特開 2025-4212 がんの処置のための抗ＴＩＧＩＴ抗体の投薬レジメン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2025004212

(43)【公開日】2025-01-14

(54)【発明の名称】がんの処置のための抗ＴＩＧＩＴ抗体の投薬レジメン

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20250106BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250106BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250106BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20250106BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20250106BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20250106BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20250106BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N ZNA

A61K39/395 T

A61K39/395 U

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K31/519

A61K31/337

A61K31/282

C07K16/28

A61K39/395 N

【審査請求】有

【請求項の数】53

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024178276

(22)【出願日】2024-10-10

(62)【分割の表示】P 2021523335の分割

【原出願日】2019-11-04

(31)【優先権主張番号】62/755,805

(32)【優先日】2018-11-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】522242018

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ツァイ，ミンメイ

(72)【発明者】

【氏名】チャータッシュ，エリオット・ケー

(72)【発明者】

【氏名】ヒーリー，ジェーン・アン

(72)【発明者】

【氏名】ララ，マリカ

(72)【発明者】

【氏名】リー，トミー・ルオシ

(72)【発明者】

【氏名】マヤワラ，カピル

(72)【発明者】

【氏名】プレドユ，ラルカ・アンドレイ

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアムズ，シビル・エム・ジー

(72)【発明者】

【氏名】ゾン，ジェン

(57)【要約】      （修正有）

【課題】がんの処置のために有用な抗ＴＩＧＩＴ抗体の投薬レジメン、特にプログラム死１タンパク質（ＰＤ－１）またはプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）に対する抗体および抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与することを含む組み合わせ治療における投薬レジメンを提供する。
【解決手段】患者に２．１ｍｇから７００ｍｇの重鎖および軽鎖を含む抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与することを含む、患者においてがんを処置するための方法であって、軽鎖が特定配列の軽鎖ＣＤＲを含み、重鎖が特定配列の重鎖ＣＤＲを含む、前記方法とする。
【選択図】図２A

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者に２．１ｍｇから７００ｍｇの重鎖および軽鎖を含む抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与する
ことを含む、患者においてがんを処置するための方法であって、軽鎖が配列番号２６、２
７および２８の軽鎖ＣＤＲを含み、重鎖が配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲを
含む、前記方法。

【請求項2】

抗ＴＩＧＩＴ抗体が、静脈内注入を介して投与される、請求項１の方法。

【請求項3】

患者が、２．１ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、請求項１の方法。

【請求項4】

患者が、７ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、請求項１の方法。

【請求項5】

患者が、２１ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、請求項１の方法。

【請求項6】

患者が、７０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、請求項１の方法。

【請求項7】

患者が、２００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、請求項１の方法。

【請求項8】

患者が、２１０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、請求項１の方法。

【請求項9】

患者が、７００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、請求項１の方法。

【請求項10】

患者が、抗ＴＩＧＩＴ抗体を１日目に、次いでその後は３週ごとに１回投与される、請
求項１から９のいずれか一項の方法。

【請求項11】

抗ＴＩＧＩＴ抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変
領域を含み、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１から１０のいずれ
か一項の方法。

【請求項12】

抗ＴＩＧＩＴ抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２３を含み、軽鎖は
配列番号２２を含む、請求項１から１１のいずれか一項の方法。

【請求項13】

抗ＴＩＧＩＴ抗体が、３１Ｃ６バリアントである、請求項１から１０のいずれか一項の
方法。

【請求項14】

抗ＴＩＧＩＴ抗体が、抗ＰＤ－１抗体もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはそれらの抗原結
合性断片と共投与される、請求項１から１３のいずれか一項の方法。

【請求項15】

抗ＴＩＧＩＴ抗体が、抗ＰＤ－１抗体もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはそれらの抗原結
合性断片と合剤化される、請求項１から１３のいずれか一項の方法。

【請求項16】

抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片が、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰ
Ｄ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合をブロックする、請求項１４または１５の方法。

【請求項17】

抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片がまた、ヒトＰＤ－Ｌ２のヒトＰＤ－１への
結合をブロックする、請求項１６の方法。

【請求項18】

抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片が、（ａ）配列番号１、２および３の軽鎖Ｃ
ＤＲならびに（ｂ）配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む、請求項１７の方法。

【請求項19】

抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号９を含む重鎖可変領域
を含み、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１８の方法。

【請求項20】

抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号９を含む重鎖可変領域
を含み、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１８の方法。

【請求項21】

抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブである、請求項１７の方法。

【請求項22】

抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブバリアントである、請求項１７の方法。

【請求項23】

抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブである、請求項１４の方法。

【請求項24】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブである、請求
項１４の方法。

【請求項25】

抗ＰＤ－１抗体が、２００ｍｇで１日目に、次いでその後は３週ごとに１回、静脈内注
入を介して投与される、請求項１８～２４のいずれか一項の方法。

【請求項26】

抗ＰＤ－１抗体が、４００ｍｇで１日目に、次いでその後は６週ごとに１回、静脈内注
入を介して投与される、請求項１８～２４のいずれか一項の方法。

【請求項27】

抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＰＤ－１抗体であって、ここで重鎖は
配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号１、２
および３の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み；ならびに抗ＴＩＧＩＴ抗体が重鎖およ
び軽鎖を含むヒト化抗ＴＩＧＩＴ抗体であって、ここで重鎖は配列番号２９、３０および
３１の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号２６、２７および２８の軽
鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４または１５の方法。

【請求項28】

抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号９を含む重鎖可変領域
を含み、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含み；ならびに抗ＴＩＧＩＴ抗体が重鎖
および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番
号２４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４または１５の方法。

【請求項29】

抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号１０を含み、軽鎖は配
列番号５を含み；ならびに抗ＴＩＧＩＴ抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列
番号２３を含み、軽鎖は配列番号２２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４または１５
の方法。

【請求項30】

抗ＰＤ－１抗体が２００ｍｇで１日目に、次いでその後は３週ごとに１回、静脈内注入
を介して投与され、抗ＴＩＧＩＴ抗体が２００ｍｇで１日目に、次いでその後は３週ごと
に１回、静脈内注入を介して投与される、請求項２７～２９のいずれか一項の方法。

【請求項31】

抗ＰＤ－１抗体が４００ｍｇで１日目に、次いでその後は６週ごとに１回、静脈内注入
を介して投与され、抗ＴＩＧＩＴ抗体が２００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静脈内注
入を介して投与される、請求項２７～２９のいずれか一項の方法。

【請求項32】

抗ＰＤ－１抗体が２００ｍｇで１日目に、次いでその後は３週ごとに１回、静脈内注入
を介して投与され、抗ＴＩＧＩＴ抗体が７００ｍｇで１日目に、次いでその後は３週ごと
に１回、静脈内注入を介して投与される、請求項２７～２９のいずれか一項の方法。

【請求項33】

抗ＰＤ－１抗体が４００ｍｇで１日目に、次いでその後は６週ごとに１回、静脈内注入
を介して投与され、抗ＴＩＧＩＴ抗体が７００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静脈内注
入を介して投与される、請求項２７～２９のいずれか一項の方法。

【請求項34】

２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が、２００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体と合剤化される、請求
項２７～２９のいずれか一項の方法。

【請求項35】

２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が、７００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体と合剤化される、請求
項２７～２９のいずれか一項の方法。

【請求項36】

がんが、ＮＳＣＬＣ、子宮頸がん、結腸直腸がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、上皮が
ん、輸卵管がんまたは原発性腹膜癌よりなる群から選択される、請求項１から３５のいず
れか一項の方法。

【請求項37】

がんが、ＮＳＣＬＣである、請求項３６の方法。

【請求項38】

カルボプラチンおよびペメトレキセド、または（ｉｉ）カルボプラチンおよびパクリタ
キセルの組み合わせを投与することをさらに含む、請求項１から３７のいずれかの方法。

【請求項39】

個体が、先行して抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１治療で処置されていない、または先
行して抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１治療を受けた際に進行性であると確認されている
、請求項１から３８のいずれか一項の方法。

【請求項40】

２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、２００ｍｇの３１
Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成
物。

【請求項41】

２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、２．１から７００
ｍｇの３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む
、医薬組成物。

【請求項42】

４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、２．１から７００
ｍｇの３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む
、医薬組成物。

【請求項43】

２．１ｍｇの３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアントを含む、請求項４１または４２の
医薬組成物。

【請求項44】

７ｍｇの３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアントを含む、請求項４１または４２の医薬
組成物。

【請求項45】

２１ｍｇの３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアントを含む、請求項４１または４２の医
薬組成物。

【請求項46】

７０ｍｇの３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアントを含む、請求項４１または４２の医
薬組成物。

【請求項47】

２００ｍｇの３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアントを含む、請求項４１または４２の
医薬組成物。

【請求項48】

２１０ｍｇの３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアントを含む、請求項４１または４２の
医薬組成物。

【請求項49】

７００ｍｇの３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアントを含む、請求項４１または４２の
医薬組成物。

【請求項50】

３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアントが重鎖および軽鎖を含み、ここで軽鎖は配列番
号２６、２７および２８の軽鎖ＣＤＲを含み、重鎖は配列番号２９、３０および３１の重
鎖ＣＤＲを含む、請求項４０～４９のいずれかの医薬組成物。

【請求項51】

３１Ｃ６抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域
を含み、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４０～４９のいずれかの
医薬組成物。

【請求項52】

３１Ｃ６抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２３を含み、軽鎖は配列
番号２２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４０～４９のいずれかの医薬組成物。

【請求項53】

請求項４０～５２の医薬組成物のいずれか、および使用のための説明書を含む、がんを
処置するためのキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１８年１１月５日に出願された米国仮特許出願第６２／７５５８０５号
の利益を主張するものであり、この文献は参照によりその全体が本明細書中に組み込まれ
る。

【0002】

本発明の分野
本発明は、がんの処置のために有用な抗ＴＩＧＩＴ抗体の投薬レジメン（ｄｏｓｉｎｇ
ｒｅｇｉｍｅｎ）に関する。詳細には、本発明は、プログラム死１タンパク質（ＰＤ－
１）またはプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）に対する抗体および抗ＴＩＧＩＴ（Ｉ
ｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｒｅ
ｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｉｇ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎｓ）抗体を投与するこ
とを含む組み合わせ治療における投薬レジメンに関する。

【背景技術】

【0003】

ＰＤ－１は、免疫制御および末梢性寛容の維持において重要な分子として認識されてい
る。ＰＤ－１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞およびＮＫＴ細胞上に中程度に発現し、リンパ
球、単球および骨髄系細胞上のＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達によりアップレギュレート
される（１）。

【0004】

ＰＤ－１に対する２つの公知のリガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）およびＰＤ－Ｌ２
（Ｂ７－ＤＣ）は、様々な組織中に生じるヒトのがんにおいて発現する。例として卵巣が
ん、腎臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、肝臓がんおよびメラノーマの大規模サンプルセ
ットにおいて、ＰＤ－Ｌ１発現は、その後の処置にかかわらず、予後不良および全生存期
間の低減と相関することが示された（２－１３）。同様に、腫瘍浸潤性リンパ球上でのＰ
Ｄ－１発現は、乳がんおよびメラノーマ中の機能障害Ｔ細胞を特徴付けること（１４－１
５）、ならびに腎臓がんにおける予後不良と相関すること（１６）が見出された。それゆ
えに、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、ＰＤ－１を発現するＴ細胞と相互作用すること
でＴ細胞活性化を減弱して免疫サーベイランスを回避し、それによって腫瘍に対する免疫
応答障害に寄与することが提唱されている。

【0005】

ＰＤ－１とそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のうちの１つまたは両方と
の間の相互作用を阻害するいくつかのモノクローナル抗体は、がんの処置について承認さ
れている。ペンブロリズマブは、プログラム細胞死１（ＰＤ１）受容体への高い結合特異
性を有する強力なヒト化免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）ｍＡｂであり、それゆえにその
プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）およびプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－
Ｌ２）との相互作用を阻害する。前臨床のインビトロデータに基づくと、ペンブロリズマ
ブは、ＰＤ－１への高いアフィニティおよび強力な受容体ブロッキング活性を持つ。Ｋｅ
ｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペンブロリズマブ）は、いくつかの適応症にわたって患者の
処置の適応がある。

【0006】

ＴＩＧＩＴ（ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）は、主として活
性化されたＴ細胞およびＮＫ細胞上で発現する免疫調節性受容体である。ＴＩＧＩＴは、
ＶＳＩＧ９；ＶＳＴＭ３；およびＷＵＣＡＭとしても知られる。その構造は、１つの細胞
外免疫グロブリンドメイン、Ｉ型膜貫通領域および２つのＩＴＩＭモチーフを示す。ＴＩ
ＧＩＴは、Ｔ細胞上の正の免疫調節性受容体（ＣＤ２２６）および負の免疫調節性受容体
（ＴＩＧＩＴ）ならびにＡＰＣ上に発現するリガンド（ＣＤ１５５およびＣＤ１１２）か
らなる共刺激ネットワークの一部を形成する。ＴＩＧＩＴの構造における重要な特徴は、
その細胞質側末端ドメイン中の免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）の存
在である。ＰＤ－１およびＣＴＬＡ－４と同様に、ＴＩＧＩＴの細胞質領域内のＩＴＩＭ
ドメインは、チロシンホスファターゼ、例えばＳＨＰ－１およびＳＨＰ－２などを、なら
びにその後の、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）サブユニット上の免疫受容体チロシンベース活性
化モチーフ（ＩＴＡＭ）内のチロシン残基の脱リン酸化をリクルートすると予測されてい
る。したがって、受容体－リガンドＣＤ１５５およびＣＤ１１２（腫瘍細胞またはＴＡＭ
Ｓが発現する）によるＴＩＧＩＴの連結は、ＴＣＲシグナル伝達の抑制およびＴ細胞活性
化に寄与し得て、これは有効な抗腫瘍免疫を開始するために必須である。それゆえに、Ｔ
ＩＧＩＴに特異的なアンタゴニスト抗体は、ＣＤ１５５およびＣＤ１１２誘導性のＴ細胞
応答抑制を阻害し、抗腫瘍免疫を増強することができる。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＷＯ２０
１６／０２８６５６およびＷＯ２０１７／０３０８２３中に記載されている。

【0007】

抗ＴＩＧＩＴ抗体の単剤治療または抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１治療との組み合わ
せ治療のための薬剤投与レジメン（ｄｏｓａｇｅ ｒｅｇｉｍｅｎ）の選択は、その物の
血清または組織代謝回転速度、症候のレベル、その物の免疫原性、抗薬物抗体エンドポイ
ント、および処置される個体中の標的細胞、組織または器官のアクセス性、同様に安全性
といったいくつかの要因に依存する。抗薬物抗体の形成は、治療的用量での薬物曝露を潜
在的に混乱させ、その後の輸注関連毒性を刺激し得る。加えて、抗ＴＩＧＩＴおよび／ま
たは抗ＰＤ－１／抗ＰＤ－Ｌ１処置は、免疫を刺激して安全性に影響するサイトカイン放
出の可能性をもたらし得る。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】ＷＯ２０１６／０２８６５６

【特許文献2】ＷＯ２０１７／０３０８２３

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明は、２．１ｍｇ～７００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリア
ントを投与することを含む、患者においてがんを処置するための方法を提供する。１つの
実施形態において、この方法は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体との共投与を含んで
もよい。１つの実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体および抗ＰＤ－１抗体は、合剤化さ
れる。さらなる実施形態において、個体の腫瘍細胞は、ＰＤ－Ｌ１発現陽性である。１つ
の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２への結
合をブロックする。本発明はまた、２．１ｍｇから７００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体３１Ｃ
６または３１Ｃ６バリアント、および２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズ
マブバリアントを含む医薬組成物を提供する。

【0010】

本発明のある態様は、患者に２．１ｍｇから７００ｍｇの重鎖および軽鎖を含む抗ＴＩ
ＧＩＴ抗体を投与することを含む、患者においてがんを処置するための方法であって、軽
鎖が配列番号２６、２７および２８の軽鎖ＣＤＲを含み、重鎖が配列番号２９、３０およ
び３１の重鎖ＣＤＲを含む、前記方法を提供する。

【0011】

方法の様々な実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、静脈内注入を介して投与される
。

【0012】

方法の様々な実施形態において、患者は、約２．１ｍｇから約７００ｍｇの抗ＴＩＧＩ
Ｔ抗体を投与される。方法の様々な実施形態において、患者は、約２．１ｍｇの抗ＴＩＧ
ＩＴ抗体を投与される。方法の様々な実施形態において、患者は、約７ｍｇの抗ＴＩＧＩ
Ｔ抗体を投与される。方法の様々な実施形態において、患者は、約２１ｍｇの抗ＴＩＧＩ
Ｔ抗体を投与される。方法の様々な実施形態において、患者は、約７０ｍｇの抗ＴＩＧＩ
Ｔ抗体を投与される。方法の様々な実施形態において、患者は、約２００ｍｇの抗ＴＩＧ
ＩＴ抗体を投与される。方法の様々な実施形態において、患者は、約２１０ｍｇの抗ＴＩ
ＧＩＴ抗体を投与される。方法の様々な実施形態において、患者は、約７００ｍｇの抗Ｔ
ＩＧＩＴ抗体を投与される。

【0013】

方法の様々な実施形態において、患者は、２．１ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される
。方法の様々な実施形態において、患者は、７ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される。方
法の様々な実施形態において、患者は、２１ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される。方法
の様々な実施形態において、患者は、７０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される。方法の
様々な実施形態において、患者は、２００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される。方法の
様々な実施形態において、患者は、２１０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される。方法の
様々な実施形態において、患者は、７００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される。

【0014】

方法の様々な実施形態において、患者は、抗ＴＩＧＩＴ抗体を１日目に、次いでその後
は３週ごとに１回投与される。例えば、処置の持続期間は、数週または数ヶ月である。

【0015】

方法の様々な実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで重
鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含む。方法の様々な実施形態において、抗ＴＩＧ
ＩＴ抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む
。方法の様々な実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで重
鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を
含む。

【0016】

方法の様々な実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで重
鎖は配列番号２３を含む。方法の様々な実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は重鎖およ
び軽鎖を含み、軽鎖は配列番号２２を含む。方法の様々な実施形態において、抗ＴＩＧＩ
Ｔ抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２３を含み、軽鎖は配列番号２２
を含む。

【0017】

方法の様々な実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、３１Ｃ６バリアントである。

【0018】

方法の様々な実施形態において、３１Ｃ６バリアントは重鎖および軽鎖を含み、ここで
重鎖は配列番号２５に対して８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列同一性
を含む重鎖可変領域を含む。方法の様々な実施形態において、３１Ｃ６バリアントは重鎖
および軽鎖を含み、軽鎖は配列番号２４に対して８０％、８５％、９０％、９５％または
９９％の配列同一性を含む軽鎖可変領域を含む。方法の様々な実施形態において、３１Ｃ
６バリアントは重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２５に対して８０％、８５
％、９０％、９５％または９９％の配列同一性を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番
号２４に対して８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列同一性を含む軽鎖可
変領域を含む。

【0019】

方法の様々な実施形態において、３１Ｃ６バリアントは重鎖および軽鎖を含み、ここで
重鎖は配列番号２３に対して８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列同一性
を含む。方法の様々な実施形態において、３１Ｃ６バリアントは重鎖および軽鎖を含み、
軽鎖は配列番号２２に対して８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列同一性
を含む。方法の様々な実施形態において、３１Ｃ６バリアントは重鎖および軽鎖を含み、
ここで重鎖は配列番号２３に対して８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列
同一性を含み、軽鎖は配列番号２２に対して８０％、８５％、９０％、９５％または９９
％の配列同一性を含む。

【0020】

方法の様々な実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、抗ＰＤ－１抗体もしくは抗ＰＤ
－Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合性断片と共投与される。

【0021】

方法の様々な実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、抗ＰＤ－１抗体もしくは抗ＰＤ
－Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合性断片と合剤化される。

【0022】

方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＰ
Ｄ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合をブロックする。

【0023】

方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片はまた、ヒ
トＰＤ－Ｌ２のヒトＰＤ－１への結合をブロックする。

【0024】

方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）
配列番号１、２および３の軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配列番号６、７および８の重鎖ＣＤ
Ｒを含む。方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、（ａ）配列番号１、２お
よび３の軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む３１Ｃ６
バリアントである。

【0025】

方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖
は配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含む。

【0026】

方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖
は配列番号１０を含み、軽鎖は配列番号５を含む。例えば、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロ
リズマブである。方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ
バリアントである。方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブであ
る。方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバル
マブまたはアベルマブである。

【0027】

方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、２００ｍｇで１日目に、次いでそ
の後は３週ごとに１回、静脈内注入を介して投与される。方法の様々な実施形態において
、抗ＰＤ－１抗体は、４００ｍｇで１日目に、次いでその後は６週ごとに１回、静脈内注
入を介して投与される。

【0028】

方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＰＤ
－１抗体であって、ここで重鎖は配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領
域を含み、軽鎖は配列番号１、２および３の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み；なら
びに抗ＴＩＧＩＴ抗体は重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＴＩＧＩＴ抗体であって、ここで
重鎖は配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配
列番号２６、２７および２８の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。

【0029】

方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖
は配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含み；
ならびに抗ＴＩＧＩＴ抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２５を含む重
鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む。

【0030】

方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖
は配列番号１０を含み、軽鎖は配列番号５を含み；ならびに抗ＴＩＧＩＴ抗体は重鎖およ
び軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２３を含み、軽鎖は配列番号２２を含む軽鎖可変領
域を含む。

【0031】

方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は２００ｍｇで１日目に、次いでその
後は３週ごとに１回、静脈内注入を介して投与され、抗ＴＩＧＩＴ抗体は２００ｍｇで１
日目に、次いでその後は３週ごとに１回、静脈内注入を介して投与される。

【0032】

方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は４００ｍｇで１日目に、次いでその
後は６週ごとに１回、静脈内注入を介して投与され、抗ＴＩＧＩＴ抗体は２００ｍｇで３
週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与される。

【0033】

方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は２００ｍｇで１日目に、次いでその
後は３週ごとに１回、静脈内注入を介して投与され、抗ＴＩＧＩＴ抗体は７００ｍｇで１
日目に、次いでその後は３週ごとに１回、静脈内注入を介して投与される。

【0034】

方法の様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は４００ｍｇで１日目に、次いでその
後は６週ごとに１回、静脈内注入を介して投与され、抗ＴＩＧＩＴ抗体は７００ｍｇで３
週ごとに１回、１日目に静脈内注入を介して投与される。

【0035】

方法の様々な実施形態において、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体は、２．１ｍｇから７０
０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体と合剤化される。例えば、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体は、２
００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体と合剤化される。

【0036】

方法の様々な実施形態において、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体は、実施例に記載される
量の抗ＴＩＧＩＴ抗体と合剤化される。方法の様々な実施形態において、２００ｍｇの抗
ＰＤ－１抗体は、７ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体と合剤化される。方法の様々な実施形態にお
いて、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体は、２１ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体と合剤化される。方
法の様々な実施形態において、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体は、７０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ
抗体と合剤化される。方法の様々な実施形態において、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体は、
２１０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体と合剤化される。方法の様々な実施形態において、２００
ｍｇの抗ＰＤ－１抗体は、２００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体と合剤化される。方法の様々な
実施形態において、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体は、７００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体と合
剤化される。

【0037】

方法の様々な実施形態において、がんは、実施例に記載されるパートＡまたはパートＢ
中に開示されるがんから選択される。方法の様々な実施形態において、がんは、ＮＳＣＬ
Ｃ、結腸直腸がん、子宮頸がん、胃がん、乳がん、卵巣癌、上皮癌、輸卵管癌または原発
性腹膜癌よりなる群からの少なくとも１つである。例えば、がんは、ＮＳＣＬＣである。
様々な実施形態において、対象または患者は、がんを持ち、少なくとも１つの乳がん遺伝
子（例えば、ＢＲＣＡ）を発現する。様々な実施形態において、がんまたは対象からの試
料には、あるレベルの少なくとも１つの乳がん遺伝子（ＢＲＣＡ）があること、または少
なくとも１つの乳がん遺伝子（ＢＲＣＡ）を発現することが見出される。様々な実施形態
において、少なくとも１つのＢＲＣＡ遺伝子は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２である。あ
る実施形態において、がんは、ＢＲＣＡ陰性である。例えば、がん（例えば、乳がんおよ
び卵巣がん）は、ＢＲＣＡ陰性がんである。ある実施形態において、がんは、ＢＲＣＡ陽
性である。

【0038】

様々な実施形態において、方法は、（ｉ）カルボプラチンおよびペメトレキセド（５－
置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）または（ｉｉ）カルボプラチンおよびパクリタキ
セルの組み合わせを投与することをさらに含む。

【0039】

方法の様々な実施形態において、個体は、先行して抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１治
療で処置されていない、または先行して抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１治療を受けた際
に進行性であると確認されている。

【0040】

本発明のある態様は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアン
ト、抗ＴＩＧＩＴ ３１Ｃ６抗体または抗原結合性断片または３１Ｃ６バリアント、およ
び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。様々な実施形態において、医
薬組成物は、約２．１ｍｇから約７００ｍｇの３１Ｃ６抗体または抗原結合性断片または
３１Ｃ６バリアントを含む。様々な実施形態において、３１Ｃ６抗体は、２．１ｍｇから
７００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体３１Ｃ６抗体または抗原結合性断片または３１Ｃ６バリア
ントを含む。

【0041】

様々な実施形態において、医薬組成物は、２．１ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。様々
な実施形態において、医薬組成物は、７ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ ３１Ｃ６抗体または抗原結
合性断片または３１Ｃ６バリアントを含む。様々な実施形態において、医薬組成物は、２
１ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ ３１Ｃ６抗体または抗原結合性断片または３１Ｃ６バリアントを
含む。様々な実施形態において、医薬組成物は、７０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ ３１Ｃ６抗体
または抗原結合性断片または３１Ｃ６バリアントを含む。様々な実施形態において、医薬
組成物は、２００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ ３１Ｃ６抗体または抗原結合性断片または３１Ｃ
６バリアントを含む。方法の様々な実施形態において、医薬組成物は、２１０ｍｇの抗Ｔ
ＩＧＩＴ ３１Ｃ６抗体または抗原結合性断片または３１Ｃ６バリアントを含む。方法の
様々な実施形態において、医薬組成物は、７００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ ３１Ｃ６抗体また
は抗原結合性断片または３１Ｃ６バリアントを含む。

【0042】

本発明のある態様は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアン
ト、２００ｍｇの３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアント、および薬学的に許容される添
加剤を含む医薬組成物を提供する。

【0043】

方法の様々な実施形態において、３１Ｃ６抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は
配列番号２５を含む重鎖可変領域を含む。様々な実施形態において、３１Ｃ６抗体は重鎖
および軽鎖を含み、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む。様々な実施形態にお
いて、３１Ｃ６抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変
領域を含み、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む。

【0044】

様々な実施形態において、３１Ｃ６抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番
号２３を含む。様々な実施形態において、３１Ｃ６抗体は重鎖および軽鎖を含み、軽鎖は
配列番号２２を含む。様々な実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は重鎖および軽鎖を含
み、ここで重鎖は配列番号２３を含み、軽鎖は配列番号２２を含む。

【0045】

様々な実施形態において、３１Ｃ６抗体は、３１Ｃ６バリアントである。

【0046】

様々な実施形態において、３１Ｃ６バリアントは重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は
配列番号２５に対して８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列同一性を含む
重鎖可変領域を含む。様々な実施形態において、３１Ｃ６バリアントは重鎖および軽鎖を
含み、ここで軽鎖は配列番号２４に対して８０％、８５％、９０％、９５％または９９％
の配列同一性を含む軽鎖可変領域を含む。様々な実施形態において、３１Ｃ６バリアント
は重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２５に対して８０％、８５％、９０％、
９５％または９９％の配列同一性を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号２４に対し
て８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列同一性を含む軽鎖可変領域を含む
。

【0047】

様々な実施形態において、３１Ｃ６バリアントは重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は
配列番号２３に対して８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列同一性を含む
。様々な実施形態において、３１Ｃ６バリアントは重鎖および軽鎖を含み、軽鎖は配列番
号２２に対して８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列同一性を含む。様々
な実施形態において、３１Ｃ６バリアントは重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番
号２３に対して８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列同一性を含み、軽鎖
は配列番号２２に対して８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列同一性を含
む。

【0048】

様々な実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ペンブロリズマブまたはペンブロリズ
マブバリアントと共投与されるように製剤化される。

【0049】

様々な実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ペンブロリズマブまたはペンブロリズ
マブバリアントと合剤化される。

【0050】

様々な実施形態において、ペンブロリズマブまたはそのペンブロリズマブバリアントは
、（ａ）配列番号１、２および３の軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配列番号６、７および８の
重鎖ＣＤＲを含む。様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、（ａ）配列番号１、２
および３の軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む３１Ｃ
６バリアントである。

【0051】

様々な実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは重鎖
および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号
４を含む軽鎖可変領域を含む。

【0052】

様々な実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは重鎖
および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号１０を含み、軽鎖は配列番号５を含む。例えば
、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗
体は、ペンブロリズマブバリアントである。様々な実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は
、ニボルマブである。

【0053】

様々な実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは、静
脈内注入のために製剤化される。

【0054】

様々な実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは重鎖
および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領
域を含み、軽鎖は配列番号１、２および３の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み；なら
びに３１Ｃ６抗体は重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＴＩＧＩＴ抗体であって、ここで重鎖
は配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番
号２６、２７および２８の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。

【0055】

様々な実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは重鎖
および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号
４を含む軽鎖可変領域を含み；ならびに３１Ｃ６抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで重
鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖が配列番号２４を含む軽鎖可変領域を
含む。

【0056】

様々な実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは重鎖
および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号１０を含み、軽鎖は配列番号５を含み；ならび
に抗ＴＩＧＩＴ抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２３を含み、軽鎖は
配列番号２２を含む軽鎖可変領域を含む。本発明のある態様は、２００ｍｇのペンブロリ
ズマブまたはペンブロリズマブバリアント、２．１から７００ｍｇの３１Ｃ６抗体または
３１Ｃ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。

【0057】

本発明のある態様は、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアン
ト、２．１から７００ｍｇの３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアント、および薬学的に許
容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。

【0058】

様々な実施形態において、医薬組成物は、２．１ｍｇの３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バ
リアントを含む。様々な実施形態において、医薬組成物は、７ｍｇの３１Ｃ６抗体または
３１Ｃ６バリアントを含む。様々な実施形態において、医薬組成物は、２１ｍｇの３１Ｃ
６抗体または３１Ｃ６バリアントを含む。様々な実施形態において、医薬組成物は、７０
ｍｇの３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアントを含む。様々な実施形態において、医薬組
成物は、２００ｍｇの３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアントを含む。様々な実施形態に
おいて、医薬組成物は、２１０ｍｇの３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアントを含む。様
々な実施形態において、医薬組成物は、７００ｍｇの３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリア
ントを含む。

【0059】

医薬組成物の様々な実施形態において、３１Ｃ６抗体または３１Ｃ６バリアントは重鎖
および軽鎖を含む、ここで軽鎖は配列番号２６、２７および２８の軽鎖ＣＤＲを含み、重
鎖は配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲを含む。

【0060】

医薬組成物の様々な実施形態において、３１Ｃ６抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで
重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号２４を含む軽鎖可変領域
を含む。

【0061】

医薬組成物の様々な実施形態において、３１Ｃ６抗体は重鎖および軽鎖を含み、ここで
重鎖は配列番号２３を含み、軽鎖は配列番号２２を含む軽鎖可変領域を含む。

【0062】

本発明のある態様は、本明細書中に記載される医薬組成物のいずれかを含む、がんを処
置するためのキットを提供する。様々な実施形態において、組成物は、使用のための説明
書をさらに含む。

【図面の簡単な説明】

【0063】

【図1】単剤治療アームおよび組み合わせ治療アームの両方からの３１Ｃ６ 抗ＴＩＧＩＴ抗体の薬物動態学的データをプールして生成したプロット。算術平均濃度は、公称サンプリング時間を用いてプロットした。

【図2A】各々、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従った試験責任医師の評価に基づく標的病変のベースラインからの最良パーセンテージ変化を使用した対象のウォーターフォールプロットを示す（ベースライン時に測定可能な疾患を有し、≧１の判定可能なベースライン後イメージング評価を有する患者において判定（３１Ｃ６単剤治療についてｎ＝２５、３１Ｃ６のペンブロリズマブとの組み合わせ治療についてｎ＝４１））。各バーは、個体対象を表す。組み合わせ治療についてのデータは、元々組み合わせに割り付けられた３２名の患者と、単剤治療からクロスオーバーした９名の患者とを包含する。３１Ｃ６単剤治療の場合、２５％が何らかの減少を示し、４％が≧－３０％の減少を示した。３１Ｃ６およびペンブロリズマブの組み合わせ治療の場合、３２％が何らかの減少を示し、２４％が≧－３０％の減少を示した。

【図2B】各々、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従った試験責任医師の評価に基づく標的病変のベースラインからの最良パーセンテージ変化を使用した対象のウォーターフォールプロットを示す（ベースライン時に測定可能な疾患を有し、≧１の判定可能なベースライン後イメージング評価を有する患者において判定（３１Ｃ６単剤治療についてｎ＝２５、３１Ｃ６のペンブロリズマブとの組み合わせ治療についてｎ＝４１））。各バーは、個体対象を表す。組み合わせ治療についてのデータは、元々組み合わせに割り付けられた３２名の患者と、単剤治療からクロスオーバーした９名の患者とを包含する。３１Ｃ６単剤治療の場合、２５％が何らかの減少を示し、４％が≧－３０％の減少を示した。３１Ｃ６およびペンブロリズマブの組み合わせ治療の場合、３２％が何らかの減少を示し、２４％が≧－３０％の減少を示した。

【図3A】各々、処置持続期間およびＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従った試験責任医師の評価に基づく応答を示す、対象のプロットを示す。線の長さは、試験処置の最終投薬までの時間を表す。最良効果およびその後のＰＤまたは死亡までの時間のうち、いずれか早く発生したものが、各患者について示される。≧１のベースライン後イメージング評価があった患者のみが包含される。＊は、単剤治療から組み合わせ治療にクロスオーバーした患者を表す。組み合わせ治療は、元々組み合わせに割り付けられた３２名の患者と、３１Ｃ６単剤治療からクロスオーバーした９名の患者とを包含する。

【図3B】各々、処置持続期間およびＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従った試験責任医師の評価に基づく応答を示す、対象のプロットを示す。線の長さは、試験処置の最終投薬までの時間を表す。最良効果およびその後のＰＤまたは死亡までの時間のうち、いずれか早く発生したものが、各患者について示される。≧１のベースライン後イメージング評価があった患者のみが包含される。＊は、単剤治療から組み合わせ治療にクロスオーバーした患者を表す。組み合わせ治療は、元々組み合わせに割り付けられた３２名の患者と、３１Ｃ６単剤治療からクロスオーバーした９名の患者とを包含する。

【図4】処置持続期間およびＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従った試験責任医師の評価に基づく応答を示す、ＰＤ－１ナイーブＮＳＣＬＣ患者のプロットを示す。

【図5A】処置持続期間およびＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従った試験責任医師の評価に基づく応答を示す、ＰＤ－１不応性ＮＳＣＬＣ患者のプロットを示す。患者は、実施例２に記載される、２００ｍｇの３１Ｃ６抗体単剤治療（図５Ａ）または２００ｍｇの３１Ｃ６抗体および２００ｍｇのペンブロリズマブの組み合わせ治療（図５Ｂ）のいずれかを投与された。

【図5B】処置持続期間およびＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従った試験責任医師の評価に基づく応答を示す、ＰＤ－１不応性ＮＳＣＬＣ患者のプロットを示す。患者は、実施例２に記載される、２００ｍｇの３１Ｃ６抗体単剤治療（図５Ａ）または２００ｍｇの３１Ｃ６抗体および２００ｍｇのペンブロリズマブの組み合わせ治療（図５Ｂ）のいずれかを投与された。

【図6】処置持続期間およびＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従った試験責任医師の評価に基づく応答を示す、不応性卵巣患者のプロットを示す。データは、実施例１のパートＡ（３１Ｃ６単剤治療）およびパートＢ（３１Ｃ６のペンブロリズマブとの組み合わせ治療）に記載される処置についての結果をまとめている。

【図7】処置持続期間およびＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従った試験責任医師の評価に基づく応答を示す、ＰＤ－１ナイーブ乳がん患者のプロットを示す。患者は、実施例２に記載される、２００ｍｇの３１Ｃ６とペンブロリズマブ（２００ｍｇ）との組み合わせ治療で処置された。

【図8】処置持続期間およびＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従った試験責任医師の評価に基づく応答を示す、ＰＤ－１ナイーブＣＲＣ乳がん患者のプロットを示す。患者は、実施例２に記載される、２００ｍｇの３１Ｃ６とペンブロリズマブ（２００ｍｇ）との組み合わせ治療で処置された。

【図9A】処置持続期間およびＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従った試験責任医師の評価に基づく応答を示す、子宮頸部患者のプロットを示す。患者は、実施例２に記載される、２００ｍｇ（図９Ａ）または７００ｍｇ（図９Ｂ）の３１Ｃ６抗体と２００ｍｇのペンブロリズマブとの組み合わせ治療のいずれかを投与された。

【図9B】処置持続期間およびＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従った試験責任医師の評価に基づく応答を示す、子宮頸部患者のプロットを示す。患者は、実施例２に記載される、２００ｍｇ（図９Ａ）または７００ｍｇ（図９Ｂ）の３１Ｃ６抗体と２００ｍｇのペンブロリズマブとの組み合わせ治療のいずれかを投与された。

【発明を実施するための形態】

【0064】

略語 本発明の詳細な説明および例の全体を通じて、次の略語が用いられる：
ＡＤＡ 抗薬物抗体
ＡＥ 有害事象
ＡＬＴ アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＮＣ 好中球絶対数
ａＰＴＴ 活性化部分トロンボプラスチン時間
ＡＳａＴ 処置された全対象
ＡＳＣＯ 米国臨床腫瘍学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）
ＡＳＴ アスパルテートアミノトランスフェラーゼ
ＡＵＣ 曲線下面積
ＢＣＧ カルメット・ゲラン桿菌
β－ｈＣＧ β－ヒト絨毛性ゴナドトロピン
ＢＯＲ 最良総合効果
ＢＩＤ １日２回の投薬
ＣＢＲ 臨床的有用率
ＣＤＲ 相補性決定領域
ＣＨＯ チャイニーズハムスター 卵巣
Ｃｍａｘ 最大濃度
Ｃｍｉｎ 最小濃度
ＣＮＳ 中枢神経系
ＣＲ 完全奏功
ＣＲＦ 症例報告書
ＣＳＦ コロニー刺激因子
ＣＳＲ 臨床試験報告書
ＣＴ コンピュータ断層撮影
ＣＴＣＡＥ 有害事象に関する共通用語基準
ＣＴＬＡ－４ 細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４
Ｄ 次に低い用量までデ・エスカレーション
ＤＣＲ 病勢コントロール率
ＤＦＳ 無病生存期間
ＤＩＬＩ 薬物性肝障害
ＤＬＴ 用量制限毒性
ＤＮＡ デオキシリボ核酸
ＤＯＲ 奏功持続期間
ＤＳＤＲ 持続的病勢安定率
ＤＵ 許容できない毒性用量
ＥＣＧ 心電図
ＥＣＩ 注目すべき有害事象（複数可）
ＥＣＯＧ 米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅ
ｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）
ｅＣＲＦ 電子症例報告書
ＥＭＡ 欧州医薬品庁
ＦＡＳ 最大解析セット
ＥＬＩＳＡ 酵素結合イムノアッセイ
ＦＢＲ 将来の生物医学研究（Ｆｕｔｕｒｅ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ）
ＦＦＰＥ ホルマリン固定パラフィン包埋
ＦＲ フレームワーク領域
ＦＳＨ 卵胞刺激ホルモン
Ｇ３ ＣＴＣＡＥ（有害事象グレーディングスケール）グレード３
ＧＣＰ 臨床試験実施基準（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉ
ｃｅ）
ＧＦＲ 糸球体濾過量
ＧＧＴ γ－グルタミルトランスフェラーゼ
ＨＢｓＡｇ Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＣＶ Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＨＲＴ ホルモン補充療法
ＩＢ 試験薬概要書
ＩＣＦ 同意説明文書
ＩＣＨ ハーモナイゼーション国際会議
ｉＣＰＤ ｉＲＥＣＩＳＴで確認された病勢進行
ＩＥＣ 独立倫理委員会
Ｉｇ 免疫グロブリン
ＩｇＧ 免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ 免疫組織化学または免疫組織化学的
ＩＬ インターロイキン
ＩＭ 筋肉内
ＩＮＲ 国際標準比
ＩＯ 免疫腫瘍剤
ｉｒＡＥ 免疫関連有害事象
ＩＲＢ 施設内審査委員会
ｉＲＥＣＩＳＴ 免疫学的治療法評価のための改変ＲＥＣＩＳＴ １．１
ｉｒＲＣ 免疫関連効果判定基準
ｉＳＤ ｉＲＥＣＩＳＴ病勢安定
ｉＵＰＤ ｉＲＥＣＩＳＴで確認されていない病勢進行
ＩＶ 静脈内
ＩＶＲＳ 双方向音声応答システム
ＩＷＲＳ 統合ウェブ応答システム
ＬＤＨ 乳酸デヒドロゲナーゼ
ＬＦＴ 肝機能検査
ｍＡｂ モノクローナル抗体
ＭＡＳＣＣ 多国籍がんサポーティブ・ケア協会（Ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ Ｃａｒｅ ｉｎ Ｃａｎｃ
ｅｒ）
ＭＲＩ 磁気共鳴イメージング
ｍＲＮＡ メッセンジャーリボ核酸
ＭＳＤ メルク・シャープ・アンド・ドーム社（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ
＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．）、メルク・アンド・カンパニー社（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃ
ｏ．， Ｉｎｃ．）の子会社
ＭＳＩ マイクロサテライト不安定性
ＭＴＤ 最大耐量
ｍＴＰＩ 改変毒性発現確率区間
ＮＣＢＩ 米国国立バイオテクノロジー情報センター
ＮＣＩ 米国国立がん研究所
ＮＫ ナチュラルキラー
ＮＯＡＥＬ 無毒性量
ＮＳＡＩＤ 非ステロイド性抗炎症剤
ＮＳＣＬＣ 非小細胞肺がん
ＯＲＲ 客観的奏効率
ＯＳ 全生存期間
ＯＴＣ 市販薬
ＰＢＭＣ 末梢血単核細胞
ＰＤ 病勢進行
ＰＤ－１ プログラム死１
ＰＤ－Ｌ１ プログラム細胞死１リガンド１
ＰＤ－Ｌ２ プログラム細胞死１リガンド２
ＰＦＳ 無増悪生存期間
ＰＫ 薬物動態（複数可）
ＰＮＡ 肺炎
ＰＰ プロトコール適合
ＰＲ 部分奏功
ＰＴ プロトロンビン時間
ＰＴＴ 部分トロンボプラスチン時間
Ｑ２Ｗ ２週に１回の投薬
Ｑ３Ｗ ３週に１回の投薬
ＱＤ １日に１回の投薬
ＲＥＣＩＳＴ 固形がんにおける効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕ
ａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）
ＲＥＣＩＳＴ １．１ 固形がんにおける効果判定基準 バージョン１．１
ＲＮＡ リボ核酸
ＲＰ２Ｄ フェーズ２推奨用量
ＳＡＥ 重篤有害事象
ＳＡＰ 統計解析計画書
ＳＤ 病勢安定
ＳＧＯＴ 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ
ＳＧＰＴ 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
ＳＮＰ 一塩基多型
ＳｏＡ 活動スケジュール
ｓＳＡＰ 補足的統計解析計画書
ＴＣＲ Ｔ細胞受容体
ＴＩＧＩＴ ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体
ＴＮＢＣ トリプルネガティブ乳がん
ＴＮＦ 腫瘍壊死因子
ＴＳＨ 甲状腺刺激ホルモン
ＵＬＮ 正常上限値
ＶＨ 免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＫ 免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
ＷＯＣＢＰ 妊娠の可能性がある女性
Ｉ．定義
本発明がより容易に理解され得るように、ある種の技術用語および科学用語が下に具体
的に定義される。本書類中のどこかで具体的に定義されないかぎり、本明細書中で用いら
れる全ての他の技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通例
的に理解される意味を持つ。

【0065】

添付の特許請求の範囲を包含する本明細書中で用いられるとき、言葉の単数形、例えば
「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などは、その内容が明らかに他を指示しないかぎり、
それらの対応する複数形の言及を包含する。

【0066】

本明細書中で用いられるとき、「３１Ｃ６バリアント」は、軽鎖ＣＤＲの外側の位置に
３個、２個または１個の保存的アミノ酸置換を持つことおよび重鎖ＣＤＲの外側に６個、
５個、４個、３個、２個または１個の保存的アミノ酸置換を持つことを除いて３１Ｃ６（
下記およびＷＯ２０１６／０２８６５６中に記載されており、この文献は参照によりその
全体が組み込まれる）中のものと実質的に同一である重鎖配列および軽鎖配列を含むモノ
クローナル抗体を意味し、例として、その変異位置はＦＲ領域または定常領域の中にあり
、重鎖Ｃ末端のリジン残基欠失があってもよい。言い換えれば、３１Ｃ６および３１Ｃ６
バリアントは同一のＣＤＲ配列を含むが、それらの完全長軽鎖配列および重鎖配列におい
てそれぞれ３個または６個を超えない他の位置に保存的アミノ酸置換を持つため、互いに
異なる。３１Ｃ６バリアントは、次の性質：ヒトＴＩＧＩＴへの結合アフィニティおよび
ヒトＴＩＧＩＴのヒトＣＤ１５５およびヒトＣＤ１１２への結合をブロックする能力に関
して３１Ｃ６と実質的に同じである。

【0067】

「投与」とは、それが動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官または生物学的液体に
適用されるとき、その動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官または生物学的液体への外来
性の医薬、治療薬、診断剤または組成物の接触をいう。細胞の処置は、細胞への試薬の接
触、同様に、液体が細胞と接触している場合にその液体への試薬の接触を包含する。用語
「対象」は、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例としてラット、
マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）および最も好ましくはヒトを包含する。

【0068】

本明細書中で用いられるとき、用語「抗体」とは、所望の生物学的または結合活性を呈
する任意の形態の抗体をいう。それゆえに、これは最も広い意味で用いられ、具体的には
、限定されるものではないが、モノクローナル抗体（完全長のモノクローナル抗体を包含
する）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例として二重特異性抗体）、ヒト化抗体
、完全ヒト抗体、キメラ抗体およびラクダ化シングルドメイン抗体に及ぶ。「親抗体」は
、意図される使用のための抗体の改変に先立って、例えばヒト治療薬としての使用のため
の抗体のヒト化などに先立って、免疫系の抗原への曝露により得られる抗体である。

【0069】

一般的に、基本的な抗体構造単位はテトラマーを含む。各テトラマーは２つの同一のポ
リペプチド鎖ペアを包含し、各ペアは１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重
」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を持つ。各鎖のアミノ末端部分は、主として抗原認識に関与
する約１００から１１０アミノ酸残基以上の可変領域を包含する。重鎖のカルボキシ末端
部分は、主としてエフェクター機能に関与する定常領域を定義し得る。典型的に、ヒト軽
鎖は、カッパ軽鎖およびラムダ軽鎖に分類される。さらに、ヒト重鎖は典型的にミュー、
デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンに分類され、それぞれ抗体のアイソタイプを
ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥと定義する。軽鎖および重鎖内で、可変領
域および定常領域は約１２アミノ酸残基以上の「Ｊ」領域により連結されており、重鎖は
さらに約１０アミノ酸残基の「Ｄ」領域も包含する。全般的に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ ｅｄ． Ｒａｖ
ｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）を参照されたい。

【0070】

各軽鎖／重鎖ペアの可変領域は、抗体結合部位を形成する。それゆえに、一般的に、イ
ンタクトな抗体は２つの結合部位を持つ。二機能性抗体または二重特異性抗体におけるも
のを除いて、２つの結合部位は、一般的に同じである。

【0071】

典型的に、重鎖および軽鎖両方の可変ドメインは、比較的保存されたフレームワーク領
域（ＦＲ）内に位置する相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの高頻度可変領域を
含む。ＣＤＲは通常フレームワーク領域と並んでおり、特異的なエピトープへの結合を可
能にする。一般的に、Ｎ末端からＣ末端までに、軽鎖および重鎖両方の可変ドメインは、
ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各ドメイ
ンへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ
ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．；Ｎ
ａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ
．；５^ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）；Ｋａｂａ
ｔ（１９７８） Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ． ３２：１－７５；Ｋａｂａｔ，ｅｔ
ａｌ．，（１９７７） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２５２：６６０９－６６１６；Ｃｈ
ｏｔｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，（１９８７） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－
９１７またはＣｈｏｔｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，（１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８
７８－８８３の定義に従う。

【0072】

本明細書中で用いられるとき、特に指示がないかぎり、「抗体断片」または「抗原結合
性断片」とは、抗体の抗原結合性断片、すなわち完全長抗体によって結合される抗原に特
異的に結合する能力を保持した抗体断片をいい、例として１または複数のＣＤＲ領域を保
持した断片をいう。抗原結合性断片の例としては、限定されるものではないが、Ｆａｂ、
Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２およびＦｖ断片；ダイアボディ；リニア抗体；一本鎖抗体分子
、例としてｓｃ－Ｆｖ；抗体断片から形成されるナノボディおよび多重特異性抗体が挙げ
られる。

【0073】

特定の標的タンパク質「に特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較してその
標的への優先的な結合を呈する抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要と
しない。抗体は、その結合が試料中の標的タンパク質の存在を、例として望まれない結果
、例えば偽陽性などを生じることなく決定するならば、その意図された標的に「特異的」
であると考えられる。本発明において有用な抗体またはその結合性断片は、非標的タンパ
ク質とのアフィニティーよりも少なくとも２倍強い、好ましくは少なくとも１０倍強い、
より好ましくは少なくとも２０倍強い、および最も好ましくは少なくとも１００倍強いア
フィニティーを有して、標的タンパク質に結合する。本明細書中で用いられるとき、所与
のアミノ酸配列、例として成熟ヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ－Ｌ１分子のアミノ酸配列を
含むポリペプチドに結合するがその配列を欠いたタンパク質に結合しない場合、抗体は、
その配列を含むポリペプチドに特異的に結合するといわれる。

【0074】

本明細書中で用いられる「カルボプラチン」とは、幅広い抗悪性腫瘍性スペクトルを有
する第二世代の白金化合物をいう。米国特許第１０，４２１，７７０号、第８，３７７，
８８８号および第６，７７０，６５３号を参照されたい。カルボプラチンは、２つのアン
モニア基およびシクロブタン－ジカルボキシル残基が配位した白金原子を含有する。この
剤は、細胞内で活性化されて、求核性基、例えばＤＮＡ中のＧＣリッチ部位などに結合す
る反応性の白金錯体を形成することで、鎖内および鎖間のＤＮＡ架橋、同様にＤＮＡ－タ
ンパク質架橋を誘発する。これらのカルボプラチン誘発性のＤＮＡおよびタンパク質への
影響は、アポトーシスおよび細胞増殖阻害をもたらす。この剤は、その親化合物であるシ
スプラチンと同様の殺腫瘍活性を有するが、より安定でより毒性が低い。カルボプラチン
アナログもまた、がんの処置のために投与され得る。米国特許公報第６５４８５４１Ｂ１
号を参照されたい。

【0075】

「キメラ抗体」とは、重鎖および／または軽鎖のある部分は特定の種（例としてヒト）
に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配
列と同一または相同であるが、鎖（複数可）の残部は別の種（例としてマウス）に由来す
る抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一ま
たは相同である抗体をいい、同様に、それらが所望の生物学的活性を呈するかぎり、かか
る抗体の断片をもいう。

【0076】

本明細書中で剤、例えばＰＤ－１アンタゴニストまたはＴＩＧＩＴアンタゴニストなど
に対して用いられる「共投与」は、治療活性が重なるように剤を投与することを意味し、
必ずしも剤を対象に同時投与することを意味するものではない。剤は、投与前に物理的に
組み合わせても組み合わせなくてもよい。ある実施形態において、剤は、同時にまたはほ
ぼ同時に対象に投与される。例えば、別々のバイアル中に含有される抗ＰＤ－１抗体およ
び抗ＴＩＧＩＴ抗体製剤は、溶液であるとき、同じ静脈内注入バッグまたは注射デバイス
中に入れて混合され得て、同時に患者に投与され得る。

【0077】

本明細書中で用いられる「合剤化される（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）」または「合
剤（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」または「合剤（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」
または「合剤化される（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）」とは、個別に製剤化および保管さ
れ、次いで投与前に混合されるまたは別々に投与されるよりもむしろ、一緒に製剤化され
て組み合わせ製品として単一のバイアルまたは容器（例えば注射デバイス）中に保管され
る、少なくとも２つの異なる抗体またはその抗原結合性断片をいう。１つの実施形態にお
いて、合剤は、２つの異なる抗体またはその抗原結合性断片を含有する。

【0078】

薬物動態学上の「定常状態」は、複数回の投薬による薬物濃度の何らかの蓄積が最大化
しており、全身性薬物曝露がその後の各用量の投与後に一定と考えられる期間であり；ペ
ンブロリズマブの特定の場合、定常状態は投与の約１６週後以降に達成される。

【0079】

ＡＵＣｓｓ、Ｃａｖｇ，ｓｓおよびＣｍｉｎ，ｓｓは、薬物（例としてペンブロリズマ
ブ）投与後のヒトにおけるその薬物への全身性曝露の薬物動態学的測定値であり、典型的
には薬効のドライバーと考えられている。ＡＵＣｓｓおよびＣａｖｇ，ｓｓは、投与間隔
にわたる平均的な曝露量を表すものであるが、単位の点で異なる。「Ｃｍｉｎ，ｓｓ」は
、投与間隔の終了時、次の用量が投与される直前に観察される最小または最低（トラフ）
薬物濃度を表す。

【0080】

「Ｃｍａｘ，ｓｓ」は、その投与直後に観察される最大または最高（ピーク）薬物濃度
である。静脈内注入として投与されるペンブロリズマブの特定の場合において、注入終了
後すぐにピーク濃度になる。Ｃｍａｘ，ｓｓは、典型的には安全性のドライバーと考えら
れる計量値（ｍｅｔｒｉｃ）である。

【0081】

「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体をいう。ヒト抗
体は、マウス、マウス細胞またはマウス細胞に由来するハイブリドーマ中で産生された場
合はマウスの糖鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」とは、そ
れぞれマウスまたはラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体をいう。

【0082】

「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例としてマウス）抗体からの配列、同様にヒト抗体から
の配列を含有する形態の抗体をいう。かかる抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最
小限の配列を含有する。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可
変ドメインの実質的に全てを含み、ここで非ヒト免疫グロブリンのそれに相当する高頻度
可変ループの全てまたは実質的に全て、およびＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒ
ト免疫グロブリン配列のそれである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ
）、典型的にヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含んでもよい。接頭辞「ｈｕｍ」、
「ｈｕ」または「ｈ」は、ヒト化抗体を親の齧歯類抗体から区別することが必要なときに
抗体クローン名称に付加される。齧歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親の齧歯類抗体と
同じＣＤＲ配列を含むが、アフィニティーを向上させるため、ヒト化抗体の安定性を向上
させるため、または他の理由のためにある種のアミノ酸置換が包含され得る。

【0083】

治療レジメン、例えば本明細書中に記載される組み合わせ治療などで処置されたがん患
者に言及するときの「抗腫瘍応答」は、少なくとも１つの肯定的な治療効果、例えばがん
細胞数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢器官へのがん細胞の浸潤速度の低減、腫瘍転移も
しくは腫瘍増殖速度の低減、または無増悪生存などを意味する。がんにおける肯定的な治
療効果は、様々な方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍ
ｅｄ． ５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）；上のＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．を
参照されたい）。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組み合わせ治療
への抗腫瘍応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準、二次元ｉｒＲＣまたは一次元ｉｒＲＣを
用いて評価される。いくつかの実施形態において、抗腫瘍応答は、ＳＤ、ＰＲ、ＣＲ、Ｐ
ＦＳまたはＤＦＳのいずれかである。

【0084】

「二次元ｉｒＲＣ」とは、Ｗｏｌｃｈｏｋ ＪＤ，ｅｔ ａｌ． Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ
ｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａ
ｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒ
ｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００９；
１５（２３）：７４１２－７４２０中に記載されている一連の基準をいう。これらの基準
は、標的病変の二次元腫瘍測定値を利用しており、各病変の最長直径と最長垂直直径を乗
算すること（ｃｍ^２）によって得られる。

【0085】

「生物療法剤」は、腫瘍維持および／もしくは増殖を支持するまたは抗腫瘍免疫応答を
抑制する任意の生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達をブロックする生物
学的分子、例えば抗体または融合タンパク質などを意味する。生物療法剤の分類としては
、限定されるものではないが、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、他の増殖因子受
容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ－４０Ｌ、ＣＴＬＡ－４、ＯＸ－４０、４－１ＢＢおよ
びＩＣＯＳに対する抗体が挙げられる。

【0086】

「ＣＢＲ」または「臨床的有用率」は、ＣＲ＋ＰＲ＋持続的ＳＤを意味する。

【0087】

本明細書中で用いられる「ＣＤＲ（単数形）」または「ＣＤＲ（複数形）」は、特に指
示がないかぎり、Ｋａｂａｔナンバリングシステムを用いて定義される、免疫グロブリン
可変領域中の相補性決定領域（複数可）を意味する。

【0088】

「化学療法剤」は、がんの処置において有用な化学物質である。化学療法剤の分類とし
ては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体
毒 植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ（ｔｏｐｉｓ
ｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体
モジュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン剤、エストロゲン受容体ダウンレギュレ
ーター（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン（ｌｅｕｔｉ
ｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、アロマタ
ーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、異常な細胞増殖または腫瘍増殖にかかわ
る遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。本発明の処置
方法において有用な化学療法剤としては、細胞増殖抑制剤および／または細胞傷害剤が挙
げられる。

【0089】

「Ｃｈｏｔｈｉａ」は、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，ＪＭＢ ２７３：９
２７－９４８（１９９７）中に記載される抗体ナンバリングシステムを意味する。

【0090】

「を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」またはバリエーション、例えば「を含む（ｃ
ｏｍｐｒｉｓｅ）」、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「を含む（ｃｏｍｐｒｉ
ｓｅｄ ｏｆ）」などは、明示的な言語または必然的な暗示のために文脈が他を必要とし
ないかぎり、本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて包含的な意味で、すなわち、
述べられた特徴の存在を特定するが本発明の実施形態のいずれかの作用または有用性を実
質的に高め得るさらなる特徴の存在または追加を排除せずに用いられる。

【0091】

「保存的改変バリアント」または「保存的置換」とは、タンパク質の生物学的活性また
は他の所望の性質、例えば抗原アフィニティーおよび／または特異性などを変えることな
くしばしば変化させることができるような、タンパク質中のアミノ酸の、類似した特性（
例として電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格構造および剛性など）を持つ他のアミ
ノ酸との置換をいう。当業者は、一般的に、ポリペプチドの非必須領域における単一のア
ミノ酸置換は生物学的活性を実質的に変えないことを認識する（例としてＷａｔｓｏｎ
ｅｔ ａｌ．（１９８７） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅ
ｎｅ，Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４
ｔｈ Ｅｄ．）を参照されたい）。加えて、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置
換は、生物学的活性を破壊する可能性が低い。例示的な保存的置換は、下の表１中に示さ
れる。

【0092】

表１．例示的な保存的アミノ酸置換

【表1】

【0093】

「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」およびバ
リエーション、例えば「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ
ｏｆ）」または「から本質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌ
ｙ ｏｆ）」などは、本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて用いられるとき、任
意の列挙された要素または要素の群を含めること、および列挙された要素と類似したまた
は異なる、特定の薬剤投与レジメン（ｄｏｓａｇｅ ｒｅｇｉｍｅｎ）、方法または組成
物の基本的なまたは新規の性質を実質的に変化させない他の要素を含めてもよいことを指
し示す。限定されない例として、列挙されたアミノ酸配列から本質的になるＰＤ－１アン
タゴニストは、結合性化合物の性質に実質的に影響しない１または複数のアミノ酸をも包
含し得て、これは１または複数のアミノ酸残基の置換を包含する。

【0094】

「ＤＣＲ」または「病勢コントロール率」は、ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤを意味する。

【0095】

「診断用の抗ＰＤ－Ｌモノクローナル抗体」は、ある種の哺乳動物細胞の表面上に発現
する成熟形態の指定されたＰＤ－Ｌ（ＰＤ－Ｌ１またはＰＤＬ２）に特異的に結合するｍ
Ａｂを意味する。成熟ＰＤ－Ｌは、リーダーペプチドとも呼ばれる前分泌リーダー配列を
欠いている。用語「ＰＤ－Ｌ」および「成熟ＰＤ－Ｌ」は本明細書中で交換可能に用いら
れ、特に指示がないかぎり、または文脈から容易に明らかでないかぎり、同じ分子を意味
すると理解されるものである。

【0096】

本明細書中で用いられるとき、診断用の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂまたは抗ｈＰＤ－Ｌ
１ ｍＡｂとは、成熟ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体をいう。成
熟ヒトＰＤ－Ｌ１分子は、次の配列のアミノ酸１９～２９０よりなる：
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣ
ＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳ
ＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧ
ＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹ
ＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮ
ＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨ
ＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲ ＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳ
ＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号３２）。

【0097】

ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現の免
疫組織化学（ＩＨＣ）検出のための診断用ｍＡｂとして有用な診断用の抗ヒトＰＤ－Ｌ１
ｍＡｂの具体例は、２０Ｃ３抗体および２２Ｃ３抗体であり、これらはＷＯ２０１４／
１０００７９中に記載されている。下の表２に抗体２２Ｃ３の特性を提供する。ＦＦＰＥ
組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現のＩＨＣ検出に有用であると報告されている別の抗ヒト
ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓ １９：３４６２－３４７３（２０１３））は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，
Ｉｎｃ．から公的に入手可能なウサギ抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂである（中華人民共和国
、北京；カタログ番号１００８４－Ｒ０１５）。

【0098】

表２． モノクローナル抗体ＭＥＢ０３７．２２Ｃ３（２２Ｃ３）の特性

【表2】

【0099】

本明細書中で用いられる「ＰＤ－Ｌ１」または「ＰＤ－Ｌ２」の発現は、細胞表面上の
指定されたＰＤ－Ｌタンパク質または細胞もしくは組織内での指定されたＰＤ－Ｌ ｍＲ
ＮＡの何かしら検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ－Ｌタンパク質の発現は、診断
用ＰＤ－Ｌ抗体を使用して、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいて、またはフローサイ
トメトリーにより検出され得る。

【0100】

あるいは、５個の腫瘍細胞によるＰＤ－Ｌタンパク質の発現は、ＰＥＴイメージングに
より、所望のＰＤ－Ｌ標的に、例としてＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する
結合剤（例として抗体断片、アフィボディなど）を用いて検出され得る。ＰＤ－Ｌ ｍＲ
ＮＡの発現を検出して測定するための技術としては、ＲＴ－ＰＣＲ、リアルタイム定量的
ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑおよびＮａｎｏｓｔｒｉｎｇプラットフォームが挙げられる
（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ． ２０１７；１２７（８）：２９３０－２９４０）。

【0101】

腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を定量するためのい
くつかのアプローチが記載されている。例としてＴｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ ａ
ｌ．，ＰＮＡＳ １０１（４９）；１７１７４－１７１７９（２００４）；Ｔｈｏｍｐｓ
ｏｎ，Ｒ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６：３３８１－３３８５（２
００６）；Ｇａｄｉｏｔ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １１７：２１９２－２２
０１（２０１１）；Ｔａｕｂｅ，Ｊ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅ
ｄ ４，１２７ｒａ３７（２０１２）；およびＴｏｐｌｉａｎ，Ｓ．Ｌ． ｅｔ ａｌ．
，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ Ｍｅｄ． ３６６（２６）：２４４３－２４５４（２０１２）を
参照されたい。病理医により用いられる１５のヘマトキシリン・エオシン染色を記載して
いるＵＳ２０１７０２８５０３７を参照されたい。

【0102】

１つのアプローチは、ＰＤ－Ｌ１発現が陽性または陰性であるというシンプルな二値エ
ンドポイントを使用するものであり、陽性の結果は、細胞表面膜染色の組織学的なエビデ
ンスを呈する腫瘍細胞のパーセンテージの点で定義される。腫瘍組織切片は、ＰＤ－Ｌ１
発現が全腫瘍細胞のうち少なくとも１％である場合にＰＤ－Ｌ１発現陽性としてカウント
される。

【0103】

別のアプローチにおいて、腫瘍組織切片中のＰＤ－Ｌ１発現は、腫瘍細胞中で、同様に
主にリンパ球を含む浸潤性免疫細胞中で定量される。膜染色を呈する腫瘍細胞および浸潤
性免疫細胞のパーセンテージは、＜５％、５から９％、次いで１０％ずつ増やして最大１
００％として別々に定量される。免疫浸潤物におけるＰＤ－Ｌ１発現は、補正炎症スコア
（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定値として報告され、これは、膜染色細胞のパーセント
に浸潤物の強度を乗算することにより決定され、無（０）、軽度（スコア１、リンパ球ほ
とんどなし）、中度（スコア２、リンパ組織球性凝集物による腫瘍の限局性浸潤）または
重度（スコア３、びまん性浸潤）として評点される。腫瘍組織切片は、ＡＩＳが≧５の場
合、免疫浸潤物によりＰＤ－Ｌ１発現陽性としてカウントされる。

【0104】

ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの発現レベルは、定量的ＲＴ－ＰＣＲにおいてしばしば用いられ
る１または複数の参照遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルと比較され得る。

【0105】

いくつかの実施形態において、腫瘍内の悪性細胞および／または浸潤性免疫細胞による
ＰＤ－Ｌ１の発現レベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）は、適切な対照によるＰ
Ｄ－Ｌ１の発現レベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）との比較に基づいて「過剰
発現」または「上昇」と決定される。例えば、対照のＰＤ－Ｌ１タンパク質またはｍＲＮ
Ａの発現レベルは、同タイプの非悪性細胞中で、または対応する正常組織からの切片中で
定量されるレベルであり得る。いくつかの好ましい実施形態において、腫瘍試料中のＰＤ
－Ｌ１タンパク質（および／またはＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡ）が対照におけるものよりも少
なくとも１０％、２０％または３０％多い場合、腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１発現は上昇した
と決定される。

【0106】

「腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）」とは、細胞膜上でＰＤ－Ｌ１を任意の強度（弱、中また
は強度）で発現している腫瘍細胞のパーセンテージをいう。線状の部分的または完全な細
胞膜の染色は、ＰＤ－Ｌ１陽性と解釈される。

【0107】

「単核炎症密度スコア（ＭＩＤＳ）」とは、腫瘍に浸潤または隣接しているＰＤ－Ｌ１
を発現する単核炎症細胞（ＭＩＣ）（腫瘍巣および隣接する支持間質内の小リンパ球、大
リンパ球、単球およびマクロファージ）数の腫瘍細胞の総数に対する比をいう。ＭＩＤＳ
は０から４までのスケールで記録され、０＝なし；１＝存在するが、１００個の腫瘍細胞
あたり１個未満のＭＩＣである（＜１％）；２＝１００個の腫瘍細胞あたり少なくとも１
個のＭＩＣがあるが、１０個の腫瘍細胞あたり１個未満のＭＩＣである（１～９％）；３
＝１０個の腫瘍細胞あたり少なくとも１個のＭＩＣがあるが、腫瘍細胞よりもＭＩＣの数
は少ない（１０～９９％）；４＝腫瘍細胞と少なくとも同数のＭＩＣがある（≧１００％
）。

【0108】

「組み合わせ陽性スコア（ＣＰＳ）」とは、腫瘍巣および隣接する支持間質内のＰＤ－
Ｌ１陽性腫瘍細胞およびＰＤ－Ｌ１陽性単核炎症細胞（ＭＩＣ）の数（分子）の、腫瘍細
胞の総数（分母；すなわちＰＤ－Ｌ１陽性およびＰＤ－Ｌ１陰性の腫瘍細胞数）に対する
比をいう。あらゆる強度、すなわち弱（１＋）、中（２＋）または強度（３＋）のＰＤ－
Ｌ１発現が陽性と考えられる。

【0109】

「ＰＤ－Ｌ１発現陽性」とは、少なくとも１％の腫瘍割合スコア、単核炎症密度スコア
または組み合わせ陽性スコア；ＡＩＳが≧５；または適切な対照と比較した腫瘍内の悪性
細胞および／もしくは浸潤性免疫細胞によるＰＤ－Ｌ１の発現レベル（タンパク質および
／またはｍＲＮＡ）の上昇をいう。

【0110】

「ＤＳＤＲ」または「持続的病勢安定率」は、≧２３週間のＳＤを意味する。

【0111】

本明細書中で用いられる「フレームワーク領域」または「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除い
た免疫グロブリン可変領域を意味する。

【0112】

本明細書中で用いられる「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１
） Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍ
ｄ．）により開発された免疫グロブリンのアラインメントおよびナンバリングシステムを
意味する。

【0113】

「抗ＴＩＧＩＴ抗体」は、ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合するモノクローナル抗体を意
味する。ヒトＴＩＧＩＴは、以下のアミノ酸配列を含む：
ＭＲＷＣＬＬＬＩＷＡ ＱＧＬＲＱＡＰＬＡＳ ＧＭＭＴＧＴＩＥＴＴ ＧＮＩＳＡＥＫ
ＧＧＳ ＩＩＬＱＣＨＬＳＳＴ ＴＡＱＶＴＱＶＮＷＥ ＱＱＤＱＬＬＡＩＣＮ ＡＤＬ
ＧＷＨＩＳＰＳ ＦＫＤＲＶＡＰＧＰＧ ＬＧＬＴＬＱＳＬＴＶ ＮＤＴＧＥＹＦＣＩＹ
ＨＴＹＰＤＧＴＹＴＧＲＩＦＬＥＶＬＥＳＳ ＶＡＥＨＧＡＲＦＱＩ ＰＬＬＧＡＭＡ
ＡＴＬ ＶＶＩＣＴＡＶＩＶＶ ＶＡＬＴＲＫＫＫＡＬ ＲＩＨＳＶＥＧＤＬＲＲＫＳＡ
ＧＱＥＥＷＳ ＰＳＡＰＳＰＰＧＳＣ ＶＱＡＥＡＡＰＡＧＬ ＣＧＥＱＲＧＥＤＣＡ
ＥＬＨＤＹＦＮＶＬＳ ＹＲＳＬＧＮＣＳＦＦ ＴＥＴＧ（配列番号３３）；Ｇｅｎｂａ
ｎｋアクセッション番号ＮＰ＿７７６１６０．２のアミノ酸残基２５～２４４（配列番号
３３）も参照されたい（配列番号３３のアミノ酸残基１～２４はリーダーペプチドに相当
する）。

【0114】

「マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）」とは、腫瘍におけるＤＮＡミスマッチ修復
欠損に関連したゲノム不安定性の形態をいう。Ｂｏｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８，５２５８－５２５７，１９９８を参照されたい。１つの実
施形態において、ＭＳＩ解析は、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）が推奨する５個のマイク
ロサテライトマーカーＢＡＴ２５（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号９８３４５０８）
、ＢＡＴ２６（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号９８３４５０５）、Ｄ５Ｓ３４６（Ｇ
ｅｎＢａｎｋアクセッション番号１８１１７１）、Ｄ２Ｓ１２３（ＧｅｎＢａｎｋアクセ
ッション番号１８７９５３）、Ｄ１７Ｓ２５０（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号１７
７０３０）を用いて行うことができる。付加的なマーカー、例えば、ＢＡＴ４０、ＢＡＴ
３４Ｃ４、ＴＧＦ－β－ＲＩＩおよびＡＣＴＣを用いることができる。ＭＳＩ解析のため
の市販のキットとしては、例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ ＭＳＩマルチプレックスＰＣＲアッ
セイが挙げられる。

【0115】

「高頻度マイクロサテライト不安定性」または「マイクロサテライト高不安定性（ＭＳ
Ｉ－Ｈ）」とは、５個のＮＣＩマーカーのうちの２個以上が不安定性を示す場合、または
全マーカーの≧３０～４０％が不安定性を実証する（すなわち挿入／欠失変異を持つ）場
合をいう。

【0116】

「低頻度マイクロサテライト不安定性」または「マイクロサテライト低不安定性（ＭＳ
Ｉ－Ｌ）」とは、５個のＮＣＩマーカーのうちの１個が不安定性を示す場合、または全マ
ーカーの＜３０～４０％が不安定性を呈する（すなわち挿入／欠失変異を持つ）場合をい
う。

【0117】

本明細書中で用いられる「非ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸がん」とは、マイクロサテライト安定
性（ＭＳＳ）および低頻度ＭＳＩ（ＭＳＩ－Ｌ）の結腸直腸がんをいう。

【0118】

「マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）」とは、５個のＮＣＩマーカーのいずれも不安
定性を示さない（すなわち挿入／欠失変異を持たない）場合をいう。

【0119】

「ミスマッチ修復良好（ｐＭＭＲ）の結腸直腸がん」とは、ＩＨＣによるＣＲＣ腫瘍検
体におけるＭＭＲタンパク質（ＭＬＨ１、ＰＭＳ２、ＭＳＨ２およびＭＳＨ６）の正常な
発現をいう。ＭＭＲ解析のための１０個の市販のキットは、Ｖｅｎｔａｎａ ＭＭＲ Ｉ
ＨＣアッセイを包含する。

【0120】

「ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）の結腸直腸がん」とは、ＩＨＣによるＣＲＣ腫瘍検
体における１または複数のＭＭＲタンパク質（ＭＬＨ１、ＰＭＳ２、ＭＳＨ２およびＭＳ
Ｈ６）の低発現をいう。

【0121】

本明細書中で用いられる「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」と
は、実質的に均一な抗体の集団をいい、すなわちその集団を構成する抗体分子のアミノ酸
配列は、少量存在し得る潜在的な自然発生変異を除いて１５個、同一である。対照的に、
従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的に、それらの可変ドメイン、とりわけそ
れらのＣＤＲの中に異なるアミノ酸配列を持つ数多くの異なる抗体を包含し、これらはし
ばしば異なるエピトープに対して特異的である。修飾語「モノクローナル」は、２０の実
質的に均一な抗体集団から得られるものとしての抗体の特性を指し示し、何かしらの特定
の方法による抗体産生を必要とするものと解釈されるものではない。例えば、本開示に従
って用いられることになるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７
５） Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により作
製され得て、または組換えＤＮＡ法により作製され得る（例として米国特許第４，８１６
，５６７号を参照されたい）。「モノクローナル抗体」はまた、ファージ抗体ライブラリ
ーから、例えばＣｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｎａｔｕｒｅ ３５２：
６２４－６２８およびＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．
２２２：５８１－５９７中に記載される技術を用いて単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２
００５） Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１６：７３１も参照さ
れたい。

【0122】

「非レスポンダー患者」は、本明細書中に記載される組み合わせ治療での処置への特異
的な抗腫瘍応答に言及するとき、患者が抗腫瘍応答を呈さなかったことを意味する。

【0123】

「ＯＲＲ」または「客観的奏効率」とは、いくつかの実施形態においてＣＲ＋ＰＲをい
い、ＯＲＲ_{（２４週）}とは、２４週の抗がん処置後のコホート中の各患者においてｉｒＲ
ＥＣＩＳＴを用いて測定したＣＲおよびＰＲをいう。

【0124】

「患者」または「対象」とは、治療が望まれる、または臨床試験、疫学研究に参加して
いるもしくは対照として用いられる任意の単一の対象をいい、ヒト患者および哺乳動物患
畜、例えばウシ、ウマ、イヌおよびネコなどが挙げられる。

【0125】

「ＰＤ－１アンタゴニスト」とは、がん細胞上に発現したＰＤ－Ｌ１が免疫細胞（Ｔ細
胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上に発現したＰＤ－１に結合することをブロックし、好ま
しくはがん細胞上に発現したＰＤ－Ｌ２が免疫細胞発現性のＰＤ－１に結合することをも
ブロックする任意の化学物質または生物学的分子を意味する。ＰＤ－１およびそのリガン
ドの別名または同義語としては、ＰＤ－１についてはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９お
よびＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１についてはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４
、ＣＤ２７４およびＢ７－Ｈ；ならびにＰＤ－Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２
、Ｂ７－ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が挙げられる。ヒト個体が処置される本発明の
処置方法、薬剤および使用のいずれかにおいて、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－
Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合をブロックし、好ましくはヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２
の両方のヒトＰＤ－１への結合をブロックする。ヒトＰＤ－１のアミノ酸配列は、ＮＣＢ
Ｉ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．ＮＰ＿００５００９中に見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１お
よびＰＤ－Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．ＮＰ＿０５４
８６２およびＮＰ＿０７９５１５中に見出すことができる。

【0126】

本明細書中で用いられるとき、「ペンブロリズマブバリアント」は、軽鎖ＣＤＲの外側
の位置に３個、２個または１個の保存的アミノ酸置換を持つことおよび重鎖ＣＤＲの外側
に６個、５個、４個、３個、２個または１個の保存的アミノ酸置換を持つことを除いてペ
ンブロリズマブ中のものと実質的に同一である重鎖配列および軽鎖配列を含むモノクロー
ナル抗体を意味し、例として、その変異位置はＦＲ領域または定常領域の中にあり、重鎖
Ｃ末端のリジン残基欠失があってもよい。言い換えれば、ペンブロリズマブおよびペンブ
ロリズマブバリアントは同一のＣＤＲ配列を含むが、それらの完全長軽鎖配列および重鎖
配列においてそれぞれ３個または６個を超えない他の位置に保存的アミノ酸置換を持つた
め、互いに異なる。ペンブロリズマブバリアントは、次の性質：ＰＤ－１への結合アフィ
ニティおよびＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の各々のＰＤ－１への結合をブロックする能力
に関してペンブロリズマブと実質的に同じである。

【0127】

本明細書中で用いられるとき、用語「ペメトレキセド」は、５－置換ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジンという名称の化合物を指す。詳細には、この用語は、非小細胞肺がんおよ
び悪性胸膜中皮腫といった様々ながんに対して抗がん効果を呈するマルチターゲットの葉
酸代謝拮抗剤を指す。ペメトレキセドは、葉酸代謝に関与する代謝産物の活性を阻害する
ことによって、非小細胞肺がんおよび悪性胸膜中皮腫といった様々ながんに対して抗がん
効果を呈する。ペメトレキセドのアナログおよびバリアントも用いられ得る。ＰＣＴ公開
番号ＷＯ２０１４０８４６５１Ａ１を参照されたい。

【0128】

本明細書中で用いられる「ＲＥＣＩＳＴ １．１効果判定基準」は、応答が測定される
文脈に基づいて適切であるように、標的病変または非標的病変についてＥｉｓｅｎｈａｕ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８
－２４７（２００９）中に規定される定義を意味する。

【0129】

「レスポンダー患者」は、本明細書中に記載される組み合わせ治療での処置への特異的
な抗腫瘍応答に言及するとき、患者が抗腫瘍応答を呈したことを意味する。

【0130】

「持続性奏功」は、本明細書中に記載される治療薬または組み合わせ治療での処置の休
止後の持続性治療効果を意味する。いくつかの実施形態において、持続性奏功は、その持
続期間が処置の持続期間と少なくとも同じ、または処置の持続期間より少なくとも１．５
、２．０、２．５もしくは３倍長い。

【0131】

タキソールは、卵巣癌、乳癌および肺癌といった多くのタイプのがんの処置のために用
いられる有用ながん化学療法剤である。タキソールは、タキソス・ブレバフォリオ（Ｔａ
ｘｕｓ ｂｒｅｖａｆｏｌｉｏ）（タイヘイヨウイチイ）の樹皮に由来する天然物である
。タキソールは、有糸分裂の際に微小管の重合を阻害し、その後の細胞死をもたらす。タ
キソールは、乳がん、卵巣がんおよび肺がんといったがんに対する幅広い殺腫瘍活性スペ
クトルを示す（ＭｃＧｕｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｎ．Ｅｎｇｌｄ．Ｊ．Ｍｅｄ
． ３３４：１－６；およびＪｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｏｃｏｌ． １４：２０５４－２０６０）。タキソールは、これらの悪性腫瘍の治療にお
いてしばしば有効であるが、通常、最終的にタキソール抵抗性が発生するために治癒的で
はない。タキソールに対する細胞の抵抗性は、例えばＰ－糖タンパク質の発現増強、およ
びβ鎖の遺伝子変異によるチューブリン構造の変化または重合した微小管内のチューブリ
ン異性体の比率の変化などのメカニズムを包含し得る（Ｗａｈｌ ｅｔ ａｌ．，１９９
６，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２：７２－７９；Ｈｏｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．
，１９９３，Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． １５：５５－６１；Ｈａｂｅｒ ｅ
ｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２７０：３１２６９－３１２７５；
およびＧｉａｎｎａｋａｋｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
２７２：１７１１８－１７１２５）。いくつかの腫瘍は、未知のメカニズムを通じてタキ
ソール抵抗性を獲得する。

【0132】

「組織切片」とは、組織試料の単一の部分または片、例として正常組織または腫瘍の試
料から切り出した組織の薄切片をいう。

【0133】

本明細書中で用いられるがんを「処置する」または「処置すること」は、本発明の治療
薬を、がんなどを持つまたはがんと診断された対象に、少なくとも１つの肯定的な治療効
果、例えばがん細胞数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢器官へのがん細胞の浸潤速度の低
減、または腫瘍転移もしくは腫瘍増殖速度の低減などを達成するために投与することを意
味する。がんにおける肯定的な治療効果は、様々な方法で測定することができる（Ｗ．Ａ
．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍｅｄ． ５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）を参照された
い）。例えば、腫瘍増殖抑制に関して、ＮＣＩ標準によると、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活
性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、ここでＴ
／Ｃ（％）＝処置された腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。い
くつかの実施形態において、本明細書中に記載される組み合わせ治療への応答はＲＥＣＩ
ＳＴ １．１基準またはｉｒＲＣ（二次元または一次元）を用いて評価され、本発明の組
み合わせによって達成される処置は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳおよびＯＳのい
ずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍無増悪期間（Ｔｉｍｅ ｔｏ Ｔｕｍｏｒ Ｐｒｏｇｒ
ｅｓｓｉｏｎ）」とも呼ばれ、処置中および処置後のがんが増殖しない期間を指し示し、
患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間、同様に患者がＳＤを経験した時間を包含する。Ｄ
ＦＳとは、処置中および処置後の患者が疾患のない状態にある期間をいう。ＯＳとは、ナ
イーブまたは未処置の個体または患者と比較した平均余命の延長をいう。いくつかの実施
形態において、本発明の組み合わせへの応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１効果判定基準を用
いて評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲまたはＯＳのいずれかである。がん患
者を処置するために有効である本発明の組み合わせについての処置レジメンは、例えば患
者の病態、年齢および体重、ならびに対象において抗がん応答を引き起こす治療の能力な
どの要因に応じて変わり得る。本発明の態様のうちのいずれかについての実施形態はあら
ゆる対象における肯定的な治療効果の達成に有効でないこともあるが、当該技術分野で知
られている任意の統計的検定、例えばＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定、ｃｈｉ^２検定、Ｍａｎｎ
およびＷｈｉｔｎｅｙによるＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ検定）、Ｊ
ｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定ならびにＷｉｌｃｏｘｏｎ検定などにより決
定される統計的に有意な数の対象においては、そのようになる。

【0134】

用語「処置レジメン」、「投薬プロトコール」および「投薬レジメン」は、本発明の組
み合わせにおける各治療剤の用量および投与のタイミングを指すために交換可能に用いら
れる。

【0135】

がんと診断されたまたはがんを持つ疑いのある対象に適用される「腫瘍」とは、任意の
サイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊をいい、原発性腫瘍および続発性
新生物を包含する。固形腫瘍は、通常は嚢胞または液体の領域を含有しない組織の異常増
殖物または塊である。異なるタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプによっ
て命名されている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。白血病（血液の
がん）は、一般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉ
ｔｕｔｅ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ）．
「腫瘍量（ｔｕｍｏｒ ｂｕｒｄｅｎ）」は、「腫瘍量（ｔｕｍｏｒ ｌｏａｄ）」と
も呼ばれ、全身に分布した腫瘍物質の総量をいう。腫瘍量とは、リンパ節および骨髄を包
含する全身のがん細胞の総数または腫瘍（複数可）の全体サイズをいう。腫瘍量は、当該
技術分野で知られている種々の方法により、例として、対象から摘出した際に腫瘍（複数
可）の寸法を例としてキャリパーを用いて測定することにより、または体内にある間にイ
メージング技術、例として超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁
気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを用いることなどによって、決定することができる。

【0136】

用語「腫瘍サイズ」とは、腫瘍の長さおよび幅として測定することができる腫瘍の全体
サイズをいう。腫瘍サイズは、当該技術分野で知られている種々の方法により、例として
、対象から摘出した際に腫瘍（複数可）の寸法を例としてキャリパーを用いて測定するこ
とにより、または体内にある間にイメージング技術、例として骨スキャン、超音波、ＣＴ
またはＭＲＩスキャンを用いることなどによって、決定され得る。

【0137】

「一次元ｉｒＲＣ」とは、Ｎｉｓｈｉｎｏ Ｍ，Ｇｉｏｂｂｉｅ－Ｈｕｒｄｅｒ Ａ，
Ｇａｒｇａｎｏ Ｍ，Ｓｕｄａ Ｍ，Ｒａｍａｉｙａ ＮＨ，Ｈｏｄｉ ＦＳ． Ｄｅｖ
ｅｌｏｐｉｎｇ ａ Ｃｏｍｍｏｎ Ｌａｎｇｕａｇｅ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｓｐ
ｏｎｓｅ ｔｏ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓ
ｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｕｓｉｎｇ Ｕｎｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｍｅａｓ
ｕｒｅｍｅｎｔｓ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１３；１９（１４）：３
９３６－３９４３中に記載されている一連の基準をいう。これらの基準は、各病変の最長
直径（ｃｍ）を利用する。

【0138】

本明細書中で用いられる「可変領域」または「Ｖ領域」は、異なる抗体間で配列が可変
であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。これは、軽鎖中のＫａｂａｔ残基１０９および
重鎖中の１１３に及ぶ。

【0139】

ＰＤ－１アンタゴニストおよび抗ＴＩＧＩＴ抗体
本発明の処置方法、薬剤および使用において有用なＰＤ－１アンタゴニストとしては、
ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ
－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合性断片が挙
げられる。ｍＡｂはヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得て、ヒト定常領域を
包含し得る。いくつかの実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、Ｉｇ
Ｇ３およびＩｇＧ４定常領域よりなる群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト
定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態において、抗
原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片よ
りなる群から選択される。抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨＯ細胞において、
慣用的な細胞培養および回収／精製技術を用いて産生され得る。

【0140】

ヒトＰＤ－１に結合し、本発明の処置方法、薬剤および使用において有用なｍＡｂの例
は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０
９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、
ＷＯ２００４／０５６８７５およびＵＳ２０１１／０２７１３５８中に記載されている。
本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特異的
な抗ヒトＰＤ－１ ｍＡｂとしては、以下が挙げられる：
ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒ
ｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．２，ｐａｇｅｓ １６１－１６２（２０１３）中に
記載されている構造を有し、表３中に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化
ＩｇＧ４ ｍＡｂ；ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏ
ｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐａｇｅｓ ６８－６９（２０１３）中に記
載されている構造を有し、表３中に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むヒトＩｇ
Ｇ４ ｍＡｂ；ヒト化抗体である、ＷＯ２００８／１５６７１２中に記載されているｈ４
０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７、ならびにＭｅｄＩｍｍｕｎｅにより
開発中のＡＭＰ－５１４。

【0141】

ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、本発明の処置方法、薬剤および使用において有用なｍＡｂの
例は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１３／０１９９０６およびＷ０２０１０／０７７６３４
Ａ１、ならびに米国特許第８３８３７９６号中に記載されている。本発明の処置方法、薬
剤および使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特異的な抗ヒトＰＤ－Ｌ１
ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳ
Ｂ００１０７１８Ｃ、ならびにＷＯ２０１３／０１９９０６のそれぞれ配列番号２４およ
び配列番号２１の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。

【0142】

本発明の処置方法、薬剤および使用において有用な他のＰＤ－１アンタゴニストとして
は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ－１またはヒト
ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシン、例として、免疫グロブリン分子の定常
領域、例えばＦｃ領域などと融合したＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－
１結合部分を含有する融合タンパク質が挙げられる。ＰＤ－１に特異的に結合する免疫接
着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２中に記載
されている。本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして
有用な特異的融合タンパク質としては、ＰＤ－Ｌ２－ＦＣ融合タンパク質でありヒトＰＤ
－１に結合するＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られる）が挙げられる。

【0143】

本発明の処置方法、薬剤および使用のいくつかの好ましい実施形態において、ＰＤ－１
アンタゴニストは、（ａ）軽鎖ＣＤＲ 配列番号１、２および３、ならびに（ｂ）重鎖Ｃ
ＤＲ 配列番号６、７および８を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であ
る。

【0144】

本発明の処置方法、薬剤および使用の他の好ましい実施形態において、ＰＤ－１アンタ
ゴニストは、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号９またはそのバリアン
トを含む重鎖可変領域、および（ｂ）配列番号４またはそのバリアントを含む軽鎖可変領
域を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。重鎖可変領域配列のバリ
アントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に最大で１７個の保存的アミ
ノ酸置換を持つことを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域中に
１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満または５個未満の保存的アミノ酸
置換を持つ。軽鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲ
の外側）に最大で５個の保存的アミノ酸置換を持つことを除いて参照配列と同一であり、
好ましくはフレームワーク領域中に４個未満、３個未満または２個未満の保存的アミノ酸
置換を持つ。

【0145】

本発明の処置方法、薬剤および使用の別の好ましい実施形態において、ＰＤ－１アンタ
ゴニストは、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１０を含む重鎖および
（ｂ）配列番号５を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。

【0146】

本発明の処置方法、薬剤および使用のなお別の好ましい実施形態において、ＰＤ－１ア
ンタゴニストは、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１２を含む重鎖お
よび（ｂ）配列番号１１を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。

【0147】

上の処置方法、薬剤および使用の全てにおいて、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ
１のＰＤ－１への結合を阻害し、好ましくはＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合をも阻害する
。上の処置方法、薬剤および使用のいくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニス
トは、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合をブ
ロックするモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。１つの実施形態におい
て、ＰＤ－１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体であって、ここで
重鎖および軽鎖はそれぞれ配列番号１０および配列番号５中のアミノ酸配列を含む。

【0148】

下の表３は、本発明の処置方法、薬剤および使用における使用のための例示的な抗ＰＤ
－１ ｍＡｂのアミノ酸配列のリストを提供する。

【0149】

表３．例示的なＰＤ－１抗体の配列

【表3】

【0150】

特許請求の範囲に記載の発明において用いられる抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ヒト抗体、ヒト
化抗体またはキメラ抗体であり得て、ヒト定常領域を包含し得る。いくつかの実施形態に
おいて、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域よりな
る群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ
４定常領域である。

【0151】

１つの実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、３１Ｃ６である。別の実施形態におい
て、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、３１Ｃ６バリアントである。３１Ｃ６抗体は、２つの重鎖およ
び２つの軽鎖を含有するモノクローナル抗体であり、ここで各重鎖は配列番号２３のアミ
ノ酸配列を含み、各軽鎖は配列番号２２のアミノ酸配列を含む。

【0152】

３１Ｃ６：以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳ
ＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＨＩＹＳＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＮＡＫ
ＴＬＡＥＧＶＰＳ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＱＨＨ
ＦＧＳＰＬＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤ ＥＱＬＫＳＧＴＡ
ＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤ
ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮ
ＲＧＥＣ（配列番号２２）；および以下のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン：ＥＶ
ＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＳＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧ
ＱＧＬＥＷＩＧＹＩＤＰＹＮＤＧＡ ＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＬＴＳＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥ
ＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＰＹＧＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶ ＴＶＳＳＡＳ
ＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮ
ＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶ ＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹ
ＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰ
ＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹ
ＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹ
ＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰ ＰＳＲＤＥＬ
ＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬ
ＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶ ＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴ
ＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２３）；または以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロ
ブリン可変ドメイン：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＨＩＹ
ＳＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＬＬＩＹＮＡＫＴＬＡＥＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ
ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＱＨＨＦＧＳＰＬＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ（配列
番号２４（下線はＣＤＲ））；および以下のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン：Ｅ
ＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＳＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰ
ＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＤＰＹＮＤＧＡＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＬＴＳＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥ
ＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＰＹＧＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列
番号２５（下線はＣＤＲ））；または以下のＣＤＲを含む：
ＣＤＲ－Ｌ１：ＲＡＳＥＨＩＹＳＹＬＳ（配列番号２６）；
ＣＤＲ－Ｌ２：ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号２７）；
ＣＤＲ－Ｌ３：ＱＨＨＦＧＳＰＬＴ（配列番号２８）；
ＣＤＲ－Ｈ１：ＳＹＶＭＨ（配列番号２９）；
ＣＤＲ－Ｈ２：ＹＩＤＰＹＮＤＧＡＫＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号３０）；および
ＣＤＲ－Ｈ３：ＧＧＰＹＧＷＹＦＤＶ（配列番号３１）
本発明の処置方法、薬剤および使用のいくつかの好ましい実施形態において、抗ＴＩＧ
ＩＴ抗体は、（ａ）配列番号２６、３０、２７および２８の軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配
列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲを含む。

【0153】

本発明の処置方法、薬剤および使用の他の好ましい実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗
体は、（ａ）配列番号２５を含む重鎖可変領域またはそのバリアント、および（ｂ）配列
番号２４を含む軽鎖可変領域またはそのバリアントを含む。重鎖可変領域配列のバリアン
トは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に最大で１７個の保存的アミノ酸
置換を持つことを除いて参照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域中に１０
個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満または５個未満の保存的アミノ酸置換
を持つ。軽鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外
側）に最大で５個の保存的アミノ酸置換を持つことを除いて参照配列と同一であり、好ま
しくはフレームワーク領域中に４個未満、３個未満または２個未満の保存的アミノ酸置換
を持つ。このようなバリアントの例は、国際特許公開番号ＷＯ２０１６／０２８６５６に
記載されている（例えば、国際特許公開番号ＷＯ２０１６／０２８６５６の配列番号１２
４～１３３および１４９～１５０を参照されたい）。

【0154】

本発明の処置方法、薬剤および使用の別の好ましい実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗
体は、（ａ）配列番号２３を含む重鎖、および（ｂ）配列番号２２を含む軽鎖を含む。本
発明の処置方法、薬剤および使用の別の好ましい実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は
、（ａ）配列番号２５を含む重鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２４を含む軽鎖可変領
域を含む。

【0155】

１つの実施形態において、抗ＰＤ－１もしくは抗ＴＩＧＩＴ抗体または抗原結合性断片
は、重鎖定常領域、例としてヒト定常領域、例えばγ１、γ２、γ３もしくはγ４ヒト重
鎖定常領域またはそれらのバリアントなどを含む。別の実施形態において、抗ＰＤ－１も
しくは抗ＴＩＧＩＴ抗体または抗原結合性断片は、軽鎖定常領域、例としてヒト軽鎖定常
領域、例えばラムダもしくはカッパヒト軽鎖領域またはそれらのバリアントなどを含む。
限定されない例として、ヒト重鎖定常領域はγ１であることができ、ヒト軽鎖定常領域は
カッパであることができる。別の実施形態において、ヒト重鎖定常領域はγ４であること
ができ、ヒト軽鎖定常領域はカッパであることができる。代替的実施形態において、抗体
のＦｃ領域は、Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ変異を有するγ４である（Ｓｃｈｕｕｒｍａｎ，Ｊ
ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３８：１－８，２００１）。

【0156】

いくつかの実施形態において、異なる定常ドメインが、本明細書中に提供されるＣＤＲ
に由来するヒト化Ｖ_Ｌ領域およびＶ_Ｈ領域に付加され得る。例えば、本発明の抗体（また
は断片）の特定の用途がエフェクター機能の変化を求めるものである場合、ヒトＩｇＧ１
以外の重鎖定常ドメインが用いられ得て、またはハイブリッドＩｇＧ１／ＩｇＧ４が利用
され得る。例えばヒトＩｇＧ４定常ドメインが用いられ得る。本発明は、ＩｇＧ４定常ド
メインを含む抗ＰＤ－１抗体または抗ＴＩＧＩＴ抗体およびそれらの抗原結合性断片の使
用を包含する。１つの実施形態において、ＩｇＧ４定常ドメインは、ＥＵシステムで２２
８位に、ＫＡＢＡＴシステムで２４１位に相当する位置においてネイティブのヒトＩｇＧ
４定常ドメイン（Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｐ０１８６１．１）と異なる
ものであることができ、ここで、適切な鎖内ジスルフィド結合形成を妨げる可能性のある
Ｃｙｓ１０６とＣｙｓ１０９（ＥＵシステムでＣｙｓ２２６位およびＣｙｓ２２９位に、
ＫＡＢＡＴシステムでＣｙｓ２３９位およびＣｙｓ２４２位に相当する）の間の潜在的な
鎖間ジスルフィド結合を防ぐため、ネイティブのＳｅｒ１０８はＰｒｏで置き換えられる
。Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９３） Ｍｏｌ．Ｉｍｕｎｏｌ． ３０：１０５を参
照されたい。

【0157】

方法、使用および薬剤
１つの態様において、本発明は、抗ＴＩＧＩＴ抗体２．１ｍｇから７００ｍｇを投与す
ることを含む、患者においてがんを処置する方法であって、抗ＴＩＧＩＴ抗体が（ａ）配
列番号２６、２７および２８の軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配列番号２９、３０および３１
の重鎖ＣＤＲを含む、前記方法を提供する。１つの態様において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、
静脈内注入を介して投与される。別の態様において、本発明は、抗ＴＩＧＩＴ抗体２．１
ｍｇから７００ｍｇを抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と共投与することを含む、患者
においてがんを処置する方法であって、抗ＴＩＧＩＴ抗体が（ａ）配列番号２６、２７お
よび２８の軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲを含む
、前記方法を提供する。１つの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１のＰＤ－
Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２への結合をブロックする。１つの実施形態において、２．１ｍｇか
ら７００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体が投与される。様々な実施形態において、２．１ｍｇ、
７ｍｇ、２１ｍｇ、７０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇまたは７００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ
抗体が投与される。別の実施形態において、２００～７００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体が投
与される。別の実施形態において、２００～７００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体が投与される
。別の実施形態において、２００ｍｇまたは２１０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体が投与される
。１つの態様において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、静脈内注入を介して投与される。別の態様
において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、静脈内注入を介して投与される。
さらなる実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体および抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１
抗体はいずれも、静脈内注入を介して投与される。

【0158】

さらなる態様において、本発明は、静脈内注入を介して、個体に、２００ｍｇのペンブ
ロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体３１
Ｃ６または３１Ｃ６バリアントを含む組成物を投与することを含む、患者においてがんを
処置するための方法を提供する。別の態様において、本発明は、静脈内注入を介して、個
体に、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２１０ｍ
ｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントを含む組成物を投与することを
含む、患者においてがんを処置するための方法を提供する。１つの実施形態において、組
成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００
～７００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントを含む。１つの実施
形態において、組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリア
ントおよび７００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントを含む。

【0159】

別の実施形態において、本発明は、がんを処置するための、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－
Ｌ１抗体と組み合わせて用いるための抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む薬剤であって、抗ＴＩＧＩ
Ｔ抗体が２．１ｍｇから７００ｍｇで投与される、前記薬剤を提供する。１つの実施形態
において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、静脈内注入を介して投与される。別の実施形態において
、本発明は、がんを処置するための、抗ＴＩＧＩＴ抗体および抗ＰＤ－１抗体を含む薬剤
を提供する。１つの実施形態において、薬剤は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペ
ンブロリズマブバリアントおよび２００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６
バリアントを含む。別の実施形態において、薬剤は、２００ｍｇのペンブロリズマブまた
はペンブロリズマブバリアントおよび７００ｍｇの３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントを
含む。

【0160】

なおさらなる実施形態において、本発明は、個体においてがんを処置するための薬剤の
製造における抗ＴＩＧＩＴ抗体および抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用を提供す
る。１つの実施形態において、薬剤は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリ
ズマブバリアントおよび２００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアン
トを含む。別の態様において、薬剤は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリ
ズマブバリアントおよび７００ｍｇの３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントを含む。なおさ
らなる実施形態において、本発明は、個体においてがんを処置するための薬剤の製造にお
ける抗ＴＩＧＩＴ抗体の使用であって、抗ＴＩＧＩＴ抗体２．１ｍｇが抗ＰＤ－１抗体２
００ｍｇと共投与される、前記使用を提供する。１つの実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ
抗体および抗ＰＤ－１抗体の各々は、静脈内注入を介して投与される。

【0161】

前述の方法、薬剤および使用において、１つの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体およ
び抗ＴＩＧＩＴ抗体は、合剤化される。１つの実施形態において、２００ｍｇのペンブロ
リズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１
Ｃ６バリアントを含有する合剤化製品が、静脈内注入のために用いられる。１つの実施形
態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび３
００ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントを含有する合剤化製品が、静脈内注入
のために用いられる。１つの実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペ
ンブロリズマブバリアントおよび４００ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントを
含有する合剤化製品が、静脈内注入のために用いられる。別の実施形態において、２００
ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび５００ｍｇの抗体３１
Ｃ６または３１Ｃ６バリアントを含有する合剤化製品が、静脈内注入のために用いられる
。別の実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリア
ントおよび６００ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントを含有する合剤化製品が
、静脈内注入のために用いられる。別の実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマ
ブまたはペンブロリズマブバリアントおよび７００ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バ
リアントを含有する合剤化製品が、静脈内注入のために用いられる。

【0162】

本発明はまた、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、２
００ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアント、および１または複数の薬学的に許容
される添加剤を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、医薬組成物は、２
００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、３００ｍｇの抗体３１
Ｃ６または３１Ｃ６バリアント、および１または複数の薬学的に許容される添加剤を含む
。１つの実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブ
ロリズマブバリアント、４００ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアント、および１
または複数の薬学的に許容される添加剤を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、
２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、５００ｍｇの抗体３
１Ｃ６または３１Ｃ６バリアント、および１または複数の薬学的に許容される添加剤を含
む。さらなる実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペ
ンブロリズマブバリアント、６００ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアント、およ
び１または複数の薬学的に許容される添加剤を含む。さらなる実施形態において、医薬組
成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、７００ｍｇ
の抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアント、および１または複数の薬学的に許容される添
加剤を含む。

【0163】

前述の方法、薬剤および使用において、別の実施形態において、抗ＰＤ－１または抗Ｐ
Ｄ－Ｌ１抗体および抗ＴＩＧＩＴ抗体は、共投与される。１つの実施形態において、２０
０ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２００ｍｇの抗体３
１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントが、１日目に、次いでその後は３週ごとに、静脈内注入
を介して共投与される。１つの実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたは
ペンブロリズマブバリアントおよび３００ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアント
が、１日目に、次いでその後は３週ごとに１回、静脈内注入を介して共投与される。１つ
の実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント
および４００ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントが、１日目に、次いでその後
は３週ごとに１回、静脈内注入を介して共投与される。別の実施形態において、２００ｍ
ｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび５００ｍｇの３１Ｃ６ま
たは３１Ｃ６バリアントが、１日目に、次いでその後は３週ごとに１回、静脈内注入を介
して共投与される。別の実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブ
ロリズマブバリアントおよび６００ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントが、１
日目に、次いでその後は３週ごとに１回、静脈内注入を介して共投与される。さらなる実
施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよ
び７００ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントが、１日目に、次いでその後は３
週ごとに１回、静脈内注入を介して共投与される。

【0164】

前述の方法、薬剤および使用において、１つの実施形態において、４００ｍｇのペンブ
ロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは１日目に、次いでその後は６週ごとに、
および２００ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントは１日目に、次いでその後は
週に１回、各々静脈内注入を介して投与される。１つの実施形態において、４００ｍｇの
ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは１日目に、次いでその後は６週ご
とに１回、および３００ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントは１日目に、次い
でその後は３週ごとに１回、各々静脈内注入を介して投与される。１つの実施形態におい
て、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは１日目に、次い
でその後は６週ごとに１回、および４００ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアント
は１日目に、次いでその後は３週ごとに１回、各々静脈内注入を介して投与される。別の
実施形態において、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントは
１日目に、次いでその後は６週ごとに１回、および５００ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１
Ｃ６バリアントは１日目に、次いでその後は３週ごとに１回、各々静脈内注入を介して投
与される。別の実施形態において、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマ
ブバリアントは１日目に、次いでその後は６週ごとに１回、および６００ｍｇの抗体３１
Ｃ６または３１Ｃ６バリアントは１日目に、次いでその後は３週ごとに１回、各々静脈内
注入を介して投与される。別の実施形態において、４００ｍｇのペンブロリズマブまたは
ペンブロリズマブバリアントは１日目に、次いでその後は６週ごとに１回、および７００
ｍｇの抗体３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントは１日目に、次いでその後は３週ごとに１
回、各々静脈内注入を介して投与される。

【0165】

本発明の抗体、組成物および方法により処置され得るがんとしては、限定されるもので
はないが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、筋腫、横紋筋腫
、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大
細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中
皮腫；消化器：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫
、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カ
ルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルポジ肉腫
（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線
維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫） 結腸直腸；尿生殖路：
腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上
皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、
奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：
肝癌（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉
腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ
腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓ
ｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、コンド
ロミクソフィブローマ（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫および巨細
胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、
髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果
体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起膠細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、
脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（
子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌
、未分類癌］、卵胞顆粒膜細胞腫瘍（ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｔｈｅｃａｌ ｃｅｌｌ ｔ
ｕｍｏｒ）、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部
（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、
ブドウ状横紋筋肉腫（胚性横紋筋肉腫）、輸卵管（癌腫）、乳房；血液学：血液（骨髄性
白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性
疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）；白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性
白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫
、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバ
ーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）を包含するリンパ系の造血
器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を包含
する骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を包含する間葉起源の腫瘍；星状細
胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を包含する中枢および末梢神経系の腫瘍
；ならびにメラノーマ、皮膚（非メラノーマ）がん、中皮腫（細胞）、精上皮腫、奇形癌
、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細
胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞がんおよびカポジ肉腫を包含する
他の腫瘍が挙げられる。１つの実施形態において、前述の（ｆｏｒｇｏｉｎｇ）がんは、
進行性、切除不能または転移性である。１つの実施形態において、患者は、抗ＰＤ－１ま
たは抗ＰＤ－Ｌ１治療に不応性である。

【0166】

１つの実施形態において、本発明の抗体、組成物および方法により処置され得るがんと
しては、限定されるものではないが、肺がん、膵臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、骨髄
性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、甲状腺がん、
骨髄異形成症候群、膀胱癌、表皮癌、メラノーマ、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん、卵
巣がん、脳がん、間葉起源のがん、肉腫、奇形癌腫（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、
神経芽細胞腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および甲状腺未分化癌
が挙げられる。

【0167】

別の実施形態において、本発明の抗体、組成物および方法により処置され得るがんとし
ては、限定されるものではないが、頭頸部扁平上皮がん、胃がん、胃および／または胃－
食道接合部の腺癌、腎細胞がん、輸卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、ならびに結腸
直腸がんが挙げられる。１つの実施形態において、結腸直腸がん、胃がん、胃および／も
しくは胃－食道接合部（ＧＥＪ）の腺癌、または子宮内膜がんは、非マイクロサテライト
高不安定性（非ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復良好（ｐＭＭＲ）である。１つの実施
形態において、頭頸部扁平上皮がんを有する患者は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１処置
不応性である。１つの実施形態において、結腸直腸がんは、切除不能または転移性（ステ
ージＩＶ）である。

【0168】

別の実施形態において、本発明の抗体、組成物および方法により処置され得るがんとし
ては、血液悪性腫瘍、限定されるものではないが、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、形質転換ＤＬＢＣＬ、グレーゾーンリ
ンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）または低悪性
度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）（例えば、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関
連リンパ組織リンパ腫または小リンパ球性リンパ腫）が挙げられる。１つの実施形態にお
いて、ホジキンリンパ腫を有する患者は、抗Ｄ－１または抗ＰＤ－Ｌ１処置不応性である
。

【0169】

さらなる実施形態において、本発明の抗体、組成物および方法により処置され得るがん
としては、腎細胞癌、腎盂、輸尿管、膀胱または尿道の尿路上皮癌、メラノーマ、胃腺癌
、ＧＥＪ腺癌、非小細胞肺がんおよび膀胱がんよりなる群から選択されるがんが挙げられ
る。１つの実施形態において、前述の（ｆｏｒｇｏｉｎｇ）がんは、進行性、切除不能ま
たは転移性である。

【0170】

１つの実施形態において、非小細胞肺がんは、進行性またはステージＩＶである。別の
実施形態において、メラノーマは、進行性またはステージＩＩＩである。１つの実施形態
において、患者は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１治療に不応性である。

【0171】

１つの実施形態において、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび
３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントを含有する合剤化製品が用いられる。さらなる実施形
態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントおよび２
００ｍｇの３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントを含有する合剤化製品が用いられる。別の
実施形態において、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントお
よび７００ｍｇの３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアントを含有する合剤化製品が用いられる
。

【0172】

さらなる実施形態において、がんは非小細胞肺がんであり、患者は腫瘍活性化上皮増殖
因子受容体（ＥＧＦＲ）または急速進行性線維肉腫Ｂアイソフォーム（Ｂ－Ｒａｆ）の変
異を欠き、かつ未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）またはｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＲＯＳ
１）の遺伝子再構成を欠く。さらなる実施形態において、がんは非小細胞肺がんであり、
腫瘍は扁平上皮の組織像を持つ。

【0173】

組み合わせ治療はまた、１または複数の付加的な治療剤を含み得る。付加的な治療剤は
、例として、化学療法剤、生物療法剤、免疫原性剤（例えば、弱毒化がん細胞、腫瘍抗原
、抗原提示細胞、例えば腫瘍由来抗原または核酸でパルスされた樹状細胞など、免疫刺激
性サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＦＮα２、ＧＭ－ＣＳＦ）、および免疫刺激性サ
イトカイン、例えば限定されるものではないがＧＭ－ＣＳＦなどをコードする遺伝子をト
ランスフェクトされた細胞）であり得る。付加的な治療剤の具体的な投薬量および投薬ス
ケジュールはさらに変えることができ、最適用量、投薬スケジュールおよび投与経路は用
いられている具体的な治療剤に基づいて決定される。

【0174】

化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロスファミドなど
；アルキルスルホネート類、例えばブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルフ
ァンなど；アジリジン類、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メ
ツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）など；アルト
レタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホ
ラミドおよびトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を
包含するエチレンイミン類およびメチラメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）
；アセトゲニン類（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナロ
グのトポテカンを包含する）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのア
ドゼレシン、カルゼルシンおよびビセレシン合成アナログを包含する）；クリプトフィシ
ン類（とりわけクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオ
カルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９およびＣＢＩ－ＴＭＩを包含する）；エリ
ュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェ
ンマスタード類、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏ
ｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、
メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレ
ドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロスウレア類（ｎｉｔ
ｒｏｓｕｒｅａ）、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン
、ニムスチン、ラニムスチンなど；抗生物質、例えばエンジイン系抗生物質（例としてカ
リケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンファイＩ１、
例としてＡｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３－１８６（
１９９４）を参照されたい；ダイネマイシンＡを包含するダイネマイシン；ビスホスホネ
ート類、例えばクロドロネートなど；エスペラミシン；同様にネオカルチノスタチン発色
団および関連の色素タンパク質であるエンジイン系抗生物質クロモモフォア（ｃｈｒｏｍ
ｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノマイシン類（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチ
ノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシ
ン類、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍ
ｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノ
ルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン
（モルフォリノ－ドキソルビシン、シアノモルフォリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ
－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを包含する）、エピルビシン、エソルビ
シン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、例えばマイトマイシンＣな
ど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィ
ロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅ
ｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ス
トレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど；代謝拮
抗剤、例えばメトトレキセートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）など；葉酸アナ
ログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートな
ど；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオ
グアニンなど；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６－アザウリ
ジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビ
ン、フロクスウリジンなど；アンドロゲン類、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモ
スタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど；抗副腎剤、例
えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど；葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃ ａｃ
ｉｄ ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）な
ど；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル
；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａ
ｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルホル
ミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド
；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシノイド類、例
えばメイタンシンおよびアンサミトシン類など；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピ
ダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサント
ロン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２－エチルヒドラジ
ン；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌ
アゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセ
ン類（特にＴ－２毒素、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡおよび
アングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニト
ール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノ
シド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例としてパク
リタキセルおよびドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メ
ルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラチンおよびカルボプ
ラチンなど；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミト
キサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキ
セート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１
；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；
レチノイド類、例えばレチノイン酸など；カペシタビン；ならびに上のいずれかの薬学的
に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。また、腫瘍に対するホルモン作用を制御
または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン
、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェ
ン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（フェアストン）を包含する
抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など；副
腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤
、例えば４（５）－イミダゾール類、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセ
メスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾールおよびアナスト
ロゾールなど；ならびに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミ
ド、リュープロリドおよびゴセレリンなど；ならびに上のいずれかの薬学的に許容される
塩、酸または誘導体も挙げられる。

【0175】

本発明の組み合わせ治療における各治療剤は、標準的な医薬実務に従って、単独で、ま
たは治療剤と１もしくは複数の薬学的に許容されるキャリア、担体、添加剤および希釈剤
とを含む薬剤（本明細書中で医薬組成物ともいう）中で投与され得る。

【0176】

本発明の組み合わせ治療における各治療剤は、同時に（すなわち同じ薬剤中で）、同時
期に（すなわち任意の順番で一方を投与した直後に他方を投与する別々の薬剤中で）また
は任意の順番で逐次的に投与され得る。逐次投与は、組み合わせ治療における治療剤が異
なる剤形である（１つの剤が錠剤またはカプセルで、別の剤が滅菌された液体である）と
き、および／または異なる投薬スケジュールで投与されるとき、例として、化学療法剤が
少なくとも１日１回投与され、生物療法剤がより低頻度で、例えば週に１回、２週に１回
または３週に１回などで投与されるときに、とりわけ有用である。

【0177】

いくつかの実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ
１抗体の投与の前に投与され、一方、他の実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、抗Ｐ
Ｄ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与の後に投与される。別の実施形態において、抗
ＴＩＧＩＴ抗体は、抗ＰＤ－１５抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と同時期に投与される。

【0178】

いくつかの実施形態において、組み合わせ治療における治療剤のうちの少なくとも１つ
は、剤が同じがんを処置するための単剤治療として用いられるときに典型的に使用される
ものと同じ薬剤投与レジメン（ｄｏｓａｇｅ ｒｅｇｉｍｅｎ）（用量、頻度、および処
置の持続期間）を用いて投与される。他の実施形態において、患者が受ける、組み合わせ
治療における治療剤のうちの少なくとも１つの総量は、剤が単剤治療として用いられると
きよりも少なく、例として用量がより少なく、投薬がより低頻度であり、および／または
処置の持続期間がより短い。

【0179】

本発明の組み合わせ治療における各低分子治療剤は、経口的に、または静脈内、筋肉内
、腹腔内、皮下、直腸、局所および経皮といった投与経路で非経口的に投与することがで
きる。本発明の組み合わせ治療は、腫瘍を摘出するための手術の前または後に用いられ得
て、放射線治療の前、最中または後に用いられ得る。

【0180】

いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせ治療は、先行して生物療法剤または
化学療法剤で処置されていない、すなわち、処置未経験の患者に投与される。他の実施形
態において、組み合わせ治療は、生物療法剤または化学療法剤での先の治療の後に持続性
奏功を達成することに失敗した、すなわち処置を経験した患者に投与される。

【0181】

本発明の組み合わせ治療は、典型的には、触診によって、または当該技術分野で周知の
イメージング技術、例えばＭＲＩ、超音波またはＣＡＴスキャンなどによって発見するの
に十分な大きさの腫瘍を処置するために用いられる。本発明の組み合わせ治療は、ＰＤ－
Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のうちの一方または両方について検査で陽性となる、好ましくはＰ
Ｄ－Ｌ１発現について検査で陽性となるがんを持つヒト患者に投与することができる。い
くつかの好ましい実施形態において、ＰＤ－Ｌ１発現は、診断用抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体ま
たはその抗原結合性断片を用いて、患者から摘出された腫瘍試料のＦＦＰＥまたは凍結組
織切片に対するＩＨＣアッセイにおいて検出される。典型的に、患者の医師は、抗ＰＤ－
１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＴＩＧＩＴ抗体での処置の開始前に患者から摘出
された腫瘍組織試料中のＰＤ－Ｌ１発現を決定するための診断検査をオーダーするが、医
師が処置開始後の任意の時点で、例えば処置サイクルの完了後などに初回またはその後の
診断検査をオーダーする可能性があることも想像される。１つの実施形態において、ＰＤ
－Ｌ１発現は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイによって測定さ
れる。別の実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての単核炎症密度スコアは≧
２である。別の実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての単核炎症密度スコア
は≧３である。別の実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての単核炎症密度ス
コアは≧４である。別の実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての腫瘍割合ス
コアは≧１％である。別の実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての腫瘍割合
スコアは２０≧１０％である。別の実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての
腫瘍割合スコアは≧２０％である。別の実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現につい
ての腫瘍割合スコアは≧３０％である。さらなる実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発
現についての組み合わせ陽性スコアは≧１％である。さらなる実施形態において、患者の
ＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアは１から２０％の間である。さらなる実
施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアは≧２％である
。さらなる実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアは
≧５％である。いっそうさらなる実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての組
み合わせ陽性スコアは≧１０％である。さらなる実施形態において、患者のＰＤ－Ｌ１発
現についての組み合わせ陽性スコアは≧１５％である。いっそうさらなる実施形態におい
て、患者のＰＤ－Ｌ１発現についての組み合わせ陽性スコアは≧２０％である。

【0182】

本発明の１つの好ましい実施形態において、組み合わせ治療における抗ＰＤ－１抗体は
ニボルマブであり、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２
Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ
Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗおよび１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗよ
りなる群から選択される用量で静脈内投与される。

【0183】

本発明の別の好ましい実施形態において、組み合わせ治療における抗ＰＤ－１抗体はペ
ンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアントであり、液体薬剤で、１ｍｇ／ｋｇ
Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１０ｍ
ｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３
Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗおよびこれらの用量のいずれかの一
律用量等価物、すなわち、例えば２００ｍｇ Ｑ３Ｗなどよりなる群から選択される用量
で投与される。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブは、１０ｍＭ ヒスチジ
ンバッファー ｐＨ ５．５中の２５ｍｇ／ｍｌ ペンブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）ス
クロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体薬剤として提供される。
他の実施形態において、ペンブロリズマブは、約１２５から約２００ｍｇ／ｍＬのペンブ
ロリズマブまたはその抗原結合性断片；約１０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１０ｍＭ
Ｌ－メチオニンまたは薬学的に許容されるその塩；約７％（ｗ／ｖ）スクロース；およ
び約０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体薬剤として提供される。

【0184】

本発明のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、
４週または６週ごとに１回で１２週間以上、患者に投与される。他の実施形態において、
抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、６週ごとに１回で１６週間以上、１８週間
以上、２０週間以上、２４週間以上、２８週間以上、３０週間以上、３２週間以上、３６
週間以上、４０週間以上、４２週間以上、４４週間以上、４８週間以上、５２週間以上、
５４週間以上、５６週間以上、６０週間以上、６４週間以上、６６週間以上、６８週間以
上、７２週間以上、７６週間以上、７８週間以上、８０週間以上、８４週間以上、８８週
間以上または９０週間以上、患者に投与される。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体
またはその抗原結合性断片は、６週ごとに４００ｍｇで投与される。

【0185】

いくつかの実施形態において、選択された用量のペンブロリズマブは、ＩＶ注入によっ
て投与される。１つの実施形態において、選択された用量のペンブロリズマブは、ＩＶ注
入によって、２５から４０分の間、または約３０分の時間をかけて投与される。

【0186】

いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも２４週間、例として、８回の３週サ
イクルの組み合わせ治療で処置される。いくつかの実施形態において、組み合わせ治療で
の処置は、患者がＰＤまたはＣＲのエビデンスを呈するまで続けられる。

【0187】

本開示の薬学的に許容される添加剤としては、例えば、溶媒、増量剤、緩衝剤、浸透圧
調節剤および保存剤が挙げられる（例として、Ｐｒａｍａｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈ
ａｒｍａ Ｔｉｍｅｓ，４５：６５－７７，２０１３を参照されたい）。いくつかの実施
形態において、医薬組成物は、溶媒、増量剤、緩衝剤および浸透圧調節剤のうちの１また
は複数として機能する添加剤を含み得る（例として、生理食塩水中の塩化ナトリウムは水
性媒体および浸透圧調節剤の両方として働き得る）。本開示の医薬組成物は、非経口投与
に適している。

【0188】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、溶媒として水性媒体を含む。好適な媒体
としては、例えば滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水およびリンガー液が挙げら
れる。いくつかの実施形態において、組成物は等張である。

【0189】

医薬組成物は、増量剤を含み得る。増量剤は、医薬組成物が投与前に凍結乾燥されると
きにとりわけ有用である。いくつかの実施形態において、増量剤は、凍結乾燥もしくは噴
霧乾燥中のおよび／または保存中の活性剤の安定化および分解防止の助けとなる保護剤で
ある。好適な増量剤は、糖類（単糖、二糖および多糖）、例えばスクロース、ラクトース
、トレハロース、マンニトール、ソルビタール、グルコースおよびラフィノースなどであ
る。

【0190】

医薬組成物は、緩衝剤を含み得る。緩衝剤は、加工中、保存中、任意選択で再構成中の
活性剤の分解を阻害するようにｐＨをコントロールする。好適なバッファーとしては、例
えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩または硫酸塩を含む塩が挙げられる。他の好適なバ
ッファーとしては、例えば、アミノ酸、例えばアルギニン、グリシン、ヒスチジンおよび
リジンなどが挙げられる。緩衝剤は、さらに塩酸または水酸化ナトリウムを含み得る。い
くつかの実施形態において、緩衝剤は、組成物のｐＨを４から９の範囲内で維持する。い
くつかの実施形態において、ｐＨは、４、５、６、７または８（下限）より高い。いくつ
かの実施形態において、ｐＨは、９、８、７、６または５（上限）より低い。すなわち、
ｐＨは、約４から９の範囲内であって、その下限は上限より低い。

【0191】

医薬組成物は、浸透圧調節剤を含み得る。好適な浸透圧調節剤としては、例えばグルコ
ース、グリセロール、塩化ナトリウム、グリセリンおよびマンニトールが挙げられる。

【0192】

医薬組成物は、保存剤を含み得る。好適な保存剤としては、例えば抗酸化剤および抗菌
剤が挙げられる。一方、好ましい実施形態において、医薬組成物は滅菌条件下で調製され
て使い切りの容器中にあり、それゆえに保存剤を含むことを必要としない。

【0193】

いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストとして抗ＰＤ－１抗体を含む薬
剤は、液体製剤として提供され得て、または使用前に凍結乾燥粉末を注射用滅菌水で再構
成することによって調製され得る。ＷＯ２０１２／１３５４０８は、本発明における使用
に適したペンブロリズマブを含む液体および凍結乾燥薬剤の調合剤を記載している。いく
つかの実施形態において、ペンブロリズマブを含む薬剤は、４ｍｌの溶液中に約１００ｍ
ｇのペンブロリズマブを含有するガラスバイアルで提供される。１ｍＬの溶液は各々２５
ｍｇのペンブロリズマブを含有し、Ｌ－ヒスチジン（１．５５ｍｇ）、ポリソルベート８
０（０．２ｍｇ）、スクロース（７０ｍｇ）および注射用水ＵＳＰ中で製剤化される。溶
液は、ＩＶ注入のために希釈を必要とする。

【0194】

いくつかの実施形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む薬剤は、液体製剤として提供さ
れ得て、または使用前に凍結乾燥粉末を注射用滅菌水で再構成することによって調製され
得る。１つの実施形態において、液体製剤は、約１０～１００ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＧＩＴ
抗体；約７％（ｗ／ｖ）のスクロース；約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０；
ｐＨが約５．８～６．０の約１０ｍＭのＬ－ヒスチジンバッファー；および約１０ｍＭか
ら約１５ｍＭのＬ－メチオニンを含む。

【0195】

本明細書中に記載される薬剤は、第一の容器および第二の容器および添付文書を含むキ
ットとして提供され得る。第一の容器はＰＤ－１アンタゴニストを含む薬剤を少なくとも
１用量含有し、第二の容器は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む２．１～７００ｍｇの薬剤を含有し
、添付文書またはラベルは薬剤を用いて患者のがんを処置するための説明を含む。第一の
容器および第二の容器は、同じもしくは異なる形状（例としてバイアル、シリンジおよび
ボトル）であり得て、および／または同じもしくは異なる材料（例としてプラスチックま
たはガラス）であり得る。キットはさらに、薬剤の投与に有用であり得る他の材料、例え
ば希釈剤、フィルター、ＩＶバッグおよびライン、針およびシリンジなどを含み得る。キ
ットのいくつかの好ましい実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体
であり、説明は、その薬剤はＩＨＣアッセイによるＰＤ－Ｌ１発現についての検査で陽性
となるがんを持つ患者の処置における使用が意図されると述べている。

【0196】

本発明のこれらのおよび他の態様は、下に列挙される例示的な具体的実施形態も含めて
、本明細書中に含有される教示から明らかである。

【0197】

本発明の例示的な具体的実施形態
１． 患者に２．１ｍｇから７００ｍｇの重鎖および軽鎖を含む抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与
することを含む、患者においてがんを処置するための方法であって、軽鎖が配列番号２６
、２７および２８の軽鎖ＣＤＲを含み、重鎖が配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤ
Ｒを含む、前記方法。

【0198】

２． 抗ＴＩＧＩＴ抗体が、静脈内注入を介して投与される、実施形態１の方法。

【0199】

３． 患者が、２．１ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、実施形態１の方法。

【0200】

４． 患者が、７ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、実施形態１の方法。

【0201】

５． 患者が、２１ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、実施形態１の方法。

【0202】

６． 患者が、７０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、実施形態１の方法。

【0203】

７． 患者が、２００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、実施形態１の方法。

【0204】

８． 患者が、２１０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、実施形態１の方法。

【0205】

９． 患者が、７００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、実施形態１の方法。

【0206】

１０． 患者が、抗ＴＩＧＩＴ抗体を１日目に、次いでその後は３週ごとに１回投与され
る、実施形態１から９のいずれか１つの方法。

【0207】

１１． 重鎖が配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖が配列番号２４を含む軽鎖
可変領域を含む、実施形態１から１０のいずれか１つの方法。

【0208】

１２． 抗ＴＩＧＩＴ抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２３を含み、
軽鎖は配列番号２２を含む、実施形態１から１１のいずれか１つの方法。

【0209】

１３． 抗ＴＩＧＩＴ抗体が、３１Ｃ６バリアントである、実施形態１から１０のいずれ
か一項の方法。

【0210】

１４． 抗ＴＩＧＩＴ抗体が、抗ＰＤ－１抗体もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはそれらの
抗原結合性断片と共投与される、実施形態１から１３のいずれか１つの方法。

【0211】

１５． 抗ＴＩＧＩＴ抗体が、抗ＰＤ－１抗体もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはそれらの
抗原結合性断片と合剤化される、実施形態１から１３のいずれか１つの方法。

【0212】

１６． 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片が、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、
ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合をブロックする、実施形態１４または１５の方法
。

【0213】

１７． 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片がまた、ヒトＰＤ－Ｌ２のヒトＰＤ－
１への結合をブロックする、実施形態１６の方法。

【0214】

１８． 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片が、（ａ）配列番号１、２および３の
軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む、実施形態１７の
方法。

【0215】

１９． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号９を含む重鎖可
変領域を含み、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１８の方法。

【0216】

２０． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号１０を含み、軽
鎖は配列番号５を含む、実施形態１８の方法。

【0217】

２１． 抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブである、実施形態１７の方法。

【0218】

２２． 抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブバリアントである、実施形態１７の方法。

【0219】

２３． 抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブである、実施形態１４の方法。

【0220】

２４． 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブである
、実施形態１４の方法。

【0221】

２５． 抗ＰＤ－１抗体が、２００ｍｇで１日目に、次いでその後は３週ごとに１回、静
脈内注入を介して投与される、実施形態１８～２４のいずれか１つの方法。

【0222】

２６． 抗ＰＤ－１抗体が、４００ｍｇで１日目に、次いでその後は６週ごとに１回、静
脈内注入を介して投与される、実施形態１８～２４のいずれか１つの方法。

【0223】

２７． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＰＤ－１抗体であって、ここで
重鎖は配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号
１、２および３の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み；ならびに抗ＴＩＧＩＴ抗体が重
鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＴＩＧＩＴ抗体であって、ここで重鎖は配列番号２９、３０
および３１の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号２６、２７および２
８の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１４または１５の方法。

【0224】

２８． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号９を含む重鎖可
変領域を含み、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含み；ならびに抗ＴＩＧＩＴ抗体
が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は
配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１４または１５の方法。

【0225】

２９． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号１０を含み、軽
鎖は配列番号５を含み；ならびに抗ＴＩＧＩＴ抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖
は配列番号２３を含み、軽鎖は配列番号２２を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１４ま
たは１５の方法。

【0226】

３０． 抗ＰＤ－１抗体が２００ｍｇで１日目に、次いでその後は３週ごとに１回、静脈
内注入を介して投与され、抗ＴＩＧＩＴ抗体が２００ｍｇで１日目に、次いでその後は３
週ごとに１回、静脈内注入を介して投与される、実施形態２７～２９のいずれか１つの方
法。

【0227】

３１． 抗ＰＤ－１抗体が４００ｍｇで１日目に、次いでその後は６週ごとに１回、静脈
内注入を介して投与され、抗ＴＩＧＩＴ抗体が２００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静
脈内注入を介して投与される、実施形態２７～２９のいずれか１つの方法。

【0228】

３２． ２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が、２００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体と合剤化される
、実施形態２７～２９のいずれか１つの方法。

【0229】

３３． がんが、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、胃がん、乳がん、子宮頸がん、卵巣癌、上
皮癌、輸卵管癌または原発性腹膜癌よりなる群から選択される、実施形態１から３２のい
ずれか１つの方法。ａｔｔｒｉｂｕｔｉｏｎ 臨床試験
３４． がんが、ＮＳＣＬＣである、実施形態３３の方法。

【0230】

３５． （ｉ）カルボプラチンおよびペメトレキセド、または（ｉｉ）カルボプラチンお
よびパクリタキセルの組み合わせを投与することをさらに含む、実施形態３４の方法。

【0231】

３６． 個体が、先行して抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１治療で処置されていない、ま
たは先行して抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１治療を受けた際に進行性であると確認され
ている、実施形態１から３５のいずれか１つの方法。

【0232】

３７． ２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブバリアント、２００ｍｇ
の３１Ｃ６または３１Ｃ６バリアント、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組
成物。

【0233】

３８． 対象／患者においてがんを処置するための薬剤の製造における、重鎖および軽鎖
を含む抗ＴＩＧＩＴ抗体の使用であって、ここで軽鎖は配列番号２６、２７および２８の
軽鎖ＣＤＲを含み、重鎖は配列番号２９、３０および３１の重鎖ＣＤＲを含む、前記使用
。

【0234】

３９． 抗ＴＩＧＩＴ抗体が、静脈内注入のために製剤化される、および／または静脈内
注入によって投与される、実施形態３８の使用。

【0235】

４０． 患者が、２．１ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、実施形態３８または３９
の使用。

【0236】

４１． 患者が、７ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、実施形態３８または３９の使
用。

【0237】

４２． 患者が、２１ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、実施形態３８または３９の
使用。

【0238】

４３． 患者が、７０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、実施形態３８または３９の
使用。

【0239】

４４． 患者が、２００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、実施形態３８または３９
の使用。

【0240】

４５． 患者が、２１０ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、実施形態３８または３９
の使用。

【0241】

４６． 患者が、７００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与される、実施形態３８または３９
の使用。

【0242】

４７． 患者が、抗ＴＩＧＩＴ抗体を１日目に、次いでその後は３週ごとに１回投与され
る、実施形態３８から４６のいずれか１つの使用。

【0243】

４８． 重鎖が配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖が配列番号２４を含む軽鎖
可変領域を含む、実施形態１から１０のいずれか１つの使用。

【0244】

４９． 抗ＴＩＧＩＴ抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２３を含み、
軽鎖は配列番号２２を含む、実施形態３８から４８のいずれか１つの使用。

【0245】

５０． 抗ＴＩＧＩＴ抗体が、３１Ｃ６バリアントである、実施形態３８から４７のいず
れか一項の使用。

【0246】

５１． 抗ＴＩＧＩＴ抗体が、抗ＰＤ－１抗体もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはそれらの
抗原結合性断片と共投与される、実施形態３８から５０のいずれか１つの使用。

【0247】

５２． 抗ＴＩＧＩＴ抗体が、抗ＰＤ－１抗体もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはそれらの
抗原結合性断片と合剤化される、実施形態３８から５０のいずれか１つの使用。

【0248】

５３． 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片が、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、
ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合をブロックする、実施形態５１または５２の使用
。

【0249】

５４． 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片がまた、ヒトＰＤ－Ｌ２のヒトＰＤ－
１への結合をブロックする、実施形態５３の使用。

【0250】

５５． 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片が、（ａ）配列番号１、２および３の
軽鎖ＣＤＲならびに（ｂ）配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む、実施形態５４の
使用。

【0251】

５６． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号９を含む重鎖可
変領域を含み、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態５５の使用。

【0252】

５７． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号１０を含み、軽
鎖は配列番号５を含む、実施形態５６の使用。

【0253】

５８． 抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブである、実施形態５１から５４のいずれか
の使用。

【0254】

５９． 抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブバリアントである、実施形態５１から５４
のいずれかの使用。

【0255】

６０． 抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブである、実施形態５１または５２の使用。

【0256】

６１． 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブである
、実施形態１４の方法。

【0257】

６２． 抗ＰＤ－１抗体が、２００ｍｇで１日目に、次いでその後は３週ごとに１回、静
脈内注入を介して投与される、実施形態５５～５８のいずれか１つの使用。

【0258】

６３． 抗ＰＤ－１抗体が、４００ｍｇで１日目に、次いでその後は６週ごとに１回、静
脈内注入を介して投与される、実施形態５５～５８のいずれか１つの使用。

【0259】

６４． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＰＤ－１抗体であって、ここで
重鎖は配列番号６、７および８の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号
１、２および３の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み；ならびに抗ＴＩＧＩＴ抗体が重
鎖および軽鎖を含むヒト化抗ＴＩＧＩＴ抗体であって、ここで重鎖は配列番号２９、３０
および３１の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は配列番号２６、２７および２
８の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、実施形態５１または５２の使用。

【0260】

６５． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号９を含む重鎖可
変領域を含み、軽鎖は配列番号４を含む軽鎖可変領域を含み；ならびに抗ＴＩＧＩＴ抗体
が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、軽鎖は
配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態５１または５２の使用。

【0261】

６６． 抗ＰＤ－１抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖は配列番号１０を含み、軽
鎖は配列番号５を含み；ならびに抗ＴＩＧＩＴ抗体が重鎖および軽鎖を含み、ここで重鎖
は配列番号２３を含み、軽鎖は配列番号２２を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態５１ま
たは５２の使用。

【0262】

６７． 抗ＰＤ－１抗体が２００ｍｇで１日目に、次いでその後は３週ごとに１回、静脈
内注入を介して投与され、抗ＴＩＧＩＴ抗体が２００ｍｇで１日目に、次いでその後は３
週ごとに１回、静脈内注入を介して投与される、実施形態６４から６６のいずれか１つの
使用。

【0263】

６８． 抗ＰＤ－１抗体が４００ｍｇで１日目に、次いでその後は６週ごとに１回、静脈
内注入を介して投与され、抗ＴＩＧＩＴ抗体が２００ｍｇで３週ごとに１回、１日目に静
脈内注入を介して投与される、実施形態６４から６６のいずれか１つの使用。

【0264】

６９． ２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体が、２００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体と合剤化される
、実施形態６４から６６のいずれか１つの使用。

【0265】

７０． がんが、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、胃がん、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、
上皮がん、輸卵管がんまたは原発性腹膜癌よりなる群から選択される、実施形態３８から
６９のいずれか１つの使用。

【0266】

７１． がんが、ＮＳＣＬＣである、実施形態７０の使用。

【0267】

７２． （ｉ）カルボプラチンおよびペメトレキセド、または（ｉｉ）カルボプラチンお
よびパクリタキセルの組み合わせの使用をさらに含む、実施形態３８から７１のいずれか
の使用。

【0268】

７３． 個体が、先行して抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１治療で処置されていない、ま
たは先行して抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１治療を受けた際に進行性であると確認され
ている、実施形態３８から７２のいずれか１つの使用。

【0269】

一般的方法
分子生物学における標準的方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａ
ｎｉａｔｉｓ（１９８２＆１９８９ ２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１ ３^ｒｄ Ｅｄ
ｉｔｉｏｎ） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａ
ｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ
，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓ
ｅｌｌ（２００１） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，３^ｒｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ
Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒ
ｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３） Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ，Ｖ
ｏｌ．２１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に記載され
ている。標準的な方法はまた、Ａｕｓｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｃｕｒｒｅｎ
ｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．１－
４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ中にも
出ており、これは細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１
）、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質およびタン
パク質の発現（Ｖｏｌ．３）およびバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載して
いる。

【0270】

免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離および結晶化を包含するタンパク
質精製方法は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｃｕｒｒ
ｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１，Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学分析、化
学修飾、翻訳後修飾および融合タンパク質の生産、タンパク質のグリコシル化は、記載さ
れている（例としてＣｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒ
ｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ
．（２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ
，ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５－１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．
（２００１） Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５－８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１） ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，
Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３８４－３９１を参照されたい）。ポリクローナル抗体およびモノクロ
ーナル抗体の生産、精製および断片化は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ
．（２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖ
ｏｌ．１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｈ
ａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９９９） Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏ
ｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓ
ｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；上のＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ）。リガンド／
受容体相互作用の特性評価のための標準的技術は、利用可能である（例としてＣｏｌｉｇ
ａｎ，ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参
照されたい）。

【0271】

モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびヒト化抗体は、調製することができる
（例としてＳｈｅｐｅｒｄ ａｎｄ Ｄｅａｎ（ｅｄｓ．） （２０００） Ｍｏｎｏｃ
ｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ，ＮＹ；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ（ｅｄｓ．） （２００１）
Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ
Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ
．１３９－２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ． １６５：６２０５；Ｈｅ，ｅｔ ａｌ．（１９９８） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １
６０：１０２９；Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９９） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２
７４：２７３７１－２７３７８；Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．（１９９７） Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ． ２７２：１０６７８－１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８
９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３；Ｆｏｏｔｅ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ（１
９９２） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ． ２２４：４８７－４９９；米国特許第６，３２９，
５１１号を参照されたい）。

【0272】

ヒト化への代替法は、ファージ上にディスプレイされたヒト抗体ライブラリーまたはト
ランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを用いることである（Ｖａｕｇｈ
ａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９６） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １４：３０
９－３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：８３７
－８３９；Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．（１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ
１５：１４６－１５６；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｃｈａｍｅｓ（２０００）
Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ２１：３７１－３７７；Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．（２
００１） Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃ
ｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ
Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｋａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９６）
Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉ
ｅｇｏ，ＣＡ；ｄｅ Ｂｒｕｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔ
ｅｃｈｎｏｌ． １７：３９７－３９９）。

【0273】

抗原の精製は、抗体作製に必要ではない。動物に目的抗原を有する細胞を免疫すること
ができる。脾臓細胞を次いで免疫動物から分離し、脾臓細胞をミエローマ細胞株と融合す
ることでハイブリドーマを生産することができる（例としてＭｅｙａａｒｄ ｅｔ ａｌ
．（１９９７） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３－２９０；Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．
（２０００） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３－２４２；上のＰｒｅｓｔｏｎ ｅｔ
ａｌ．；Ｋａｉｔｈａｍａｎａ ｅｔ ａｌ．（１９９９） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １
６３：５１５７－５１６４を参照されたい）。

【0274】

抗体は、例として低分子量の薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（
ＰＥＧ）とコンジュゲートさせることができる。抗体は、治療薬、診断薬、キットまたは
他の目的のために有用であり、例として色素、放射性同位体、酵素、または金属、例とし
て金コロイドと結合した抗体を包含する（例としてＬｅ Ｄｏｕｓｓａｌ ｅｔ ａｌ．
（１９９１） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４６：１６９－１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ
ｅｔ ａｌ．（１９９８） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０：３８９１－３８９８；Ｈｓ
ｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｓｈｏｐ（１９９９） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６２：２８０４
－２８１１；Ｅｖｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．（２００２） Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６８
：８８３－８８９を参照されたい）。

【0275】

蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）を包含するフローサイトメトリー法は、利用可能であ
る（例としてＯｗｅｎｓ，ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ
Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ
（２００１） Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，２^ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓ
ｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３） Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏ
ｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，
ＮＪを参照されたい）。例として診断用試薬としての使用のための、核酸プライマーおよ
びプローブを包含する核酸、ポリペプチドならびに抗体の修飾に適した蛍光試薬は、利用
可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（２００３） Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄ
ｒｉｃｈ（２００３） Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。

【0276】

免疫系の組織学の標準的方法は、記載されている（例としてＭｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅ
ｌｉｎｋ（ｅｄ．） （１９８６） Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏ
ｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔ，ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ
Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉ
ｎｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓ，ｅｔ ａｌ．（２００２） Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓ
ｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，ＮＹを参照されたい）。

【0277】

例として抗原性断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、
グリコシル化部位および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージお
よびデータベースは、利用可能である（例としてＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ
（登録商標） Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；Ｇ
ＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄ
ｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．，
Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｂ
ｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６：７４１－７４２；Ｍｅｎｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２０
００） Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：
７４１－７４２；Ｗｒｅｎ，ｅｔ ａｌ．（２００２） Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ
Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ． ６８：１７７－１８１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（
１９８３） Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． １３３：１７－２１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎ
ｅ（１９８６） Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １４：４６８３－４６９０を
参照されたい）。

【実施例0278】

実施例１：進行性固形腫瘍における抗ＴＩＧＩＴ抗体の臨床試験
この試験は、抗ＴＩＧＩＴ抗体である３１Ｃ６の単剤治療（パートＡ、アーム１）およ
びペンブロリズマブと組み合わせた３１Ｃ６（パートＡ、アーム２）の多施設共同の非盲
検用量漸増試験であった。試験のパートＢは、単剤治療として、およびペンブロリズマブ
と組み合わせて用いられたときの３１Ｃ６抗体のフェーズ２推奨用量を推定するための用
量確認フェーズである。進行性の固形腫瘍を有する参加者における、単剤治療として、お
よびペンブロリズマブと組み合わせて用いられたときの３１Ｃ６抗体の抗腫瘍活性は、パ
ートＢにおいて、非ランダム化試験デザインで判定された。パートＢは、組み合わせにお
ける３１Ｃ６抗体の２つの用量を、プログラム死１（ＰＤ－１）処置ナイーブがんを有す
る参加者において、１：１ランダム化試験デザインを用いて判定した。

【0279】

試験のパートＡの際、対象は、２つの処置アームのうちの１つに割り付けられた：
アーム１：単剤治療として３１Ｃ６漸増用量２．１ｍｇ、７ｍｇ、２１ｍｇ、７０ｍｇ、
２１０ｍｇおよび７００ｍｇを３週ごと（Ｑ３Ｗ）、静脈内注入（ＩＶ）による。

【0280】

アーム２：ペンブロリズマブ（２００ｍｇ Ｑ３Ｗ） ＩＶと組み合わせて、３１Ｃ６漸
増用量２．１ｍｇ、７ｍｇ、２１ｍｇ、７０ｍｇ、２１０ｍｇおよび７００ｍｇを３週ご
と（Ｑ３Ｗ） ＩＶ。

【0281】

パートＡは、ＲＥＣＩＳＴに従って測定可能な疾患を持ち、ＥＣＯＧ ＰＳ ０－１で
あった、臨床的に有効な処置がない転移性固形腫瘍を有する成人を包含し；先行するＣＴ
ＬＡ－４、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤での処置は、ＡＥのために中止されたのでな
ければ認められた。用量漸増は、改変毒性発現確率区間デザインに従い、目標とする用量
制限毒性率を約３０％とした。ペンブロリズマブは２００ｍｇ Ｑ３Ｗで投与された。抗
ＴＩＧＩＴ ３１Ｃ６抗体は、２．１ｍｇから７００ｍｇで投与された。抗ＴＩＧＩＴ抗
体およびペンブロリズマブは、３５サイクル、または進行、耐えられない毒性、もしくは
試験責任医師もしくは患者の決定があるまで与えられた。用量漸増の際、各用量で最低３
名の患者が必要であった。用量漸増および確認は、いずれかの用量レベルで１４名の患者
が処置された後、完了した。主要エンドポイントは、単剤治療としての、およびペンブロ
リズマブと組み合わせた抗ＴＩＧＩＴ抗体３１Ｃ６の安全性 耐容性であり、これはそれ
ぞれのフェーズ２推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を確立するためのものである。副次的エンドポイ
ントは、単剤治療としての、およびペンブロリズマブと組み合わせた抗ＴＩＧＩＴ抗体３
１Ｃ６のＰＫ、抗ＴＩＧＩＴ抗体３１Ｃ６と共に与えられるペンブロリズマブのＰＫ、な
らびに単剤治療としての、およびペンブロリズマブと組み合わせた抗ＴＩＧＩＴ抗体３１
Ｃ６のＯＲＲ（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１、試験責任医師によるレビュー）である。

【0282】

パートＢは、ペンブロリズマブと組み合わせた３１Ｃ６の用量確認である。加えて、拡
大コホートは、単剤治療としてのおよびペンブロリズマブと組み合わせた３１Ｃ６の抗腫
瘍有効性を評価した。試験の拡大部への組み入れは、次のがんを有する対象にオープンで
あった：
－ ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤処置不応性ＮＳＣＬＣ、
－ ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤ナイーブＮＳＣＬＣ、
－ 結腸直腸がん
－ 乳がん
－ 卵巣上皮癌、輸卵管癌、または原発性腹膜癌。

【0283】

試験のパートＡについてのベースライン特性は、次の表：ベースライン特性：表４（デ
ータカットオフ日：２０１８年８月１６日）に示される。

【0284】

表４．ベースライン特性（データカットオフ日：２０１８年８月１６日）

【表4】

【0285】

表５．ベースライン特性（データカットオフ日：２０１８年８月１６日）

【表5】

【0286】

結果：
このファースト・イン・ヒューマン（ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ）の試験において
、単剤治療として、およびペンブロリズマブ（２００ｍｇ）と組み合わせて与えられた３
１Ｃ６ 抗ＴＩＧＩＴ抗体は、良好に耐容され、試験された全ての用量にわたって管理可
能な安全性があった。用量決定はＤＬＴなしで完了し、処置関連の死亡者はいなかった。
図１に、単剤治療アームおよび組み合わせ治療アームの両方からのＰＫデータを記載する
。単剤治療について、患者の状況は次のとおりであった：処置中２名、処置中止３２名（
病勢進行２７名、医師の決定２名、および離脱３名）。１３名の患者は、ペンブロリズマ
ブでの組み合わせ治療にクロスオーバーした。

【0287】

抗ＴＩＧＩＴ ３１Ｃ６およびペンブロリズマブの組み合わせについて、予め指定した
各用量レベルについての用量漸増は完了した。ＤＬＴは観察されなかった。組み合わせ治
療での患者の状況は次のとおりであった：処置中７名、処置中止２７名（病勢進行２５名
、医師の決定１名、および離脱１名）。有害事象の概略を下に載せる：
表６：有害事象の概略

【表6】

【0288】

表７：処置関連有害事象：

【表7】

【0289】

加えて、重度の前処置を受けた集団において、複数の腫瘍タイプにわたって、とりわけ
組み合わせ治療の有望な抗腫瘍活性が観察された。詳細には、３１Ｃ６単剤治療のみで３
％のＯＲＲおよび３５％のＤＣＲが観察され、３１Ｃ６およびペンブロリズマブの組み合
わせ治療については１９％のＯＲＲおよび４７％のＤＣＲが観察された。単剤治療から組
み合わせ治療にクロスオーバーした患者において、奏功が観察された。図２Ａおよび図２
Ｂに、標的病変のベースラインからの最良パーセンテージ変化（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１
、試験責任医師によるレビュー）を示す。図３Ａおよび図３Ｂに、処置持続期間および応
答（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１、試験責任医師によるレビュー）の図を示す。抗腫瘍活性（
ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１、試験責任医師によるレビュー）の概略は、下に示される：
表８：抗腫瘍活性

【表8】

【0290】

ＢＲＣＡ野生型卵巣がんを有する７５歳の高齢女性患者において部分奏効が観察された
。この患者は先行して４ラインの化学療法を受けていたが、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ
１療法は先行して受けていなかった。この患者は３１Ｃ６ 抗ＴＩＧＩＴ抗体２．１ｍｇ
の単剤治療を受け、ＲＥＣＩＳＴに従ってＰＤが文書に記録され、その後、２．１ｍｇの
３１Ｃ６ 抗ＴＩＧＩＴ抗体＋２００ｍｇのペンブロリズマブの組み合わせ治療にクロス
オーバーした。クロスオーバーから９週後に部分奏効が観察された。詳細には、腫瘍体積
が８５％減少し、全ての病変（腸間膜沈着物、リンパ節（傍大動脈、腸骨、子宮頸部））
のサイズが縮小した。奏効は１３ヶ月時点で継続していた。処置は発疹のため中止された
。

【0291】

実施例２：
フェーズＩ試験のパートＢ
上の実施例１に記載されているフェーズＩ試験のパートＢのデザインは、次のとおりで
ある：
表９：フェーズ１試験のパートＢのデザイン

【表9】

【0292】

加えて、次の組み合わせを続行中である：
扁平上皮ＰＤ１ナイーブＮＳＣＬＣにおける３１Ｃ６＋ペンブロリズマブ＋カルボプラチ
ンおよびパクリタキセル（タキソール）
非扁平上皮ＰＤ１ナイーブＮＳＣＬＣにおける３１Ｃ６＋ペンブロリズマブ＋カルボプラ
チン
扁平上皮ＰＤ１ナイーブＮＳＣＬＣにおける３１Ｃ６＋ペンブロリズマブ＋カルボプラチ
ンおよびタキソール
結果：
安全性の概要
２０１９年９月時点で、３１Ｃ６およびペンブロリズマブの副作用プロファイルはペン
ブロリズマブ単独と同等であることが観察された。副作用率は、３１Ｃ６単剤治療処置と
３１Ｃ６およびペンブロリズマブの組み合わせ治療処置との間で同様であった。副腎機能
不全および輸注反応は、ペンブロリズマブ反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）よ
りも高い割合で発生した。表１０の概要を参照されたい。

【0293】

表１０． 副腎機能不全および輸注反応の概要

【表10】

【0294】

例えば２００ｍｇなどの用量を投与された患者は直線的なクリアランス値を示すことが
観察され、これはパートＡのデータにおける先の知見と一致していた（２００ｍｇ：ＣＬ
＝０．４９Ｌ／日およびｔ１／２＝９．９日；７００ｍｇ：ＣＬ＝０．４８Ｌ／日および
ｔ１／２＝９．４日）。また、ＰＫの変動も解析され、一貫した結果を示した（ＣＬのＣ
Ｖ＝４６％）。

【0295】

有効性
抗腫瘍活性は、パートＢ． ＰＤ－１ナイーブＮＳＣＬＣにおいて試験された異なる患
者群において解析された。

【0296】

ナイーブＮＳＣＬＣ患者において奏功が観察され、これを図４および表１１に示す（Ｒ
ＥＣＩＳＴ ｖ１．１、試験責任医師によるレビュー）。ＯＲＲデータは、全てのＰＤ－
Ｌ１レベルを有する患者を組み入れ、より処置ラインが進行しているにもかかわらず、３
１Ｃ６およびペンブロリズマブの組み合わせが対照より高いことを示している。１または
複数のラインの治療を先行して受け、ＴＰＳが≧１％であった、ＫＮ－０１０に組み入れ
られたＮＳＣＬＣ対象において、ＯＲＲは１８％であった。

【0297】

表１１． ＰＤ－１ナイーブＮＳＣＬＣにおける試験責任医師によるＲＥＣＩＳＴ１．１
による最良総合効果

【表11】

【0298】

ＫＮ－０１０：１００％のｐｔｓがＴＰＳ≧１、２９％のｐｔｓが３Ｌ＋
ペンブロ＋３１Ｃ６：５２％のｐｔｓがＴＰＳ≧１、６０％の対象が３Ｌ＋
加えて、３１Ｃ６抗体（２００ｍｇ）単剤治療、または３１Ｃ６（２００ｍｇ）および
ペンブロリズマブ（２００ｍ）の組み合わせ治療のいずれかで処置されたＰＤ－１不応性
ＮＳＣＬＣを有する対象における試験責任医師によるＲＥＣＩＳＴ１．１による最良効果
を示すデータが得られた。表１２を参照されたい。単剤治療の活性は選択されていないＰ
Ｄ１不応性ＮＳＣＬＣにおいて観察され、また顕著なＯＲＲ結果も観察された。単剤治療
の奏功は、ＣＲを含め、知られたものであった。３１Ｃ６抗体（２００ｍｇ）の単剤治療
のＯＲＲ結果は、組み合わせ治療の結果と同様であった。

【0299】

表１２． ３１Ｃ６単独、またはペンブロリズマブとの組み合わせで処置されたＰＤ－１
不応性ＮＳＣＬＣを有する対象における試験責任医師によるＲＥＣＩＳＴ１．１による最
良総合効果

【表12】

【0300】

３１Ｃ６でのＰＤ－１不応性ＮＳＣＬＣ対象の８３％が３Ｌ＋
３１Ｃ６（２００ｍｇ）単独、またはペンブロリズマブ（２００ｍｇ）との組み合わせ
治療で処置されたＰＤ－１不応性ＮＳＣＬＣを有する対象における奏功持続期間データを
、表１３、ならびに図５Ａおよび５Ｂに示す。

【0301】

表１３． ３１Ｃ６（２００ｍｇ）＋ペンブロリズマブで処置されたＰＤ－１不応性ＮＳ
ＣＬＣを有する対象における奏功持続期間

【表13】

【0302】

卵巣がん
卵巣がん患者群（パートＡおよびパートＢ）についての有効性データの概要を図６およ
び表１４に示す。ＰＤ１ナイーブ卵巣がん（プラチナベースの治療に抵抗性である）対象
の群において、ＯＲＲが１９％（ｎ＝２７）であることが観察された。ＰＤ－Ｌ１陽性腫
瘍において、さらなる強化が観察された（ＣＰＳ１、ＯＲＲ ４０％）。奏効までの平均
時間は３．５±２．３ヶ月、ＤＯＲの中央値は４．１～１１．２＋ヶ月であった。

【0303】

表１４． 卵巣がん患者についての試験責任医師によるＲＥＣＩＳＴ１．１による最良総
合効果

【表14】

【0304】

ペンブロ＋３１Ｃ６：（対象の７４％が３Ｌ＋）；３名の確認されたレスポンダーが３Ｌ
＋、全てのレスポンダーがＢＲＣＡ陰性。

【0305】

パートＢ中の白金製剤抵抗性の卵巣がん患者のコホート（ｎ＝２０）において、用量漸
増で卵巣がん対象に（全７例のうち）２例の客観的奏効が観察された後、予備的な有効性
を試験した。３１Ｃ６抗体およびペンブロリズマブの組み合わせ治療（パートＡおよびＢ
）で処置された卵巣がんを有する対象において、ＯＲＲは１９％（５／２７）で、ＤＯＲ
は４．２－１１．４＋ヶ月であった。２７名の卵巣患者のうち、１４名の対象についてＰ
Ｄ－Ｌ１データが利用可能であった。３１Ｃ６抗体で処置された卵巣患者からのＰＤ－Ｌ
１陽性（ＣＰＳ１）腫瘍において、ＯＲＲは４０％（２／５）であったのに対し、ペンブ
ロリズマブ単剤治療で処置されたＰＤ－Ｌ１＋卵巣がん対象においては１４％であったこ
とが観察された。注目すべきことに、この試験における全ての卵巣レスポンダーは、ＢＲ
ＣＡ陰性であった。それゆえに、何らかの特定の治療またはメカニズムに制限されるもの
ではないが、有効性および耐容性に基づいて、３１Ｃ６抗体の単剤治療、および３１Ｃ６
抗体とペンブロリズマブとの組み合わせ治療は、アンメットニーズの高いこの集団におい
て、化学療法を必要としない非常に魅力的な処置の選択肢となる可能性がある。

【0306】

乳がん
この試験の場合、ファーストラインの患者がいなかったため、２Ｌ＋、ＰＤ－１／Ｌ－
１を経験した全ての患者の組み入れが認められた。これらの患者について、次の特性：１
件のＤＬＴ（発熱性好中球減少症）が確認され、１０名の患者のうち７名が試験に残った
。中止した患者の特性は次のとおりであった：１名の患者が臨床的にＰＤ、２名の患者が
ＡＥ［ＰＮＡ（関連なし）、Ｇ３ ＬＦＴ上昇（ｉｏ（すなわち３１Ｃ６抗体およびペン
ブロリズマブ）＋ペメトレキセド）に関連あり］。この試験において、１０名の試験対象
患者がスキャンを受け、全員が１回のみスキャンを受けた（ＳＤ ７名、ＰＲ ２名、Ｐ
Ｄ １名）。この乳がん試験のデータを図７および表１５に示す。

【0307】

表１５． ３１Ｃ６（２００ｍｇ）およびペンブロリズマブで処置したＰＤ－１ナイーブ
乳房患者のデータ

【表15】

【0308】

ＣＲＣ乳房患者の付随的データが図８および表１６にある。

【0309】

表１６． ３１Ｃ６（２００ｍｇ）およびペンブロリズマブで処置したＰＤ－１ナイーブ
ＣＲＣ乳がん患者のデータ

【表16】

【0310】

子宮頸がん
データカットオフ時点で、２００ｍｇおよび７００ｍｇの用量で、それぞれ７名および
８名の患者が試験に残っている。データを、図９Ａおよび９Ｂ、ならびに表１７に示す。
この初期の時点では、ペンブロリズマブを使用した２００ｍｇと７００ｍｇの３１Ｃ６組
み合わせ処置アームの間で、有効性および安全性に大きな差はない。

【0311】

表１７． ２００ｍｇまたは７００ｍｇの３１Ｃ６抗体およびペンブロリズマブに対して
ランダム化された子宮頸がん患者のデータ

【表17】

【0312】

結論として、抗体３１Ｃ６の単剤治療は良好に耐容されることが観察された。いずれの
副作用も許容されるものであり、ペンブロリズマブと組み合わせた３１Ｃ６抗体について
観察された副作用プロファイルは、ペンブロリズマブの単剤治療について観察された結果
と同様であった。用量およびＰＫデータの点では、３１Ｃ６抗体の半減期は約１０日であ
ることが観察された。通常のＰＫ変動が観察され、観察されたＡＤＡ発生は１０～２０％
であった。用量の多くが有利な結果を示したが、２００ｍｇの予備的なＲＰ２Ｄは依然と
して有利である。データは、抗体処置の曝露が投薬間隔の全体にわたって維持されたこと
を示している。最初のデータは、ランダム化用量比較において２００ｍｇおよび７００ｍ
ｇの３１Ｃ６抗体の同等の安全性／有効性を示している。有利な有効性データのなかで、
単剤治療としての３１Ｃ６抗体で、また３１Ｃ６抗体およびペンブロリズマブ両方を使用
した組み合わせ治療でＮＳＣＬＣ（ＰＤ－１ナイーブおよびＰＤ－１不応性）患者および
卵巣がん患者を処置することについて、臨床上有効性の顕著なシグナルが観察された。最
も重要なことに、３１Ｃ６抗体での処置（いずれも単剤治療および組み合わせ治療の一部
として）が、試験された各々のがんにおいて抗腫瘍活性を持つというエビデンスがあった
。例えば、ＰＤ－１不応性ＮＳＣＬＣ患者において単剤治療の抗腫瘍活性が観察された。
データには、３１Ｃ６単剤治療チェーンで処置した患者におけるＣＲ、および重鎖におけ
る１１３が含まれた。

【0313】

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本明細書中で引用される全ての参考文献は、各々の個別の刊行物、データベースエント
リー（例としてＧｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特
許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に指し示されていた場合と同程度に、
参照により組み込まれる。参照による組み込みについてのこの記述は、出願人により、３
７ Ｃ．Ｆ．Ｒ． §１．５７（ｂ）（１）に従って、かかる引用が参照による組み込み
についての専用の記述に直接隣接していなくとも、その各々が３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ． §１
．５７（ｂ）（２）に従って明確に同定されているあらゆる個別の刊行物、データベース
エントリー（例としてＧｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願ま
たは特許と関連付けることが意図されたものである。明細書の中に参照による組み込みに
ついての専用の記述を含めることは、もしあったとしても、参照による組み込みについて
のこの一般的な記述を何ら弱めるものではない。本明細書中の参考文献の引用は、参考文
献が関連する従来技術であるという自認とは意図されず、これらの刊行物または文書の内
容または日付に関して何らの自認を構成するものではない。特許請求の範囲の用語につい
て参考文献が本明細書中に提供される定義と矛盾する定義を提供する範囲で、本明細書中
に提供される定義が、特許請求の範囲に記載の発明を解釈するために用いられる。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【配列表】

2025004212000001.app

【外国語明細書】