ホーム > 特許ランキング > 国立大学法人京都大学
知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ 国立大学法人京都大学の特許一覧 ▶ 独立行政法人国立国際医療研究センターの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2025009303
(43)【公開日】2025-01-20
(54)【発明の名称】白金系抗癌薬の効果予測方法
(51)【国際特許分類】
C12N 15/11 20060101AFI20250110BHJP
C12Q 1/6827 20180101ALI20250110BHJP
C12Q 1/6876 20180101ALI20250110BHJP
C12N 15/10 20060101ALI20250110BHJP
C12Q 1/6806 20180101ALI20250110BHJP
【ＦＩ】
C12N15/11 Z
C12Q1/6827 Z ZNA
C12Q1/6876 Z
C12N15/10 Z
C12Q1/6806 Z
【審査請求】未請求
【請求項の数】11
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023112215
(22)【出願日】2023-07-07
(71)【出願人】
【識別番号】504132272
【氏名又は名称】国立大学法人京都大学
(71)【出願人】
【識別番号】510192802
【氏名又は名称】国立研究開発法人国立国際医療研究センター
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100138911
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻井 陽子
(72)【発明者】
【氏名】長▲崎▼ 正朗
(72)【発明者】
【氏名】森 隆弘
(72)【発明者】
【氏名】植野 和子
【テーマコード（参考）】
4B063
【Ｆターム（参考）】
4B063QA13
4B063QA20
4B063QQ42
4B063QQ52
4B063QR32
4B063QR35
4B063QR56
4B063QS34
4B063QS36
4B063QX01
(57)【要約】
【課題】白金系抗癌薬の治療効果予測方法を提供する。
【解決手段】本開示は、対象における白金系抗癌薬の効果を予測するための方法であって、対象のｒｓ１２８７６８４２で特定される一塩基多型（ＳＮＰ）の遺伝子型を調べることを含む方法；前記ＳＮＰに隣接するゲノム領域又は前記ＳＮＰを含むゲノム領域に結合することができるオリゴヌクレオチド；前記オリゴヌクレオチドを含む白金系抗癌薬の効果を予測するための組成物又はキットなどを含む。
【選択図】なし
【解決手段】本開示は、対象における白金系抗癌薬の効果を予測するための方法であって、対象のｒｓ１２８７６８４２で特定される一塩基多型（ＳＮＰ）の遺伝子型を調べることを含む方法；前記ＳＮＰに隣接するゲノム領域又は前記ＳＮＰを含むゲノム領域に結合することができるオリゴヌクレオチド；前記オリゴヌクレオチドを含む白金系抗癌薬の効果を予測するための組成物又はキットなどを含む。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における白金系抗癌薬の効果を予測するための方法であって、対象のｒｓ１２８７６８４２で特定される一塩基多型（ＳＮＰ）の遺伝子型を調べることを含む方法。
【請求項2】
遺伝子型がＣＴまたはＴＴである場合に白金系抗癌薬が有効であると予測される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
遺伝子型がＴＴである場合に白金系抗癌薬が有効であると予測される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
対象が、癌患者である、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
白金系抗癌薬が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、又はネダプラチンである、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
【請求項6】
ｒｓ１２８７６８４２で特定されるＳＮＰに隣接するゲノム領域又は前記ＳＮＰを含むゲノム領域に結合することができる、オリゴヌクレオチド。
【請求項7】
配列番号１の５０１番目に隣接する領域の配列またはこれに相補的な配列と９０％以上の配列同一性を有する配列を含む、請求項６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項8】
配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列と９０％以上の配列同一性を有する配列を含む、請求項６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項9】
請求項６～８のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドを少なくとも１つ含む、白金系抗癌薬の効果を予測するための組成物。
【請求項10】
請求項６～８のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドを少なくとも１つ含む、白金系抗癌薬の効果を予測するためのキット。
【請求項11】
核酸分子を製造する方法であって、対象のｒｓ１２８７６８４２で特定されるＳＮＰを含むゲノム領域を複製及び／又は増幅することを含み、前記複製及び／又は増幅により得られる核酸分子が、前記ＳＮＰがＣであるかＴであるかを識別可能なように標識される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、白金系抗癌薬の効果予測方法などに関する。
【背景技術】
【0002】
白金系抗癌薬は、食道癌、胃癌、大腸癌など各種癌の治療における中心的薬剤である。白金系抗癌薬は、治療が有効な患者とそうでない患者があり、治療成績向上のためには効果が得られる患者を抽出して投与する（効果が得られない患者には別の治療法を選択する）ことが必要である。また、白金系抗癌薬は、末梢神経障害をはじめとする副作用が高頻度であることが報告されている。この副作用は長期に持続することが知られており、患者の著しいＱＯＬ（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ＝生活の質）の低下を招く。このように、白金系抗癌薬の治療効果予測因子の発見が望まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
本開示は、白金系抗癌薬の治療効果予測方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0004】
ある態様において、本開示は、対象における白金系抗癌薬の効果を予測するための方法であって、対象のｒｓ１２８７６８４２で特定される一塩基多型（ＳＮＰ）の遺伝子型を調べることを含む方法に関する。
【0005】
ある態様において、本開示は、ｒｓ１２８７６８４２で特定されるＳＮＰに隣接するゲノム領域又は前記ＳＮＰを含むゲノム領域に結合することができるオリゴヌクレオチドに関する。
【0006】
ある態様において、本開示は、前記オリゴヌクレオチドを含む白金系抗癌薬の効果を予測するための組成物に関する。
【0007】
ある態様において、本開示は、前記オリゴヌクレオチドを含む白金系抗癌薬の効果を予測するためのキットに関する。
【発明の効果】
【0008】
本開示により、ゲノム情報に基づく白金系抗癌薬の治療効果予測が可能となる。本開示のＳＮＰは白金系抗癌薬の治療効果と高い相関性を有し、その関係は複数の独立したコホートにおいて確認されている。本開示は、患者のＱＯＬ向上および医療費抑制に貢献する。また、本開示によれば、侵襲性の低く採取しやすい対象の試料を用いて治療効果を予測することが可能である。例えば、対象が癌患者であるとき、癌細胞を含む病変部位の組織を採取せずとも白金系抗癌薬の治療効果を予測することができ、対象たる患者に対する侵襲性を低く抑えることができる。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【発明を実施するための形態】
【0010】
特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は、有機化学、医学、薬学、分子生物学、微生物学等の分野における当業者に一般に理解されるとおりの意味を有する。以下にいくつかの本明細書で使用される用語についての定義を記載するが、これらの定義は、本明細書において、一般的な理解に優先する。
【0011】
一塩基多型（single nucleotide polymorphism：ＳＮＰ）とは、ゲノムＤＮＡの１塩基が異なる状態又はその部位であって、一般に１％以上の頻度で出現するものをいう。本開示において、ＳＮＰは、米国国立生物工学情報センター（National Center for Biotechnology Information：ＮＣＢＩ）のデータベースであるｄｂＳＮＰ（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/）のＩＤであるｒｓ番号により特定される。
【0012】
本開示は、ｒｓ１２８７６８４２で特定されるＳＮＰ（本明細書において、単に「ｒｓ１２８７６８４２」と記載することもある）の遺伝子型の調べることを含む。ｒｓ１２８７６８４２は、ヒトゲノムの第１３染色体に存在する。配列番号１は、ｒｓ１２８７６８４２を含むヒトゲノムの１００１ヌクレオチド長の領域の配列を示し、５０１番目がｒｓ１２８７６８４２の位置に相当する。遺伝子型とは、対立遺伝子（アレル）の組み合わせを意味する。ｒｓ１２８７６８４２のメジャーアレルはＣ、マイナーアレルはＴであり、ｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型は、ＣＣ、ＣＴ、またはＴＴとなる。
ＡＴＴＡＡＴＡＴＡＴＴＣＡＴＣＴＴＴＡＴＡＣＣＡＡＣＡＣＣＡＴＣＡＴＡＡＡＡＣＡＣＡＴＴＴＴＡＡＡＡＡＡＴＴＴＴＴＡＴＧＡＡＧＧＡＡＡＡＧＧＴＣＣＡＣＡＡＡＧＧＣＡＡＡＡＧＴＧＣＣＡＡＧＧＣＣＣＡＴＣＣＣＴＧＣＴＴＡＧＡＧＧＴＧＡＣＣＴＧＣＴＣＣＣＣＣＣＡＣＴＣＣＣＡＧＡＡＧＴＴＴＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＧＣＣＡＣＣＴＧＡＧＴＣＡＴＴＧＣＣＡＡＣＴＴＴＧＣＡＡＡＣＡＧＣＣＡＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＡＴＧＡＴＧＴＴＡＴＴＡＴＣＴＴＧＣＡＴＣＡＧＡＧＡＧＣＡＡＣＡＧＡＴＧＡＡＣＡＧＡＡＡＧＧＣＴＡＡＧＴＡＴＡＴＴＧＧＴＣＡＧＧＧＴＣＡＴＣＴＴＧＡＧＡＡＡＣＡＧＡＡＣＣＡＡＴＧＧＡＡＴＡＴＡＴＡＴＧＣＡＴＡＴＡＴＡＴＧＴＧＡＡＧＡＧＡＡＴＴＡＴＴＧＴＧＧＣＡＡＴＴＧＧＣＣＡＡＧＡＡＧＴＣＣＴＡＣＣＴＣＴＧＣＣＡＴＣＴＡＣＡＣＣＣＴＧＧＡＣＡＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＣＣＡＧＴＴＧＣＡＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＡＧＴＴＣＣＧＧＡＧＣＣＣＡＡＡＧＧＴＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＴＡＴＣＴＡＡＡＧＧＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＧＧＧＡＡＧＴＣＣＣＡＧＣＴＣＡＡＧＡＡＧＡＧＡＧＡＧＧＡＡＡＴＴＣＣＣＣＣＴＴＣＴＴＣＮＡＣＣＴＴＴＴＴＴＴＴＣＴＡＣＴＣＧＧＧＣＣＣＴＣＡＡＣＧＧＡＴＴＧＧＡＴＧＡＴＧＣＣＣＡＣＣＡＣＡＴＴＧＧＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＴＣＴＴＣＴＴＴＡＧＴＣＡＧＴＣＴＡＣＴＡＡＴＣＴＴＴＴＣＡＧＧＡＡＡＣＡＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＡＣＡＣＡＣＡＧＡＡＡＴＡＡＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＧＧＧＣＡＴＧＧＴＧＴＣＴＣＡＣＧＣＣＴＧＴＡＡＴＴＣＣＡＧＣＡＣＴＴＴＧＧＧＡＧＧＣＣＧＡＧＧＴＧＧＧＴＧＧＡＴＣＡＣＧＡＧＧＴＣＡＧＧＡＧＴＴＣＡＡＧＡＣＣＡＧＣＣＴＡＧＣＣＡＡＡＡＴＧＧＴＧＡＡＡＣＣＣＣＡＴＣＴＣＴＡＣＴＡＡＡＴＡＴＡＣＡＡＡＡＡＴＴＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＴＧＣＣＴＧＣＡＡＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣＴＣＧＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＣＡＧＧＡＧＡＡＴＣＧＣＴＴＧＡＡＣＣＣＧＧＧＡＧＧＣＡＧＡＧＧＴＴＧＣＡＧＴＧＡＧＣＣＡＡＴＡＴＴＡＴＧＣＣＡＣＴＧＣＡＣＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＧＡＧＡＴＴＣＣＡＴＣＴＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＡＡＡＧＡＡＡＴＡＡＣＡＴＴＴＴＡＣＣＡＧＣＴＡＴＣＴＧＧＧＴＧＴＣＣＣＴＴＡＧＣＴＣＡＧＣＣＡＣＡＴＴＧＡＣＡＣＡＴＡＡＡＡＴＧＡＡＣＣＡＴＣ（配列番号１）
ＮはＣまたはＴである。
ＡＴＴＡＡＴＡＴＡＴＴＣＡＴＣＴＴＴＡＴＡＣＣＡＡＣＡＣＣＡＴＣＡＴＡＡＡＡＣＡＣＡＴＴＴＴＡＡＡＡＡＡＴＴＴＴＴＡＴＧＡＡＧＧＡＡＡＡＧＧＴＣＣＡＣＡＡＡＧＧＣＡＡＡＡＧＴＧＣＣＡＡＧＧＣＣＣＡＴＣＣＣＴＧＣＴＴＡＧＡＧＧＴＧＡＣＣＴＧＣＴＣＣＣＣＣＣＡＣＴＣＣＣＡＧＡＡＧＴＴＴＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＧＣＣＡＣＣＴＧＡＧＴＣＡＴＴＧＣＣＡＡＣＴＴＴＧＣＡＡＡＣＡＧＣＣＡＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＡＴＧＡＴＧＴＴＡＴＴＡＴＣＴＴＧＣＡＴＣＡＧＡＧＡＧＣＡＡＣＡＧＡＴＧＡＡＣＡＧＡＡＡＧＧＣＴＡＡＧＴＡＴＡＴＴＧＧＴＣＡＧＧＧＴＣＡＴＣＴＴＧＡＧＡＡＡＣＡＧＡＡＣＣＡＡＴＧＧＡＡＴＡＴＡＴＡＴＧＣＡＴＡＴＡＴＡＴＧＴＧＡＡＧＡＧＡＡＴＴＡＴＴＧＴＧＧＣＡＡＴＴＧＧＣＣＡＡＧＡＡＧＴＣＣＴＡＣＣＴＣＴＧＣＣＡＴＣＴＡＣＡＣＣＣＴＧＧＡＣＡＣＣＣＡＧＧＡＡＡＧＣＣＡＧＴＴＧＣＡＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＡＧＴＴＣＣＧＧＡＧＣＣＣＡＡＡＧＧＴＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＴＡＴＣＴＡＡＡＧＧＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＧＧＧＡＡＧＴＣＣＣＡＧＣＴＣＡＡＧＡＡＧＡＧＡＧＡＧＧＡＡＡＴＴＣＣＣＣＣＴＴＣＴＴＣＮＡＣＣＴＴＴＴＴＴＴＴＣＴＡＣＴＣＧＧＧＣＣＣＴＣＡＡＣＧＧＡＴＴＧＧＡＴＧＡＴＧＣＣＣＡＣＣＡＣＡＴＴＧＧＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＴＣＴＴＣＴＴＴＡＧＴＣＡＧＴＣＴＡＣＴＡＡＴＣＴＴＴＴＣＡＧＧＡＡＡＣＡＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＡＣＡＣＡＣＡＧＡＡＡＴＡＡＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＧＧＧＣＡＴＧＧＴＧＴＣＴＣＡＣＧＣＣＴＧＴＡＡＴＴＣＣＡＧＣＡＣＴＴＴＧＧＧＡＧＧＣＣＧＡＧＧＴＧＧＧＴＧＧＡＴＣＡＣＧＡＧＧＴＣＡＧＧＡＧＴＴＣＡＡＧＡＣＣＡＧＣＣＴＡＧＣＣＡＡＡＡＴＧＧＴＧＡＡＡＣＣＣＣＡＴＣＴＣＴＡＣＴＡＡＡＴＡＴＡＣＡＡＡＡＡＴＴＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＴＧＣＣＴＧＣＡＡＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣＴＣＧＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＣＡＧＧＡＧＡＡＴＣＧＣＴＴＧＡＡＣＣＣＧＧＧＡＧＧＣＡＧＡＧＧＴＴＧＣＡＧＴＧＡＧＣＣＡＡＴＡＴＴＡＴＧＣＣＡＣＴＧＣＡＣＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＧＡＧＡＴＴＣＣＡＴＣＴＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＡＡＡＧＡＡＡＴＡＡＣＡＴＴＴＴＡＣＣＡＧＣＴＡＴＣＴＧＧＧＴＧＴＣＣＣＴＴＡＧＣＴＣＡＧＣＣＡＣＡＴＴＧＡＣＡＣＡＴＡＡＡＡＴＧＡＡＣＣＡＴＣ（配列番号１）
ＮはＣまたはＴである。
【0013】
ある実施形態において、対象のｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型がＣＴまたはＴＴである場合、前記対象は白金系抗癌薬が有効であると予測される。さらなる実施形態において、対象のｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型がＴＴである場合、前記対象は白金系抗癌薬が有効であると予測される。ある実施形態において、対象のｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型がＣＣである場合、前記対象は白金系抗癌薬が有効でないと予測される。治療効果予測は、「有効である」又は「有効でない」との表現に限定されず、「奏効する」又は「奏効しない」など同様の肯定的及び否定的表現で提示することができ、これらは互換的に使用することができる。
【0014】
対象の遺伝子型は、対象から採取された、対象のゲノムＤＮＡを含む試料を用いて調べることができる。試料は、ｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型を判別可能な状態で対象のゲノムＤＮＡを含む限り、特に限定されない。試料としては、例えば、血液（例えば、末梢血）、リンパ液、骨髄液、及び組織（例えば、癌組織）が挙げられる。ある実施形態において、試料は、血液試料である。当業者は、ＳＮＰの検出のため必要な処理を対象から採取された試料を施すことができる。
【0015】
ｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型は、対象に生じた体細胞変異（somatic mutation）に由来するのではなく、対象が親から受け継いだ生殖細胞系列のバリアントに由来する。そのため、ｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型を調べるため対象から採取する試料は、対象に存在する癌化した細胞または組織に由来するゲノムＤＮＡを含む必要はなく、対象の血液試料を好適に用いることができる。このように血液試料を用いることで、対象への侵襲性を抑えることができる。
【0016】
ＳＮＰの遺伝子型は、当業者がＳＮＰの検出に用いうるいずれの方法で調べてもよい。ＳＮＰの遺伝子型は、例えば、ｒｓ１２８７６８４２で特定されるＳＮＰに隣接するゲノム領域又は前記ＳＮＰを含むゲノム領域に結合することができるオリゴヌクレオチドを用いて、調べることができる。そのような方法としては、例えば、ＰＣＲ（polymerase chain reaction）を利用する、ＰＣＲ－ＲＦＬＰ(restriction fragment length polymorphism）、ＰＣＲ－ＳＳＣＰ（single-strand conformation polymorphism）、ＰＣＲ－ＳＳＯ（sequence specific oligonucleotide)、ＡＲＭＳ（amplification refracting mutation system）－ＰＣＲ、ＴａｑＭａｎＴＭ ＰＣＲ、及びＡＳＰ（allele specific primer）－ＰＣＲ、ダイレクトシークエンス法、ＡＳＯ（allele specific oligonucleotide）ハイブリダイゼーション、ＳＮａＰｓｈｏｔ（登録商標）法、並びにインベーダー法が挙げられる。
【0017】
ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは、プライマー又はプローブである。プライマーは、所望のＤＮＡ領域の複製の起点となることができるオリゴヌクレオチドである。プローブは、所望のＤＮＡ領域への結合の有無により当該領域の配列を識別することができるオリゴヌクレオチドである。プライマー及びプローブの配列は、ｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型の判別に使用可能なものであればよく、ＳＮＰの検出方法に応じて当業者が適宜決定することができる。
【0018】
ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ｒｓ１２８７６８４２に隣接するゲノム領域に結合することができるプライマーである。ｒｓ１２８７６８４２に隣接するゲノム領域は、ｒｓ１２８７６８４２からの距離がＳＮＰの検出方法に応じて適切な距離あればよく、例えば、前記ＳＮＰから５００ヌクレオチド以内の領域でありうる。ある実施形態において、プライマーは、配列番号１の５０１番目に隣接する領域の配列またはこれに相補的な配列に結合することができる。配列番号１の５０１番目に隣接する領域は、例えば、１０～５０、１０～４０、１０～３５、１５～３５、１５～３０、又は２０～３０ヌクレオチド長の領域でありうる。ｒｓ１２８７６８４２を含むゲノム領域を増幅できるよう、当該領域の両端の配列に基づき設計された２つのプライマー（フォワードプライマー及びリバースプライマーともいう）（プライマーペア）をＳＮＰの検出に用いてもよい。
【0019】
ある実施形態において、プライマーは、配列番号１の５０１番目に隣接する領域の配列またはこれに相補的な配列と８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％以上の配列同一性を有する配列を含む、又はからなる。ある実施形態において、プライマーは、配列番号１の５０１番目に隣接する領域の配列またはこれに相補的な配列、又は配列番号１の５０１番目に隣接する領域の配列またはこれに相補的な配列において１～１０個、１～５個、１～３個、１又は２個のヌクレオチドが改変された配列を含む、又はからなる。さらなる実施形態において、プライマーは、配列番号１の５０１番目に隣接する領域の配列またはこれに相補的な配列を含む、又はからなる。
【0020】
ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ｒｓ１２８７６８４２で特定されるＳＮＰを含むゲノム領域に結合することができるプローブである。プローブは、ｒｓ１２８７６８４２がＴ（マイナーアレル）である場合にｒｓ１２８７６８４２を含むゲノム領域に結合できるものであっても、ｒｓ１２８７６８４２がＣ（メジャーアレル）である場合に前記領域に結合できるものであってもよい。ある実施形態において、プローブは、ｒｓ１２８７６８４２がＴ（マイナーアレル）である場合にｒｓ１２８７６８４２を含むゲノム領域に結合することができる。ある実施形態において、プローブは、配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列に結合することができる。配列番号１の５０１番目を含む領域は、例えば、１０～５０、１０～４０、１０～３５、１５～３５、１５～３０、又は２０～３０ヌクレオチド長の領域でありうる。ある実施形態において、プローブは、配列番号１の５０１番目がＴである場合に、配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列に結合することができる。
【0021】
ある実施形態において、プローブは、配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列と８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％以上の配列同一性を有する配列を含む、又はからなる。ある実施形態において、プローブは、配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列、又は配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列において１～１０個、１～５個、１～３個、１又は２個のヌクレオチドが改変された配列を含む、又はからなる。さらなる実施形態において、プローブは、配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列を含む、又はからなる。
【0022】
ある実施形態において、プローブは、配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列と８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％以上の配列同一性を有する配列を含み、又はからなり、ここで、配列番号１の５０１番目はＴである。ある実施形態において、プローブは、配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列、又は配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列において１～１０個、１～５個、１～３個、１又は２個のヌクレオチドが改変された配列を含み、又はからなり、ここで、配列番号１の５０１番目はＴである。さらなる実施形態において、プローブは、配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列を含み、又はからなり、ここで、配列番号１の５０１番目はＴである。
【0023】
本開示のオリゴヌクレオチドは、通常、１００ヌクレオチド長以下である。ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは１０～５０、１０～４０、１０～３５、１５～３５、１５～３０、又は２０～３０ヌクレオチド長である。ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは１５～３５ヌクレオチド長である。
【0024】
本明細書において、オリゴヌクレオチドが所定の配列に結合することができるという場合、当該オリゴヌクレオチドはＳＮＰの検出方法に応じて適切なストリンジェンシー条件下でその所定の配列と二本鎖を形成できればよく、その所定の配列と完全に相補的な配列を有する必要はない。相補的な塩基対としては、アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）が挙げられる。
【0025】
本開示において、ヌクレオチドの改変には、ヌクレオチドの欠失、置換、挿入、及び付加が含まれる。２以上のヌクレオチドが改変される場合、各ヌクレオチドの改変は、欠失、置換、挿入、及び付加から独立に選択される。
【0026】
オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合により互いに結合した複数のヌクレオシドを含む化合物である。本開示のオリゴヌクレオチドは、天然のヌクレオシドで構成されていても、非天然のヌクレオシドで構成されていても、その両者を含んでもよい。また、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、天然のヌクレオシド間結合であっても、非天然のヌクレオシド間結合であっても、その両者を含んでもよい。非天然のヌクレオシドとしては、ＬＮＡ（Locked Nucleic Acid/2'-O,4'-C-Methylene-bridged Nucleic Acid）、ＡｍＮＡ（Amido-Bridged Nucleic Acid）、ＥＮＡ（Ethylene-bridged Nucleic Acid）、ペプチド核酸、モルフォリノ核酸；５－メチルシトシン、５－ヒドロキシメチルシトシン、６－メチルアデニン、６－メチルグアニン、４－チオウラシル、５－フルオロウラシルなどの非天然塩基を含むヌクレオシド；２’－Ｆ、２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（ＭＯＥ）などの糖修飾を含むヌクレオシドが挙げられる。非天然のヌクレオシド間結合にとしては、例えば、ホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、アルキルホスホネート結合が挙げられる。オリゴヌクレオチドは、２種類以上のヌクレオシド及び／またはヌクレオシド間結合を含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、ホスホロアミダイト法など、当業者に知られるオリゴヌクレオチドの合成法により製造することができる。
【0027】
オリゴヌクレオチドは、ＳＮＰの検出方法に応じて適切な物質で標識されていてもよい。標識物質としては、例えば、蛍光物質（例えば、Ｃｙ３、Ｃｙ５）、クエンチャー、発光物質（ルシフェリンなど）、酵素（ペルオキシダーゼなど）、放射性同位元素（３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐなど）、ビオチンが挙げられる。また、オリゴヌクレオチドは固相に固定されていてもよい。
【0028】
本開示のオリゴヌクレオチドは、白金系抗癌薬の効果を予測するための組成物又はキットとして提供されていてもよい。組成物は、本開示のオリゴヌクレオチドに加え、緩衝剤、安定化剤、防腐剤などの添加剤を含んでもよい。組成物は、例えば、液体または凍結乾燥形態でありうる。キットは、本開示のオリゴヌクレオチドに加え、対象から採取された試料の処理やＳＮＰの検出などのため必要な試薬及び／又は容器や、説明書を含んでもよい。本開示の組成物及びキットは、本開示のオリゴヌクレオチドを少なくとも１つ含み、２つ以上含んでもよい。例えば、本開示の組成物及びキットは、２つのプライマー（例えば１つのプライマーペア）又は１つのプローブと２つのプライマー（例えば１つのプライマーペア）を含みうる。
【0029】
白金系抗癌薬は、白金錯体を含む化合物であり、細胞内のＤＮＡに結合してその複製を阻害することで抗癌効果を発揮する。ある実施形態において、白金系抗癌薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、又はネダプラチンである。
【0030】
ある実施形態において、対象は、癌患者である。さらなる実施形態において、対象は、白金系抗癌薬による治療前又は治療中の癌患者である。さらなる実施形態において、対象は、白金系抗癌薬による治療前の癌患者である。
【0031】
ある実施形態において、癌は、食道癌、胃癌、大腸癌、膵癌、卵巣癌、胆道癌、又は乳癌である。さらなる実施形態において、癌は、食道癌又は胃癌である。さらなる実施形態において、癌は、食道癌である。
【0032】
本開示の予測方法は、さらに、別の治療効果予測因子を調べることを含んでもよい。例えば、本開示の予測方法は、対象の別のＳＮＰ、例えばｒｓ３８１５５４４で特定されるＳＮＰの遺伝子型を調べることを含んでもよい。
【0033】
本開示の予測方法により対象に白金系抗癌薬が有効であると予測された場合、その対象を白金系抗癌薬により治療することができる。反対に、本開示の予測方法により白金系抗癌薬が有効でないと予測された場合、その対象を白金系抗癌薬により治療しないと決定すること（及び／又は別の治療法を選択すること）ができる。
【0034】
本開示は、対象における癌を治療する方法であって、本開示の予測方法により対象における白金系抗癌薬の効果を予測すること、及び白金系抗癌薬が有効と予測された対象に白金系抗癌薬を投与することを含む方法を含む。ある実施形態において、白金系抗癌薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、又はネダプラチンである。ある実施形態において、癌は、食道癌、胃癌、大腸癌、膵癌、卵巣癌、胆道癌、又は乳癌である。さらなる実施形態において、癌は、食道癌又は胃癌である。さらなる実施形態において、癌は、食道癌である。
【0035】
本開示は、核酸分子を製造する方法であって、対象のｒｓ１２８７６８４２で特定されるＳＮＰを含むゲノム領域を複製及び／又は増幅することを含み、前記複製及び／又は増幅により得られる核酸分子が、前記ＳＮＰがＣであるかＴであるかを識別可能なように標識される方法を含む。例えば、前記ＳＮＰがＣである場合とＴである場合との間で異なる標識物質を用いることを上げることができる。このように異なる標識物質を用いることで、前記ＳＮＰがＣであるかＴであるかを識別可能なように核酸分子を標識することができる。例えば、前記ゲノム領域を複製する際、前記ＳＮＰがＣである場合はＧが組み込まれ、Ｔである場合はＡが組み込まれることから、それぞれ異なる標識物質で標識されたデオキシグアノシン三リン酸（ｄＧＴＰ）およびデオキシアデノシン三リン酸（ｄＡＴＰ）を用いることにより、前記ＳＮＰがＣであるかＴであるかを識別可能なように核酸分子を標識することができる。あるいは、前記ＳＮＰがＣである場合に前記ＳＮＰを含むゲノム領域に結合することができるオリゴヌクレオチドと、前記ＳＮＰがＴである場合に前記ＳＮＰを含むゲノム領域に結合することができるオリゴヌクレオチドとをそれぞれ異なる標識物質で標識し、これらのオリゴヌクレオチドをプライマーまたは鋳型として前記ゲノム領域の複製及び／又は増幅に用いることにより、前記ＳＮＰがＣであるかＴであるかを識別可能なように核酸分子を標識することができる。標識物質としては本明細書に記載のものを用いることができる。ある実施形態において、本製造方法は、本開示のオリゴヌクレオチドを少なくとも１つ用いてゲノム領域を複製及び／又は増幅する。核酸分子は、例えば、５０～１０００、１００～９００、２００～８００、３００～７００、４００～６００、４００～５００ヌクレオチド長でありうる。
【0036】
本開示の例示的な実施形態を以下に記載する。
【0037】
［１］
対象における白金系抗癌薬の効果を予測するための方法であって、対象のｒｓ１２８７６８４２で特定される一塩基多型（ＳＮＰ）の遺伝子型を調べることを含む方法。
［２］
遺伝子型がＣＴまたはＴＴである場合に白金系抗癌薬が有効であると予測される、項１に記載の方法。
［３］
遺伝子型がＴＴである場合に白金系抗癌薬が有効であると予測される、項２に記載の方法。
［４］
対象が、癌患者である、項１～３のいずれかに記載の方法。
［５］
癌が、食道癌、胃癌、大腸癌、膵癌、卵巣癌、胆道癌、又は乳癌である、項４に記載の方法。
［６］
癌が、食道癌又は胃癌である、項５に記載の方法。
［７］
癌が、食道癌である、項６に記載の方法。
［８］
白金系抗癌薬が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、又はネダプラチンである、項１～７のいずれかに記載の方法。
［９］
対象から採取された血液試料を用いて遺伝子型を調べる、項１～８のいずれかに記載の方法。
対象における白金系抗癌薬の効果を予測するための方法であって、対象のｒｓ１２８７６８４２で特定される一塩基多型（ＳＮＰ）の遺伝子型を調べることを含む方法。
［２］
遺伝子型がＣＴまたはＴＴである場合に白金系抗癌薬が有効であると予測される、項１に記載の方法。
［３］
遺伝子型がＴＴである場合に白金系抗癌薬が有効であると予測される、項２に記載の方法。
［４］
対象が、癌患者である、項１～３のいずれかに記載の方法。
［５］
癌が、食道癌、胃癌、大腸癌、膵癌、卵巣癌、胆道癌、又は乳癌である、項４に記載の方法。
［６］
癌が、食道癌又は胃癌である、項５に記載の方法。
［７］
癌が、食道癌である、項６に記載の方法。
［８］
白金系抗癌薬が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、又はネダプラチンである、項１～７のいずれかに記載の方法。
［９］
対象から採取された血液試料を用いて遺伝子型を調べる、項１～８のいずれかに記載の方法。
【0038】
［１０］
ｒｓ１２８７６８４２で特定されるＳＮＰに隣接するゲノム領域又は前記ＳＮＰを含むゲノム領域に結合することができる、オリゴヌクレオチド。
［１１］
プライマー又はプローブである、項１０に記載のオリゴヌクレオチド。
［１２］
ｒｓ１２８７６８４２で特定されるＳＮＰに隣接するゲノム領域に結合することができるプライマーである、項１０又は１１に記載のオリゴヌクレオチド。
［１３］
配列番号１の５０１番目に隣接する領域の配列またはこれに相補的な配列に結合することができる、項１２に記載のオリゴヌクレオチド。
［１４］
配列番号１の５０１番目に隣接する領域の配列またはこれに相補的な配列と８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％以上の配列同一性を有する配列を含む、項１２又は１３に記載のオリゴヌクレオチド。
［１５］
配列番号１の５０１番目に隣接する領域の配列またはこれに相補的な配列、又は配列番号１の５０１番目に隣接する領域の配列またはこれに相補的な配列において１～１０個、１～５個、１～３個、１又は２個のヌクレオチドが改変された配列を含む、項１２又は１３に記載のオリゴヌクレオチド。
［１６］
配列番号１の５０１番目に隣接する領域の配列またはこれに相補的な配列を含む、項１２～１５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［１７］
配列番号１の５０１番目に隣接する領域が１０～５０ヌクレオチド長の領域である、項１３～１６のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［１８］
ｒｓ１２８７６８４２で特定されるＳＮＰを含むゲノム領域に結合することができるプローブである、項１０又は１１に記載のオリゴヌクレオチド。
［１９］
配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列に結合することができる、項１８に記載のオリゴヌクレオチド。
［２０］
配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列と８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％以上の配列同一性を有する配列を含む、項１８又は１９に記載のオリゴヌクレオチド。
［２１］
配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列、または配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列において１～１０個、１～５個、１～３個、１又は２個のヌクレオチドが改変された配列を含む、項１８又は１９に記載のオリゴヌクレオチド。
［２２］
配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列を含む、項１８～２１のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［２３］
配列番号１の５０１番目を含む領域が１０～５０ヌクレオチド長の領域である、項１９～２２のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［２４］
配列番号１の５０１番目がＴである、項１９～２３のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［２５］
１０～５０ヌクレオチド長である、項１０～２４のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
ｒｓ１２８７６８４２で特定されるＳＮＰに隣接するゲノム領域又は前記ＳＮＰを含むゲノム領域に結合することができる、オリゴヌクレオチド。
［１１］
プライマー又はプローブである、項１０に記載のオリゴヌクレオチド。
［１２］
ｒｓ１２８７６８４２で特定されるＳＮＰに隣接するゲノム領域に結合することができるプライマーである、項１０又は１１に記載のオリゴヌクレオチド。
［１３］
配列番号１の５０１番目に隣接する領域の配列またはこれに相補的な配列に結合することができる、項１２に記載のオリゴヌクレオチド。
［１４］
配列番号１の５０１番目に隣接する領域の配列またはこれに相補的な配列と８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％以上の配列同一性を有する配列を含む、項１２又は１３に記載のオリゴヌクレオチド。
［１５］
配列番号１の５０１番目に隣接する領域の配列またはこれに相補的な配列、又は配列番号１の５０１番目に隣接する領域の配列またはこれに相補的な配列において１～１０個、１～５個、１～３個、１又は２個のヌクレオチドが改変された配列を含む、項１２又は１３に記載のオリゴヌクレオチド。
［１６］
配列番号１の５０１番目に隣接する領域の配列またはこれに相補的な配列を含む、項１２～１５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［１７］
配列番号１の５０１番目に隣接する領域が１０～５０ヌクレオチド長の領域である、項１３～１６のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［１８］
ｒｓ１２８７６８４２で特定されるＳＮＰを含むゲノム領域に結合することができるプローブである、項１０又は１１に記載のオリゴヌクレオチド。
［１９］
配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列に結合することができる、項１８に記載のオリゴヌクレオチド。
［２０］
配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列と８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％以上の配列同一性を有する配列を含む、項１８又は１９に記載のオリゴヌクレオチド。
［２１］
配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列、または配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列において１～１０個、１～５個、１～３個、１又は２個のヌクレオチドが改変された配列を含む、項１８又は１９に記載のオリゴヌクレオチド。
［２２］
配列番号１の５０１番目を含む領域の配列またはこれに相補的な配列を含む、項１８～２１のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［２３］
配列番号１の５０１番目を含む領域が１０～５０ヌクレオチド長の領域である、項１９～２２のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［２４］
配列番号１の５０１番目がＴである、項１９～２３のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［２５］
１０～５０ヌクレオチド長である、項１０～２４のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【0039】
［２６］
項１０～２５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドを少なくとも１つ含む、白金系抗癌薬の効果を予測するための組成物。
［２７］
項１０～２５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドを少なくとも１つ含む、白金系抗癌薬の効果を予測するためのキット。
項１０～２５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドを少なくとも１つ含む、白金系抗癌薬の効果を予測するための組成物。
［２７］
項１０～２５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドを少なくとも１つ含む、白金系抗癌薬の効果を予測するためのキット。
【0040】
［２８］
対象における癌を治療する方法であって、
項１～９のいずれかに記載の方法により、対象における白金系抗癌薬の効果を予測すること、及び
白金系抗癌薬が有効と予測された対象に、白金系抗癌薬を投与すること
を含む、方法。
［２９］
癌が、食道癌、胃癌、大腸癌、膵癌、卵巣癌、胆道癌、又は乳癌である、項２８に記載の方法。
［３０］
癌が、食道癌又は胃癌の患者である、項２９に記載の方法。
［３１］
癌が、食道癌である、項３０に記載の方法。
［３２］
白金系抗癌薬が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、又はネダプラチンである、項２８～３１のいずれかに記載の方法。
対象における癌を治療する方法であって、
項１～９のいずれかに記載の方法により、対象における白金系抗癌薬の効果を予測すること、及び
白金系抗癌薬が有効と予測された対象に、白金系抗癌薬を投与すること
を含む、方法。
［２９］
癌が、食道癌、胃癌、大腸癌、膵癌、卵巣癌、胆道癌、又は乳癌である、項２８に記載の方法。
［３０］
癌が、食道癌又は胃癌の患者である、項２９に記載の方法。
［３１］
癌が、食道癌である、項３０に記載の方法。
［３２］
白金系抗癌薬が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、又はネダプラチンである、項２８～３１のいずれかに記載の方法。
【0041】
［３３］
核酸分子を製造する方法であって、対象のｒｓ１２８７６８４２で特定されるＳＮＰを含むゲノム領域を複製及び／又は増幅することを含み、前記複製及び／又は増幅により得られる核酸分子が、前記ＳＮＰがＣであるかＴであるかを識別可能なように標識される方法。
［３４］
項１０～２５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドを少なくとも１つ用いてゲノム領域を複製及び／又は増幅する、項３３に記載の方法。
核酸分子を製造する方法であって、対象のｒｓ１２８７６８４２で特定されるＳＮＰを含むゲノム領域を複製及び／又は増幅することを含み、前記複製及び／又は増幅により得られる核酸分子が、前記ＳＮＰがＣであるかＴであるかを識別可能なように標識される方法。
［３４］
項１０～２５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドを少なくとも１つ用いてゲノム領域を複製及び／又は増幅する、項３３に記載の方法。
【0042】
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、本発明は如何なる意味においても本実施例により限定されない。
【実施例0043】
白金系抗癌薬の治療効果予測因子の確立の目的で、探索コホートとして、白金系抗癌薬が治療法の中心となる食道癌に対して白金系抗癌薬を使用した化学放射線療法の治療効果（再発の有無）について全ゲノム相関解析（ＧＷＡＳ）を行い、いくつかの候補ＳＮＰを検出した。発明者らは先の論文（Mori T. et al., Ther Adv Med Oncol 2022, 14:1-21）において、ある候補ＳＮＰ（ｒｓ３８１５５４４）が下流にあるＭＳＸ１遺伝子又はそのプロモーター領域のメチル化に関係し、遺伝子の発現量と相関するために治療効果に影響する可能性について報告した。また、最近、白金系抗癌薬が使用される大腸癌において、ＰＤＸ１、ＥＮ２、およびＭＳＸ１のゲノムメチル化による発現レベルの変動と予後の相関の報告があった（Lee Y. et al., Experimental & Molecular Medicine 2022, 54:156-168)。そこで、ＰＤＸ１周辺のＳＮＰについて前記先の論文の食道癌のＧＷＡＳデータを再検討した。
【0044】
第１次コホート及び第２次コホートは前記先の論文に記載のとおりであり、それぞれ、１次治療として白金系抗癌薬（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、又はネダプラチン）を使用した化学放射線療法を施された９４例及び２４例の食道癌患者であった。解析は前記先の論文に記載のとおり行った。これにより、最も予後（再発の有無）と相関するＰ値が低い２つのＳＮＰ（ｒｓ１２８７６８４２及びｒｓ９５８１９４３）を候補として選出した（図１、第１次コホート９４例でのＧＷＡＳの結果）。
【0045】
図１において、Ｘ軸は染色体上の位置（第１３染色体；表記はＧＲＣｈ３７に従う）、Ｙ軸は相関に関してのｐ値（マイナスｌｏｇ表示；４であればｐ＝１０-４を意味する）を示す。Ｘ軸の黒矢印はＰＤＸ１遺伝子の位置と転写方向を示している。ｒｓ１２８７６８４２は、再発に関してのオッズ比（odds ratio，ＯＲ）が０．２２、すなわちマイナーアレルで再発のリスクが０．２２倍となり、その統計学的有意性はｐ＝０．０００１５と計算された。一方、ｒｓ９５８１９４３はマイナーアレルで再発のリスクが２．５５倍となり、統計学的有意性はｐ＝０．００９８であった。
【0046】
最初の解析であるＧＷＡＳは食道癌の再発の有無と遺伝子型との相関解析であるため、治療効果の評価として最も重要な生存期間が検討されていない。そこで、ｒｓ１２８７６８４２について、食道癌患者の全生存期間（overall survival，ＯＳ）及び無増悪生存期間（progression-free survival，ＰＦＳ）を解析した。白金系抗癌薬を含む１次治療が施行された食道癌の１１８名（第１次コホート９４例と第２次コホート２４例の合計）のコホートでＳＮＰの遺伝子型とＯＳ又はＰＦＳとをカプランマイヤー法により解析した（図２）。
【0047】
ＯＳの中央値は、遺伝子型ＴＴでは中央値に到達せず、ＴＣで１０８．１ヶ月（９５％信頼区間、以下９５％ＣＩ；６７．６－１４８．６ヶ月）、ＣＣでは３０．５ヶ月（９５％ＣＩ；２３．７－３７．３ヶ月）であり、Ｌｏｇ ＲａｎｋテストではＣＣとＴＴ間（ｐ＝０．００８９）、ＣＣとＴＣ間（ｐ＝０．００１４）で有意差があった。ＰＦＳの中央値は、遺伝子型ＴＴでは中央値に到達せず、ＴＣで１１２．０ヶ月（９５％ＣＩ；６７．０－１５７．０ヶ月）、ＣＣでは８．３７ヶ月（９５％ＣＩ；２．９－１３．９ヶ月）であり、Ｌｏｇ ＲａｎｋテストではＣＣとＴＴ間（ｐ＝０．００６２）、ＣＣとＴＣ間（ｐ＝０．００１０）で有意差があった。このように、ｒｓ１２８７６８４２はＣＴ及びＴＴのいずれについてもＬｏｇ Ｒａｎｋテストで生存期間での有意差が得られた。
【0048】
さらに、ＯＳ又はＰＦＳに関して、ｒｓ１２８７６８４２と年齢及び進行度を含むＣｏｘ比例ハザードモデルによる多変量解析を行った。表１は、白金系抗癌薬を含む１次治療が施行された前記食道癌患者１１８名における、ｒｓ１２８７６８４２遺伝子型（ＣＣ＝０， ＣＴ＝１， ＴＴ＝２）、治療前の進行度（ＵＩＣＣ ８版、Ｓｔａｇｅ０＝０， ｓｔａｇｅ１Ａ／１Ｂ＝１， ｓｔａｇｅ２Ａ／２Ｂ／２Ｃ＝２， ｓｔａｇｅ３Ａ／３Ｂ／３Ｃ＝３， ｓｔａｇｅ４Ａ／４Ｂ＝４）、及び治療次の年齢によるＯＳとＰＦＳに関するＣｏｘ比例ハザードモデルによる多変量解析結果を示す。
【表1】
【0049】
年齢及び腫瘍進行度を計算に入れても、ｒｓ１２８７６８４２のＴアレルはＣアレルに比してＯＳの死亡のリスク（ハザード）を０．４６倍に、ＰＦＳの死亡または増悪のリスク（ハザード）を０．４７倍に減らした。すなわち、ｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型は、ＯＳ及びＰＦＳのいずれにおいても、年齢や進行度とは独立した有意なリスク因子であることが示された。
【0050】
次に、外部コホートで上記の結果が再現されるかを検討した。バイオバンクジャパン（ＢＢＪ）（日本医療研究開発機構補助金事業、https://biobankjp.org）に登録されている約２６万人の日本人の臨床ゲノム情報から、食道癌、胃癌、大腸癌、膵癌、卵巣癌、胆道癌、及び乳癌で、１次治療として白金系抗癌薬による治療が行われ、治療後のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）による画像検査での治療効果判定のデータがある症例を抽出し、新たなコホートを作成した。そして、それらのコホートでｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型と治療効果（奏効率や腫瘍制御率）のオッズ比を計算した
【0051】
胃癌において、同様のオッズ比（ＯＲ＝０．３５）（マイナーアレルでの腫瘍制御効果が高い）が、ｐ＝０．００６の有意差を持って再現された。また、有意差は得られなかったが（症例数による限界と思われる。図３参照）、同様にマイナーアレルで腫瘍制御又は奏効の可能性があるとのオッズ比が、大腸癌（ＯＲ＝０．６６）並びに、膵癌、卵巣癌、胆道癌、及び乳癌（ＯＲ＝０．６８）のコホートで得られた。ＢＢＪは日本全国各地から参加同意した病院より登録・集積された症例で構成されており、参加に関して症例の偏りを生じるような特定の登録条件は課せられていない、いわゆるリアルワールドデータに近い集団と考えられる。また、治療効果判定も各病院でのＣＴなどによる客観的な判定によるものであり、本発明者らとは独立した第三者評価と言える。
【0052】
アジア系人種（Ａｓｉａｎ）でＳＮＰ（ｒｓ１２８７６８４２：Ｃ→Ｔ）が父方または母方に由来する１つの染色体上で存在する（すなわち、ｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型がＣＴの）頻度は約４４％である。ヨーロッパ系人種（Ｅｕｒｏｐｅａｎ）は約２２％、アフリカ系人種（Ａｆｒｉｃａｎ）は約８％、ラテンアメリカ系人種（Ｌａｔｉｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ）は約１３－１８％、グローバルで約２０％である。また、アジア系人種でＳＮＰ（ｒｓ１２８７６８４２：Ｃ→Ｔ）がホモの（すなわち、ｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型がＴＴの）頻度は約１１％である。上記から、胃癌については、ｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型がＣＴのヒト（アジア系人種の約４４％）が白金系抗癌薬に対して治療効果を奏しないリスクは、ｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型がＣＣのヒトと比較して０．３５倍となる。また、ｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型がＴＴのヒト（アジア系人種の約１１％）が白金系抗癌薬に対して治療効果を奏しないリスクは、ｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型がＣＣのヒトと比較して０．１２３倍（０．３５×０．３５＝０．１２２５）となる。
【0053】
マサチューセッツ工科大学とハーバード大学によって運営されている遺伝子型と各臓器組織での遺伝子発現の関係を構築したプロジェクトであるＧＴＥＸによれば、ｒｓ１２８７６８４２の遺伝子型は食道胃接合部粘膜でのＰＯＬＲ１Ｄ遺伝子の発現レベルと有意に相関していた（ｐ＝０．００００１１３９）（https://gtexportal.org/home/snp/rs12876842）。また、カロリンスカ研究所やアプサラ大学（いずれもスウェーデン）などが運営する遺伝子の発現レベルの各癌種の生命予後のデータベースであるＴｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｔｌａｓによれば、ＰＯＬＲ１Ｄ遺伝子発現レベルと卵巣癌、大腸癌、又は頭頸部癌の予後とは有意に相関していた（いずれもｐ＜０．０５）（https://www.proteinatlas.org/ENSG00000186184-POLR1D/pathology）。
【0054】
以上の結果は、ｒｓ１２８７６８４２が、癌、例えば、食道癌、胃癌、大腸癌、膵癌、卵巣癌、胆道癌、及び乳癌に対して白金系抗癌薬を使用する際の効果予測因子として使用できることを示す。
【図1】
【図2】
【図3】
【配列表】