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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2025066391
(43)【公開日】2025-04-23
(54)【発明の名称】含窒素スピロ環化合物の製法及びその化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 491/107 20060101AFI20250416BHJP
【ＦＩ】
C07D491/107 CSP
【審査請求】未請求
【請求項の数】15
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023175935
(22)【出願日】2023-10-11
(71)【出願人】
【識別番号】504132272
【氏名又は名称】国立大学法人京都大学
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(72)【発明者】
【氏名】大澤 歩
(72)【発明者】
【氏名】中尾 佳亮
【テーマコード（参考）】
4C050
【Ｆターム（参考）】
4C050AA04
4C050BB04
4C050CC16
4C050EE01
4C050FF03
4C050FF05
4C050FF10
4C050GG01
4C050HH01
(57)【要約】
【課題】本発明が解決しようとする課題の一つは、短工程で効率的に含窒素スピロ環化合物を合成する方法を提供することである。
【解決手段】環状ケトン化合物とニトロアルキルアミンとのニトロマンニッヒ反応により短工程で含窒素スピロ環化合物を製造する方法及びその化合物が提供される。
【選択図】なし
【解決手段】環状ケトン化合物とニトロアルキルアミンとのニトロマンニッヒ反応により短工程で含窒素スピロ環化合物を製造する方法及びその化合物が提供される。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＳＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、Ｃ１－６アルキル－ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１－６アルキル－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６－ＣＨ－（ＮＲ７Ｒ８）２、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－ＯＲ６、又は脂肪族若しくは芳香族の５から１０員含窒素ヘテロ環基であり、
Ｒ５は、複数ある場合にはそれぞれ独立して、ヒドロキシの保護基であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲＸはそれぞれ独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり、
環ＡはＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、及びＣ１－６アルキル－ＯＲ５からなる群から選択される少なくとも１つの基で適宜置換されていてもよい、脂肪族の４から７員炭素環又はヘテロ環であり、環Ａがヘテロ環である場合、窒素、酸素、及び硫黄原子からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む］
で示される化合物又はその塩を製造する方法であって、式［ＩＩ］：
［式中、環Ａは上記のとおりである］
で示される、オキソで置換された環状化合物又はその塩と式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］、又は［ＩＩＩｃ］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲＸは上記のとおりである］
で示される化合物又はその塩とを反応させて、式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩を得ることを含む、方法。
【化1】
Ｒ５は、複数ある場合にはそれぞれ独立して、ヒドロキシの保護基であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲＸはそれぞれ独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり、
環ＡはＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、及びＣ１－６アルキル－ＯＲ５からなる群から選択される少なくとも１つの基で適宜置換されていてもよい、脂肪族の４から７員炭素環又はヘテロ環であり、環Ａがヘテロ環である場合、窒素、酸素、及び硫黄原子からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む］
で示される化合物又はその塩を製造する方法であって、式［ＩＩ］：
【化2】
で示される、オキソで置換された環状化合物又はその塩と式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］、又は［ＩＩＩｃ］：
【化3】
で示される化合物又はその塩とを反応させて、式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩を得ることを含む、方法。
【請求項2】
さらに式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩を酸化して、式［ＩＶａ］、［ＩＶｂ］、又は［ＩＶｃ］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、及び環Ａは請求項１に記載のとおりであり、結合：
は単結合又は二重結合であり、
但し、前記結合が二重結合である場合、Ｒ１’は存在しない］
で示される化合物又はその塩を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
【化4】
【化5】
但し、前記結合が二重結合である場合、Ｒ１’は存在しない］
で示される化合物又はその塩を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
式［ＩＩ］で示される化合物又はその塩と式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］、又は［ＩＩＩｃ］で示される化合物又はその塩との反応が脱水剤存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
Ｒ２がＣ（＝Ｏ）－Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６、又はＣ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６である、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
環ＡがヒドロキシＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルキル－ＯＲ５で適宜置換されていてもよい、脂肪族の４から７員ヘテロ環である、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
環ＡがヒドロキシＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルキル－ＯＲ５で置換された、脂肪族の５から６員含酸素ヘテロ環である、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
環ＡがヒドロキシＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルキル－ＯＲ５で置換されたテトラヒドロフランである、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
Ｒ１がＣ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－ＯＲ６、又は芳香族の５から１０員含窒素ヘテロ環基である、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
Ｒ１がフェニル、ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、又はインドリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
Ｒ１がフェニル又はイミダゾリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
ＲＸが水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
前記結合が二重結合である、請求項２に記載の方法。
【請求項13】
式［Ｉａ］で示される化合物又はその塩を製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、及び環Ａは請求項１に記載のとおりである］
で示される化合物又はその塩。
【化6】
で示される化合物又はその塩。
【請求項15】
式［ＩＶａ］、［ＩＶｂ］、又は［ＩＶｃ］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、環Ａ、及び結合：
は請求項１又は２に記載のとおりである］
で示される化合物又はその塩
［但し、ツベリンジンＡ及びＢを除く］。
【化7】
【化8】
で示される化合物又はその塩
［但し、ツベリンジンＡ及びＢを除く］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、含窒素スピロ環化合物の製造方法及びその化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
生理活性物質として含窒素スピロ環構造を有する化合物が種々知られている。例えば、このようなスピロ環化合物の１つであるツベリンジンはトリュフ由来の天然化合物であり、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合カセットトランスポーターＧ２（ＡＢＣＧ２）及び有機アニオントランスポーター１（ＯＡＴ１）の発現量を上昇させることが知られており、高尿酸血症及び痛風の改善に寄与しうる（非特許文献１）。
【0003】
含窒素スピロ環化合物の化学合成は一般に、多くの工程を含む複雑な反応経路を介する（特許文献１、非特許文献２）。このような複雑な合成経路を簡便にする、効率的かつ短工程で実現可能な新たな合成法の開発が求められている。
【0004】
複雑な構造を有する化合物を少ない工程で合成することができる有機合成反応としてマンニッヒ反応が知られている。マンニッヒ反応は第１級又は第２級アミン化合物、カルボニル化合物（例えばアルデヒド等）、及びα水素を有するカルボニル化合物の反応であり、イミニウムイオンを経由して起こる縮合反応である。α水素を有するカルボニル化合物に代えて、α水素を有するニトロ化合物を用いたニトロマンニッヒ反応も知られている（非特許文献３，４）。しかしながら、これらの反応を含窒素スピロ環化合物の合成に応用した例は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】米国特許出願公開第２０１５／５１４０７Ａ１号
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Lan-Qin Zhaoら、Organic Letters 2022, 24, 4333-4337
【非特許文献2】Guiqing Xuら、Russian Journal of Organic Chemistry, 2020, Vol. 56, No. 10, pp. 1775-1778
【非特許文献3】James C. Andersonら、Tetrahedron Letters 53 (2012) 5707-5710
【非特許文献4】Wannaporn Disadeeら、Organic & Biomolecular Chemistry, 2018, 16, 707-711
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明が解決しようとする課題の一つは、短工程で効率的に含窒素スピロ環化合物を合成する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
環状ケトン化合物とニトロアルキルアミンとのニトロマンニッヒ反応により短工程で含窒素スピロ環化合物を製造する方法及びその化合物が提供される。
【0009】
ある態様において、式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＳＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、Ｃ１－６アルキル－ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１－６アルキル－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６－ＣＨ－（ＮＲ７Ｒ８）２、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－ＯＲ６、又は脂肪族若しくは芳香族の５から１０員含窒素ヘテロ環基であり、
Ｒ５は、複数ある場合にはそれぞれ独立して、ヒドロキシの保護基であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲＸはそれぞれ独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり、
環ＡはＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、及びＣ１－６アルキル－ＯＲ５からなる群から選択される少なくとも１つの基で適宜置換されていてもよい、脂肪族の４から７員炭素環又はヘテロ環であり、環Ａがヘテロ環である場合、窒素、酸素、及び硫黄原子からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む］
で示される化合物又はその塩を製造する方法であって、式［ＩＩ］：
［式中、環Ａは上記のとおりである］
で示される、オキソで置換された環状化合物又はその塩と式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］、又は［ＩＩＩｃ］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲＸは上記のとおりである］
で示される化合物又はその塩とを反応させて、式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩を得ることを含む、方法が提供される。
【化1】
Ｒ５は、複数ある場合にはそれぞれ独立して、ヒドロキシの保護基であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲＸはそれぞれ独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり、
環ＡはＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、及びＣ１－６アルキル－ＯＲ５からなる群から選択される少なくとも１つの基で適宜置換されていてもよい、脂肪族の４から７員炭素環又はヘテロ環であり、環Ａがヘテロ環である場合、窒素、酸素、及び硫黄原子からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む］
で示される化合物又はその塩を製造する方法であって、式［ＩＩ］：
【化2】
で示される、オキソで置換された環状化合物又はその塩と式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］、又は［ＩＩＩｃ］：
【化3】
で示される化合物又はその塩とを反応させて、式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩を得ることを含む、方法が提供される。
【0010】
別の態様において、式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、及び環Ａは本明細書に記載のとおりである］
で示される化合物又はその塩が提供される。
【化4】
で示される化合物又はその塩が提供される。
【0011】
さらに別の態様において、式［ＩＶａ］、［ＩＶｂ］、又は［ＩＶｃ］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、環Ａ、及び結合：
は本明細書に記載のとおりである］
で示される化合物又はその塩
［但し、ツベリンジンＡ及びＢを除く］
が提供される。
【化5】
【化6】
で示される化合物又はその塩
［但し、ツベリンジンＡ及びＢを除く］
が提供される。
【0012】
さらに別の態様において、式［ＩＶａ’］、［ＩＶｂ’］、又は［ＩＶｃ’］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、及び環Ａは本明細書に記載のとおりである］
で示される化合物又はその塩が提供される。
【化7】
で示される化合物又はその塩が提供される。
【発明の効果】
【0013】
本発明はいくつかの態様において、以下の少なくとも１つの利点を有していてもよい。
（１）含窒素スピロ環化合物を短工程、好ましくは１工程で形成させることができる。
（２）スピロ環形成反応を穏やかな条件で行うことができる。ある態様において、室温及び／又は無溶媒で行うことができる。別の態様において、触媒非存在下で行うことができる。
（３）スピロ環形成前に環状ケトン化合物及びニトロアルキルアミンのそれぞれの構造改変を別個かつ容易に行うことができるため、広範な含窒素スピロ環化合物を効率的かつ簡便に製造することができる。
（４）ニトロマンニッヒ反応を経由することにより含窒素スピロ環化合物の立体配置を制御しやすい。
（５）ニトロ基を有する含窒素スピロ環化合物をさらに改変して種々のスピロ環化合物を得ることができる。
（１）含窒素スピロ環化合物を短工程、好ましくは１工程で形成させることができる。
（２）スピロ環形成反応を穏やかな条件で行うことができる。ある態様において、室温及び／又は無溶媒で行うことができる。別の態様において、触媒非存在下で行うことができる。
（３）スピロ環形成前に環状ケトン化合物及びニトロアルキルアミンのそれぞれの構造改変を別個かつ容易に行うことができるため、広範な含窒素スピロ環化合物を効率的かつ簡便に製造することができる。
（４）ニトロマンニッヒ反応を経由することにより含窒素スピロ環化合物の立体配置を制御しやすい。
（５）ニトロ基を有する含窒素スピロ環化合物をさらに改変して種々のスピロ環化合物を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本明細書において、ハロゲンとしては、例えばフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が挙げられる。好ましくは塩素又は臭素である。
【0015】
本明細書において、Ｃ１－６アルキルとは、炭素数１から６の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１－６アルキルとしては、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２－メチルブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、及び３－エチルブチルが挙げられる。好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルであるＣ１－４アルキルである。より好ましくはメチル又はエチルである。
【0016】
本明細書において、Ｃ６－１０アリールとは、炭素数６から１０の芳香族炭化水素基を意味する。Ｃ６－１０アリールとしては、例えばフェニル、１－ナフチル、及び２－ナフチルが挙げられる。好ましくはフェニルである。
【0017】
本明細書において、脂肪族又は芳香族の５から１０員含窒素ヘテロ環基とは、少なくとも１つの窒素原子を含有する、単環式又は二環式の、脂肪族又は芳香族の５から１０員ヘテロ環式基を意味する。脂肪族の５から１０員含窒素ヘテロ環基としては、例えばピロリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、アゾナニル、モルホリニル、及びチアジニルが挙げられる。芳香族の５から１０員含窒素ヘテロ環基としては、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼピニル、アゾシニル、アゾニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、オキサゾリル、及びチアゾリルが挙げられる。好ましくは芳香族の５から９員含窒素ヘテロ環基であり、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、及びイソインドリルが挙げられる。より好ましくはイミダゾリル又はインドリルである。
【0018】
本明細書において、ヒドロキシの保護基は、当分野で通常用いられる保護基であれば特に制限されないが、例えばベンジル、ｐ－メトキシフェニルベンジル、メトキシメチル、アセチル、ベンゾイル、トリチル、及びアルキルシリル（例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）が挙げられる。好ましくはアルキルシリルである。
【0019】
本明細書において、脂肪族の４から７員炭素環とは、炭素数４から７の単環式の飽和又は部分不飽和炭化水素環を意味する。脂肪族の４から７員炭素環としては、例えばシクロブタン、シクロブテン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、及びシクロへプテンが挙げられる。好ましくは４から７員単環式の飽和炭化水素環である。
【0020】
本明細書において、脂肪族の４から７員ヘテロ環とは、窒素、酸素、及び硫黄原子からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、４から７員単環式の飽和又は部分不飽和ヘテロ環を意味する。脂肪族の４から７員ヘテロ環としては、例えばアゼチジン、オキセタン、チエタン、ジアゼチジン、ジオキセタン、ジチエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ジアザシクロヘキサン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、チオモルホリン、ジオキサン、アゼパン、オキセパン、ジアゼパン、オキサゼパン、ジオキセパン、及びチアゼパンが挙げられる。好ましくは４から７員単環式の飽和ヘテロ環である。より好ましくは脂肪族の５から６員含酸素ヘテロ環であり、例えばテトラヒドロフラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、及びジオキサンが挙げられる。さらに好ましくはテトラヒドロフランである。
【0021】
本明細書において、化合物の塩は、当該化合物と形成される塩であれば特に制限されない。塩としては、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、及び有機塩基との塩が挙げられる。
【0022】
本明細書において、脱水剤とは、スピロ環形成反応である、環状ケトン化合物とニトロアルキルアミンとの反応において用いられる試薬を意味する。脱水剤は、マンニッヒ反応のような脱水縮合反応に用いられる脱水剤であれば特に制限されないが、例えば硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸カリウム、塩化カルシウム、酸化カルシウム、乾燥剤（例えばモレキュラーシーブ、シリカゲル、アルミナ）が挙げられる。好ましくは乾燥剤である。より好ましくはモレキュラーシーブである。
【0023】
本明細書において、室温とは、制御されていない環境温度を意味し、例えば０℃から４０℃が挙げられる。反応温度は、特に明記されない限り、記載された温度±５℃を含む。
【0024】
本明細書において、ツベリンジンとしては、ツベリンジンＡ及びＢが挙げられる。
【化8】
【0025】
いくつかの態様において、Ｒ１はＣ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－ＯＨ、又は芳香族の５若しくは９員単環式若しくは二環式の含窒素ヘテロ環基である。
【0026】
いくつかの態様において、Ｒ２はＣＯ２Ｒ６である。
【0027】
いくつかの態様において、Ｒ３は水素である。
【0028】
いくつかの態様において、ＲＸは水素又はＣ１－４アルキルである。
【0029】
いくつかの態様において、式［Ｉｂ］で示される化合物又はその塩を製造する方法が提供される。
【0030】
別の態様において、式［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩を製造する方法が提供される。
【0031】
いくつかの態様において、Ｒ１’が水素である、式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩が提供される。
【0032】
別の態様において、Ｒ１’が水素であり、Ｒ２がＣＯ２Ｒ６である、式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩が提供される。
【0033】
さらに別の態様において、Ｒ１’が水素であり、Ｒ２がＣＯ２Ｒ６であり、環ＡがヒドロキシＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルキル－ＯＲ５で置換された、脂肪族の５から６員含酸素ヘテロ環である、式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩が提供される。
【0034】
いくつかの態様において、式［ＩＶａ］で示される化合物又はその塩が提供される。
【0035】
別の態様において、式［ＩＶａ］で示される化合物がツベリンジンＡ若しくはＢ、又は以下の式：
で示される化合物である、式［ＩＶａ］で示される化合物又はその塩を製造する方法が提供される。
【化9】
【0036】
製造方法
式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］の化合物を製造する方法を以下に例示する。各工程で得られる化合物は、適宜、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の当分野で通常用いられる公知の方法により単離及び精製してもよく、あるいは、単離又は精製せず次の工程に進んでもよい。
式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］の化合物を製造する方法を以下に例示する。各工程で得られる化合物は、適宜、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の当分野で通常用いられる公知の方法により単離及び精製してもよく、あるいは、単離又は精製せず次の工程に進んでもよい。
【0037】
製造方法１Ａ
［式中、各記号は本明細書に記載のとおりである］
【化10】
【0038】
式［ＩＩ］で示される化合物又はその塩を式［ＩＩＩａ］で示される化合物又はその塩と触媒の存在下又は非存在下にて反応させて、式［Ｉａ］で示される化合物又はその塩を得ることができる。本工程は好ましくはニトロマンニッヒ反応により進行してもよく、式［ＩＩ］の化合物のカルボニル炭素が式［ＩＩＩａ］の化合物のアミノ基と反応し、脱水を経てイミニウムイオンが形成され、次いで反応系中でニトロ基のα炭素に生成されるカルバニオンの、当該イミニウムイオンに対する分子内付加反応を経て式［Ｉａ］のスピロ環化合物が形成されてもよい。本工程で用いうる触媒としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、イオン交換樹脂（例えばＤｏｗｅｘ（登録商標））、及び酢酸アンモニウムが挙げられる。好ましくは触媒非存在下で反応が進行してもよい。
本工程は脱水剤存在下で行われてもよい。脱水剤としては、例えば硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸カリウム、塩化カルシウム、酸化カルシウム、及び乾燥剤（例えばモレキュラーシーブ、シリカゲル、アルミナ）が挙げられる。好ましくは乾燥剤である。より好ましくはモレキュラーシーブである。さらに好ましくはモレキュラーシーブ３Ａ、４Ａ、又は５Ａである。
本工程は当分野で通常用いられる溶媒中又は無溶媒にて行われてもよい。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、及びエタノールが挙げられる。
本工程の反応温度は例えば室温であってよい。
得られた式［Ｉａ］で示される化合物又はその塩を精製せずに次の工程に用いてもよい。
本工程は脱水剤存在下で行われてもよい。脱水剤としては、例えば硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸カリウム、塩化カルシウム、酸化カルシウム、及び乾燥剤（例えばモレキュラーシーブ、シリカゲル、アルミナ）が挙げられる。好ましくは乾燥剤である。より好ましくはモレキュラーシーブである。さらに好ましくはモレキュラーシーブ３Ａ、４Ａ、又は５Ａである。
本工程は当分野で通常用いられる溶媒中又は無溶媒にて行われてもよい。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、及びエタノールが挙げられる。
本工程の反応温度は例えば室温であってよい。
得られた式［Ｉａ］で示される化合物又はその塩を精製せずに次の工程に用いてもよい。
【0039】
製造方法１Ｂ
［式中、各記号は本明細書に記載のとおりである］
【化11】
【0040】
製造方法１Ａと同様の手順に従い、式［ＩＩ］で示される化合物又はその塩を式［ＩＩＩｂ］で示される化合物又はその塩と反応させて、式［Ｉｂ］で示される化合物又はその塩を得ることができる。
【0041】
製造方法１Ｃ
［式中、各記号は本明細書に記載のとおりである］
【化12】
【0042】
製造方法１Ａと同様の手順に従い、式［ＩＩ］で示される化合物又はその塩を式［ＩＩＩｃ］で示される化合物又はその塩と反応させて、式［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩を得ることができる。
【0043】
製造方法２
［式中、各記号は本明細書に記載のとおりである］
製造方法１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃで得られた式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、及び［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩をそれぞれ、塩基存在下での酸化反応（例えばネフ反応）により式［ＩＶａ］、［ＩＶｂ］、及び［ＩＶｃ］で示される化合物又はその塩を得ることができる。すなわち、式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、及び［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩をそれぞれ製造中間体として、式［ＩＶａ］、［ＩＶｂ］、及び［ＩＶｃ］で示される化合物又はその塩を製造してもよい。本工程では式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］の化合物のニトロ基のα水素が塩基により脱プロトン化されて生成するカルバニオンが酸化剤によりカルボニル基に変換され、式［ＩＶａ］、［ＩＶｂ］、又は［ＩＶｃ］の化合物を得てもよい。式［ＩＶａ］、［ＩＶｂ］、及び［ＩＶｃ］の化合物の結合：
は本工程の反応により二重結合に変換されてもよい。
本工程で用いられる塩基としては、例えばナトリウムアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）、カリウムアルコキシド（例えばカリウムメトキシド、カリウムエトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムへキサメチルジシラジド、リチウムへキサメチルジシラジド、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、及びジアザビシクロウンデセンが挙げられる。
本工程は酸化剤存在下で行われてもよい。酸化剤としては、例えば酸素、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、次亜塩素酸ナトリウム、硝酸セリウムアンモニウム、硫酸セリウムアンモニウム、ジクロロジシアノキノン、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、酸化銀（Ｉ）、及び酢酸銀（Ｉ）が挙げられる。
本工程は当分野で通常用いられる溶媒中にて行われてもよい。溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、及びエタノールが挙げられる。
本工程の反応温度は例えば室温であってよい。
【化13】
製造方法１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃで得られた式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、及び［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩をそれぞれ、塩基存在下での酸化反応（例えばネフ反応）により式［ＩＶａ］、［ＩＶｂ］、及び［ＩＶｃ］で示される化合物又はその塩を得ることができる。すなわち、式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、及び［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩をそれぞれ製造中間体として、式［ＩＶａ］、［ＩＶｂ］、及び［ＩＶｃ］で示される化合物又はその塩を製造してもよい。本工程では式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］の化合物のニトロ基のα水素が塩基により脱プロトン化されて生成するカルバニオンが酸化剤によりカルボニル基に変換され、式［ＩＶａ］、［ＩＶｂ］、又は［ＩＶｃ］の化合物を得てもよい。式［ＩＶａ］、［ＩＶｂ］、及び［ＩＶｃ］の化合物の結合：
【化14】
本工程で用いられる塩基としては、例えばナトリウムアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）、カリウムアルコキシド（例えばカリウムメトキシド、カリウムエトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムへキサメチルジシラジド、リチウムへキサメチルジシラジド、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、及びジアザビシクロウンデセンが挙げられる。
本工程は酸化剤存在下で行われてもよい。酸化剤としては、例えば酸素、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、次亜塩素酸ナトリウム、硝酸セリウムアンモニウム、硫酸セリウムアンモニウム、ジクロロジシアノキノン、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、酸化銀（Ｉ）、及び酢酸銀（Ｉ）が挙げられる。
本工程は当分野で通常用いられる溶媒中にて行われてもよい。溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、及びエタノールが挙げられる。
本工程の反応温度は例えば室温であってよい。
【0044】
本製造方法の別法として、式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、及び［Ｉｃ］で示される化合物を還元反応によりニトロ基をオキシムに変換した後、加水分解することにより式［ＩＶａ］、［ＩＶｂ］、及び［ＩＶｃ］で示される化合物又はその塩を得てもよい。
【0045】
製造方法２’
［式中、各記号は本明細書に記載のとおりである］
製造方法１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃで得られた式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、及び［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩をそれぞれ、還元反応により反応させて式［ＩＶａ’］、［ＩＶｂ’］、及び［ＩＶｃ’］で示される化合物又はその塩を得ることができる。当該還元反応は、触媒及び酸の存在下、行われてもよい。触媒としては、例えば亜鉛、鉄、ニッケル、及びパラジウムが挙げられる。酸としては、例えば塩酸及び酢酸が挙げられる。本工程の反応温度は例えば室温であってよい。
【化15】
製造方法１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃで得られた式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、及び［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩をそれぞれ、還元反応により反応させて式［ＩＶａ’］、［ＩＶｂ’］、及び［ＩＶｃ’］で示される化合物又はその塩を得ることができる。当該還元反応は、触媒及び酸の存在下、行われてもよい。触媒としては、例えば亜鉛、鉄、ニッケル、及びパラジウムが挙げられる。酸としては、例えば塩酸及び酢酸が挙げられる。本工程の反応温度は例えば室温であってよい。
【0046】
製造方法３
製造方法２又は２’で得られた式［ＩＶａ］、［ＩＶｂ］、［ＩＶｃ］、［ＩＶａ’］、［ＩＶｂ’］、又は［ＩＶｃ’］の化合物又はその塩は、その置換基にヒドロキシの保護基Ｒ５を有する場合、さらに脱保護反応を受けてもよい。脱保護反応は、塩基存在下、溶媒中で行われてもよい。塩基としては、例えばフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、及びフッ化ナトリウムが挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、及び水が挙げられる。
製造方法２又は２’で得られた式［ＩＶａ］、［ＩＶｂ］、［ＩＶｃ］、［ＩＶａ’］、［ＩＶｂ’］、又は［ＩＶｃ’］の化合物又はその塩は、その置換基にヒドロキシの保護基Ｒ５を有する場合、さらに脱保護反応を受けてもよい。脱保護反応は、塩基存在下、溶媒中で行われてもよい。塩基としては、例えばフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、及びフッ化ナトリウムが挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、及び水が挙げられる。
【0047】
製造方法４
式［ＩＩ］で示される化合物又はその塩は、市販されている化合物であってもよく、また、これを公知の方法に従い反応させて得ることができる。例えば環Ａが脂肪族の４から７員炭素環又はヘテロ環（例えばテトラヒドロフラン環）である式［ＩＩ］で示される化合物又はその塩は、環構造（例えばテトラヒドロフラン環）の任意の位置にヒドロキシ基を導入して塩基存在下、酸化反応により得ることができる。
式［ＩＩ］で示される化合物又はその塩は、市販されている化合物であってもよく、また、これを公知の方法に従い反応させて得ることができる。例えば環Ａが脂肪族の４から７員炭素環又はヘテロ環（例えばテトラヒドロフラン環）である式［ＩＩ］で示される化合物又はその塩は、環構造（例えばテトラヒドロフラン環）の任意の位置にヒドロキシ基を導入して塩基存在下、酸化反応により得ることができる。
【0048】
製造方法５
式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］、又は［ＩＩＩｃ］の化合物又はその塩は、市販されている化合物であってもよく、また、これを公知の方法に従い反応させて得ることができる。例えば式［ＩＩＩａ］の化合物又はその塩は、以下の反応に従い製造してもよい。
［式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、又はフェニルであり、あるいは、Ｒ’及びＲ’’はこれらが結合する炭素及びそのα窒素と一緒になって、フルオレニリデン基を形成してもよく、その他の記号は本明細書に記載のとおりである］
式［Ｖａ］の化合物と式［ＶＩａ］の化合物を例えばマイケル付加反応させて、式［ＶＩＩａ］の化合物を得、次いで酸存在下にて反応させて式［ＩＩＩａ］の化合物を得ることができる。酸としては、例えば塩酸が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフランが挙げられる。いずれの工程の反応温度も例えば室温であってよい。
式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］、又は［ＩＩＩｃ］の化合物又はその塩は、市販されている化合物であってもよく、また、これを公知の方法に従い反応させて得ることができる。例えば式［ＩＩＩａ］の化合物又はその塩は、以下の反応に従い製造してもよい。
【化16】
式［Ｖａ］の化合物と式［ＶＩａ］の化合物を例えばマイケル付加反応させて、式［ＶＩＩａ］の化合物を得、次いで酸存在下にて反応させて式［ＩＩＩａ］の化合物を得ることができる。酸としては、例えば塩酸が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフランが挙げられる。いずれの工程の反応温度も例えば室温であってよい。
【0049】
本発明のいくつかの具体的態様を以下に例示する。
項１． 式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＲ５、ＳＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、Ｃ１－６アルキル－ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１－６アルキル－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１－６アルキル－ＮＲ６－ＣＨ－（ＮＲ７Ｒ８）２、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－ＯＲ６、又は脂肪族若しくは芳香族の５から１０員含窒素ヘテロ環基であり、
Ｒ５は、複数ある場合にはそれぞれ独立して、ヒドロキシの保護基であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲＸはそれぞれ独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり、
環ＡはＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、及びＣ１－６アルキル－ＯＲ５からなる群から選択される少なくとも１つの基で適宜置換されていてもよい、脂肪族の４から７員炭素環又はヘテロ環であり、環Ａがヘテロ環である場合、窒素、酸素、及び硫黄原子からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む］
で示される化合物又はその塩を製造する方法であって、式［ＩＩ］：
［式中、環Ａは上記のとおりである］
で示される、オキソで置換された環状化合物又はその塩と式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］、又は［ＩＩＩｃ］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲＸは上記のとおりである］
で示される化合物又はその塩とを反応させて、式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩を得ることを含む、方法。
項１． 式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］：
【化17】
Ｒ５は、複数ある場合にはそれぞれ独立して、ヒドロキシの保護基であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲＸはそれぞれ独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり、
環ＡはＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、及びＣ１－６アルキル－ＯＲ５からなる群から選択される少なくとも１つの基で適宜置換されていてもよい、脂肪族の４から７員炭素環又はヘテロ環であり、環Ａがヘテロ環である場合、窒素、酸素、及び硫黄原子からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む］
で示される化合物又はその塩を製造する方法であって、式［ＩＩ］：
【化18】
で示される、オキソで置換された環状化合物又はその塩と式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］、又は［ＩＩＩｃ］：
【化19】
で示される化合物又はその塩とを反応させて、式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩を得ることを含む、方法。
【0050】
項２． さらに式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩を酸化して、式［ＩＶａ］、［ＩＶｂ］、又は［ＩＶｃ］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、及び環Ａは項１に記載のとおりであり、結合：
は単結合又は二重結合であり、
但し、前記結合が二重結合である場合、Ｒ１’は存在しない］
で示される化合物又はその塩を得ることを含む、項１に記載の方法。
【化20】
【化21】
但し、前記結合が二重結合である場合、Ｒ１’は存在しない］
で示される化合物又はその塩を得ることを含む、項１に記載の方法。
【0051】
項２’． さらに式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩を還元して、式［ＩＶａ’］、［ＩＶｂ’］、又は［ＩＶｃ’］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、及び環Ａは項１に記載のとおりである］
で示される化合物又はその塩を得ることを含む、項１に記載の方法。
【化22】
で示される化合物又はその塩を得ることを含む、項１に記載の方法。
【0052】
項３． 式［ＩＩ］で示される化合物又はその塩と式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］、又は［ＩＩＩｃ］で示される化合物又はその塩との反応が脱水剤存在下で行われる、項１、２、又は２’に記載の方法。
【0053】
項４． Ｒ２がＣ（＝Ｏ）－Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６、又はＣ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６である、項１から３及び２’のいずれか一項に記載の方法。
【0054】
項５． 環ＡがヒドロキシＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルキル－ＯＲ５で適宜置換されていてもよい、脂肪族の４から７員ヘテロ環である、項１から４及び２’のいずれか一項に記載の方法。
【0055】
項６． 環ＡがヒドロキシＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルキル－ＯＲ５で置換された、脂肪族の５から６員含酸素ヘテロ環である、項１から５及び２’のいずれか一項に記載の方法。
【0056】
項７． 環ＡがヒドロキシＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルキル－ＯＲ５で置換されたテトラヒドロフランである、項１から６及び２’のいずれか一項に記載の方法。
【0057】
項８． Ｒ１がＣ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－ＯＲ６、又は芳香族の５から１０員含窒素ヘテロ環基である、項１から７及び２’のいずれか一項に記載の方法。
【0058】
項９． Ｒ１がＣ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－ＯＨ、又は芳香族の５から９員含窒素ヘテロ環基である、項１から８及び２’のいずれか一項に記載の方法。
【0059】
項１０． Ｒ１がフェニル、ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、又はインドリルである、項１から９及び２’のいずれか一項に記載の方法。
【0060】
項１１． Ｒ１がフェニル又はイミダゾリルである、項１から１０及び２’のいずれか一項に記載の方法。
【0061】
項１２． ＲＸが水素である、項１から１１及び２’のいずれか一項に記載の方法。
【0062】
項１３． 前記結合が二重結合である、項２から１２及び２’のいずれか一項に記載の方法。
【0063】
項１４． 式［Ｉａ］で示される化合物又はその塩を製造する、項１から１３及び２’のいずれか一項に記載の方法。
【0064】
項１５． さらに式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］で示される化合物又はその塩を酸化した後、保護基Ｒ５を除去することを含む、項１から１４及び２’のいずれか一項に記載の方法。
【0065】
項１６． 式［Ｉａ］、［Ｉｂ］、又は［Ｉｃ］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、及び環Ａは項１に記載のとおりである］
で示される化合物又はその塩。
【化23】
で示される化合物又はその塩。
【0066】
項１７． 式［ＩＶａ］、［ＩＶｂ］、又は［ＩＶｃ］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、環Ａ、及び結合：
は項１又は２に記載のとおりである］
で示される化合物又はその塩
［但し、ツベリンジンＡ及びＢを除く］。
【化24】
【化25】
で示される化合物又はその塩
［但し、ツベリンジンＡ及びＢを除く］。
【0067】
項１８． 式［ＩＶａ’］、［ＩＶｂ’］、又は［ＩＶｃ’］：
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、及び環Ａは項１に記載のとおりである］
で示される化合物又はその塩。
【化26】
で示される化合物又はその塩。
【0068】
本明細書において例示した具体的態様及び選択肢は、これらが組合せ可能であって矛盾しない限り、任意に組み合わせることができ、当該組み合わされた態様も本発明の範囲内に含まれる。
【0069】
本明細書において、以下の略語を用いることがある。
Ｂ２ｐｉｎ２：ビス（ピナコラート）ジボロン
ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデセン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ：デス－マーチンペルヨージナン
ＬｉＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸リチウム
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｂ２ｐｉｎ２：ビス（ピナコラート）ジボロン
ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデセン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ：デス－マーチンペルヨージナン
ＬｉＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸リチウム
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【実施例0070】
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0071】
本実施例において用いた測定装置を以下に示す。
ＮＭＲ：JEOL ECS-400
質量分析：Thermo Fisher Scientific社製MS Exactive Plus HPLC UltiMate 3000 (ESI)
ＮＭＲ：JEOL ECS-400
質量分析：Thermo Fisher Scientific社製MS Exactive Plus HPLC UltiMate 3000 (ESI)
【0072】
実施例１：５－置換－３－オキソ－テトラヒドロフラン［６］の製造
（１）工程１
(S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸[1]（11.6 g、100 mmol、東京化成）をアルゴン雰囲気下でCH2Cl2（90 mL）に溶解し、0℃でBH3・SMe2（11.4 g、150 mmol、Sigma-Aldrich）を30分かけて滴下した。室温で12時間撹拌したのち、NaOHの2M水溶液（200 mL）を注意深く滴下し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、溶媒を留去したところ、化合物[2]が無色の油状物質として得られた（7.66 g、収率75%）。この化合物は精製せずに次の工程に用いた。
Rf 0.25 [n-hexane/EtOAc (50:50)].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.06-3.97 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.69-1.59 (m, 1H).
（１）工程１
【化27】
Rf 0.25 [n-hexane/EtOAc (50:50)].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.06-3.97 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.69-1.59 (m, 1H).
【0073】
（２）工程２
(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール[2]（2.55 g、25.0 mmol）とイミダゾール（4.25 g、62.5 mmol）のCH2Cl2（40 mL）溶液に0℃でトリイソプロピルシリルクロライド（5.78 g、6.4 mL、30 mmol）を滴下し、室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した[n-ヘキサン/EtOAc（80:20）]。化合物[3]が無色の油状物質として得られた（6.20 g、収率96%）。
Rf 0.85 [n-hexane/EtOAc (80:20)].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.03-3.94 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 2.02-1.69 (m, 4H), 1.14-1.00 (m, 21H).
【化28】
Rf 0.85 [n-hexane/EtOAc (80:20)].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.03-3.94 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 2.02-1.69 (m, 4H), 1.14-1.00 (m, 21H).
【0074】
（３）工程３
窒素下のグローブボックス内で、15 mLのバイアルに[Ir(cod)OMe]2（41 mg、0.13 mmol）、2-メチル-1,10-フェナントロリン（25 mg、0.25 mmol）、B2pin2（1.9 g、7.5 mmol）、化合物[3]（646 mg、2.5 mmol）とシクロオクタン（2.0 mL）を加えた。バイアルをキャップで封をし、予熱したアルミニウムブロックヒーターで100℃で24時間撹拌した。反応終了後、混合物をTHF（25 mL）で希釈し、NaBO3・4H2O（4.6 g、30 mmol）と水（25 mL）が入ったフラスコに移し、室温で12時間撹拌した。有機層を分離し、水相をEtOAcで抽出した（3回、各回30 mL）。合わせた有機層をNaSO4で乾燥後、吸引ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2（20 mL）で溶解し、DMP（2.1 g、5.0 mmol）を0℃で加えた。室温で12時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン/EtOAc（90:10）]で精製し、化合物[6]を無色の油状物質として得た（238 mg、収率35%）。
Rf 0.70 [n-hexane/EtOAc (80:20)].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.51-4.44 (m, 1H), 4.12 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 2.61-2.48 (m, 2H), 1.16-0.99 (m, 21H).
【化29】
Rf 0.70 [n-hexane/EtOAc (80:20)].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.51-4.44 (m, 1H), 4.12 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 2.61-2.48 (m, 2H), 1.16-0.99 (m, 21H).
【0075】
実施例２：ニトロアルキルアミン化合物［１０］の製造
trans-β-ニトロスチレン[7]（13.4 g、50 mmol）、LiOTf（0.78 g、5.0 mmol）、およびエチルジフェニルメチレンイミノアセテート[8]（8.95 g、60 mmol）を乾燥THF（50 mL）中で撹拌し、ここにDBU（0.75 mL、5.0 mmol）の乾燥THF溶液（50 mL）を加えた。室温で6時間撹拌後、THF（100 mL）で希釈し、0℃で1M HCl（400 mL）を加え、室温で12時間撹拌した。THFを減圧留去したのち、水層をエーテルで洗浄後（3回、各回200 mL）、NaHCO3で中和した。水層をCH2Cl2で抽出し（3回、各回500 mL）、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、吸引ろ過と減圧濃縮ののち、粗生成物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン/EtOAc（50:50）]で精製し、化合物[10]を黄色の油状物質として得た（7.40 g、58%収率）。
Rf 0.2 [n-hexane/EtOAc (80:20)].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.15 (m, 5H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.6 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 13.3, 9.0 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (td, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【化30】
Rf 0.2 [n-hexane/EtOAc (80:20)].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.15 (m, 5H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.6 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 13.3, 9.0 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (td, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【0076】
実施例３：ツベリンジンの製造
（１）工程１（ニトロマンニッヒ反応）
化合物[10]（757 mg、3.0 mmol）と活性化したモレキュラーシーブ4A（1.0 g）を15 mLのバイアルで撹拌したのち、化合物[6]（163 mg、0.60 mmol）を添加し、室温で48時間撹拌した。反応完了後、固形物をろ別し、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、n-ヘキサン/EtOAc（90:10）]で精製し、スピロ環化合物[11]を無色の油状物質として得た（119 mg、収率39%）。
Rf 0.50 [n-hexane/EtOAc (80:20)].
1H NMR (400 MHz, C6D6): δ 7.07-6.94 (m, 5H), 4.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.85-3.69 (m, 3H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.02 (brs, 1H), 2.16 (dd, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 12.8, 8.3 Hz, 1H), 1.18-0.99 (m, 21H), 0.74 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
HRMS (ESI) m/z: [M + H]+ Calcd. for C26H43N2O6Si, 507.2890; Found, 507.2887.
（１）工程１（ニトロマンニッヒ反応）
【化31】
Rf 0.50 [n-hexane/EtOAc (80:20)].
1H NMR (400 MHz, C6D6): δ 7.07-6.94 (m, 5H), 4.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.85-3.69 (m, 3H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.02 (brs, 1H), 2.16 (dd, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 12.8, 8.3 Hz, 1H), 1.18-0.99 (m, 21H), 0.74 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
HRMS (ESI) m/z: [M + H]+ Calcd. for C26H43N2O6Si, 507.2890; Found, 507.2887.
【0077】
（２）工程２（ネフ反応）
DMF（1 mL）と化合物[11]（50 mg、0.10 mmol）を4 mLのバイアルに加え、この混合物を液体窒素で凍結脱気し、容器内を酸素ガスで置換した。得られた酸素飽和溶液に、室温、酸素雰囲気下でDMF中の3.0M tBuOK溶液（0.10 mL、0.30 mmol）を加え、2時間撹拌した。飽和アンモニウムクロライド水溶液（1.0 mL）に続いて1M HClを加え、酢酸エチルで抽出した（5回、各回2 mL）。合わせた有機層をNaSO4で乾燥後、吸引ろ過と減圧濃縮ののち、残渣を分取薄層クロマトグラフィー[シリカゲル、n-ヘキサン/EtOAc（80:20）]で精製し、シリカゲルからメタノールで抽出後、化合物[12]を緑色の油状物質として得た（5.0 mg、収率10%）。化合物[12]はそのエステル基が一部加溶媒分解し、エチルエステルとメチルエステルの混合物として得られた（エチル：メチル＝１：６）。
Rf 0.40 [n-hexane/EtOAc (80:20)].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.30 (m, 5H), 6.82 (brs, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.28 (qd, J = 7.2, 2.7 Hz, 0.28H), 4.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.3, 2.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 2.6H), 3.74 (dd, J = 11.2, 2.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.2, 9.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 1.30-1.08 (m, 21H+0.43H).
HRMS (ESI) m/z: [M + H]+ Calcd. for C26H40NO5Si, 474.2676; Found, 474.2674 (for ethyl ester); [M + H]+ Calcd. for C26H40NO5Si, 460.2519; Found, 460.2518 (for methyl ester).
【化32】
Rf 0.40 [n-hexane/EtOAc (80:20)].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.30 (m, 5H), 6.82 (brs, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.28 (qd, J = 7.2, 2.7 Hz, 0.28H), 4.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.3, 2.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 2.6H), 3.74 (dd, J = 11.2, 2.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.2, 9.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 1.30-1.08 (m, 21H+0.43H).
HRMS (ESI) m/z: [M + H]+ Calcd. for C26H40NO5Si, 474.2676; Found, 474.2674 (for ethyl ester); [M + H]+ Calcd. for C26H40NO5Si, 460.2519; Found, 460.2518 (for methyl ester).
【0078】
（３）工程３
化合物[12]（2.6 mg、5.0 μmol）のTHF溶液（0.5 mL）に、テトラブチルアンモニウムフルオライドの0.1M THF溶液（0.13 mL、12.5 μmol）を加え、室温で3時間撹拌した。減圧濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、EtOAc]によって精製し、化合物[13]を緑色の油状物質として得た（1.2 mg、収率76%）。
Rf 0.40 [EtOAc].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39- 7.24 (m, 5H), 7.09 (brs, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 0.28H), 4.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2.6H), 3.64 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 0.43H).
HRMS (ESI) m/z: [M + Na]+ Calcd. for C17H19NO5Na, 340.1161; Found, 340.1157 (for ethyl ester); [M + H]+ Calcd. for C26H40NO5Si, 326.1004; Found, 326.1000 (for methyl ester).
【化33】
Rf 0.40 [EtOAc].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39- 7.24 (m, 5H), 7.09 (brs, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 0.28H), 4.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2.6H), 3.64 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 0.43H).
HRMS (ESI) m/z: [M + Na]+ Calcd. for C17H19NO5Na, 340.1161; Found, 340.1157 (for ethyl ester); [M + H]+ Calcd. for C26H40NO5Si, 326.1004; Found, 326.1000 (for methyl ester).
【0079】
（４）工程４
化合物[13]（1.2 mg、3.8 μmol）のTHF（0.5 mL）溶液に、0.1MのNaOH水溶液（0.2 mL）を加え室温で1時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄後（2回、各回2 mL）、塩酸で中和してEtOAcで抽出（5回、各回2 mL）した。有機層をNa2SO4で乾燥したのち、ろ過と減圧濃縮後、化合物[14]が緑色の固体として得られた（1.0 mg、89%）。
Rf 0.40 [EtOAc/MeOH (90:10)].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90 (brs, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H). 3.51と3.56 ppmの2個のプロトンは水と重なっていて観測されていない。
HRMS (ESI) m/z: [M + H]+ Calcd. for C15H16NO5, 290.1028; Found, 290.1022.
【化34】
Rf 0.40 [EtOAc/MeOH (90:10)].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90 (brs, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H). 3.51と3.56 ppmの2個のプロトンは水と重なっていて観測されていない。
HRMS (ESI) m/z: [M + H]+ Calcd. for C15H16NO5, 290.1028; Found, 290.1022.
【産業上の利用可能性】
【0080】
本明細書に提供される含窒素スピロ環化合物の製造方法は、種々の含窒素スピロ環化合物の製造に適用可能であり、工業的にも応用可能であるため、多くの生理活性物質の製造に有用であることが期待される。