特開 2025-41833 結晶形ＩＩのソタグリフロジンを調製する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2025041833

(43)【公開日】2025-03-26

(54)【発明の名称】結晶形ＩＩのソタグリフロジンを調製する方法

(51)【国際特許分類】

   C07H 5/10 20060101AFI20250318BHJP

   C07D 309/08 20060101ALI20250318BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20250318BHJP

   A61K 31/7004 20060101ALI20250318BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20250318BHJP

【ＦＩ】

C07H5/10

C07D309/08

A61P3/10

A61K31/7004

A61K31/351

【審査請求】未請求

【請求項の数】15

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024227579

(22)【出願日】2024-12-24

(62)【分割の表示】P 2022506462の分割

【原出願日】2020-07-31

(31)【優先権主張番号】19305999.5

(32)【優先日】2019-08-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(71)【出願人】

【識別番号】508192566

【氏名又は名称】レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ビュレル ブルーノ

(72)【発明者】

【氏名】セゼラック ジェローム

(72)【発明者】

【氏名】デュテイユ ステファン

(72)【発明者】

【氏名】エティエンヌ マルシャル

(72)【発明者】

【氏名】フラッシェ リシャール

(72)【発明者】

【氏名】ノーブレガ アントニオ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】結晶形ＩＩのソタグリフロジンを調製する方法の提供。
【解決手段】下記式で表される結晶形ＩＩのソタグリフロジン：

を調製する方法であって、上記結晶形ＩＩのソタグリフロジンが下記式（Ａ）：

の化合物から、結晶化のための溶媒媒体としてトルエン若しくはキシレン、又はそれらの混合物を使用することにより直接得られる方法である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

結晶形ＩＩのソタグリフロジン：

【化1】

を調製する方法であって、
前記結晶形ＩＩのソタグリフロジンが下記式（Ａ）：

【化2】

の化合物から、結晶化のための溶媒媒体としてトルエン若しくはキシレン、又はそれらの混合物を使用することにより直接得られる、方法。

【請求項2】

前記結晶形ＩＩのソタグリフロジンが、式（Ａ）の化合物から、結晶化のための溶媒媒体としてトルエンを使用することにより直接得られる、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ａ）塩基を含み、少なくともトルエン若しくはキシレン、又はそれらの混合物、好ましくは少なくともトルエンを含む、非水性溶媒媒体中、式（Ａ）の化合物とアルコールとを反応させる工程と、
ｂ）前記溶媒媒体の水性洗浄を実施する工程と、
ｃ）前記溶媒媒体を脱水する工程と、
ｄ）前記形態ＩＩのソタグリフロジンを結晶化する工程と、
ｅ）前記結晶形ＩＩのソタグリフロジンを回収する工程と、
を含む、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記溶媒媒体がナトリウムメトキシド及びメタノールを更に含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

工程ａ）がメタノールの沸点より低い温度で行われる、請求項３又は４に記載の方法。

【請求項6】

工程ａ）が、大気圧で、６５℃未満、好ましくは６３℃未満の温度で行われる、請求項３～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

工程ｃ）が蒸発によって行われる、請求項３～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

工程ｄ）が、前記形態ＩＩのソタグリフロジンの結晶化の温度で行われる、請求項３～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

工程ｄ）が、大気圧で、６０℃～７０℃、好ましくは６２℃～６７℃、より好ましくは
６５℃の温度で行われる、請求項３～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記結晶形ＩＩのソタグリフロジンの形成が、既存の結晶形ＩＩのソタグリフロジンで開始される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

工程ｄ）に続いて、好ましくはトルエン若しくはキシレン、又はそれらの混合物で濾過及び洗浄を行う、請求項３～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記濾過及び洗浄の後に乾燥工程が続く、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記乾燥工程が、４５℃～６５℃、特に５０℃～５５℃の温度で行われる、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記結晶形ＩＩのソタグリフロジンがバッチ法で合成される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記結晶形ＩＩのソタグリフロジンが連続方法で合成される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書は、結晶形ＩＩのソタグリフロジンを調製する新たな方法に関する。

【背景技術】

【0002】

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－６－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール又はメチル（５Ｓ）－５－［４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル］－１－チオ－β－Ｌ－キシロピラノシドとも呼ばれるソタグリフロジンは、糖尿病の治療のために開発された薬剤である。

【0003】

今日では、１３種類の異なる形態のソタグリフロジン、特にそれぞれ形態Ｉ（粗ソタグリフロジン）及び形態ＩＩ（純粋なソタグリフロジン）に対応するクラス１及びクラス４という名称の２つの無水多形型が同定されている。

【0004】

これらの形態は、特に特許文献１に記述されている。

【0005】

形態Ｉ及び形態ＩＩは単変形的系（monotropic system）のように挙動し、形態ＩＩは
最も熱力学的に安定している。

【0006】

したがって、形態ＩＩはソタグリフロジンの最も興味深い形態である。

【0007】

現在の工業プロセスでは、第１の段階の間にメタノールと水との混合物を溶媒として使用し、第２の段階の間にメチルエチルケトンとヘプタンとの混合物を使用して、２段階でメチルチオエーテル誘導体から形態ＩＩのソタグリフロジンを製造する。第１の段階は、形態Ｉのソタグリフロジンの合成、結晶化及び単離に相当し、第２の段階は結晶形ＩＩのソタグリフロジンの結晶化及び単離に相当する。

【0008】

メチルエチルケトン／ヘプタン混合物中に懸濁された結晶性ソタグリフロジンの純粋な形態ＩＩは、細長い針の形態である。その結果、結晶化終了時の媒体は撹拌が困難であり、濾過後のケーキはパージが不十分で、５０％～６０％の溶媒がまだ含まれているため多くの水分が残る。乾燥後、乾燥フィルタ上で、ソタグリフロジンは非常に短い壊れた針の形態であり、一部は幾分硬い凝集物を形成する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】国際公開第２０１０／００９１９７号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

したがって、先の欠点のない結晶形ＩＩのソタグリフロジンを調製する新たな方法のニーズが残されている。

【0011】

また、工業生産コストが大幅に削減された結晶形ＩＩのソタグリフロジンを調製する新たな方法のニーズも残されている。

【0012】

また、実施が容易である、すなわち、不連続な工程を行う必要がない、結晶形ＩＩのソタグリフロジンを調製する新たな方法のニーズも残されている。

【0013】

また、上記形態ＩＩのソタグリフロジンの前駆物質の工業的調製によって有利に連続的に実施され得る、結晶形ＩＩのソタグリフロジンを調製する新たな方法のニーズも残されている。

【課題を解決するための手段】

【0014】

したがって、例示的な実施の形態は、結晶形ＩＩのソタグリフロジン：

【化1】

を調製する特定の方法であって、
上記結晶形ＩＩのソタグリフロジンが下記式（Ａ）：

【化2】

の化合物から、結晶化のための溶媒媒体としてトルエン若しくはキシレン、又はそれらの混合物を使用することにより直接得られる、方法に関する。

【0015】

有利には、結晶形ＩＩのソタグリフロジンの調製は、結晶形Ｉのソタグリフロジンを形成することなく実施される。

【0016】

好ましい実施の形態によれば、上記方法は、
ａ）塩基を含み、少なくともトルエン若しくはキシレン、又はそれらの混合物、好ましくは少なくともトルエンを含む、非水性溶媒媒体中、式（Ａ）の化合物とアルコールとを反応させる工程と、
ｂ）上記溶媒媒体の水性洗浄を実施する工程と、
ｃ）上記溶媒媒体を脱水する工程と、
ｄ）形態ＩＩのソタグリフロジンを結晶化する工程と、
ｅ）結晶形ＩＩのソタグリフロジンを回収する工程と、
を含む。

【0017】

上記方法は、良好な収率及び良好な化学的純度で形態ＩＩのソタグリフロジンを提供するため、従来技術において開示される方法よりも特に有利である。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】結晶化温度は、図１に示すように、形態Ｉ及び形態ＩＩのソタグリフロジンの溶解度曲線に基づいて選択され得る。

【0019】

「良好な収率」とは、上記形態ＩＩのソタグリフロジンが９０％以上の収率で得られることを意味する。

【0020】

本明細書で使用される場合、「良好な化学的純度」とは、９９％以上の純度である。

【0021】

実際、上記方法は、有利には、クリーンな合成を達成することを可能にする。合成には、不純物の生成につながる副反応又は分解がない。

【0022】

さらに、かかる方法を、有利に連続的に実施することができる。

【0023】

したがって、結晶形ＩＩのソタグリフロジンは、バッチ法又は連続方法で合成され得る。

【0024】

特に、結晶形ＩＩのソタグリフロジンは、バッチ法で合成される。

【0025】

好ましくは、結晶形ＩＩのソタグリフロジンは、連続方法で合成される。

【0026】

「連続方法」は、「バッチ法」とは異なり、関係する生成物の供給及び／又は除去のために中断することなく継続できる方法を意味する。

【0027】

ソタグリフロジンの合成
下記式（Ａ）：

【化3】

の化合物からソタグリフロジンを合成する。

【0028】

この化合物（Ａ）を少なくともトルエン若しくはキシレン、又はそれらの混合物、好ましくは少なくともトルエンを含む非水性溶媒媒体に溶解する。

【0029】

トルエン又はキシレンは、化合物（Ａ）及びソタグリフロジンの可溶化を可能にすることから、特に有利である。

【0030】

好ましい実施の形態においては、化合物（Ａ）はアルコールと反応してソタグリフロジンを形成する。

【0031】

上記アルコールは、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、ペンタノール又はヘキサデカノールから、特にメタノール、エタノール、１－プロパノール又は２－プロパノール等の低級アルコールから、好ましくはメタノール及びエタノールから選択され得て、より好ましくはメタノールである。

【0032】

アルコールの含有量は、少なくとも触媒量に等しく、好ましくは１２当量超、より好ましくは１２当量～２０当量である。

【0033】

好ましい実施の形態においては、結晶形ＩＩのソタグリフロジンの合成は、メタノールの沸点より低い温度で実施される。大気圧（７６０ｍｍＨｇ）でのメタノールの沸点は６
４．７℃である。

【0034】

特に、合成は、大気圧で、６５℃未満、好ましくは６３℃未満の温度で実施される。

【0035】

より詳しくは、合成は大気圧で、６０℃～６５℃、好ましくは６０℃～６３℃の温度で行われる。より好ましくは、合成は６０℃で行われる。

【0036】

かかる温度は、高圧下で合成を行う場合に高くなる可能性がある。例えば、圧力が７ｂａｒ～８ｂａｒの場合、温度は１１０℃前後になることがある。

【0037】

好ましい実施の形態においては、トルエン中若しくはキシレン中、又はトルエンとキシレンとの混合物中の化合物（Ａ）の第１の溶液を調製する。この溶液を、特に２５℃～４５℃、好ましくは３０℃～４０℃の温度で、化合物（Ａ）を完全に溶解するように加熱してもよい。

【0038】

この実施の形態によれば、トルエン中の化合物（Ａ）の第１の溶液を調製することが好ましい。

【0039】

トルエンの含有量は、５体積～１９体積、特に１０体積～１９体積、好ましくは１０体積～１５体積であり得て、より好ましくは１０体積であり得る。

【0040】

化合物（Ａ）からのソタグリフロジンの合成を実施するため、非水性溶媒媒体はまた、有利には、特に水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドから選択される塩基を含み、好ましくは、塩基はナトリウムメトキシドである。

【0041】

塩基（複数の場合もある）の含有量は、少なくとも触媒量に等しく、特に０．５当量超、好ましくは０．６当量超である。

【0042】

非水性溶媒媒体は、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＮａ）及びメタノール（ＭｅＯＨ）を含むことが好ましい。

【0043】

この変形例によれば、非水性溶媒媒体がトルエンを含む場合、化合物（Ａ）の濃度は、１０体積～１９体積のトルエンに含まれてもよく、好ましくは１０体積のトルエンと等しくてもよい。

【0044】

化合物（Ａ）からのソタグリフロジンの合成がトルエンを含む非水性溶媒媒体を用いて行われる場合、トルエン中の化合物（Ａ）の溶液は、ＭｅＯＮａ及びＭｅＯＨの溶液で有利に補完される。

【0045】

この目的において、ＭｅＯＮａの含有量が少なくとも触媒量に等しく、特に０．５当量超、好ましくは０．６当量超であり、ＭｅＯＨの含有量が少なくとも触媒量に等しく、好ましくは１２当量超である、ＭｅＯＮａ及びＭｅＯＨの溶液を調製することができる。

【0046】

特に、ＭｅＯＮａの含有量は、触媒量～１当量、特に０．５当量～１当量、好ましくは０．６当量～１当量であり、ＭｅＯＨの含有量は１２当量～２０当量である。例えば、０．６当量のＭｅＯＮａ及び１５当量のＭｅＯＨを使用することができる。

【0047】

「触媒量」とは、ＭｅＯＮａ又はＭｅＯＨ等の物質が、出発物質、すなわち化合物（Ａ）に対して少量しか使用されていないが、反応を行うには十分であることを意味する。

【0048】

上記ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨの溶液はまた、トルエン中の化合物（Ａ）の溶液に混合される前に、予熱してもよい。

【0049】

合成を実施するため、連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ：continuous stirred-tank reactor）を使用することができる。

【0050】

この合成を撹拌下で行うことが好ましい。

【0051】

撹拌速度は、当業者が様々な日常的な実験を通じて設定することができる。撹拌速度は特に、使用するチャンバの容量に依存する。

【0052】

例えば、容量が１リットル未満の反応器の場合、撹拌速度は５００ｔｒ／分としてもよい。

【0053】

水性洗浄
化合物Ａからソタグリフロジンを合成した後、水性洗浄が企図され得る。

【0054】

媒体の水性洗浄は、０．５体積～１体積の水で行うことが好ましい。

【0055】

水性洗浄時の温度は５５℃～６５℃、例えば６０℃であり得る。かかる温度は、中間冷却を回避し、方法のこの段階で結晶化を防止するのに有利である。

【0056】

この工程を、ミキサー／セトラーを用いて行うことができる。

【0057】

水性洗浄を撹拌下で行うことが好ましい。

【0058】

例えば、撹拌は４５０ｔｒ／分であり得る。

【0059】

脱水
水性洗浄を実施する場合は、続く脱水工程を検討する。

【0060】

かかる脱水工程は、ソタグリフロジンの水和物の形成を防止し、ソタグリフロジンが可溶である、例えば酢酸メチル及び／又はメタノール中でのソタグリフロジンの損失を回避し、存在する場合は酢酸メチル及びメタノール等の残留溶媒を除去するのに有利である。

【0061】

脱水は、蒸発により行うことが好ましい。

【0062】

脱水は、大気圧下又は減圧下で行うことができる。

【0063】

例えば、流下膜式蒸発器を使用することができる。

【0064】

少なくとも１０％体積／体積、好ましくは１５％体積／体積の溶液を蒸発させることが好ましい。

【0065】

有利には、脱水後の媒体中の水分含有量は３００ｐｐｍ未満である。

【0066】

さらに、蒸発後、媒体は酢酸メチル及びＭｅＯＨを実質的に含まないことが有利である。

【0067】

好ましくは、結晶化の前に、トルエン溶液の濃度を４０ｇ／ｌ～８０ｇ／ｌ、好ましく
は４５ｇ／ｌ～５０ｇ／ｌ、より好ましくは５０ｇ／ｌに調整することができる。

【0068】

結晶化
記載される方法により、結晶形ＩＩのソタグリフロジンは、形態Ｉのソタグリフロジンを形成することなく直接結晶化される。

【0069】

さらに、母液中の合成された結晶形ＩＩのソタグリフロジンの損失は非常に低い。

【0070】

ソタグリフロジンの結晶化は、特に、形態ＩＩのソタグリフロジンの結晶化温度で行われる。結晶化温度は濃度に依存する。結晶化温度は、図１に示すように、形態Ｉ及び形態ＩＩのソタグリフロジンの溶解度曲線に基づいて選択され得る。

【0071】

好ましくは、結晶化は、大気圧で、６０℃～７０℃、好ましくは６２℃～６７℃、より好ましくは６５℃の温度で実施される。

【0072】

特に、非水性溶媒媒体がトルエンを含む場合、結晶化中に使用されるトルエンの含有量は、４０ｇ／ｌ～８０ｇ／ｌであり得る。

【0073】

好ましい実施の形態によれば、結晶形ＩＩのソタグリフロジンの形成は、既存の結晶形ＩＩのソタグリフロジンによって開始される。かかる既存の結晶形ＩＩのソタグリフロジンは、例えば、特許文献１に記載される方法に従って合成され得る。

【0074】

特に、結晶形ＩＩのソタグリフロジンの形成は、２％重量／重量～１５％重量／重量の既存の形態ＩＩのソタグリフロジン、好ましくは２％重量／重量～１０％重量／重量の既存の形態ＩＩのソタグリフロジンにより開始することができる。

【0075】

結晶化の際には、容易に撹拌させるために媒体の湿式粉砕を行うと有利な場合がある。

【0076】

結晶化を実施するため、連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）を有利に使用することができる。

【0077】

好ましい実施の形態によれば、結晶化は２つの工程で実施される。第１の工程では、ソタグリフロジンの溶液を、大気圧で、６０℃～７０℃、好ましくは６２℃～６７℃、より好ましくは６５℃の温度に加熱する。第２の工程では、得られた懸濁液を２０℃～３０℃、好ましくは２０℃～２５℃の温度、より好ましくは２０℃の温度で冷却する。

【0078】

この変形例では、第１の工程の間に湿式粉砕を行うことができる。

【0079】

この変形例によれば、ソタグリフロジンの結晶化を、２つ以上の連続撹拌槽型反応器のカスケード内で実施することができる。

【0080】

ソタグリフロジンの結晶化を、２つの連続撹拌槽型反応器のカスケード内で実施することが好ましい。

【0081】

濾過及び洗浄
結晶形ＩＩのソタグリフロジンは、好ましくはトルエン若しくはキシレン、又はそれらの混合物で、より好ましくはトルエンで濾過及び洗浄することによって回収することができる。

【0082】

この工程の間に、母液及び洗浄液を除去する。

【0083】

特に、母液の濾過を、４０℃未満、特に３０℃未満、好ましくは２０℃の温度で行うことができる。

【0084】

得られたウェットケーキを２５℃にて２体積のトルエンで洗浄することが好ましい。

【0085】

濾過を、真空下又は高圧下で行うことができる。濾過は高圧下、例えば３ｂａｒで行われることが好ましい。

【0086】

例えば、濾過を、焼結セル又は濾過セルで実施することができる。

【0087】

連続方法において、濾過を、連続フィルタ、例えば回転式圧力フィルタ又は真空バンドフィルタ上で実施することができる。

【0088】

洗浄は、溶媒、例えばトルエン若しくはキシレン、又はそれらの混合物、好ましくはトルエンを用いて行われる。

【0089】

濾過及び洗浄の後に、乾燥工程を行ってもよい。

【0090】

乾燥
特に、乾燥工程は、４５℃～６５℃、特に５０℃～５５℃の温度で行われる。

【0091】

乾燥工程を、１００ｍｂａｒ未満、特に５０ｍｂａｒ未満の圧力下で行うことができる。

【0092】

乾燥工程を、真空オーブン内で実施することができる。

【0093】

円錐形スクリュードライヤー又はパレットドライヤーを使用することもできる。

【0094】

較正
特に、較正を２０℃～３０℃、好ましくは２５℃の温度で行う。

【0095】

特に、円錐形シーブミルを使用することができる。

【0096】

この工程により、乾燥工程中に形成されたクラスタを除去することができる。

【0097】

以下の実施例では、形態ＩＩのソタグリフロジンの調製を記載する。これらの例は限定的なものではなく、上記方法を説明するためのものにすぎない。

【発明を実施するための形態】

【実施例0098】

実施例１：トルエンによる結晶形ＩＩのソタグリフロジンのバッチ調製方法
トルエン中でのソタグリフロジンの合成
ソタグリフロジンを、大気圧下、温度６０℃にて、１０体積のトルエン、０．６当量のＭｅＯＮａ及び１２当量のＭｅＯＨを用いてバッチ反応器内で合成した。化合物（Ａ）の含有量は、１０体積のトルエン中３０ｇに等しかった。

【0099】

バッチ反応器内の滞留時間は１５分であった。

【0100】

９９．５％の収率でソタグリフロジンが合成された。

【0101】

水性洗浄
反応媒体の水性洗浄を、１体積の水を用いて６０℃で行った。ナトリウム塩を十分に除去した。

【0102】

脱水
溶液の１５％体積／体積を蒸発させることにより媒体を脱水した。

【0103】

結晶化
ソタグリフロジンの結晶化を、６７℃で、７．５％重量／重量の形態ＩＩのソタグリフロジンを播種して、４０℃まで冷却することによって実施した。

【0104】

濾過
懸濁液の濾過を濾過セル上で４０℃にて行った。

【0105】

洗浄
媒体の洗浄を、２５℃で２体積のトルエンを用いて実施した。

【0106】

乾燥
次いで、媒体の乾燥を真空オーブン内にて５０℃で行った。

【0107】

形態ＩＩのソタグリフロジンは９２％の収率で結晶化された。

【0108】

ＸＲＰＤ（Ｘ線回折）分析によって、形態ＩＩのソタグリフロジンが得られたことを確認した。

【0109】

実施例２：トルエンによる結晶形ＩＩのソタグリフロジンの連続調製方法
トルエン中でのソタグリフロジンの合成
ソタグリフロジンを、２３０ｍＬの容量の反応器を備えた連続撹拌槽型反応器で合成し、５００ｔｒ／分で撹拌した。

【0110】

４５０ｇの化合物（Ａ）を１０体積のトルエンと共に使用して、９２．３ｇ／ｌ（８９３ｋｇ／ｍ^３）のトルエン中の化合物（Ａ）の溶液を調製した。反応器に３７２ｇ／時の流量でこの溶液を供給した。

【0111】

０．６当量のＭｅＯＮａ及び１５当量のＭｅＯＨを用いて８２８ｋｇ／ｍ^３のＭｅＯＮａのメタノール溶液を調製した。反応器に、３５．８ｇ／時の流量でこの溶液を供給した。

【0112】

合成を６０℃～６１℃で行った。

【0113】

反応器内の滞留時間は３０分であった。

【0114】

９８％の収率でソタグリフロジンが合成された。

【0115】

水性洗浄
反応媒体の水性洗浄を、４５０ｔｒ／分で撹拌しながら、ミキサー（２６４ｍｌ）及びセトラー（６３１ｍｌ）を用いて実施した。

【0116】

洗浄を、６１℃にて４６０ｇ／時の流量で、１体積の水／反応媒体により行った。

【0117】

ミキサー内の滞留時間は１５分であった。

【0118】

セトラー内の滞留時間は４５分であった。

【0119】

ナトリウム塩を十分に除去した。

【0120】

脱水
溶液の１５％体積／体積を６７℃～１０９℃で蒸発させることにより媒体を脱水した。蒸発後、ＭｅＯＨの含有量は０％重量／重量であり、ＡｃＯＭｅの含有量は０．１５％重量／重量であり、水の含有量は１４０ｐｐｍであった。

【0121】

ソタグリフロジンのトルエン溶液の濃度を、トルエンを加えることによって５０ｇ／ｌに調整した。

【0122】

ソタグリフロジンのトルエン溶液（５０ｇ／ｌ）を７０℃～７５℃の温度に維持した。

【0123】

結晶化
ソタグリフロジンの結晶化を、２つの連続撹拌槽型反応器（各６００ｍｌ）のカスケード内で実施した。

【0124】

溶液を圧力によって反応器に入れた。

【0125】

最初に、第１の反応器に１０％重量／重量の形態ＩＩのソタグリフロジンを播種した。

【0126】

第１の反応器に、４００ｔｒ／分で撹拌しながら、６５℃～６６℃にて１１６０ｇ／時（１４００ｍｌ／時）の流量でソタグリフロジン（５０ｇ／ｌ、８２９ｋｇ／ｍ^３）のトルエン溶液を供給した。反応器内での滞留時間は３０分であった。

【0127】

第１の結晶化チャンバで得られた媒体を採取し、湿式粉砕に供し、上記第１の結晶化チャンバに戻した。

【0128】

第１の反応器の最後に得られたソタグリフロジンの懸濁液を、蠕動ポンプを用いて第２の反応器に入れた。

【0129】

第２の反応器に、第１の反応器の最後に得られたソタグリフロジンの懸濁液を２５℃～２６℃で６００ｔｒ／分で撹拌しながら供給した。反応器内の滞留時間は３０分であった。

【0130】

第２の反応器の最後に得られた懸濁液を、単離（濾過、洗浄、乾燥）のため回収した。

【0131】

濾過
懸濁液の濾過を、２５℃の回転圧力フィルタで行った。

【0132】

洗浄
媒体の洗浄を、２５℃で２体積のトルエンを用いて実施した。

【0133】

乾燥
次いで、媒体の乾燥を５０℃で５０ｍｂａｒ未満の圧力下で実施した。

【0134】

形態ＩＩのソタグリフロジンは９７％の収率で結晶化された。

【0135】

ＸＲＰＤ（Ｘ線回折）分析によって、形態ＩＩのソタグリフロジンが得られたことを確認した。

【0136】

実施例３：強化反応器におけるトルエンによる結晶化形態ＩＩのソタグリフロジンの連続調製方法
トルエン中でのソタグリフロジンの合成
ソタグリフロジンを、８ｂａｒの圧力下、１１３℃にて強化反応器内で合成した。

【0137】

反応器に、１１３℃に予熱した、１１９４．６ｇ／時の流量の１０体積のトルエン中の化合物（Ａ）の溶液及び１１４．６ｇ／時の流量のＭｅＯＮａのメタノール溶液（０．６当量のＭｅＯＮａ及び１５当量のＭｅＯＨ）を供給した。

【0138】

反応器内の滞留時間は２０秒であった。

【0139】

上記系を８ｂａｒの圧力に維持した。

【0140】

ソタグリフロジンを９９．７％の収率で合成した。

【0141】

実施例２に従って、水性洗浄、脱水、結晶化、濾過、洗浄、乾燥を行った。

【0142】

ＸＲＰＤ（Ｘ線回折）分析によって、形態ＩＩのソタグリフロジンが得られたことを確認した。

【図1】

【外国語明細書】