の他の変形、圧縮コーティング、乾燥コーティングの他の変形、溶融コーティング、浸漬コーティング、ロータリーダイコーティング、静電コーティング、及び／または他の好適なタイプのコーティングを使用することができる。

【0053】

さらに、本明細書に提供される特定のデータは、崩壊時間に関連している。しかしながら、崩壊時間は、溶解速度に反比例する。したがって、データは、本質的に、溶解速度に関する情報も提供する。崩壊時間は、米国薬局方（崩壊７０１）によって定められた方法に従って測定されてもよい。いくつかの実施形態では、崩壊時間は、２～３０秒または５～２０秒であり得る。いくつかの実施形態では、崩壊時間は、３０秒未満、２５秒未満、２０秒未満、１５秒未満、１０秒未満、または５秒未満であり得る。いくつかの実施形態では、崩壊時間は、２秒超、５秒超、１０秒超、１５秒超、２０秒超、または２５秒超であり得る。同様に、溶解速度は、米国薬局方（溶解７１１）によって定められた方法に従って試験されてもよい。

【0054】

いくつかの実施形態では、生のイブプロフェンをコーティングプロセスの前に篩にかけて、より狭い粒径範囲を達成することができる。例えば、生のイブプロフェンを篩にかけて、大きすぎる粒子を除去し、及び／または小さい粒子を除去してもよい。いくつかの実施形態では、２つ以上のメッシュを使用して、ある特定の粒子を除去することができる。例えば、篩デバイスは、メッシュ（複数可）のサイズに応じてある特定のサイズの粒子を除去するための一連の２つ以上のメッシュを備え得る。篩は、真空移送システムを組み込んで、デバイスの一連のメッシュを通して粒子を輸送することができる。さらに、超音波プローブを篩デバイスに組み込んで、処理中の材料のフローを改善し、メッシュの目詰まりを最小限に抑えることができる。

【0055】

いくつかの実施形態では、生のイブプロフェンは、３０μｍ～５００μｍ、５０μｍ～４５０μｍ、１００μｍ～４００μｍ、１５０μｍ～３５０μｍ、または２００μｍ～３００μｍのメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。いくつかの実施形態では、生のイブプロフェンは、５００μｍ未満、４５０μｍ未満、４００μｍ未満、３５０μｍ未満、３００μｍ未満、２５０μｍ未満、２００μｍ未満、１５０未満、または１００μｍ未満のメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。いくつかの実施形態では、生のイブプロフェンは、３０μｍ超、５０μｍ超、１００μｍ超、１５０μｍ超、２００μｍ超、２５０μｍ超、３００μｍ超、３５０μｍ超、または４００μｍ超のメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。

【0056】

イブプロフェンがコーティングされたイブプロフェンを産生するためにコーティング材料によってコーティングされたら、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて、コーティングされていない、部分的にコーティングされている、またはコーティングされている過剰なコーティング材料及び残留微細イブプロフェンを除去することができる。過剰なコーティング材料は、コーティングされたイブプロフェンに結合していない任意のコーティング材料粒子を含んでもよい。最終的な医薬品の保管時に、任意の過剰なコーティング材料が凝集し得る。例えば、融合は、過剰なコーティング粒子と、既にイブプロフェンに結合しているコーティング粒子との間で起こり得、そうでなければ、単位または錠剤の崩壊、またはコーティングされたイブプロフェンの溶解を助ける媒質の侵入を防止する。したがって、過剰なコーティング材料の凝集は、投与時に崩壊時間の増加及び／または溶解速度の低下を引き起こし得る。

【0057】

しかしながら、コーティングされたイブプロフェンから過剰なコーティング材料を篩にかける方法は、コーティング材料の凝集を最小限に抑え、最終産物の初期崩壊時間及び／または溶解速度を維持することができると判断されている。篩にかけるプロセスは、バッチまたは連続のいずれかであり得る。さらに、この篩にかけるプロセスは、上記の生のイブプロフェンで実施される篩にかけるプロセスに加えて、またはその代わりに実施され得る。いくつかの実施形態では、篩にかけるプロセスのパラメーターは、コーティングされていない生のイブプロフェンとコーティングされたイブプロフェンとの間で異なってもよい。

【0058】

いくつかの実施形態では、コーティングされたイブプロフェンは、所望のコーティングされたイブプロフェンの平均粒径未満の平均粒径を有するコーティング材料粒子を除去するために篩にかけることができる。いくつかの実施形態では、２つ以上のメッシュを使用して、ある特定の粒子を除去することができる。例えば、篩デバイスは、メッシュ（複数可）のサイズに応じてある特定のサイズの粒子を除去するための一連の２つ以上のメッシュを備え得る。篩は、真空移送システムを組み込んで、デバイスの一連のメッシュに粒子を送達することができる。さらに、超音波プローブを篩デバイスに組み込んで、処理中の材料のフローを改善し、メッシュの目詰まりを最小限に抑えることができる。フロー助剤（例えば、シリカ）は、篩を通る移動を促進するために含まれてもよい。例えば、イブプロフェンをコーティングするために使用されるコーティング材料は、フロー助剤を含み得る。逆に、生のイブプロフェンは凝集性がなく、篩にかける間にフロー助剤の補助を必要としない場合がある。篩にかけるプロセスは、バッチプロセスであっても連続プロセスであってもよい。

【0059】

いくつかの実施形態では、生のイブプロフェンは、３０μｍ～５００μｍ、５０μｍ～４５０μｍ、１００μｍ～４００μｍ、１５０μｍ～３５０μｍ、または２００μｍ～３００μｍのメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。いくつかの実施形態では、生のイブプロフェンは、５００μｍ未満、４５０μｍ未満、４００μｍ未満、３５０μｍ未満、３００μｍ未満、２５０μｍ未満、２００μｍ未満、１５０未満、または１００μｍ未満のメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。いくつかの実施形態では、生のイブプロフェンは、３０μｍ超、５０μｍ超、１００μｍ超、１５０μｍ超、２００μｍ超、２５０μｍ超、３００μｍ超、３５０μｍ超、または４００μｍ超のメッシュサイズを使用して篩にかけることができる。

【0060】

コーティング比（すなわち、コーティングされていないイブプロフェンの量に対するコーティング材料の量）は、過剰なコーティング材料の凝集を最小限に抑える、及び／または防止するように最適化され得る。例えば、いくつかの実施形態では、コーティング比は、１５～９５％または５０～９０％ｗ／ｗのコーティングされていないイブプロフェンに対して、５～８５％または１０～５０％ｗ／ｗのコーティング材料の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料の量は、８０％ｗ／ｗ未満、７０％ｗ／ｗ未満、６０％ｗ／ｗ未満、５０％ｗ／ｗ未満、４０％ｗ／ｗ未満、３０％ｗ／ｗ未満、２０％ｗ／ｗ未満、または１０％ｗ／ｗ未満であり得る。いくつかの実施形態では、コーティング材料の量は、５％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、３０％ｗ／ｗ超、４０％ｗ／ｗ超、５０％ｗ／ｗ超、６０％ｗ／ｗ超、または７０％ｗ／ｗ超であり得る。いくつかの実施形態では、コーティングされていないイブプロフェンの量は、９５％ｗ／ｗ未満、８５％ｗ／ｗ未満、７５％ｗ／ｗ未満、６５％ｗ／ｗ未満、５５％ｗ／ｗ未満、４５％ｗ／ｗ未満、３５％ｗ／ｗ未満、または２５％ｗ／ｗ未満であり得る。いくつかの実施形態では、コーティングされていないＡＰＩの量は、２０％ｗ／ｗ超、３０％ｗ／ｗ超、４０％ｗ／ｗ超、５０％ｗ／ｗ超、６０％ｗ／ｗ超、７０％ｗ／ｗ超、８０％ｗ／ｗ超、または９０％ｗ／ｗ超であってもよい。

【0061】

投与比（すなわち、すべての不活性成分を含むマトリックス溶液／懸濁液の量に対するコーティングされたイブプロフェンの量）は、過剰なコーティング材料の凝集を最小限に抑える、及び／または防止するように最適化され得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与比は、４０～９５％ｗ／ｗのマトリックス溶媒／懸濁液に対して、５～６０％ｗ／ｗのコーティングされたイブプロフェンの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、投与比は、６０％ｗ／ｗ未満、５０％ｗ／ｗ未満、４０％ｗ／ｗ未満、３０％ｗ／ｗ未満、２０％ｗ／ｗ未満、または１０％ｗ／ｗ未満でコーティングされたイブプロフェンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、投与比は、５％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、３０％ｗ／ｗ超、４０％ｗ／ｗ超、または５０％ｗ／ｗ超のコーティングされたイブプロフェンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、投与比は、９５％ｗ／ｗ未満、９０％ｗ／ｗ未満、８０％ｗ／ｗ未満、７０％ｗ／ｗ未満、６０％ｗ／ｗ未満、または５０％ｗ／ｗ未満のマトリックス溶液／懸濁液を含んでもよい。いくつかの実施形態では、投与比は、４０％ｗ／ｗ超、５０％ｗ／ｗ超、６０％ｗ／ｗ超、７０％ｗ／ｗ超、８０％ｗ／ｗ超、または９０％ｗ／ｗ超のマトリックス溶液／懸濁液を含んでもよい。

【0062】

乾燥した無溶媒混合プロセスにより産生され、懸濁液中に混合された機能的にコーティングされたイブプロフェンを保存する
本明細書に提供される薬学的組成物、及び薬学的組成物を調製するための方法は、コーティングプロセス中に疎水性ヒュームドシリカを添加して、機能的にコーティングされたイブプロフェンの機能的（または「第１のコーティング」）を囲む、及び／またはその中に部分的もしくは完全に埋め込まれた保護層を提供することを含んでもよい。この疎水性ヒュームドシリカ層（または「第２の層」）の添加は、機能的にコーティングされたイブプロフェンの第１のコーティング層に保護層を提供することができ、機能的にコーティングされたイブプロフェンを薬学的懸濁液中に混合するために必要な剪断力からの第１のコーティング層の浸食を最小限に抑えることができる。

【0063】

一般に、イブプロフェンをコーティングするための無溶媒混合プロセスは、機能的にコーティングされたイブプロフェンを産生するためにコーティング材料をイブプロフェンと混合することを含む。次いで、機能的にコーティングされたイブプロフェンに、機械的及び／または熱的に応力印加して変形可能なコーティング材料を変形させ、イブプロフェンを囲む連続フィルムを作成する。次いで、機能的にコーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液または懸濁液と混合して、薬学的懸濁液を形成する。機能的にコーティングされたイブプロフェンを含む薬学的懸濁液を、ブリスターパックなどの予め形成された成形型に投与し、さらに処理して、分注可能な薬学的組成物（例えば、凍結乾燥剤、ウエハ、錠剤等）を産生することができる。いくつかの実施形態では、分配可能な薬学的組成物は、口内分散性産生物であり得る。理想的には、最小量（もしあれば）の最終の分配可能な薬学的組成物のイブプロフェンが、経口投与の最初の数分以内に溶解する。このイブプロフェン放出の遅延または大幅な低減は、口内分散性産生物が患者の口内にあるときに、イブプロフェンの味をマスクすることを可能にする。代わりに、イブプロフェンは、薬学的組成物が胃腸管まで通過すると、放出することができる。

【0064】

しかしながら、機能的にコーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液／懸濁液中に混合すると、マトリックス溶液／懸濁液に粒子を混合するために必要な剪断力は、イブプロフェンの機能的コーティングを浸食する可能性がある。コーティングの浸食は、機能的コーティングの特性を破壊または損傷する可能性がある。例えば、機能的コーティングの浸食は、機能的コーティングの任意の味マスキング特性を破壊または損傷し得、イブプロフェンが口腔内で溶解を受けることを可能にする。

【0065】

したがって、疎水性ヒュームドシリカは、下流処理を補助するために機能的にコーティングされたイブプロフェンのフロー助剤として使用されるだけでなく、機能的にコーティングされたイブプロフェンを囲む、及び／またはその中に部分的もしくは完全に埋め込まれた疎水性バリア層を提供するために使用され得ることが発見されている。具体的には、疎水性ヒュームドシリカによって形成された疎水性バリア層は、薬学的懸濁液の調製及び機能的にコーティングされたイブプロフェンの他の下流処理の間、機能的にコーティングされたイブプロフェンの１つ以上の下層コーティングを保護することができる。したがって、本明細書に記載されるいくつかの実施形態によるイブプロフェンは、第１の機能的コーティング及び第２の保護コーティングを有してもよい。

【0066】

しかしながら、本明細書に提供されるいくつかの薬学的組成物、及び薬学的組成物を調製する方法は、第１のコーティング及び第２のコーティングより多くを含んでもよい。例えば、いくつかの薬学的組成物及びそれを調製する方法は、３、４、５、６つ、またはそれ以上のコーティングを含んでもよい。したがって、本明細書で使用される場合、「第１のコーティング」及び「第２のコーティング」という用語は、狭義に解釈されるべきではない。本明細書で使用される場合、「第１のコーティング」という用語は、イブプロフェンの機能的コーティングを指し、「第２のコーティング」は、シリカを含む保護コーティングを指す。いくつかの実施形態では、機能的にコーティングされたイブプロフェンは、「第１のコーティング」と「第２のコーティング」との間の１つ以上のコーティング層を有し得る。いくつかの実施形態では、機能的にコーティングされたイブプロフェンは、イブプロフェンと「第１のコーティング」との間に１つ以上のコーティング層を有し得る。いくつかの実施形態では、機能的にコーティングされたイブプロフェンは、「第２のコーティング」の上に１つ以上のコーティング層を有し得る。

【0067】

機能的にコーティングされたイブプロフェンが調製されると、それらをマトリックス／懸濁液中に混合して、投与用の薬学的懸濁液を形成することができる。機能的にコーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液／懸濁液中に混合することは、機能的にコーティングされたイブプロフェンの機能的コーティングを浸食する可能性がある。いくつかの実施形態では、この浸食を最小限に抑えるために、疎水性ヒュームドシリカを使用して、機能的にコーティングされたイブプロフェンを囲む、及び／またはその中に部分的に埋め込まれた、及び／または埋め込まれた第２のコーティング層を形成することができる。

【0068】

しかしながら、後に疎水性ヒュームドシリカとともにマトリックス溶液／懸濁液中に混合される、機能的にコーティングされたイブプロフェン（すなわち、上記のように、少なくとも第１のコーティングを含むイブプロフェン）をコーティングすることは、自然には直感的ではない。上記のように、本明細書に記載の実施形態による口内分散性薬学的組成物を作成するために、機能的にコーティングされたイブプロフェンを、マトリックス形成剤、構造形成剤、及び溶媒（多くの場合、水）を含むマトリックス溶液／懸濁液中に混合して、薬学的懸濁液を形成する。しかしながら、疎水性材料は、マトリックス溶液／懸濁液中に混合することに自然に耐性がある。したがって、疎水性ヒュームドシリカは、機能的にコーティングされたイブプロフェンとマトリックス溶液／懸濁液との間の界面張力を増加させ、機能的にコーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液／懸濁液に組み込むことの困難性を高め、薬学的懸濁液の相分離を引き起こす可能性があると想定され得る。

【0069】

興味深いことに、疎水性ヒュームドシリカを使用して、機能的にコーティングされたイブプロフェンをコーティングし、マトリックス溶液／懸濁液への機能的にコーティングされたイブプロフェンの組込みを実質的に妨げることなく、第１の機能的コーティングを保存することを含むことが決定されている。上記のように、マトリックス溶液／懸濁液中の疎水性材料、例えば、上記のマトリックス溶液／懸濁液中の疎水性ヒュームドシリカで覆われた機能的にコーティングされたイブプロフェンは、特徴的に、疎水性材料とマトリックス溶液／懸濁液との間の比較的高い表面張力を示す。したがって、疎水性の機能的にコーティングされたイブプロフェンとマトリックス溶液／懸濁液との間の表面張力も比較的高いと考えられる。

【0070】

しかしながら、以下で考察されるように、マトリックス溶液／懸濁液は、ゼラチンなどのマトリックス形成剤を含み得る。ゼラチンを含むいくつかのマトリックス形成剤は、穏やかな界面活性剤であり、２つの材料間の表面張力を低下させることができることを意味する。したがって、界面活性剤様の挙動を示すマトリックス形成剤は、機能的にコーティングされたイブプロフェンとマトリックス溶液／懸濁液との間の表面張力を低減することができ、その結果、機能的にコーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液／懸濁液に組み込むことを可能にし、同時に、機能的にコーティングされたイブプロフェンの第１の機能的コーティングに対する疎水性ヒュームドシリカコーティング層の保護特性を維持すると考えられる。疎水性ヒュームドシリカを含むこの第２のコーティング層は、機能的にコーティングされたイブプロフェンの基礎となる第１のコーティングに疎水性バリアを提供して、機能的にコーティングされたイブプロフェンを薬学的懸濁液中に混合するために必要な剪断力から基礎となる第１のコーティングを保護することができる。機能的にコーティングされたイブプロフェンを、疎水性ヒュームドシリカを含む疎水性バリアでコーティングすることにより、基礎となる（第１の）コーティングを浸食から保護することができる。さらに、記載の方法に従って疎水性ヒュームドシリカを使用することは、マトリックス溶液／懸濁液がコーティングを通ってイブプロフェンに浸透するのを防ぐことができる。

【0071】

通常の処理条件下では、疎水性ヒュームドシリカコーティング層がなければ、機能的にコーティングされたイブプロフェンのコーティングは、マトリックス溶液／懸濁液に機能的にコーティングされたイブプロフェンを混合するのに必要な剪断力下で経時的に浸食され得る。しかしながら、機能的にコーティングされたイブプロフェンが最初にマトリックス溶液／懸濁液中に混合されてから２時間以上の「処理ウィンドウ」が存在し得、ここで、コーティングはそのままであり、その機能性は損なわれないままであり得る。この「処理ウィンドウ」の正確な時間は、機能的にコーティングされたイブプロフェンの様々な構成要素の組成、マトリックス溶液／懸濁液の組成、機能的にコーティングされたイブプロフェンのコーティングを調製するために使用される材料の量、及び／またはイブプロフェンの物理化学的特性に依存し得る。しかしながら、機能的にコーティングされたイブプロフェンがヒュームドシリカを含む第２のコーティングを有する場合、この「処理ウィンドウ」を延長することができる。

【0072】

いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはコーティングされたイブプロフェンは、０．５～３５％ｗ／ｗの疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはコーティングされたイブプロフェンは、０．５～２０％ｗ／ｗ、０．５～１０％ｗ／ｗ、または０．５～５重量／％ｗ／ｗの疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはコーティングされたイブプロフェンは、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、１．５％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、２．５％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、１５％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、２５％ｗ／ｗ超、または３０％ｗ／ｗ超の疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはコーティングされたイブプロフェンは、３５％ｗ／ｗ未満、２５％ｗ／ｗ未満、１５％ｗ／ｗ未満、１０％ｗ／ｗ未満、５．０％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、３．５％ｗ／ｗ未満、３．０％ｗ／ｗ未満、２．５％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．５％ｗ／ｗ未満、または１．０％ｗ／ｗ未満の疎水性ヒュームドシリカを含むことができる。疎水性ヒュームドシリカは、アエロジルＲ９７２シリカ（Ｄｅｇｕｓｓａ）、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ ＥＨ－５シリカ（Ｃａｂｏｔ）、ＯＸ－５０シリカ（Ｄｅｇｕｓｓａ）、ＣＯＳＭ０５５（Ｃａｔａｌｙｓｔ＆Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ．Ｃｏ．Ｌｔｄ（日本））、ＴＳ５シリカ（Ｃａｂｏｔ）、及び／または他の好適なタイプのシリカのうちのいずれかであり得る。

【0073】

疎水性ヒュームドシリカを含む保護層の有効性は、経時的に薬学的懸濁液中の機能的にコーティングされたイブプロフェンの粒径を測定することによって決定することができる。疎水性ヒュームドシリカがコーティングの保存に効果的である場合、機能的にコーティングされたイブプロフェンの粒径は、経時的に一定のままであるか、またはごくわずかに減少し得る。効果的でない場合、機能的にコーティングされたイブプロフェンの粒径は、経時的により実質的に減少し得る。機能的にコーティングされた粒子の粒径は、レーザー回折、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒなどの粒子分析器、または微粒子を分析するための任意の他の好適な手段を使用して測定することができる。

【0074】

疎水性ヒュームドシリカを含む保護層の有効性は、機能的にコーティングされたイブプロフェンに対して溶解試験を行うことによっても測定することができる。疎水性ヒュームドシリカがコーティングの保存に効果的である場合、機能的にコーティングされたイブプロフェンの経時的な放出量（例えば、放出のパーセント）は、溶解試験においてより遅くなるであろう。効果的でない場合、機能的にコーティングされたイブプロフェンの放出量は、経時的に大きくなるであろう。機能的にコーティングされた粒子の放出量は、溶解試験、Ｐｉｏｎ ＭｉｃｒｏＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒなどの分光光度分析器、または溶解試験を行うための任意の他の好適な手段を使用して測定することができる。

【0075】

イブプロフェンを含む懸濁液の通気を最小限に抑える
本明細書に提供される実施形態は、マトリックス溶液／懸濁液に、テルペン及び／またはテルピノールを含む化学化合物を添加することを含んでもよい。具体的には、本明細書に提供される薬学的懸濁液の実施形態は、テルペン及び／またはテルピノールを含む液体フレーバーを含んでもよい。いくつかの実施形態では、液体フレーバー（複数可）は、テルペンリモネンを含んでもよい。特定の化学化合物、具体的にはリモネンを含む液体フレーバーの添加は、懸濁液の通気を最小限に抑え、懸濁液の均質性を高め、懸濁液が成形型に注入されたときの用量重量精度を向上させることができる。本明細書で使用される場合、「用量重量精度」及び関連用語は、薬学的懸濁液を予め形成された成形型に正確に分配する能力を指す。投与された薬学的懸濁液の用量重量の精度は、均一性、粘度、化学構成要素、投与器具等を含むが、これらに限定されない、いくつかの変数に依存し得る。

【0076】

上記のように、従来の通気防止及び／または通気を最小限に抑える機械的手段は、薬学的懸濁液の高粘度のために成功していると見出されていない。例えば、薬学的懸濁液に真空を適用すると、粘性懸濁液が捕捉された空気を「保持する」ため、懸濁液の高さが上昇し得る。揮発性製剤成分もまた、真空処理中に失われ得る。さらに、エタノールまたはシメチコンエマルジョンなどの従来の抗通気剤は、同様に、懸濁液の通気を防止することにおいて効果的でない。

【0077】

したがって、いくつかの化学化合物、特に、リモネンなどのテルペン及び／またはテルピノールを含む液体フレーバーは、疎水性コーティングされたイブプロフェンがマトリックス溶液／懸濁液中に混合されるとき、薬学的懸濁液の通気を最小限に抑えることができることが発見されている。通気を最小限に抑えることによって、疎水性コーティングされたイブプロフェンは、薬学的懸濁液全体により効率的かつ効果的に分散される。この増加した分散は、薬学的懸濁液の均質性、用量重量精度、及び完成品の含有量均一性を高めることができる。

【0078】

上記のように、疎水性コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液／懸濁液中に混合すると、液体中に捕捉された空気、または気泡を生成することがある。コーティングされたイブプロフェンは疎水性であるため、マトリックス溶液／懸濁液に対する親和性は概して低い。したがって、疎水性コーティングされたイブプロフェンは、マトリックス溶液／懸濁液と容易に会合し、分散する代わりに、好ましくは、捕捉された空気と会合する。多くの流体では、気泡は通常、流体の表面に移動し、上の空気中に消える。しかしながら、疎水性コーティングされたイブプロフェンは、捕捉された空気に対する親和性を有するため、疎水性コーティングされたイブプロフェンは、気泡を「保持する」ため、気泡が表面に移動し、流体の上の空気中に放出するのを妨げる。これにより、薬学的懸濁液は通気される。薬学的懸濁液の通気は、相分離、したがって、非均質懸濁液を引き起こし得る。相分離は、投与ポンプによって導入される剪断力に曝露されると誇張される可能性もある。非均質な薬学的懸濁液は、投与ポンプを通過するとポンプの焼き付きを引き起こし得、不正確な用量重量、完成品全体の均一性の欠如、及び停止による低い生産効率につながる可能性がある。

【0079】

さらに、疎水性コーティングされたイブプロフェンを含む薬学的懸濁液は、高負荷の疎水性コーティングされたイブプロフェン（すなわち、５０重量％もの疎水性コーティングされたイブプロフェン）に起因する高い粘度を有し得る。上記のように、疎水性コーティングされたイブプロフェンの懸濁液へのインライン混合中に薬学的懸濁液中に空気を閉じ込めることにより、薬学的懸濁液の粘度がさらに増加し得る。したがって、懸濁液の相分離及び非均質性は、最終産物の用量重量精度及び均一性に悪影響を及ぼすだけでなく、粘度の増加にも悪影響を及ぼす。

【0080】

興味深いことに、ある特定の化学化合物が、マトリックス溶液／懸濁液に添加されるとき、疎水性コーティングされたイブプロフェンを含む薬学的懸濁液の通気を最小限に抑えることができることが見出されている。特に、本明細書に提供されるいくつかの実施形態によれば、テルペン及び／またはテルピノールを含む化学化合物は、疎水性コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液／懸濁液にインライン混合することによって引き起こされる薬学的懸濁液中の捕捉された空気の量を最小限に抑えることができる。例えば、比較的低い濃度でも、テルペン及び／またはテルピノールを含む液体フレーバーを含む懸濁液は、薬学的懸濁液の通気を最小限に抑えることができる。具体的には、リモネンを含む１つ以上の液体フレーバーを含むマトリックス溶液／懸濁液は、疎水性コーティングされたイブプロフェンのインライン混合中の薬学的懸濁液における通気を最小限に抑えることができることが発見されている。テルペン及びテルピノールを含む他の化学化合物は、薬学的懸濁液の通気を最小限に抑えることにも成功することが示されている。例えば、リモネン、カルボン、フムレン、タキサジエン、及びスクアレンなどのテルペンを含む化学化合物は、薬学的懸濁液の通気を最小限に抑えるのに好適であり得る。テルピノールはまた、好適な抗通気剤であってもよい。いくつかの実施形態では、純粋なテルペン及び／または純粋なテルピノールは、抗通気剤として使用され得る。いくつかの実施形態では、テルペン及び／またはテルピノールを含む液体フレーバーを、抗通気剤として使用してもよい。いくつかの実施形態では、テルペン及び／またはテルピノールを含む他の適切な化学化合物を、抗通気剤として使用してもよい。

【0081】

いくつかの液体フレーバーなど、テルペン及び／またはテルピノールを含むいくつかの化学化合物でもたらされる１つの課題は、それらが比較的油性である傾向があることである。従来の油及び水と同様に、これらの油性化学化合物はマトリックス溶液／懸濁液に容易に分散しない場合がある。しかしながら、以下で考察されるように、本明細書の実施形態によるマトリックス溶液／懸濁液は、マトリックス形成剤としてゼラチンを含んでもよい。ゼラチンは本来、穏やかな界面活性剤である。界面活性剤は、２つの材料間の表面張力を低下させ得る。したがって、いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液のゼラチンは、油性化学化合物とマトリックス溶液／懸濁液との間の表面張力を低減し得る。これにより、液体フレーバーなどの油性化学化合物をマトリックス溶液／懸濁液に適切に組み込むことができる。

【0082】

通常の処理条件下で、テルペン及び／またはテルピノールを含む化学化合物を使用することなく、疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングは、疎水性コーティングされたイブプロフェンをマトリックス溶液／懸濁液中に混合して薬学的懸濁液を形成するのに必要な剪断力により、時間とともに浸食される。しかしながら、コーティングが有意な機能性を保持する２時間以上の「処理ウィンドウ」が存在する。この「処理ウィンドウ」の正確な時間は、産生物ごとに異なり、疎水性コーティングされたイブプロフェンの構成要素の組成、マトリックス溶液／懸濁液の組成、疎水性コーティングされたイブプロフェンを調製するために使用される材料の量、イブプロフェンの物理化学的特性、及び／または混合条件に依存し得る。残念ながら、テルペン及び／またはテルピノールを含む化学化合物の存在下では、この「処理ウィンドウ」は、これらの化学化合物と疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングとの間の相互作用に起因して、著しく低減され得る。これらの相互作用は、コーティングの機能的特性を損なう可能性がある。例えば、液体フレーバーと疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングとの間の相互作用は、コーティングの任意の味マスキング機能を損なう可能性がある。とはいえ、閾値の化学化合物（すなわち、液体フレーバー）濃度が存在し、それを下回ると化学化合物がコーティングを著しく損なうことはないが、疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングが著しく浸食されるほど「処理ウィンドウ」が低減しないことが発見されている。したがって、テルペン及び／またはテルピノールを含む化学化合物のこの最適な量は、薬学的懸濁液の通気を十分に最小限に抑え、均一な最終産物を得るために成形型に正確に投与することができる均質な薬学的懸濁液をもたらす。

【0083】

さらに、テルペン及び／またはテルピノールを含む化学化合物、及び具体的にはリモネンを含む液体フレーバーは、薬学的懸濁液の凍結点を低下させる可能性を有し、これは、凍結乾燥によってさらに処理される産生物の溶融欠陥をもたらし得る。特に、リモネンは－７４℃の凍結点を有する。しかしながら、開示された産生物の調製中に溶融欠陥は観察されておらず、したがって、テルペン及び／またはテルピノールを含む少なくともいくつかの化学化合物は、薬学的懸濁液に影響を与えず、それにより下流の凍結及び凍結乾燥プロセスステップが悪影響を受ける。現在の状況下で溶融欠陥が存在しないのは、凍結点抑制剤（すなわち、リモネン）の存在下であっても、産生物の構造を維持するのに役立つ、懸濁液の高い固体含有量に起因すると考えられている。

【0084】

本明細書に記載の実施形態によるマトリックス溶液／懸濁液組成物は、マトリックス形成剤、構造形成剤、抗通気剤、粘度調整剤、及び／または溶媒を含んでもよい。

【0085】

いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液、薬学的懸濁液、または薬学的組成物中のテルペン及び／またはテルピノール（すなわち、抗通気剤）を含む化学化合物の量は、０．００１～５．０％ｗ／ｗであり得る。いくつかの実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液、薬学的懸濁液、または薬学的組成物中のテルペン及び／もしくはテルピノール（すなわち、抗通気剤）を含む化学化合物の量は、１～５％ｗ／ｗ、１～４％ｗ／ｗ、１～３％ｗ／ｗ、１～２％ｗ／ｗ、０．０５～３．０％ｗ／ｗ、０．１～２．０％ｗ／ｗ、または０．５～１．０％ｗ／ｗであり得る。いくつかの実施形態では、０．００１％ｗ／ｗ超、０．０１％ｗ／ｗ超、０．０５％ｗ／ｗ超、０．１％ｗ／ｗ超、０．３％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、０．８％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、１．５％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、２．５％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、３．５％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、または４．５％ｗ／ｗ超の、テルペン及び／もしくはテルピノール（すなわち、抗通気剤）を含む化学化合物が、マトリックス溶液／懸濁液、薬学的懸濁液、または薬学的組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、５．０％ｗ／ｗ未満、４．５％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、３．５％ｗ／ｗ未満、３．０％ｗ／ｗ未満、２．５％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．５％ｗ／ｗ未満、１．０％ｗ／ｗ未満、０．８％ｗ／ｗ未満、０．６％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、または０．１％ｗ／ｗ未満の、テルペン及び／もしくはテルピノール（すなわち、抗通気剤）を含む化学化合物が、マトリックス溶液／懸濁液、薬学的懸濁液、または薬学的組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、好適な抗通気剤は、オレンジフレーバー、ストロベリーフレーバー、ミントフレーバー、ラズベリーフレーバー、リコリスフレーバー、オレンジフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、グレープフルーツフレーバー、キャラメルフレーバー、バニラフレーバー、チェリーフレーバー、グレープフレーバー、ミックスフルーツフレーバー、トゥッティフルッティフレーバー、またはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。

【0086】

凝集を最小限に抑える実施例
篩にかけることによってコーティングされたイブプロフェンから過剰なコーティング材料を除去することの有効性を評価し、コーティング比及び投与比を最適化するために、いくつかの試験を実施した。様々なコーティングされたイブプロフェンを含有する薬学的組成物の崩壊時間を様々な条件下で測定して、過剰なコーティング材料を篩にかける効果を研究した。過剰なコーティング材料を除去することは、コーティング材料の凝集を最小限に抑えることができると合理的に想定され得る。コーティング及び投与比を最適化することは、コーティング材料の凝集を最小限に抑えることにも役立ち得る。次に、凝集の量を最小限に抑えることは、薬学的組成物及びコーティングされたイブプロフェンの所望の崩壊時間及び／または溶解速度を維持するのに役立ち得る。したがって、崩壊時間は、以下の実施例における凝集量を評価するためのメトリックとして使用される。いくつかの実施形態では、５０℃の加速崩壊データは、篩にかけられていない過剰なコーティング材料の存在を示すことができる。

【0087】

さらに、以下の実施例について、コーティング比及び投与比情報を提供する。コーティング比は、コーティングされていないイブプロフェンの量に対するコーティング材料の量を指す。投与比は、すべての不活性成分を含むマトリックス溶液／懸濁液に対するコーティングされたイブプロフェンの量を指す。

【実施例0088】

実施例１：イブプロフェンを、２６：７４のコーティング比でカルナウバ蝋でコーティングした。４０：６０の投与比を使用して、凍結乾燥錠剤を産生した。４つの別個の錠剤のバッチを試験した（２ヶ月間にわたってバッチ１～３及び６ヶ月間にわたってバッチ４）。これらの錠剤のバッチを、各々、２５℃／６０％ ＲＨ、３０℃／６５％ ＲＨ、及び４０℃／７５％ ＲＨのＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ）安定性条件で試験し、バッチ１、２、及び３について１ヶ月及び２ヶ月でサンプリングした。さらに、各バッチを５０℃のストレス条件に曝露して、各研究について２週間及び４週間の両方で加速データを提供した。下の表１は、コーティングされたイブプロフェンの２ヶ月間の研究のバッチ１～３について、崩壊時間データを提供する。

【表1】

【0089】

バッチ２用のコーティングされたイブプロフェンは、イブプロフェンコーティング後に不十分に篩にかけた。篩にかけたコーティングされたイブプロフェンの顕微鏡検査（図４Ｂ）は、過剰量の非結合コーティング材料の存在を示した。篩にかけたコーティングされたイブプロフェンの顕微鏡検査もまた、イブプロフェンが不十分にコーティングされていることを示した。表１の最後の列に示されているように、このバッチは、２ヶ月後の４０℃／７５％ ＲＨ安定性試験条件で有意に長い崩壊時間を示した。（初期崩壊時間は２秒未満であり、２ヶ月時の崩壊時間はほぼ１５秒であった）。したがって、この結果は、医薬品中の過剰量の非結合コーティング材料の存在が、保管中の非結合コーティング材料の凝集のために（医薬品が経年化するにつれて）経時的に崩壊時間の延長を引き起こすという仮説を支持する。

【0090】

逆に、バッチ３用のコーティングされたイブプロフェンは、イブプロフェンコーティング後に十分に篩にかけた。篩にかけたコーティングされたイブプロフェンの顕微鏡検査（図４Ｃ）は、非結合コーティング材料が不在であるため、イブプロフェンが十分にコーティングされていることを示した。このバッチの試料の崩壊時間は、ＩＣＨ安定性条件のいずれかについて、２ヶ月間にわたってほとんど変化しなかった。（２ヶ月間の研究を通じての崩壊時間は、およそ１秒～およそ３秒の間で変動した）。これは、例えば、篩にかけることにより過剰な非結合コーティング材料の存在を最小限に抑えることが、特に経時的に高い温度で保管されるときに、医薬品中のコーティング材料の凝集を防止するのに役立つという仮説を支持する。

【0091】

バッチ１用のコーティングされたイブプロフェンを、イブプロフェンコーティング後に篩にかけた。バッチ１は、初期時間データ点について、バッチ２及び３と比較して、２秒未満の同様の崩壊時間を示した。しかしながら、２ヵ月後の４０Ｃ／７５％ ＲＨ安定性試験条件では、崩壊時間はおよそ７秒以下に増加した。５０℃で４週間保管した場合、崩壊時間はおよそ１０秒以下に増加した。これは、このバッチの篩にかける処理が、過剰なコーティング材料を十分に除去しなかったことを示唆し、したがって、残留した非結合コーティング材料の存在を示唆している。バッチ２は、バッチ１のそれよりもさらに多くの非結合コーティング材料、及びより大きな程度の保管時の凝集を経験した。篩にかけたコーティングされたイブプロフェンの顕微鏡検査（図４Ａ）は、イブプロフェン粒子が、非結合コーティング材料の残留物の存在下で、適度に十分にコーティングされていることを示した。

【0092】

以下の表２は、コーティングされたイブプロフェン（すなわち、バッチ４）の６ヶ月間の研究の崩壊時間データを示す。

【表2】

【0093】

バッチ４用のコーティングされたイブプロフェンを、イブプロフェンコーティング後に篩にかけた。表２のバッチ４は、６ヵ月間の研究期間を通じて崩壊時間にあまり変化を示さなかった。バッチ４の初期崩壊時間は、およそ５秒であり、２５℃／６０％ ＲＨ試料の最終崩壊時間は、およそ２秒であり、３０℃／６５％ ＲＨ試料は、およそ２秒、４０℃／７５％ ＲＨ試料は、およそ２秒であった。しかしながら、５０℃で保管すると増加が見られた。４０℃以下の温度で保管された錠剤に増加は見られなかったため、これは、篩にかけることにより、過剰な非結合コーティング材料のほとんどは除去されたが、錠剤を５０℃に配置したときに凝集する十分な残留量が得られたことを示唆する。顕微鏡検査（図４Ｄ）は、篩にかけたコーティングされたイブプロフェンが、イブプロフェンが、非結合コーティング材料の残留物の存在下で、適度に十分にコーティングされていることを示した。

【0094】

実施例２：イブプロフェンを、理論上のコーティング比が２６：７４のサゾール（合成）蝋でコーティングした。コーティングされたイブプロフェンを、コーティング後に篩にかけた。４０：６０の投与比を使用して、凍結乾燥錠剤を産生し、２ヶ月間にわたって試験した。イブプロフェン強度は２００ｍｇであった。各バッチを、２５℃／６０％ ＲＨ、３０℃／６５％ ＲＨ、及び４０℃／７５％ ＲＨのＩＣＨ安定性条件で試験した。さらに、試料を５０℃のストレス条件に曝露して、研究中の２週目及び４週目に加速データを提供した。以下の表３は、４０：６０の投与比の、コーティングされたイブプロフェンの２ヶ月間の研究について、崩壊時間データを提供する。篩にかけたコーティングされたイブプロフェンの顕微鏡検査（図４Ｅ）は、イブプロフェンが少量の非結合コーティング材料の存在下で、適度に十分にコーティングされていることを示した。

【表3】

【0095】

表３のバッチ５は、２ヶ月間の研究中、または５０℃の加速条件において、崩壊時間に実質的な変化を示さない。具体的には、バッチ５の初期崩壊時間はおよそ３秒であり、３つのＩＣＨ安定性条件（２５℃／６０％ ＲＨ、３０℃／６５％ ＲＨ、及び４０℃／７５％ ＲＨ）すべてについて、２ヶ月時の崩壊時間はおよそ４秒であった。２週間時の５０℃加速条件の崩壊時間はおよそ３秒であり、４週間時の崩壊時間はおよそ４秒であった。５０℃のデータに基づき、少残留量の過剰な非結合コーティング材料が存在し得る。そうである場合、この少量の過剰な非結合コーティング材料は、崩壊時間が増加するとしてもあまり増加しないため、保管時にかなりの量の凝集を引き起こさない。これは、異なる蝋を使用した実施例１のバッチ３とよく比較する。これら２つの実施例は、過剰な非結合コーティング材料が、篩にかけることによって効率的に除去される場合、特により高い温度で、長期間の保管時に、保管時の医薬品中のコーティング材料の凝集を最小化または防止することができることを実証する。

【0096】

実施例３：イブプロフェンを、理論上のコーティング比が２６：７４のサゾール（合成）蝋でコーティングした。次いで、コーティング後に、コーティングされたイブプロフェンを篩にかけた。５０：５０の投与比を使用して、凍結乾燥錠剤を産生し、３ヶ月にわたって試験した。イブプロフェン強度は２００ｍｇであった。上記実施例１及び２と同様に、各バッチを、２５℃／６０％ ＲＨ、３０℃／６５％ ＲＨ、及び４０℃／７５％ ＲＨのＩＣＨ安定性条件で試験した。また、試料を５０℃の応力条件に曝露して、各研究中の２週間及び４週間での加速データを提供した。以下の表４は、５０：５０のサゾール蝋でコーティングされたイブプロフェンの３ヶ月間の研究について、データを提供する。バッチ６の篩にかけたコーティングされたＡＰＩの顕微鏡検査（図４Ｆ）は、イブプロフェンが良好にコーティングされ、いくつかの非結合コーティング材料が存在していることを示した。

【表4】

【0097】

バッチ６及びバッチ７のいずれも、３ヶ月間の研究の過程で崩壊時間に有意な変化を示さなかった。具体的には、バッチ６の試料の初期崩壊時間は、およそ１秒であり、３つのＩＣＨ安定性条件（２５℃／６０％ ＲＨ、３０℃／６５％ ＲＨ、及び４０℃／７５％ ＲＨ）の各々の最終３ヶ月の崩壊時間は、およそ２秒であった。バッチ６の２週間及び４週間の加速５０℃条件の両方の崩壊時間は、およそ２秒であった。

【0098】

バッチ７の試料の初期崩壊時間は、およそ２秒であり、２５℃／６０％ ＲＨ及び３０℃／６５％ ＲＨのＩＣＨ安定性条件における最終３ヶ月の崩壊時間は、およそ２秒であった。４０℃／７５％ＲＨ ＩＣＨの安定性条件における最終３ヶ月の崩壊時間は、およそ３秒であった。２週間及び４週間の加速した５０℃条件の両方の崩壊時間は、およそ５秒であった。５０：５０の高いコーティング比は、篩にかけられていないままである場合、過剰な非結合コーティング材料の量を増加させることがある。両方のバッチは、コーティングされたイブプロフェン及び任意の過剰な非結合コーティング材料の高負荷を意味する５０：５０のより高い投与比を使用したが、これらのデータは、コーティングされたイブプロフェンの篩にかけるプロセスが、凝集を最小限に抑えるために過剰な非結合コーティング材料を除去するのに効果的であると推測した。

【0099】

実施例４：イブプロフェンを、理論上のコーティング比２２．５：７７．５及び３０：７０でカルナウバ蝋でコーティングした。３０：７０の投与比を使用して、凍結乾燥錠剤を産生し、２ヶ月間にわたって研究した。イブプロフェン強度は２００ｍｇであった。バッチをオーブン内で４０℃で保管した。初期、２５日目、及び２ヶ月の時点での崩壊時間について錠剤を試験した。以下の表５は、研究の崩壊時間を提供する。篩にかけていないコーティングされたイブプロフェン（図４Ｇ及び４Ｈ）ならびに篩にかけたコーティングされたイブプロフェン（図４Ｉ及び４Ｊ）の顕微鏡検査。イブプロフェンは良好にコーティングされた。篩にかけた試料には、非結合コーティング材料が存在しない。

【表5】

【0100】

バッチ８～１１は、篩にかけていない（バッチ８及び１０）または篩にかけた（バッチ９及び１１）のいずれかのコーティングされたイブプロフェンについて、３０：７０の投与比を使用して、４０℃で保管された錠剤の崩壊時間は、経時的に増加していないことを示す。これは、３０：７０などの投与比を低減することにより、過剰な非結合蝋の量が、経時的により高い温度で保管されたときに過剰な非結合材料の凝集を最小限に抑えることができるレベルに十分に低減されるという仮説を支持する。

【0101】

上記実施例からの結果の全体的な要約を表６に表す。

【表6A】

【表6B】

【0102】

機能的にコーティングされたイブプロフェンを保存する実施例
実施例５：疎水性ヒュームドシリカを使用して、本明細書に記載の実施形態による機能的にコーティングされたイブプロフェンをコーティングした。具体的には、使用された疎水性ヒュームドシリカは、アエロジルＲ９７２（「アエロジル」）であった。２つの異なる濃度（１．５％ｗ／ｗ及び１．０％ｗ／ｗ）のアエロジルＲ９７２を試験した。機能的にコーティングされたイブプロフェンのサイズを、６時間の保持期間にわたって評価し、その間、低剪断混合に供した。

【0103】

図５、６、及び７は、それぞれ、６時間の期間にわたるｄ１０粒径、ｄ５０粒径、及びｄ９０粒径の評価を提供する。一般的に言えば、そのｄ１０に関して表される粒径は、所与の量の試料中の粒子の１０％が、所与の粒径未満であることを意味する。したがって、そのｄ５０に関して表される粒径は、所与の量の試料中の粒子の５０％が、所与の粒径未満であることを意味し、そのｄ９０に関して表される粒径は、所与の量の試料中の粒子の９０％が、所与の粒径未満であることを意味する。

【0104】

図５に示されるように、より高い濃度のシリカ（１．５％ｗ／ｗ）は、より低い濃度のシリカ（１．０％ｗ／ｗ）よりも、元の粒径を維持すること、したがってコーティングを維持することにおいてより効果的であった。具体的には、６時間の間に、１．５％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、元のサイズのおよそ３０％を失ったが、１．０％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、元の粒径のおよそ８０％を失った。

【0105】

図６はまた、より高い濃度のシリカ（１．５％ｗ／ｗアエロジル）が、より低い濃度のシリカ（１．０％ｗ／ｗアエロジル）よりも、元の機能的にコーティングされたイブプロフェン粒径を維持すること、したがって機能的コーティングを保存することにおいてより効果的であったことを示す。具体的には、６時間の間に、１．５％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、元のサイズのほぼ２０％を失ったが、１．０％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、元の機能的にコーティングされたＡＰＩ粒径のおよそ４５％を失った。

【0106】

図７はまた、より高い濃度のシリカ（１．５％ｗ／ｗアエロジル）は、より低い濃度のシリカ（１．０％ｗ／ｗアエロジル）よりも、元の機能的にコーティングされたイブプロフェン粒径を維持すること、したがって機能的にコーティングされたイブプロフェンの機能的コーティングを保存することにおいてより効果的であったことを示す。具体的には、６時間の間に、１．５％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、元のサイズのほぼ１５％を失ったが、１．０％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、元の粒径の約３５％を失った。

【0107】

さらに、機能的にコーティングされたイブプロフェンの粒径が減少すると、５μｍ～２０μｍの粒径を含む別個の粒子集団が現れ、時間とともに増加した。これらの粒子は、剪断力によるコーティングの浸食の前に、変形した連続コーティング材料内に埋め込まれた非変形コーティング材料粒子であると考えられる。したがって、コーティングが浸食され、機能的にコーティングされたイブプロフェンの粒径が減少するにつれて、これらのより小さい粒子の集団サイズは、それらを囲む変形されたコーティング材料が浸食されるにつれて増加し、これらの非変形粒子が機能的にコーティングされたイブプロフェンから放出される。

【0108】

全体的に、これらの試験は、機能的にコーティングされたイブプロフェンを１．５％ｗ／ｗアエロジルでコーティングすることが、シリカなしに存在する２時間の「処理ウィンドウ」の代わりに、「処理ウィンドウ」をおよそ４時間に増加させる可能性があることを示唆している。１．５％ｗ／ｗのアエロジルを含む第２の外側コーティングを含む、懸濁液中での処理の最初の４時間以内に、機能的にコーティングされたイブプロフェンは、コーティングの浸食を（あるとしても）ほとんど示さない。

【0109】

実施例６：疎水性ヒュームドシリカを使用して、本明細書に記載の実施形態による機能的にコーティングされたイブプロフェンをコーティングした。具体的には、使用された疎水性ヒュームドシリカは、アエロジルＲ９７２（「アエロジル」）であった。５つの異なる濃度のアエロジルＲ９７２を、０．０％ｗ／ｗ、１．５％ｗ／ｗ、２．５％ｗ／ｗ、５．０％ｗ／ｗ、及び１０．０％ｗ／ｗで試験した。機能的にコーティングされたイブプロフェンの放出量を、溶解試験（すなわち、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液中の０．０１％ ＳＤＳの溶解媒質、３７℃の媒質温度、及び１０ｍＬの媒質体積（イブプロフェン））を使用して評価した。

【0110】

図８及び９は、機能的にコーティングされたイブプロフェンに対して、５分または３０分のいずれかの期間にわたって行われた放出量の評価を提供する。一般的に言えば、放出率％に関して表される低体積溶解結果は、添加した材料の重量の「ｘ」パーセントが溶液中に溶解したことを意味する。

【0111】

図８は、カルナウバ蝋及び様々な量の疎水性シリカでコーティングされたイブプロフェンの放出データを示す。図に示されているように、より高い濃度のシリカ（最大１０．０％ｗ／ｗ）は、より低い濃度のシリカよりも、溶解試験でより遅い放出速度を提供すること、したがってコーティングを維持することにおいてより効果的であった。具体的には、５分間の試験期間中、１０．０％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェン（すなわち、カルナウバ蝋でコーティングされたイブプロフェン）は、５分後に１．５％の放出を示したが、０．０％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、２４．９％の放出を示した。中間レベルのアエロジル（すなわち、１．５％ｗ／ｗ、２．５％ｗ／ｗ、及び５．０％ｗ／ｗ）を含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、それぞれ、１２．１放出％、７．４放出％、及び２．３放出％の５分後の溶解結果を示した。

【0112】

図９は、サゾール（合成）蝋及び様々なレベルの疎水性シリカでコーティングされたイブプロフェンの放出データを提供する。図１０はまた、より高い濃度のシリカ（最大１０．０％ｗ／ｗ）は、より低い濃度のシリカよりも、溶解試験でより遅い放出速度を提供すること、したがってコーティングを維持することにおいてより効果的であったことを示す。具体的には、５分間の試験期間中、１０．０％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェン（すなわち、合成蝋でコーティングされたイブプロフェン）は、５分後に２．８％の放出を示したが、０．０％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、８．５％の放出を示した。中間レベルのアエロジル（すなわち、１．５％ｗ／ｗ、２．５％ｗ／ｗ、及び５．０％ｗ／ｗ）を含む機能的にコーティングされたイブプロフェンは、それぞれ、４．３放出％、３．６放出％、及び２．４放出％の５分後の溶解結果を示した。

【0113】

通気を最小限に抑える実施例
通気を最小限に抑えることにおけるテルペン及び／またはテルピノールを含む化学化合物の有効性は、経時的な薬学的懸濁液中の疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径を測定することによって部分的に決定することができる。化学化合物が効果的である場合、懸濁液の通気は十分に低く、疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径は、経時的に一定に維持されるか、またはほとんど減少しないであろう。効果的でない場合、懸濁液の通気は、所望のものよりも高くなり、疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径は、経時的により実質的に減少し得る。懸濁液の通気の程度は、混合容器内の泡沫の高さの測定によって評価される。機能的にコーティングされた粒子の粒径は、レーザー回折、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒなどの粒子分析器、または微粒子を分析するための任意の他の好適な手段を使用して測定することができる。

【0114】

実施例７：一連の懸濁液混合物は、様々なレベルのリモネン、オレンジフレーバー、及びストロベリーフレーバーを含有するマトリックス溶液／懸濁液中でコーティングされたイブプロフェンを混合することによって製造された。これらの懸濁液からの泡沫の高さを、表７、８、及び９にそれぞれ要約する。

【表7】

【表8】

【表9】

【0115】

表７及び８の結果は、レベル０．１５％ｗ／ｗ以上でのリモネン及びオレンジフレーバーの添加が、通気を最小限に抑えることを示す。ストロベリーの場合（表９）もまた、通気を低減したが、同程度ではなかった。

【0116】

実施例８：図１０、１１、及び１２は、様々な濃度の液体オレンジフレーバーを含む薬学的懸濁液中の疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径（それぞれ、ｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０）の減少を示す。そのｄ１０に関して表される粒径は、所与の量の試料中の粒子の１０％が、所与の粒径未満であることを意味する。したがって、ｄ５０粒径は、所与の量の試料中の粒子の５０パーセントが、所与の粒径未満であり、ｄ９０粒径は、所与の量の試料中の粒子の９０パーセントが、所与の粒径未満であることを表す。具体的には、図３～５は、低剪断混合で最大６時間にわたって保持された、０．０％、０．１５％、０．４５％、及び０．６０％ｗ／ｗを含む濃度で疎水性コーティングされたイブプロフェン及び液体オレンジフレーバーを含有する懸濁製剤の試験結果を示す。

【0117】

最大０．４５％ｗ／ｗのオレンジフレーバー（０．１５％ｗ／ｗを含む）の濃度で、最初の２時間の「処理ウィンドウ」内のｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０粒径の減少は、いかなる液体フレーバーも含まない（０％の液体フレーバー）疎水性コーティングされたイブプロフェンを含む薬学的懸濁液のそれとほぼ同様である。しかしながら、０．６％ｗ／ｗの濃度の液体オレンジフレーバーでは、疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングは容易に除去され、粒径の急速な減少が観察される。さらに、０．３％ｗ／ｗの液体オレンジフレーバー濃度では、懸濁液の通気は十分に低く、コーティングされたイブプロフェンのコーティングに損傷があるとしてもほとんどなく、疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径の最小限の減少しかなかった。

【0118】

実施例９：図１３、１４、及び１５は、いくつかの液体フレーバーに見られる、特定の構成要素リモネンについて、疎水性コーティングされたイブプロフェンのｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０粒径のそれぞれの減少に関するデータを提供する。これらの試験を行って、懸濁液中の疎水性コーティングされたイブプロフェンに対する液体フレーバーの特定の構成要素、リモネンの挙動を探索した。図に示されているリモネンの濃度は、液体フレーバーを使用した場合に存在するであろうリモネンの濃度よりも有意に高いことに留意されたい。図１３～１５において、純粋なリモネンを０．２５％ｗ／ｗ、０．４５％ｗ／ｗ、及び０．７５％ｗ／ｗの濃度で使用し、２４時間にわたって試験した。すべての３つの図に示されるように、０．２５％ｗ／ｗのリモネン濃度は、０．４５％ｗ／ｗ及び０．７５％ｗ／ｗのリモネン濃度よりも、疎水性コーティングされたイブプロフェン粒径のコーティングに対する有害作用がはるかに少なかった。さらに、０．２５％ｗ／ｗリモネンで試験した薬学的懸濁液は、十分に低い量の通気を含んでいた。したがって、これらの試験は、図３～５で試験した液体オレンジフレーバーのリモネンが、薬学的懸濁液の通気を最小限に抑え、その後、疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングを比較的高い量及び／または比較的高い曝露時間で浸食する少なくとも部分的な原因であることを確認する。

【0119】

実施例１０：図１６は、２つの異なる液体フレーバー（ストロベリー及びオレンジ）の試験データを示す。疎水性コーティングされたイブプロフェンのｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０粒径を、ストロベリー液体フレーバー及びオレンジ液体フレーバーの両方について試験した。ストロベリー及びオレンジの両方の液体フレーバーは、リモネンを含む。図に示されるように、両方のフレーバーは、疎水性コーティングされたイブプロフェン粒径に関して同様に振る舞う。ｄ１０粒径試料は、試験の最初の２時間以内に、ｄ５０及びｄ９０粒径試料よりも大きな量の粒径減少を示した。ｄ５０及びｄ９０粒径試料は、同じ２時間以内に粒径の減少が少ないことを示した。しかしながら、この観察は、先に議論された実施例のｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０粒径のデータと一致する。

【0120】

さらに、すべての試験において、疎水性コーティングされたＡＰＩ（イブプロフェン）粒子の粒径が減少するにつれて、５μｍ～２０μｍの粒径を含む別個の粒子集団が現れ、時間の経過とともに増加することが観察された。これらの粒子は、コーティングの浸食の前に、剪断力によって変形した連続コーティング材料内に埋め込まれた非変形コーティング材料粒子であると考えられる。したがって、コーティングが浸食され、疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径が減少するにつれて、これらのより小さい粒子の集団サイズは、それらを囲む変形されたコーティング材料が浸食されるにつれて増加し、これらの非変形粒子が疎水性コーティングされたイブプロフェンから放出される。

【0121】

全体として、これらの試験は、疎水性コーティングされたイブプロフェンを含む薬学的懸濁液に添加するテルペンリモネンの量を最適化することにより、懸濁液中の通気量を最小限に抑えて、下流処理を可能にすると同時に、疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングに悪影響を及ぼさないことを示す（疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径によって決定される）。

【0122】

前述の説明は、説明の目的のために、特定の実施形態に関して説明されてきた。しかしながら、上記の例示的な考察は、網羅的であることを意図するものではなく、または本発明を開示された正確な形態に限定するものではない。上記の教示を考慮して、多くの修正及び変形が可能である。実施形態は、技法の原理及びそれらの実用的な応用を最もよく説明するために選択され、説明された。それにより、当業者であれば、企図される特定の使用に適した様々な修正を用いて、本技法及び様々な実施形態を最適に利用することが可能となる。

【0123】

本開示及び実施例は、添付の図面を参照して完全に説明されているが、様々な変更及び修正が当業者に明らかになることに留意されたい。そのような変更及び修正は、特許請求の範囲によって定義される本開示及び実施例の範囲内に含まれるものと理解されるべきである。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図4E】

【図4F】

【図4G】

【図4H】

【図4I】

【図4J】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【手続補正書】

【提出日】2024-12-13

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

薬学的組成物を調製する方法であって、
イブプロフェンを第１のコーティング材料でコーティングして、コーティングされたイブプロフェンを形成することであって、前記第１のコーティング材料が、蝋を含む１つ以上の変形可能な構成要素を含む、前記コーティングすることと、
前記コーティングされたイブプロフェンに機械的応力を印加して、前記１つ以上の変形可能な構成要素を変形させることと、
前記コーティングされたイブプロフェンを、シリカを含む第２のドライコーティング材料でコーティングして、第１のコーティング層に保護疎水性バリアを提供することと、
機械的応力を印加して、前記コーティングされたイブプロフェンの前記第１のコーティング材料に前記第２のコーティング材料を埋め込むことと、
コーティングされたイブプロフェンの第１のコーティング材料に第２のコーティング材料を埋め込んだ後に、前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて、過剰な第１のコーティング材料を除去することであって、前記過剰な第１のコーティング材料が、前記コーティングされたイブプロフェンに結合していない第１のコーティング材料を含む、前記篩にかけることと、
２回コーティングされたイブプロフェンと、マトリックス溶液または懸濁液とを含む薬学的懸濁液を形成することと、
前記薬学的懸濁液を成形型に投与することと、
前記投与された薬学的懸濁液を成形型内で凍結乾燥させて、薬学的組成物を形成することと、を含む、前記方法。

【請求項2】

前記薬学的組成物が、６５～８５％ｗ／ｗのイブプロフェンを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記薬学的組成物が、１５～３０％ｗ／ｗの前記第１及び第２のコーティング材料を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記薬学的組成物が、３～１５％ｗ／ｗのマトリックスを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることが、前記コーティングされたイブプロフェンを、２つ以上の篩を備えるデバイスに通すことを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることが、前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて７５μｍ以上の平均粒径にすることを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけることが、前記コーティングされたイブプロフェンを篩にかけて２００μｍ以下の平均粒径にすることを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記マトリックス溶液または懸濁液が、マトリックス形成剤及び構造形成剤を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記マトリックス形成剤が、水溶性材料、水分散性材料、ポリペプチド、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアカシアのうちの１つ以上を含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記構造形成剤が、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、及びシクロデキストリンのうちの１つ以上を含む、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記投与された薬学的懸濁液の重量が、目標重量の１０パーセント以内である、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記マトリックス溶液または懸濁液が、粘度調整剤を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記マトリックス溶液または懸濁液が、抗通気剤を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記抗通気剤が、テルペンまたはテルピノールのうちの１つ以上を含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記薬学的組成物が、１～５％ｗ／ｗの抗通気剤を含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

前記コーティングされたイブプロフェンが、溶液マトリックスに混合した後の最初の２時間以内に、粒径の４０％未満の損失を経験する、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

６５～８５％ｗ／ｗのイブプロフェンと、
１５～３０％ｗ／ｗの前記イブプロフェンをコーティングするコーティング材料と、
３～１５％ｗ／ｗの前記イブプロフェンを囲むマトリックスと、を含む、薬学的組成物であって、
前記コーティング材料が、第１のコーティング材料及び第２のコーティング材料を含み、前記第１のコーティング材料が、蝋を含む、薬学的組成物。

【請求項18】

前記薬学的組成物が、１０～３０％ｗ／ｗの前記第１のコーティング材料及び０．５～１０％ｗ／ｗの前記第２のコーティング材料を含む、請求項１７に記載の薬学的組成物。

【請求項19】

前記第２のコーティング材料が、シリカを含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。

【請求項20】

１～５％ｗ／ｗの抗通気剤を含む、請求項１７に記載の薬学的組成物。

【請求項21】

前記マトリックスが、マトリックス形成剤及び構造形成剤を含む、請求項１７に記載の薬学的組成物。

【請求項22】

前記マトリックス形成剤が、水溶性材料、水分散性材料、ポリペプチド、多糖類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアカシアのうちの１つ以上を含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。

【請求項23】

前記構造形成剤が、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、及びシクロデキストリンのうちの１つ以上を含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。

【外国語明細書】