特開 2025-4186 眼表面疼痛を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2025004186

(43)【公開日】2025-01-14

(54)【発明の名称】眼表面疼痛を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/517 20060101AFI20250106BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20250106BHJP

   A61P 27/04 20060101ALI20250106BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20250106BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20250106BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20250106BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20250106BHJP

【ＦＩ】

A61K31/517

A61K45/00

A61P27/04

A61P27/02

A61P27/06

A61P29/00

A61P25/04

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024177283

(22)【出願日】2024-10-09

(62)【分割の表示】P 2021547546の分割

【原出願日】2020-02-13

(31)【優先権主張番号】62/806,682

(32)【優先日】2019-02-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】522110555

【氏名又は名称】ボシュ ＋ ロム アイルランド リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100153693

【弁理士】

【氏名又は名称】岩田 耕一

(72)【発明者】

【氏名】メドリー，クインタス

(72)【発明者】

【氏名】茂木 宗人

(72)【発明者】

【氏名】モンテッキ－パルマー，ミケラ

(72)【発明者】

【氏名】スタシ，カリオピ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】眼表面疼痛を治療する方法及び医薬を提供する。
【解決手段】眼表面疼痛の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、下記の構造を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（式Ｉ）又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を前記対象に点眼することを含む、方法である。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

眼表面疼痛の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の、構
造：

【化1】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（式Ｉ）又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を前記
対象に点眼することを含む、前記方法。

【請求項2】

前記眼表面疼痛は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記式Ｉの化合物は、前記対象の角膜に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ又は約０
．５％ｗ／ｖ～約１．５ｗ／ｖ、約０．５％～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％～約２．５
％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０％ｗ／ｖ又は約０．５％～約２．５％ｗ／ｖの濃度で前
記式Ｉの化合物を投与することを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．
５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ又は約３．５％ｗ／ｖの濃度で前記式Ｉの化合物を投与す
ることを含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記ＣＯＳＰは、ドライアイ疾患に伴うものである、請求項１～５のいずれか一項に記
載の方法。

【請求項7】

前記投与は、ドライアイ疾患の症状の減少をもたらす、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記投与は、ドライアイ疾患に伴う前記眼性疼痛の減少をもたらす、請求項６に記載の
方法。

【請求項9】

前記投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若し
くは異物感又は羞明の１つ以上において少なくとも約１０％の低減した発生率をもたらす
、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

前記対象は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎
、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線
維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候
群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性
角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮
基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜
擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜
弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しく水疱性角膜症、兎眼性角膜症を
含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、
多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復し
ている患者又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しくはレーザー角膜切削形成
（ＬＡＳＩＫ）手術後になくとも３ヶ月間にわたって持続している眼性疼痛の１つ以上に
罹患している、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項
に記載の方法。

【請求項12】

前記投与は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）で測定されたとき、プラセボと比較し
て、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約
７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０の、疼痛スコアの低減をもた
らす、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記投与は、ＶＡＳで測定されたとき、プラセボと比較して、少なくとも約６、少なく
とも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０の、前記対象の疼痛ス
コアの低減をもたらす、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記投与は、プラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なく
とも約２０％又は少なくとも約２５％の、前記対象の疼痛の低減をもたらす、請求項１～
１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記疼痛スコアの前記低減は、前記対象への化合物Ｉの投与前及び後の疼痛スコアの差
から生じる、請求項１２又は１３に記載の方法。

【請求項16】

ＶＡＳスコアの前記低減は、前記対象への化合物Ｉの投与後の約半時間以内に生じる、
請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記投与は、マクモニーズスケールで少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約
３、少なくとも約４又は少なくとも約５の、前記対象における充血の低減をもたらす、請
求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記投与は、プラセボと比較して、最高矯正視力、細隙灯生体顕微鏡検査、散瞳検査、
まばたき速度、涙液産生、眼内圧の１つ以上の変化をもたらさない、請求項１～１７のい
ずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記式Ｉの化合物は、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間又は少なくとも約
３ヶ月間にわたって投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記式Ｉの化合物は、３ヶ月間超にわたって投与される、請求項１～１９のいずれか一
項に記載の方法。

【請求項21】

前記式Ｉの化合物は、１日１～４回投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載
の方法。

【請求項22】

眼表面疼痛の治療又は低減に使用するための、式Ｉ

【化2】

の化合物又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶。

【請求項23】

前記眼表面疼痛は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間又は少なくとも３ヶ月間
にわたって持続する慢性眼表面疼痛である、請求項２２に記載の使用。

【請求項24】

前記式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２
．５％ｗ／ｖ又は約０．５％ｗ／ｖ～約１．５ｗ／ｖ、約０．５％～約３．０％ｗ／ｖ、
約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０％ｗ／ｖ又は約０．５％～約２．
５％ｗ／ｖの濃度で投与される、請求項２２又は２３に記載の使用。

【請求項25】

前記式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２
．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ又は約３．５％ｗ／ｖの濃
度で投与される、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項26】

式Ｉ

【化3】

の化合物又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶である活性成分を含有する、眼表
面疼痛を治療又は低減するための医薬。

【請求項27】

前記眼表面疼痛は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間又は少なくとも３ヶ月間
にわたって持続する慢性眼表面疼痛である、請求項２６に記載の医薬。

【請求項28】

前記式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２
．５％ｗ／ｖ又は約０．５％ｗ／ｖ～約１．５ｗ／ｖ、約０．５％～約３．０％ｗ／ｖ、
約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０％ｗ／ｖ又は約０．５％～約２．
５％ｗ／ｖの濃度で投与される、請求項２６又は２７に記載の医薬。

【請求項29】

前記式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２
．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ又は約３．５％ｗ／ｖの濃度で投与
される、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項30】

眼表面疼痛の治療又は低減のための医薬の製造における、式Ｉ

【化4】

の化合物又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶の使用。

【請求項31】

前記眼表面疼痛は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間又は少なくとも３ヶ月間
にわたって持続する慢性眼表面疼痛である、請求項３０に記載の使用。

【請求項32】

前記式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２
．５％ｗ／ｖ又は約０．５％ｗ／ｖ～約１．５ｗ／ｖ、約０．５％～約３．０％ｗ／ｖ、
約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０％ｗ／ｖ又は約０．５％～約２．
５％ｗ／ｖの濃度で投与される、請求項３０又は３１に記載の使用。

【請求項33】

前記式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２
．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ又は約３．５％ｗ／ｖの濃
度で投与される、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項34】

眼表面疼痛の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、構造：

【化5】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（式Ｉ）又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を前記
対象に点眼することを含み、前記式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ
、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ又は約０．５％ｗ／ｖ～約１．５ｗ／ｖ、約０．
５％～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０％ｗ／
ｖ又は約０．５％～約２．５％ｗ／ｖの濃度で投与される、前記方法。

【請求項35】

前記眼表面疼痛は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）である、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記ＣＯＳＰは、ドライアイ疾患に伴うものである、請求項３４又は３５に記載の方法
。

【請求項37】

前記投与は、ドライアイ疾患の症状の減少をもたらす、請求項３４に記載の方法。

【請求項38】

前記投与は、ドライアイ疾患に伴う前記眼性疼痛の減少をもたらす、請求項３６に記載
の方法。

【請求項39】

前記投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若し
くは異物感又は羞明の１つ以上において少なくとも約１０％の低減した発生率をもたらす
、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記対象は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎
、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線
維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候
群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性
角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮
基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜
擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜
弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しく水疱性角膜症、兎眼性角膜症を
含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、
多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復し
ている患者又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しくはレーザー角膜切削形成
（ＬＡＳＩＫ）手術後に少なくとも３ヶ月間にわたって持続している眼性疼痛の１つ以上
に罹患している、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項３４～４０のいずれか一
項に記載の方法。

【請求項42】

前記投与は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）で測定されたとき、前記化合物の投与
前の疼痛スコアと比較して、少なくとも約３の、前記対象の疼痛スコアの低減をもたらす
、請求項３４～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記投与は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）で測定されたとき、プラセボと比較し
て、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約
７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０の、疼痛スコアの低減をもた
らす、請求項３４～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記投与は、ＶＡＳで測定されたとき、プラセボと比較して、少なくとも約６、少なく
とも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０の、前記対象の疼痛ス
コアの低減をもたらす、請求項３４～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記投与は、プラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なく
とも約２０％又は少なくとも約２５％の、前記対象の疼痛の低減をもたらす、請求項３４
～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記疼痛スコアの前記低減は、前記対象への化合物Ｉの投与前及び後の疼痛スコアの差
から生じる、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記投与は、マクモニーズスケールで少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約
３、少なくとも約４又は少なくとも約５の、前記対象における充血の低減をもたらす、請
求項３４～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

眼充血の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、構造：

【化6】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（式Ｉ）又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を前記
対象に点眼することを含み、前記式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ
、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ又は約０．５％ｗ／ｖ～約１．５ｗ／ｖ、約０．
５％～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０％ｗ／
ｖ又は約０．５％～約２．５％ｗ／ｖの濃度で投与される、前記方法。

【請求項49】

眼充血の前記低減は、マクモニーズスケールで少なくとも約１、少なくとも約２、少な
くとも約３、少なくとも約４又は少なくとも約５である、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物
感又は羞明の１つ以上において少なくとも約１０％の低減した発生率をもたらす、請求項
４８又は４９に記載の方法。

【請求項51】

前記対象は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎
、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線
維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候
群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性
角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮
基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜
擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜
弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しく水疱性角膜症、兎眼性角膜症を
含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、
多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復し
ている患者又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しくはレーザー角膜切削形成
（ＬＡＳＩＫ）手術後に少なくとも３ヶ月間にわたって持続している眼性疼痛の１つ以上
に罹患している、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項４８～５１のいずれか一
項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の参照
本願は、米国仮特許出願第６２／８０６，６８２号明細書に対する優先権を主張し、そ
の全体が本明細書に援用される。

【0002】

本開示は、４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン
－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）を用いて眼表面疾患又は障害を治療する方法
に関する。

【背景技術】

【0003】

眼表面、特に角膜は、感覚神経により密に神経支配されている。角膜神経の活性は、浸
透圧ストレスや組織損傷、さらには眼表面の神経傷害などのいくつかの因子に起因する炎
症により修飾可能である。眼表面症状は、眼表面のストレス及び感作を引き起こす持続刺
激により慢性眼表面疼痛をもたらすアンバランス眼表面ホメオスタシスの指標となるアラ
ームシステムである。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

眼表面疼痛、特に慢性眼表面疼痛に罹患している患者は、生活の質が有意に低下する。
これまでのユーティリティー研究では、重度慢性眼表面疼痛の負荷は、中度～重度アンギ
ナ、透析又は障害性股関節骨折にたとえられてきた。重度慢性眼表面疼痛は、鬱病及び自
殺念慮にも関連付けられてきた。多くの患者では、眼表面疼痛は、根底にある病理（例え
ば、最近の外傷若しくは手術、感染又は炎症）の治療にもかかわらず未解決のままである
。さらに、眼性疼痛の短期管理に使用される治療剤（例えば、非ステロイド系抗炎症薬剤
、ステロイド剤）は、長期療法に使用できない。そのため、患者の生活の質の向上又は現
在の治療剤の補足のための他の選択肢が存在しないとき、眼表面疼痛、特に慢性眼表面疼
痛の治療のための安全で有効な治療剤に対する長い間の切実で満たされない必要性が存在
する。

【課題を解決するための手段】

【0005】

一実施形態では、本開示は、眼表面疼痛の治療を、それを必要とする対象において行う
方法であって、有効量の、構造：

【化1】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（式Ｉ）又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を対象
に点眼することを含む方法を提供する。

【0006】

いくつかの実施形態では、眼表面疼痛は、エピソード性又は急性疼痛である。いくつか
の実施形態では、眼表面疼痛は、少なくとも約３ヶ月間にわたって持続する慢性眼表面疼
痛（ＣＯＳＰ）である

【0007】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、対象の角膜に投与される。いくつかの実施
形態では、式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～
約２．５％ｗ／ｖ又は約０．５％ｗ／ｖ～約１．５ｗ／ｖ、約０．５％～約３．０％ｗ／
ｖ、約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０％ｗ／ｖ又は約０．５％～約
２．５％ｗ／ｖの濃度で対象に投与される。特定実施形態では、式Ｉの化合物は、約０．
５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／
ｖ、約３．０％ｗ／ｖ又は約３．５％ｗ／ｖの濃度で投与される。いくつかの実施形態で
は、式Ｉの化合物は、約５ｍｇ／ｍｌ～約３５ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ
／ｍｌ又は約５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌ、約
１０ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌ又は約５ｍｇ
／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で対象に投与される。特定実施形態では、式Ｉの化合物
は、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍ
ｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ又は約３５ｍｇ／ｍｌの濃度で投与される。

【0008】

本明細書に記載の眼表面疼痛の治療方法のいくつかの実施形態では、ＣＯＳＰは、ドラ
イアイ疾患に伴うものである。いくつかの実施形態では、投与は、ドライアイ疾患の症状
の減少をもたらす。特定実施形態では、投与は、ドライアイ疾患に伴う眼性疼痛の減少を
もたらす。いくつかの実施形態では、投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱
感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感又は羞明の１つ以上において少なくとも約１０
％の低減した発生率をもたらす。

【0009】

本明細書に記載の眼表面疼痛の治療方法のいくつかの実施形態では、対象は、ドライア
イ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を
含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺
機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジ
ョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、
角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、
角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面
疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性
角膜症、糸状角膜症、帯状若しく水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘ
ルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生
症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ以上
に罹患している。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、対象は、レーザー屈
折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術又はレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後に少なく
とも３ヶ月間にわたって持続している眼性疼痛に罹患している。

【0010】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の眼表面疼痛の治療方法は、追加の治療剤を
対象に投与することを含む。

【0011】

本明細書に記載の眼表面疼痛の治療方法のいくつかの実施形態では、対象への化合物Ｉ
の投与は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）で測定されたとき、プラセボと比較して、
少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、
少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０の、疼痛スコアの低減をもたらす
。さらなる実施形態では、対象への化合物Ｉの投与は、ＶＡＳで測定されたとき、プラセ
ボと比較して、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は
少なくとも約１０の、対象の疼痛スコアの低減をもたらす。

【0012】

本明細書に記載の眼表面疼痛の治療方法のいくつかの実施形態では、対象への化合物Ｉ
の投与は、プラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも
約２０％又は少なくとも約２５％の、対象の疼痛の低減をもたらす。いくつかの実施形態
では、疼痛スコアの低減は、対象への化合物Ｉの投与前及び後の疼痛スコアの差から生じ
る。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、対象への化合物Ｉの投与の疼痛ス
コアの低減は、対象への化合物Ｉの投与後の約半時間以内に生じる。

【0013】

本明細書に記載の眼表面疼痛の治療方法のいくつかの実施形態では、対象への化合物Ｉ
の投与は、マクモニーズ（ＭｃＭｏｎｎｉｅｓ）スケールで少なくとも約１、少なくとも
約２、少なくとも約３、少なくとも約４又は少なくとも約５の、対象における充血の低減
をもたらす。

【0014】

本明細書に記載の眼表面疼痛の治療方法のいくつかの実施形態では、対象への化合物Ｉ
の投与は、プラセボと比較して、最高矯正視力、細隙灯生体顕微鏡検査、散瞳検査、まば
たき速度、涙液産生、眼内圧の１つ以上の変化をもたらさない。

【0015】

本明細書に記載の眼表面疼痛の治療方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間又は少なくとも約３ヶ月間にわたって投与
される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、３ヶ月間超にわたって投与される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、１日１～４回投与される。特定実施形態では
、式Ｉの化合物は、１日１～２回投与される。

【0016】

いくつかの実施形態では、本開示は、眼表面疼痛の治療又は低減に使用するための、式
Ｉ

【化2】

の化合物又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶に関する。

【0017】

いくつかの実施形態では、眼表面疼痛は、急性又はエピソード性眼表面疼痛である。い
くつかの実施形態では、眼表面疼痛は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間又は少
なくとも３ヶ月間にわたって持続する慢性眼表面疼痛である。

【0018】

本明細書に記載の使用のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ
～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ又は約０．５％ｗ／ｖ～約１
．５ｗ／ｖ、約０．５％～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５
％～約３．０％ｗ／ｖ又は約０．５％～約２．５％ｗ／ｖの濃度で投与される。

【0019】

本明細書に記載の使用のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ
、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．
０％ｗ／ｖ又は約３．５％ｗ／ｖの濃度で投与される。

【0020】

いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ

【化3】

の化合物又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶である活性成分を含有する、眼表
面疼痛を治療又は低減するための医薬に関する。

【0021】

いくつかの実施形態では、眼表面疼痛は、急性又はエピソード性眼表面疼痛である。い
くつかの実施形態では、眼表面疼痛は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間にわた
って持続する慢性眼表面疼痛である。いくつかの実施形態では、眼表面疼痛は、少なくと
も３ヶ月間にわたって持続する慢性眼表面疼痛である。いくつかの実施形態では、式Ｉの
化合物は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ
又は約０．５％ｗ／ｖ～約１．５ｗ／ｖ、約０．５％～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％～
約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０％ｗ／ｖ又は約０．５％～約２．５％ｗ／ｖの
濃度で投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ、約１
．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ
／ｖ又は約３．５％ｗ／ｖの濃度で投与される。

【0022】

いくつかの実施形態では、本開示は、眼表面疼痛の治療又は低減のための医薬の製造に
おける、式Ｉ

【化4】

の化合物又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶の使用に関する。

【0023】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉの使用は、急性又はエピソード性眼表面疼痛に対す
るものである。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの使用は、少なくとも１ヶ月間、少な
くとも２ヶ月間又は少なくとも３ヶ月間にわたって持続する慢性眼表面疼痛に対するもの
である。

【0024】

本明細書に記載の使用のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ
～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ又は約０．５％ｗ／ｖ～約１
．５ｗ／ｖ、約０．５％～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５
％～約３．０％ｗ／ｖ又は約０．５％～約２．５％ｗ／ｖの濃度で投与される。

【0025】

本明細書に記載の使用のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ
、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．
０％ｗ／ｖ又は約３．５％ｗ／ｖの濃度で投与される。

【0026】

いくつかの実施形態では、本開示は、眼表面疼痛の低減を、それを必要とする対象にお
いて行う方法であって、構造：

【化5】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（式Ｉ）又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を対象
に点眼することを含み、式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．
５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ又は約０．５％ｗ／ｖ～約１．５ｗ／ｖ、約０．５％～約
３．０％ｗ／ｖ、約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０％ｗ／ｖ又は約
０．５％～約２．５％ｗ／ｖの濃度で投与される、方法に関する。

【0027】

いくつかの実施形態では、眼表面疼痛は、急性又はエピソード性眼表面疼痛である。い
くつかの実施形態では、眼表面疼痛は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間又は少
なくとも３ヶ月間にわたって持続する慢性眼表面疼痛である。

【0028】

本明細書に記載の眼性疼痛の低減方法のいくつかの実施形態では、ＣＯＳＰは、ドライ
アイ疾患に伴うものである。

【0029】

本明細書に記載の眼表面疼痛の低減方法のいくつかの実施形態では、対象への化合物Ｉ
の投与は、ドライアイ疾患の症状の減少をもたらす。

【0030】

本明細書に記載の眼表面疼痛の低減方法のいくつかの実施形態では、対象への化合物Ｉ
の投与は、ドライアイ疾患に伴う眼性疼痛の減少をもたらす。本明細書に記載の方法のい
くつかの実施形態では、対象への化合物Ｉの投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼
の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感又は羞明の１つ以上において少なくとも
約１０％の低減した発生率をもたらす。

【0031】

いくつかの実施形態では、眼表面疼痛の低減を必要とする対象は、ドライアイ疾患、シ
ェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角
膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、
甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症
候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジスト
ロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん
若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼
炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸
状角膜症、帯状若しく水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイ
ルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片
、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ以上に罹患して
いる。

【0032】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の眼表面疼痛の低減方法は、追加の治療剤を
対象に投与することを含む。

【0033】

本明細書に記載の眼表面疼痛の低減方法のいくつかの実施形態では、対象への化合物Ｉ
の投与は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）で測定されたとき、化合物の投与前の疼痛
スコアと、比較して少なくとも約３の、対象の疼痛スコアの低減をもたらす。本明細書に
記載の方法のいくつかの実施形態では、対象への化合物Ｉの投与は、視覚的アナログスケ
ール（ＶＡＳ）で測定されたとき、プラセボと比較して、少なくとも約３、少なくとも約
４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約
９又は少なくとも約１０の、疼痛スコアの低減をもたらす。本明細書に記載の方法のいく
つかの実施形態では、対象への化合物Ｉの投与は、ＶＡＳで測定されたとき、プラセボと
比較して、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少な
くとも約１０の、対象の疼痛スコアの低減をもたらす。

【0034】

本明細書に記載の眼表面疼痛の低減方法のいくつかの実施形態では、対象への化合物Ｉ
の投与は、プラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも
約２０％又は少なくとも約２５％の、対象の疼痛の低減をもたらす。本明細書に記載の方
法のいくつかの実施形態では、疼痛スコアの低減は、対象への化合物Ｉの投与前及び後の
疼痛スコアの差から生じる。

【0035】

本明細書に記載の眼表面疼痛の低減方法のいくつかの実施形態では、対象への化合物Ｉ
の投与は、マクモニーズスケールで少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、
少なくとも約４又は少なくとも約５の、対象における充血の低減をもたらす。

【0036】

いくつかの実施形態では、本開示は、眼充血の低減を、それを必要とする対象において
行う方法であって、構造：

【化6】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３
－イル）－ベンゾニトリル（式Ｉ）又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を対象
に点眼することを含み、式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．
５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ又は約０．５％ｗ／ｖ～約１．５ｗ／ｖ、約０．５％～約
３．０％ｗ／ｖ、約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０％ｗ／ｖ又は約
０．５％～約２．５％ｗ／ｖの濃度で投与される、方法に関する。

【0037】

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、対象への化合物Ｉの投与は、マクモ
ニーズスケールで少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４又
は少なくとも約５の、眼充血の低減をもたらす。本明細書に記載の方法のいくつかの実施
形態では、対象への化合物Ｉの投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼の灼熱感若しくは刺痛
、ざらつき若しくは異物感又は羞明の１つ以上において少なくとも約１０％の低減した発
生率をもたらす。

【0038】

眼充血の低減方法のいくつかの実施形態では、対象は、ドライアイ疾患、シェーグレン
症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底
膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症
、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜
上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（
再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角
膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片
対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、
帯状若しく水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎
を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、
眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ以上に罹患している。

【0039】

眼充血を低減するための本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態は、追加の治療剤
を対象に投与することをさらに含む。

【0040】

本発明の特定の好ましい実施形態は、特定の好ましい実施形態の下記のより詳細な説明
及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0041】

【図1】視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）経時的疼痛アセスメントのモデル推定平均（＋／－ＳＥ）を示す（一次ＰＤ解析セット）。

【図2】経口レスキュー投薬使用発生率のヒストグラムを示す（経口レスキュー投薬を使用しなかった患者数）（二次ＰＤ解析セット）。期間の各々に対して、右のバーは、化合物Ｉが投与された対象を表し、一方、左のバーは、媒体が投与された対象を表す。経口レスキュー投薬（ＯＲＭ）を使用しなかった患者のパーセントは、ｙ軸に提示される。ｎ／Ｎは、各治療での患者の数／合計数を表す。

【図3A】図３：質問４、５及び６に対する経時的眼性疼痛アセスメント調査（ＯＰＡＳ）の算術平均（＋／－ＳＤ）を提供する（二次ＰＤ解析セット）。図３Ａは、質問４：最大疼痛時の２４時間眼性疼痛（疼痛レベル）の結果を提供し、図３Ｂは、質問５：最小疼痛時の２４時間眼性疼痛（疼痛レベル）の結果を提供し、且つ図３Ｃは、平均の２４時間眼性疼痛（疼痛レベル）の質問６の結果を提供する。図３Ａ、３Ｂ及び３Ｃの各々に対して、「×」を有する破線は媒体を表し、且つ丸（ｏ）を有する実線は化合物Ｉを表す。

【図3B】（上記の通り。）

【図3C】（上記の通り。）

【図4A】図４：質問２２、２３、２４及び２５に対する経時的眼性疼痛アセスメント調査（ＯＰＡＳ）の算術平均（＋／－ＳＤ）を提供する（二次ＰＤ解析セット）。図４Ａは、質問２２：発赤を伴う眼性疼痛の頻度（％）の結果を提供する。図４Ｂは、質問２３：灼熱感を伴う眼性疼痛の頻度（％）の結果を提供する。図４Ｃは、質問２４：知覚を伴う眼性疼痛の頻度（％）の結果を提供する。図４Ｄは、質問２５：流涙を伴う眼性疼痛の頻度（％）の結果を提供する。図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ及び４Ｄの各々に対して、「ｘ」を有する破線は媒体を表し、且つ丸（ｏ）を有する実線は化合物Ｉを表す。

【図4B】（上記の通り。）

【図4C】（上記の通り。）

【図4D】（上記の通り。）

【図5A】図５：図５Ａは、１日目の２．５％化合物Ｉの局所眼投与後の化合物Ｉの算術平均（ＳＤ）血漿中濃度を提供する（ＰＫ解析セット）。図５Ｂは、４日目の２．５％化合物Ｉの局所眼投与後の化合物Ｉの算術平均（ＳＤ）血漿中濃度を提供する（ＰＫ解析セット）。

【図5B】（上記の通り。）

【図6A】図６：図６Ａは、化合物Ｉに対する経時的眼充血のバーチャートを提供し、図６Ｂは、媒体に対する経時的眼充血のバーチャートを提供する。四分円は、Ｓ：上側、Ｎ：鼻側、Ｉ：下側及びＴ：耳側である。

【図6B】（上記の通り。）

【図7】経時的上皮欠損サイズの算術平均（＋／－ＳＤ）を提供する（安全性解析セット）パラメーター（単位）：上皮創傷サイズ（ｍｍ）、サブカテゴリー：面積（ｍｍ２）。「×」を有する破線は媒体を表し、且つ丸（ｏ）を有する実線は化合物Ｉを表す。

【発明を実施するための形態】

【0042】

「ＴＲＰＶ１受容体」は、分子クローニング及び薬理によって特徴付けられてきた一過
性受容体電位バニロイド１を指す。例えば、Ｃａｔｅｒｉｎａ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ
ａｔｕｒｅ １９９７；３８９：８１６－８２４を参照されたい。ＴＲＰＶ１受容体活性
は、全体が参照により本明細書によって援用される国際公開第２００５／１２０５１０号
パンフレットにおいて記載されるとおりに測定される。

【0043】

語「有効量」の本明細書に記載される化合物は、哺乳動物内でその所期の機能を果たす
のに必要又は十分な治療用化合物の量を指す。治療用化合物の有効量は、哺乳動物におい
て既に存在する原因物質の量、年齢、性別及び哺乳動物の体重並びに哺乳動物における眼
表面障害及び／又はその症状を治療するための本開示の治療用化合物の能力などの要因に
従って変動し得る。

【0044】

語句「眼科的に適合する」は、合理的なベネフィット／リスク比に対応して、過剰な毒
性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の眼組織
との接触における使用に好適である製剤、ポリマー並びに他の物質及び／又は剤形を指す
。

【0045】

本明細書で使用する場合、ある疾患又は障害に関係する用語「治療する」、「治療する
こと」又は「治療」は、いくつかの実施形態において、疾患又は障害を改善すること（す
なわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発達を遅らせるか又は阻止するか又は
低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療
」は、患者により識別可能でない可能性のあるものを含む少なくとも１つの身体的パラメ
ーターを軽減又は改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療
すること」又は「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に
（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか又は両方で疾患又は障害を調節する
ことを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は
、疾患若しくは障害又はその症状の発症又は発達又は進行を予防するか又は遅らせること
を指す。

【0046】

本明細書で使用する場合、用語「対象」又は「患者」は、ヒト並びに霊長類、ウサギ、
ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ及び雌ウシを含むがこれらに限定されない非ヒト哺乳動
物を指す。特定の実施形態では、対象又は患者はヒトである。いくつかの実施形態では、
用語「患者」又は「対象」は、本明細書に記載される病態（すなわち、疾患又は障害）に
かかっており且つ治療から恩恵を被るであろうヒトを指す。本明細書で使用する場合、対
象は、そのような対象（患者）が、そのような治療から生物学的に、医学的に又は生活の
質において恩恵を被る場合、治療「を必要とする」。特定の実施形態では、対象は、少な
くとも約１８歳の成体のヒトである。特定の実施形態では、対象は、約１８～約７５歳の
成体のヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、約１８歳以下のヒトの子供である
。

【0047】

本明細書で使用する場合、「眼表面」は、解剖学的に角膜（上皮、ボーマン層、角膜実
質、デスメ膜、内皮を有する）、結膜、結膜嚢及び角膜縁、すなわち、縁を含む眼の外表
面を指す。

【0048】

本明細書で用いられる場合、眼投与は、角膜、結膜、盲管、角強膜接合部すなわち角膜
縁などの眼表面の全ての部分を含めて眼の全ての部分への投与を含む。

【0049】

本明細書で使用する場合、「疼痛」は、限定はされないが、刺すような、鈍い、鋭い又
はうずきとして説明される常時又は断続的な実際の痛みの感覚を指す。疼痛は、限定はさ
れないが、灼熱感、刺痛、ざらつき、異物感、乾き、砂っぽい、疲労した、痒い、ちくち
くする、光に対する過敏性などの同様の関連する記述語も指す。

【0050】

本明細書で使用する場合、「眼表面疼痛」は、眼の表面、例えば、角膜の疼痛を指す。
眼性疼痛は、一般に、角膜手術、炎症又は角膜表面に対する他の損傷などの外部の物理的
又は化学的損傷刺激によって引き起こされる侵害受容性の疼痛であり得る。眼性疼痛は、
侵害性刺激の存在にもかかわらず中枢神経系及び脳に送られている疼痛のメッセージをも
たらす、身体のニューロンに対する直接的な損傷に起因して生じ得る神経因性疼痛から引
き起こされる場合もある。本明細書で使用する場合、「眼表面疼痛」は、侵害受容性疼痛
及び神経因性疼痛の両方を含む。

【0051】

本明細書で使用する場合、用語「視覚的アナログスケール」（ＶＡＳ）は、対象が通常
、疼痛のレベルとともに整列させるスケールに対して位置をマークする疼痛強度の尺度で
ある。疼痛は、「疼痛なし」（０のスコア）及び「最悪の疼痛」又は「想像できる最悪の
疼痛」（１００のスコア）の範囲においてマークされる。例えば、Ｈａｗｋｅｒ，ｅｔ
ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６３（１１），ｐｐ．
Ｓ２４０－Ｓ２５２（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１１）を参照されたい。疼痛の程度を評価
するのを助けるために使用され得るいくつかの他のよく設計された疼痛スケールがある。
対象が疼痛を等級付けするために数を使用する数値評価スケール（ＮＲＳ）が使用される
ことが多い。数値スケールは、１～１０又は１～１００であり得る。Ｗｏｎｇ－Ｂａｋｅ
ｒ ＦＡＣＥＳ疼痛スケールは、疼痛の等級付けのために絵及び数字を組み合わせる。そ
れは、３歳を超える子供及び成人において使用され得る。６つの顔は、良好から非常に不
調の範囲の異なる表情を表す。各々が、０（ほほえんでいる）～１０（泣いている）の間
の数値的な等級付けに割り当てられる。言葉による疼痛強度スケールは、疼痛強度を等級
付けするためのスケールにおいて言葉による表現を使用する：疼痛なし／軽度の疼痛／中
等度の疼痛／重度の疼痛 非常に重度の疼痛／これ以上ない疼痛。

【0052】

眼の感覚スケールは、眼部の疼痛の重症度を測定するために開発された特殊な疼痛スケ
ールである。Ｃａｕｄｌｅ Ｌ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｔｏｍ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２０
０７ Ａｕｇ；８４（８）：７５２－６２を参照されたい。このスケールでは、疼痛、不
快又は光過敏性は通常、「極度」、「重度」、「中等度」、「軽度」又は「なし」の５つ
のカテゴリーラベルによって測定される。

【0053】

眼性疼痛評価調査（ＯＰＡＳ）は、角膜及び眼表面疼痛並びに生活の質（ＱｏＬ）の変
化の評価のために特別に設計された定量的であり多次元の質問票である。ＯＰＡＳは、疼
痛強度、眼痛及び非眼痛の頻度、ＱｏＬ変化、重大化する要因、関連要因及び徴候の緩和
を定量的に評価して、治療応答のモニタリングを可能にする。Ｑａｚｉ ｅｔ ａｌ．，
Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｊｕｌｙ １２３（７）：１４５８－１４６８（２０１６
）を参照されたい。

【0054】

本明細書で使用する場合、用語「視覚的仕事の質問票」は、眼性疼痛を悪化させ得る固
定的又は長時間の凝視を必要とするある種の作業を実行するのにどの程度の困難を有する
かを主観的に等級付けするために対象に尋ねる質問票を指す。この質問票は、視覚的仕事
の作業中に経験する困難と関連したコーピング機構についても尋ねる。

【0055】

本明細書で使用する場合、眼充血は、眼表面の発赤を指す。眼充血は、炎症及び／又は
眼刺激に関する臨床マーカーであり得る。眼充血は、標準的な写真に基づいて０～５の値
で、マクモニーズスケールを用いて測定され得る。

【0056】

本明細書で使用する場合、「プラセボ」は、投与される薬物を含まない薬物組成物の全
ての構成要素を含む点眼用製剤を指す。

【0057】

本明細書で使用する場合、用語「約」は、指定の値の値＋１０％の範囲を指す。

【0058】

本明細書で用いられる場合、医薬組成物とは、医薬使用に好適な組成物のことである。
医薬使用に好適な組成物は、無菌、均一及び／又は等張であり得る。医薬組成物は、特定
の実施形態では、水性形態で、例えばプレ充填シリンジ又は他の単回若しくは複数回用量
容器で調製され得る。本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、眼科的に適合可能で
あり、且つヒト対象への眼投与、例えば局所送達法又は他の公知の送達法による眼投与に
好適である。

【0059】

本明細書で使用する場合、「式Ｉの化合物」、「化合物Ｉ（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｉ）」
、「式Ｉ」及び「化合物Ｉ（ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｉ）」は、互換的に使用され、下記に示
される構造の名称４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾ
リン－３－イル）－ベンゾニトリルを有する化合物を意味し、且つ当業者に知られ且つ両
方の全体が参照により本明細書によって援用されるＣｈｅｎらの国際公開第２００５／１
２０５１０号パンフレット及び米国特許第８，３４９，８５２号明細書（「Ｑｕｉｎａｚ
ｏｌｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｕｓｅｆｕｌ ａｓ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」）において記載される手順を用いて合成され得る。

【化7】

【0060】

追加的又は代替的に、化合物Ｉの各種結晶形及び多形体形が使用され得る。

【0061】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、米国特許第８，３４９，８５２号明細書（参照
により本明細書に組み込まれる）に記載の多型体形Ｂである。いくつかの実施形態では、
多形体Ｂは、９．３、１０．６及び１４．４±０．２^ｏ２θから選択される２θ値に３つ
以上のピークを有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では
、多形体Ｂは、９．３、１０．６、１４．４、１５．５、１７．９、１９．９、２３．４
±０．２^ｏ２θから選択される２θ値に３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによ
り特徴付けられる。

【0062】

本明細書で与えられる任意の化学式は、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表す
ことも意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質
量数を有する原子によって置き換えられることを除いて本明細書に与えられる式によって
示される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体としては、例えば、^３Ｈ
、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ及び^１５Ｎなどの水素、炭素、窒素及び酸素の同位体が挙げら
れる。したがって、本発明の方法は、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体又は^２
Ｈ及び^１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む前述の同位体のいずれかの１つ
以上を組み込む化合物を含むことができるか又は含み得ることを理解すべきである。この
ような同位体標識化合物は、代謝試験（^１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば、^２Ｈ又
は^３Ｈによる）、薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（
ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しく
はイメージング技術又は患者の放射性治療において有用である。同位体標識化合物は通常
、例えば、以前に利用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当
業者に知られる従来の手法によって調製され得る。

【0063】

本発明は、本明細書で提供される本発明に従って有用な化合物の全ての薬学的に許容さ
れる塩を含む実施形態を包含する。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」
は、開示された化合物の誘導体を指し、親化合物は、存在している酸又は塩基部分をその
塩形態に変換することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミン
などの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有
機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、形成
された親化合物の、例えば、非毒性無機酸又は有機酸に由来する通常の非毒性塩が挙げら
れる。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含有す
る親化合物から合成され得る。通常、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基
形態と、水若しくは有機溶媒又はその２つの混合物（通常、エーテル、酢酸エチル、エタ
ノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）中の化学
量論的な量の適切な塩基又は酸とを反応させることによって調製され得る。好適な塩のリ
ストは、各々が全体として参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及び
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１
９７７）において見出される。例えば、好ましい薬学的に許容される塩としては、アミン
などの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、
塩は、塩酸塩であり得る。好適な塩の他の例は、内容が全体として本明細書により援用さ
れる米国特許第８，３４９，８５２号明細書において見出すことができる。

【0064】

本明細書において使用される場合の語句「薬学的に許容される」は、適切な医学的判断
の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に対応して、過剰な毒性、刺激、アレルギ
ー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織との接触における使用
に好適であるそれらの化合物、物質、組成物及び／又は剤形を指す。

【0065】

化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩は、送達のために各種製剤に組み込まれ得
る。例えば、局所製剤は、使用可能であるとともに、眼科的に適合可能な溶液剤及び懸濁
液剤を形成するように眼科的に許容可能な保存剤、界面活性剤、粘度増強剤、緩衝剤、塩
化ナトリウム及び水を含み得る。

【0066】

式Ｉの化合物は、通常、約０．１％～約５．０％ｗ／ｖの量でこれらの製剤に含有され
るであろう。いくつかの実施形態では、局所投与のための化合物Ｉの濃度は、約０．５％
～約１．５％ｗ／ｖ、約０．５％～約２．５％ｗ／ｖ、約０．５％～約３．５％ｗ／ｖ、
約０．５％～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０
％ｗ／ｖ、約０．５％～約２．５％ｗ／ｖの範囲内である。いくつかの実施形態では、局
所使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、少なくとも約０．５％ｗ／ｖ、少なくと
も約１．０％ｗ／ｖ、少なくとも約１．５％ｗ／ｖ、少なくとも約２．０％ｗ／ｖ又は少
なくとも約２．５％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、局所使用のための製剤中の
式Ｉの化合物の濃度は、約５．０％ｗ／ｖ以下、約４．５％ｗ／ｖ以下、約４．０％ｗ／
ｖ以下、約３．５％ｗ／ｖ以下又は約３．０％ｗ／ｖ以下である。特定実施形態では、局
所使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、
約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ又は約３．
５％ｗ／ｖである。等価濃度は、様々な単位で表現可能であると通常理解されている。例
えば、０．１％ｗ／ｖの濃度は、１ｍｇ／ｍｌ溶液としても表現可能である。ｍｇ／ｍｌ
の単位において表す場合、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、約５ｍｇ／ｍｌ～
約３５ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌ又は約５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ
／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌ、約
１５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌ又は約５ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で対象
に投与される。いくつかの実施形態では、局所的な使用のための製剤中の式Ｉの化合物の
濃度は、少なくとも約５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１５ｍ
ｇ／ｍｌ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌ又は少なくとも約２５ｍｇ／ｍｌである。いくつ
かの実施形態では、局所的な使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、約５０ｍｇ／
ｍｌ以下、約４５ｍｇ／ｍｌ以下、約４０ｍｇ／ｍｌ以下、約３５ｍｇ／ｍｌ以下又は約
３０ｍｇ／ｍｌ以下である。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、約５ｍｇ／ｍｌ、約
１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ
／ｍｌ又は約３５ｍｇ／ｍｌの濃度で投与される。

【0067】

いくつかの実施形態では、製剤は、熟練臨床医のルーチン自由裁量に依存して眼の表面
に１日１～６回送達される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日１回、２回、３回又
は４回投与される。

【0068】

特に明記されていない限り、式Ｉの化合物に対して本明細書で参照される重量又は投与
量は、その塩やプロドラッグではなく化合物それ自体の重量又は投与量であり、意図され
る治療効果を達成するために様々であり得る。例えば、本明細書に開示される方法、組成
物又は組み合わせに好適な化合物の対応する塩の重量又は投与量は、塩及び化合物それ自
体の分子量の比に基づいて計算され得る。

【0069】

化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容可能な塩は、眼への送達のために眼科的に適
合可能な製剤に組み込まれ得る。化合物は、水性無菌眼科用懸濁液剤又は溶液剤を形成す
るために、眼科的に許容可能な保存剤、界面活性剤、粘度増強剤、浸透増強剤、緩衝剤、
塩化ナトリウム及び水と組み合わされ得る。

【0070】

本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）のほかに追加の治療剤を含み得る。さらなる治療
剤は、例えば、眼表面障害の治療に有用な他の化合物及び抗体を含み得る。かかる作用剤
の非限定的リストには、ケトロラク、ネパフェナク、ブロムフェナク、コルチコステロイ
ドなどの非ステロイド系抗炎症薬剤、シクロスポリン、リフィテグラスト、自己血清、他
のＴＲＰＶ１阻害剤などのドライアイ疾患用薬剤が含まれる。特定実施形態では、追加の
治療剤は、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、
フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベ
タメタゾン、リメキソロン、それらの薬学的に許容可能な塩などの眼科用ステロイドであ
る。医薬組成物に含まれ得るかかる追加の治療剤のさらなる非限定的例としては、Ｘｉｉ
ｄｒａ（登録商標）（リフィテグラスト）、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（シクロスポ
リン）、ミノサイクリン、ドキシサイクリン又は他のテトラサイクリン抗生物質が挙げら
れる。他の例としては、二硫化セレン、サリチル酸、グリコール酸など、それらの薬学的
に許容可能な塩などの角質溶解剤が挙げられる。

【0071】

理論に束縛されることなく、一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）の遮断薬は
、疼痛、例えば、慢性疼痛の治療に有用であり得ると仮定される。

【0072】

したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、眼表面疼痛の治療を、それを必要と
する対象において行う方法を提供し、前記方法は、有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的
に許容される塩、溶媒和物若しくは共結晶を対象に投与することを含む。いくつかの実施
形態では、本発明は、必要とする対象における眼表面疼痛を低減する方法を提供し、前記
方法は、有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは共結晶
を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、眼表面疼痛の治療又
は低減における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは共結晶の
使用を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、多形形態Ｂである。

【0073】

いくつかの実施形態では、眼表面疼痛は、エピソード性すなわち急性である。

【0074】

いくつかの実施形態では、対象は、偶発性又は急性の眼性疼痛に罹患している。いくつ
かの実施形態では、対象は、少なくとも３ヶ月間続く慢性眼表面疼痛に罹患している。い
くつかの実施形態では、対象は、少なくとも２ヶ月間続く慢性眼表面疼痛に罹患している
。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１ヶ月間続く慢性眼表面疼痛に罹患して
いる。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも４ヶ月間続く慢性眼表面疼痛に罹患
している。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも５ヶ月間続く慢性眼表面疼痛に
罹患している。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉの化合物
又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を対象に投与することによって対象におけ
る慢性眼表面疼痛を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、有効
量の式Ｉの化合物又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を対象に投与することに
よって対象における慢性眼表面疼痛を低減する方法を提供する。本発明は、慢性眼表面疼
痛の治療における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体若しく
は共結晶の使用を提供する。

【0075】

いくつかの実施形態では、投与は、対象の眼表面、例えば、眼の角膜、結膜又は結膜嚢
のいずれかの部分に対するものである。

【0076】

いくつかの実施形態では、本発明は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの濃度で眼
科的に適合する製剤における必要とする対象に対する式Ｉの化合物の投与を提供する。い
くつかの実施形態では、投与のための濃度は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約
０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖ、約０．５％
ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ～
約３．０％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖの範囲である。特定の実施形態
では、局所的な使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．
０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／
ｖ又は約３．５％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、約５ｍｇ／
ｍｌ～約３５ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌ又は約５ｍｇ／ｍｌ～約１
５ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍ
ｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌ又は約５ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌの濃度
で対象に投与される。特定実施形態では、式Ｉの化合物は、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ
／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ又は
約３５ｍｇ／ｍｌの濃度で投与される。いくつかの実施形態では、眼当たりの投与当たり
の用量は、約０．１５～約１．１５ｍｇ又は約０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、約０．２５ｍ
ｇ、約０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約
０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．
８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．０５ｍ
ｇ、約１．１ｍｇ又は約１．１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、眼当たりの投与
当たりの用量は、約０．１８ｍｇ、約０．３７ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．７４ｍｇ又
は約０．９２ｍｇである。いくつかの実施形態では、眼当たりの１日の総用量は、約０．
５～約３．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２
．５ｍｇ、約３．０ｍｇ又は約３．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合
物は、１日１～６回、例えば、１日１、２、３又は４回対象に投与される。いくつかの実
施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月又は少なくとも
約３ヶ月の期間対象に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくと
も約１２週間対象に投与される。

【0077】

いくつかの実施形態では、眼表面疼痛又は慢性眼表面疼痛は、ドライアイ疾患、シェー
グレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上
皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状
腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群
、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフ
ィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若し
くは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、
移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角
膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイル
ス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、
神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ以上を伴う。

【0078】

特定実施形態では、眼表面疼痛又は慢性眼表面疼痛は、ドライアイ疾患又はシェーグレ
ン症候群に伴う。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、対象は、レーザー屈
折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術後又はレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後の少な
くとも３ヶ月間持続している眼性疼痛に罹患している。

【0079】

いくつかの実施形態では、対象は、結膜炎、結膜下出血、結膜下瘢痕、結膜の膜、結膜
潰瘍、点状表層上皮びらん、上皮欠損、眼瞼縁潰瘍、眼瞼縁角化、瞼球癒着、眼瞼癒着、
睫毛乱生症、前部眼瞼炎、涙点自己閉塞、マイボーム腺疾患、角膜不透明化、ドライアイ
、睫毛重生、角膜縁幹細胞不全症又は角膜血管新生に罹患している。

【0080】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、プラセボと比較して、対象の眼性疼
痛の低減をもたらす。いくつかの実施形態では、対象の眼性疼痛の低減は、ＶＡＳスコア
上で測定されるとき、プラセボと比較して少なくとも約３である。いくつかの実施形態で
は、投与は、ＶＡＳスコア上で測定されるとき、プラセボと比較して、少なくとも約４、
少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又
は少なくとも約１０の対象の眼性疼痛の低減をもたらす。いくつかの実施形態では、投与
は、プラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０
％又は少なくとも約２５％の対象の疼痛の低減をもたらす。いくつかの実施形態では、投
与は、式Ｉの化合物の投与の７日後に測定されたとき、対象の疼痛の低減をもたらす。い
くつかの実施形態では、投与は、式Ｉの化合物の投与の１４日後に測定されたとき、対象
の疼痛の低減をもたらす。

【0081】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、投与から約半時間後、投与から約１
時間後、約２時間後又は約２～４時間後、ＶＡＳスコアにより測定される際、プラセボと
比較して、少なくとも約２の対象の疼痛の低減をもたらす。

【0082】

いくつかの実施形態では、疼痛スコアの低減は、化合物Ｉの対象への投与前及び後の疼
痛スコアの差から生じる。いくつかの実施形態では、ＶＡＳによって測定される際の疼痛
スコアの低減は、化合物Ｉの対象への投与前及び後の疼痛スコアの差から生じる。いくつ
かの実施形態では、疼痛スコアの低減は、化合物Ｉの対象への投与後約３０分以内に生じ
る。いくつかの実施形態では、疼痛スコアの低減は、化合物Ｉの対象への投与後約１時間
、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間又は約６時間以内に生じる。他の実施形態で
は、疼痛スコアの低減は、対象への化合物Ｉの投与の約７日後に起こる。いくつかの実施
形態では、疼痛スコアの低減は、対象への化合物Ｉの投与の約１４日後に起こる。

【0083】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、プラセボと比較して低減された眼充
血（眼の発赤）をもたらす。特定実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、プラセボと比較
して低減されたグレード１、グレード２、グレード３又はグレード４の充血をもたらす。
いくつかの実施形態では、投与は、マクモニーズスケールで少なくとも約１、少なくとも
約２、少なくとも約３、少なくとも約４又は少なくとも約５の眼充血スコアの低減をもた
らす。

【0084】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、ＯＰＡＳの少なくとも１つの質問に
対して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％又は少なくとも約３０％のスコアの改善
をもたらす。

【0085】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、視覚的仕事の質問票の少なくとも１
つの質問に対して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％又は少なくとも約３０％のス
コアの改善をもたらす。

【0086】

そのため、いくつかの実施形態では、本発明は、眼充血の治療を、それを必要とする対
象において行う方法であって、有効量の式Ｉの化合物又はその塩、溶媒和物、多形体若し
くは共結晶を対象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明
は、眼充血の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の式Ｉの
化合物又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を対象に投与することを含む方法に
関する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの投与は、マクモニーズスケールで少なくと
も１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４又は少なくとも５の眼充血の低減をも
たらす。いくつかの実施形態では、本発明は、眼充血の治療における、式Ｉの化合物又は
その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは共結晶の使用を提供する。いくつかの実施
形態では、本発明は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの濃度で眼科的に適合する製
剤における必要とする対象に対する式Ｉの化合物の投与を提供する。いくつかの実施形態
では、投与のための濃度は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～
約２．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約３．０
％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖ
、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖの範囲である。特定の実施形態では、局所的な使
用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１
．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ又は約３．５％
ｗ／ｖである。パーセント値は、ｍｇ／ｍｌ単位で表され得ることが理解される。いくつ
かの実施形態では、眼当たりの投与当たりの用量は、約０．１５～約１．１５ｍｇ又は約
０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍ
ｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、
約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．
９５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．１ｍｇ又は約１．１５ｍｇである。い
くつかの実施形態では、眼当たりの投与当たりの用量は、約０．１８ｍｇ、約０．３７ｍ
ｇ、約０．５５ｍｇ、約０．７４ｍｇ又は約０．９２ｍｇである。いくつかの実施形態で
は、眼当たりの１日の総用量は、約０．５～約３．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ、約１．０ｍ
ｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ又は約３．５ｍｇである
。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、１日１～６回、例えば、１日１、２、３又
は４回対象に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも約１ヶ
月、少なくとも約２ヶ月又は少なくとも約３ヶ月の期間対象に投与される。

【0087】

いくつかの実施形態では、眼充血は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（
角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー
、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、
円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経
障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジスト
ロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性
角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボ
ーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱
性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩
炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は
神経栄養性角膜炎から回復している患者の１つ以上を伴う。特定の実施形態では、眼充血
は、ドライアイ疾患に伴うものである。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態
では、眼充血は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術又はレーザー角膜切削形成（
ＬＡＳＩＫ）手術後に少なくとも３ヶ月間にわたって持続する。

【0088】

いくつかの実施形態では、眼表面疼痛又は慢性眼表面疼痛は、ドライアイ疾患に伴うも
のである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、ドライアイ疾患の症状の減
少をもたらす。ドライアイ疾患は一般に、眼表面及び涙腺の炎症並びに涙の質及び／又は
量の低減によって特徴付けられる複雑であり多因子性の病態であると理解される。ドライ
アイ疾患患者の最大で３０％が、慢性であり得る、すなわち少なくとも１２週間又は３ヶ
月間持続する眼表面疼痛に罹患していると考えられる。したがって、いくつかの実施形態
では、本発明は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若
しくは異物感又は羞明の１つ以上を含むドライアイ疾患の症状の少なくとも約１０％、少
なくとも約１５％、少なくとも約２０％又は少なくとも約３０％の減少をもたらす。

【0089】

いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする対象におけるドライアイ疾患を治療す
る方法であって、有効量の式Ｉの化合物又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を
対象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、必要とす
る対象におけるドライアイ疾患を治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物又はその
塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を対象に投与することを含む方法に関し、式Ｉの化
合物は、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月又は少なくとも５ヶ月
間にわたる投与について安全である。特定の実施形態では、本発明は、ドライアイ疾患の
治療における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは共結晶の使
用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼
の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感又は羞明の１つ以上を含むドライアイ疾
患の症状の少なくとも約１０％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本発明は、
約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖの濃度で眼科的に適合する製剤における必要とする
対象に対する式Ｉの化合物の投与を提供する。いくつかの実施形態では、投与のための濃
度は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ、約
０．５％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％
ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～
約２．５％ｗ／ｖの範囲である。特定の実施形態では、局所的な使用のための製剤中の式
Ｉの化合物の濃度は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．
０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ又は約３．５％ｗ／ｖである。いくつ
かの実施形態では、眼当たりの投与当たりの用量は、約０．１５～約１．１５ｍｇ又は約
０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍ
ｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、
約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．
９５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．１ｍｇ又は約１．１５ｍｇである。い
くつかの実施形態では、眼当たりの投与当たりの用量は、約０．１８ｍｇ、約０．３７ｍ
ｇ、約０．５５ｍｇ、約０．７４ｍｇ又は約０．９２ｍｇである。いくつかの実施形態で
は、眼当たりの１日の総用量は、約０．５～約３．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ、約１．０ｍ
ｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ又は約３．５ｍｇである
。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、１日１～６回、例えば、１日１、２、３又
は４回対象に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも約１ヶ
月、少なくとも約２ヶ月又は少なくとも約３ヶ月の期間対象に投与される。

【0090】

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、プラセ
ボと比較して、最高矯正視力、細隙灯生体顕微鏡検査、散瞳検査、まばたき速度、涙液産
生、眼内圧の１つ以上において変化をもたらさない（例えば、５％未満の差、４％未満の
差又は３％未満の差）。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化
合物の投与は、必要とする患者において、プラセボと比較して、創傷治癒における遅延を
引き起こさない。

【0091】

患者集団
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法によって治療されることになる対象は
、眼表面障害に罹患している。眼表面障害の非限定的な例としては、慢性眼表面疼痛（Ｃ
ＯＳＰ）、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、ア
レルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋
痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、
スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜
神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底
膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過
傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩
症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含
む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多
発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症又は神経栄養性角膜炎から回復し
ている患者が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、レーザー屈折矯正角膜切除
（ＰＲＫ）手術又はレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後に少なくとも３ヶ月間に
わたって持続している眼性疼痛に罹患している。

【0092】

特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、急性眼表面疼痛などの眼表面疼痛
を治療するか又は低減するためのものである。

【0093】

特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）など
の眼表面疼痛を治療するか又は低減するためのものである。特定の態様では、ＣＯＳＰは
、通常の日常動作から気を散らす場合があるか又はそれに支障をきたす場合がある持続的
な眼表面疼痛（例えば、持続的な重度の眼表面疼痛）として特徴付けられる。特定の実施
形態では、ＣＯＳＰは不十分な生活の質をもたらす場合があり、且つ少なくとも１ヶ月、
少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月又は少なく
とも６ヶ月間持続し得る。いくつかの態様では、ＣＯＳＰは、少なくとも約２ヶ月又は少
なくとも約３ヶ月間持続し得る。他の態様では、ＣＯＳＰは、少なくとも３ヶ月又は少な
くとも４ヶ月間持続し得る。特定の態様では、ＣＯＳＰを有する対象は、それらの根底に
ある疾患（例えば、ドライアイ疾患又はシェーグレン症候群などの眼表面障害）について
必要が示された他の療法に対して適合しているにもかかわらず症状が残っている。

【0094】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、眼性神経因性疼痛（ＯＮＰ）
に罹患している。ＯＮＰは、神経、例えば、角膜神経を冒す障害又は疾患に起因し得る眼
性疼痛の一連の障害である。ＯＮＰの症状は、眼痛、光に対する過敏性、痛覚過敏又は乾
燥、刺痛又は異物の感覚などの異常感覚（知覚異常）、通常では痛みを起こさない刺激に
よって生じる痛み（アロディニア）の１つ異常を含み得る。ガバペンチン及び他の神経因
性疼痛薬物は、感覚神経刺激又は神経刺激の知覚を鈍らせるために使用され得る。

【0095】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、兎眼性角膜症に罹患している
。ＥＫは、主に外部環境への眼表面の長時間の暴露から生じる角膜に対する損傷である。
ＥＫは、潰瘍、微生物性角膜炎、瘢痕からの永久的な視力喪失をもたらす場合がある。Ｅ
Ｋのリスクがある患者としては、不完全な眼瞼の閉鎖（例えば、兎眼症、眼球突出、目蓋
の位置異常）、不十分な瞬目反射、不十分なまばたき速度（例えば、神経疾患、例えば、
パーキンソン病、神経筋疾患によって引き起こされる）及び／又は角膜の保護的な潤滑の
減少のいずれかによる、角膜を保護する能力に支障をきたす病態に罹患している患者が挙
げられる。ＥＫの症状としては、異物感、灼熱感、流涙の増加及び間欠的な霧視（不安定
な涙膜に起因する）、疼痛及び羞明が挙げられる。標準治療は、夜間の潤滑軟膏剤による
頻繁な人工涙液、涙点プラグの使用が挙げられる。

【0096】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、角結膜炎に罹患している。角
結膜炎は、結膜及び角膜の両方を含む炎症プロセスである。角膜の表層の炎症（角膜炎）
は一般に、例えば、成人において、ウイルス性及び細菌性結膜炎と関連して発生する。角
結膜炎の以下の種類は、炎症の潜在的原因に基づいて区別される。
・乾性角結膜炎は、乾燥に起因する炎症による原因である；
・春季角結膜炎（ＶＫＣ）は、季節によって生じ、アレルゲンによるものと考えられる；
・アトピー性角結膜炎は、アトピーの１つの症状である；
・流行性角結膜炎又はアデノウイルス性角結膜炎は、アデノウイルス感染によって引き起
こされる；
・ウシ伝染性角結膜炎（ＩＢＫ）は、細菌のモラクセラ・ボビス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ
ｂｏｖｉｓ）によって引き起こされるウシを冒す疾患である；
・ヒツジ及びヤギにおけるピンクアイは主に、クラミドフィラ・ペコルム（Ｃｈｌａｍｙ
ｄｏｐｈｉｌａ ｐｅｃｏｒｕｍ）によって引き起こされる；
・上輪部角結膜炎は、器質的外傷により引き起こされると考えられる；
・角結膜炎電気性眼炎（アークアイ）は、光電性ＵＶ光によって引き起こされる炎症を意
味する。

【0097】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、ドライアイに罹患している。
本明細書で使用する場合、用語「ドライアイ」は、不十分な涙液産生及び／又は異常な涙
液組成を指す。ドライアイ症候群、乾性角結膜炎若しくは乾性角膜炎、又は涙液機能不全
症候群、又は眼灼熱症候群としても知られるドライアイ症候群疾患（ＤＥＤＳ）は、涙膜
層のいずれかの欠損に起因する。ドライアイは、涙膜の恒常性の消失によって特徴付けら
れ、且つ眼の症状を伴う眼表面に対する潜在的な損傷による不快感、視覚障害、涙膜不安
定性の症状をもたらす涙及び眼表面の多因子性疾患であり、ここで、涙膜不安定性及び高
浸透圧性、眼表面の炎症及び損傷並びに神経感覚異常は、病因となる役割を果たしている
（Ｃｒａｉｇ ＪＰ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ ２０１７
；１５：２７６－８３）。それは、涙膜のモル浸透圧濃度の上昇及び眼表面の炎症を伴う
場合がある。ドライアイ障害は、軽度から中等度、重度までの形態に及ぶこともある。ド
ライアイ症候群疾患の症状としては、ざらつき、異物感、灼熱感、羞明及び視力の低下、
流涙、刺痛、かゆみ、砂っぽさ又はざらつき感、眼脂、頻繁なまばたき、睫毛の膿又は固
化（通常、起床時により悪化する）、発赤、霧視又は振動視（読書、コンピューター、テ
レビを見る、運転又はテレビゲームをするときにより悪化する）、光過敏性、眼痛及び／
又は頭痛、眼瞼の重み、眼精疲労が挙げられる。ドライアイ疾患の原因としては、次のも
のが挙げられるが、これらに限定されない：原因不明、先天性無涙液症、眼球乾燥症、涙
腺切除及び感覚神経支配除去；関節リウマチ、ウェゲナー肉芽腫症及び全身性エリテマト
ーデスを含む膠原病性脈管疾患；シェーグレン症候群及びシェーグレン症候群に伴う自己
免疫疾患；眼瞼炎又は酒さによって引き起こされる脂質涙液層の異常；ビタミンＡ欠乏に
よって引き起こされるムチン涙液層の異常；トラコーマ、ジフテリア性角結膜炎；皮膚粘
膜障害；加齢；閉経；及び糖尿病。本明細書で定義されるとおりのドライアイの徴候及び
／又は症状は、次のものを含むが、これらに限定されない他の状況によって誘発される場
合もある：長時間の視覚的仕事；コンピューターによる仕事；乾燥環境にいること；温風
若しくは冷風又は空気流；季節変化；眼への刺激；コンタクトレンズ、ＬＡＳＩＫ及び他
の屈折矯正手術；疲労；及びイソトレチノイン、鎮静薬、利尿剤、三環系抗うつ薬、降圧
薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻腔うっ血除去薬、β遮断薬、フェノチアジン、アト
ロピン及びモルヒネなどの鎮痛オピエートなどの薬物。

【0098】

ドライアイのための診断検査としては、例えば、綿棒又はより厳密にはＣｏｃｈｅｔ－
Ｂｏｎｎｅｔ知覚計を用いる角膜感覚機能の評価（角膜感覚過敏及び／又は感覚の低下は
、重度及び慢性ドライアイ疾患において存在する場合がある）；例えば、保存剤を含まな
い生理食塩水溶液により湿らせたフルオレセイン浸透性細片又はフルオレセイン滴下の必
要性がないより客観的なコンピューターによる方法を用いる涙液層破壊時間の測定；例え
ば、フルオレセインナトリウム、ローズベンガル、リサミングリーンによる眼表面の染色
の実施；シルマー試験の実施（軽度のドライアイを有する患者については相対的に非感受
性）；涙液クリアランスの遅延の検査；涙液メニスカスの高さ；ＭＭＰ－９のレベルの測
定（ＭＭＰ－９は、ドライアイ疾患を有する患者の涙液において上昇することが示されて
おり、レベルは中等度から重度のドライアイを有する患者における試験結果と相関する）
；涙液のモル浸透圧濃度及び涙膜のインターフェロメトリーの測定；Ｓｊｏ試験の実施（
血清中のＳＳ－Ａ（抗Ｒｏ）及びＳＳ－Ｂ（抗Ｌａ）抗体、唾液腺タンパク質１（ＳＰ－
１）、炭酸脱水酵素６（ＣＡ６）及び耳下腺分泌タンパク質（ＰＳＰ）、ＳＰ－１、ＣＡ
６及びＰＳＰの検出）を含む。

【0099】

人工涙液、潤滑軟膏剤、コルチコステロイド（例えば、１日４回のロテプレドノール０
．５％点眼薬）は、最初の治療として使用される。処方薬としては、シクロスポリン、リ
フィテグラスト、ジクアホソル、レバメピド、コルチコステロイド（例えば、１日４回の
ロテプレドノール０．５％点眼薬）が挙げられる。

【0100】

用語「涙膜機能障害」は、涙膜が角膜及び結膜上の異なる場所において破れているとき
の状態を指し、刺激の症状だけでなく、視覚の不安定且つ間欠的な変動を引き起こす。例
えば、ドライアイ症候群疾患は、涙膜機能障害によって特徴付けられる。涙膜機能障害の
症状としては、流涙、灼熱感、刺痛、かゆみ、砂っぽさ又はざらつき感、ちくちくする又
は異物感、眼脂、頻繁なまばたき、睫毛の膿又は固化（通常、起床時により悪化する）、
発赤、霧視又は振動視（読書、コンピューター、テレビを見る、運転又はテレビゲームを
するときにより悪化する）、光過敏性、眼痛及び／又は頭痛、眼瞼の重み、眼精疲労が挙
げられる。

【0101】

流行性角結膜炎としても知られるアデノウイルス性角結膜炎は、一般的な高度に伝染性
の眼のウイルス感染症である。アデノウイルス性角結膜炎の臨床経過は、角膜の関与を伴
うか又は伴わない様々な強度の結膜炎症を有する急性期及び角膜の混濁を伴う慢性期に分
けられる。

【0102】

春季角結膜炎（ＶＫＣ）は、重度のかゆみ、羞明、異物感、粘液性の眼脂（「粘着性」
と記載される場合が多い）、眼瞼痙攣及び霧視からなる症状によって特徴付けられる眼の
外表面のアトピー性病態である（Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｊ．，Ｉｎｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍ
ｏｌ Ｃｌｉｎ，１９８８ ２８（４）：ｐ．３０３－８；Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，Ａｃｔａ
Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２００９．８７（２）：ｐ．１３３－１４７）。こ
れは通常両側性であるが、実際に非対称である場合がある。これは、季節的な様式で高温
乾燥気候において若年の男性を特徴的に冒し；患者の２３％が、四季を通じて続く形態を
有し得る（Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２００９．
８７（２）：ｐ．１３３－１４７；Ｂｏｎｉｎｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌ
ｍｏｌｏｇｙ，２０００．１０７（６）：ｐ．１１５７－６３）。

【0103】

ＶＫＣの徴候は、結膜、角膜縁及び角膜の徴候に分けることができる：
・結膜の徴候としては、びまん性結膜充血及び直径が１ｍｍを超えて離散している上瞼板
巨大乳頭が挙げられる；
・角膜縁の徴候としては、角膜縁結膜の肥厚及び不透明化並びにゼラチン質の出現及び時
々起こる集密的な角膜縁乳頭が挙げられる。周囲の角膜縁のホルネル－トランタス点は、
変質した上皮細胞及び好酸球からなる局所的な角膜縁の白点である（Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｒ
．Ｊ．，Ｉｎｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｃｌｉｎ，１９８８ ２８（４）：ｐ．３０３
－８）；
・角膜の徴候は、疾患プロセスの重症度に応じて変動し、巨大なびらん、角膜潰瘍及び瘢
痕を含む（Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｊ．，Ｉｎｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｃｌｉｎ，１９
８８ ２８（４）：ｐ．３０３－８）。

【0104】

進行中のＶＫＣ患者（羞明、上瞼板結膜上の乳頭又は試験時に明瞭に認識できる角膜縁
のホルネル－トランタス点を含む中等度から重度の眼の不快感として定義される）は、眼
表面疾患の症状及び徴候の著しい増加を示した。不活性なＶＫＣ患者（症状がないか又は
軽度の不快感及び試験時に角膜の異常がないものとして定義される）は、羞明、結膜のリ
サミングリーン染色及びシルマー試験値の増大並びにフルオレセインによる破壊時間（Ｂ
ＵＴ）及び角膜感受性の減少を示した。この症候群は、涙膜安定性、上皮細胞の統合性及
び角膜神経の機能における異常を判定すると、全ての時期（進行中及び静止状態）におい
て眼表面を冒しているように見える（Ｖｉｌｌａｎｉ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）．２０１５ Ｏｃｔ；９４（４２）：ｅ１６４８）。

【0105】

次の要因がＶＫＣに役割を果たすと考えられる：ＩｇＥがマスト細胞放出；活性化好酸
球、単核細胞及び好中球並びにＩＬ－４、ＩＬ－５及びｂＦＧＦなどの免疫調節物質によ
るＣＤ４ Ｔ－ヘルパー－２駆動型ＩＶの過感受性を介して反応を媒介する（Ｂｕｃｋｌ
ｅｙ，Ｒ．Ｊ．，Ｉｎｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｃｌｉｎ，１９８８ ２８（４）：ｐ
．３０３－８；Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２００
９．８７（２）：ｐ．１３３－１４７；Ｌａ Ｒｏｓａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｔａｌ
Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ，２０１３．３９：ｐ．１８）。

【0106】

治療は冷湿布及び目蓋の洗浄からなり、生理食塩水の点眼薬は、局所抗ヒスタミン薬、
非ステロイド系抗炎症薬又はコルチコステロイド、例えば、低吸収コルチコステロイド（
フルオロメトロン、ロテプレドノール、リメキソロンなど）、局所マスト細胞安定剤（ク
ロモリンナトリウム、ネドクロミルナトリウム及びロドキサミド）、局所シクロスポリン
－Ａ又はタクロリムスを伴って、症状を軽減するのを助け得る。例えば、Ｏｒａｙ，Ｍ．
ａｎｄ Ｅ．Ｔｏｋｅｒ，Ｃｏｒｎｅａ，２０１３．３２（８）：ｐ．１１４９－５４；
Ｖｉｃｈｙａｎｏｎｄ，Ｐ．ａｎｄ Ｐ．Ｋｏｓｒｉｒｕｋｖｏｎｇｓ，Ｃｕｒｒ Ａｌ
ｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐ，２０１３．１３（３）：ｐ．３０８－１４；Ｂａｒ
ｏｔ，ＲＫ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｄｉａｇｎ Ｒｅｓ．２０１６ Ｊｕｎ；１
０（６）：ＮＣ０５－９；Ｗａｎ Ｑ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓ．
２０１８；５９（３）：１２６－１３４を参照されたい。

【0107】

アトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）は通常、ＶＫＣによる１０歳前の発症に対して、２０～
５０歳高い発症年齢を有する。結膜での併発は、古典的にはＶＫＣにおいて上瞼板及びＡ
ＫＣにおいて下瞼板で起こる。ＡＫＣは通常、事実上より慢性であり、より一般的には角
膜の瘢痕及び結膜の瘢痕形成を引き起こす。

【0108】

シェーグレン症候群（ドライアイを伴うシェーグレン症候群）は、多くの場合重度のド
ライアイを引き起こす唾液腺及び涙腺を含む外分泌腺の機能障害によって特徴付けられる
慢性の炎症性障害である。主要な症状はドライアイ（乾性角膜炎又は乾性角結膜炎）及び
口渇症（口内乾燥）である。重度のドライアイは、角膜疼痛、角膜瘢痕、潰瘍、感染、さ
らには穿孔を引き起こし得る。鑑別診断は、成人性の眼瞼炎、ドライアイ疾患及び若年性
の原因不明の関節炎、ぶどう膜炎、加えて角膜症、例えば、点状表層角膜症、繊維状角膜
症、神経障害性角膜症、兎眼性角膜症などの病態を含む。シェーグレン症候群の治療は、
不十分な涙液分泌の保存、増強及び／又は補充により涙膜の統合性を維持することに向け
られる。したがって、シェーグレン症候群の治療としては、人工涙液及び潤滑軟膏剤；自
己血清点眼薬；経口オメガ－６必須脂肪酸；流体が通過し、気体透過性の強膜レンズ；局
所コルチコステロイド；涙液排出を減少させるための涙点閉鎖；小規模な側方の瞼板縫合
術；環境の加湿；親水性バンデージレンズ；ブロムヘキシン及び３－イソブチル－１－メ
チルキサンチン（ＩＢＭＸ）（涙液産生／分泌の増強）；ムスカリン受容体を刺激する薬
剤（ピロカルピン及びセビメリン）；免疫抑制剤、例えば、メトトレキセート、抗マラリ
ア薬、シクロホスファミド、レフルノミド又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、例えば、インフ
リキシマブ、ＴＮＦ－アルファに対するモノクローナル抗体；シクロスポリンＡ；バンデ
ージコンタクトレンズが挙げられる。

【0109】

スティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）は、皮膚の緊急事態又は全体表面積の１
０％未満を含む上皮及び粘膜の水疱性病変の存在によって特徴付けられる１つのタイプの
重度の皮膚反応である。ＳＪＳの初期症状は、熱及びインフルエンザ様症状を含み、これ
は、体躯及び顔を含む斑状皮疹の発症に先行するか又は同時に発生し得る。疾患が進行す
るにつれて、斑状皮疹が集まり、巻き込まれた領域が水疱に発達し、最終的に上皮層が脱
落する。ＳＪＳ－ＴＥＮの急性期の間、患者の８０％が、眼の合併症を有することになる
。

【0110】

高熱（＞１０２．２）、倦怠感、関節痛、体躯、首及び顔を含む斑状皮疹並びに新規薬
物への暴露の最近の履歴又は現在の薬物療法の最近の投与量増加のコンステレーションが
、ＳＪＳの診断のために使用される指標である。生じた領域の皮膚生検が、診断の確認の
ために実施され得る。グラニュライシンは、ＳＪＳの診断のためのマーカーとして使用さ
れ得る。水疱液内のグラニュライシンの濃度は、急性期のＳＪＳの重症度と相関する（Ｃ
ｈｕｎｇ ＷＨ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００８；１４（１２）：１３４３－５
０）。

【0111】

ＳＪＳにおける眼の症状としては、結膜炎、結膜下出血、結膜下瘢痕、結膜の膜、結膜
潰瘍、点状表層上皮びらん、上皮欠損、眼瞼縁潰瘍、眼瞼縁角化、瞼球癒着、眼瞼癒着、
睫毛乱生症、前部眼瞼炎、涙点自己閉塞、マイボーム腺疾患、角膜不透明化、ドライアイ
、睫毛重生、角膜縁幹細胞不全症、角膜血管新生が挙げられる。ＳＪＳにおける眼の治療
は、生理食塩水点眼薬、保存剤を含まない人工涙液並びに十分な潤滑をもたらし且つ上皮
損傷を低減する軟膏剤からなる。任意の角膜又は結膜上皮欠損を有する患者は、予防的な
局所抗生物質、好ましくは第四世代フルオロキノロンにより治療される。軽度又は中等度
の眼の合併症（３分の１未満の眼瞼縁合併症、最大直径が１ｃｍ未満の結膜欠損及び角膜
上皮欠損なし）を有する患者は通常、１日４回の局所モキシフロキサシン０．５％、１日
２回のシクロスポリン０．０５％及び局所ステロイド（１日４～８回のプレドニゾロン酢
酸塩１％又は１日２回のデキサメタゾン０．１％）により治療される。重度又は極めて重
度の眼の合併症（３分の１を超える眼瞼縁合併症、１ｃｍを超える結膜欠損及び角膜上皮
欠損）を有する患者は、上記の治療に加えて羊膜（ＡＭ）移植を受ける。

【0112】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、角膜上皮症に罹患している。
角膜上皮症は、例えば、角膜上皮バリア機能の変化において顕在化する角膜上皮が関与す
る疾患である。

【0113】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、角膜神経障害又は角膜神経痛
に罹患している。角膜神経障害又は角膜神経痛は、角膜における神経線維、感覚線維の損
傷によって引き起こされる角膜疼痛を伴う障害である。角膜神経障害の例の１つは、ＬＡ
ＳＩＫ誘導性角膜神経障害である。角膜神経障害は一般に、ドライアイの検査によって同
定及び診断され得る。原因及びリスク因子はまだ明らかではないが、ドライアイ様症状、
角膜感受性の増大及び角膜神経形態の変化を有するが、乾燥の徴候のない患者は、角膜神
経障害に罹患し得る。

【0114】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、眼表面疾患又は障害に罹患し
ている。用語「眼表面疾患」又は「眼表面障害」は、異常な目蓋の解剖学的形態又は機能
、異常な又は変化した涙液産生又は組成及び関連する無症候性徴候を含む様々な異常に起
因する疾病並びに関連症状を包含する。多くの疾患が、眼表面障害を引き起こし得る。眼
表面障害を有する患者は、いくつかの疾患に共通な臨床徴候を呈する場合があり、且つ慢
性点状角膜症、糸状角膜症、再発性角膜びらん、細菌性結膜炎、培養陰性結膜炎、瘢痕形
成（瘢痕）結膜炎、遷延性上皮欠損、伝染性角膜炎、角膜融解及び眼表面不全を含み得る
。最も一般的な眼表面障害は、涙膜異常及び／又は目蓋にある腺の機能障害（「眼瞼炎」
）に由来する。

【0115】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、神経栄養性角膜炎又は神経栄
養性角膜症に罹患している。神経栄養性角膜炎又は神経栄養性角膜症（ＮＫ）は、角膜感
受性の低下又は欠如によって特徴付けられる角膜変性疾患である。ＮＫにおいて、三叉神
経による角膜神経支配が損なわれる。角膜感覚神経支配がＮＫにおいて損なわれるため、
患者は通例、眼表面の症状を訴えない。しかしながら、霧視は、不規則な上皮又は上皮欠
損（ＰＥＤ）、瘢痕又は浮腫に起因して報告され得る。ＮＫは通常、「Ｍａｃｋｉｅ分類
」によって３種の異なるステージに段階分けされる。ステージＩＩのＮＫは、最も一般的
には角膜の上半分における再発性又は遷延性上皮欠損によって定義される。ステージＩＩ
のＮＫにおいて使用され得る治療の１つは、局所神経成長因子を含む。患者は通常、神経
の再形成のために、ＮＧＦによる治療の間疼痛を経験する。

【0116】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、眼瞼炎に罹患している。眼瞼
炎は、眼瞼周縁部の炎症性病態であり、眼瞼周縁部における持続性の変質又は表層角膜症
による視力喪失、角膜血管新生及び潰瘍を引き起こす場合がある。解剖学上の位置に従っ
て、眼瞼炎は、前部及び後部に分けられ得る。前部眼瞼炎は、眼瞼皮膚、睫毛の基部及び
睫毛濾胞を冒し、且つブドウ球菌性及び脂漏性眼瞼炎の従来の分類を含む。後部眼瞼炎は
、マイボーム腺及び腺開口部を冒し、主要な原因はマイボーム腺機能不全である。慢性眼
瞼炎の症状は、発赤、灼熱感、刺激、流涙、眼瞼痂皮及び固着及び羞明及び霧視などの視
覚的な問題を含み得る。長期間の症状管理は、毎日の眼瞼洗浄ルーチン及び感染及び炎症
を低減する治療剤の使用を含み得る。治療としては、局所性又は全身性の抗生物質、例え
ば、バシトラシン又はエリスロマイシン；経口抗生物質、例えば、テトラサイクリン系抗
生物質（テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン）又はマクロライド系抗
生物質（エリスロマイシン、アジスロマイシン）；局所ステロイド、例えば、コルチコス
テロイド、例えば、エタボン酸ロテプレドノール、フルオロメトロン；トブラマイシン／
デキサメタゾン又はトブラマイシン／ロテプレドノールなどの抗生物質とコルチコステロ
イドの局所的組合せ；局所シクロスポリン０．０５％が挙げられる。

【0117】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、マイボーム腺機能不全に罹患
している。マイボーム腺は、眼の涙膜の蒸発を防ぐ油状物質であるマイバムの供給に関与
する、瞼板内部の眼瞼の周辺部にある全分泌型の外分泌腺である。マイボーム腺炎、後部
眼瞼炎又はマイボーム腺の炎症としても知られるマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）は、一
般に末端の管閉塞及び／又は腺分泌における質的／量的変化によって特徴付けられるマイ
ボーム腺の慢性のびまん性の異常である（Ｎｅｌｓｏｎ ＪＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅ
ｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２０１１；５２：１９３０－７）。それ
は、涙膜の変質、眼刺激、臨床的に明らかな炎症及び眼表面疾患を引き起こし得る。ＭＧ
Ｄはドライアイを引き起こす場合が多く、且つ眼瞼炎の一因となり得る。いくつかの場合
、局所ステロイド及び局所／経口抗生物質も炎症を低減するために処方される。インテン
ス・パルス・ライト（ＩＰＬ）治療又は腺を発現させるために熱及び圧力をかける他の機
械的治療（例えば、ＬｉｐｉＦｌｏｗ）は、炎症を低減し、且つ患者における腺機能を改
善することも示されてきた。

【0118】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、移植片対宿主病に罹患してい
る。移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、同種移植に独特である炎症性疾患である。これは、
たとえドナーとレシピエントが同一のＨＬＡであっても発生し得るレシピエントの組織に
対する移植された白血球による攻撃である。急性移植片対宿主病は通常、移植後最初の３
ヶ月に発生し、皮膚、腸管又は肝臓を巻き込む場合がある。プレドニゾンなどのコルチコ
ステロイドが標準治療である。慢性移植片対宿主病も同種移植後に発生する場合があり、
遅発型合併症の主要な原因である。炎症に加えて、慢性移植片対宿主病は、強皮症又は他
の自己免疫疾患と同様に線維症又は瘢痕組織の発生を引き起こす場合があり、且つ機能的
能力障害及び長期の免疫抑制療法の必要性をもたらす場合がある。

【0119】

いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、眼性移植片対宿主病に罹患し
ている。ＧＶＨＤは、同種間の血液幹細胞移植を経た患者において発生する。これは、急
性又は慢性ＧＶＨＤを有する患者において発生する可能性があるが、慢性形態を有する患
者においてより一般的である。慢性ＧＶＨＤを有する患者のおよそ４０～９０％が、眼の
症状を発症することになる。眼の症状は、中等度から重度の乾性角結膜炎、両側周辺部角
膜炎、前部ぶどう膜炎、角膜潰瘍又は血管新生を含み得る。治療としては、保存剤を含ま
ない人工涙液を含む局所潤滑剤、自己血清涙液及び他の局所及び全身免疫抑制治療；全身
性ステロイド；局所シクロスポリン０．５％が挙げられる。

【実施例0120】

以下の実施例は、本発明の非限定的な実施形態を示すために含まれる。

【0121】

実施例１． 安全性及び薬動学のアセスメントのための化合物Ｉのヒト初回投与試験
この実施例では、健常志願者で行われた化合物Ｉのヒト初回投与試験を記載する。合計
５４名の対象に試験投薬を施した。ヒト初回投与試験のパート１では、０．１５％、１．
５％、２．５％ｗ／ｖ（１滴）の単回漸増用量の化合物Ｉを点眼剤で投与した。

【0122】

化合物Ｉのパート２では、（ｉ）７日間にわたり０．１５％、１．５％、２．５％の１
滴を１日４回（６時間ごとに）、又は（ｉｉ）７日間にわたり２．５％の１滴を１日８回
（３時間ごとに）（治療用量超）点眼剤として投与する複数回漸増用量（ＭＡＤ）で試験
した。

【0123】

パート３は、化合物Ｉの知覚麻痺性を評価する知覚測定アセスメントであった。試験の
パート３は、化合物Ｉ、媒体、テトラカイン（０．５％眼科用溶液、陽性対照として使用
）及びジクロフェナクナトリウム（０．１％眼科用溶液、活性ＮＳＡＩＤコンパレーター
として使用）を用いる４つのアームを有していた。眼知覚麻痺剤は、その確立された知覚
麻痺効果が理由で選択されたが、それは、創傷治癒に及ぼすその悪影響に起因して標準ケ
アではない。ＮＳＡＩＤは、ＰＲＫ後の角膜痛に対する現在の標準ケアであり、最小限の
知覚麻痺性であるが有意な疼痛管理性を有する。潜在的知覚麻痺効果のより良好な決定を
可能にするために、媒体点眼剤を陰性対照として使用した。適格性基準を満たした１２名
の健常対象は、各々４つの異なる試験日（１、４、７及び１０日目）の１日に単回点眼の
４つの試験治療を受けるようにランダム化された。各対象は、下記の４つのシーケンスの
１つに記載の試験治療を受けるようにランダム化された。
・シーケンス１：知覚麻痺剤、ＮＳＡＩＤ、化合物Ｉ２．５％、媒体
・シーケンス２：ＮＳＡＩＤ、媒体、知覚麻痺剤、化合物Ｉ２．５％
・シーケンス３：媒体、化合物Ｉ２．５％、ＮＳＡＩＤ、知覚麻痺剤
・シーケンス４：化合物Ｉ２．５％、知覚麻痺剤、媒体、ＮＳＡＩＤ

【0124】

安全性アセスメント：安全性アセスメントでは、全身及び眼有害イベントを含めて全て
の有害イベント（ＡＥ）、重篤有害イベント（ＳＡＥ）を、それらの重症度及び試験薬剤
との関係と共に収集することからなっていた。全身安全性アセスメントは、試験センター
で実施された血液学、血液化学及び尿検査の定期的モニタリングと、身体検査、生命徴候
（収縮期及び拡張期血圧、脈拍数並びに体温）、ＥＣＧ、妊娠及び不妊アセスメント並び
にＭＡＤパート時の４９℃手浸漬試験の定期的アセスメントとを含んでいた。眼安全性ア
セスメントは、早期治療糖尿病性レチノパチー試験（ＥＴＤＲＳ）視力、眼内圧、細隙灯
生体顕微鏡検査、角膜染色及び拡張眼底検査を含んでいた。

【0125】

対象は、下記の選択及び除外基準に基づいて選択された。

【0126】

選択基準：
・いずれのアセスメントも実施前に書面によるインフォームドコンセントが得られた。
・スクリーニング時に既往歴、身体検査、生命徴候、ＥＣＧ及び検査室試験により決定
したときに健康状態の良い１８～５０歳（両端を含む）の健常な男性及び女性対象。
・スクリーニング時及びベースライン時、対象が少なくとも３分間着座した後且つ立位
で再び３分間した後、生命徴候（収縮期及び拡張期血圧（ＢＰ）並びに脈拍数）を座位で
評価した。座位生命徴候は、下記範囲の正常範囲内にあることが必要とされた。
・口腔体温３５．０～３７．５℃
・収縮期血圧９０～１５０ｍｍＨｇ（ＳＢＰ）
・拡張期血圧５０～９０ｍｍＨｇ（ＤＢＰ）
・脈拍数４０～１００ｂｐｍ
・対象は、試験に参加するために少なくとも５０ｋｇの体重を有するとともに１８～２
９ｋｇ／ｍ２の範囲内の体重指数（ＢＭＩ）を有することが必要とされた。ＢＭＩ＝体重
（ｋｇ）／［身長（ｍ）］^２
・試験の要件を理解し遵守するのに十分な程度に研究者とコミュニケーションを図るこ
とが可能であった対象。
・パート３では、眼知覚の対象ベースラインレベルは、コシェ・ボネ知覚計により測定
されたときに５０～６０ｍｍ（両端を含む）の範囲内であるべきであった。

【0127】

除外基準：
・試験治療の施行時に有効な避妊方法を使用していない限り、生理学的に妊娠可能な全
ての女性として定義される出産可能性のある女性。
・研究者の意見として及び治験薬概要書の内容に基づいて、試験品の安全な投与又はこ
の試験への安全な参加を妨げるおそれのあるいずれかの医学的病態（全身又は眼）を呈し
た対象。
・パート３（知覚測定）：試験時にコンタクトレンズを使用していたか又は過去３年間
に使用していた対象は、コンタクトレンズ使用による角膜知覚の変動性を最小限に抑える
ために除外された。
・スクリーニング前の過去６ヶ月以内のいずれかの眼手術又はレーザーの病歴。屈折異
常、初発白内障、斜視弱視又は不同視弱視以外のいずれかの慢性眼疾患の病歴。スクリー
ニングから過去６ヶ月以内の急性眼疾患（例えば、感染、角膜擦過傷又はアレルギー）の
病歴を有する対象は、疾患が活動性でなければ適格であった。
・局所点眼剤を使用する必要があったいずれかの現在活動性の眼病態。
・持続気道陽圧デバイス又は他の睡眠時無呼吸デバイスを使用している対象。

【0128】

ヒト初回投与試験からの安全性結果
パート１、２及び３からの結果に基づいて、最大耐容用量（ＭＴＤ）は、７日間にわた
り１日８回で２．５％の最大実現可能濃度として同定された。用量制限有害イベントは、
この用量レベルでは同定されなかった。化合物Ｉに対して因果関係が推定された有害イベ
ントは全て、２．５％１日４回コホートの１名の患者で治療中止をもたらした中度重症度
の眼刺激以外は軽度重症度であった。化合物Ｉ治療患者で最も頻度の高い眼有害イベント
は、プラセボに類似したレベルで角膜染色、充血及び軽度前房炎症であった。ＳＡＤ試験
からの有害イベントの概要は、表１に示される。

【0129】

【表1】

【0130】

ＳＡＤ試験からの有害イベントの概要は、表２に示される。

【0131】

【表2】

【0132】

手浸漬試験では、治療コホートの対象は全て、０～≦５０秒の時間インターバルで４９
℃の水から手を引き出した。どの対象も２２秒よりも長く続かず、化合物Ｉ及び媒体で治
療された対象間に有意な浸漬時間の変化は観測されなかった。したがって、化合物Ｉは対
象の温度知覚を変化させないことが結果から示唆される。

【0133】

知覚測定試験（パート３）
ヒト初回投与試験では、知覚測定試験、すなわち、角膜触覚閾値が知覚されたときのフ
ィラメント長（ｃｍ）の測定により、局所眼用２．５％化合物Ｉの潜在的知覚麻痺効果を
さらに評価した。

【0134】

テトラカイン０．５％は、おおよそ１０分間の作用持続時間で知覚麻痺効果を有するこ
とが結果の解析から示された（陽性対照）。ジクロフェナクを用いた公知の臨床経験に基
づいて予想される通り、ジクロフェナク０．１％及び媒体は両方とも、角膜に対する知覚
麻痺効果を有していなかった。化合物Ｉ２．５０％は、治療後のいずれの時点でも知覚麻
痺効果を示さなかった。

【0135】

角膜知覚の尺度のために、下記に対する最小二乗平均（試験対参照）を比較しつつ、統
計的及び臨床的有意性を観測した。
・投与後２．５分、１０分及び２０分でのテトラカイン０．５％（Ｎ＝１２）対媒体（
Ｎ＝１２）、
・投与後２．５分、１０分及び２０分でのテトラカイン０．５％（Ｎ＝１２）対ジクロ
フェナク０．１％（Ｎ＝１２）、
・投与後２．５分及び１０分での化合物Ｉ２．５％（Ｎ＝１１）対テトラカイン０．５
％（Ｎ＝１２）

【0136】

化合物Ｉ２．５％と媒体との間の角膜知覚の差は、全て０．３９５以上のｐ値を有して
投与後３０分までの予定時間点で見られなかった。この試験は、テトラカイン０．５％（
陽性対照として知覚麻痺効果を有する薬剤）及び媒体（プラセボ）と比較したとき、２．
５％化合物Ｉの知覚麻痺効果の欠如を実証した。

【0137】

ヒト初回投与試験からの薬動学的概要
化合物Ｉ０．１５％、１．５％及び２．５％の単回及び複数回の両方の局所眼用懸濁液
剤の投与後、対象全体にわたり中程度の変動性で体循環への化合物Ｉの迅速吸収及び低濃
度の暴露が達成されることが、血漿中ＰＫプロファイルから示された。０．１５％から２
．５％への用量増加は、全身暴露で用量比例的増加未満をもたらした。定常状態での化合
物Ｉの蓄積は、０．１５％、１．５％又は２．５％懸濁液剤１日４回投与後でわずか（約
１．７倍）であり、２．５％１日８回７日間の後でもわずか（約１．３倍）であった。

【0138】

実施例２． 術後疼痛の治療のための化合物Ｉの臨床試験
この実施例では、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術を受ける患者の術後眼性疼
痛の治療における化合物Ｉ（４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４
Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル）の臨床試験を記載する。

【0139】

【表3】

【0140】

試験設計
試験は、ＰＲＫ手術後の患者において標準ケア治療のほかに点眼剤として投与された化
合物Ｉの概念実証二重盲検ランダム化媒体対照試験であった。ＰＲＫ手術は、レーザーア
ブレーションで局所麻酔下において角膜上皮を除去して間質を露出させる外来患者手順と
して実施された。化合物Ｉ投与は、手術直後（時間０）から７２時間の最終投与まで片眼
に１日４回（６時間ごとに）投与された２．５％（２５ｍｇ／ｍｌ、０．９２５ｍｇ／滴
）単回点眼であった。

【0141】

媒体投与は、手術直後（時間０）から７２時間の最終投与まで片眼に１日４回（６時間
ごとに）投与された単回滴下であった。

【0142】

試験は、クロスオーバー設計を用いた２つの治療期間からなっていた。患者は、２つの
個別機会（期間）にその都度片眼にＰＲＫ手術を受けた。患者は、手順１及び代替的後続
手順２に従って化合物１又は媒体のどちらかを摂取するようにランダム化された。

【0143】

４０名の患者は、２つのシーケンス：期間１に化合物Ｉ、続いて期間２に媒体又は期間
１に媒体、続いて期間２に化合物Ｉに１：１の比でランダム化された。各患者は、その試
験眼へのＰＲＫ手術後７２時間にわたり１日４回１滴投与された（１日目、期間１及び２
）。最初の試験眼は、患者及び研究者の合意の下でスクリーニング時に確定された非優位
眼であった。患者は、第１の眼の手術後の期間１の２、３、４及び８日目にフォローアッ
プ診察に戻り、創傷治癒が完全になるまで患者をフォローするための任意選択的な毎日の
診察を受けた。なんらか合併症が認められた場合、第２の眼手術は実施されなかった。

【0144】

患者は、期間２の１日目にその第２の試験眼（優位眼）へのＰＲＫ手術を受けた。ＰＲ
Ｋ手術は、研究者の自由裁量で第１の眼の上皮欠損が回復された後に実施された。ＰＲＫ
手術後、患者は、７２時間にわたり対向治療を１日４回受けた。患者は、術後の最初の３
日間（期間２、２～４日目）にわたり毎日及び第２の手術後１週間（期間２、８日目）で
戻り、創傷治癒が完全になるまで患者をフォローするための任意選択的な毎日の診察を受
けた。試験終了（ＥＯＳ）診察は、第２の眼の手術の３０日後（又は患者が時期１に早期
に治療を終了したときは治験薬の最終投与後）に行われた。

【0145】

患者は全て、試験の期間１及び２に、ＰＲＫ手順の後及び疼痛用試験滴剤を受ける前に
バンデージコンタクトレンズ（Ａｉｒ Ｏｐｔｉｘ（登録商標）Ｎｉｇｈｔ ａｎｄ Ｄ
ａｙ（登録商標）Ａｑｕａ又は等価物）の適用を含む標準ケア治療を受けた。試験滴剤の
最初の用量の適用後に局所眼用抗生物質（モキシフロキサシン又は等価物１点眼剤１日４
回）のコースを開始して４～７日間継続した。ＰＲＫ後１週間にわたり酢酸プレドニゾロ
ン眼用点眼剤１滴１日４回を投与し、続いて漸減させた。必要に応じて保存剤フリー単位
用量人工涙液を使用した。各ＰＲＫ手順後の試験滴剤の最初の用量は、現場スタッフによ
り投与された。後続用量は自己投与された。シーケンスの点眼剤投与間で５分間のギャッ
プが許容された。まとめると、患者はＰＲＫ手順を受け、バンデージレンズが角膜に配置
され、化合物Ｉ又は媒体が投与され、おおよそ５分間後に抗生物質が投与され、さらに５
分後にプレドニゾロンが投与された。

【0146】

レスキュー投薬は、必要に応じて合計１０錠／日又は４時間ごとに１～２錠までの経口
鎮痛剤（アセトアミノフェン３００ｍｇ＋コデイン３０ｍｇ）からなっていた。

【0147】

追加の試験治療
患者は全て、ＰＲＫ手術後に以下のものを含む標準ケア補助治療を受けた。
・バンデージコンタクトレンズ（Ａｉｒ Ｏｐｔｉｘ（登録商標）Ｎｉｇｈｔ ａｎｄ
Ｄａｙ（登録商標）Ａｑｕａ又は等価物）
・ＰＲＫ手術の直後及び試験点眼剤の最初の用量の適用後に局所眼用抗生物質（モキシ
フロキサシン又は等価物点眼剤１滴１日４回）のコースを開始し、管理医師に従って４～
７日間継続した。
・酢酸プレドニゾロン眼剤：ＰＲＫ手術直後及び抗生物質点眼剤の点眼後に点眼剤１滴
１日４回を開始し、ＰＲＫ後１週間にわたり投与し、続いて局所手順に従って漸減させた
。
・必要に応じて保存剤フリー単位用量人工涙液を使用した。人工涙液は、鎮痛作用のた
めに冷却させなかった。

【0148】

滴剤は、点眼剤投与間に少なくとも５分間のギャップをもたせて逐次的に投与された。

【0149】

選択基準
この試験の選択適格集団は、下記基準の全てを満たさなければならなかった。
・両眼ＰＲＫ手術に適格な１８～７５歳の男性及び女性患者。
・ベースライン時に屈折異常以外は正常な眼検査。
・計画された近視矯正は、ベースライン時に顕性屈折により－４．５０以下の等価球面
度数が確認され、－４．００ディオプター（球面）及び３．００ディオプター非点収差を
超えないことが必要とされた。モノビジョン治療（例えば、片眼は遠距離及び僚眼は中間
距離の矯正）は許容された。
・いずれのアセスメントも実施前に書面によるインフォームドコンセントが得られた。

【0150】

除外基準
・単眼患者（弱視を含む）又はベースライン時に２０／８０（スネレン）若しくは５５
文字［早期治療糖尿病性レチノパチー試験（ＥＤＴＲＳ）］よりもより悪い最高矯正視力
（ＢＣＶＡ）スコア。
・創傷治癒に影響したいずれかの全身若しくは眼疾患（例えば、重篤関節リウマチ若し
くは糖尿病又はケロイド形成病歴）又はベースラインの６ヶ月前の眼外傷、ブドウ膜炎、
感染若しくは炎症の病歴。とりわけ糖尿病に対して：重症糖尿病、コントロール不能糖尿
病、糖尿病性ケラトパチー、糖尿病性レチノパチー、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性腎症、
糖尿病性足部潰瘍又は糖尿病の他の全身合併症の患者は除外された。糖尿病の眼又は全身
合併症の証拠を有していない軽度コントロール良好糖尿病の患者は採用された。
・活動性の炎症性若しくは感染性眼病態、重篤若しくは進行性網膜疾患及びベースライ
ン前の過去６ヶ月以内に局所若しくは全身ステロイド剤の使用又はクマジン若しくは類似
薬剤の使用の患者。
・いずれかの角膜ジストロフィー（上皮、間質若しくは内皮）又はいずれかの角膜疾患
（有意な瘢痕化（研究者の自由裁量で）、眼ヘルペス若しくは翼状片を含む）を有する患
者。
・既往屈折又は角膜手術（例えば、ＬＡＳＩＫ、ＰＲＫ、放射状角膜切開、翼状片除去
、角膜移植）。
・テトラカイン又は類似の局所眼用知覚麻痺剤、ＮＳＡＩＤ及びアスピリン、経口鎮痛
剤（アセトアミノフェン及びコデインを含む）、抗生物質、ステロイド剤並びにバンデー
ジコンタクトレンズ耐容又は着用不能を含めてこの試験に使用した薬剤に対するアレルギ
ー性若しくは過敏性反応又はいずれかの有意なＡＥの病歴。
・併用療法、又は長期治療病歴、又は全身若しくは眼ＮＳＡＩＤ、鎮痛剤、疼痛医薬（
ガバペンチン若しくはプレガバリン及び類似物を含む）、オピエート若しくはカンナビス
の乱用。
・試験眼手術前の２週間以内に潤滑点眼剤以外のいずれかの局所眼医薬を使用した患者
は除外された。下記のいずれかを満たす患者は除外された。
ｏベースライン前の３０日間に局所ＮＳＡＩＤの使用、又は
ｏベースライン前の３０日以内に全身ＮＳＡＩＤの全身／長期使用、又は
ｏベースライン前の３日以内に全身ＮＳＡＩＤの随時使用、又は
ｏ手術前の３ヶ月間以内に眼シクロスポリン（又は類似の医薬）の使用。
・体重＜５０ｋｇの患者又は１８～３５ｋｇ／ｍ^２の範囲内の体重指数（ＢＭＩ）を有
していない患者。ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］^２
・妊娠女性又は授乳（泌乳）女性。治験薬剤の投与時に基本的避妊方法を使用していな
い限り、生理学的に妊娠可能な全ての女性として定義される出産可能性のある女性。

【0151】

試験集団が全ての適格患者を代表するものであったため、追加の除外は研究者により適
用されなかった。

【0152】

試験集団
試験集団は、１８～７５歳（両端を含む）のＰＲＫ手術に適格な男性及び女性の患者で
構成された。合計４０名の患者が計画された。合計４４名の患者がスクリーニングされ、
そのうちの４０名の患者が試験に登録されてランダム化された。

【0153】

患者選択は、スクリーニング時及びベースライン時に全ての適格性基準の精査に基づい
て確定された。適格性基準の関連記録（例えば、チェックリスト）は、試験現場で原文書
と共に保存された。いずれかのエントリー基準から偏りのある患者は、試験への登録から
除外された。

【0154】

患者デモグラフィックスは表３に提供される。

【0155】

【表4】

【0156】

治療アーム
患者は、各期間が３日間続く下記の２つの治療シーケンスの１つに１：１の比で割り当
てられた。

【0157】

【表5】

【0158】

化合物Ｉは、点眼剤として患者に投与された。滴剤は、ＰＲＫ手術日に試験現場で試験
員により投与された。毎日のフォローアップ術後診察時、患者が点眼剤投与の予想時間に
現場にいるとき、試験員は点眼剤を投与することが必要とされた。滴剤の残りは、家庭で
患者により又は診察のために患者が試験現場にいるときに（例えば、術後２４、４８及び
７２時間で）投与された。

【0159】

視覚的アナログスケール
患者の主観的疼痛経験は、０～１００の数値疼痛アセスメントのＶＡＳを用いて記録さ
れた（０は無疼痛を表し、且つ１００は最悪の想像可能な疼痛を表す）。ＰＲＫの疼痛の
従来の試験では、手術後４～６時間近傍にピークを有して手術後の最初の１２時間以内に
最も激しい疼痛を経験することが示されたことから（Ｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｆｒ
ａｃｔ Ｃｏｒｎｅａｌ Ｓｕｒｇ．Ｎｏｖ－Ｄｅｃ；９（６）：４２５－３６（１９９
３））、これらを一次エンドポイント解析の時間点に選択した。術直後の期間に患者が経
験する最大疼痛、さらには疼痛全体の両方を減少させることが臨床的に重要であるため、
術後６時間及び１２時間までの２つの期間を一次エンドポイントとして評価した。評価可
能なＶＡＳデータは全て、適切な時間点で患者が自身の疼痛レベルをマークした電子デバ
イス（ソフトウェアアプリケーションを備えたセルフォン）のｅＰＲＯを用いて収集され
た。

【0160】

レスキュー経口鎮痛剤：臨床試験の一部として術後に患者への疼痛管理投薬を拒絶する
ことは倫理的でない。ＰＲＫ後の標準ケアに類似して、ＰＲＫ後の術後疼痛に対してＮＳ
ＡＩＤをレスキュー経口鎮痛剤として使用することが、従来の臨床試験の精査から示唆さ
れた。経口レスキュー投薬の使用は、疼痛ＶＡＳ評価の潜在的交絡因子であり得るため、
疼痛医薬の影響を考慮して疼痛ＶＡＳスコアを解析するとき、以下の３つのアプローチを
使用した（４時間のレスキュー投薬の影響を仮定して）。（１）レスキュー投薬の使用後
４時間以内のいずれの記録ＶＡＳスコアも、欠測とみなされ、（２）記録ＶＡＳスコアは
全て、使用され、且つ（３）レスキュー投薬使用後４時間以内のいずれの記録ＶＡＳスコ
アも、レスキュー投薬前に得られた記録によりインピュートされた。

【0161】

一次効能結果
術後６時間及び０～１２時間の平均ＶＡＳ疼痛重症度スコアは、それぞれ、表４及び表
５に提示されるとともに図１に示される。一次解析は、一次ＰＤ解析セットを用いて実施
された。

【0162】

術後６時間及び０～１２時間にわたる平均ＶＡＳ疼痛重症度スコアの治療差は、化合物
Ｉと媒体との間で０．１０未満のｐ値で統計的に有意であった。

【0163】

術後６時間のＶＡＳ疼痛重症度スコアのモデルベース平均治療差（化合物Ｉ－媒体）は
、－１１．１（９０％ＣＩ：（－１７．５４、－４．７１、ｐ＝０．００５））、術後０
～１２時間では－８．５６（９０％ＣＩ：（－１４．２９、－２．８３、ｐ＝０．０１６
））であった。そのため、試験の一次効能目的は満たされた。

【0164】

術後６時間及び０～１２時間にわたる平均ＶＡＳ疼痛重症度スコアの治療差は、化合物
Ｉと媒体との間で０．１０未満のｐ値で統計的に有意であった。

【0165】

【表6】

【0166】

【表7】

【0167】

二次効能結果
経口レスキュー投薬（ＯＲＭ）を使用しなかった患者数は、術後０～６時間、０～１２
時間及び０～２４時間で媒体治療眼と比較して化合物Ｉ治療眼でより多かった。術後の３
６時間後では、化合物Ｉ対媒体で同数の患者がＯＲＭを受けた（表６）。

【0168】

【表8】

【0169】

経口レスキュー投薬（ＯＲＭ）使用発生率のヒストグラム（ＯＲＭを使用しなかった患
者数）は、図２に表示される。

【0170】

ＯＲＭ量の概要及び解析（丸剤／患者の数）は、表７に提示される。

【0171】

【表9】

【0172】

表７及び図２に見られるように、試験期間の時間インターバルごとに、化合物Ｉ対媒体
治療でＯＲＭの低下が見られた。

【0173】

ＯＲＭ量（ｍｇ／ｋｇ体重）の概要及び解析は、表８に提示される。

【0174】

時間インターバルごとに、ＯＲＭ量（ｍｇ／ｋｇ体重）は、化合物Ｉ対媒体治療で低下
した（表８）。術後０～６時間、０～２４時間、０～４８時間及び０～７２時間の期間で
は、ミリグラム／キログラム体重の差は統計的に有意であった（ｐ≦０．１０）。

【0175】

【表10】

【0176】

ＰＲＫ手術後の最初の３日間のＶＡＳ疼痛重症度
ＰＲＫ手術後、患者は、手術後１時間から始めて手術後の最初の１８時間にチェックさ
れた７つの時間点の６つでｐ値の閾値０．１０で、化合物Ｉによる治療後に媒体と比較し
て統計的に有意に低下したＶＡＳ疼痛重症度スコアを報告した。ＶＡＳ疼痛重症度スコア
は、化合物Ｉでは、手術後３６時間以下の全ての予定時間点で媒体よりも低かった。ＰＲ
Ｋ手術後３６時間から７２時間のＶＡＳ収集期間の終りまでの全ての時間点で、化合物Ｉ
のＶＡＳスコアと媒体のＶＡＳスコアとの間の差はわずかに異なるにすぎず、ｐ値の閾値
０．１０でスコア間の統計的有意差は見られなかった。

【0177】

試験点眼剤の点眼の前及び後のＶＡＳ疼痛重症度スコア
１／２時間前且つ点眼剤の点眼直前（すなわち６、１８及び２４時間）と比較して術後
６．５、１８．５及び２４．５時間の時間点のＶＡＳスコアの平均変化は、化合物Ｉ治療
眼では、それぞれ、－３．１、２．８及び１．３であった。媒体治療眼では、同一差は、
それぞれ、－５．６、２．２及び－０．２であった。

【0178】

眼性疼痛アセスメント調査（ＯＰＡＳ）
ＯＰＡＳは、２０１０年の国立眼科研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔ
ｕｔｅ）ワークショップから同定された必要性に応えて開発された、角膜及び眼表面疼痛
並びに生活の質を定量及びモニターするための検証された機器である。Ｑａｚｉ ｅｔ
ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｊｕｌｙ １２３（７）：１４５８－１４６８（
２０１６）を参照されたい。ＱａｚｉらによるＯＰＡＳの疼痛重症度全体の等級スケール
は、調査に準拠して、０（無疼痛）～１０（重篤疼痛）又は症状の頻度に関して０％（皆
無）～１００％（常時）に等級付けされた。患者は、２日目、４日目（試験薬剤による治
療期間の終了時）及び８日目にＯＰＡＳ調査／アンケートに記入するように要求された。
ＯＰＡＳ結果の統計解析は実施されなかった。合計２７のＯＰＡＳ質問のうち、７つの質
問の結果が以下に提示される。

【0179】

２日目の最大疼痛の眼性疼痛レベル（質問４）、最小疼痛の眼性疼痛レベル（質問５）
及び平均の眼性疼痛レベル（質問６）での過去２４時間の眼性疼痛強度の質問では、３つ
の回答は全て、媒体と比較して化合物Ｉが数値的に有利であった（図３Ａ、図３Ｂ、図３
Ｃ）。

【0180】

次の症状：発赤（質問２２）、灼熱感（質問２３）、光知覚（質問２４）及び流涙（質
問２５）を伴う眼性疼痛はどれくらいの頻度かの質問では、回答は全て、媒体と比較して
化合物Ｉが有利であった（図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ及び４Ｄ）。そのため、化合物Ｉが投与さ
れた患者は、プラセボが投与された患者と比較して、発赤、灼熱感、光知覚（羞明）及び
流涙を伴うより低い眼性疼痛レベルを呈した。

【0181】

要約診査眼結果
眼性疼痛アセスメント調査（ＯＰＡＳ）は、化合物Ｉ対媒体の治療期間でより良好な疼
痛管理及び生活の質の患者を示した。
・２日目の最大疼痛の眼性疼痛レベル（質問４）、最小疼痛の眼性疼痛レベル（質問５
）及び平均の眼性疼痛レベル（質問６）での過去２４時間の眼性疼痛強度の質問では、３
つの回答は全て、媒体と比較して化合物Ｉが有利であった（図３Ａ～３Ｃ）。
・次の症状：発赤（質問２２）、灼熱感（質問２３）、光知覚（質問２４）及び流涙（
質問２５）を伴う眼性疼痛はどれくらいの頻度かの質問では、回答は全て、媒体と比較し
て化合物Ｉが有利であった（図４Ａ～４Ｄ）。
・１／２時間前且つ点眼剤の点眼直前（すなわち、６、１８及び２４時間）と比較して
術後６．５、１８．５及び２４．５時間の時間点のＶＡＳスコアの平均変化は、化合物Ｉ
治療眼では、それぞれ、－３．１、２．８及び１．３であった。媒体治療眼では、同一差
は、それぞれ、－５．６、２．２及び－０．２であった。

【0182】

薬動学
薬動学的アセスメント
薬動学的（ＰＫ）サンプルは、表９に示されるＰＫ血液採取ウィンドウを用いて、以上
の診察スケジュールに定義される時間点で採取された。

【0183】

【表11】

【0184】

血液サンプル（３ｍＬ）は全て、直接静脈穿刺又は前腕静脈に挿入された留置カテーテ
ルのどちらかにより腕から採取された。各血液管を引き抜いた後、管内容物と抗凝固剤（
３ｍＬ Ｋ２ＥＤＴＡ）との混合を確保するために、ただちに穏やかに８～１０回反転さ
せた。サンプルとゴムストッパーとの長時間接触を回避して、遠心分離までウェットアイ
スに囲まれた試験管ラックに管を直立に配置した。

【0185】

３０分以内に、約５℃で１０分間にわたりおおよそ２０００Ｇでサンプルを遠心分離し
た（又はサンプルを氷上に配置し、そして室温で遠心分離した）。遠心分離の直後、全上
清（約１．５ｍＬ）を第１の１．８ｍＬ ＮＵＮＣ ２Ｄバーコード付きクライオバイア
ルに移した。血漿を完全に混合した後、血漿の半分を第１のクライオバイアルから第２の
クライオバイアルに移してキャップを固定した。適切なＰＫクライオラベルを各クライオ
バイアルに装着し、透明テープでラベルを固定した。ただちにドライアイス上でクライオ
バイアルをフリーズし、次いで中央検査室に輸送するまで≦－２０℃でフリーズ状態を維
持した。バイアルをバッチ方式で２週間に１回輸送した。

【0186】

検証されたＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて血漿中の化合物Ｉを定量した。定量下限（ＬＬ
ＯＱ）は０．０５ｎｇ／ｍＬであった。濃度はｎｇ／ｍＬ単位で表された。実現可能なと
き、試験薬剤に暴露されたバンデージコンタクトレンズ（ＢＣＬ）を収集し、治療後の残
留薬剤暴露に関して分析した（ＬＬＯＱ：０．５５ｍＬ抽出流体中５．００ｎｇ／ｍＬ又
は２．７５ｎｇ／ＢＣＬ）。ＬＬＯＱ未満の濃度は「ゼロ」として報告され、且つ欠測デ
ータはそのように記された。

【0187】

実際の記録サンプリング時間及びノンコンパートメント法を用いて、Ｐｈｏｅｎｉｘ（
商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（バージョン６．４）により、血漿中濃度－時間
データから関連する次のＰＫパラメーター：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ（計算
値）、Ｃｌａｓｔ及びＴｌａｓｔを決定した。公称０、２４及び７２時間の検査により投
与前濃度を決定した。ＡＵＣｌａｓｔ計算に線形台形公式を使用した。バンデージコンタ
クトレンズ化合物Ｉ濃度データからは、ＰＫパラメーターを計算しなかった。

【0188】

化合物Ｉの血漿中薬動学
化合物Ｉの算術平均血漿中濃度－時間プロファイル及びＰＫパラメーターは、それぞれ
、図５Ａ及び図５Ｂ並びに表１０に提示される。

【0189】

化合物Ｉの局所片眼投与後、体循環への吸収は迅速であり、初回（１日目、範囲０．１
６７～２．００時間）及び１３回目（４日目、範囲０．００～２．０８時間）の投与後の
メジアンＴｍａｘは、それぞれ、０．４５９時間及び０．４６７時間であった。１日目に
３４／４０名の患者及び４日目に３３／４０名（Ｃｍａｘ）又は３１／４０名（ＡＵＣｌ
ａｓｔ）の患者でＣｍａｘを決定し、ＡＵＣｌａｓｔを計算した。１日目の投与前の濃度
は全て、定量限界未満にあり、０．００ｎｇ／ｍＬとしてインピュートされた。２日目の
５回目の投与前（１回目の投与後２４時間、２日目の時間点０時間）のトラフ（６時間投
与インターバルの終了時及びその次の投与前）の平均濃度（ＣＶ％）は１．２５ｎｇ／ｍ
Ｌ（５４．９％）、４日目の１３回目の投与前（１回目の投与後７２時間、４日目の時間
点０時間）ではわずかに高い１．９９ｎｇ／ｍＬ（７６．３％）であった。

【0190】

濃度は一般に低く、４日間の繰返しＱＩＤ投与にわたり０．１９５～７．５６ｎｇ／ｍ
Ｌの範囲内のＣｍａｘ及び０．２６１～１４．５ｎｇ・時間／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔが観
測された。１日目の初回投与後の算術平均Ｃｍａｘ（ＣＶ％）は、０．４５４ｎｇ／ｍＬ
（４９．９％）であり、４日目の１３回目の投与後は、２．４０ｎｇ／ｍＬ（６３．５％
）すなわち５．３倍であった。対応する平均ＡＵＣｌａｓｔ（ＣＶ％）値は、０．６３８
ｎｇ・時間／ｍＬ（４６．０％）及び４．３８ｎｇ・時間／ｍＬ（６７．０％）（４日間
にわたり６．９倍に増加）であった。

【0191】

【表12】

【0192】

バンデージコンタクトレンズ
用量投与の４日目に４０名の患者からバンデージコンタクトレンズ（ＢＣＬ）を収集し
て化合物Ｉを分析した。３名のＩＭＰノンコンプライアント患者からの値はＢＣＬ要約統
計から除外したため、利用可能な血漿中ＰＫなしの患者からの１つの値を含めて３７の評
価可能な値が残った。０．５５ｍＬ抽出流体中の化合物Ｉの平均濃度（ＣＶ％）は、８５
００ｎｇ／ｍＬ（７３．１％）であり、２８４～２２６００ｎｇ／ｍＬの広範囲にわたっ
ていた。これらの濃度は、４６８０ｎｇ／レンズ（０．５５ｍＬ×８５００ｎｇ／ｍＬ）
の推定平均及び１５６～１２４００ｎｇ／レンズの範囲に変換される。ＢＣＬ中の量は、
投与された化合物Ｉの０．９２５ｍｇ用量に比べて非常に少なく、平均は用量の０．５１
％及び範囲は０．０１７％～１．３％であった。このことは、ＢＣＬが局所眼用化合物Ｉ
を吸収及び保持することを示唆するが、局所眼用量と比較して無視し得る量である。

【0193】

要約薬動学的結果
・体循環への化合物Ｉの吸収は、単回（初回用量）又は繰返し１日４回のどちらの局所
眼投与後も、迅速であった（メジアン血漿中Ｔｍａｘはおおよそ０．５時間であった）。
・化合物Ｉの単回及び複数回の両方の局所眼投与後、全身暴露は低く、４日間の繰返し
ＱＩＤ投与にわたり０．１９５ｎｇ／ｍＬ～７．５６ｎｇ／ｍＬの範囲内であり、中程度
の変動性を示した。平均Ｃｍａｘは、１日目の初回投与後０．４５４ｎｇ／ｍＬ及び４日
目の１３回目の投与後２．４０ｎｇ／ｍＬであった。
・単回投与後のＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔに対するＣＶ％値は、それぞれ、４９．９
％及び４６．０％であった。繰返し投与後の対応する値は、６３．５％及び６７．０％で
あった。
・繰返し投与後の平均Ｃｍａｘ（２．４０ｎｇ／ｍＬ）は、１日目の単回投与後（０．
４５４ｎｇ／ｍＬ）の５．３倍であった。同様に、平均ＡＵＣｌａｓｔは、繰返し対単回
投与（４．３８対０．６３８ｎｇ・時間／ｍＬ）後６．９倍であった。これらのデータは
、４日間の２．５％化合物Ｉの１日４回投与にわたり蓄積を示唆した。
・用量投与の４日目に４０名の患者からバンデージコンタクトレンズ（ＢＣＬ）を収集
した。０．５５ｍＬ抽出流体中の平均濃度（ＣＶ％）は、８５００ｎｇ／ｍＬ（７３．１
％）であり、推定４６８０ｎｇ／レンズに変換される。ＢＣＬ中の量は、投与された化合
物Ｉの０．９２５ｍｇ用量に比べて非常に少なく、用量の０．５１％であり、０．０１７
％～１．３％の範囲であった。このことは、ＢＣＬが局所眼用化合物Ｉを吸収及び保持す
ることを示唆するが、局所眼用量と比較して無視し得る量である。

【0194】

安全性
安全性アセスメントは、全てのＡＥ、ＳＡＥをそれらの重症度及び試験薬剤との関係と
共に収集することからなっていた。表１１は、ＰＲＫ手術後の状況で共通する徴候及び症
状のリストを含む。重症度又は持続時間のどちらかの列挙された範囲を超えた徴候及び症
状のみがＡＥとして報告された。

【0195】

【表13】

【0196】

１週間とは、許容可能なウィンドウを含めて術後８日目の診察（治療期間１の６回目の
診察又は期間２の１１回目の診察）までの消散を意味する。表は、試験を開始する前、標
準的ＰＲＫ手術後によく見受けられる予想される臨床徴候を含む編集された経験に基づく
全ての治験責任医師及び外科医からのフィードバックにより構築された。

【0197】

１ヶ月とは、ＥＯＳ診察までの又はＥＯＳ診察が実施されないか若しくは試験手術間が
１週間を超える場合には手術後３７日以内の消散を意味する。

【0198】

有害イベント及び重篤有害イベントは、全身及び眼の両方のアセスメントのアセスメン
トを含んでいた。全身安全性アセスメントは、身長及び体重の定期的アセスメント、生命
徴候、誤用／乱用を含む投薬過誤報告、妊娠報告並びに初期安全性モニタリングを含んで
いた。誤用／乱用、妊娠報告及び初期安全性モニタリングは、試験で評価されなかった。
眼安全性アセスメントは下記を含んでいた。
・最高矯正視力（ＢＣＶＡ）及び非矯正視力（ＵＣＶＡ）：４メートル（１３フィート
）又は１メートル（４メートルチャートを読めない患者に対して）のＥＴＤＲＳ視力チャ
ートを用いて各診察時に測定された。ＢＣＶＡスコアリングは、適正に読み取られた文字
の数プラス３０に基づいて行われた。視力が非常に劣り患者が１メートルでいずれの最大
文字も読み取れない場合、指数弁及び手動弁及び光覚弁が試験された。
・眼内圧（ＩＯＰ）：ＩＯＰ測定は、圧平眼圧測定又はトノペンを用いて行われた。
・拡張眼底検査：拡張眼底検査は、硝子体、網膜／黄斑／脈絡膜及び視神経の検眼鏡検
査アセスメントを含んでいた。網膜裂傷／剥離、網膜出血、硝子体出血密度、硝子体ヘイ
ズグレーディング及び異常所見の評価を行って、グレーディング基準に従ってスコア付け
した。
・眼充血：マクモニーズ発赤スケールに従ってスリットランプで各眼中の眼球結膜の結
膜発赤をグレードけした。充血は、各眼の４つの領域（上側、下側、耳側、鼻側）で各領
域の重症度を０～５にグレードけして評価された。
・スリットランプ検査による上皮欠損のサイズ：光源ビームに対して斜めの観察角で狭
いスリットビームを用いて、角膜を区分して角膜創傷の垂直及び水平境界を可視化した。
校正スリットビームの幅及び高さを調整することにより、手術上皮創傷の最大水平寸法（
創傷幅）及び垂直寸法（創傷高さ）を推定した。創傷が閉鎖されて創傷サイズが水平寸法
０及び垂直寸法０として報告されるまで、評価を実施した。
・細隙灯生体顕微鏡法：グレーディング基準に従って細隙灯生体顕微鏡法により両眼の
眼徴候（眼瞼／結膜、角膜、水晶体及び虹彩／前房）を評価した。
・まばたき速度：まばたきは、外部刺激誘発の不在下において眼瞼で発作的に両眼を閉
じること（持続時間＜１秒間）として定義された。各まばたきアセスメントは、２分（又
は最小時間を１分間としてできる限り２分間近く）継続され、得られたまばたき速度を平
均してまばたき／分単位でまばたき速度を計算した。
・涙液産生（知覚麻痺剤なしのシルマー試験）：試験は、両眼で知覚麻痺剤なしで同時
に行われた。涙分泌は、涙により湿潤されたストリップの長さがミリメートル単位で測定
された。測定値は、最も近い整数に丸められた。
・角膜染色：この試験は、下側の結膜嚢に含浸フルオレセインナトリウムストリップの
湿潤端を穏やかに触れることにより実施される。ストリップは、１滴の無菌生理食塩水で
湿潤され、軽く叩いて過剰の生理食塩水が除去された。患者は、涙膜全体にわたり色素の
分散を確保するために数回まばたきした後、５つのゾーン（中心プラス４つの四分円）の
各々に対して、０～３（０＝正常、染色なし、１＝軽度、表層斑点マイクロ点状染色、２
＝中度、いくつかの合体領域を有するマクロ点状染色及び３＝重度、数多くの合体マクロ
点状領域及び／又はパッチ）のスケールでグレード付けされた。

【0199】

安全性評価
試験では、死亡もＳＡＥも薬剤の中止もＡＥに起因する試験の中止も見られなかった。
合計１８回のＡＥが１０名の患者（４０名の登録患者の２５％）で報告され、そのうちの
１２回は化合物Ｉによる治療後、５回は媒体による治療後に起こり、１回は試験薬剤の投
与前に１名の患者で起こった。ＡＥは全て、重症度が軽度又は中度どちらかであった。

【0200】

合計１０名の患者（２５％）は、治療時に現れた少なくとも１回のＡＥを経験し、５名
の患者は単回のＡＥを経験し、５名の患者は２回以上のＡＥを経験した。５名の患者は、
化合物Ｉによる治療時にのみＡＥを経験し、２名の患者は、媒体による治療時にのみＡＥ
を経験し、３名の患者は、化合物Ｉ及び媒体の両方による治療時にＡＥを経験した。初回
の試験薬剤の投与前に１回のＡＥ（頭痛）が見られた。

【0201】

４名の患者（４０名の登録患者の１０％）で６回の眼ＡＥが見られ、その全てが軽度重
症度であった（各々化合物Ｉ及び媒体で治療された３つの眼）。いずれのＡＥも、どちら
の試験薬剤（化合物Ｉ又は媒体）にも関連すると推測されなかった。６回の眼ＡＥのうち
の５回は、治験医によりＰＲＫ手順に関連すると考えられた（２回は化合物Ｉ治療眼及び
３回は媒体治療眼に属した）。

【0202】

７名の患者（１７．５％）で１２回の非眼ＡＥが見られた（化合物Ｉで治療された６つ
の眼、媒体で治療された２つの眼及び薬剤期間でない間の１名の患者）。４名の患者（１
０％）の５回のＡＥは、中度重症度であった（化合物Ｉで治療された４つの眼及び媒体で
治療された１つの眼）。残りのＡＥは軽度重症度であった。いずれのＡＥも、治験医によ
り化合物Ｉに関すると推測されなかった。

【0203】

表１２は、有害イベントの全発生率を提供する。

【0204】

【表14】

【0205】

眼安全性アセスメント
最高矯正視力（ＢＣＶＡ）及び非矯正視力（ＵＣＶＡ）：化合物Ｉの投与は、試験全体
を通じて化合物Ｉ治療眼と媒体治療眼との間にいかなるトレンドも明らかな差ももたらさ
なかった。したがって、化合物Ｉは、ＢＣＶＡ及びＵＣＶＡに悪影響を及ぼすことなく疼
痛を軽減することが、データから示唆される。

【0206】

眼内圧（ＩＯＰ）：試験全体を通じて予定時間点にわたるトレンドも化合物Ｉ治療眼と
媒体治療眼との間の明らかな差も観測されなかった。試験の終了時、ベースラインと比較
して平均ＩＯＰ値のわずかな増加（＜５ｍｍＨｇ）が見られた。試験期間中の平均スコア
の小さい変化は、臨床的に有意でなかった。

【0207】

拡張眼底検査：異常所見は、化合物Ｉ及び媒体治療眼に対して予定時間点にわたり治験
医により報告されなかった。

【0208】

眼充血：化合物Ｉ及びプラセボ治療眼に対する経時的眼充血のバーチャートは、それぞ
れ、図６Ａ及び６Ｂに提供される。図６Ａ及び６Ｂは、それぞれ、３日目及び４日目のグ
レード４及びグレード３眼充血（マクモニーズスケールで測定されたとき）を表す。術後
２日目（ＰＲＫ手術後２４時間）、化合物Ｉ治療眼では媒体治療眼と比較してより少ない
グレード４充血（全ての四分円で）が見られた。上側四分円では、この差に対するｐ値は
０．０４であった。３日目（術後４８時間）、化合物Ｉ治療眼では媒体治療眼と比較して
より少ないグレード３充血が観測された。観測はいずれかも、ＡＥとしてキャプチャーさ
れなかった。

【0209】

スリットランプ検査による上皮欠損のサイズ：化合物Ｉの投与後の創傷治癒の速度を評
価するために、化合物Ｉ及び媒体治療集団の両方で上皮欠損のサイズが測定された。上皮
創傷サイズの楕円面積は、スリットランプで測定される上皮欠損の幅及び高さから次のよ
うに：面積（ｍｍ２）＝幅×高さ×πとして計算された。化合物Ｉと媒体との間の上皮創
傷面積の差は、ＰＲＫ手術後２日目（面積差に対するｐ値は全ての＞０．３５であった）
を除いて、いずれの時間点でも顕著に異ならなかった。２日目（術後２４時間）、化合物
Ｉ対媒体で治療された患者間の平均上皮欠損面積の差は１１．２３ｍｍ２であった（ｐ値
＝０．０３４）。この差は、手術時間直後、臨床的に有意でなかった。３日目（術後４８
時間）まで、化合物Ｉ治療眼と媒体治療眼との間に差は見られず、創傷の面積は非常に小
さかった。４日目（術後４８時間）、ほとんど全ての眼は治癒し、化合物Ｉ治療眼と媒体
治療眼との間に差は見られなかった。化合物Ｉは、媒体と比較して創傷治癒の遅延を示さ
なかった。

【0210】

図７及び表１３は、化合物Ｉ治療眼対媒体治療眼の上皮サイズ欠損の比較を提供する。

【0211】

【表15】

【0212】

細隙灯生体顕微鏡検査：細隙灯生体顕微鏡検査は、眼構造（眼瞼／結膜、角膜、虹彩／
前房、水晶体、房水フレア及び房水炎症性細胞グレード）の検査からなっていた。予定時
間点全体にわたり化合物Ｉ及び媒体の両方で治療された患者において、房水フレア及び房
水炎症性細胞グレード、虹彩／前房及び水晶体の眼構造に異常は観測されなかった。

【0213】

まばたき速度：平均まばたき速度の変動が見られたが、化合物Ｉ及び媒体治療後のまば
たき速度間の予定時間点にわたるトレンドも明らかな差も試験全体を通じて観測されなか
った。試験の終了時、まばたき速度の臨床関連変化は、ベースラインと比較して観測され
なかった。

【0214】

角膜染色：患者のほとんどは、ベースライン、８日目及びＥＯＳ診察で測定された正常
（グレード０）染色度を有していた。ベースライン又は８日目又はＥＯＳ診察のどれでも
、化合物Ｉ対媒体で治療された眼間の角膜染色の臨床的差は、観測されなかった。

【0215】

生命徴候、身体所見及び安全性に関連する他の観測：生命徴候パラメーター（収縮期及
び拡張期血圧、脈拍数並びに体温）は、全ての患者が試験期間中正常範囲内にあった。生
命徴候に関連するＡＥは観測されなかった。心電図及び特殊安全性トピックは行われず評
価されなかった（プロトコルに従って）。

【0216】

安全性結果の概要
・この試験で報告された死亡も深刻又は重篤ＡＥも治療中止も試験中止も見られなかっ
た。
・いずれのＡＥも、試験薬剤（化合物Ｉ又は媒体のどちらも）に関連すると評価されな
かった。４０名中８名の患者及び４０名中５名の患者は、それぞれ、化合物Ｉ及び媒体治
療後にＡＥを発生した。眼ＡＥは全て、軽度であり、化合物Ｉと媒体との間で均衡してお
り、大多数は、ＰＲＫ手順に関連する周知のＡＥであった。
・化合物Ｉと媒体との間で安全性の臨床的有意差は観測されなかった。
・化合物Ｉは、媒体と比較して創傷治癒の遅延を示さなかった。
・２日目（術後２４時間）に重篤結膜充血を示した化合物Ｉ治療眼は、媒体治療眼と比
較してより少なかった。
・化合物Ｉ投与後、媒体と比較して、ＢＣＶＡ、ＩＯＰ、細隙灯生体顕微鏡検査、散瞳
検査、まばたき速度、涙液産生、角膜染色又は生命徴候で観測された臨床関連変化は見ら
れなかった。

【0217】

優先項目によるＡＥの発生率は、表１４に示される。

【0218】

【表16】

【0219】

本明細書で引用される全ての刊行物及び特許文献は、このような刊行物又は文献のそれ
ぞれが具体的且つ個別に参照により本明細書に組み込まれるように指示されているかのよ
うに、参照により本明細書に組み込まれる。本発明及びその実施形態は、詳細に記載され
た。しかしながら、本発明の範囲は、本明細書に記載されるいずれかのプロセス、製造、
物質の組成、化合物、手段、方法及び／又は工程の特定の実施形態に限定されることが意
図されない。本発明の趣旨及び／又は本質的な特徴から逸脱することなく、様々な変更形
態、置換及び変形形態が本開示の材料に施され得る。したがって、当業者は、本明細書に
記載される実施形態と同じ機能を実質的に実施するか又は同じ結果を実質的に達成する、
後の変更形態、置換及び／又は変形形態が、本発明のそのような関連する実施形態に従っ
て利用され得ることを本発明から容易に理解するであろう。したがって、以下の特許請求
の範囲は、本明細書に開示されるプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法及び
／又は工程に対する変更形態、置換及び変形形態をそれらの範囲内に包含することが意図
される。特許請求の範囲は、その趣旨が述べられていない限り、記載された順又は要素に
限定して解釈すべきではない。形態及び詳細の様々の変更が添付の特許請求の範囲から逸
脱することなく施され得ることを理解すべきである。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【手続補正書】

【提出日】2024-11-08

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２１９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0219】

本明細書で引用される全ての刊行物及び特許文献は、このような刊行物又は文献のそれぞれが具体的且つ個別に参照により本明細書に組み込まれるように指示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明及びその実施形態は、詳細に記載された。しかしながら、本発明の範囲は、本明細書に記載されるいずれかのプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法及び／又は工程の特定の実施形態に限定されることが意図されない。本発明の趣旨及び／又は本質的な特徴から逸脱することなく、様々な変更形態、置換及び変形形態が本開示の材料に施され得る。したがって、当業者は、本明細書に記載される実施形態と同じ機能を実質的に実施するか又は同じ結果を実質的に達成する、後の変更形態、置換及び／又は変形形態が、本発明のそのような関連する実施形態に従って利用され得ることを本発明から容易に理解するであろう。したがって、以下の特許請求の範囲は、本明細書に開示されるプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法及び／又は工程に対する変更形態、置換及び変形形態をそれらの範囲内に包含することが意図される。特許請求の範囲は、その趣旨が述べられていない限り、記載された順又は要素に限定して解釈すべきではない。形態及び詳細の様々の変更が添付の特許請求の範囲から逸脱することなく施され得ることを理解すべきである。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
［発明１］
眼表面疼痛の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の、構造：

【化8-1】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（式Ｉ）又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を前記対象に点眼することを含む、前記方法。
［発明２］
前記眼表面疼痛は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）である、発明１に記載の方法。
［発明３］
前記式Ｉの化合物は、前記対象の角膜に投与される、発明１に記載の方法。
［発明４］
約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ又は約０．５％ｗ／ｖ～約１．５ｗ／ｖ、約０．５％～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０％ｗ／ｖ又は約０．５％～約２．５％ｗ／ｖの濃度で前記式Ｉの化合物を投与することを含む、発明１～３のいずれか一つに記載の方法。
［発明５］
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ又は約３．５％ｗ／ｖの濃度で前記式Ｉの化合物を投与することを含む、発明４に記載の方法。
［発明６］
前記ＣＯＳＰは、ドライアイ疾患に伴うものである、発明１～５のいずれか一つに記載の方法。
［発明７］
前記投与は、ドライアイ疾患の症状の減少をもたらす、発明６に記載の方法。
［発明８］
前記投与は、ドライアイ疾患に伴う前記眼性疼痛の減少をもたらす、発明６に記載の方法。
［発明９］
前記投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感又は羞明の１つ以上において少なくとも約１０％の低減した発生率をもたらす、発明７に記載の方法。
［発明１０］
前記対象は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しく水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しくはレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後になくとも３ヶ月間にわたって持続している眼性疼痛の１つ以上に罹患している、発明１～５のいずれか一つに記載の方法。
［発明１１］
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、発明１～１０のいずれか一つに記載の方法。
［発明１２］
前記投与は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）で測定されたとき、プラセボと比較して、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０の、疼痛スコアの低減をもたらす、発明１～１１のいずれか一つに記載の方法。
［発明１３］
前記投与は、ＶＡＳで測定されたとき、プラセボと比較して、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０の、前記対象の疼痛スコアの低減をもたらす、発明１～１２のいずれか一つに記載の方法。
［発明１４］
前記投与は、プラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％又は少なくとも約２５％の、前記対象の疼痛の低減をもたらす、発明１～１１のいずれか一つに記載の方法。
［発明１５］
前記疼痛スコアの前記低減は、前記対象への化合物Ｉの投与前及び後の疼痛スコアの差から生じる、発明１２又は１３に記載の方法。
［発明１６］
ＶＡＳスコアの前記低減は、前記対象への化合物Ｉの投与後の約半時間以内に生じる、発明１２～１５のいずれか一つに記載の方法。
［発明１７］
前記投与は、マクモニーズスケールで少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４又は少なくとも約５の、前記対象における充血の低減をもたらす、発明１～１６のいずれか一つに記載の方法。
［発明１８］
前記投与は、プラセボと比較して、最高矯正視力、細隙灯生体顕微鏡検査、散瞳検査、まばたき速度、涙液産生、眼内圧の１つ以上の変化をもたらさない、発明１～１７のいずれか一つに記載の方法。
［発明１９］
前記式Ｉの化合物は、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間又は少なくとも約３ヶ月間にわたって投与される、発明１～１８のいずれか一つに記載の方法。
［発明２０］
前記式Ｉの化合物は、３ヶ月間超にわたって投与される、発明１～１９のいずれか一つに記載の方法。
［発明２１］
前記式Ｉの化合物は、１日１～４回投与される、発明１～２０のいずれか一つに記載の方法。
［発明２２］
眼表面疼痛の治療又は低減に使用するための、式Ｉ

【化8-2】

の化合物又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶。
［発明２３］
前記眼表面疼痛は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間又は少なくとも３ヶ月間にわたって持続する慢性眼表面疼痛である、発明２２に記載の使用。
［発明２４］
前記式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ又は約０．５％ｗ／ｖ～約１．５ｗ／ｖ、約０．５％～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０％ｗ／ｖ又は約０．５％～約２．５％ｗ／ｖの濃度で投与される、発明２２又は２３に記載の使用。
［発明２５］
前記式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ又は約３．５％ｗ／ｖの濃度で投与される、発明２２～２４のいずれか一つに記載の使用。
［発明２６］
式Ｉ

【化8-3】

の化合物又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶である活性成分を含有する、眼表面疼痛を治療又は低減するための医薬。
［発明２７］
前記眼表面疼痛は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間又は少なくとも３ヶ月間にわたって持続する慢性眼表面疼痛である、発明２６に記載の医薬。
［発明２８］
前記式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ又は約０．５％ｗ／ｖ～約１．５ｗ／ｖ、約０．５％～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０％ｗ／ｖ又は約０．５％～約２．５％ｗ／ｖの濃度で投与される、発明２６又は２７に記載の医薬。
［発明２９］
前記式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ又は約３．５％ｗ／ｖの濃度で投与される、発明２６～２８のいずれか一つに記載の医薬。
［発明３０］
眼表面疼痛の治療又は低減のための医薬の製造における、式Ｉ

【化8-4】

の化合物又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶の使用。
［発明３１］
前記眼表面疼痛は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間又は少なくとも３ヶ月間にわたって持続する慢性眼表面疼痛である、発明３０に記載の使用。
［発明３２］
前記式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ又は約０．５％ｗ／ｖ～約１．５ｗ／ｖ、約０．５％～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０％ｗ／ｖ又は約０．５％～約２．５％ｗ／ｖの濃度で投与される、発明３０又は３１に記載の使用。
［発明３３］
前記式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ又は約３．５％ｗ／ｖの濃度で投与される、発明３０～３２のいずれか一つに記載の使用。
［発明３４］
眼表面疼痛の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、構造：

【化8-5】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（式Ｉ）又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を前記対象に点眼することを含み、前記式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ又は約０．５％ｗ／ｖ～約１．５ｗ／ｖ、約０．５％～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０％ｗ／ｖ又は約０．５％～約２．５％ｗ／ｖの濃度で投与される、前記方法。
［発明３５］
前記眼表面疼痛は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）である、発明３４に記載の方法。
［発明３６］
前記ＣＯＳＰは、ドライアイ疾患に伴うものである、発明３４又は３５に記載の方法。
［発明３７］
前記投与は、ドライアイ疾患の症状の減少をもたらす、発明３４に記載の方法。
［発明３８］
前記投与は、ドライアイ疾患に伴う前記眼性疼痛の減少をもたらす、発明３６に記載の方法。
［発明３９］
前記投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感又は羞明の１つ以上において少なくとも約１０％の低減した発生率をもたらす、発明３８に記載の方法。
［発明４０］
前記対象は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しく水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しくはレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後に少なくとも３ヶ月間にわたって持続している眼性疼痛の１つ以上に罹患している、発明３４～３９のいずれか一つに記載の方法。
［発明４１］
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、発明３４～４０のいずれか一つに記載の方法。
［発明４２］
前記投与は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）で測定されたとき、前記化合物の投与前の疼痛スコアと比較して、少なくとも約３の、前記対象の疼痛スコアの低減をもたらす、発明３４～４１のいずれか一つに記載の方法。
［発明４３］
前記投与は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）で測定されたとき、プラセボと比較して、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０の、疼痛スコアの低減をもたらす、発明３４～４１のいずれか一つに記載の方法。
［発明４４］
前記投与は、ＶＡＳで測定されたとき、プラセボと比較して、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０の、前記対象の疼痛スコアの低減をもたらす、発明３４～４２のいずれか一つに記載の方法。
［発明４５］
前記投与は、プラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％又は少なくとも約２５％の、前記対象の疼痛の低減をもたらす、発明３４～４４のいずれか一つに記載の方法。
［発明４６］
前記疼痛スコアの前記低減は、前記対象への化合物Ｉの投与前及び後の疼痛スコアの差から生じる、発明４２～４５のいずれか一つに記載の方法。
［発明４７］
前記投与は、マクモニーズスケールで少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４又は少なくとも約５の、前記対象における充血の低減をもたらす、発明３４～４６のいずれか一つに記載の方法。
［発明４８］
眼充血の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、構造：

【化8-6】

を有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（式Ｉ）又はその塩、溶媒和物、多形体若しくは共結晶を前記対象に点眼することを含み、前記式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ～約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖ又は約０．５％ｗ／ｖ～約１．５ｗ／ｖ、約０．５％～約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％～約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％～約３．０％ｗ／ｖ又は約０．５％～約２．５％ｗ／ｖの濃度で投与される、前記方法。
［発明４９］
眼充血の前記低減は、マクモニーズスケールで少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４又は少なくとも約５である、発明４８に記載の方法。
［発明５０］
前記投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感又は羞明の１つ以上において少なくとも約１０％の低減した発生率をもたらす、発明４８又は４９に記載の方法。
［発明５１］
前記対象は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状若しく水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しくはレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後に少なくとも３ヶ月間にわたって持続している眼性疼痛の１つ以上に罹患している、発明４８～５０のいずれか一つに記載の方法。
［発明５２］
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、発明４８～５１のいずれか一つに記載の方法。