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特許6993783リン酸カルシウムセメント組成物、リン酸カルシウムセメントキットおよびリン酸カルシウムセメント硬化体の製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2021-12-14
(45)【発行日】2022-01-14
(54)【発明の名称】リン酸カルシウムセメント組成物、リン酸カルシウムセメントキットおよびリン酸カルシウムセメント硬化体の製造方法
(51)【国際特許分類】
A61L 27/12 20060101AFI20220106BHJP
C04B 12/02 20060101ALI20220106BHJP
【ＦＩ】
A61L27/12
C04B12/02
【請求項の数】
12
(21)【出願番号】P 2017051123
(22)【出願日】2017-03-16
(65)【公開番号】P2018153300
(43)【公開日】2018-10-04
【審査請求日】2020-03-10
(73)【特許権者】
【識別番号】304050912
【氏名又は名称】オリンパステルモバイオマテリアル株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100118913
【弁理士】
【氏名又は名称】上田 邦生
(74)【代理人】
【識別番号】100142789
【弁理士】
【氏名又は名称】柳 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100163050
【弁理士】
【氏名又は名称】小栗 眞由美
(74)【代理人】
【識別番号】100201466
【弁理士】
【氏名又は名称】竹内 邦彦
(72)【発明者】
【氏名】宇野 由華
【審査官】井上 能宏
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１６／０２７１１０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０００－５１０１２５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００１－５１８３５９（ＪＰ，Ａ）
【文献】IKETANI,M. et al.，The Development of a Calcium Phosphate Cement with Porous, Hollow, Spherical Particles of α-Tricalc，東邦医学会雑誌，2010年，Vol.57,No.1，pp.12-25
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｌ、Ａ６１Ｋ、Ｃ０４Ｂ
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
水との反応によって硬化する水硬性のリン酸カルシウムセメント組成物であって、粉末のリン酸カルシウム成分と、
粉末または液体のリン酸系成分と、
前記リン酸カルシウム成分よりも大きな粒子径を有する中空球状であり、前記粒子径が５０μｍ以上１５０μｍ以下であるリン酸カルシウム顆粒とを含み、
前記リン酸カルシウム成分が、βリン酸三カルシウムであり、
前記リン酸系成分が、リン酸二水素カルシウムである、リン酸カルシウムセメント組成物。
【請求項2】
前記リン酸カルシウム顆粒の球殻の厚さが、１５μｍ以上である請求項１に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
【請求項3】
前記リン酸カルシウム成分および前記リン酸系成分から生成されるセメント成分の質量に対する前記リン酸カルシウム顆粒の質量の比が、０．１以上２．０以下である請求項１または請求項２に記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
【請求項4】
前記リン酸カルシウム成分の一次粒子径が、０．２μｍ以上であり、前記リン酸カルシウム成分の総粒子径が、１０μｍ以下である請求項１から請求項３のいずれかに記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
【請求項5】
前記リン酸系成分が、１５μｍ以上４００μｍ以下の平均粒子径を有する粉末である請求項１から請求項４のいずれかに記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
【請求項6】
前記リン酸カルシウム成分および前記リン酸系成分を主成分として含む請求項１から請求項５のいずれかに記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
【請求項7】
前記リン酸カルシウム成分、前記リン酸系成分および前記リン酸カルシウム顆粒と水とを混練して生成される硬化体が、１０ＭＰａ以上の圧縮強度を有する請求項１から請求項６のいずれかに記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
【請求項8】
前記リン酸カルシウム顆粒が、βリン酸三カルシウム、水酸アパタイト、炭酸アパタイト、第二リン酸カルシウム、αリン酸三カルシウム、第四リン酸カルシウム、またはメタリン酸カルシウムの顆粒である請求項１から請求項７のいずれかに記載のリン酸カルシウムセメント組成物。
【請求項9】
請求項１から請求項８のいずれかに記載のリン酸カルシウムセメント組成物と、水を含む液剤とを備えるリン酸カルシウムセメントキット。
【請求項10】
前記液剤の体積（ｍＬ）に対する、前記リン酸カルシウム成分、前記リン酸系成分および前記リン酸カルシウム顆粒の合計質量（ｇ）の比が、３．５以上５．０以下である請求項９に記載のリン酸カルシウムセメントキット。
【請求項11】
前記液剤が、クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液である請求項９または請求項１０に記載のリン酸カルシウムセメントキット。
【請求項12】
粉末のリン酸カルシウム成分と、粉末または液体のリン酸系成分と、前記リン酸カルシウム成分よりも大きな粒子径を有する中空球状であり、前記粒子径が５０μｍ以上１５０μｍ以下であるリン酸カルシウム顆粒と、水とを混練し、生成されたペーストを硬化させ、
前記リン酸カルシウム成分が、βリン酸三カルシウムであり、
前記リン酸系成分が、リン酸二水素カルシウムであるリン酸カルシウムセメント硬化体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、リン酸カルシウムセメント組成物、リン酸カルシウムセメントキットおよびリン酸カルシウムセメント硬化体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【0002】
従来、ブルッシャイト（リン酸水素カルシウム二水和物、ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、ＤＣＰＤ）を母体とする骨インプラント用のセメントが知られている（例えば、特許文献１参照。）。ブルッシャイトは、他のリン酸カルシウム系の化合物と比べて水への溶解度が高いという特徴を有する。特許文献１では、ブルッシャイトの母体に、ブルッシャイトの原料となる粒子よりも大きな粒子径を有し、ブルッシャイトよりもゆっくり分解する粒子を添加することで、セメントの硬化体の分解速度を制御している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】特表２００１－５１８３５９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
しかしながら、特許文献１では、生体内での硬化体の骨形成能には着目しておらず、十分な骨形成能を期待できないという問題がある。
本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであって、硬化体の分解速度を制御しつつ、硬化体の骨形成能を高めることができるリン酸カルシウムセメント組成物、リン酸カルシウムセメントキットおよびリン酸カルシウムセメント硬化体の製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであって、硬化体の分解速度を制御しつつ、硬化体の骨形成能を高めることができるリン酸カルシウムセメント組成物、リン酸カルシウムセメントキットおよびリン酸カルシウムセメント硬化体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0005】
上記目的を達成するため、本発明は以下の手段を提供する。
本発明の第１の態様は、水との反応によって硬化する水硬性のリン酸カルシウムセメント組成物であって、粉末のリン酸カルシウム成分と、粉末または液体のリン酸系成分と、前記リン酸カルシウム成分よりも大きな粒子径を有する中空球状であり、前記粒子径が５０μｍ以上１５０μｍ以下であるリン酸カルシウム顆粒とを含むリン酸カルシウムセメント組成物である。
本発明の第１の態様は、水との反応によって硬化する水硬性のリン酸カルシウムセメント組成物であって、粉末のリン酸カルシウム成分と、粉末または液体のリン酸系成分と、前記リン酸カルシウム成分よりも大きな粒子径を有する中空球状であり、前記粒子径が５０μｍ以上１５０μｍ以下であるリン酸カルシウム顆粒とを含むリン酸カルシウムセメント組成物である。
【0006】
本発明の第１の態様によれば、粉末のリン酸カルシウム成分、粉末または液体のリン酸系成分およびリン酸カルシウム顆粒に水を含む液剤を添加して混合物を混練することで流動性を有するペーストを生成し、生成されたペーストを硬化させることで、リン酸カルシウム成分とリン酸系成分と水との反応によって生成されたセメント成分を母体とする硬化体が生成される。リン酸カルシウムを主成分とする硬化体は、生体内の骨欠損部に移植される骨インプラントして利用することできる。
【0007】
この場合に、硬化体内に混在しセメント成分とは生体内での分解速度が異なるリン酸カルシウム顆粒によって、硬化体の生体内での分解速度を制御することができる。また、硬化体内には、中空球状のリン酸カルシウム顆粒の空洞からなる気孔が形成される。このような硬化体が体内に移植されると、骨形成を担う骨芽細胞が硬化体の気孔内へ浸入することで周辺組織から硬化体への骨芽細胞の誘導が促進される。これにより、硬化体の骨形成能を高めることができる。
【0008】
上記第１の態様においては、前記リン酸カルシウム成分が、βリン酸三カルシウムであり、前記リン酸系成分が、リン酸二水素カルシウムである。
このようにすることで、ブルッシャイトをセメント成分とする硬化体を得ることができる。
このようにすることで、ブルッシャイトをセメント成分とする硬化体を得ることができる。
【0009】
上記第１の態様においては、前記リン酸カルシウム顆粒の粒子径が、５０μｍ以上１５０μｍ以下であってもよい。
このようにすることで、骨芽細胞による骨形成の足場としてのリン酸カルシウム顆粒の機能をより高めて硬化体の骨形成能をさらに向上することができるとともに、顆粒の添加によるペーストの流動性の向上効果をさらに高めることができる。また、細径のニードルを使用して骨欠損部または成形型へペーストを充填する際に、ニードルの内部でペーストが詰まることを防止することができる。
このようにすることで、骨芽細胞による骨形成の足場としてのリン酸カルシウム顆粒の機能をより高めて硬化体の骨形成能をさらに向上することができるとともに、顆粒の添加によるペーストの流動性の向上効果をさらに高めることができる。また、細径のニードルを使用して骨欠損部または成形型へペーストを充填する際に、ニードルの内部でペーストが詰まることを防止することができる。
【0010】
上記第１の態様においては、前記リン酸カルシウム顆粒の球殻の厚さが、１５μｍ以上であってもよい。
このようにすることで、生体内での荷重に耐え得るリン酸カルシウム顆粒の圧縮強度を確実に担保することができる。
このようにすることで、生体内での荷重に耐え得るリン酸カルシウム顆粒の圧縮強度を確実に担保することができる。
【0011】
上記第１の態様においては、前記リン酸カルシウム成分および前記リン酸系成分から生成されるセメント成分の質量に対する前記リン酸カルシウム顆粒の質量の比が、０．１以上２．０以下であってもよい。
このようにすることで、リン酸カルシウム顆粒を混合することによる骨形成能の向上効果および分解速度の制御効果と、生体内での荷重に耐え得る硬化体の高い圧縮強度との両方を達成することができる。
このようにすることで、リン酸カルシウム顆粒を混合することによる骨形成能の向上効果および分解速度の制御効果と、生体内での荷重に耐え得る硬化体の高い圧縮強度との両方を達成することができる。
【0012】
上記第１の態様においては、前記リン酸カルシウム成分の一次粒子径が、０．２μｍ以上であり、前記リン酸カルシウム成分の総粒子径が、１０μｍ以下であってもよい。
このようにすることで、ペーストの硬化速度を抑制することができるとともに、ペーストの高い流動性および硬化体の高い圧縮強度を確保することができる。
このようにすることで、ペーストの硬化速度を抑制することができるとともに、ペーストの高い流動性および硬化体の高い圧縮強度を確保することができる。
【0013】
上記第１の態様においては、前記リン酸系成分が、１５μｍ以上４００μｍ以下の平均粒子径を有する粉末であってもよい。
このようにすることで、ペーストの硬化速度の抑制と硬化体の高い圧縮強度との両方を達成することができる。
このようにすることで、ペーストの硬化速度の抑制と硬化体の高い圧縮強度との両方を達成することができる。
【0014】
上記第１の態様においては、前記リン酸カルシウム成分および前記リン酸系成分を主成分として含んでいてもよい。
このようにすることで、リン酸カルシウム成分およびリン酸系成分から生成されるセメント成分を主成分とする硬化体が得られる。中空球状のリン酸カルシウム顆粒は、緻密なセメント成分と比べて圧縮強度が低い。したがって、セメント成分を硬化体の主成分とすることで、β－ＴＣＰ顆粒の混合に因る硬化体の圧縮強度の過度な低下を防ぐことができる。
このようにすることで、リン酸カルシウム成分およびリン酸系成分から生成されるセメント成分を主成分とする硬化体が得られる。中空球状のリン酸カルシウム顆粒は、緻密なセメント成分と比べて圧縮強度が低い。したがって、セメント成分を硬化体の主成分とすることで、β－ＴＣＰ顆粒の混合に因る硬化体の圧縮強度の過度な低下を防ぐことができる。
【0015】
上記第１の態様においては、前記リン酸カルシウム成分、前記リン酸系成分および前記リン酸カルシウム顆粒と水とを混練して生成される硬化体が、１０ＭＰａ以上の圧縮強度を有していてもよい。
このように、海綿骨の圧縮強度（３ＭＰａ～５ＭＰａ）よりも高い圧縮強度を有する硬化体は、骨欠損部に移植された後も、骨が形成されるまでの期間、荷重に耐え得る圧縮強度を有し続けることができる。
このように、海綿骨の圧縮強度（３ＭＰａ～５ＭＰａ）よりも高い圧縮強度を有する硬化体は、骨欠損部に移植された後も、骨が形成されるまでの期間、荷重に耐え得る圧縮強度を有し続けることができる。
【0016】
上記第１の態様においては、前記リン酸カルシウム顆粒が、βリン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）、水酸アパタイト、炭酸アパタイト、第二リン酸カルシウム、αリン酸三カルシウム（α－ＴＣＰ）、第四リン酸カルシウム、またはメタリン酸カルシウムの顆粒であってもよい。
このようにすることで、骨形成をより促進することができる。また、セメント成分よりも溶解速度が遅いリン酸カルシウム（例えば、β－ＴＣＰ）を顆粒の材料として選択することで、硬化体の急激な分解をリン酸カルシウム顆粒によって抑制し、硬化体の強度を長い期間にわたって維持することができる。
このようにすることで、骨形成をより促進することができる。また、セメント成分よりも溶解速度が遅いリン酸カルシウム（例えば、β－ＴＣＰ）を顆粒の材料として選択することで、硬化体の急激な分解をリン酸カルシウム顆粒によって抑制し、硬化体の強度を長い期間にわたって維持することができる。
【0017】
本発明の第２の態様は、上記いずれかに記載のリン酸カルシウムセメント組成物と、水を含む液剤とを備えるリン酸カルシウムセメントキットである。
上記第２の態様においては、前記液剤の体積（ｍＬ）に対する、前記リン酸カルシウム成分、前記リン酸系成分および前記リン酸カルシウム顆粒の合計質量（ｇ）の比が、３．５以上５．０以下であってもよい。
このようにすることで、ペーストの高い流動性と硬化体の高い圧縮強度との両方を達成することができる。
上記第２の態様においては、前記液剤の体積（ｍＬ）に対する、前記リン酸カルシウム成分、前記リン酸系成分および前記リン酸カルシウム顆粒の合計質量（ｇ）の比が、３．５以上５．０以下であってもよい。
このようにすることで、ペーストの高い流動性と硬化体の高い圧縮強度との両方を達成することができる。
【0018】
上記第２の態様においては、前記液剤が、クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液であってもよい。
ペーストの硬化速度を遅延させる遅延剤として作用するクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液を使用することで、ペーストの硬化速度を抑制して、ペーストの操作時間を確保することができる。また、液剤としてクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液を使用することで、固形剤に添加する液剤の量を最小限に抑え、遅延剤の添加に伴う硬化体の強度低下を防止することができる。
ペーストの硬化速度を遅延させる遅延剤として作用するクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液を使用することで、ペーストの硬化速度を抑制して、ペーストの操作時間を確保することができる。また、液剤としてクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液を使用することで、固形剤に添加する液剤の量を最小限に抑え、遅延剤の添加に伴う硬化体の強度低下を防止することができる。
【0019】
本発明の第３の態様は、粉末のリン酸カルシウム成分と、粉末のリン酸系成分と、前記リン酸カルシウム成分よりも大きな粒子径を有する中空球状であり、前記粒子径が５０μｍ以上１５０μｍ以下であるリン酸カルシウム顆粒と、水とを混練し、生成されたペーストを硬化させ、前記リン酸カルシウム成分が、βリン酸三カルシウムであり、前記リン酸系成分が、リン酸二水素カルシウムであるリン酸カルシウムセメント硬化体の製造方法である。
【発明の効果】
【0020】
本発明によれば、硬化体の分解速度を制御しつつ、硬化体の骨形成能を高めることができるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【0021】
【図1】本発明の一実施形態に係るリン酸カルシウムセメント組成物およびリン酸カルシウムセメントキットを模式的に示す図である。
【図2】リン酸カルシウムセメント組成物に含まれるβ－ＴＣＰ顆粒の走査型電子顕微鏡写真である。
【図3】実施例１における硬化体の製造条件を示す図表である。
【図4】実施例１において生体内に１２週間移植された硬化体の光学顕微鏡写真である。
【図5】実施例２の試験結果を示す図表である。
【図6】実施例３の試験結果を示す図表である。
【図7】実施例４においてサンプル１５～１８に使用したＭＣＰＭ粉末の走査型電子顕微鏡写真である。
【図8】実施例４の試験結果を示す図表である。
【図9】実施例５の試験結果を示す図表である。
【発明を実施するための形態】
【0022】
以下に、本発明の一実施形態に係るリン酸カルシウムセメント組成物およびリン酸カルシウムセメントキットについて図面を参照して説明する。
本実施形態に係るリン酸カルシウムセメントキットは、骨インプラントに好適な硬化体を生成するためのものであり、図１に示されるように、リン酸カルシウムセメント組成物からなる固形剤と、固形剤に添加される液剤とを備えている。硬化体は、固形剤と液剤とを混練してペーストを生成し、生成されたペーストを硬化させることで、生成することができる。固形剤と液剤は別々に保管され、ペースト生成時に混合される。
本実施形態に係るリン酸カルシウムセメントキットは、骨インプラントに好適な硬化体を生成するためのものであり、図１に示されるように、リン酸カルシウムセメント組成物からなる固形剤と、固形剤に添加される液剤とを備えている。硬化体は、固形剤と液剤とを混練してペーストを生成し、生成されたペーストを硬化させることで、生成することができる。固形剤と液剤は別々に保管され、ペースト生成時に混合される。
【0023】
固形剤は、β－ＴＣＰ（βリン酸三カルシウム）粉末（リン酸カルシウム成分）およびリン酸二水素カルシウム粉末（リン酸系成分）からなる第１成分と、β－ＴＣＰ粉末およびリン酸二水素カルシウム粉末よりも大きな粒子径を有するβ－ＴＣＰ顆粒（リン酸カルシウム顆粒）からなる第２成分とを含む。固形剤における主成分は第１成分であり、第２成分は、第１成分と等しい質量またはそれ以下の質量で含まれる。固形剤は、第１成分および第２成分の他に、各種の固形の添加物質（例えば、硬化速度調整剤や抗生物質等の薬剤）を含んでいてもよい。
【0024】
β－ＴＣＰ粉末の一次粒子径は０．２μｍ以上であり、かつ、β－ＴＣＰ粉末の総粒子径は、１０μｍ以下である。β－ＴＣＰ粉末は、複数の粉末が凝集した状態で存在する。一次粒子径とは、個々の粉末の粒子径であり、総粒子径とは、複数の粉末からなる凝集塊の粒子径である。
【0025】
β－ＴＣＰ粉末の一次粒子径が小さい程、ブルッシャイトの生成反応の速度が速くなり、ペーストの硬化速度が速くなる。０．２μｍ以上の一次粒子径を有するβ－ＴＣＰ粉末を使用することで、ペーストの操作時間が確保されるようにペーストの硬化速度を抑制することができる。β－ＴＣＰ粉末の一次粒子径が０．２μｍ未満である場合、ペーストの急激な硬化によって、ニードルによるペーストの操作が困難になる可能性がある。
【0026】
また、β－ＴＣＰ粉末の総粒子径が大きい程、ペーストの流動性および硬化体の圧縮強度が低くなる。１０μｍ以下の総粒子径を有するβ－ＴＣＰ粉末を使用することで、ペーストの高い流動性と硬化体の高い圧縮強度の両方を達成することができる。
β－ＴＣＰ粉末の総粒子径が１０μｍよりも大きい場合、ペーストの流動性が低下するとともに、硬化体の圧縮強度が低下する。
β－ＴＣＰ粉末の総粒子径が１０μｍよりも大きい場合、ペーストの流動性が低下するとともに、硬化体の圧縮強度が低下する。
【0027】
リン酸二水素カルシウムは、水和物（リン酸二水素カルシウム一水和物、ＭＣＰＭ）または無水物（無水リン酸二水素カルシウム、ＭＣＰＡ）である。以下、リン酸二水素カルシウム粉末をＭＣＰＭ／ＭＣＰＡ粉末と記す。ＭＣＰＭ／ＭＣＰＡ粉末の平均粒子径は、１５μｍ以上４００μｍ以下である。
【0028】
ＭＣＰＭ／ＭＣＰＡ粉末の平均粒子径が小さい程、硬化体の圧縮強度は高くなるが、ペーストの硬化速度が速くなる。１５μｍ以上４００μｍ以下の平均粒子径を有するＭＣＰＭ／ＭＣＰＡ粉末を使用することで、ペーストの硬化速度を抑制しつつ、圧縮強度の高い硬化体を得ることができる。
ＭＣＰＭ／ＭＣＰＡ粉末の平均粒子径が１５μｍ未満である場合、ペーストの急激な硬化によって、ニードルによるペーストの操作が困難になる可能性がある。また、ＭＣＰＭ／ＭＣＰＡ粉末の平均粒子径が４００μｍよりも大きい場合、硬化体の所望の圧縮強度が得られない可能性がある。
ＭＣＰＭ／ＭＣＰＡ粉末の平均粒子径が１５μｍ未満である場合、ペーストの急激な硬化によって、ニードルによるペーストの操作が困難になる可能性がある。また、ＭＣＰＭ／ＭＣＰＡ粉末の平均粒子径が４００μｍよりも大きい場合、硬化体の所望の圧縮強度が得られない可能性がある。
【0029】
第１成分のβ－ＴＣＰ粉末（Ｃａ３（ＰＯ４）２）およびＭＣＰＭ／ＭＣＰＡ粉末（Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）は、液剤に含まれる水と下記のように反応することで、ブルッシャイト（ＣａＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ）を生成する。
Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ＋Ｃａ３（ＰＯ４）２＋７Ｈ２Ｏ
→４（ＣａＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ）
Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ＋Ｃａ３（ＰＯ４）２＋７Ｈ２Ｏ
→４（ＣａＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ）
【0030】
ここで、固形剤にはβ－ＴＣＰが粉末および顆粒の形態で存在するが、顆粒に比べて水との接触面積が大きい粉末が優先的に反応してブルッシャイトの生成に消費される。
また、上記の反応式から分かるように、β－ＴＣＰとＭＣＰＭ／ＭＣＰＡは等モルで反応する。したがって、第１成分は、β－ＴＣＰとＭＣＰＭ／ＭＣＰＡとが等モルとなるように、β－ＴＣＰ粉末とＭＣＰＭ／ＭＣＰＡ粉末とを含んでいることが好ましい。
また、上記の反応式から分かるように、β－ＴＣＰとＭＣＰＭ／ＭＣＰＡは等モルで反応する。したがって、第１成分は、β－ＴＣＰとＭＣＰＭ／ＭＣＰＡとが等モルとなるように、β－ＴＣＰ粉末とＭＣＰＭ／ＭＣＰＡ粉末とを含んでいることが好ましい。
【0031】
β－ＴＣＰ顆粒は、図２に示されるように、内部に略球状の空洞を有する球殻からなる中空球状の顆粒である。このような中空球状のβ－ＴＣＰ顆粒は、例えば、空洞の直径と略等しい直径を有する樹脂（例えば、ポリメタクリル酸メチル樹脂）のビーズの外表面をβ－ＴＣＰ粉末でコーティングし、コーティングされたビーズを高温で加熱して樹脂を蒸散することで製造される。
【0032】
β－ＴＣＰ顆粒の粒子径は、５０μｍ以上１５０μｍ以下である。これにより、流動性の高いペーストを生成することができる。また、５０μｍ以上１５０μｍ以下の粒子径を有するβ－ＴＣＰ顆粒は、体内での骨芽細胞および破骨細胞による骨リモデリングを促進する。このようなβ－ＴＣＰ顆粒を硬化体に混在させることで、硬化体の骨形成能を高めることができる。
【0033】
β－ＴＣＰ顆粒の粒子径が１５０μｍよりも大きい場合、硬化体内でのβ－ＴＣＰ顆粒全体の表面積が低下することで、体内でのβ－ＴＣＰ顆粒の溶解が抑制されるとともに、骨リモデリングの促進効果が低下する。また、ペーストを骨欠損部または成形型に充填する際には内径３ｍｍ以下の細径のニードルが使用されるが、粒子径の大きなβ－ＴＣＰ顆粒は、ニードル内で詰まりを引き起こす可能性がある。
【0034】
一方、β－ＴＣＰ顆粒の粒子径が５０μｍ未満である場合、β－ＴＣＰ顆粒とβ－ＴＣＰ粉末との粒子径の差が小さくなり、顆粒による効果が期待できなくなる。すなわち、ブルッシャイトの生成反応にβ－ＴＣＰ顆粒も消費されやすくなって反応速度が増加するとともに、ペーストの粘度が高くなってペーストの操作性が低下する。また、β－ＴＣＰ顆粒の空洞は、骨芽細胞が空洞内に侵入することで骨形成を促進する効果を発揮するが、粒子径が５０μｍ未満である場合には、骨芽細胞の侵入可能な大きさの空洞を形成することが難しく、骨形成の足場としての機能が得られない可能性がある。
【0035】
β－ＴＣＰ顆粒の球殻の厚さは、１５μｍ以上である。これにより、体内で硬化体に作用する荷重に耐えることができる圧縮強度（具体的には、１０ＭＰａ以上）を担保することができる。球殻の厚さが１５μｍ未満である場合、１０ＭＰａ以上の圧縮強度を得ることができない可能性がある。
【0036】
第１成分と第２成分と質量比は、第１成分と水との反応によって生成されるセメント成分のブルッシャイト（ＤＣＰＤ：ｄｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）に対するβ－ＴＣＰ顆粒の質量比（β－ＴＣＰ顆粒／ＤＣＰＤ）が０．１以上２．０以下となるように、決定されている。β－ＴＣＰ顆粒／ＤＣＰＤ質量比は、下式から算出される。下式において、３１０．１８［ｇ／ｍｏｌ］はβ－ＴＣＰの分子量であり、１８［ｇ／ｍｏｌ］は、Ｈ２Ｏの分子量である。
【0037】
【数1】
【0038】
ブルッシャイトに対するβ－ＴＣＰ顆粒の比が大きい程、ペーストの流動性は高くなるが、硬化体の圧縮強度は低下する。β－ＴＣＰ顆粒／ＤＣＰＤ質量比を上記範囲に調整することで、ペーストの高い流動性と硬化体の１０ＭＰａ以上の圧縮強度の両方を確保することができる。
【0039】
液剤は、クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液である。クエン酸およびクエン酸ナトリウムは、ペーストの硬化速度を遅らせる作用を有する。したがって、ペースト生成時にクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液を使用することで、ペーストの操作可能な時間を延ばすことができる。
【0040】
次に、このように構成されたリン酸カルシウムセメント組成物およびリン酸カルシウムセメントキットを使用した硬化体の製造方法について説明する。
本実施形態に係るリン酸カルシウムセメントキットを使用してリン酸カルシウムセメント硬化体を製造するためには、固形剤に液剤を添加し、固形剤と液剤との混合物を混練してペーストを生成する。ペースト内ではβ－ＴＣＰ、ＭＣＰＭ／ＭＣＰＡおよび水の反応によってブルッシャイトが生成される。
本実施形態に係るリン酸カルシウムセメントキットを使用してリン酸カルシウムセメント硬化体を製造するためには、固形剤に液剤を添加し、固形剤と液剤との混合物を混練してペーストを生成する。ペースト内ではβ－ＴＣＰ、ＭＣＰＭ／ＭＣＰＡおよび水の反応によってブルッシャイトが生成される。
【0041】
ここで、固形剤に添加される液剤の量は、β－ＴＣＰ粉末およびＭＣＰＭ／ＭＣＰＡ粉末に対して水が略１当量となるように、調整される。具体的には、液剤の体積（ｍＬ）に対する固形剤（第１成分および第２成分）の合計質量（ｇ）の比（粉液比）が３．５以上５．０以下となるように、固形剤の質量に対して液剤の体積が決定される。上述したように、ブルッシャイトの生成反応には粉末状のβ－ＴＣＰが優先的に消費される。また、液剤と顆粒はほとんど反応しない。したがって、β－ＴＣＰ顆粒は、ブルッシャイトの生成反応にほとんど関与することなく、そのままペースト内に残存する。また、液剤の量は、ペーストの流動性および硬化時間と、硬化体の強度に関係する。粉液比を上記範囲に制御することで、ペーストの高い流動性および十分に長い硬化時間と、硬化体の高い強度との両方を達成することができる。
ペースト生成時に固形剤および液剤の計量が不要となるように、固形剤および液剤は、粉液比が上記範囲となる量で容器等に収容された状態で提供されてもよい。
ペースト生成時に固形剤および液剤の計量が不要となるように、固形剤および液剤は、粉液比が上記範囲となる量で容器等に収容された状態で提供されてもよい。
【0042】
次に、生成されたペーストを注射器に充填し、注射器に接続されたニードルを介してペーストを成形用の型に充填し、ペーストが硬化するまで待つことにより、ブルッシャイトを主成分とする硬化体が得られる。ここで、粉末および顆粒の粒子径、球殻の厚さ、質量比が上記範囲に制御された固形剤を使用し、かつ、固形剤と液剤とを上記範囲の粉液比で混合することで、１０ＭＰａ以上の圧縮強度を有する硬化体を得ることができる。
生成された硬化体は、型から取り出した後、生体内の骨欠損部に移植される。
ペーストは、生体内の骨欠損部に直接充填して骨欠損部内で硬化させてもよい。
生成された硬化体は、型から取り出した後、生体内の骨欠損部に移植される。
ペーストは、生体内の骨欠損部に直接充填して骨欠損部内で硬化させてもよい。
【0043】
生体内では、硬化体内のブルッシャイトが周辺組織の体液との接触によって溶解することで、硬化体が徐々に分解される。ブルッシャイトの溶解と並行して、周辺組織から硬化体に遊走してきた骨芽細胞および破骨細胞によってβ－ＴＣＰ顆粒において骨リモデリングが行われる。すなわち、骨芽細胞が硬化体の気孔内に浸入して硬化体内部で骨形成を行うとともに、破骨細胞がβ－ＴＣＰ顆粒を溶解し吸収する。このように、硬化体の分解と新生骨の形成とが同時に進むことで、骨欠損部に移植された硬化体は徐々に骨に置換されていく。
【0044】
このように、本実施形態によれば、中空球状のβ－ＴＣＰ顆粒を硬化体に混在させて硬化体の内部に気孔を形成することで、硬化体の骨形成能を高めることができるという利点がある。特に、５０μｍ以上１５０μｍ以下の粒子径を有するβ－ＴＣＰ顆粒を使用することで、硬化体の骨形成能をさらに高めることができるという利点がある。
また、第１成分の粉末よりも大きな粒子径を有するβ－ＴＣＰ顆粒がペースト内に含まれていることでペーストの流動性が向上するので、ペーストの流動性を高める目的で余分な液剤を固形剤に添加する必要がない。したがって、上述したように、固形剤に添加する液剤の量は、ブルッシャイトの生成に必要とされる最小限の量で足りる。このように、粉液比を高めることで、１０ＭＰａ以上の高い圧縮強度を有する硬化体を得ることができるという利点がある。
また、第１成分の粉末よりも大きな粒子径を有するβ－ＴＣＰ顆粒がペースト内に含まれていることでペーストの流動性が向上するので、ペーストの流動性を高める目的で余分な液剤を固形剤に添加する必要がない。したがって、上述したように、固形剤に添加する液剤の量は、ブルッシャイトの生成に必要とされる最小限の量で足りる。このように、粉液比を高めることで、１０ＭＰａ以上の高い圧縮強度を有する硬化体を得ることができるという利点がある。
【0045】
また、ブルッシャイトの急速な溶解は水酸アパタイト（ＨＡ）の析出を引き起こすことが報告されている（M.Bohner、外９名、“Compositional changes of a dicalcium phosphate dihydrate cement after implantation in sheep.”、Biomaterials、2003年、Volume 24、pp. 3463-3474）。硬化体の表面が溶解速度の遅いＨＡによって覆われてしまうと、それ以上のブルッシャイトの溶解が阻害され、その結果、硬化体が長期間にわたって欠損部位に残存する可能性がある。
【0046】
本実施形態によれば、上述したように、第１成分の粉末よりも大きな粒子径を有するβ－ＴＣＰ顆粒をペーストに混在させることで、粉液比を高めて緻密なブルッシャイトを生成することができる。これにより、硬化体でのブルッシャイトの溶解を抑制してＨＡの析出も抑制することができ、硬化体全体の生分解を達成することができる。また、ブルッシャイトの溶解の抑制に伴う体内での硬化体の吸収の遅延は、β－ＴＣＰ顆粒による骨リモデリングの促進効果によって補われるので、硬化体の吸収性が損なわれることはない。
【0047】
本実施形態においては、β－ＴＣＰ顆粒を使用することとしたが、中空球状の顆粒の成分は、水酸アパタイト、炭酸アパタイト、第二リン酸カルシウム（ＤＣＰＡまたはブルッシャイト）、α－ＴＣＰ、第四リン酸カルシウム（ＴｅＣＰ）、メタリン酸カルシウム等の他のリン酸カルシウム系セラミックスであってもよい。
このように、β－ＴＣＰ以外のリン酸カルシウムからなる中空顆粒を使用した場合にも、ペーストの流動性および骨形成能を高める効果を得ることができる。
このように、β－ＴＣＰ以外のリン酸カルシウムからなる中空顆粒を使用した場合にも、ペーストの流動性および骨形成能を高める効果を得ることができる。
【0048】
本実施形態においては、ブルッシャイトを生成する成分としてβ－ＴＣＰ粉末とＭＣＰＭ／ＭＣＰＡ粉末を使用することとしたが、これに代えて、リン酸カルシウム成分としてα－ＴＣＰ粉末または水酸アパタイトを使用し、リン酸系成分としてリン酸溶液を使用してもよい。
また、本実施形態においては、ブルッシャイト以外のリン酸カルシウムセメントが生成されるようなリン酸カルシウム成分とリン酸系成分との組み合わせを採用してもよい。
例えば、水酸アパタイトが生成されるように、α－ＴＣＰ粉末とリン酸四カルシウム粉末の組み合わせ、α－ＴＣＰ粉末とリン酸二水素カルシウム粉末の組み合わせ、または、リン酸水素カルシウム粉末とリン酸四カルシウム粉末の組み合わせを採用してもよい。
また、本実施形態においては、ブルッシャイト以外のリン酸カルシウムセメントが生成されるようなリン酸カルシウム成分とリン酸系成分との組み合わせを採用してもよい。
例えば、水酸アパタイトが生成されるように、α－ＴＣＰ粉末とリン酸四カルシウム粉末の組み合わせ、α－ＴＣＰ粉末とリン酸二水素カルシウム粉末の組み合わせ、または、リン酸水素カルシウム粉末とリン酸四カルシウム粉末の組み合わせを採用してもよい。
【実施例】
【0049】
次に、本実施形態に係るリン酸カルシウムセメント組成物およびリン酸カルシウムセメントキットの実施例について説明する。
（実施例１）
中空球状のβ－ＴＣＰ顆粒によるＨＡ析出の抑制効果を、以下の手順で評価した。
（１）ウサギの大腿骨骨幹端部に直径４ｍｍ、高さ７ｍｍの柱状の骨欠損部を形成した。
（２）固形剤（β－ＴＣＰ顆粒、β－ＴＣＰ粉末、ＭＣＰＭ粉末）と液剤（クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液）とを混練し、生成されたペーストを直径４ｍｍ、高さ７ｍｍの柱状の型に充填した。本実施例における固形剤および液剤の条件は、図３に示す通りである。
（３）混練開始から１０分後に、型から硬化体を取り出し、ウサギの骨欠損部に硬化体を移植した。
（４）移植から１２週後に、硬化体およびその周辺組織を体内から摘出して評価した。
（実施例１）
中空球状のβ－ＴＣＰ顆粒によるＨＡ析出の抑制効果を、以下の手順で評価した。
（１）ウサギの大腿骨骨幹端部に直径４ｍｍ、高さ７ｍｍの柱状の骨欠損部を形成した。
（２）固形剤（β－ＴＣＰ顆粒、β－ＴＣＰ粉末、ＭＣＰＭ粉末）と液剤（クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液）とを混練し、生成されたペーストを直径４ｍｍ、高さ７ｍｍの柱状の型に充填した。本実施例における固形剤および液剤の条件は、図３に示す通りである。
（３）混練開始から１０分後に、型から硬化体を取り出し、ウサギの骨欠損部に硬化体を移植した。
（４）移植から１２週後に、硬化体およびその周辺組織を体内から摘出して評価した。
【0050】
図４に、摘出された硬化体およびその周辺組織の光学顕微鏡写真を示す。図４に示されるように、硬化体の表面にＨＡ結晶の析出は観察されなかった。また、硬化体の表面全体に一層の骨形成が認められ、硬化体内には骨および骨髄の形成が認められた。また、硬化体は、周囲の皮質骨および海綿骨と結合していた。
【0051】
（実施例２）
中空球状のβ－ＴＣＰ顆粒の球殻の厚さと、ペーストの流動性および硬化体の圧縮強度との関係を、以下の手順で調べた。
（１）固形剤（β－ＴＣＰ顆粒４．０ｇ、β－ＴＣＰ粉末２．２ｇ、ＭＣＰＭ粉末１．８ｇ）に、粉液比４．２に相当する体積の液剤（クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液）を加え、１分間混練し、ペーストを生成した。ここで、β－ＴＣＰ顆粒の球殻の厚さがそれぞれ１５、２０、２５μｍである３種類のサンプル１～３を作成した。
（２）混練開始から３分後、内径２．５ｍｍのニードルからペーストが射出可能であるか否かを確認した。
（３）残りのペーストを直径６ｍｍ、長さ２０ｍｍの円筒状の型に充填し、室温で静置し、ペーストを硬化させた。
（４）混練開始から１０分後、硬化体を型から取り外し、水中に浸漬した。
（５）硬化体を３７℃の恒温槽内に２４時間静置した後、圧縮強度試験（荷重速度０．５ｍｍ／分）を実施した。
中空球状のβ－ＴＣＰ顆粒の球殻の厚さと、ペーストの流動性および硬化体の圧縮強度との関係を、以下の手順で調べた。
（１）固形剤（β－ＴＣＰ顆粒４．０ｇ、β－ＴＣＰ粉末２．２ｇ、ＭＣＰＭ粉末１．８ｇ）に、粉液比４．２に相当する体積の液剤（クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液）を加え、１分間混練し、ペーストを生成した。ここで、β－ＴＣＰ顆粒の球殻の厚さがそれぞれ１５、２０、２５μｍである３種類のサンプル１～３を作成した。
（２）混練開始から３分後、内径２．５ｍｍのニードルからペーストが射出可能であるか否かを確認した。
（３）残りのペーストを直径６ｍｍ、長さ２０ｍｍの円筒状の型に充填し、室温で静置し、ペーストを硬化させた。
（４）混練開始から１０分後、硬化体を型から取り外し、水中に浸漬した。
（５）硬化体を３７℃の恒温槽内に２４時間静置した後、圧縮強度試験（荷重速度０．５ｍｍ／分）を実施した。
【0052】
図５に、サンプル１～３の試験結果を示す。図５に示されるように、全てのサンプル１～３のペーストが、ニードルからの射出が可能であった。また、全てのサンプル１～３の硬化体の圧縮強度が、１０ＭＰａを超えていた。
【0053】
（実施例３）
ブルッシャイトに対するβ－ＴＣＰ顆粒の質量比（β－ＴＣＰ顆粒／ＤＣＰＤ質量比）と、ペーストの流動性および硬化体の圧縮強度との関係を、以下の手順で調べた。
（１）固形剤（β－ＴＣＰ顆粒０．８～６．０ｇ、β－ＴＣＰ粉末１．１～４．０ｇ、ＭＣＰＭまたはＭＣＰＡ粉末０．９～３．２ｇ）に液剤（クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液）を加え、１分間混練し、ペーストを生成した。ここで、β－ＴＣＰ顆粒／ＤＣＰＤ質量比および粉液比が異なる１１種類のサンプル４～１４を作成した。
（２）混練開始から３分後、内径２．５ｍｍのニードルからペーストが射出可能であるか否かを確認した。
（３）残りのペーストを直径６ｍｍ、長さ２０ｍｍの円筒状の型に充填し、室温で静置し、ペーストを硬化させた。
（４）混練開始から１０分後、硬化体を型から取り外し、水中に浸漬した。
（５）硬化体を３７℃の恒温槽内に２４時間静置した後、圧縮強度試験（荷重速度０．５ｍｍ／分）を実施した。
ブルッシャイトに対するβ－ＴＣＰ顆粒の質量比（β－ＴＣＰ顆粒／ＤＣＰＤ質量比）と、ペーストの流動性および硬化体の圧縮強度との関係を、以下の手順で調べた。
（１）固形剤（β－ＴＣＰ顆粒０．８～６．０ｇ、β－ＴＣＰ粉末１．１～４．０ｇ、ＭＣＰＭまたはＭＣＰＡ粉末０．９～３．２ｇ）に液剤（クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液）を加え、１分間混練し、ペーストを生成した。ここで、β－ＴＣＰ顆粒／ＤＣＰＤ質量比および粉液比が異なる１１種類のサンプル４～１４を作成した。
（２）混練開始から３分後、内径２．５ｍｍのニードルからペーストが射出可能であるか否かを確認した。
（３）残りのペーストを直径６ｍｍ、長さ２０ｍｍの円筒状の型に充填し、室温で静置し、ペーストを硬化させた。
（４）混練開始から１０分後、硬化体を型から取り外し、水中に浸漬した。
（５）硬化体を３７℃の恒温槽内に２４時間静置した後、圧縮強度試験（荷重速度０．５ｍｍ／分）を実施した。
【0054】
サンプル４～１４の条件および試験結果を図６に示す。
図６に示されるように、全てのサンプル４～１４のペーストが、ニードルからの射出が可能であった。また、第１成分としてＭＣＰＭ粉末およびＭＣＰＡ粉末のいずれを使用した場合にも、β－ＴＣＰ顆粒／ＤＣＰＤ質量比と圧縮強度との間には、β－ＴＣＰ顆粒／ＤＣＰＤ質量比が小さい程、圧縮強度が高くなる線形の関係が確認された。
この結果から、β－ＴＣＰ顆粒／ＤＣＰＤ質量比を０．１以上２．０以下に制御することで、ペーストの高い流動性を確保しながら１０ＭＰａ以上の圧縮強度を有する硬化体を製造可能であることが確認された。
図６に示されるように、全てのサンプル４～１４のペーストが、ニードルからの射出が可能であった。また、第１成分としてＭＣＰＭ粉末およびＭＣＰＡ粉末のいずれを使用した場合にも、β－ＴＣＰ顆粒／ＤＣＰＤ質量比と圧縮強度との間には、β－ＴＣＰ顆粒／ＤＣＰＤ質量比が小さい程、圧縮強度が高くなる線形の関係が確認された。
この結果から、β－ＴＣＰ顆粒／ＤＣＰＤ質量比を０．１以上２．０以下に制御することで、ペーストの高い流動性を確保しながら１０ＭＰａ以上の圧縮強度を有する硬化体を製造可能であることが確認された。
【0055】
（実施例４）
β－ＴＣＰ粉末の粒子径と、ペーストの流動性および硬化体の圧縮強度との関係を、以下の手順で調べた。
（１）固形剤（β－ＴＣＰ顆粒４．０ｇ、β－ＴＣＰ粉末２．２ｇ、ＭＣＰＭ粉末１．８ｇ）に、液剤（クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液）を加え、１分間混練し、ペーストを生成した。ここで、β－ＴＣＰ粉末の一次粒子径がそれぞれ０．２～０．５μｍ、０．５～１．０μｍ、１．０～２．０μｍ、２．０μｍ以上である４種類のサンプル１５～１８を作成した。β－ＴＣＰ粉末の総粒子径は、全サンプル１５～１８において１０μｍ以下であり、同程度の総粒子径のβ－ＴＣＰ粉末をサンプル１５～１８で使用した。
（２）混練開始から３分後、内径２．５ｍｍのニードルからペーストが射出可能であるか否かを確認した。
（３）残りのペーストを直径６ｍｍ、長さ２０ｍｍの円筒状の型に充填し、室温で静置し、ペーストを硬化させた。
（４）混練開始から１０分後、硬化体を型から取り外し、水中に浸漬した。
（５）硬化体を３７℃の恒温槽内に２４時間静置した後、圧縮強度試験（荷重速度０．５ｍｍ／分）を実施した。
β－ＴＣＰ粉末の粒子径と、ペーストの流動性および硬化体の圧縮強度との関係を、以下の手順で調べた。
（１）固形剤（β－ＴＣＰ顆粒４．０ｇ、β－ＴＣＰ粉末２．２ｇ、ＭＣＰＭ粉末１．８ｇ）に、液剤（クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液）を加え、１分間混練し、ペーストを生成した。ここで、β－ＴＣＰ粉末の一次粒子径がそれぞれ０．２～０．５μｍ、０．５～１．０μｍ、１．０～２．０μｍ、２．０μｍ以上である４種類のサンプル１５～１８を作成した。β－ＴＣＰ粉末の総粒子径は、全サンプル１５～１８において１０μｍ以下であり、同程度の総粒子径のβ－ＴＣＰ粉末をサンプル１５～１８で使用した。
（２）混練開始から３分後、内径２．５ｍｍのニードルからペーストが射出可能であるか否かを確認した。
（３）残りのペーストを直径６ｍｍ、長さ２０ｍｍの円筒状の型に充填し、室温で静置し、ペーストを硬化させた。
（４）混練開始から１０分後、硬化体を型から取り外し、水中に浸漬した。
（５）硬化体を３７℃の恒温槽内に２４時間静置した後、圧縮強度試験（荷重速度０．５ｍｍ／分）を実施した。
【0056】
使用したβ－ＴＣＰ粉末の走査型電子顕微鏡写真を図７に示し、サンプル１５～１８の条件および試験結果を図８に示す。
図８に示されるように、全てのサンプル１５～１８のペーストが、ニードルからの射出が可能であった。また、全てのサンプル１５～１８の硬化体の圧縮強度が、１０ＭＰａを超えていた。また、β－ＴＣＰ粉末の一次粒子径が大きい程、硬化体の圧縮強度が大きかった。これは、一次粒子径が大きい程、β－ＴＣＰ粉末の溶解および反応の速度が遅くなることでブルッシャイトの結晶核の生成が抑制され、その結果、大きくて強固なブルッシャイトの結晶が形成されるとともに結晶同士の絡み合いが強固になるためと考えられる。また、ペーストの硬化の遅延によって、液剤量が低下するためと考えられる。
図８に示されるように、全てのサンプル１５～１８のペーストが、ニードルからの射出が可能であった。また、全てのサンプル１５～１８の硬化体の圧縮強度が、１０ＭＰａを超えていた。また、β－ＴＣＰ粉末の一次粒子径が大きい程、硬化体の圧縮強度が大きかった。これは、一次粒子径が大きい程、β－ＴＣＰ粉末の溶解および反応の速度が遅くなることでブルッシャイトの結晶核の生成が抑制され、その結果、大きくて強固なブルッシャイトの結晶が形成されるとともに結晶同士の絡み合いが強固になるためと考えられる。また、ペーストの硬化の遅延によって、液剤量が低下するためと考えられる。
【0057】
（実施例５）
ＭＣＰＭ／ＭＣＰＡ粉末の平均粒子径と、ペーストの流動性および硬化体の圧縮強度との関係を、以下の手順で調べた。
（１）固形剤（β－ＴＣＰ顆粒３．８ｇ、β－ＴＣＰ粉末２．３１ｇ、ＭＣＰＭ粉末１．８９ｇ）に、粉液比３．６に相当する体積の液剤（クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液）を加え、１分間混練し、ペーストを生成した。ここで、ＭＣＰＭ粉末の平均粒子径がそれぞれ１５、７３、２０６、２６０、４１１、７００μｍである６種類のサンプル１９～２４を作成した。
（２）混練開始から３分後、内径２．５ｍｍのニードルからペーストが射出可能であるか否かを確認した。
（３）残りのペーストを直径６ｍｍ、長さ２０ｍｍの円筒状の型に充填し、室温で静置し、ペーストを硬化させた。
（４）混練開始から１０分後、硬化体を型から取り外し、水中に浸漬した。
（５）硬化体を３７℃の恒温槽内に２４時間静置した後、圧縮強度試験（荷重速度０．５ｍｍ／分）を実施した。
ＭＣＰＭ／ＭＣＰＡ粉末の平均粒子径と、ペーストの流動性および硬化体の圧縮強度との関係を、以下の手順で調べた。
（１）固形剤（β－ＴＣＰ顆粒３．８ｇ、β－ＴＣＰ粉末２．３１ｇ、ＭＣＰＭ粉末１．８９ｇ）に、粉液比３．６に相当する体積の液剤（クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液）を加え、１分間混練し、ペーストを生成した。ここで、ＭＣＰＭ粉末の平均粒子径がそれぞれ１５、７３、２０６、２６０、４１１、７００μｍである６種類のサンプル１９～２４を作成した。
（２）混練開始から３分後、内径２．５ｍｍのニードルからペーストが射出可能であるか否かを確認した。
（３）残りのペーストを直径６ｍｍ、長さ２０ｍｍの円筒状の型に充填し、室温で静置し、ペーストを硬化させた。
（４）混練開始から１０分後、硬化体を型から取り外し、水中に浸漬した。
（５）硬化体を３７℃の恒温槽内に２４時間静置した後、圧縮強度試験（荷重速度０．５ｍｍ／分）を実施した。
【0058】
図９に、サンプル１９～２４の試験結果を示す。図９に示されるように、全てのサンプル１９～２４のペーストが、ニードルからの射出が可能であった。また、平均粒子径が１５μｍ以上４１１μｍ以下であるサンプル１９～２３の硬化体の圧縮強度は１０ＭＰａを超えていたが、平均粒子径が７００μｍであるサンプル２４の圧縮強度は、１０ＭＰａよりも低かった。このように、ＭＣＰＭ粉末の平均粒子径と圧縮強度との間には、平均粒子径が大きい程、圧縮強度が低くなる相関関係が確認された。この試験結果から、平均粒子径が１５μｍ以上４００μｍ以下であるＭＣＰＭ粉末を使用することで、１０ＭＰａ以上の圧縮強度を有する硬化体を製造することができることが確認された。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】