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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2025006739
(43)【公開日】2025-01-17
(54)【発明の名称】ホルモン受容体状態を識別する方法及びシステム
(51)【国際特許分類】
G16H 10/40 20180101AFI20250109BHJP
【ＦＩ】
G16H10/40
【審査請求】有
【請求項の数】18
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023107720
(22)【出願日】2023-06-30
(71)【出願人】
【識別番号】519316988
【氏名又は名称】台湾基督長老教会馬偕医療財団法人馬偕紀念医院
【氏名又は名称原語表記】ＭａｃＫａｙ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．９２， Ｓｅｃ． ２， Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｎ Ｒｄ．， Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｔａｉｐｅｉ Ｃｉｔｙ １０４， Ｔａｉｗａｎ
(71)【出願人】
【識別番号】504007741
【氏名又は名称】國立中央大學
【住所又は居所原語表記】ＮＯ．３００， Ｊｈｏｎｇｄａ Ｒｏａｄ， Ｊｈｏｎｇｌｉ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｔａｏｙｕａｎ Ｃｉｔｙ， ＴＡＩＷＡＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100167689
【弁理士】
【氏名又は名称】松本 征二
(72)【発明者】
【氏名】ワン， ジャー・チン
(72)【発明者】
【氏名】シュー， イ・チョン
(72)【発明者】
【氏名】フワン， エン・ジャン
(72)【発明者】
【氏名】ファム， バク・トゥン
(72)【発明者】
【氏名】リー， フォン・ティ
(72)【発明者】
【氏名】ヤン， ポー・シェン
【テーマコード（参考）】
5L099
【Ｆターム（参考）】
5L099AA03
(57)【要約】 （修正有）
【課題】被検体のホルモン受容体状態を彼／彼女のバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）によって識別することができるモデルを学習させるシステム及び方法並びに該方法及びモデルを用いて被検体のホルモン受容体状態を識別する方法を提供する。
【解決手段】方法は、既知のホルモン受容体情報を有する複数のＷＳＩを取得するステップＳ１０１と、ＷＳＩの各々を複数のパッチに分割するステップＳ１０２と、異常Ｈ＆Ｅ染色を発現するパッチを選択して合成画像に合成するステップＳ１０４と、ＷＳＩの既知のホルモン受容体情報を用いて独立して複数の合成画像を学習させることでモデルを構築するステップＳ１０５と、を備える。
【選択図】図１
【解決手段】方法は、既知のホルモン受容体情報を有する複数のＷＳＩを取得するステップＳ１０１と、ＷＳＩの各々を複数のパッチに分割するステップＳ１０２と、異常Ｈ＆Ｅ染色を発現するパッチを選択して合成画像に合成するステップＳ１０４と、ＷＳＩの既知のホルモン受容体情報を用いて独立して複数の合成画像を学習させることでモデルを構築するステップＳ１０５と、を備える。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
被検体のバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）によってホルモン受容体状態を判定するためのモデルを構築する方法であって、
（ａ）前記バイオプシーのＨ＆Ｅ染色の複数のＷＳＩを取得するステップであって、各ＷＳＩはホルモン受容体情報を含む、ステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記ＷＳＩの各々を複数のパッチに分割するステップと、
（ｃ）タイル抽出を実行することによってステップ（ｂ）の前記パッチの各々における正常Ｈ＆Ｅ染色と異常Ｈ＆Ｅ染色とを分類するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の前記異常Ｈ＆Ｅ染色を示す分類された前記パッチを選択及び合成して、前記Ｈ＆Ｅ染色のＷＳＩの各々の合成画像を生成するステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）とは独立して生成された複数の合成画像を、ステップ（ａ）の前記ホルモン受容体情報を用いて学習させることで前記モデルを確立するステップと、
を備え、
ステップ（ａ）の前記ホルモン受容体情報は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含む、方法。
（ａ）前記バイオプシーのＨ＆Ｅ染色の複数のＷＳＩを取得するステップであって、各ＷＳＩはホルモン受容体情報を含む、ステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記ＷＳＩの各々を複数のパッチに分割するステップと、
（ｃ）タイル抽出を実行することによってステップ（ｂ）の前記パッチの各々における正常Ｈ＆Ｅ染色と異常Ｈ＆Ｅ染色とを分類するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の前記異常Ｈ＆Ｅ染色を示す分類された前記パッチを選択及び合成して、前記Ｈ＆Ｅ染色のＷＳＩの各々の合成画像を生成するステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）とは独立して生成された複数の合成画像を、ステップ（ａ）の前記ホルモン受容体情報を用いて学習させることで前記モデルを確立するステップと、
を備え、
ステップ（ａ）の前記ホルモン受容体情報は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含む、方法。
【請求項2】
ステップ（ｅ）において、前記複数の合成画像は、
（ｅ－１）各合成画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、
（ｅ－２）各合成画像について前記複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、
（ｅ－３）ステップ（ｅ－２）において取得された前記複素列ベクトル間の類似度に基づいて各合成画像を前記ホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、
を備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって学習される、請求項１に記載の方法。
（ｅ－１）各合成画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、
（ｅ－２）各合成画像について前記複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、
（ｅ－３）ステップ（ｅ－２）において取得された前記複素列ベクトル間の類似度に基づいて各合成画像を前記ホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、
を備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって学習される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ステップ（ｅ－３）は、ｋ－近傍法（ｋ－ＮＮ）アルゴリズムを実行することによって行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
ステップ（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）は、深層学習アルゴリズムによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記被検体は、乳癌を有し、又は有していると疑われる、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
被検体のバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）に基づいてホルモン受容体状態を判定する方法であって、
（ａ）前記Ｈ＆Ｅ染色のＷＳＩを複数のパッチに分割するステップと、
（ｂ）タイル抽出を実行することによって、異常Ｈ＆Ｅ染色を示すパッチを選択及び合成してテスト画像を生成するステップと、
（ｃ）請求項１に記載の方法によって確立された前記モデル内で、ステップ（ｂ）で生成された前記テスト画像を処理することによって前記ホルモン受容体状態を判定するステップと、
を備え、
前記ホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含む、方法。
（ａ）前記Ｈ＆Ｅ染色のＷＳＩを複数のパッチに分割するステップと、
（ｂ）タイル抽出を実行することによって、異常Ｈ＆Ｅ染色を示すパッチを選択及び合成してテスト画像を生成するステップと、
（ｃ）請求項１に記載の方法によって確立された前記モデル内で、ステップ（ｂ）で生成された前記テスト画像を処理することによって前記ホルモン受容体状態を判定するステップと、
を備え、
前記ホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含む、方法。
【請求項7】
ステップ（ｃ）において、前記テスト画像は、
（ｃ－１）前記テスト画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、
（ｃ－２）前記テスト画像について前記複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、
（ｃ－３）ステップ（ｃ－２）で取得された前記テスト画像の前記複素列ベクトルと、請求項１に記載の方法によって確立された前記モデルにおける前記合成画像の複素列ベクトルとの間の絶対距離に基づいて前記テスト画像を前記ホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、
を備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって処理される、請求項６に記載の方法。
（ｃ－１）前記テスト画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、
（ｃ－２）前記テスト画像について前記複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、
（ｃ－３）ステップ（ｃ－２）で取得された前記テスト画像の前記複素列ベクトルと、請求項１に記載の方法によって確立された前記モデルにおける前記合成画像の複素列ベクトルとの間の絶対距離に基づいて前記テスト画像を前記ホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、
を備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって処理される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
ステップ（ｃ－３）は、ｋ－近傍法（ｋ－ＮＮ）アルゴリズムを実行することによって行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記ホルモン受容体状態は、前記ホルモン受容体の発現強度をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記ベクトル正則化ＣＭＦ法は、（ｃ－４）請求項１に記載の方法によって確立された前記モデルの前記合成画像における陽性発現及び陰性発現にそれぞれ対応する複素列ベクトル数間の比に基づいて前記テスト画像における前記ホルモン受容体の発現強度を判定するステップをさらに備える、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
ステップ（ｂ）及び（ｃ）は、深層学習アルゴリズムによって行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項12】
前記被検体は、乳癌を有し、又は有していると疑われる、請求項６に記載の方法。
【請求項13】
被検体のホルモン受容体状態を識別するシステムであって、
前記被検体からバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色の１以上の候補ホールスライドイメージ（ＷＳＩ）を収集するように構成された画像収集部と、
請求項１に記載の方法によって確立されたモデルを記憶し、前記画像収集部から送信された前記Ｈ＆Ｅ染色の１以上の候補ＷＳＩを受信するように構成されたサーバと、
前記サーバから送信された前記Ｈ＆Ｅ染色の１以上の候補ＷＳＩの前記ホルモン受容体状態を判定する方法を実行する命令によってプログラムされたプロセッサと、
を備え、前記方法は、
（ａ）前記Ｈ＆Ｅ染色の候補ＷＳＩの各々を複数のパッチに分割するステップと、
（ｂ）タイル抽出を実行することによって、それぞれ異常Ｈ＆Ｅ染色を発現するパッチを選択及び合成してテスト画像を生成するステップと、
（ｃ）前記サーバに記憶された前記モデルを用いて、ステップ（ｂ）で生成された前記テスト画像を処理することによって前記ホルモン受容体状態を判定するステップであって、前記ホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含む、ステップと、を備える、システム。
前記被検体からバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色の１以上の候補ホールスライドイメージ（ＷＳＩ）を収集するように構成された画像収集部と、
請求項１に記載の方法によって確立されたモデルを記憶し、前記画像収集部から送信された前記Ｈ＆Ｅ染色の１以上の候補ＷＳＩを受信するように構成されたサーバと、
前記サーバから送信された前記Ｈ＆Ｅ染色の１以上の候補ＷＳＩの前記ホルモン受容体状態を判定する方法を実行する命令によってプログラムされたプロセッサと、
を備え、前記方法は、
（ａ）前記Ｈ＆Ｅ染色の候補ＷＳＩの各々を複数のパッチに分割するステップと、
（ｂ）タイル抽出を実行することによって、それぞれ異常Ｈ＆Ｅ染色を発現するパッチを選択及び合成してテスト画像を生成するステップと、
（ｃ）前記サーバに記憶された前記モデルを用いて、ステップ（ｂ）で生成された前記テスト画像を処理することによって前記ホルモン受容体状態を判定するステップであって、前記ホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含む、ステップと、を備える、システム。
【請求項14】
前記方法のステップ（ｃ）において、前記テスト画像は、
（ｃ－１）前記テスト画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、
（ｃ－２）前記テスト画像について前記複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、
（ｃ－３）ステップ（ｃ－２）で取得された前記テスト画像の前記複素列ベクトルと、前記サーバに記憶された前記モデルにおける前記合成画像の複素列ベクトルとの間の絶対距離に基づいて前記テスト画像を前記ホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、
を備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって処理される、請求項１３に記載のシステム。
（ｃ－１）前記テスト画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、
（ｃ－２）前記テスト画像について前記複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、
（ｃ－３）ステップ（ｃ－２）で取得された前記テスト画像の前記複素列ベクトルと、前記サーバに記憶された前記モデルにおける前記合成画像の複素列ベクトルとの間の絶対距離に基づいて前記テスト画像を前記ホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、
を備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって処理される、請求項１３に記載のシステム。
【請求項15】
ステップ（ｃ－３）は、ｋ－近傍法（ｋ－ＮＮ）アルゴリズムを実行することによって行われる、請求項１４に記載のシステム。
【請求項16】
前記ホルモン受容体状態は、前記ホルモン受容体の発現強度をさらに含む、請求項１４に記載のシステム。
【請求項17】
前記ベクトル正則化ＣＭＦ法は、（ｃ－４）前記サーバに記憶された前記モデル内の前記合成画像における陽性発現及び陰性発現にそれぞれ対応する複素列ベクトル数間の比に基づいて前記テスト画像における前記ホルモン受容体の発現強度を判定するステップをさらに備える、請求項１６に記載のシステム。
【請求項18】
ステップ（ｂ）及び（ｃ）は、深層学習アルゴリズムによって行われる、請求項１３に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、癌の診断及び処置の分野に関する。より具体的には、開示する発明は、被検体のホルモン受容体状態を、彼／彼女のバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）に基づいて判定及び識別し、識別されたホルモン受容体状態に基づいて被検体を処置する方法及びシステムに関する。
【背景技術】
【0002】
乳癌（ＢＣ）は、全世界で女性が罹患する最も一般的な癌であり、かつ最も頻度の高い女性の癌の死因である。２０２０年には、世界中で２百万人を超える女性がＢＣと診断され、全世界で６８万人を超えるＢＣによる死亡例があった。マンモグラフィ、磁気共鳴イメージング、超音波、コンピュータ断層撮影、陽電子放出断層撮影及びバイオプシーを含む早期診断アプローチでの近年の進歩は、ＢＣ関連の死亡率及び罹患率を改善してきた。しかし、これらの技術には、高価であること及び時間がかかることといった制約があるために、これを汎用的に適用することができない。早期ＢＣを診断するための効率的かつ非常に高感度の方法を開発することは急務である。
【0003】
種々のバイオマーカーが、ＢＣの検出のために開発されてきた。浸潤性乳癌の大部分はホルモン受容体陽性である－－腫瘍細胞はエストロゲン（ＥＲ）及び／又はプロゲステロン（ＰＲ）の存在下で成長する。ホルモン受容体陽性の腫瘍を有する患者は、ＥＲ／ＰＲシグナル伝達経路を標的とするホルモン療法を受けることから臨床的恩恵を受けることが多い。従来の診断ワークフローでは、患者から収集されたバイオプシーサンプルは、染色のために顕微鏡スライド上に薄く切片化されてから病理医による目視診断が行われる。一般的に、ヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色が主な診断に使用され、その後に免疫組織化学（ＩＨＣ）染色が診断確認及びバイオプシーのホルモン受容体状態（ＨＲＳ）を測定するためのサブタイプ分類に使用される。ホルモン受容体状態は、予後予測目的のための重要なツールであるとともに内分泌療法反応の予測因子であるが、スライドの目視検査によるＨＲＳ判定のプロセスには限界がある。高価であること及び時間がかかることといった不利益に加えて、ＩＨＣの試験出力は色の観点で表現されるので、サンプル品質、抗体源及びクローン並びに技師の熟練度に起因して変動する。また、病理医の意思決定プロセスは、元々主観的であり、ヒューマンエラーをもたらし得る。これらの要因はＥＲＳ判定における不一致につながり、ＥＲ及びＰＲ試験の現在のＩＨＣに基づく判定の推定２０％は不正確となる可能性があり、これらの患者を最適ではない処置のリスクに晒すことになる。
【0004】
上記に鑑み、関連技術において、被検体のホルモン受容体状態を、彼／彼女のバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）によって判定するための改善された方法及びシステムに対するニーズがある。
【発明の概要】
【0005】
以下に、基本的理解を読者に与えるために、本開示の簡略な概要を提示する。この概要は、本開示の網羅的な概観ではなく、本発明の主要／重要な要素を特定するものでも、本発明の範囲を規定するものでもない。その専らの目的は、ここに開示される幾つかのコンセプトを、後に提示される、より詳細な説明の序章として簡略な態様で提示することである。
【0006】
ここに具体化されて広義に記載されるように、本開示の目的は、乳癌の診断の効率及び精度が大幅に向上可能となるように、被検体のホルモン受容体状態を識別するシステムによって実施される診断システム及び方法を提供することである。
【0007】
一態様において、本開示は、バイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）によってホルモン受容体状態を判定するためのモデルを構築する方法に向けられる。その方法は、（ａ）バイオプシーのＨ＆Ｅ染色の複数のＷＳＩを取得するステップであって、各ＷＳＩはホルモン受容体情報を含む、ステップと、（ｂ）ステップ（ａ）のＷＳＩの各々を複数のパッチに分割するステップと、（ｃ）タイル抽出を実行することによってステップ（ｂ）のパッチの各々における正常Ｈ＆Ｅ染色と異常Ｈ＆Ｅ染色とを分類するステップと、（ｄ）ステップ（ｃ）の異常Ｈ＆Ｅ染色を示す分類されたパッチを選択及び合成して、Ｈ＆Ｅ染色のＷＳＩの各々の合成画像を生成するステップと、（ｅ）ステップ（ｄ）とは独立して生成された複数の合成画像を、ステップ（ａ）のホルモン受容体情報を用いて学習させることでモデルを確立するステップと、を備える。この方法のステップ（ａ）において、ホルモン受容体情報は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含む。
【0008】
本開示のある実施形態によると、本方法のステップ（ｅ）において、複数の合成画像は、ベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって学習される。ベクトル正則化ＣＭＦ法は、以下の（ｅ－１）各合成画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、（ｅ－２）各合成画像について複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、（ｅ－３）ステップ（ｅ－２）において取得された複素列ベクトル間の類似度に基づいて各合成画像をホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、を備える。
【0009】
ある実施例では、上記ステップ（ｅ－３）は、ｋ－近傍法（ｋ－ＮＮ）アルゴリズムを実行することによって行われる。
【0010】
本開示のある実施形態によると、本方法のステップ（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）は、深層学習アルゴリズムによって行われる。
【0011】
本開示のある実施形態によると、被検体は、乳癌を有し、又は有していると疑われるものとする。
【0012】
他の態様では、本開示は、被検体のバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）に基づいてホルモン受容体状態を判定する方法に関する。当該方法は、（ａ）Ｈ＆Ｅ染色のＷＳＩを複数のパッチに分割するステップと、（ｂ）タイル抽出を実行することによって、異常Ｈ＆Ｅ染色を示すパッチを選択及び合成してテスト画像を生成するステップと、（ｃ）上記方法によって確立されたモデル内で、ステップ（ｂ）で生成されたテスト画像を処理することによってホルモン受容体状態を判定するステップと、を備える。この方法では、ホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含む。
【0013】
本開示のある実施形態によると、本方法のステップ（ｃ）において、テスト画像は、（ｃ－１）テスト画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、（ｃ－２）テスト画像について複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、（ｃ－３）ステップ（ｃ－２）で取得されたテスト画像の複素列ベクトルと、上記方法によって確立されたモデルにおける合成画像の複素列ベクトルとの間の絶対距離に基づいてテスト画像をホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、を備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって処理される。
【0014】
ある実施例では、上記ステップ（ｃ－３）は、ｋ－近傍法（ｋ－ＮＮ）アルゴリズムを実行することによって行われる。
【0015】
好適な実施形態では、ホルモン受容体状態は、ホルモン受容体の発現強度をさらに含む。
【0016】
代替的に又は任意選択的に、ベクトル正則化ＣＭＦ法は、（ｃ－４）上記方法によって確立されたモデル内の合成画像における陽性発現及び陰性発現にそれぞれ対応する複素列ベクトル間の比に基づいてテスト画像におけるホルモン受容体の発現強度を判定するステップをさらに備える。
【0017】
本開示のある実施形態によると、本方法のステップ（ｂ）及び（ｃ）は、深層学習アルゴリズムによって行われる。
【0018】
本開示のある実施形態によると、被検体は、乳癌を有し、又は有していると疑われるものとする。
【0019】
さらに他の態様では、本開示は、本方法を実施するように構成された画像収集部、サーバ及びプロセッサを含むシステムに向けられる。
【0020】
より具体的には、画像収集部は、被検体からバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色の１以上の候補ホールスライドイメージ（ＷＳＩ）を収集するように構成される。サーバは、上記方法によって確立されたモデルを記憶し、画像収集部から送信されたＨ＆Ｅ染色の１以上の候補ＷＳＩを受信するように構成される。さらに、プロセッサは、サーバから送信されたＨ＆Ｅ染色の１以上の候補ＷＳＩのホルモン受容体状態を判定する方法を実行する命令によってプログラムされ、その方法は、（ａ）Ｈ＆Ｅ染色の候補ＷＳＩの各々を複数のパッチに分割するステップと、（ｂ）タイル抽出を実行することによって、それぞれ異常Ｈ＆Ｅ染色を示すパッチを選択及び合成してテスト画像を生成するステップと、（ｃ）サーバに記憶されたモデルを用いて、ステップ（ｂ）で生成されたテスト画像を処理することによってホルモン受容体状態を判定するステップと、を備え、ホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含む。
【0021】
本開示のある実施形態では、本方法のステップ（ｃ）において、テスト画像は、（ｃ－１）テスト画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、（ｃ－２）テスト画像について複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、（ｃ－３）ステップ（ｃ－２）で取得されたテスト画像の複素列ベクトルと、サーバに記憶されたモデルにおける合成画像の複素列ベクトルとの間の絶対距離に基づいてテスト画像をホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、を備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって処理される。
【0022】
ある実施例では、本方法のステップ（ｃ－３）は、ｋ－近傍法（ｋ－ＮＮ）アルゴリズムを実行することによって行われる。
【0023】
本開示のある実施形態では、ホルモン受容体状態は、ホルモン受容体の発現強度をさらに含む。
【0024】
代替的に又は任意選択的に、ベクトル正則化ＣＭＦ法は、（ｃ－４）サーバに記憶されたモデル内の合成画像における陽性発現及び陰性発現にそれぞれ対応する複素列ベクトル間の比に基づいてテスト画像におけるホルモン受容体の発現強度を判定するステップをさらに備える。
【0025】
ある実施例では、本方法のステップ（ｂ）及び（ｃ）は、深層学習アルゴリズムによって行われ得る。
【0026】
さらに他の態様では、本開示は、それを必要とする被検体における乳癌を判定及び処置する方法に向けられる。その方法は、（ａ）被検体のバイオプシーからヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）を取得するステップと、（ｂ）上記方法を用いて被検体のホルモン受容体状態を判定するステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）のホルモン受容体状態に基づいて被検体に抗癌処置を施すステップと、を備え、ホルモン受容体状態はエストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現、並びにその発現強度を含み、抗癌処置は、外科手術、高周波アブレーション、全身化学療法、肝動脈的化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）、免疫療法、標的薬物療法、ホルモン療法及びこれらの組合せからなる群から選択される。
【0027】
本開示のある実施形態によると、被検体はヒトである。
【0028】
上記構成によって、被検体のホルモン受容体状態を判定及び識別する方法及びシステムは、迅速な態様で実行され、それにより、乳癌の診断の効率及び精度を向上することができる。
【0029】
本開示の付随する特徴及び有利な効果の多くは、添付図面に関連して検討される以下の詳細な説明を参照してより深く理解されることになる。
【0030】
本説明は、添付図面に照らして読まれる以下の詳細な説明からより深く理解されることになる。
【図面の簡単な説明】
【0031】
【発明を実施するための形態】
【0032】
一般的な慣例に従って、記載される種々の構成／要素は、縮尺通りに描かれていないが、代わりに本発明に関連する特定の構成／要素を最良に示すように描かれている。また、種々の図面における同様の符号及び指定が、同様の要素／部分を示すのに使用される。
【0033】
添付図面に関連して以下に与えられる詳細な説明は、本実施例の説明としてのものであり、本実施例が構成又は利用され得る唯一の形態を表すものではない。この説明は、本実施例の機能及び本実施例を構成して動作させるためのステップの順序を説明する。ただし、同一又は同等の機能及び順序が、異なる実施例によって実現され得る。
【0034】
１．定義
説明の便宜上、明細書、実施例及び付随する特許請求の範囲において採用される特定の用語をここにまとめる。特に断りがない限り、ここで使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術における当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
説明の便宜上、明細書、実施例及び付随する特許請求の範囲において採用される特定の用語をここにまとめる。特に断りがない限り、ここで使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術における当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【0035】
単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、ここでは文脈が明示的に否定しない限り複数形のものを含むように使用される。
【0036】
ここで使用される用語「ホルモン受容体情報」とは、これらに限定されないが、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及びこれらの組合せを含む１以上のホルモン受容体の発現状態をいう。本開示によると、発現状態は、ホルモン受容体の陽性発現若しくは陰性発現及び／又は発現強度であり得る。
【0037】
ここで互換可能に使用される用語「バイオプシー」又は「バイオプシー標本」とは、正常な及び／又は異常な皮膚及び臓器を含む被検体の身体上又は身体内のいずれかの箇所から採取された組織サンプル及び／又は細胞サンプルをいう。実際に、バイオプシーは、バイオプシーの充分な標本が準備されて顕微鏡下で検査される病理評価のために得られることが多い。したがって、本開示によると、バイオプシーは、乳癌、好ましくはＥＲ／ＰＲ陽性乳癌及びＥＲ／ＰＲ陰性乳癌を含む腫瘍又は癌組織に由来する任意の標本を含む。
【0038】
ここで使用される用語「合成画像」とは、特徴抽出のために複数のパッチに分割されてから特徴のないものを除去するように処理された後に、再編成及び合体された画像をいう。本開示によると、機械学習モデルを学習させるために使用される合成画像は「参照画像」となるが、彼／彼女のホルモン受容体状態を識別するために被検体から取得される合成画像は「テスト画像」となる。
【0039】
ここで使用される用語「ベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）」とは、画像表現のための複素領域上の行列因子分解法をいう。実数値データは複素領域に変換され、それにより、複素数値行列が、一般的には複素領域での制約なし最適化問題に対する解から導出される基底及び係数の２つの行列に分解される。本開示によると、ベクトル正則化ＣＭＦは複素行列を単純化し、最終的には特徴ベクトルを識別性の高い実画像データから抽出するのに使用される。
【0040】
用語「複素数」及び「複素数値」はここでは互換可能に使用され、ｉで表記され、虚数単位と称され、式ｉ２＝－１を満たす特定の要素で実数を拡張する数体系の要素をいい、各複素数又は複素数値は、ａ及びｂを実数として、ａ＋ｂｉの形式で表現可能である。
【0041】
ここで使用されるように、用語「処置する」、「処置している」及び「処置」は互換可能であり、部分的又は完全に、乳癌に関する症状、二次障害又は状態を予防、改善、軽減及び／又は管理することを包含する。
【0042】
２．本発明の説明
ヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色において捕捉される腫瘍の形態は、その腫瘍の分子マーカー状態についての予測的シグナルを含むこと及びパターン認識アルゴリズムが分子マーカー状態をＨ＆Ｅ染色画像から直接判定するのに適用可能であることが、報告されている。パターン認識の分野では、関連する情報を強調する態様で画像が表現されること及び高次元のデータ空間が低次元の特徴部分空間に変換されることが重要である。異なる態様の画像表示は、異なる認識結果を生成する。したがって、適切な表現は、データの潜在構造を明示的に表現し、冗長性及び計算コストを低減し得る。本発明は、上述の問題に対処する改善された方法及びシステムを提供することを目的とする。さらに、本発明は、ホルモン受容体状態の発現強度を定量化するようにＨ＆Ｅ染色画像におけるパターン認識のための複素行列因子分解（ＣＭＦ）の改善された方法を開発することも目的とする。
ヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色において捕捉される腫瘍の形態は、その腫瘍の分子マーカー状態についての予測的シグナルを含むこと及びパターン認識アルゴリズムが分子マーカー状態をＨ＆Ｅ染色画像から直接判定するのに適用可能であることが、報告されている。パターン認識の分野では、関連する情報を強調する態様で画像が表現されること及び高次元のデータ空間が低次元の特徴部分空間に変換されることが重要である。異なる態様の画像表示は、異なる認識結果を生成する。したがって、適切な表現は、データの潜在構造を明示的に表現し、冗長性及び計算コストを低減し得る。本発明は、上述の問題に対処する改善された方法及びシステムを提供することを目的とする。さらに、本発明は、ホルモン受容体状態の発現強度を定量化するようにＨ＆Ｅ染色画像におけるパターン認識のための複素行列因子分解（ＣＭＦ）の改善された方法を開発することも目的とする。
【0043】
２．１ ホルモン受容体状態の判定のためのモデルを構築する方法
本開示の第１の態様は、バイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）によってホルモン受容体状態を判定するためのモデルを構築する方法に向けられる。図１を参照する。
本開示の第１の態様は、バイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）によってホルモン受容体状態を判定するためのモデルを構築する方法に向けられる。図１を参照する。
【0044】
図１は、本開示の一実施形態に係るコンピュータ又はプロセッサにおいて実施される方法１０のフローチャートである。方法１０は、図１の符号Ｓ１０１～Ｓ１０５によってそれぞれ示される以下のステップを備える。
Ｓ１０１：バイオプシーのＨ＆Ｅ染色の複数のＷＳＩを取得するステップであって、各ＷＳＩがホルモン受容体情報を含む、ステップ；
Ｓ１０２：ステップＳ１０１でのＷＳＩの各々を複数のパッチに分割するステップ；
Ｓ１０３：タイル抽出を実行することによってステップＳ１０２でのパッチの各々における正常Ｈ＆Ｅ染色と異常Ｈ＆Ｅ染色とを分類するステップ；
Ｓ１０４：ステップＳ１０３での異常Ｈ＆Ｅ染色を示す分類されたパッチを選択及び合成してＨ＆Ｅ染色のＷＳＩの各々の合成画像を生成するステップ；並びに
Ｓ１０５：ステップＳ１０４とは独立して生成された複数の合成画像を、ステップＳ１０１のホルモン受容体情報を用いて学習させることでモデルを確立するステップ。
Ｓ１０１：バイオプシーのＨ＆Ｅ染色の複数のＷＳＩを取得するステップであって、各ＷＳＩがホルモン受容体情報を含む、ステップ；
Ｓ１０２：ステップＳ１０１でのＷＳＩの各々を複数のパッチに分割するステップ；
Ｓ１０３：タイル抽出を実行することによってステップＳ１０２でのパッチの各々における正常Ｈ＆Ｅ染色と異常Ｈ＆Ｅ染色とを分類するステップ；
Ｓ１０４：ステップＳ１０３での異常Ｈ＆Ｅ染色を示す分類されたパッチを選択及び合成してＨ＆Ｅ染色のＷＳＩの各々の合成画像を生成するステップ；並びに
Ｓ１０５：ステップＳ１０４とは独立して生成された複数の合成画像を、ステップＳ１０１のホルモン受容体情報を用いて学習させることでモデルを確立するステップ。
【0045】
本方法１０のバイオプシーは、概略として人体から取得される組織片又は細胞のサンプルである。例示的な一実施形態によると、バイオプシーは、健常な又は罹患した被検体から取得する胸部組織片である。モデルを構築して学習させるために、被検体に由来し、既知のホルモン受容体情報を独立して含む複数のＷＳＩが、本学習方法１０において使用される。実際に、バイオプシーのＨ＆Ｅ染色の複数のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）は、医療センターの既存のデータベースから収集されてもよい（Ｓ１０１）。本開示によると、ホルモン受容体情報は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含む。追加的に又は任意選択的に、各被検体に対応する診断情報（例えば、癌ステージ）が収集されてもよい。その後、ＷＳＩは、後続のステップ（Ｓ１０２～Ｓ１０５）を実行するためにそこに組み込まれた命令を有するデバイス及び／又はシステム（例えば、コンピュータ又はプロセッサ）に自動的に転送される。ステップＳ１０２及びＳ１０３では、ＷＳＩの各々が複数のパッチ（すなわち、ＷＳＩの小片）に分割され、各パッチはパッチの各々について示す正常Ｈ＆Ｅ染色と異常Ｈ＆Ｅ染色とを分類するようにタイル抽出を受ける。タイル抽出は、異常Ｈ＆Ｅ染色を有するパッチを正常Ｈ＆Ｅ染色を示すパッチから区別して取り出すように、当技術で周知の予め設定された病理学的基準を用いてアルゴリズムによって実行され得る。その後、異常Ｈ＆Ｅ染色を示す分類されたパッチは、Ｈ＆Ｅ染色のＷＳＩの各々の合成画像の生成につながる合成プロセスを受ける（Ｓ１０４）。なお、１つの合成画像におけるパッチは、各合成画像が既知のホルモン受容体情報及びステップＳ１０５で説明した学習プロセスをいつ受けたのかを示す臨床診断情報を有するように、全て１個体に由来する。
【0046】
その後、ステップＳ１０５において、複数の合成画像が、上述したホルモン受容体情報を用いてコンピュータ（例えば、プロセッサ）に組み込まれた機械学習アルゴリズムを学習させ、それにより所望のモデルを確立するのに使用される。
【0047】
本開示のある実施形態によると、合成画像は、図１の符号Ｓ１０５ａ～Ｓ１０５ｃで示すステップを備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法によって学習される。
Ｓ１０５ａ：各合成画像の複素数値から複素行列を取得するステップ；
Ｓ１０５ｂ：各合成画像について複素行列を複素列ベクトルに変換するステップ；及び
Ｓ１０５ｃ：ステップＳ１０５ｂで取得された複素列ベクトル間の類似度に基づいて各合成画像をホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップ。
Ｓ１０５ａ：各合成画像の複素数値から複素行列を取得するステップ；
Ｓ１０５ｂ：各合成画像について複素行列を複素列ベクトルに変換するステップ；及び
Ｓ１０５ｃ：ステップＳ１０５ｂで取得された複素列ベクトル間の類似度に基づいて各合成画像をホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップ。
【0048】
各合成画像が画素当たりの複数の実数によって構成されて画素の実データ行列Ｘを保有するとすると、ステップＳ１０５ａの最終的な目的は、実データ行列Ｘを正規化して複素数値に変換し、それにより、１つの合成画像について複素行列Ｚを得ることである。なお、合成画像における複素数値はフーリエ変換によって得ることができ、直交座標の点を極座標に変換するのにオイラーの公式が利用される。この手法では、画素強度の値のベクトルが最初に正規化された後に、式（１）を用いてＮ次元実空間からＮ次元複素空間にｆをマッピングすることによってオイラーの公式を用いて単位球に変換される。
なお、ｘｔは、辞書式順序付での発現画像Ｘｔを備えるＮ次元ベクトルを示し、ｘｔ（ｃ）∈［０，１］及びα∈Ｒ＋である。
【数1】
【0049】
本開示によると、学習されるＮ個のパッチ（又は画像）があり、各パッチはＭ個の実画素を含み、これはＭ個の複素数値があることを意味する。式（１）を用いて、実画素の複素数値Ｍに対応する列ベクトル（すなわち、
によって示すように、式（１）の右側）が得られる。
【数2】
【0050】
複素行列Ｚから各合成画像について複素列ベクトルを得ることを目的とするステップＳ１０５ｂに進む。なお、Ｎ個のパッチ及びＭ個の複素数値があり、合成画像についての複素行列ＺはＺ∈ＣＮ×Ｍによって与えられる。目的関数を最小化するために、２つの部分行列Ｗ∈ＣＮ×Ｋ及びＶ∈ＣＫ×Ｍが、複素行列Ｚから因子分解される。なお、Ｋは、定数を示す。したがって、２つの部分行列Ｗ及びＶは、式（２）を用いて算出される。
なお、ＶＨＬＶは実領域（すなわち、合成画像）における複素グラフ正則化を表し、λは正則化パラメータ
であり、αは行列Ｖの因子の精度と行列の疎密との間のバランスを調整する。複素行列Ｚを分解することによって、両Ｗ及びＶ部分行列は、複数のパッチ（又は画像）が学習された後に学習及び取得可能となる。
【数3】
【数4】
【0051】
最終的に、複素行列Ｚと部分行列Ｗ及びＶとの間の関係が得られ、式（３）及び（４）によって示される。
Ｚ＝ＷＶ （３）
ｚ＝Ｗｖ （４）
Ｚ＝ＷＶ （３）
ｚ＝Ｗｖ （４）
【0052】
なお、式（３）は、ｚを式（１）に代入することによって式（４）に変換可能である。なお、ｖは、画像の複素列ベクトルを表す。これにより、各合成画像に対する複素列ベクトルｖは、最終的に複素行列Ｚ又は部分行列Ｖから変換される（Ｓ１０５ｂ）。ある好適な実施形態では、複素列ベクトルｖは各合成画像の特徴ベクトルであり、それにより、合成画像のそれらの特徴ベクトルによる更なる解析が可能となる。まとめると、Ｎ個のパッチを学習させるとともに複素行列Ｚを分解することによって、合成画像の複素列ベクトルｖ（すなわち、特徴ベクトル）が得られる。
【0053】
複素列ベクトルｖが得られると、ベクトル正則化ＣＭＦ法は、分類ステップ（Ｓ１０５ｃ）に進む。ステップＳ１０５ｃにおいて、各合成画像は、その複素列ベクトルｖ、及びホルモン受容体の発現を含む既知のホルモン受容体情報を有するので、複数の複素列ベクトルｖ間の類似度を比較することによって、合成画像におけるホルモン受容体の発現パターンは陽性群又は陰性群のいずれかに分類可能となる。あるいは、バイオプシー源に対応する現在の診断情報は、二重確認の目的を果たす。したがって、ステップＳ１０１での既知のホルモン受容体情報及び／又は診断情報を用いて、画像は、ホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を認識及び分類し、それにより、Ｈ＆Ｅ染色によるバイオプシーに主に基づいてホルモン受容体状態を判定するためのモデルをまとめて確立するように学習される。本方法のステップＳ１０５ｃにおける使用に適したアルゴリズムは任意の周知の分類アルゴリズムであり得ることが注目に値する。一実施例では、ステップＳ１０５ｃは、ｋ－近傍法（ｋ－ＮＮ）アルゴリズムを実行することによって行われる。
【0054】
本方法又はシステム、特にステップＳ１０３～Ｓ１０５での使用に適した学習アルゴリズムは深層学習アルゴリズムであってもよく、その例は、これらに限定されないが、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、長短期記憶ネットワーク（ＬＳＴＭ）、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、敵対的生成ネットワーク（ＧＡＮ）、動径基底関数ネットワーク（ＲＢＦＮ）、多層パーセプトロン（ＭｔＬＰ）、自己組織化マップ（ＳＯＭ）、深層信念ネットワーク（ＤＢＮ）、制限ボルツマンマシン（ＲＢＭ）及びオートエンコーダを含み得る。
【0055】
上述したステップＳ１０１～Ｓ１０５を実行することによって、バイオプシーのＨ＆Ｅ染色からホルモン受容体状態を直接判定するための充分学習されたモデルが確立される。
【0056】
２．２ 被検体のホルモン受容体状態を識別するシステム及び方法
本開示の第２の態様は、被検体から収集されたバイオプシーのＨ＆Ｅ染色の候補ＷＳＩに基づいてホルモン受容体状態を判定する方法及びシステムに向けられる。図２及び３を参照する。
本開示の第２の態様は、被検体から収集されたバイオプシーのＨ＆Ｅ染色の候補ＷＳＩに基づいてホルモン受容体状態を判定する方法及びシステムに向けられる。図２及び３を参照する。
【0057】
図２は、画像収集部２１０、サーバ２２０及びプロセッサ２３０を備えるシステム２０を示し、画像収集部２１０及びサーバ２２０はそれぞれプロセッサ２３０に結合される。本開示によると、画像収集部２１０は、被検体からバイオプシーのＨ＆Ｅ染色の１以上の候補ＷＳＩを収集するように構成される。実施例では、画像収集部２１０は、顕微鏡カメラ又はホールスライドスキャナである。サーバ２２０は、上述した本方法１０（すなわち、ステップＳ１０１～Ｓ１０５）によって確立されたモデル２２０１を記憶するように構成される。プロセッサ２３０は、ホルモン受容体状態識別のための本方法の画像認識を実施するように構成される。
【0058】
ある実施形態では、サーバ２２０及びプロセッサ２３０は、２つの個々のデバイスとして別個に配置され、あるいは、同じハードウェア内に配置されてもよい。ある実施形態では、サーバ２２０は、画像収集部２１０及びプロセッサ２３０に通信可能に接続され、画像収集部２１０から受信されてプロセッサ２３０に解析されるＨ＆Ｅ染色の１以上の候補ＷＳＩを記憶するように構成される。プロセッサ２３０は、サーバ２２０において構築したモデル２２０１を用いてＨ＆Ｅ染色の候補ＷＳＩのホルモン受容体状態を判定する方法を実行する命令でプログラムされる。
【0059】
本開示のある実施形態によると、画像収集部２１０、サーバ２２０及びプロセッサ２３０は、相互に通信可能に接続される。画像収集部２１０、サーバ２２０及びプロセッサ２３０の間の通信は、種々の技術を用いて実現され得る。例えば、本サーバ２２０は、画像収集部２１０及びプロセッサ２３０と（ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＭ）、インターネット又は無線ネットワークなどの）ネットワークを介して通信するクラウドサーバであってもよい。
【0060】
図３を参照すると、それは、乳癌を有している又は有していると疑われる被検体から収集されたバイオプシーのＨ＆Ｅ染色の候補ＷＳＩのホルモン受容体状態を判定するためにプロセッサ２３０上で実施される方法３０のフローチャートを示す。方法３０は、以下のステップを含む（図３に示す符号Ｓ３０１～Ｓ３０３を参照）。
Ｓ３０１：Ｈ＆Ｅ染色の候補ＷＳＩを複数のパッチに分割するステップ；
Ｓ３０２：タイル抽出を実行することによって異常Ｈ＆Ｅ染色を示すパッチを選択及び合成してテスト画像を生成するステップ；並びに
Ｓ３０３：本方法１０によって確立されたモデル２２０１を用いてステップＳ３０２で生成されたテスト画像を処理することによってホルモン受容体状態を判定するステップ。
Ｓ３０１：Ｈ＆Ｅ染色の候補ＷＳＩを複数のパッチに分割するステップ；
Ｓ３０２：タイル抽出を実行することによって異常Ｈ＆Ｅ染色を示すパッチを選択及び合成してテスト画像を生成するステップ；並びに
Ｓ３０３：本方法１０によって確立されたモデル２２０１を用いてステップＳ３０２で生成されたテスト画像を処理することによってホルモン受容体状態を判定するステップ。
【0061】
本開示によると、ホルモン受容体状態は、ホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含む。ある代替実施形態では、ホルモン受容体状態は、ホルモン受容体の発現強度をさらに含む。本方法で使用するホルモン受容体は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択される。
【0062】
Ｈ＆Ｅ染色の候補ＷＳＩが得られると、プロセッサ２３０はタイル抽出を実行し、そこでＨ＆Ｅ染色の候補ＷＳＩが複数のパッチに分割された後に、異常Ｈ＆Ｅ染色を示すパッチが選択されて１つのテスト画像に合成される（ステップＳ３０１～Ｓ３０２）。方法１０のステップＳ１０２及びＳ１０３と同様に、ステップＳ３０１及びＳ３０２で利用される戦略は、当技術で周知のアルゴリズム及び予め設定された病理学的基準、好ましくは、これらに限定されないが、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、長短期記憶ネットワーク（ＬＳＴＭ）、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、敵対的生成ネットワーク（ＧＡＮ）、動径基底関数ネットワーク（ＲＢＦＮ）、多層パーセプトロン（ＭｔＬＰ）、自己組織化マップ（ＳＯＭ）、深層信念ネットワーク（ＤＢＮ）、制限ボルツマンマシン（ＲＢＭ）及びオートエンコーダを含む深層学習アルゴリズムによって実行可能である。簡明化のために、ステップＳ３０１及びＳ３０２については、ここでは再度言及しない。
【0063】
ステップＳ３０３に進み、テスト画像が処理され、そのホルモン受容体状態を判定するように、モデル２２０１に記憶された参照情報と比較される。本開示の一実施形態によると、テスト画像は、プロセッサ２３０によって行われるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって処理される。図３に示すように、ベクトル正則化ＣＭＦ法は、概略として、（Ｓ３０３ａ）テスト画像の複素数値から複素行列を取得するステップ、（Ｓ３０３ｂ）テスト画像について複素行列を複素列ベクトルに変換するステップ、及び（Ｓ３０３ｃ）ステップＳ３０３ｂで取得されたテスト画像の複素列ベクトルと、サーバ２２０に記憶されたモデル２２０１における合成画像の複素列ベクトルとの間の絶対距離に基づいてテスト画像をホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップを含む。
【0064】
テスト画像について複素列ベクトルを取得した後に、分類ステップ（Ｓ３０３ｃ）が進行する。ステップＳ３０３ｃを除いて、ステップＳ３０３ａ及びＳ３０３ｂで利用される戦略は、画像認識のために実画像（すなわち、テスト画像）の特徴ベクトル（すなわち、複素列ベクトル）を取得することも目的とする方法１０のステップＳ１０５ａ及びＳ１０５ｂにおいて説明した戦略と類似する。実データの複素数値への変換は、ステップＳ１０５ａ～Ｓ１０５ｂで詳述したので、簡明化のためにここでは省略する。
【0065】
ステップＳ１０５ｃとステップＳ３０３ｃとの主な相違は、テスト画像に適用される分類戦略である。ステップＳ１０５とは異なり、ステップＳ３０３ｃでは、テスト画像の複素列ベクトルは、モデル２２０１における合成画像のものと、その間の絶対距離を計算することによって、比較するように利用される。一般的に、２つの画像の複素列ベクトル間の距離が近いほど、それらの画像はより類似する。好ましくは、上記計算は、ｋ－近傍法（ｋ－ＮＮ）アルゴリズムを実行することによって行われる。テスト画像の複素列ベクトルが陰性発現合成画像の複素列ベクトルに対するよりも陽性発現合成画像の複素列ベクトルに対して近い場合、テスト画像の複素列ベクトルは陽性発現ベクトルと識別される。逆に、それが陰性発現合成画像に近い場合、それは陰性発現ベクトルと識別される。実際に、モデル２２０１では、テスト画像の複素列ベクトルは、全ての合成画像のものと比較される。各比較は、単一の識別結果をもたらし、１つのテスト画像の全体比較に対して複数の識別結果を生成する。陽性ホルモン受容体発現に対応する複素列ベクトルの数は陰性発現のものよりも大きい場合、テスト画像は陽性ホルモン受容体発現を保有するものと判定される。逆に、陰性発現に対応する複素列ベクトルの数の方が大きい場合、テスト画像は陰性ホルモン受容体発現を示すものと判定される。したがって、ステップＳ３０３ｃは、被検体に由来するテスト画像におけるホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を正確に判定する。
【0066】
好適な一実施形態では、テスト画像を処理するためのベクトル正則化ＣＭＦ法は、発現強度判定のステップ（ステップＳ３０３ｄ）をさらに備える。ステップＳ３０３ｃにおける比較は陽性及び陰性ホルモン受容体発現について複数の識別数となるので、発現強度は、それらの数の比としてさらに計算され、それにより、陽性発現又は陰性発現の割合を表す。例えば、モデルが参照画像として使用される合計１５個の合成画像を有する場合、これらの合成画像とテスト画像との比較は、１５個のうち１０個の陽性発現及び５個の陰性発現をもたらす。結果として、ホルモン受容体状態は陽性とみなされ、その発現強度は１０／１５（１５個のうちの１０個の発現）として表される。この計算を行うことによって、ステップＳ３０３ｄは、被検体からテスト画像におけるホルモン受容体発現の強度をさらに判定する。
【0067】
２．３ 癌を判定及び処置する方法
本開示は、乳癌を患い又はそれを発症していると疑われる被検体に診断及び処置を提供することも目的とする。この目的のため、上述した方法、モデル及びシステムは、ホルモン受容体状態の正確な判定によって臨床医を支援するのに利用され得る。したがって、本開示は、被検体における乳癌を判定及び処置する方法に向けられる他の態様を包含する。
本開示は、乳癌を患い又はそれを発症していると疑われる被検体に診断及び処置を提供することも目的とする。この目的のため、上述した方法、モデル及びシステムは、ホルモン受容体状態の正確な判定によって臨床医を支援するのに利用され得る。したがって、本開示は、被検体における乳癌を判定及び処置する方法に向けられる他の態様を包含する。
【0068】
本開示のある実施形態によると、その方法は、
（ａ）被検体のバイオプシーからヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）を取得するステップと、
（ｂ）上述した方法及びシステムを用いて被検体のホルモン受容体状態を判定するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）のホルモン受容体状態に基づいて被検体に抗癌処置を施すステップと、を備える。
（ａ）被検体のバイオプシーからヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）を取得するステップと、
（ｂ）上述した方法及びシステムを用いて被検体のホルモン受容体状態を判定するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）のホルモン受容体状態に基づいて被検体に抗癌処置を施すステップと、を備える。
【0069】
本方法は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、サル又はウマであり得る被検体のバイオプシーからＨ＆Ｅ染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）を取得することによって開始する。好ましくは、被検体はヒトである。適切なツール及び／又は手順が、バイオプシー及びそのＷＳＩを得るのに実行され得る。一実施例では、バイオプシーはヘマトキシリン及びエオジンによって染色された胸部バイオプシーであり、そのＷＳＩは、本システム２０の画像収集部２１０（例えば、顕微鏡カメラ又はホールスライドスキャナ）などの画像収集デバイスによって撮像及び収集される。
【0070】
その後、被検体のホルモン受容体の状態が、上述した方法３０によって判定可能となる。本開示によると、ホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現並びにその発現強度を含む。
【0071】
被検体のホルモン受容体状態が判定され、任意選択的に確認されると、それは、抗癌処置が被検体に施されるべきか否かの判定のための指標として使用され得る。ある実施形態では、ＷＳＩが陽性ＥＲ／ＰＲ発現を示すと判定される場合、被検体はＥＲ／ＰＲ陽性の乳癌を発症している可能性があり又はそのリスクを有するので、ＥＲ／ＰＲ陽性の乳癌に関連する症状を予防又は改善するために抗癌処置が被検体に施される。他の実施形態では、ＷＳＩが陰性ＥＲ／ＰＲ発現を示すと判定される場合、被検体はＥＲ／ＰＲ陰性の乳癌を発症している可能性があり又はそのリスクを有するので、ＥＲ／ＰＲ陰性の乳癌に関連する症状を予防又は改善するために抗癌処置が被検体に施される。
【0072】
本方法での使用に適した（すなわち、ホルモン受容体状態が陽性発現又は陰性発現を示す被検体に施すための）抗癌処置の例は、これらに限定されないが、外科手術、高周波アブレーション、全身化学療法、肝動脈的化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）、免疫療法、標的薬物療法、ホルモン療法及びこれらの組合せを含む。いずれの臨床技師も、処置されている特定の状態、状態の重症度、個々の患者パラメータ（年齢、体調、体格、性別及び体重を含む）、治療の継続期間、併用治療の性質（もしあれば）、投与の具体的経路、並びに医療従事者の知識及び専門知識内の同様の要因などの要因に基づいて本方法での使用に適した処置を選択し得る。
【0073】
上記特徴によって、本方法は、免疫組織化学（ＩＨＣ）染色なしでＨ＆Ｅ染色のＷＳＩに主に基づくホルモン受容体状態の正確な判定及び識別を提供し、それにより、乳癌の診断の精度及び効率を向上し、識別された患者が適切に処置されることを可能とすることができる。
【実施例0074】
材料及び方法
データ収集
胸部バイオプシーのＨ＆Ｅ染色の合計１６６個のエストロゲン受容体（ＥＲ）発現ホールスライドイメージ（ＷＳＩ）及びＨ＆Ｅ染色の合計１６３個のプロゲステロン受容体（ＰＲ）ＷＳＩを、Ｍａｃｋａｙ Ｍｅｍｏｒｉａｌ病院（台北市）の胸部外科手術の部署から取得し、画像認識及び検証のモデルを構築するために使用した。
データ収集
胸部バイオプシーのＨ＆Ｅ染色の合計１６６個のエストロゲン受容体（ＥＲ）発現ホールスライドイメージ（ＷＳＩ）及びＨ＆Ｅ染色の合計１６３個のプロゲステロン受容体（ＰＲ）ＷＳＩを、Ｍａｃｋａｙ Ｍｅｍｏｒｉａｌ病院（台北市）の胸部外科手術の部署から取得し、画像認識及び検証のモデルを構築するために使用した。
【0075】
画像処理及びタイル抽出
データベースから得られた各ＷＳＩを８倍の正則化画素サイズとした後、ＣＮＮモデルを利用することによる更なる深層学習処理のために２５６×２５６個のパッチに分割した。
データベースから得られた各ＷＳＩを８倍の正則化画素サイズとした後、ＣＮＮモデルを利用することによる更なる深層学習処理のために２５６×２５６個のパッチに分割した。
【0076】
パターン認識のためのベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）
本ベクトル正則化ＣＭＦ法は、制約最適化問題を非制約最適化問題に直接変換することを目的とした。オイラーの公式の原理に基づいて、画素強度の値のベクトルを正規化した後に、以下の式
を用いてＮ次元実空間からＮ次元複素空間にｆをマッピングすることによって単位球に変換した。なお、ｘｔは、辞書式順序付での発現画像Ｘｔを備えるＮ次元ベクトルを示し、ｘｔ（ｃ）∈［０，１］及びα∈Ｒ＋である。
本ベクトル正則化ＣＭＦ法は、制約最適化問題を非制約最適化問題に直接変換することを目的とした。オイラーの公式の原理に基づいて、画素強度の値のベクトルを正規化した後に、以下の式
【数5】
【0077】
次に、行列Ｚ∈ＣＮ×Ｍを条件として、以下の目標関数
を最小化する２つの行列Ｗ∈ＣＮ×Ｋ及びＶ∈ＣＫ×Ｍを求める。なお、λは正則化パラメータ
であり、λは行列Ｖの因子の精度と行列の疎密との間のバランスを調整する。特に、
である。
【数6】
【数7】
【数8】
【0078】
実施例１ 本開示の画像認識モデルの構築
この実験は、ＷＳＩ認識のために学習された機械学習モデルを与えることを目的とした。この目的のため、エストロゲン受容体（ＥＲ）認識及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）認識のための２つのモデルを、「材料及び方法」の章で説明した手順に従ってそれぞれ確立した。具体的には、ＥＲ認識（モデルＩ）については、陽性ＥＲ発現を示す１０７個のＷＳＩ及び陰性ＥＲ発現を示す２６個のＷＳＩを含む合計１３３個のＷＳＩを使用し、ＰＲ認識（モデルＩＩ）については、陽性ＰＲ発現の９１個及び陰性ＰＲ発現の３９個を含む合計１３０個のＷＳＩを使用した。
この実験は、ＷＳＩ認識のために学習された機械学習モデルを与えることを目的とした。この目的のため、エストロゲン受容体（ＥＲ）認識及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）認識のための２つのモデルを、「材料及び方法」の章で説明した手順に従ってそれぞれ確立した。具体的には、ＥＲ認識（モデルＩ）については、陽性ＥＲ発現を示す１０７個のＷＳＩ及び陰性ＥＲ発現を示す２６個のＷＳＩを含む合計１３３個のＷＳＩを使用し、ＰＲ認識（モデルＩＩ）については、陽性ＰＲ発現の９１個及び陰性ＰＲ発現の３９個を含む合計１３０個のＷＳＩを使用した。
【0079】
実施例２ 本画像認識モデルの評価
次に、実施例１のホルモン受容体状態判定のための学習されたモデル及び方法の画像認識効率を検証した。この目的のため、ＥＲ発現及びＰＲ発現を含む３３個の候補ＷＳＩを処理して本ベクトル正則化ＣＭＦ法を利用する本モデル（すなわち、上述したモデルＩ及びＩＩ）に入力した。式（１）及び（２）において、２つのパラメータα及びλの値を、それぞれ間隔［０，２］及び０．０１に調整した。
次に、実施例１のホルモン受容体状態判定のための学習されたモデル及び方法の画像認識効率を検証した。この目的のため、ＥＲ発現及びＰＲ発現を含む３３個の候補ＷＳＩを処理して本ベクトル正則化ＣＭＦ法を利用する本モデル（すなわち、上述したモデルＩ及びＩＩ）に入力した。式（１）及び（２）において、２つのパラメータα及びλの値を、それぞれ間隔［０，２］及び０．０１に調整した。
【0080】
本モデルによるＥＲ識別及びＰＲ識別に対する識別率はそれぞれ８６％及び８１％であることが分かった。
【0081】
患者から取得される病理学的バイオプシーは、本方法及びシステムを用いて、追加のＩＨＣ検査なく自動的に解釈及び識別され、それにより乳癌診断の効率及び精度を向上することができる。
【0082】
実施形態の上記説明は例としてのみ与えられるものであること、及び種々の変形が当業者によってなされ得ることが理解されるはずである。上記仕様、例示及びデータは、本発明の例示的な実施形態の構造及び使用の完全な説明を与える。本発明の種々の実施形態をある程度の特殊性により又は１以上の個々の実施形態を参照して上述したが、当業者であれば、本発明の主旨又は範囲から逸脱することなく開示の実施形態に対する多数の変更を行い得る。
【図1】
【図2】
【図3】
【手続補正書】
【提出日】2024-10-28
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
被検体のバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）によってホルモン受容体状態を判定するためのモデルをコンピュータ内で構築する方法であって、
（ａ）前記バイオプシーのＨ＆Ｅ染色の複数のＷＳＩを取得するステップであって、各ＷＳＩはホルモン受容体情報を含む、ステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記ＷＳＩの各々を複数のパッチに分割するステップと、
（ｃ）タイル抽出を実行することによってステップ（ｂ）の前記パッチの各々における正常Ｈ＆Ｅ染色と異常Ｈ＆Ｅ染色とを分類するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の前記異常Ｈ＆Ｅ染色を示す分類された前記パッチを選択及び合成して、前記Ｈ＆Ｅ染色のＷＳＩの各々の合成画像を生成するステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）とは独立して生成された複数の合成画像を、ステップ（ａ）の前記ホルモン受容体情報を用いて学習させることで前記モデルを確立するステップと、
を備え、
ステップ（ａ）の前記ホルモン受容体情報は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含み、
前記コンピュータ内でプログラムされたプロセッサから送られる命令に基づいて、前記コンピュータが（ａ）～（ｅ）のステップを１回以上実行する、方法。
（ａ）前記バイオプシーのＨ＆Ｅ染色の複数のＷＳＩを取得するステップであって、各ＷＳＩはホルモン受容体情報を含む、ステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記ＷＳＩの各々を複数のパッチに分割するステップと、
（ｃ）タイル抽出を実行することによってステップ（ｂ）の前記パッチの各々における正常Ｈ＆Ｅ染色と異常Ｈ＆Ｅ染色とを分類するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の前記異常Ｈ＆Ｅ染色を示す分類された前記パッチを選択及び合成して、前記Ｈ＆Ｅ染色のＷＳＩの各々の合成画像を生成するステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）とは独立して生成された複数の合成画像を、ステップ（ａ）の前記ホルモン受容体情報を用いて学習させることで前記モデルを確立するステップと、
を備え、
ステップ（ａ）の前記ホルモン受容体情報は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含み、
前記コンピュータ内でプログラムされたプロセッサから送られる命令に基づいて、前記コンピュータが（ａ）～（ｅ）のステップを１回以上実行する、方法。
【請求項2】
ステップ（ｅ）において、前記複数の合成画像は、
（ｅ－１）各合成画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、
（ｅ－２）各合成画像について前記複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、
（ｅ－３）ステップ（ｅ－２）において取得された前記複素列ベクトル間の類似度に基づいて各合成画像を前記ホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、
を備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって学習される、請求項１に記載の方法。
（ｅ－１）各合成画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、
（ｅ－２）各合成画像について前記複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、
（ｅ－３）ステップ（ｅ－２）において取得された前記複素列ベクトル間の類似度に基づいて各合成画像を前記ホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、
を備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって学習される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ステップ（ｅ－３）は、ｋ－近傍法（ｋ－ＮＮ）アルゴリズムを実行することによって行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
ステップ（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）は、深層学習アルゴリズムによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記被検体は、乳癌を有し、又は有していると疑われる、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
被検体のバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のホールスライドイメージ（ＷＳＩ）に基づいてホルモン受容体状態をコンピュータ内で判定する方法であって、
（ａ）前記Ｈ＆Ｅ染色のＷＳＩを複数のパッチに分割するステップと、
（ｂ）タイル抽出を実行することによって、異常Ｈ＆Ｅ染色を示すパッチを選択及び合成してテスト画像を生成するステップと、
（ｃ）請求項１に記載の方法によって確立された前記モデル内で、ステップ（ｂ）で生成された前記テスト画像を処理することによって前記ホルモン受容体状態を判定するステップと、
を備え、
前記ホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含み、
前記コンピュータ内でプログラムされたプロセッサから送られる命令に基づいて、前記コンピュータが（ａ）～（ｃ）のステップを１回以上実行する、方法。
（ａ）前記Ｈ＆Ｅ染色のＷＳＩを複数のパッチに分割するステップと、
（ｂ）タイル抽出を実行することによって、異常Ｈ＆Ｅ染色を示すパッチを選択及び合成してテスト画像を生成するステップと、
（ｃ）請求項１に記載の方法によって確立された前記モデル内で、ステップ（ｂ）で生成された前記テスト画像を処理することによって前記ホルモン受容体状態を判定するステップと、
を備え、
前記ホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含み、
前記コンピュータ内でプログラムされたプロセッサから送られる命令に基づいて、前記コンピュータが（ａ）～（ｃ）のステップを１回以上実行する、方法。
【請求項7】
ステップ（ｃ）において、前記テスト画像は、
（ｃ－１）前記テスト画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、
（ｃ－２）前記テスト画像について前記複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、
（ｃ－３）ステップ（ｃ－２）で取得された前記テスト画像の前記複素列ベクトルと、請求項１に記載の方法によって確立された前記モデルにおける前記合成画像の複素列ベクトルとの間の絶対距離に基づいて前記テスト画像を前記ホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、
を備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって処理される、請求項６に記載の方法。
（ｃ－１）前記テスト画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、
（ｃ－２）前記テスト画像について前記複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、
（ｃ－３）ステップ（ｃ－２）で取得された前記テスト画像の前記複素列ベクトルと、請求項１に記載の方法によって確立された前記モデルにおける前記合成画像の複素列ベクトルとの間の絶対距離に基づいて前記テスト画像を前記ホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、
を備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって処理される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
ステップ（ｃ－３）は、ｋ－近傍法（ｋ－ＮＮ）アルゴリズムを実行することによって行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記ホルモン受容体状態は、前記ホルモン受容体の発現強度をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記ベクトル正則化ＣＭＦ法は、（ｃ－４）請求項１に記載の方法によって確立された前記モデルの前記合成画像における陽性発現及び陰性発現にそれぞれ対応する複素列ベクトル数間の比に基づいて前記テスト画像における前記ホルモン受容体の発現強度を判定するステップをさらに備える、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
ステップ（ｂ）及び（ｃ）は、深層学習アルゴリズムによって行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項12】
前記被検体は、乳癌を有し、又は有していると疑われる、請求項６に記載の方法。
【請求項13】
被検体のホルモン受容体状態を識別するシステムであって、
前記被検体からバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色の１以上の候補ホールスライドイメージ（ＷＳＩ）を収集するように構成された画像収集部と、
請求項１に記載の方法によって確立されたモデルを記憶し、前記画像収集部から送信された前記Ｈ＆Ｅ染色の１以上の候補ＷＳＩを受信するように構成されたサーバと、
前記サーバから送信された前記Ｈ＆Ｅ染色の１以上の候補ＷＳＩの前記ホルモン受容体状態を判定する方法を実行する命令によってプログラムされたプロセッサと、
を備え、前記方法は、
（ａ）前記Ｈ＆Ｅ染色の候補ＷＳＩの各々を複数のパッチに分割するステップと、
（ｂ）タイル抽出を実行することによって、それぞれ異常Ｈ＆Ｅ染色を発現するパッチを選択及び合成してテスト画像を生成するステップと、
（ｃ）前記サーバに記憶された前記モデルを用いて、ステップ（ｂ）で生成された前記テスト画像を処理することによって前記ホルモン受容体状態を判定するステップであって、前記ホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含む、ステップと、を備える、システム。
前記被検体からバイオプシーのヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色の１以上の候補ホールスライドイメージ（ＷＳＩ）を収集するように構成された画像収集部と、
請求項１に記載の方法によって確立されたモデルを記憶し、前記画像収集部から送信された前記Ｈ＆Ｅ染色の１以上の候補ＷＳＩを受信するように構成されたサーバと、
前記サーバから送信された前記Ｈ＆Ｅ染色の１以上の候補ＷＳＩの前記ホルモン受容体状態を判定する方法を実行する命令によってプログラムされたプロセッサと、
を備え、前記方法は、
（ａ）前記Ｈ＆Ｅ染色の候補ＷＳＩの各々を複数のパッチに分割するステップと、
（ｂ）タイル抽出を実行することによって、それぞれ異常Ｈ＆Ｅ染色を発現するパッチを選択及び合成してテスト画像を生成するステップと、
（ｃ）前記サーバに記憶された前記モデルを用いて、ステップ（ｂ）で生成された前記テスト画像を処理することによって前記ホルモン受容体状態を判定するステップであって、前記ホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）及び／又はそれらの組合せからなる群から選択されたホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現を含む、ステップと、を備える、システム。
【請求項14】
前記方法のステップ（ｃ）において、前記テスト画像は、
（ｃ－１）前記テスト画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、
（ｃ－２）前記テスト画像について前記複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、
（ｃ－３）ステップ（ｃ－２）で取得された前記テスト画像の前記複素列ベクトルと、前記サーバに記憶された前記モデルにおける前記合成画像の複素列ベクトルとの間の絶対距離に基づいて前記テスト画像を前記ホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、
を備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって処理される、請求項１３に記載のシステム。
（ｃ－１）前記テスト画像の複素数値から複素行列を取得するステップと、
（ｃ－２）前記テスト画像について前記複素行列を複素列ベクトルに変換するステップと、
（ｃ－３）ステップ（ｃ－２）で取得された前記テスト画像の前記複素列ベクトルと、前記サーバに記憶された前記モデルにおける前記合成画像の複素列ベクトルとの間の絶対距離に基づいて前記テスト画像を前記ホルモン受容体の陽性発現又は陰性発現に分類するステップと、
を備えるベクトル正則化複素行列因子分解（ＣＭＦ）法を実行することによって処理される、請求項１３に記載のシステム。
【請求項15】
ステップ（ｃ－３）は、ｋ－近傍法（ｋ－ＮＮ）アルゴリズムを実行することによって行われる、請求項１４に記載のシステム。
【請求項16】
前記ホルモン受容体状態は、前記ホルモン受容体の発現強度をさらに含む、請求項１４に記載のシステム。
【請求項17】
前記ベクトル正則化ＣＭＦ法は、（ｃ－４）前記サーバに記憶された前記モデル内の前記合成画像における陽性発現及び陰性発現にそれぞれ対応する複素列ベクトル数間の比に基づいて前記テスト画像における前記ホルモン受容体の発現強度を判定するステップをさらに備える、請求項１６に記載のシステム。
【請求項18】
ステップ（ｂ）及び（ｃ）は、深層学習アルゴリズムによって行われる、請求項１３に記載のシステム。
【外国語明細書】