特許 6995844 アトピー性皮膚炎を治療するためのＩＬ－１３アンタゴニストの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2021-12-17

(45)【発行日】2022-02-04

(54)【発明の名称】アトピー性皮膚炎を治療するためのＩＬ－１３アンタゴニストの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220128BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220128BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20220128BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220128BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20220128BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20220128BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 U ZMD

A61P17/00

A61P37/08

A61P43/00 111

A61K31/573

C07K16/28 ZNA

【請求項の数】 23

(21)【出願番号】P 2019515636

(86)(22)【出願日】2017-09-22

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-11-21

(86)【国際出願番号】 US2017052891

(87)【国際公開番号】W WO2018057849

(87)【国際公開日】2018-03-29

【審査請求日】2020-09-02

(31)【優先権主張番号】62/398,713

(32)【優先日】2016-09-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/527,204

(32)【優先日】2017-06-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/530,683

(32)【優先日】2017-07-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/539,037

(32)【優先日】2017-07-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(72)【発明者】

【氏名】リン， チンユイ

(72)【発明者】

【氏名】オマチ， セオドア エー．

(72)【発明者】

【氏名】オーウェン， ライアン ピー．

(72)【発明者】

【氏名】イェン， カール

(72)【発明者】

【氏名】チョン， イェンアン

(72)【発明者】

【氏名】デバスク， ケンドラ

【審査官】小川 知宏

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１４－５０６３２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１６／１４９２７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／１１２９７０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】ClinicalTrials.gov archive, NCT02340234，v25，2016年05月04日

【文献】British Journal of Pharmacology，2015年，173(5)，793-803

【文献】THE LANCET Respiratory Medicine，2016年09月04日，4(10)，781-796

【文献】THE LANCET，2016年04月26日，388(10039)，31-44

【文献】SANOFI PRESS RELEASE，2016年06月06日，https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2016/2016-06-06-07-00-00

【文献】Journal of Allergy and Clinical Immunology，2013年，132(3)，567-574

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３９／３９５

Ａ６１Ｐ １７／００

Ａ６１Ｐ ３７／０８

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｋ ３１／５７３

Ｃ０７Ｋ １６／２８

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者におけるアトピー性皮膚炎の治療に用いるための、抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物であって、
抗ＩＬ－１３抗体が２５０ｍｇまたは５００ｍｇの１回の負荷用量、およびそれに続く１２５ｍｇまたは２５０ｍｇの１回の維持用量で患者に投与され、
前記負荷用量と前記維持用量のそれぞれとが、フラット用量で皮下に投与され、
前記抗ＩＬ－１３抗体が、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１２のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む医薬組成物。

【請求項2】

前記負荷用量が２５０ｍｇであり、且つ前記維持用量が１２５ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記負荷用量が５００ｍｇであり、前記維持用量が２５０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記維持用量が前記負荷用量の投与の４週間後に投与され、前記維持用量がその後治療期間の間４週間ごとに１回投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記治療期間が２４週間以上である、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記医薬組成物が前記患者にて疾患重症度を軽減し、前記患者の疾患重症度がアトピー性皮膚炎疾患重症度結果判定法によって評価される、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記アトピー性皮膚炎疾患重症度結果判定法が湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ）である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記医薬組成物が、前記抗ＩＬ－１３抗体の初回用量の投与に先立って判定される前記ＥＡＳＩに比べて５０％または７５％または９０％前記ＥＡＳＩを低下させ、
前記ＥＡＳＩが前記初回用量の投与の１２週後、または前記初回用量の投与の２０週後、または前記初回用量の投与の２４週後に判定される、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記アトピー性皮膚炎疾患重症度結果判定法がアトピー性皮膚炎重症度得点（ＳＣＯＲＡＤ）である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記医薬組成物が前記抗ＩＬ－１３抗体の初回用量の投与に先立って判定される前記ＳＣＯＲＡＤに比べて５０％または７５％前記ＳＣＯＲＡＤを低下させ、
前記ＳＣＯＲＡＤが前記初回用量の投与の１２週間後に判定される、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記アトピー性皮膚炎疾患重症度結果判定法が治験医師による全般的評価（ＩＧＡ）である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記医薬組成物が前記ＩＧＡをゼロまたは１に低下させ、
前記ＩＧＡが前記抗ＩＬ－１３抗体の初回用量の投与の１２週間後に判定される、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記アトピー性皮膚炎疾患重症度結果判定法が、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）であり、
前記ＰＲＯが、掻痒の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）、睡眠不足のＶＡＳ、またはアトピー性皮膚炎影響質問票（ＡＤＩＱ）のスコアであり、
前記ＰＲＯが前記抗ＩＬ－１３抗体の初回用量の投与の１２週間後に判定される、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記医薬組成物が前記掻痒のＶＡＳを４０％～５５％低下させる、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記医薬組成物が前記睡眠不足のＶＡＳを５３％～６１％低下させる、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記医薬組成物が前記ＡＤＩＱのスコアを５４％～６５％低下させる、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記アトピー性皮膚炎がＲａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄの基準スコアによって判定されるとき中程度から重度であり、前記Ｒａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄの基準スコアは４．５～９の間であると判定される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記抗ＩＬ－１３抗体が皮下投与用具を用いて前記患者に投与される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記皮下投与用具が、充填済みの注射器、使い捨てのペン型注射用具、微量針用具、微量注入器、針のない注射用具、及び自動注入用具から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記患者がまた、１以上の局所コルチコステロイドを投与される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記１以上の局所コルチコステロイドが、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、及びトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンの組み合わせから選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記患者が１２歳以上である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記患者が局所コルチコステロイドで不適切に管理されている、請求項１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、そのすべてが全体として参照によって本明細書に組み入れられる２０１６年９月２３日に出願された米国仮特許出願番号６２／３９８，７１３、２０１７年６月３０日に出願された米国仮特許出願番号６２／５２７，２０４、２０１７年７月１０日に出願された米国仮特許出願番号６２／５３０，６８３、及び２０１７年７月３１日に出願された米国仮特許出願番号６２／５３９，０３７の優先権の利益を主張する。

【0002】

配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出されている、全体として参照によって本明細書に組み入れられる配列表を含有する。２０１７年８月３０日に作りだされた前記ＡＳＣＩＩのコピーはＰ３３８５４－ＷＯ．ＳＬ．ＴＸＴと名付けられ、１２，５３２バイトのサイズである。

【0003】

技術分野
アトピー性皮膚炎を治療するためのＩＬ－１３アンタゴニストの使用が提供される。提供されるのはまた、ＩＬ－１３アンタゴニストを投与することによってアトピー性皮膚炎を治療する方法及びアトピー性皮膚炎の重症度を軽減する方法である。

【背景技術】

【0004】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、あらゆる年齢群を冒す慢性で再発性の且つ寛解する炎症性の疾病である。臨床的には、ＡＤは、乾燥症、紅斑性の痂皮形成性の皮疹、苔癬化、損傷された皮膚バリア、及び激しい掻痒を特徴とする（ＢｉｅｂｅｒＴ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００８；３５８：１４８３－９４）。

【0005】

ＡＤ患者は大きな疾患の負担を有し、彼らの生活の質（ＱｏＬ）は有意に影響を受ける。研究の１つでは、ＡＤは、糖尿病及び高血圧症よりも患者の精神的健康に対して大きなマイナス効果を有することが示された（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ，Ｔ.，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１１８：２２６－３２）。中程度から重度のＡＤ患者には社会的機能不全及び睡眠障害が広く行き渡り、それは疾患重症度に直接関連する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８；１２１：９４７－５４．ｅｌ５）。抑うつ症、不安症及び社会的機能不全はＡＤ患者に影響を及ぼすだけでなく、彼らの介護人にも影響を及ぼす（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ，Ｔ.，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１１８：２２６－３２）。もう１つの一般的な消耗性の皮膚疾患である乾癬と比べて、ＡＤ患者は、低い日常役割機能―身体の、活力の、社会生活の機能、日常役割機能―感情の、及び心の健康のサブスケールスコアを有する（Ｋｉｅｂｅｒｔ，Ｇ.，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００２；４１：１５１－８）。

【0006】

インターロイキン（ＩＬ）－１３はＴヘルパー２型（Ｔｈ２）炎症の重要なメディエータと見なされ、ＩＬ－１３のレベルの上昇はアトピー性皮膚炎だけでなく、喘息、炎症性大腸疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含むが、これらに限定されない多数の他の疾患に関連している（Ｏｈ ＣＫ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｒｅｖ．１９：４６－５４（２０１０）；Ｆａｈｙ ＪＶ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：５７－６５［２０１５］）。ＩＬ－１３は、Ｔｈ２細胞、好塩基球、好酸球、及び肥満細胞、と同様に気道上皮細胞及び２型自然リンパ系細胞を含む多数の細胞型によって産生される。ＩＬ－１３は、ＩＬ－４と共有するＩＬ－４Ｒα／ＩＬ－１３Ｒαｌであるヘテロ二量体受容体に結合し、ＳＴＡＴ－６シグナル伝達経路を活性化する（Ｈｅｒｓｈｅｙ，ＧＫ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１１（４）：６７７－９０［２００３］）。Ｔｈ２の炎症には、Ｔｈ２細胞に加えて２型自然リンパ系細胞（ＩＬＣ２）を含む幾つかの細胞型の活性化が関与するので、「Ｔｈ２の炎症」はさらに最近では科学文献にて、「２型炎症」と呼ばれている。Ｔｈ２細胞に加えて、ＩＬＣ２はＩＬ－５及びＩＬ－１３のようなサイトカインの重要な供給源として特定されている。従って、以前Ｔｈ２サイトカインとして特定されているＩＬ－１３及びＩＬ－５のようなサイトカインは今や科学文献では２型サイトカインとも呼ばれている。同様に、アトピー性皮膚炎を含むそのようなサイトカインに関連する病態は、今や２型推進疾患または２型関連疾患とも呼ばれる。たとえば、Ｎｏｏｎａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３２（３）：５６７－５７４（２０１３）；Ｈａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ．７０（８）：７４８－５６ （２０１５）；及びＣａｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ，８（４）：３２３－３３２（２０１６）を参照のこと。

【0007】

好酸球性炎症は、アレルギー性及び非アレルギー性の双方（Ｇｏｎｌｕｇｕｒ（２００６），Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．３５（ｌ）：２９－４５）で種々の病気に関連する。炎症は損傷に対する生きている組織の回復応答である。炎症反応の特徴は、組織自体で産生される特定の化学物質による損傷された組織における白血球の蓄積である。好酸球白血球は、アレルギー性疾病、蠕虫感染及び腫瘍性疾患のような多種多様な状態で蓄積する（Ｋｕｄｌａｃｚ，ｅｔ ａｌ．，（２００２），Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２６：１１１－１１９）。免疫系の成分である好酸球白血球は粘膜表面の防御要素である。それらは抗原だけでなく、寄生虫、化学物質及び外傷に応答する。

【0008】

組織好酸球は、アトピー性皮膚炎と同様に、たとえば、湿疹、天疱瘡、急性蕁麻疹及び中毒性表皮壊死症のような皮膚疾患に存在する（Ｒｚａｎｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３５：６－１１（１９９６））。好酸球は、ＩｇＥが介在するアレルギー性皮膚反応における組織及び空の顆粒タンパク質に蓄積する（Ｎｉｅｌｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８５：４８９－４９４（２００１））。肥満細胞と組み合わせた好酸球は関節の炎症を引き起こす可能性がある（Ｍｉｏｓｓｅｃ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３：８１－８３（１９９７））。好酸球性炎症は関節損傷を伴うことがある。滑液好酸球増多症は、たとえば、関節リウマチ、寄生虫性疾患、好酸球増多症候群、ライム病及びアレルギー性の過程のような疾患、と同様に関節血症及び関節造影に関連することができる（Ａｔａｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２５：１８３－１８５（１９９６））。好酸球性炎症は同様に骨を冒すことができる（Ｙｅｔｉｓｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ．，６２：１６９－１７３（２００２））。好酸球性筋疾患の例には、好酸球性筋周膜炎、好酸球性多発筋炎、及び限局性好酸球性筋炎が挙げられる（Ｌａｋｈａｎｐａｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，１７：３３１－２３１（１９８８））。骨格筋を冒す好酸球性炎症は、寄生虫感染または薬剤または好酸球増多の一部の全身性疾患（たとえば、特発性好酸球増多症候群及び好酸球増多・筋肉痛症候群）の特徴と関連してもよい。好酸球は自己免疫抗体によって認識されるエピトープに対する炎症反応に関与する（Ｅｎｇｉｎｅｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，１３：３２－３８（２００１））。結合組織の疾患は、好中球性の、好酸球性のまたはリンパ球性の血管炎症を招いてもよい（Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，３５：１７３－１８２（１９９６））。組織及び末梢血の好酸球は活動型リウマチ性疾患で存在することができる。結合組織疾患の１種である強直性脊椎炎における血清ＥＣＰレベルの上昇は、好酸球が原因となる過程にも関与することを示唆している（Ｆｅｌｔｅｌｉｕｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，４６：４０３－４０７（１９８７））。ウエゲナー肉芽腫症は稀に、肺結節、胸膜滲出、及び末梢血好酸球増多症を呈することができる（Ｋｒｕｐｓｋｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ，１０４：１２９０－１２９２（１９９３））。

【0009】

少なくとも４００／ｍｍ３の末梢血好酸球増多症は、全身性硬化症の症例の７％、限局性強皮症の症例の３１％及び好酸球性筋膜炎の症例の６１％で発生し得る（Ｆａｌａｎｇａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１７：６４８－６５６（１９８７））。強皮症は、Ｍｅｉｓｓｎｅｒの及びＡｕｅｒｂａｃｈの網状組織に密接に類似する炎症過程を生じ、消化器系では肥満細胞及び好酸球白血球から成る。好酸球が推進する神経毒は、強皮症で発生するように、消化器の運動機能不全に寄与することができる（ＤｅＳｃｈｒｙｖｅｒ－Ｋｅｃｓｋｅｍｅｔｉ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ Ｍｅｄ．，１１３：３９４－３９８（１９８９））。

【0010】

好酸球は、限局性（Ｖａｒｇａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，９：５６２－５７０（１９９７））または全身性（Ｂｏｕｒｏｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１６５：１５８１－１５８６（２００２））の結合組織の増殖を伴うことができる。それらは、線維芽細胞におけるプロテオグリカンの分解を阻害することによって線維化を扇動することができ（Ｈｅｒｎｎａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，５９：３５２－３６３（１９９２））、線維芽細胞はＧＭ－ＣＳＦを分泌することによって好酸球の生存に介在する（Ｖａｎｃｈｅｒｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１：２８９－２１４（１９８９））。好酸球は、鼻組織（Ｂａｃｈｅｒｃｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０７：６０７－６１４（２００１））、気管支組織（Ａｒｇｕｅｌｌｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１４３：５７０－５７１（１９８３））、及び消化器ポリープ組織（Ａｓｓａｒｉａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，１６：３１１－３１２（１９８５））に見いだすことができる。同様に、好酸球は炎症性の偽腫瘍（筋線維芽腫瘍）に局在することができる。好酸球は、眼窩部にて炎症性の偽腫瘍を伴うことが多く、その場合、状態は血管性浮腫及びアレルギー性鼻結膜炎を模倣することができる（Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，６９：１０１－１０５（１９９２））。

【0011】

好酸球性炎症は組織外傷（たとえば、手術または負傷の結果）で見いだすことができる。好酸球性炎症は、循環器疾患（たとえば、好酸球性心筋炎、好酸球性冠状動脈炎、虚血性心疾患、急性心筋梗塞、心臓破裂）にも関連することができる。壊死性の炎症過程にも好酸球性炎症が関与することができる（多発筋炎、冠動脈解離、神経ベーチェット病の壊死性病変、認知症、脳梗塞）。

【0012】

幾つかの証拠は、ＩＬ－１３がアトピー性皮膚炎（ＡＤ）における重要な病原性成分であることを示唆している。ＩＬ－１３の発現の上昇はＡＤの皮膚にて一貫して報告されており（Ｈａｍｉｄ，Ｑ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９８：２２５－３１［１９９６］；Ｊｅｏｎｇ，ＣＷ， ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ，３３：１７１７－２４［２００３］；Ｔａｚａｗａ，Ｔ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２９５：４５９－６４［２００４］；Ｎｅｉｓ，ＭＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１８：９３０－７［２００６］；Ｓｕａｒｅｚ－Ｆａｒｉｎａｓ，Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３２：３６１－７０［２０１３］；Ｃｈｏｙ，ＤＦ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：１３３５－４３［２０１２］）、一部の報告はＩＬ－１３の発現と疾患重症度の間の関係を示唆している（Ｌａ Ｇｒｕｔｔａ，Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ，６０：３９１－５［２００５］）。高いＩＬ－１３はＡＤ患者の血清でも報告されており（Ｎｏｖａｋ，Ｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００２；１１９：８７０－５；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２２４８１［公開番号ＷＯ２０１６１４９２７６］）、幾つかの研究はＡＤ患者の血液におけるＩＬ－１３を発現しているＴ細胞の増加を報告している（Ａｋｄｉｓ，Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７；１５９：４６１１－９；Ａｌｅｋｓｚａ，Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００２；１４７：１１３５－４１；Ｌａ Ｇｒｕｔｔａ，Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ，２００５；６０：３９１－５）。従って、ＩＬ－１３及びその受容体は、喘息、ＩＰＦ及びＡＤを含む種々の２型炎症関連疾患の治療のための治療用標的となっている（Ｃｏｒｒｅｎ，Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６５：１０８８－９８［２０１１］；Ｓｃｈｅｅｒｅｎｓ，Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ，４４：３８－４６［２０１４］；Ｂｅｃｋ，ＬＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７１：１３０－９［２０１４］；Ｔｈａｃｉ，Ｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２０１６；３８７：４０－５２）。アトピー性皮膚炎及びレブリキズマブにおけるＩＬ－１３を考察している追加の出版物には、Ｈｅ，ＪＱ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ．２００３；４：３８５－８９；Ｋｉｍ，ＢＥ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００８；１２６，３３２－７；Ｂｈｏｇａｌ，ＲＫ及びＢｏｎａ，ＣＡ．，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８；２７：４７２－９６；Ｋｉｍ，ＳＴ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｇｅｎｅ Ｍｅｄ．２００９；１１：２６－３７；Ｂｉｅｂｅｒ，Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４；１３３：ＡＢ４０４；Ｔｈａｃｉ，Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４；１３３：ＡＢ１９２；２．Ｕｌｔｓｃｈ，Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１３；４２５：１３３０－１３３９が挙げられる。

【0013】

加えて、広く作用する抗炎症活性を持つ作用物質を検討している幾つかの臨床試験は、改善された臨床疾患に関連したＩＬ－１３の発現の低下を明らかにしている。たとえば、シクロスポリンＡで１２週間治療した中程度から重度のＡＤの１９人の成人患者はＩＬ－１３の皮膚での発現の低下を示し（Ｋｈａｔｔｒｉ，Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４；１３３（６）：１６２６－３４）、シクロスポリンＡのマイクロエマルションで治療した１０人の小児患者は血中のＩＬ－１３を発現しているＣＤ３^＋Ｔ細胞の減少を示し（Ｂｕｎｉｋｏｗｓｋｉ，Ｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１；１２：２１６－２３）、狭帯域の紫外線Ｂで治療した中程度から重度のＡＤの１２人の成人はＩＬ－１３の皮膚での発現の有意な低下を示した（Ｔｉｎｔｌｅ，Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１；１２８：５８３－９３．ｅ1－４）。

【0014】

多数のＩＬ－１３アンタゴニストが記載されており、喘息、ＣＯＰＤ及びＩＰＦを含む種々の２型炎症関連疾患で臨床的に調べられている。これらには、ＩＭＡ－０２６、ＩＭＡ－６３８（アンルキンズマブとも呼ばれる、ＩＮＮ番号．９１０６４９－３２－０；ＱＡＸ－５７６）；トラロキヌマブ（ＣＡＴ－３５４とも呼ばれる、ＣＡＳ番号．１０４４５１５－８８－９）；及びＡＥＲ－００１、ＡＢＴ－３０８（ヒト化１３Ｃ５．５抗体とも呼ばれる）が挙げられる。加えて、特定のＩＬ－４受容体アルファアンタゴニストが開発されており、これらはＩＬ－１３及びＩＬ－４双方のアンタゴニストである。ＩＬ－４受容体アルファアンタゴニストの例には、ＡＭＧ－３１７、ＡＩＲ－６４５、喘息と同様にアトピー性皮膚炎について臨床的に調べられているデュピルマブ、（たとえば、Ｂｅｃｋ，ＬＡ、ｅｔ ａｌ．、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７１：１３０－９［２０１４］を参照のこと）及びＡＥＲ－００１、ＩＬ４／ＩＬ－１３トラップが挙げられる。別のＩＬ－１３アンタゴニストは、レブリキズマブである。レブリキズマブは高い安定性のためにヒンジ領域で変異を持つヒト化モノクローナル免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ４抗体（ｈｕＩｇＧ４）である。レブリキズマブは高い親和性で可溶性ヒトＩＬ－１３に特異的に結合し、高い効力でその機能的活性を中和する。レブリキズマブはＩＬ－４Ｒアルファ／ＩＬ－１３Ｒアルファ受容体を介してＩＬ－１３のシグナル伝達を阻害する。それはＩＬ－１３のＩＬ－４Ｒアルファへの結合を阻止するが、ＩＬ－１３のＩＬ－１３Ｒアルファ１またはＩＬ－１３Ｒアルファ２への結合を阻止しない。レブリキズマブは種々の出版物に記載されており、幾つかの喘息の試験で調べられている（たとえば、Ｃｏｒｒｅｎ，ｅｔ ａｌ．（２０１１），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６５：１０８８－９８；Ｓｃｈｅｅｒｅｎｓ，ｅｔ ａｌ．（２０１２），Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１８５：Ａ３９６０；Ｊｉａ，ｅｔ ａｌ．（２０１２），Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３０：６４７－６５４，ｅ１０；Ｈａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ，２０１５；７０：７４８－７５６；Ｈａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．，２０１６，ａｖａｉｌａｂｌｅ ａｔ ｄｘ（ｄｏｔ）ｄｏｉ（ｄｏｔ）ｏｒｇ（ｓｌａｓｈ）Ｓ２２１３－２６００（１６）３０２６５－Ｘ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ５，２０１６；ＷＯ２０１２／０８３１３２を参照のこと）。

【0015】

ＡＤへの治療上のアプローチは主として、誘因回避、入浴及び皮膚軟化剤の使用による皮膚の水和及び大部分は局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）から成る抗炎症療法から成る。多くの患者では、ＴＣＳによる治療は症状軽減の対策を提供するが、疾患を適切に管理するわけではない。加えて、ＴＣＳの使用は多数の併存疾患、及び患者への大きな負担を含む限界に関連する。中程度から重度のＡＤの治療についての全身性の免疫抑制治療及び経口グルココルチコイドの無作為比較盲検臨床試験の文献（ＰｕｂＭｅｄ、ｔｈｅ Ｎａｎｋｅｒｖｉｓ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ、ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ ｆｏｒ Ｅｃｚｅｍａ Ｔｒｉａｌｓ ［ＧＲＥＡＴ］データベースを含む）の再検討は、従来の全身性の免疫抑制治療の使用は、重大な副作用によって限定されることが多く；さらにそれらの使用は主としてＦＤＡの認可外であることを強調している。これらの知見は、たとえば、最近認可された抗ＩＬ－４Ｒα抗体であるデュピルマブのような、根底にあるＡＤに特異的な経路を標的とする薬剤を開発する実質的に満たされないニーズ及び重要性を示している。難治性ＡＤにおける生物療法について有望なことは、全身性の免疫抑制療法の必要性を減らし、最終的に集中的なＴＣＳ療法の必要性を減らすさらに有効な治療法を提供することである。デュピルマブは中程度から重度のＡＤの成人の治療のために認可された最初の且つ唯一の生物製剤である一方で、それは、６００ｍｇの初回用量（３００ｍｇの２回の皮下注射）とそれに続く２週間ごとに１回の３００ｍｇとして投与される（Ｓｉｍｐｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１６；３７５（２４）：２３３５－２３４８）。

【0016】

ＴＣＳに適正に反応しない持続性の中程度から重度の疾患を有するそれらの患者では、最近のガイドラインは多数の進歩した治療選択肢の要点を述べている（Ｒｉｎｇ，Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｕｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１２；２６：１１７６－９３；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ，ｅｔ． ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１３；１３１：２９５－９．ｅ１－２７）。進歩した選択肢には、局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）、光療法、ならびに、たとえば、経口コルチコステロイド、シクロスポリン、アザチオプリン、メソトレキセート、及びミコフェノレートのような免疫抑制剤が挙げられる。これらの間で、シクロスポリンだけが中程度から重度のＡＤの治療に認可されており（多数の欧州の国々では国家的に認可されているが、米国ではそうではない）、その使用は１６歳を超えた患者に限定されている（最大８週間［ＮＥＯＲＡＬ（登録商標）］）。シクロスポリンは最も広範に研究された全身性の作用物質であるけれども、試験結果の解釈及び臨床診療への適用可能性は試験設計によって限定されている（Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｕｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００７；２１：６０６－６１９）。たとえば、アザチオプリン及びメソトレキセートのような他の免疫抑制剤の研究は、ほとんど症例報告から成り、無作為比較試験の報告はほとんどない（Ｈａｅｃｋ，ＩＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１；６４：１０７４－８４；Ｓｃｈｒａｍ，ＭＥ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１１；１２８：３５３－９）。処方行為は、明瞭に好まれる作用物質がないことを報告した欧州皮膚科医の最近の調査によって強調された、有意な各国特有の変動を明らかにしている：４３％使用されたシクロスポリン、３１％経口コルチコステロイド、及び２２％アザチオプリン（Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ，ＬＥ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２０１３；１６９：９０１－９）。

【0017】

中程度から重度のＡＤの患者を治療するのに使用される全身性免疫抑制剤を含む進歩した治療法は中程度から良好な有効性の証拠を示すけれども、副作用による不十分な忍容性がその長期の使用を限定している。シクロスポリンが実質的な有効性を示している症例でさえ、治療法の中止後２週間以内に患者のおよそ５０％が再発し、６週間に内に８０％が再発する（Ａｍｏｒ，ＫＴ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０；６３：９２５－４６）。有害な副作用及び限定にもかかわらず、これらの作用物質を使用し続けることは、さらに安全で有効な治療法についての高度に満たされない医学的ニーズを示している。

【0018】

許容できる利益・リスクの特性を伴う中程度から重度のＡＤのための新規の治療法を見いだす試みにおいて、炎症性の細胞及びメディエータを特異的に標的とする多数の生物製剤が調べられている（Ｔａｉｅｂ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｄｔｓｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｇｅｓ．２０１２；１０：１７４－８；Ｇｕｔｔｍａｎ－Ｙａｓｓｋｙ，Ｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１３；１３：５４９－６１）。しかしながら、これらの研究及び症例報告の幾つかは少数の患者のみ（１人または２人ほど少ない）で行われ、一貫性のない有効性及び／または安全性のシグナルを示している。

【0019】

従って、アトピー性皮膚炎疾患の症状の重症度を軽減し、有効性を最大化する新しい治療処置及び治療投薬計画についてのニーズがある。加えて、既存の治療に比べて限定された毒性を持つ改善された安全性特性を提供し、または患者のためのさらなる忍容性または利便性を提供し、それによって治療剤の使用法の患者の順守及び治療投薬計画の順守を改善する新しい治療処置及び治療投薬計画についてのニーズがある。

【0020】

本明細書に記載されている本発明は特定の上述のニーズを満たし、他の利益を提供する。

【0021】

特許出願及び出版物を含む本明細書で引用されている参考文献はすべて、任意の目的で全体として参照によって組み入れられる。

【発明の概要】

【0022】

本発明は、幾つかの有効性結果判定法によって評価されるように、付随して局所コルチコステロイドを使用している患者を含む、本明細書で提供される投薬計画を使用しているアトピー性皮膚炎患者に投与すると、抗ＩＬ－１３アンタゴニストモノクローナル抗体であるレブリキズマブが治療効果を提供するという驚くべき且つ予想外の発見に少なくともある程度基づく。従って、本明細書で提供されるのは、アトピー性皮膚炎を治療することにおけるレブリキズマブのような抗ＩＬ－１３抗体を含むＩＬ－１３アンタゴニストの使用、及びレブリキズマブのような抗ＩＬ－１３抗体を含むＩＬ－１３アンタゴニストによってアトピー性皮膚炎を治療する方法である。

【0023】

従って、態様の１つでは、治療上有効な量のＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与することを含む、医薬組成物が患者にて疾患重症度を軽減し、疾患重症度がアトピー性皮膚炎疾患重症度結果判定法（ＡＤＤＳＯＭ）によって評価される、患者にてアトピー性皮膚炎を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、アトピー性皮膚炎はＲａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄの基準スコアによって判定されるように中程度から重度であり、Ｒａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄの基準スコアは４．５～９の間であると判定される。一部の実施形態では、方法はさらに１以上の局所コルチコステロイドの投与を含む。一部の実施形態では、１以上の局所コルチコステロイドは、ＩＬ－１３アンタゴニストの投与の前に、ＩＬ－１３アンタゴニストの投与と同時に、またはＩＬ－１３アンタゴニストの投与の後で投与される。一部の実施形態では、１以上の局所コルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、及びトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンの組み合わせから選択される。一部の実施形態では、患者は１２歳以上である。一部の実施形態では、患者は局所コルチコステロイドで不適切に管理されている。一部の実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストはモノクローナル抗ＩＬ－１３抗体である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、各ＶＨのＨＶＲが配列番号５、配列番号６、及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨを含み、且つ各ＶＬのＨＶＲが配列番号８、配列番号９、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬを含む抗体である。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４である。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号１及び配列番号３から選択される配列を含むＶＨを含み、且つ配列番号２及び配列番号４から選択されるＶＬを含む抗体である。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、ヒトＩＬ－１３を結合する完全長抗体またはその断片である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はＩｇＧ４である。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はレブリキズマブである。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖と配列番号１２のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストは皮下投与用具を用いて患者に投与される。特定のそのような実施形態では、皮下投与用具は、充填済みの注射器、使い捨てのペン型注射用具、微量針用具、微量注入器、針のない注射用具、及び自動注入用具から選択される。一実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストはレブリキズマブであり、レブリキズマブは充填済みの注射器を用いて患者に投与される。一実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストはレブリキズマブであり、レブリキズマブは自動注入用具を用いて患者に投与される。

【0024】

別の態様では、アトピー性皮膚炎を治療するのに使用するための医薬組成物は、１２５ｍｇまたは２５０ｍｇまたは５００ｍｇまたは約１２５ｍｇまたは約２５０ｍｇまたは約５００ｍｇの抗ＩＬ－１３抗体を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、１１０ｍｇ～１４０ｍｇの間の抗ＩＬ－１３抗体または１２０ｍｇ～１３０ｍｇの間の抗ＩＬ－１３抗体を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、２２５ｍｇ～２７５ｍｇの間の抗ＩＬ－１３抗体または２４０ｍｇ～２６０ｍｇの間の抗ＩＬ－１３抗体を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、４５０ｍｇ～５５０ｍｇの間の抗ＩＬ－１３抗体または４７５ｍｇ～５２５ｍｇの間の抗ＩＬ－１３抗体または４９０ｍｇ～５１０ｍｇの間の抗ＩＬ－１３抗体を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、１２５ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または１１０ｍｇ～１４０ｍｇの間または１２０ｍｇ～１３０ｍｇの間の抗ＩＬ－１３抗体を含み、組成物は４週間ごとに１回皮下に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、１２週間の期間または２０週間の期間または２４週間の期間投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または２２５ｍｇ～２７５ｍｇの間、または２４０ｍｇ～２６０ｍｇの間の抗ＩＬ－１３抗体を含み、組成物は４週間ごとに１回または８週間ごとに１回皮下に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、２４週間以上の期間または２４週間、投与される。一部の実施形態では、アトピー性皮膚炎は、Ｒａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄの基準スコアによって判定されるような中程度から重度であり、Ｒａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄの基準スコアは４．５～９の間であると判定される。一部の実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストはモノクローナル抗ＩＬ－１３抗体である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、各ＶＨのＨＶＲが配列番号５、配列番号６、及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨを含み、且つ各ＶＬのＨＶＲが配列番号８、配列番号９、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬを含む抗体である。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４である。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号１及び配列番号３から選択される配列を含むＶＨを含み、且つ配列番号２及び配列番号４から選択される配列を含むＶＬを含む抗体である。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、ヒトＩＬ－１３を結合する完全長抗体またはその断片である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はＩｇＧ４である。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はレブリキズマブである。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１２のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストは皮下投与用具を用いて患者に投与される。特定のそのような実施形態では、皮下投与用具は、充填済みの注射器、使い捨てのペン型注射用具、微量針用具、微量注入器、針のない注射用具、及び自動注入用具から選択される。一実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストはレブリキズマブであり、レブリキズマブは充填済みの注射器を用いて患者に投与される。一実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストはレブリキズマブであり、レブリキズマブは自動注入用具を用いて患者に投与される。一部の実施形態では、方法はさらに、１以上の局所コルチコステロイドの投与を含む。一部の実施形態では、１以上の局所コルチコステロイドは、ＩＬ－１３アンタゴニストの投与の前に、ＩＬ－１３アンタゴニストの投与と同時に、またはＩＬ－１３アンタゴニストの投与の後で投与される。一部の実施形態では、１以上の局所コルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、及びトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンの組み合わせから選択される。一部の実施形態では、患者は１２歳以上である。一部の実施形態では、患者は局所コルチコステロイドで不適切に管理されている。

【0025】

さらに別の態様では、治療上有効な量のＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与することを含む、医薬組成物が疾患重症度を軽減し、疾患重症度がアトピー性皮膚炎疾患重症度結果判定法（ＡＤＤＳＯＭ）によって評価される、患者にてアトピー性皮膚炎を治療する方法が提供され、その際、アトピー性皮膚炎疾患重症度結果判定法は、湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ）、アトピー性皮膚炎重症度得点（ＳＣＯＲＡＤ）、または治験医師による全般的評価（ＩＧＡ）、または患者報告アウトカム（ＰＲＯ）である。一部の実施形態では、アトピー性皮膚炎は、Ｒａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄの基準スコアによって判定されるように中程度から重度であり、Ｒａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄの基準スコアは４．５～９の間であると判定される。一部の実施形態では、方法はさらに、１以上の局所コルチコステロイドの投与を含む。一部の実施形態では、１以上の局所コルチコステロイドは、ＩＬ－１３アンタゴニストの投与の前に、ＩＬ－１３アンタゴニストの投与と同時に、またはＩＬ－１３アンタゴニストの投与の後で投与される。一部の実施形態では、１以上の局所コルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、及びトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンの組み合わせから選択される。一部の実施形態では、患者は１２歳以上である。一部の実施形態では、患者は局所コルチコステロイドで不適切に管理されている。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭはＥＡＳＩであり、医薬組成物は、医薬組成物の初回用量の投与の前に判定されたＥＡＳＩに比べてＥＡＳＩを５０％または７５％または９０％低下させる。一部の実施形態では、ＥＡＳＩは、初回用量の投与の１２週後または初回用量の投与の２０週後または初回用量の投与の２４週後に判定される。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭはＳＣＯＲＡＤであり、医薬組成物は、医薬組成物の初回用量の投与の前に判定されたＳＣＯＲＡＤに比べてＳＣＯＲＡＤを５０％低下させる。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭはＳＣＯＲＡＤであり、医薬組成物は、医薬組成物の初回用量の投与の前に判定されたＳＣＯＲＡＤに比べてＳＣＯＲＡＤを７５％低下させる。一部の実施形態では、ＳＣＯＲＡＤは初回用量の投与の１２週後に判定される。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭはＩＧＡであり、医薬組成物はＩＧＡをゼロまたは１に低下させる。一部の実施形態では、ＩＧＡは医薬組成物の初回用量の投与の１２週後に判定される。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭはＰＲＯであり、ＰＲＯは、掻痒の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）、睡眠不足ＶＡＳ、またはアトピー性皮膚炎影響質問票（ＡＤＩＱ）スコアである。一部の実施形態では、ＰＲＯは医薬組成物の初回用量の投与の１２週後に判定される。一部の実施形態では、ＰＲＯは掻痒のＶＡＳであり、医薬組成物は掻痒ＶＡＳを４０％～５５％低下させる。一部の実施形態では、ＰＲＯは睡眠不足ＶＡＳであり、医薬組成物は睡眠不足ＶＡＳを５３％～６１％低下させる。一部の実施形態では、ＰＲＯはＡＤＩＱであり、医薬組成物はＡＤＩＱスコアを５４％～６５％低下させる。一部の実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストはモノクローナル抗ＩＬ－１３抗体である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、各ＶＨのＨＶＲが配列番号５、配列番号６、及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨを含み、且つ各ＶＬのＨＶＲが配列番号８、配列番号９、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬを含む抗体である。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４である。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号１及び配列番号３から選択される配列を含むＶＨを含み、且つ配列番号２及び配列番号４から選択されるＶＬを含む抗体である。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、ヒトＩＬ－１３を結合する完全長抗体またはその断片である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はＩｇＧ４である。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はレブリキズマブである。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖と配列番号１２のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストは皮下投与用具を用いて患者に投与される。特定のそのような実施形態では、皮下投与用具は、充填済みの注射器、使い捨てのペン型注射用具、微量針用具、微量注入器、針のない注射用具、及び自動注入用具から選択される。一実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストはレブリキズマブであり、レブリキズマブは充填済みの注射器を用いて患者に投与される。一実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストはレブリキズマブであり、レブリキズマブは自動注入用具を用いて患者に投与される。

【0026】

その上さらに別の態様では、治療上有効な量が１２５ｍｇ及び２５０ｍｇから選択され、ＩＬ－１３アンタゴニストが４週間ごとに１回皮下に投与される、治療上有効な量のＩＬ－１３アンタゴニストを患者に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、治療上有効な量は、約１２５ｍｇまたは１１０ｍｇ～１４０ｍｇの間の抗ＩＬ－１３抗体、または１２０ｍｇ～１３０ｍｇの間の抗ＩＬ－１３抗体である。一部の実施形態では、治療上有効な量は、約２５０ｍｇまたは２２５ｍｇ～２７５ｍｇの間の抗ＩＬ－１３抗体、または２４０ｍｇ～２６０ｍｇの間の抗ＩＬ－１３抗体である。一部の実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストはモノクローナル抗ＩＬ－１３抗体である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、各ＶＨのＨＶＲが配列番号５、配列番号６、及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨを含み、且つ各ＶＬのＨＶＲが配列番号８、配列番号９、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬを含む抗体である。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４である。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号１及び配列番号３から選択される配列を含むＶＨを含み、且つ配列番号２及び配列番号４から選択されるＶＬを含む抗体である。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、ヒトＩＬ－１３を結合する完全長抗体またはその断片である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はＩｇＧ４である。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はレブリキズマブである。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖と配列番号１２のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストは皮下投与用具を用いて患者に投与される。特定のそのような実施形態では、皮下投与用具は、充填済みの注射器、使い捨てのペン型注射用具、微量針用具、微量注入器、針のない注射用具、及び自動注入用具から選択される。一実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストはレブリキズマブであり、レブリキズマブは充填済みの注射器を用いて患者に投与される。一実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストはレブリキズマブであり、レブリキズマブは自動注入用具を用いて患者に投与される。一部の実施形態では、アトピー性皮膚炎は、Ｒａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄの基準スコアによって判定されるように中程度から重度であり、Ｒａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄの基準スコアは４．５～９の間であると判定される。一部の実施形態では、方法はさらに、１以上の局所コルチコステロイドの投与を含む。一部の実施形態では、１以上の局所コルチコステロイドは、ＩＬ－１３アンタゴニストの投与の前に、ＩＬ－１３アンタゴニストの投与と同時に、またはＩＬ－１３アンタゴニストの投与の後で投与される。一部の実施形態では、１以上の局所コルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、及びトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンの組み合わせから選択される。一部の実施形態では、患者は１２歳以上である。一部の実施形態では、患者は局所コルチコステロイドで不適切に管理されている。一部の実施形態では、治療上有効な量は患者における疾患重症度を軽減し、疾患重症度はアトピー性皮膚炎疾患重症度結果判定法（ＡＤＤＳＯＭ）によって評価される。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭは、湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ）、アトピー性皮膚炎重症度得点（ＳＣＯＲＡＤ）、または治験医師による全般的評価（ＩＧＡ）、または患者報告アウトカム（ＰＲＯ）である。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭはＥＡＳＩであり、治療上有効な量は、ＩＬ－１３アンタゴニストの初回用量の投与の前に判定されたＥＡＳＩに比べてＥＡＳＩを５０％または７５％または９０％低下させる。一部の実施形態では、ＥＡＳＩは、初回用量の投与の１２週後または初回用量の投与の２０週後または初回用量の投与の２４週後に判定される。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭはＳＣＯＲＡＤであり、治療上有効な量は、ＩＬ－１３アンタゴニストの初回用量の投与の前に判定されたＳＣＯＲＡＤに比べてＳＣＯＲＡＤを５０％低下させる。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭはＳＣＯＲＡＤであり、治療上有効な量は、ＩＬ－１３アンタゴニストの初回用量の投与の前に判定されたＳＣＯＲＡＤに比べてＳＣＯＲＡＤを７５％低下させる。一部の実施形態では、ＳＣＯＲＡＤは初回用量の投与の１２週後に判定される。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭはＩＧＡであり、治療上有効な量はＩＧＡをゼロまたは１に低下させる。一部の実施形態では、ＩＧＡはＩＬ－１３アンタゴニストの初回用量の投与の１２週後に判定される。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭはＰＲＯであり、ＰＲＯは、掻痒の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）、睡眠不足のＶＡＳ、またはアトピー性皮膚炎影響質問票（ＡＤＩＱ）スコアである。一部の実施形態では、ＰＲＯはＩＬ－１３アンタゴニストの初回用量の投与の１２週後に判定される。一部の実施形態では、ＰＲＯは掻痒のＶＡＳであり、治療上有効な量は掻痒のＶＡＳを４０％～５５％低下させる。一部の実施形態では、ＰＲＯは睡眠不足のＶＡＳであり、治療上有効な量は睡眠不足ＶＡＳを５３％～６１％低下させる。一部の実施形態では、ＰＲＯはＡＤＩＱであり、治療上有効な量はＡＤＩＱスコアを５４％～６５％低下させる。

【0027】

別の態様では、投与が少なくとも１回の負荷用量の投与と少なくとも１回のその後の維持用量の投与とを含み、少なくとも１回の負荷用量のそれぞれと少なくとも１回の維持用量のそれぞれがフラット用量で皮下に投与される、治療上有効な量のＩＬ－１３アンタゴニストを患者に投与することによって患者にてアトピー性皮膚炎を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、アトピー性皮膚炎は、Ｒａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄの基準スコアによって判定されるように中程度から重度であり、Ｒａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄの基準スコアは４．５～９の間であると判定される。一部の実施形態では、方法はさらに、１以上の局所コルチコステロイドの投与を含む。一部の実施形態では、１以上の局所コルチコステロイドは、ＩＬ－１３アンタゴニストの投与の前に、ＩＬ－１３アンタゴニストの投与と同時に、またはＩＬ－１３アンタゴニストの投与の後で投与される。一部の実施形態では、１以上の局所コルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、及びトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンの組み合わせから選択される。一部の実施形態では、患者は１２歳以上である。一部の実施形態では、患者は局所コルチコステロイドで不適切に管理されている。一部の実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストはモノクローナル抗ＩＬ－１３抗体である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、各ＶＨのＨＶＲが配列番号５、配列番号６、及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨを含み、且つ各ＶＬのＨＶＲが配列番号８、配列番号９、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有するＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬを含む抗体である。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４である。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号１及び配列番号３から選択される配列を含むＶＨを含み、且つ配列番号２及び配列番号４から選択されるＶＬを含む抗体である。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、ヒトＩＬ－１３を結合する完全長抗体またはその断片である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はＩｇＧ４である。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はレブリキズマブである。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖と配列番号１２のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。一部の実施形態では、負荷用量は２５０ｍｇまたは５００ｍｇであり、維持用量は１２５ｍｇである。一部の実施形態では、負荷用量は２５０ｍｇであり、維持用量は１２５ｍｇである。一部の実施形態では、負荷用量は５００ｍｇであり、維持用量は１２５ｍｇである。一部の実施形態では、維持用量は負荷用量の投与の４週間後に投与され、維持用量はその後治療期間の間、４週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、負荷用量は２５０ｍｇであり、維持用量は１２５ｍｇであり、維持用量は負荷用量の投与の４週間後、及びその後治療期間の間、４週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、負荷用量は２５０ｍｇであり、負荷用量が投与され、１５日後、第２の負荷用量の投与がそれに続き、維持用量は１２５ｍｇである。一部の実施形態では、維持用量は第２の負荷用量の投与の２週間後に投与され、維持用量はその後治療期間の間、４週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、負荷用量は２５０ｍｇであり、負荷用量が投与され、２９日後、第２の負荷用量の投与がそれに続き、維持用量は１２５ｍｇである。一部の実施形態では、維持用量は第２の負荷用量の投与の４週間後に投与され、維持用量はその後治療期間の間、４週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、負荷用量は５００ｍｇであり、維持用量は２５０ｍｇである。一部の実施形態では、維持用量は負荷用量の投与の４週間後に投与され、維持用量はその後治療期間の間、４週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、維持用量は負荷用量の投与の４週間後に投与され、維持用量はその後治療期間の間、８週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、負荷用量は５００ｍｇであり、維持用量は２５０ｍｇであり、維持用量は負荷用量の４週間後、及びその後治療期間の間、４週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、治療期間は２４週以上である。一部の実施形態では、治療期間は２４週である。一部の実施形態では、治療上有効な量は患者における疾患重症度を軽減し、疾患重症度はアトピー性皮膚炎疾患重症度結果判定法（ＡＤＤＳＯＭ）によって評価される。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭは、湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ）、アトピー性皮膚炎重症度得点（ＳＣＯＲＡＤ）、または治験医師による全般的評価（ＩＧＡ）、または患者報告アウトカム（ＰＲＯ）である。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭはＥＡＳＩであり、治療上有効な量は、ＩＬ－１３アンタゴニストの初回用量の投与の前に判定されたＥＡＳＩに比べてＥＡＳＩを５０％または７５％または９０％低下させる。一部の実施形態では、ＥＡＳＩは、初回用量の投与の１２週後または初回用量の投与の２０週後または初回用量の投与の２４週後に判定される。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭはＳＣＯＲＡＤであり、治療上有効な量は、ＩＬ－１３アンタゴニストの初回用量の投与の前に判定されたＳＣＯＲＡＤに比べてＳＣＯＲＡＤを５０％低下させる。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭはＳＣＯＲＡＤであり、治療上有効な量は、ＩＬ－１３アンタゴニストの初回用量の投与の前に判定されたＳＣＯＲＡＤに比べてＳＣＯＲＡＤを７５％低下させる。一部の実施形態では、ＳＣＯＲＡＤは初回用量の投与の１２週後に判定される。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭはＩＧＡであり、治療上有効な量はＩＧＡをゼロまたは１に低下させる。一部の実施形態では、ＩＧＡはＩＬ－１３アンタゴニストの初回用量の投与の１２週後に判定される。一部の実施形態では、ＡＤＤＳＯＭはＰＲＯであり、ＰＲＯは、掻痒の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）、睡眠不足のＶＡＳ、またはアトピー性皮膚炎影響質問票（ＡＤＩＱ）スコアである。一部の実施形態では、ＰＲＯはＩＬ－１３アンタゴニストの初回用量の投与の１２週後に判定される。一部の実施形態では、ＰＲＯは掻痒のＶＡＳであり、治療上有効な量は掻痒のＶＡＳを４０％～５５％低下させる。一部の実施形態では、ＰＲＯは睡眠不足のＶＡＳであり、治療上有効な量は睡眠不足ＶＡＳを５３％～６１％低下させる。一部の実施形態では、ＰＲＯはＡＤＩＱであり、治療上有効な量はＡＤＩＱスコアを５４％～６５％低下させる。一部の実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストは皮下投与用具を用いて患者に投与される。特定のそのような実施形態では、皮下投与用具は、充填済みの注射器、使い捨てのペン型注射用具、微量針用具、微量注入器、針のない注射用具、及び自動注入用具から選択される。一実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストはレブリキズマブであり、レブリキズマブは充填済みの注射器を用いて患者に投与される。一実施形態では、ＩＬ－１３アンタゴニストはレブリキズマブであり、レブリキズマブは自動注入用具を用いて患者に投与される。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1】実施例２に記載されているような試験Ｉの概要を示す。略記は以下のとおりである：Ｄ＝日数；Ｐｂｏ＝プラセボ；ＳＣ＝皮下；ＴＣＳ＝局所コルチコステロイド；Ｗｋ＝週

【図2-1】（図２Ａ）実施例２に記載されているように１２週間にわたってＥＡＳＩ－５０を達成している患者の比率を示す図である。白丸で点線、レブリキズマブ２５０ｍｇ単回投与と１日２回（ＢＩＤ）の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）；黒三角で点線、レブリキズマブ１２５ｍｇ単回投与と１日２回のＴＣＳ；白四角で実線、レブリキズマブ１２５ｍｇを４週ごとに１回（Ｑ４Ｗ）と１日２回のＴＣＳ；＋記号で実線、プラセボと１日２回のＴＣＳ。（図２Ｂ）実施例２に記載されているように１２週間にわたってＳＣＯＲＡＤ－５０を達成している患者の比率を示す図である。白丸で点線、レブリキズマブ２５０ｍｇ単回投与と１日２回（ＢＩＤ）の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）；黒三角で点線、レブリキズマブ１２５ｍｇ単回投与と１日２回のＴＣＳ；白四角で実線、レブリキズマブ１２５ｍｇを４週ごとに１回（Ｑ４Ｗ）と１日２回のＴＣＳ；＋記号で実線、プラセボと１日２回のＴＣＳ。

【図2-2】（図２Ｃ）実施例２に記載されているように１２週間にわたってＩＧＡ０／１を達成している患者の比率を示す図である。白丸で点線、レブリキズマブ２５０ｍｇ単回投与と１日２回（ＢＩＤ）の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）；黒三角で点線、レブリキズマブ１２５ｍｇ単回投与と１日２回のＴＣＳ；白四角で実線、レブリキズマブ１２５ｍｇを４週ごとに１回（Ｑ４Ｗ）と１日２回のＴＣＳ；＋記号で実線、プラセボと１日２回のＴＣＳ。

【図3A】実施例２に記載されているように修正した治療企図集団において２０週間にわたってＥＡＳＩ－５０（図３Ａ）、ＥＡＳＩ－７５（図３Ｂ）及びＥＡＳＩ－９０（図３Ｃ）を達成している患者の比率を示す図である。白丸で点線、レブリキズマブ２５０ｍｇ単回投与と１日２回（ＢＩＤ）の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）；黒三角で点線、レブリキズマブ１２５ｍｇ単回投与と１日２回のＴＣＳ；白四角で実線、レブリキズマブ１２５ｍｇを４週ごとに１回（Ｑ４Ｗ）と１日２回のＴＣＳ；＋記号で実線、プラセボと１日２回のＴＣＳ。

【図3B】実施例２に記載されているように修正した治療企図集団において２０週間にわたってＥＡＳＩ－５０（図３Ａ）、ＥＡＳＩ－７５（図３Ｂ）及びＥＡＳＩ－９０（図３Ｃ）を達成している患者の比率を示す図である。白丸で点線、レブリキズマブ２５０ｍｇ単回投与と１日２回（ＢＩＤ）の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）；黒三角で点線、レブリキズマブ１２５ｍｇ単回投与と１日２回のＴＣＳ；白四角で実線、レブリキズマブ１２５ｍｇを４週ごとに１回（Ｑ４Ｗ）と１日２回のＴＣＳ；＋記号で実線、プラセボと１日２回のＴＣＳ。

【図3C】実施例２に記載されているように修正した治療企図集団において２０週間にわたってＥＡＳＩ－５０（図３Ａ）、ＥＡＳＩ－７５（図３Ｂ）及びＥＡＳＩ－９０（図３Ｃ）を達成している患者の比率を示す図である。白丸で点線、レブリキズマブ２５０ｍｇ単回投与と１日２回（ＢＩＤ）の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）；黒三角で点線、レブリキズマブ１２５ｍｇ単回投与と１日２回のＴＣＳ；白四角で実線、レブリキズマブ１２５ｍｇを４週ごとに１回（Ｑ４Ｗ）と１日２回のＴＣＳ；＋記号で実線、プラセボと１日２回のＴＣＳ。

【図4】実施例２に記載されているような修正した治療企図集団における１２週間にわたるＥＡＳＩでのベースラインからのパーセント変化を示す図である。白丸で点線、レブリキズマブ２５０ｍｇ単回投与と１日２回（ＢＩＤ）の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）；黒三角で点線、レブリキズマブ１２５ｍｇ単回投与と１日２回のＴＣＳ；白四角で実線、レブリキズマブ１２５ｍｇを４週ごとに１回（Ｑ４Ｗ）と１日２回のＴＣＳ；＋記号で実線、プラセボと１日２回のＴＣＳ。示したデータ点は標準誤差の棒と共に調整された平均値である。星印（^＊）はプラセボで補正した変化が１７．４％、ｐ＝０．０２５であることを示す。

【図5】実施例３に記載されているようなレブリキズマブのアトピー性皮膚炎長期的ＰＫ－ＰＤモデルを示す図である。図５では、Ｒ（ｔ）はＥＡＳＩのスコアであり；Ｋ_ｉｎ０はベースラインの疾患進行速度定数であり；ｋ_ｉｎはレブリキズマブによる及びプラセボ／ＴＣＳ効果を含む疾患進行速度定数であり；Ｅ_ｄｒｕｇは疾患進行の抑制に対するレブリキズマブの薬剤効果であり；Ｅ_ｃｏｎはプラセボ／ＴＣＳ効果（経時的に一定）であり；Ｅ_ｍａｘは疾患進行の抑制に対するレブリキズマブの最大薬剤効果であり；ＥＣ_５０はＥ_ｍａｘの５０％をもたらすレブリキズマブの濃度であり；ｋ_ｏｕｔは組織修復の速度定数であり；Ｒ（ｔ＝０）はベースラインのＥＡＳＩスコアであり；ＩＩＶは個体間変動であり；ω_ｋｏｕｔはｋ_ｏｕｔについての個体間変動であり；ω_ＥｃｏｎはＥ_ｃｏｎについての個体間変動であり；ρ_{ｋｏｕｔｘＥｃｏｎ}はｋ_ｏｕｔとＥ_ｃｏｎの間での相関であり、σは残余誤差である。

【図6】実施例３に記載されているような第１群（表５を参照）のレブリキズマブの投薬計画についての経時的なモデルで予測した平均のＥＡＳＩ－７５の応答を示す図である。太い実線は、プラセボ処理についての平均のシミュレート応答である（プラセボ処理におけるＥＡＳＩ－７５での改善は局所コルチコステロイドの全体的な有効性へのありそうな寄与を表す）。中くらいに太い実線は４週間ごとに１回の（レブリキズマブ１２５ｍｇ、Ｑ４Ｗ）投薬計画で投与された１２５ｍｇレブリキズマブについての平均のシミュレート応答である。点線は、１日目に与えられた２５０ｍｇの負荷用量とそれに続く４週目に開始した４週間ごとに１回投与された（レブリキズマブ２５０ｍｇ負荷、１２５ｍｇＱ４Ｗ）レブリキズマブの１２５ｍｇ維持用量についての平均のシミュレート応答である。細い実線は、１日目に与えた５００ｍｇの負荷用量とそれに続く４週目で開始した４週間ごとに１回投与した１２５ｍｇ維持用量のレブリキズマブ（レブリキズマブ５００ｍｇ負荷、１２５ｍｇＱ４Ｗ）についての平均のシミュレート応答である。太い点線は、１日目と２９日目に投与した２５０ｍｇ用量のレブリキズマブとそれに続く８週目で開始した４週間ごとに１回投与した１２５ｍｇ維持用量のレブリキズマブ（１日目と２９日目のレブリキズマブ２５０ｍｇ、１２５ｍｇＱ４Ｗ）についての平均のシミュレート応答である。細い点線は、１日目と１５日目に投与した２５０ｍｇ用量のレブリキズマブとそれに続く４週目（２９日目）で開始した４週間ごとに１回投与した１２５ｍｇ維持用量のレブリキズマブ（１日目と１５日目のレブリキズマブ２５０ｍｇ、１２５ｍｇＱ４Ｗ）についての平均のシミュレート応答である。信頼区間は明瞭さのためにプロットから取り除いた。

【図7】実施例３に記載されているような第２群（表５を参照）のレブリキズマブの投薬計画についてのモデルで予測した経時的な平均のＥＡＳＩ－７５の応答を示す図である。太い実線は、プラセボ処理についての平均のシミュレート応答である（プラセボ処理におけるＥＡＳＩ－７５での改善は局所コルチコステロイドの全体的な有効性へのありそうな寄与を表す）。中くらいの実線は、４週間ごとに１回投与される１２５ｍｇレブリキズマブの投薬計画（レブリキズマブ１２５ｍｇ、Ｑ４Ｗ）ついての平均のシミュレート応答である。細い点線は、４週間ごとに１回投与される２５０ｍｇレブリキズマブの投薬計画（レブリキズマブ２５０ｍｇ、Ｑ４Ｗ）ついての平均のシミュレート応答である。太い点線は、１日目に投与した５００ｍｇの負荷用量とそれに続く４週目で開始した４週間ごとに１回投与した２５０ｍｇのレブリキズマブの維持用量（レブリキズマブ５００ｍｇ負荷、２５０ｍｇＱ４Ｗ）である。信頼区間は明瞭さのためにプロットから取り除いた。

【図8】実施例３に記載されているような第３群（表５を参照）のレブリキズマブの投薬計画についてのモデルで予測した経時的な平均のＥＡＳＩ－７５の応答を示す図である。太い実線は、プラセボ処理についての平均のシミュレート応答である（プラセボ処理におけるＥＡＳＩ－７５での改善は局所コルチコステロイドの全体的な有効性へのありそうな寄与を表す）。中くらいの実線は、４週間ごとに１回投与される１２５ｍｇレブリキズマブの投薬計画（レブリキズマブ１２５ｍｇ、Ｑ４Ｗ）ついての平均のシミュレート応答である。細い点線は、８週間ごとに１回投与される２５０ｍｇレブリキズマブの投薬計画（レブリキズマブ２５０ｍｇ、Ｑ８Ｗ）ついての平均のシミュレート応答である。太い点線は、５００ｍｇの負荷用量とそれに続く４週目で開始した８週間ごとに１回投与した２５０ｍｇのレブリキズマブの維持用量（レブリキズマブ５００ｍｇ負荷、２５０ｍｇＱ８Ｗ）ついての平均のシミュレート応答である。信頼区間は明瞭さのためにプロットから取り除いた。

【図9】実施例３に記載されているような第４群（表５を参照）のレブリキズマブの投薬計画についてのモデルで予測した経時的な平均のＥＡＳＩ－７５の応答を示す図である。太い実線は、プラセボ処理についての平均のシミュレート応答である（プラセボ処理におけるＥＡＳＩ－７５での改善は局所コルチコステロイドの全体的な有効性へのありそうな寄与を表す）。中くらいの実線は、４週間ごとに１回投与された１２５ｍｇレブリキズマブの投薬計画（レブリキズマブ１２５ｍｇ、Ｑ４Ｗ）ついての平均のシミュレート応答である。太い点線は、４週間ごとに１回投与された３７．５ｍｇレブリキズマブの投薬計画（レブリキズマブ３７．５ｍｇ、Ｑ４Ｗ）ついての平均のシミュレート応答である。細い点線は、１２５ｍｇの負荷用量とそれに続く４週目で開始した４週間ごとに１回投与した３７．５ｍｇのレブリキズマブの維持用量（レブリキズマブ１２５ｍｇ負荷、３７．５ｍｇＱ４Ｗ）ついての平均のシミュレート応答である。信頼区間は明瞭さのためにプロットから取り除いた。

【図10】実施例４に記載されているような試験ＩＩの概要を示す。略記は以下のとおりである：Ｄ＝日数；ＥＡＳＩ＝湿疹面積・重症度指数；ｑ４ｗｋ＝４週間ごとに；ＴＣＳ＝局所コルチコステロイド；Ｗｋ＝週

【図11-1】実施例２に記載されているような１２週目でＥＡＳＩ－５０（図１１Ａ）、ＥＡＳＩ－７５（図１１Ｂ）、ＩＧＡ０／１（図１１Ｃ）及びＳＣＯＲＡＤ－５０（図１１Ｄ）を達成している患者の比率を示す図であり、プラセボと比べた試験の各群におけるＥＡＳＩ－５０、ＥＡＳＩ－７５、ＩＧＡ０／１及びＳＣＯＲＡＤ－５０をそれぞれ達成している患者の比率での変化を、図１１Ａ～１１Ｄのそれぞれにて点線と各棒に対して調整した矢印とによって示す。略記は以下のとおりである：ＥＡＳＩ＝湿疹面積・重症度指数；ＩＧＡ＝治験医師による全般的評価；Ｑ４Ｗ＝４週間ごとに；ＳＣＯＲＡＤ＝アトピー性皮膚炎重症度得点；ＳＤ＝単回投与；斑点のある棒＝１２５ｍｇ単回投与のレブリキズマブと１日２回（ＢＩＤ）の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）；斜線棒＝２５０ｍｇ単回投与のレブリキズマブと１日２回のＴＣＳ；点状の棒＝４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）１回の１２５ｍｇレブリキズマブと１日２回のＴＣＳ；白い棒＝プラセボと１日２回のＴＣＳ。

【図11-2】実施例２に記載されているような１２週目でＥＡＳＩ－５０（図１１Ａ）、ＥＡＳＩ－７５（図１１Ｂ）、ＩＧＡ０／１（図１１Ｃ）及びＳＣＯＲＡＤ－５０（図１１Ｄ）を達成している患者の比率を示す図であり、プラセボと比べた試験の各群におけるＥＡＳＩ－５０、ＥＡＳＩ－７５、ＩＧＡ０／１及びＳＣＯＲＡＤ－５０をそれぞれ達成している患者の比率での変化を、図１１Ａ～１１Ｄのそれぞれにて点線と各棒に対して調整した矢印とによって示す。略記は以下のとおりである：ＥＡＳＩ＝湿疹面積・重症度指数；ＩＧＡ＝治験医師による全般的評価；Ｑ４Ｗ＝４週間ごとに；ＳＣＯＲＡＤ＝アトピー性皮膚炎重症度得点；ＳＤ＝単回投与；斑点のある棒＝１２５ｍｇ単回投与のレブリキズマブと１日２回（ＢＩＤ）の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）；斜線棒＝２５０ｍｇ単回投与のレブリキズマブと１日２回のＴＣＳ；点状の棒＝４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）１回の１２５ｍｇレブリキズマブと１日２回のＴＣＳ；白い棒＝プラセボと１日２回のＴＣＳ。

【図12-1】実施例２に記載されているような掻痒のＶＡＳ（図１２Ａ）、ＡＤＩＱ（図１２Ｂ）、睡眠不足のＶＡＳ（図１２Ｃ）及びＤＬＱＩ（図１２Ｄ）のベースラインからの経時的な変化を示す図である。白丸で点線、２５０ｍｇのレブリキズマブの単回投与と１日２回（ＢＩＤ）の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）；黒三角で点線、１２５ｍｇのレブリキズマブの単回投与と１日２回のＴＣＳ；白四角で実線、４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）１回の１２５ｍｇのレブリキズマブと１日２回のＴＣＳ；＋記号で実線、プラセボと１日２回のＴＣＳ。略記は以下のとおりである：ＶＡＳ＝視覚的アナログ尺度；ＡＤＩＱ＝アトピー性皮膚炎影響質問票；ＤＬＱＩ＝皮膚科関連生活の質評価指標。

【図12-2】実施例２に記載されているような掻痒のＶＡＳ（図１２Ａ）、ＡＤＩＱ（図１２Ｂ）、睡眠不足のＶＡＳ（図１２Ｃ）及びＤＬＱＩ（図１２Ｄ）のベースラインからの経時的な変化を示す図である。白丸で点線、２５０ｍｇのレブリキズマブの単回投与と１日２回（ＢＩＤ）の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）；黒三角で点線、１２５ｍｇのレブリキズマブの単回投与と１日２回のＴＣＳ；白四角で実線、４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）１回の１２５ｍｇのレブリキズマブと１日２回のＴＣＳ；＋記号で実線、プラセボと１日２回のＴＣＳ。略記は以下のとおりである：ＶＡＳ＝視覚的アナログ尺度；ＡＤＩＱ＝アトピー性皮膚炎影響質問票；ＤＬＱＩ＝皮膚科関連生活の質評価指標。

【発明を実施するための形態】

【0029】

特許出願及び出版物を含む、本明細書で引用されている参考文献はすべて任意の目的で全体として参照によって組み入れられる。

【0030】

特に定義されない限り、本明細書で使用されている専門用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９４），及びＭａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９２）は、当業者に本出願で使用されている用語の多数に対する一般的な手引きを提供している。

【0031】

特定の定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適当であればいつでも、単数で使用される用語は複数も含み、逆もまた同様である。以下に記述される定義が参照によって組み入れられた文書と矛盾する事象では、以下に記述される定義が統制するべきである。

【0032】

本明細書及び添付のクレームで使用されるとき、単数形態「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は文脈が明瞭に指示しない限り、複数の指示対象を含む。従って、たとえば、「タンパク質」または「抗体」への言及はそれぞれ複数のタンパク質または抗体を含み、「細胞」への言及は細胞の混合物を含む、等である。

【0033】

本明細書及び添付のクレームで提供される範囲は、双方の端点及び端点間の点すべてを含む。従って、たとえば、２．０～３．０の範囲は２．０、３．０及び２．０と３．０の間のすべての点を含む。

【0034】

用語「マーカー」及び「生体マーカー」は、遺伝子、タンパク質、炭水化物構造、または糖脂質、代謝産物、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、タンパク質、ＤＮＡ（ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）を含む分子を指すのに相互交換可能に使用され、ＤＮＡのコピー数、または後成的な変化、たとえば、増えた、減った、または変化したＤＮＡのメチル化（たとえば、シトシンのメチル化またはＣｐＧのメチル化、非ＣｐＧのメチル化）；ヒストンの修飾（たとえば、（脱）アセチル化、（脱）メチル化、（脱）リン酸化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化、ＡＤＰ－リボシル化）；変化したヌクレオソームの位置決め、哺乳類の組織または細胞におけるその発現または存在は、標準の方法（または本明細書で開示されている方法）によって検出することができ、且つ、それは、たとえば、本明細書に記載されているような抗ＩＬ－１３抗体のような２型炎症経路の阻害剤を用いた２型炎症経路の阻害に基づいた治療投薬計画に対する哺乳類の細胞または組織の感受性について予測してもよく、診断的及び／または予後診断的であってもよい。生体マーカーは、たとえば、血球数のような、しかし、これに限定されない、対象から得られる生体試料で測定することができる生物学的なまたは臨床的な特質であってもよい。

【0035】

用語「生体試料」には、血液、血清、血漿、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、痰、組織生検（たとえば、肺試料）、及び鼻ぬぐい液または鼻ポリープを含む鼻試料が挙げられるが、これらに限定されない。試料は、治療前、治療中または治療後に採取されてもよい。

【0036】

用語「アトピー性皮膚炎」または「ＡＤ」は、強い掻痒（たとえば、重度の痒み）、乾燥症（たとえば、異常に乾燥した皮膚）、紅斑性の痂皮皮疹、苔癬化、損傷した皮膚バリア、落屑性で乾燥した湿疹状の病変を特徴とする慢性再発性で寛解する炎症性の皮膚疾患である。用語「アトピー性皮膚炎」には、表皮バリアの機能不全、アレルギー（たとえば、特定の食物、花粉、カビ、イエダニ、動物等に対するアレルギー）、放射線曝露、及び／または喘息によって引き起こされる、またはそれに関連するＡＤが含まれるが、これらに限定されない。多くの場合、慢性のＡＤ病変には、皮膚の肥厚したプラーク、苔癬化及び線維性丘疹が含まれる。

【0037】

本明細書で提供される治療剤ａには、標的サイトカインであるインターロイキン（ＩＬ）－１３に結合することができる作用物質、たとえば、本明細書で特定される標的をコードする核酸分子（すなわち、ｓｉＲＮＡ）に結合することができるタンパク質または核酸分子に結合することができるポリペプチド（複数可）（たとえば、抗体、免疫付着因子またはペプチボディ）、アプタマーまたは小分子が挙げられる。

【0038】

「抗ＩＬ－１３結合剤」はヒトＩＬ－１３に結合する作用物質を指す。そのような結合剤には小分子、アプタマーまたはポリペプチドを挙げることができる。そのようなポリペプチドには、免疫付着因子、抗体、ペプチボディ及びペプチドから成る群から選択されるポリペプチド（複数可）を挙げることができるが、これらに限定されない。一実施形態によれば、結合剤は１ｕＭ～１ｐＭの間の親和性でヒトＩＬ－１３の配列に結合する。抗ＩＬ－１３結合剤の具体例には、抗ＩＬ－１３抗体、ヒトＦｃに融合させた可溶性ＩＬ－１３受容体アルファ２、ヒトＦｃに融合させた可溶性ＩＬ－４受容体アルファ、ヒトＦｃに融合させた可溶性ＩＬ－１３受容体アルファを挙げることができる。例となる抗ＩＬ－１３抗体には、ＩＭＡ－０２６、ＩＭＡ－６３８（アンルキンズマブとも呼ばれる、ＩＮＮ番号．９１０６４９－３２－０；ＱＡＸ－５７６）、トラロキヌマブ（ＣＡＴ－３５４とも呼ばれる、ＣＡＳ番号．１０４４５１５－８８－９）；ＡＥＲ－００１、ＡＢＴ－３０８（ヒト化１３Ｃ５．５抗体とも呼ばれる）、及びレブリキズマブが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態によれば、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号１、３及び２４から選択される配列を含むＶＨと、配列番号２、４及び２５から選択される配列を含むＶＬとを含む。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、ＨＶＲＨ１、ＨＶＲＨ２、ＨＶＲＨ３、ＨＶＲＬ１、ＨＶＲＬ２、及びＨＶＲＬ３を含み、その際、代表的なＨＶＲは配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はレブリキズマブである。一実施形態によれば、抗体はＩｇＧ１抗体である。別の実施形態によれば、抗体はＩｇＧ４抗体である。一実施形態によれば、ＩｇＧ４抗体はその定常ドメインにてＳ２２８Ｐの変異を含む。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、その重鎖可変領域にてＱ１Ｅの変異を含む。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、軽鎖可変領域にてＭ４Ｌの変異を含む。

【0039】

用語「小分子」は５０ダルトン～２５００ダルトンの間の分子量を有する有機分子を指す。

【0040】

用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、具体的に、たとえば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多エピトープ特異性を持つ抗体、単鎖抗体、二重特異性抗体を含む多重特異性抗体、及びそれが所望の抗原結合活性を示す限りでの抗体断片を対象とする。そのような抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体及び合成抗体であることができる。

【0041】

用語「管理されない」または「管理できない」は、疾患の症状をできるだけ抑える治療投薬計画の不適切性を指す。本明細書で使用されるとき、用語「管理されない」及び「不適切に管理される」は相互交換可能に使用することができ、同一の状態を指すことにする。患者の管理状況は、患者の既往歴、治療に対する応答性及び処方されている現在の治療のレベルを含む多数の因子に基づいて主治医によって決定することができる。

【0042】

用語「治療剤」は疾患を治療するのに使用される任意の作用物質を指す。

【0043】

用語「コルチコステロイドの節約」または「ＣＳ」は、別の治療剤の投与のゆえに、疾患の治療のためにコルチコステロイドを利用している患者にて疾患を治療するのに使用されるコルチコステロイドの頻度及び／または量の低下、またはその排除を意味する。「ＣＳ剤」はコルチコステロイドを利用している患者にてＣＳを生じることができる治療剤を指す。

【0044】

用語「コルチコステロイド」には、局所コルチコステロイドが含まれるが、これに限定されない。例となる局所コルチコステロイドには、通常クリームにて０．１％の濃度で製剤化されるトリアムシノロンアセトニド、及び通常クリームにて１％または２．５％の濃度で製剤化されるヒドロコルチゾンが挙げられる。たとえば、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、クロベタゾールプロピオン酸エステル、ジフルオラゾン二酢酸エステル、フルオシノニド、及びハロベタゾールプロピオン酸エステルのような特定の局所コルチコステロイドは非常に高度に効力があると見なされている。たとえば、アムシノニド、デソキシメタゾン、ハルシノニド、及びトリアムシノロンアセトニドのような特定の局所コルチコステロイドは高度に効力があると見なされている。たとえば、ベタメタゾン吉草酸エステル、クロコルトロンピバル酸エステル、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、フルオシノニド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、ヒドロコルチゾン吉草酸エステル、モメタゾンフロ酸エステル、及びプレドニカルベートのような特定の局所コルチコステロイドは中程度に効力があると見なされている。たとえば、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、デソニド及びヒドロコルチゾンのような特定の局所コルチコステロイドは効力が低いと見なされている。「吸入可能なコルチコステロイド」は吸入による送達に好適であるコルチコステロイドを意味する。例となる吸入可能なコルチコステロイドは、フルチカゾン、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ブデノシド、モメタゾンフロ酸エステル、シクレソニド、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド及び現在利用可能なまたは将来利用可能になる他のコルチコステロイドである。吸入することができ、且つ長時間作用型ベータ２アゴニストと併用されるコルチコステロイドの例には、ブデソニド／フォルモテロール及びフルチカゾン／サルメテロールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0045】

用語「負荷用量」は、「維持用量」と呼ばれる、その後与えられる用量及び治療の残りで与えられる各用量よりも多い、治療の経過の開始時に与えられる用量を意味する。通常、負荷用量は１回または２回投与される。負荷用量（単数）または負荷用量（複数）の投与の後、維持用量が投与され、維持用量は、その後、通常、定期的な間隔で治療の経過の残りで投与される。

【0046】

用語「フラット用量」は、重量、または重量もしくは体重に関連する患者特有の因子にかかわりなく患者すべてに単回用量が使用されることを意味する。たとえば、１００ｍｇの抗体のフラット用量の投与は、重量にかかわりなくあらゆる患者が１００ｍｇの用量を受け入れることを意味する。フラット用量は固定用量と呼ばれることがある。

【0047】

用語「体重に基づく用量」は患者の体重に基づいて算出される用量を意味する。従って、投与される用量は患者の体重に左右される。たとえば、抗体の１ｍｇ／ｋｇの用量は、５０ｋｇの体重の患者は５０ｍｇの用量を受け入れる一方で、８０ｋｇの体重の患者は８０ｍｇの用量を受け入れることを意味する。

【0048】

治療剤に対する「患者の応答」または「応答」（及びその文法上の変形）は、限定しないで（１）減速及び完全停止を含む疾患の進行のある程度の抑制、（２）疾患の症状の出現及び／または症状の数の低下、（３）病変サイズの低下、（４）隣接する末梢臓器及び／または組織への免疫細胞または炎症細胞の浸潤の抑制（すなわち、低下、減速または完全停止）、（５）疾患の広がりの抑制（すなわち、低下、減速または完全停止）、（６）疾患病変の退行または切除を生じてもよいが、生じなくてもよい自己免疫反応の低下、（７）疾患に関連する１以上の症状のある程度の緩和、及び／または（８）治療に続く無病提示の長さの増加を含む、患者に対する利益を示す任意の評価項目を用いて評価することができる。

【0049】

患者の応答性が治療経過の間、経時的に低下しない場合、「患者は治療に対する応答性を維持する」。患者の応答性が治療経過の間、経時的に低下する場合、患者は「不適切な応答者」である。たとえば、その症状が治療の開始時の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）によって管理されたが、その症状が治療経過の間、その後のＴＣＳ投与によって緩和できないアトピー性皮膚炎の患者は治療に対する応答性を失いつつあり、ＴＣＳに対する不適切な応答者と見なされる。

【0050】

「皮下投与用具」は、皮下の経路によって薬剤、たとえば、治療用抗体または医薬製剤を投与するように適応させたまたは設計された用具を指す。例となる皮下投与用具には、充填済みの注射器を含む注射器、注入用具、点滴ポンプ、注入ペン、無針用具、及び貼付送達系が挙げられるが、これらに限定されない。皮下投与用具は、特定の容量、たとえば、約１．０ｍＬ、約１．２５ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．７５ｍＬ、または約２．０ｍＬの医薬製剤を投与する。

【0051】

「親和性」は、分子（たとえば、抗体）の単一の結合部位とその結合相手（たとえば、抗原）との間の非共有結合の相互作用の合計の強さを指す。特に指示されない限り、本明細書で提供されるとき、「結合親和性」は、結合ペアのメンバー（たとえば、抗体及び抗原結合アーム）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘのその相手Ｙに対する親和性は一般に解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載されているものを含む、当該技術で既知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な説明に役立ち、例となる実施形態は以下に記載されている。

【0052】

「親和性成熟した」抗体は、１以上の変化を持たない親抗体に比べて１以上の超可変領域（ＨＶＲ）にてそのような変化を伴う抗体を指し、そのような変化は抗原に対する抗体の親和性で改善を生じる。

【0053】

用語「抗標的抗体」及び「標的に結合する抗体」は、抗体が標的に的を絞るのに診断剤及び／または治療剤として有用であるように十分な親和性で標的を結合することができる抗体を指す。一実施形態では、無関係の非標的タンパク質への抗標的抗体の結合の程度は、たとえば、放射性免疫アッセイ（ＲＩＡ）またはＢｉａｃｏｒｅアッセイによって測定されるとき、標的への抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、標的に結合する抗体は、≦ｌμＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（たとえば、１０－８Ｍ以下、たとえば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、たとえば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態では、抗標的抗体は様々な種の間で保存されているエピトープに結合する。

【0054】

「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原を結合するインタクトな抗体の一部を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、単鎖Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ジアボディ、線形抗体、単鎖抗体分子（たとえば、ｓｃＦｖ）、及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0055】

参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにてその抗原への参照抗体の結合を５０％以上阻止する抗体を指し、逆に、参照抗体は競合アッセイにてその抗原への抗体の結合を５０％以上阻止する。競合アッセイを実施するための種々の方法は当該技術で周知である。

【0056】

本明細書の目的で「アクセプターヒトフレームワーク」は、以下で定義されるようなヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のフレームワークまたは重鎖可変ドメイン（ＶＨ）のフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークはその同じアミノ酸配列を含んでもよく、それはアミノ酸配列の変化を含有してもよい。一部の実施形態では、アミノ酸の変化の数は１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下または２以下である。一部の実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークはＶＬのヒト免疫グロブリンフレームワークの配列またはヒトコンセンサスフレームワークの配列と配列において同一である。

【0057】

用語「キメラ」抗体は、重鎖及び／または軽鎖の一部が特定の供給源または種に由来する一方で、重鎖及び／または軽鎖の残りが異なる供給源または種に由来する抗体を指す。

【0058】

抗体の「クラス」は重鎖が持つ定常ドメインまたは定常領域の型を指す。抗体の５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、それらの幾つかはさらに、サブクラス（アイソタイプ）、たとえば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２に分けられてもよい。免疫グロブリンの様々なクラスに相当する重鎖定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。

【0059】

「エフェクター機能」は、抗体のアイソタイプで異なる、抗体のＦｃ領域に起因する生物活性を指す。抗体のエフェクター機能の例には、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性の細胞傷害性（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞介在性の細胞傷害性（ＡＤＣＣ）；貪食作用；細胞表面受容体（たとえば、Ｂ細胞受容体）の下方調節；及びＢ細胞の活性化が挙げられる。

【0060】

作用物質、たとえば、医薬製剤の「有効量」は所望の治療成績または予防成績を達成するのに必要な投与量及び時間で有効な量を指す。

【0061】

用語「Ｆｃ領域」は本明細書では、定常領域の少なくとも一部を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するのに使用される。その用語にはネイティブの配列のＦｃ領域及び変異体Ｆｃ領域が含まれる。一実施形態では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から重鎖のカルボキシル末端まで伸びる。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リシン（Ｌｙｓ４４７）は存在してもよいし、または存在しなくてもよい。本明細書で特定されない限り、Ｆｃ領域または定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１にて記載されたようなＥＵ指標とも呼ばれるＥＵ番号付け方式に従う。

【0062】

「フレームワーク」または「ＦＲ」は超可変領域（ＨＶＲ）の残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは一般に４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４から成る。従って、ＨＶＲ及びＦＲの配列は一般に、ＶＨ（またはＶＬ）にて以下の順、ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４で現れる。

【0063】

用語「完全長抗体」、「インタクトな抗体」及び「全抗体」は、ネイティブな抗体構造に実質的に類似する構造を有する、または本明細書で定義されるようなＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すのに本明細書では相互交換可能に使用される。

【0064】

用語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及び「宿主細胞培養物」は相互交換可能に使用され、そのような細胞の子孫を含む、外来性の核酸が導入されている細胞を指す。宿主細胞には「形質転換体」及び「形質転換された細胞」が含まれ、それには初代形質転換細胞と、継代の数にかかわりなくそれらに由来する子孫とが含まれる。子孫は親細胞と核酸内容が完全に同一でなくてもよいが、変異を含有してもよい。元々の形質転換された細胞についてスクリーニングされたものまたは選択されたものと同じ機能または生物活性を有する突然変異体子孫は本明細書に含まれる。

【0065】

「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞によって産生される、またはヒト抗体のレパトアを利用する非ヒト供給源もしくは他のヒト抗体をコードする配列に由来する抗体のものに相当するアミノ酸配列を持つものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的には排除する。

【0066】

「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンのＶＬまたはＶＨのフレームワーク配列の選択で最も共通して存在するアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンのＶＬまたはＶＨの配列の選択は可変ドメインの配列の亜群に由来する。一般に、配列の亜群は、Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，９１－３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１－３にあるような亜群である。一実施形態では、ＶＬについては、亜群はＫａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，上記にあるような亜群カッパＩである。ＶＨについては、亜群はＫａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，上記にあるような亜群ＩＩＩである。

【0067】

「ヒト化」抗体は、非ヒトのＨＶＲに由来するアミノ酸残基とヒトＦＲに由来するアミノ酸残基とを含むキメラ抗体を指す。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、通常２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、その際、ＨＶＲ（たとえば、ＣＤＲ）のすべてまたは実質的にすべては非ヒト抗体のものに相当し、ＦＲのすべてまたは実質的にすべてはヒト抗体のものに相当する。ヒト化抗体は任意で、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでもよい。抗体、たとえば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」はヒト化を受けている抗体を指す。

【0068】

用語「超可変領域」または「ＨＶＲ」は、配列において超可変である、及び／または構造的に定義されたループ（「超可変ループ」）を形成する抗体可変ドメインのそれぞれを指す。一般に、ネイティブの４鎖抗体は６つのＨＶＲ；ＶＨにおける３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬにおける３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。ＨＶＲは一般に超可変ループに由来する及び／または「相補性決定領域」（ＣＤＲ）に由来するアミノ酸残基を含み、後者は通常、最高の配列変異性であり、及び／または抗原認識に関与する。ＨＶＲ領域は本明細書で使用されるとき、２４～３６位（ＨＶＲＬ１について）、４６～５６位（ＨＶＲＬ２について）、８９～９７位（ＨＶＲＬ３について）、２６～３５Ｂ位（ＨＶＲＨ１について）、４７～６５位（ＨＶＲＨ２について）、及び９３～１０２位（ＨＶＲＨ３について）の範囲内に位置する任意の数の残基を含む。

【0069】

「個体」または「患者」または「対象」は哺乳類である。哺乳類には、家畜化された動物（たとえば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ及びウマ）、霊長類（たとえば、ヒト、及びサルのような非ヒト霊長類）、ウサギ及び齧歯類（たとえば、マウス及びラット）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、個体または患者または対象はヒトである。一部の実施形態では、「個体」または「患者」または「対象」は本明細書では、喘息または呼吸器状態の１以上の兆候、症状または他の指標を経験しつつあるまたは経験している治療に適格な単一のヒト対象である。対象として含められるように意図されるのは、疾患の臨床兆候を示していない臨床研究試験に関与する対象、または疫学調査に関与する対象、または対照として一度使用された対象である。対象は、ＩＬ－１３アンタゴニストまたは別の薬剤で以前治療されたことがあってもよく、またはそのように治療されたことがなくてもよい。対象は、本明細書の治療が開始されるとき、ＩＬ－１３アンタゴニストに対してナイーブであってもよく、すなわち、対象は、「ベースライン」（すなわち、本明細書の治療方法にてＩＬ－１３アンタゴニストの初回用量の投与前の時間内での設定点、たとえば、治療が開始される前に対象をスクリーニングする日）にて、たとえば、ＩＬ－１３アンタゴニストによって以前治療されたことがなくてもよい。そのような「ナイーブ」な対象は一般にそのような薬剤（複数可）による治療の候補者であると見なされる。

【0070】

「小児の」個体または患者または対象は、出生から１８歳まで（または０～１８歳）のヒトである。一部の実施形態では、小児の個体または患者または対象は、２～６歳、２～１７歳、６～１１歳、６～１８歳、６～１７歳、８～１７歳、１２～１７歳または１２～１８歳である。

【0071】

「単離された」抗体は、自然環境の成分から分離されているものである。一部の実施形態では、たとえば、電気泳動（たとえば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフィ（たとえば、イオン交換または逆相ＨＰＬＣ）によって判定されるとき、抗体は９５％を超えてまたは９９％の純度まで精製される。抗体の純度の評価のための方法の概説については、たとえば、Ｆｌａｔｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ，８４８：７９－８７（２００７）を参照のこと。

【0072】

「単離された」核酸は、その自然環境の成分から分離されている核酸分子を指す。単離された核酸には普通、核酸分子を含有する細胞に含有される核酸分子が含まれるが、核酸分子は染色体外に、または天然の染色体の位置とは異なる染色体の位置に存在する。

【0073】

「抗標的抗体をコードする単離された核酸」は、単一のベクターまたは別々のベクターにおけるそのような核酸分子（複数可）、及び宿主細胞における１以上の位置に存在するそのような核酸分子（複数可）を含む、抗体の重鎖及び軽鎖（またはその断片）をコードする１以上の核酸分子を指す。

【0074】

用語「モノクローナル抗体」は実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、たとえば、天然に存在する変異を含有する、またはモノクローナル抗体製剤の製造の間に生じる考えられる変異体抗体を除いて、同一であり、及び／または同じエピトープを結合し、そのような変異体は一般に軽微な量で存在する。通常、様々な決定基（エピトープ）に対して向けられた様々な抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、モノクローナル抗体製剤の各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に対して向けられている。従って、修飾語「モノクローナル」は抗体の実質的に均質な集団から得られるような抗体の特徴を示し、特定の方法による抗体の製造を必要とするとは解釈されるべきではない。たとえば、本明細書で提供される方法に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座のすべてまたは一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない種々の技法によって作製されてもよく、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法及び他の例となる方法は本明細書に記載されている。

【0075】

「裸の抗体」は異種部分（たとえば、細胞傷害性部分）または放射性標識に結合されていない抗体を指す。裸の抗体は医薬製剤に存在してもよい。

【0076】

「ネイティブな抗体」は様々な構造を持つ天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。たとえば、ネイティブなＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合している２本の同一の軽鎖と２本の同一の重鎖とで構成された約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端に向かって、各重鎖は、可変重鎖ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）とその後に続く３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）を有する。同様にＮ末端からＣ末端に向かって、各軽鎖は、可変軽鎖ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）とその後に続く定常軽鎖（ＣＬ）ドメインを有する。抗体の軽鎖は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてカッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの型の一方に割り当てられてもよい。

【0077】

用語「添付文書」は、治療薬の適応、用途、投与量、投与、併用療法、禁忌及び／またはその使用に関する警告についての情報を含有するそのような治療薬の商用包装に習慣的に含まれる指示書を指すのに使用される。用語「添付文書」は、用途、試験の原理、試薬の調製及び取り扱い、検体の採取及び調製、アッセイの較正及びアッセイの手順、アッセイの感度及び特異性のような性能及び精度データについての情報を含有する診断薬の商用包装に習慣的に含まれる指示書を指すのにも使用される。

【0078】

参照ポリペプチド配列に関する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、配列を並べ、必要に応じてギャップを導入し、最大のパーセント配列同一性を達成した後、配列同一性の一部としての保存的置換を考慮しないで、参照ポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である候補配列におけるアミノ酸残基の比率として定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的での配列比較は、当該技術における技量の範囲内である種々の方法にて、たとえば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウエアのような公的に利用できるコンピュータソフトウエアを用いて達成することができる。当業者は、比較される配列の完全長にわたる最大の配列比較を達成するのに必要とされるアルゴリズムを含む、配列を並べるための適当なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書の目的では、％アミノ酸配列同一性の値は配列比較のコンピュータプログラムであるＡＬＩＧＮ－２を用いて生成される。ＡＬＩＧＮ－２配列比較のコンピュータプログラムはＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社によって作成され、ソースコードはＵ．Ｓ．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ Ｏｆｆｉｃｅ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，２０５５９におけるユーザー文書に提出されており、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７のもとで登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムはＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に利用可能であり、ソースコードからコンパイルされてもよい。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸ操作システムでの使用のためにコンパイルされるべきである。配列比較パラメータはすべてＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定され、変化しない。

【0079】

ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列の比較に採用される状況では、所与のアミノ酸配列Ａの所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対する％アミノ酸配列同一性（代わりに所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対する特定の％アミノ酸配列同一性を有するまたは含む所与のアミノ酸配列Ａと表現することができる）は以下のように算出される。

【0080】

ＸがＡ及びＢのそのプログラムの配列比較にて配列比較プログラムＡＬＩＧＮ－２によって同一の一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、ＹがＢにおけるアミノ酸残基の総数である分数Ｘ／Ｙを１００倍する。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと同等ではない場合、Ｂに対するＡの％アミノ酸配列同一性はＡに対するＢの％アミノ酸配列同一性と同等ではないことが十分に理解されるであろう。具体的に言及されない限り、本明細書で使用される％アミノ酸配列同一性の値はすべて、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを用いて直前の段落に記載されているように得られる。

【0081】

用語「医薬製剤」または「医薬組成物」は、その中に含有される有効成分の生物活性を有効であるようにするような形態であり、且つ製剤が投与される対象にとって許容し難いほど毒性である追加の成分を含有しない調製物を指す。

【0082】

「薬学上許容できるキャリア」は、対象に対して非毒性である、有効成分以外の医薬製剤における成分を指す。薬学上許容できるキャリアには、緩衝液、賦形剤、安定剤または保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0083】

用語「標的」は、指示されない限り、霊長類（たとえば、ヒト）及び齧歯類（たとえば、マウス及びラット）のような哺乳類を含む脊椎動物起源に由来するネイティブな分子を指す。その用語は「完全長」の未処理の標的と同様に細胞での処理の結果生じる標的の形態を包含する。用語はまた標的の天然に存在する変異体、たとえば、スプライス変異体または対立遺伝子変異体も包含する。

【0084】

用語「治療」（及び、たとえば、「治療する」または「治療すること」のようなその文法的な変形）は、治療される個体の自然の経過を変える試みにおける臨床介入を指し、臨床病態の予防のために、またはその経過の間で実施することができる。治療の望ましい効果には、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の直接的なまたは間接的な病理的帰結の減少、転移を予防すること、疾患の進行の速度を下げること、病状の改善または緩和、及び寛解または改善された予後が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、抗体を用いて疾患の発生を遅延させ、疾患の進行を遅らせる。

【0085】

用語「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗原に抗体を結合することに関与する抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。ネイティブな抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨ及びＶＬ）は一般に類似の構造を有し、各ドメインは４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む（たとえば、Ｋｉｎｄｔ，ｅｔ ａｌ．Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ，９１（２００７）を参照のこと）。単一のＶＨまたはＶＬのドメインは抗原結合特異性を付与するのに十分であってもよい。さらに、特定の抗原を結合する抗体は、抗原を結合する抗体に由来するＶＨまたはＶＬドメインを用いて単離し、それぞれ相補性のＶＬまたはＶＨドメインのライブラリをスクリーニングしてもよい。たとえば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）を参照のこと。

【0086】

用語「ベクター」はそれが連結する別の核酸を増やすことができる核酸分子を指す。用語には、自己複製する核酸構造としてのベクターと同様にそれが導入されている宿主細胞のゲノムの組み込まれるベクターが含まれる。特定のベクターはそれらが操作可能に連結される核酸の発現を指示することができる。そのようなベクターは本明細書では「発現ベクター」と呼ばれる。

【0087】

アトピー性皮膚炎と診断された患者における用語「再燃」は、連続した治療のもとで少なくとも３日間にわたる、且つ治療の拡大を必要とする疾患重症度（治療する医師及び／または患者によって評価されるような）での臨床上有意な上昇と一致する病変の程度または重症度の測定できる上昇を意味する（たとえば、Ｄａｒｓｏｗ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｕｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１０；２４：３１７－２８を参照のこと）。

【0088】

アトピー性皮膚炎は「Ｈａｎｉｆｉｎ／Ｒａｊｋａの基準」を用いて診断することができる。Ｈａｎｉｆｉｎ／Ｒａｊｋａの診断基準はＡｃｔａ Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．（Ｓｔｏｃｋｈ），１９８０；Ｓｕｐｐｌ．９２：４４－７に記載されている。アトピー性皮膚炎の診断を確定するには、患者は、以下でリストにした少なくとも３つの「基本的な特徴」及び３以上の軽微な特徴の存在を必要とする。基本的な特徴には、掻痒、屈曲部の苔癬化または線形性のような典型的な形態及び分布、慢性のまたは慢性的に再発する皮膚炎、ならびに、たとえば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎のようなアトピーの個人既往歴または家族歴が挙げられる。軽微な特徴には、乾燥症、魚鱗癬、手掌の多紋理、または毛包角化症、即時型（１型）皮膚試験の反応性、血清ＩｇＥの上昇、皮膚感染症の若齢の発症、それに向かう傾向（特にＳｔａｐｈ，ａｕｒｅｕｓ及びＨｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ）、細胞性免疫の損傷、非特異的な手足皮膚炎の傾向、乳首湿疹、口唇炎、再発性結膜炎、Ｄｅｎｎｉｅ－Ｍｏｒｇａｎ眼窩下襞、円錐角膜、前方被膜下白内障、眼窩の黒化、顔面蒼白／顔面紅斑、白色粃糠疹、前頭部被摺、及び発汗時の痒みが挙げられる。追加の軽微な基準には、ウール及び脂質溶媒への非忍容性、毛包周囲炎、食物不耐性、環境因子または感情的因子により影響される経過、及び白色皮膚描記症／遅延蒼白が挙げられる。

【0089】

アトピー性皮膚炎の重症度は、Ｒａｊｋａ，Ｇ．及びＬａｎｇｅｌａｎｄ，Ｔ，Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．（Ｓｔｏｃｋｈ），１９８９；１４４（Ｓｕｐｐｌ）：１３－４に記載されたような「Ｒａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄの基準」によって判定することができる。３つの疾患重症度の評価のカテゴリーは１～３にスコア化されている：Ｉ）含まれる体面積の程度、ＩＩ）たとえば、１年の間でおおよそ３ヵ月の経過または継続する経過、及びＩＩＩ）軽い痒みから普通夜間の睡眠を妨げる重度の痒みに及ぶ激しさ。１．５または２．５のスコアは許容される。疾患全体の重症度は、３つの疾患評価カテゴリーからの個々のスコアの合計によって判定され、重症度は３～４の総スコアとして定義される軽度、４．５～７．５のスコアとしての中程度、及び８～９の総スコアとしての重度によるこれらスコアの合計によって判定される。

【0090】

用語「アトピー性皮膚炎疾患重症度結果判定法」または「ＡＤＤＳＯＭ」は、アトピー性皮膚炎に関連し、且つ定量的にまたは定性的に評価することができる特定の兆候、症状、特徴またはパラメータの判定を意味する。例となるＡＤＤＳＯＭには、「湿疹面積・重症度指数」（ＥＡＳＩ）、「アトピー性皮膚炎重症度得点」（ＳＣＯＲＡＤ）、「治験医師による全般的評価」（ＩＧＡ）、「兆候の治験医師による全般的評価」（ＩＧＳＡ）、Ｒａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄのアトピー性皮膚炎重症度スコア、ならびに掻痒の視覚的アナログ尺度（ＳＣＯＲＡＤの一部として評価される疾患重症度の態様）、睡眠不足の視覚的アナログ尺度（ＳＣＯＲＡＤの一部として評価される疾患重症度の態様）、アトピー性皮膚炎症状日記（ＡＤＳＤ）、アトピー性皮膚炎影響質問票（ＡＤＩＱ）、皮膚科関連生活の質評価指標（ＤＬＱＩ）（Ｆｉｎｌａｙ及びＫｈａｎ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐｅｒ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９４；１９：２１０），ならびに５－Ｄ痒みスケール（Ｅｌｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０；１６２（３）：５８７－５９３）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0091】

「湿疹面積・重症度指数」または「ＥＡＳＩ」は、ＡＤの重症度及び程度を評価する臨床設定で使用される検証された測定単位である、Ｈａｎｉｆｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００１；１０：１１－１８。４つの個々の体領域：頭頚部（Ｈ＆Ｎ）、上肢（ＵＬ；外側腋窩及び手を含む）、胴体（内側腋窩及び股間を含む）、及び下肢（ＬＬ；臀部及び足を含む）が臨床医または他の医療専門家によって評価される。各体領域については、冒された体表面積（ＢＳＡ）を評価し、冒されたＢＳＡの比率（０％～１００％）について０～６（または０が発疹なしに等しい場合任意で０～７）のスコアに割り当て；各領域は個々に、重症度の平均の程度（０～３：なし、軽度、中程度、重度）について格付けされ、４つの臨床兆候：紅斑、硬化・丘疹形成、擦り剥き及び苔癬化のそれぞれについて半分は許される。０～１２の合計スコアを各体領域に割り当て、体領域の総スコアは、個々の臨床兆候のスコア（最大＝１２）×冒された面積スコア（最大＝６）×体領域指数（Ｈ＆Ｎ－０．１、ＵＬ－０．２、胴体－０．３、ＬＬ－０．４）の合計に基づいて指定される。総スコア（０～７２）は４つの体領域のスコアのそれぞれについての総スコアの合計に基づいて指定される。

【0092】

「治験医師による全般的評価」または「ＩＧＡ」は５点の尺度に基づいたＡＤの重症度及び治療に対する臨床応答を判定する臨床設定で使用される評価尺度である。０のスコア（きれい）はアトピー性皮膚炎の炎症性兆候がないことを意味し、１のスコア（ほぼきれい）は単に認知できる紅斑及び単に認知できる丘疹形成硬化があることを意味する。２、３または４のスコア（軽度、中程度、重度）は紅斑、丘疹形成硬化、毛細血管性出血及び痂皮形成に基づく。「験医師による兆候の全般的評価」または「ＩＧＳＡ」は、紅斑、浮腫、苔癬化したプラークまたは丘疹、及び擦り剥きの評価に基づいて、きれいから重度に及ぶ病変評価等級を使用する。加えて、評価された病変の等級は皮膚病変の程度及び位置に基づいて等級を上げてもよいし、または等級を下げてもよい。

【0093】

「アトピー性皮膚炎重症度得点」または「ＳＣＯＲＡＤ」は、アトピー性皮膚炎に関する欧州特別委員会（全会一致の報告書、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９３；１８６：２３－３１）によって開発されたＡＤの重症度の臨床評価である。疾患重症度の３つの態様がスコア化される：（ｉ）０～１００の間で評価されるスコアによる炎症によって冒された体面積の、総計スコアでは「Ａ」として割り当てられる程度、（ｉｉ）０～１８に及ぶ総スコアについて重症度（なし、軽度、中程度、重度）に基づいて０～３のスコアをそれぞれ割り当て、総計スコアでは「Ｂ」として割り当てられる、６つの臨床兆候、紅斑、浮腫／丘疹形成、毛細血管性出血／痂皮形成、擦り剥き、苔癬化及び乾燥の激しさ、ならびに（ｉｉｉ）それぞれ最近３日間の昼夜の平均であり、総計スコアでは「Ｃ」として割り当てられる、患者報告アウトカムを使用する２つの主観的な評価尺度である、掻痒の視覚的アナログスコア（０［痒みなし］～１０［考えられる最悪の痒み］に及ぶ）及び睡眠不足の視覚的アナログスコア（０［睡眠不足なし］～１０［考えられる最悪の睡眠不足］に及ぶ）。総計スコア（０～１０３）は式：Ａ／５＋（７Ｂ／２）＋Ｃに従って決定される。

【0094】

用語「患者報告アウトカム」または「ＰＲＯ」は、疾患の感情的な及び機能的な影響を含んでもよい患者のアトピー性皮膚炎疾患の症状に関する患者の視点から生活の質を評価する臨床診療または臨床試験にて使用される検証された質問票またはツールを意味する。ＰＲＯは、臨床医または他人によって患者の応答が解釈されることなく患者から直接もたらされる患者の健康状態の状況の報告である。結果は、絶対的な用語（たとえば、疾患の症状、兆候または状態の重症度）において、または以前の評価尺度からの変化として評価される。臨床試験では、ＰＲＯの手段を用いて１以上の概念に対する医療介入の効果を評価することができる（すなわち、測定されるもの、たとえば、症状または症状の群が、健康状態の重症度を評価するのに示される特定の機能または機能の群、または症状もしくは機能の群に対して影響を及ぼす）。ＡＤを評価するのに使用される例となるＰＲＯのツールには、掻痒の視覚的アナログ尺度（ＳＣＯＲＡＤの一部として評価される疾患重症度の態様）、睡眠不足の視覚的アナログ尺度（ＳＣＯＲＡＤの一部として評価される疾患重症度の態様）、アトピー性皮膚炎の症状日記（ＡＤＳＤ）、アトピー性皮膚炎影響質問票（ＡＤＩＱ）、皮膚科関連生活の質評価指標（ＤＬＱＩ）（Ｆｉｎｌａｙ及びＫｈａｎ、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐｅｒ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９４；１９：２１０）、及び５－Ｄ痒みスケール（Ｅｌｍａｎ，ｅｔ ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０；１６２（３）：５８７－５９３）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0095】

組成物及び方法
本発明は、幾つかの有効性結果判定法によって評価されるように、付随して局所コルチコステロイドを使用している患者を含む、本明細書で提供される投薬計画を使用しているアトピー性皮膚炎患者に投与すると、抗ＩＬ－１３アンタゴニストモノクローナル抗体であるレブリキズマブが治療効果を提供するという驚くべき且つ予想外の発見に少なくともある程度基づく。従って、本明細書で提供されるのは、レブリキズマブのような抗ＩＬ－１３抗体を含むＩＬ－１３アンタゴニストによってアトピー性皮膚炎を治療する方法である。

【0096】

レブリキズマブは、高親和性でＩＬ－１３を結合し、且つ活性があるＩＬ－４Ｒアルファ／ＩＬ－１３Ｒアルファ１ヘテロ二量体を介したシグナル伝達を阻止するヒト化されたモノクローナルのＩｇＧ４抗体である。レブリキズマブは、種々の用量で喘息にて臨床的に調べられており、成績は以下で要約されているような文献にて報告されている。

【0097】

ＭＩＬＬＹの試験では、吸入コルチコステロイド治療にもかかわらず、不十分にしか管理されない喘息の成人に２５０ｍｇのレブリキズマブまたはプラセボを４週間ごとに１回、合計６ヵ月間投与した。Ｃｏｒｒｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１１；３６５：１０８８－９８。レブリキズマブで治療した患者、特に生体マーカー（血清ペリオスチンが高い）が高い亜群の患者は、ＦＥＶ_１によって測定したときプラセボ群よりも肺機能で大きな改善を示した。Ｃｏｒｒｅｎ，ｅｔ ａｌ．，上記。

【0098】

ＭＯＬＬＹの試験は、コルチコステロイドの吸入を受けていない喘息患者に１２５ｍｇのレブリキズマブまたは２５０ｍｇのレブリキズマブまたは５００ｍｇのレブリキズマブまたはプラセボを４週間ごとに１回合計１２週間投与した用量範囲探索試験だった。Ｎｏｏｎａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１３；１３２：５６７－７４。ＦＥＶ_１における平均の相対変化はプラセボ群に比べてレブリキズマブ投与群すべてにおいて数的に高かったが、これらの差異は統計的にも臨床的にも有意ではなかった。Ｎｏｏｎａｎ，ｅｔ ａｌ．，上記。加えて、ＭＯＬＬＹの試験は用量・応答を示す目的を満たしていなかった。Ｎｏｏｎａｎ，ｅｔ ａｌ．，上記。結果からの結論の１つは、ＭＯＬＬＹの試験の喘息患者のその集団では、単一のサイトカインＩＬ－１３を遮断することは既存の治療に比べてＦＥＶ_１によって測定したとき肺の機能を改善するには不十分だったということである。Ｎｏｏｎａｎ，ｅｔ ａｌ．，上記。

【0099】

ＬＵＴＥ及びＶＥＲＳＥの試験では、４週間ごとに１回投与したレブリキズマブ３７．５ｍｇ、１２５ｍｇ及び２５０ｍｇの３つの異なる用量が吸入コルチコステロイドで管理されない中程度から重度の喘息患者で調べられた。Ｈａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ，２０１５；７０：７４８－７５６。レブリキズマブによる治療は喘息悪化の比率を低下させ、それは、生体マーカーが低い（血清ペリオスチンが低い）患者（全用量で５％低下）よりも生体マーカーが高い（血清ペリオスチンが高い）患者（全用量で６０％低下）でさらに顕著であったが、明瞭な用量・応答は明らかではなかった。Ｈａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．，２０１５，上記。レブリキズマブの治療に続いて肺機能も改善し、ペリオスチンが低い患者に比べてペリオスチンが高い患者にてＦＥＶ_１での最大の増加があった。Ｈａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．，２０１５，上記。

【0100】

本明細書に記載されているように、ＡＤ患者及び喘息患者は双方とも、ＩＬ－１３の生物学及びＴｈ２が介在する過敏症に関連する高レベルの生体マーカーを有する。その結果、喘息で臨床利益を生じるレブリキズマブの用量レベルはＡＤ患者でも生物活性を生じると考えられた。従って、実施例に記載されている臨床試験Ｉ及び臨床試験ＩＩに記述されているようなＡＤ患者での試験のために提案された初回用量は上述のような喘息での公開された臨床経験に基づく。

【0101】

本明細書に記載されている臨床試験Ｉ及び臨床試験ＩＩの開始後、喘息におけるレブリキズマブのフェーズ３臨床試験の結果（ＬＡＶＯＬＴＡ Ｉ及びＬＡＶＯＬＴＡ ＩＩ）を分析し、２０１６年９月５日、ｄｘ（ドット）ｄｏｉ（ドット）ｏｒｇ（スラッシュ）Ｓ２２１３－２６００（１６）３０２６５－Ｘで利用できるＨａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．，２０１６にてオンラインで公開した。ＬＡＶＯＬＴＡ Ｉ及びＩＩは吸入コルチコステロイド及び少なくとも１つの第２の制御要素にもかかわらず管理されない喘息患者におけるレブリキズマブの有効性及び安全性を評価する反復フェーズ３試験だった。これらのフェーズ３試験は、双方の試験における統計的に有意な有効性の実証及び許容できる安全性特性があるという条件で、世界中の保健機関からの販売承認を求める目的で設計された。

【0102】

ＬＡＶＯＬＴＡ Ｉ及びＩＩでは、患者は、４週間ごとに１回、５２週間にわたって投与される３７．５ｍｇのレブリキズマブまたは１２５ｍｇのレブリキズマブまたはプラセボで治療された。主要な有効性評価項目は悪化の比率における低下であった。高い生体マーカー（血清ペリオスチンが高い、または血中好酸球数が多い）または低い生体マーカー（血清ペリオスチンが低い、または血中好酸球数が少ない）に従って患者を階層化した。Ｈａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．２０１６，上記で報告されたように、双方の試験にわたる有効性の成績は食い違った。レブリキズマブはＬＡＶＯＬＴＡ Ｉでは生体マーカーが高い患者にて悪化の比率を有意に低下させたが、ＬＡＶＯＬＴＡ ＩＩでは低下させなかった。Ｈａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．２０１６，上記。薬物動態及び薬物力学の成績は上述のフェーズＩＩ試験のものと一致したが、双方の試験が明瞭な用量・応答を示せなかったということは、薬剤曝露が類似しており、ＩＬ－１３経路が阻害されたことを示している。Ｈａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．２０１６，上記。

【0103】

その結果、本明細書に記載されているアトピー性皮膚炎の臨床試験Ｉ及び臨床試験ＩＩで調べたレブリキズマブの投薬計画は喘息での臨床経験に基づいたが、臨床試験Ｉ及び臨床試験ＩＩについて記載されている投薬計画でレブリキズマブがアトピー性皮膚炎患者に対して臨床的に意味のある利益を提供するかどうかは不明確だった。上記で要約されているような喘息患者におけるレブリキズマブの食い違った成績及び複数の試験にわたる明瞭な用量・応答の欠如は、フェーズ３のＬＡＶＯＬＴＡ Ｉ及びＩＩ試験について報告された結果の点からの考慮を含めて、アトピー性皮膚炎患者におけるレブリキズマブの治療効果に関するそのような不確実性に寄与している。本明細書に記載されている本発明に先立って、レブリキズマブが本明細書で提供される投薬計画にてアトピー性皮膚炎患者に臨床的に意味のある利益を提供することができるかどうかは予測できなかった。

【0104】

例となる抗体
抗ＩＬ－１３抗体
態様の１つでは、本発明はヒトＩＬ－１３に結合する単離された抗体を提供する。

【0105】

例となる抗ＩＬ－１３抗体は既知であり、それには、たとえば、ＩＭＡ－０２６、ＩＭＡ－６３８（アンルキンズマブとも呼ばれる、ＩＮＮ番号．９１０６４９－３２－０；ＱＡＸ－５７６）；トラロキヌマブ（ＣＡＴ－３５４とも呼ばれる、ＣＡＳ番号．１０４４５１５－８８－９）；及びＡＥＲ－００１、ＡＢＴ－３０８（ヒト化１３Ｃ５．５抗体とも呼ばれる）が挙げられるが、これらに限定されない。そのような抗ＩＬ－１３抗体及びＩＬ－１３の他の阻害剤の例は、たとえば、ＷＯ２００５／０６２９６７、Ｗ０２００８／０８６３９５、Ｗ０２００６／０８５９３８、ＵＳ７，６１５，２１３、ＵＳ７，５０１，１２１、Ｗ０２００７／０３６７４５、Ｗ０２０１０／０７３１１９、Ｗ０２００７／０４５４７７、ＷＯ２０１４／１６５７７１にて開示されている。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はヒト化ＩｇＧ４抗体である。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体はレブリキズマブである。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１（配列番号５）、ＨＶＲ－Ｈ２（配列番号６）、及びＨＶＲ－Ｈ３（配列番号７）を含む。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は３つの軽鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｌ１（配列番号８）、ＨＶＲ－Ｌ２（配列番号９）、及びＨＶＲ－Ｌ３（配列番号１０）を含む。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１（配列番号５）、ＨＶＲ－Ｈ２（配列番号６）、ＨＶＲ－Ｈ３（配列番号７）、ＨＶＲ－Ｌ１（配列番号８）、ＨＶＲ－Ｌ２（配列番号９）、及びＨＶＲ－Ｌ３（配列番号１０）を含む。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は配列番号１、３及び２４から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖領域ＶＨを含む。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は配列番号２、４及び２５から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域ＶＬを含む。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号１、３及び２４から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖領域ＶＨと、配列番号２、４及び２５から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域ＶＬとを含む。

【0106】

別の実施形態では、抗体は可変領域の配列、配列番号１及び配列番号２を含む。別の実施形態では、抗体は可変領域の配列、配列番号１及び配列番号４を含む。別の実施形態では、抗体は可変領域の配列、配列番号１及び配列番号２５を含む。別の実施形態では、抗体は可変領域の配列、配列番号３及び配列番号２を含む。別の実施形態では、抗体は可変領域の配列、配列番号３及び配列番号４を含む。別の実施形態では、抗体は可変領域の配列、配列番号３及び配列番号２５を含む。別の実施形態では、抗体は可変領域の配列、配列番号２４及び配列番号２を含む。別の実施形態では、抗体は可変領域の配列、配列番号２４及び配列番号４を含む。別の実施形態では、抗体は可変領域の配列、配列番号２４及び配列番号２５を含む。

【0107】

上記実施形態のいずれかでは、抗ＩＬ－１３抗体をヒト化することができる。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、上記実施形態のいずれかのようなＨＶＲを含み、さらにアクセプターヒトフレームワーク、たとえば、ヒト免疫グロブリンのフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを含む。

【0108】

別の態様では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）の配列を含む。特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は参照配列に比べて置換（たとえば、保存的置換）、挿入または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＩＬ－１３抗体はヒトＩＬ－１３に結合する能力を保持する。特定の実施形態では、合計１～１０のアミノ酸が配列番号１にて置換され、変化し、挿入され、及び／または欠失している。特定の実施形態では、置換、挿入または欠失はＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲにて）で発生する。任意で、抗ＩＬ－１３抗体は、その配列の翻訳後修飾を含む配列番号１におけるＶＨ配列を含む。任意で、抗ＩＬ－１３抗体は、その配列の翻訳後修飾を含む配列番号３におけるＶＨ配列を含む。任意で、抗ＩＬ－１３抗体は、その配列の翻訳後修飾を含む配列番号２４におけるＶＨ配列を含む。

【0109】

別の態様では、抗ＩＬ－１３抗体が提供され、その際、抗体は配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列に比べて置換（たとえば、保存的置換）、挿入または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＩＬ－１３抗体はＩＬ－１３に結合する能力を保持している。特定の実施形態では、合計１～１０のアミノ酸が配列番号２において置換され、挿入され、及び／または欠失している。特定の実施形態では、置換、挿入または欠失はＨＶＲの外側の領域にて（すなわち、ＦＲにて）生じる。任意で、抗ＩＬ－１３抗体はその配列の翻訳後修飾を含む、配列番号２におけるＶＬ配列を含む。任意で、抗ＩＬ－１３抗体はその配列の翻訳後修飾を含む、配列番号４におけるＶＬ配列を含む。任意で、抗ＩＬ－１３抗体はその配列の翻訳後修飾を含む、配列番号２５におけるＶＬ配列を含む。

【0110】

別の態様では、抗ＩＬ－１３抗体が提供され、該抗体は上記で提供されている実施形態のいずれかのようなＶＨと、上記で提供されている実施形態のいずれかのようなＶＬとを含む。

【0111】

さらなる態様では、本発明は本明細書で提供される抗ＩＬ－１３抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。たとえば、特定の実施形態では、配列番号１のＶＨ配列と配列番号２のＶＬ配列とを含む抗ＩＬ－１３抗体と同じエピトープに結合する、またはその抗体によって競合して阻害することができる抗体が提供される。

【0112】

本発明のさらなる態様では、上記実施形態のいずれかに係る抗ＩＬ－１３抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体を含むモノクローナル抗体であることができる。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は抗体断片、たとえば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、またはＦ（ａｂ’）２の断片である。別の実施形態では、抗体は完全長抗体、たとえば、本明細書で定義されるようなインタクトなＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体、または他の抗体のクラスまたはアイソタイプである。別の実施形態によれば、抗体は二重特異性抗体である。一実施形態では、二重特異性抗体はＨＶＲを含み、または上記に記載されているＶＨ及びＶＬの領域を含む。

【0113】

一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は３つの重鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１（配列番号１３）、ＨＶＲ－Ｈ２（配列番号１４）、及びＨＶＲ－Ｈ３（配列番号１５）を含む。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は３つの軽鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｌ１（配列番号１６）、ＨＶＲ－Ｌ２（配列番号１７）、及びＨＶＲ－Ｌ３（配列番号１８）を含む。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ、ＨＶＲ－Ｈ１（配列番号１３）、ＨＶＲ－Ｈ２（配列番号１４）、ＨＶＲ－Ｈ３（配列番号１５）、ＨＶＲ－Ｌ１（配列番号１６）、ＨＶＲ－Ｌ２（配列番号１７）、及びＨＶＲ－Ｌ３（配列番号１８）を含む。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を有する可変重鎖領域ＶＨを含む。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域ＶＬを含む。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を有する可変重鎖領域ＶＨと配列番号１１のアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域ＶＬとを含む。

【0114】

上記実施形態のいずれかでは、抗ＩＬ－１３抗体はヒト化することができる。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は上記実施形態のいずれかのようなＨＶＲを含み、さらにアクセプターヒトフレームワーク、たとえば、ヒト免疫グロブリンのフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを含む。

【0115】

別の態様では、抗ＩＬ－１３抗体は配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列に比べて置換（たとえば、保存的置換）、挿入または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＩＬ－１３抗体はＩＬ－１３に結合する能力を保持している。特定の実施形態では、合計１～１０のアミノ酸が配列番号１２において置換され、変化し、挿入され、及び／または欠失している。特定の実施形態では、置換、挿入または欠失はＨＶＲの外側の領域にて（すなわち、ＦＲにて）生じる。任意で、抗ＩＬ－１３抗体はその配列の翻訳後修飾を含む、配列番号１２におけるＶＨ配列を含む。

【0116】

別の態様では、抗ＩＬ－１３抗体が提供され、該抗体は配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列に比べて置換（たとえば、保存的置換）、挿入または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＩＬ－１３抗体はＩＬ－１３に結合する能力を保持している。特定の実施形態では、合計１～１０のアミノ酸が配列番号１１において置換され、挿入され、及び／または欠失している。特定の実施形態では、置換、挿入または欠失はＨＶＲの外側の領域にて（すなわち、ＦＲにて）生じる。任意で、抗ＩＬ－１３抗体はその配列の翻訳後修飾を含む、配列番号１１におけるＶＬ配列を含む。

【0117】

別の態様では、抗ＩＬ－１３抗体が提供され、該抗体は上記で提供されている実施形態のいずれかのようなＶＨと上記で提供されている実施形態のいずれかのようなＶＬとを含む。

【0118】

さらなる態様では、本発明は本明細書で提供される抗ＩＬ－１３抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。たとえば、特定の実施形態では、配列番号１２のＶＨ配列と配列番号１１のＶＬ配列とを含む抗ＩＬ－１３抗体と同じエピトープに結合する、またはその抗体によって競合して阻害することができる抗体が提供される。

【0119】

本発明のさらなる態様では、上記実施形態のいずれかに係る抗ＩＬ－１３抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体を含むモノクローナル抗体であることができる。一実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は抗体断片、たとえば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ジアボディ、またはＦ（ａｂ’）２の断片である。別の実施形態では、抗体は完全長抗体、たとえば、本明細書で定義されるようなインタクトなＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体、または他の抗体のクラスまたはアイソタイプである。別の実施形態によれば、抗体は二重特異性抗体である。一実施形態では、二重特異性抗体はＨＶＲを含み、または上記に記載されているＶＨ及びＶＬの領域を含む。

【0120】

さらなる態様では、上記実施形態のいずれかに係る抗ＩＬ－１３抗体は以下のセクション１～７に記載されているような特徴のいずれかを単独でまたは組み合わせで組み入れてもよい。

【0121】

１．抗体の親和性
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は≦ｌμＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（たとえば、１０^－８Ｍ以下、たとえば、１０^－８Ｍ～１０－^１３Ｍ、たとえば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。

【0122】

一実施形態では、Ｋｄは、以下のアッセイによって記載されているような対象とする抗体のＦａｂ型とその抗原とで実施される放射性標識した抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。抗原についてのＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定系列の存在下にて最低濃度の（１２５Ｉ）標識抗原でＦａｂを平衡化し、次いで結合した抗原を抗Ｆａｂ抗体コーティングプレートで捕捉することによって測定される（たとえば、Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照のこと）。アッセイ用の条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を５０ｍＭ炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍｌの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、室温（およそ２３℃）にて２～５時間ＰＢＳ中２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンでブロックする。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）にて、１００ｐＭまたは２６ｐＭの［１２５Ｉ］抗原を対象とするＦａｂ（たとえば、抗ＶＥＧＦ抗体のＦａｂ－１２の評価と一致する、Ｐｒｅｓｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９（１９９７））の連続希釈と混合する。次いで対象とするＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベートは平衡に達するのを保証するためにさらに長い時間（たとえば、約６５時間）継続してもよい。その後、室温でのインキュベート（たとえば、１時間）のために混合物を捕捉プレートに移す。次いで溶液を取り除き、ＰＢＳ中０．１％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））でプレートを８回洗浄する。プレートが乾燥すると、１５０μｌ／ウェルのシンチレーションカクテル（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０ ＴＭ；Ｐａｃｃｋａｒｄ）を加え、ＴＯＰＣＯＵＮＴ ＴＭガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で１０分間プレートを計測する。２０％以下の最大結合が得られる各Ｆａｂの濃度を競合結合アッセイで使用するために選択する。

【0123】

別の実施形態によれば、Ｋｄは、約１０反応単位（ＲＵ）での不動化抗原ＣＭ５チップと共に２５℃でのＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いた表面プラズモン共鳴アッセイを用いて測定される。手短には、供給業者の指示書に従って、カルボキシメチル化したデキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ）をＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で活性化する。抗原を１０ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ４．８で５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）まで希釈し、その後、５μｌ／分の流速で注入し、およそ１０反応単位（ＲＵ）の結合したタンパク質を達成する。抗原の注入に続いて、１Ｍのエタノールアミンを注入して未反応の基をブロックする。動態測定については、２５℃にておよそ２５μｌ／分の流速で、２倍連続希釈のＦａｂ（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）を、０．０５％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０ＴＭ）界面活性剤を伴ったＰＢＳ（ＰＢＳＴ）に注入する。会合と解離のセンサーグラムを同時に適合させることによって単純な１対１のＬａｎｇｍｕｉｒ結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）評価ソフトウエアバージョン３．２）を用いて会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を算出する。平衡解離定数（Ｋｄ）はｋｏｆｆ／ｋｏｎの比として算出される。たとえば、Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照のこと。上記表面プラズモン共鳴アッセイによってｏｎ速度が１０^６Ｍ－１ｓ－１を超えるのであれば、そのときは、分光計、たとえば、ストップフロー装備型分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）または撹拌されたキュベットを伴った８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ ＴＭ分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）で測定したとき、漸増濃度の抗原の存在下でｐＨ７．２のＰＢＳにて２５℃での２０ｎＭの抗原抗体（Ｆａｂ形態）の蛍光放射強度（励起＝２９５ｎｍ、放射＝３４０ｎｍ、１６ｎｍのバンドパス）の増減を測定する蛍光消光法を用いて、ｏｎ速度を決定することができる。

【0124】

２．抗体断片
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は抗体断片である。抗体断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ及びｓｃＦｖの断片、及び本明細書に記載されている他の断片が挙げられるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照のこと。ｓｃＦｖ断片の概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照のこと；ＷＯ９３／１６１８５；及び米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープの残基を含み、長い生体内での半減期を有するＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２の断片の考察については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照のこと。

【0125】

ジアボディは、二価または二重特異性であってもよい２つの抗原結合部位を持つ抗体断片である。たとえば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ１９９３／０１１６１；Ｈｕｄｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照のこと。トリアボディ及びテトラボディもＨｕｄｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）に記載されている。

【0126】

単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部もしくは一部、または抗体の軽鎖可変ドメインの全部もしくは一部を含む抗体断片である。特定の実施形態では、単一ドメイン抗体はヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；たとえば、米国特許第６，２４８，５１６ Ｂ１号を参照のこと。

【0127】

抗体断片は、本明細書に記載されているような、インタクトな抗体のタンパク質分解消化と同様に組換え宿主細胞（たとえば、Ｅ.ｃｏｌｉまたはファージ）による産生を含むが、これらに限定されない種々の技法によって作ることができる。

【0128】

３．キメラ抗体及びヒト化抗体
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体はキメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、たとえば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（たとえば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルのような非ヒト霊長類に由来する可変領域）と、ヒトの定常領域とを含む。さらなる例では、キメラ抗体はクラスまたはサブクラスが親抗体のものから変化している「クラススイッチした」抗体である。キメラ抗体にはその抗原結合部位が含まれる。

【0129】

特定の実施形態では、キメラ抗体はヒト化抗体である。通常、非ヒト抗体はヒト化されてヒトへの免疫原性を減らす一方で、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持している。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、たとえば、ＣＤＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはその一部）がヒト抗体配列に由来する１以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は任意で、ヒト定常領域の少なくとも一部も含むであろう。一部の実施形態では、ヒト化抗体における一部のＦＲ残基は非ヒト抗体（たとえば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）に由来する対応する残基で置換されて、たとえば、抗体の特異性または親和性を復元するまたは改善する。

【0130】

ヒト化抗体及びそれらを作る方法は、たとえば、Ａｌｍａｇｒｏ及びＦｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）にて概説されており、たとえば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，３６：２５－３４（２００５）（ＳＤＲ（ａ－ＣＤＲ）移植を記載している）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（「再表面化」を記載している）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，３６：４３－６０（２００５）「ＦＲシャッフリングを記載している）；及びＯｓｂｏｕｒｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフリングへの「誘導選択」のアプローチを記載している）にさらに記載されている。

【0131】

ヒト化に使用されてもよいヒトフレームワーク領域には、「最良適合」法を用いて選択されるフレームワーク領域（たとえば、Ｓｉｍｓ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照のこと）；軽鎖及び重鎖の可変領域の特定の亜群のヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（たとえば、Ｃａｒｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３を参照のこと）；ヒト成熟（体細胞変異した）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系列のフレームワーク領域（たとえば、Ａｌｍａｇｒｏ及びＦｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照のこと）；ならびにスクリーニング用のＦＲライブラリに由来するフレームワーク領域（たとえば、Ｂａｃａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0132】

４．ヒト抗体
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は当該技術で既知の種々の技法を用いて作製することができる。ヒト抗体は一般にｖａｎ Ｄｉｊｋ及びｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）ならびにＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。

【0133】

ヒト抗体は、抗原負荷に応答してインタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を持つインタクトな抗体を産生するように操作されているトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製されてもよい。そのような動物は通常、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部または一部を含有し、それは内在性の免疫グロブリン遺伝子座を置き換える、または染色体外に存在する、または動物の染色体に無作為に組み込まれる。そのようなトランスジェニック動物では、内在性の免疫グロブリン遺伝子座は一般に不活化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を入手する方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照のこと。また、たとえば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥＴＭ技術を記載している米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術を記載している米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載している米国特許第７，０４１，８７０号、及びＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載している米国特許出願公開番号２００７／００６１９００も参照のこと。そのような動物によって生成されるインタクトな抗体のヒト可変領域は、たとえば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによってさらに操作されてもよい。

【0134】

ヒト抗体はハイブリドーマに基づく方法によって作ることもできる。ヒトのモノクローナル抗体の作製のためのヒト骨髄腫及びマウス・ヒトのヘテロ骨髄腫の細胞株は記載されている（たとえば、Ｋｏｚｂｏｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｍｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照のこと）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体も、Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）にも記載されている。追加の方法には、たとえば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株に由来するモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載している）及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト・ヒトハイブリドーマを記載している）に記載されているものが挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）もＶｏｌｌｍｅｒｓ及びＢｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）ならびに Ｖｏｌｌｍｅｒｓ及びＢｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）に記載されている。

【0135】

ヒト抗体は、ヒトに由来するファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローンの可変ドメイン配列を単離することによっても生成されてもよい。そのような可変ドメイン配列は、次いで所望のヒト定常ドメインと組み合わせてもよい。抗体ライブラリからヒト抗体を選択する技法は以下に記載されている。

【0136】

５．ライブラリに由来する抗体
本発明の抗体は所望の活性（単数）または活性（複数）を持つ抗体についてのコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離されてもよい。たとえば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を持つ抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングする種々の方法が当該技術で知られている。そのような方法は、たとえば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）にて概説され、さらに、たとえば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ及びＢｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；ならびにＬｅｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）に記載されている。

【0137】

特定のファージディスプレイ法では、Ｗｉｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されているように、ＶＨ及びＶＬの遺伝子のレパトアはポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）によって別々にクローニングされ、ファージライブラリにて無作為に組み換えられ、それを次いで抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。ファージは通常、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片として、またはＦａｂ断片として抗体断片を表す。免疫された供給源に由来するライブラリは、ハイブリドーマの構築を必要とすることなく免疫原に対する高い親和性の抗体を提供する。或いは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５－７３４（１９９３）に記載されているように、ナイーブなレパトアをクローニングし（たとえば、ヒト由来）、免疫することなく、広い範囲の非自己及び自己の抗原に対する抗体の単一供給源を提供することができる。最終的に、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ及びＷｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８（１９９２）によって記載されているように、ナイーブなライブラリも、幹細胞由来の再構成していないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、無作為配列を含有するＰＣＲプライマーを用いて高度に可変のＣＤＲ３領域をコードし、試験管内で再構成を達成することによって合成して作製することができる。ヒト抗体のファージライブラリを記載している特許公開には、たとえば、米国特許公開番号２００５／００７９５７４、２００５／０１１９４５５、２００５／０２６６０００、２００７／０１１７１２６、２００７／０１６０５９８、２００７／０２３７７６４、２００７／０２９２９３６、及び２００９／０００２３６０が挙げられる。

【0138】

ヒト抗体ライブラリから単離される抗体または抗体断片は本明細書のヒト抗体またはヒト抗体断片と見なされる。

【0139】

６．多重特異性抗体
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は多重特異性抗体、たとえば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は少なくとも２つの異なる部位について結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、結合特異性の一方はＩＬ－１３のためのものであり、他方は他の抗原のためのものである。特定の実施形態では、二重特異性抗体はＩＬ－１３の２つの異なるエピトープに結合してもよい。二重特異性抗体を用いて細胞に対して細胞傷害剤を局在させてもよい。二重特異性抗体は完全長抗体または抗体断片として調製することができる。

【0140】

多重特異性抗体を作製する技法には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖・軽鎖のペアの組換え同時発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ及びＣｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ，３０５：５３７（１９８３）），ＷＯ９３／０８８２９，ならびにＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照のこと）、及び「ノブ・イン・ホール」操作（たとえば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。多重特異性抗体はまた、抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製するための静電ステアリング効果を操作すること（ＷＯ２００９／０８９００４Ａ１）；２以上の抗体または断片を架橋すること（たとえば、米国特許第４，６７６，９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照のこと）；ロイシンジッパーを使用して二重特異性抗体を作り出すこと（たとえば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）を参照のこと）；二重特異性抗体の断片を作製するために「ジアボディ」技術を使用すること（たとえば、Ｈｏｌｂｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照のこと）；及び単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（たとえば、Ｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照のこと）；及び、たとえば、Ｔｕｔｔ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載されているような三重特異性抗体を調製することによって作製されてもよい。

【0141】

「オクトパス抗体」を含む３以上の機能的な抗原結合部位を持つ操作された抗体も本明細書に含まれる（たとえば、ＵＳ２００６／００２５５７６Ａ１を参照のこと）。

【0142】

本明細書の抗体または断片には、ＩＬ－１３に結合する抗原結合部位と同様に別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む「二重作用性Ｆａｂ」または「ＤＡＦ」も含まれる（たとえば、ＵＳ２００８／００６９８２０を参照のこと）。

【0143】

７．抗体の変異体
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列の変異体が熟考される。たとえば、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望ましくてもよい。抗体のアミノ酸配列の変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適当な修飾を導入することによってまたはペプチド合成によって調製されてもよい。そのような修飾には、たとえば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、及び／またはそれへの残基の挿入、及び／またはその中での残基の置換が挙げられる。最終構築物が所望の特性、たとえば、抗原結合を持つという条件で、欠失、挿入及び置換の組み合わせを行って最終構築物に到達することができる。

【0144】

置換、挿入及び欠失の変異体
特定の実施形態では、１以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異誘発について対象とする部位にはＨＶＲ及びＦＲが挙げられる。保存的置換は、「保存的置換」の見出しのもとで表１に示されている。さらに実質的な変化は、「例となる置換」の見出しのもとで、さらに以下に記載されているようにアミノ酸の側鎖のクラスを参照して表１にて提供されている。アミノ酸の置換を対象とする抗体に導入し、所望の活性、たとえば、保持された／改善された抗原結合、低下した免疫原性、または改善されたＡＤＣＣもしくはＣＤＣについて生成物をスクリーニングしてもよい。
表１

【0145】

アミノ酸は共通する側鎖の特性に従ってグループ分けされてもよい：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

【0146】

非保存的な置換は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴うであろう。

【0147】

置換変異体の型の１つには親抗体の１以上の超可変領域の残基を置換することが関与する（たとえば、ヒト化抗体またはヒト抗体）。一般に、さらなる試験のために選択される得られる変異体（複数可）は親抗体に比べて特定の生物学的特性で修飾（たとえば、改善）（たとえば、高い親和性、低下した免疫原性）を有するであろうし、及び／または親抗体の特定の生物学的特性を実質的に保持しているであろう。例となる置換変異体は、親和性成熟した抗体であり、それは、たとえば、本明細書に記載されているもののようなファージディスプレイに基づく親和性成熟法を用いて都合よく生成されてもよい。手短には、１以上のＨＶＲ残基を変異させ、変異体抗体がファージで表示され、特定の生物活性（たとえば、結合親和性）についてそれをスクリーニングする。

【0148】

ＨＶＲにて変化（たとえば、置換）を作って、たとえば、抗体の親和性を改善してもよい。そのような変化は、ＨＶＲの「ホットスポット」、すなわち、体細胞突然変異過程の間に高い頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基（Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８））、及び／またはＳＤＲ（ａ－ＣＤＲ）で作られてもよく、得られる変異体ＶＨまたはＶＬは結合親和性について調べられる。二次ライブラリから構築し、再選択することによる親和性成熟は、たとえば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１）．）に記載されている。親和性成熟の一部の実施形態では、種々の方法（たとえば、変異性ＰＣＲ、鎖シャッフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性突然変異誘発）のいずれかによって変異のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで二次ライブラリが作り出される。次いでライブラリをスクリーニングして所望の親和性を持つ抗体変異体を特定する。多様性を導入するための別の方法には、幾つかのＨＶＲの残基（たとえば、一度に４～６残基）が無作為化されるＨＶＲ指向性のアプローチが関与する。たとえば、アラニン走査変異誘発またはモデル化を用いて、抗原結合に関与するＨＶＲの残基を具体的に特定してもよい。ＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３は特に標的とされることが多い。

【0149】

特定の実施形態では、そのような変化が抗体の抗原を結合する能力を実質的に低下させない限り、置換、挿入または欠失は１以上のＨＶＲの範囲内で生じてもよい。たとえば、結合親和性を実質的に低下させない保存的変化（たとえば、本明細書で提供されるような保存的置換）がＨＶＲにて行われてもよい。そのような変化はＨＶＲ「ホットスポット」またはＳＤＲの外側であってもよい。上記で提供されている変異体ＶＨ及びＶＬの配列の特定の実施形態では、各ＨＶＲは未変化であり、または１、２または３以下のアミノ酸置換を含有する。

【0150】

変異誘発の標的とされてもよい抗体の残基または領域を特定する有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ及びＷｅｌｌｓ，（１９８９），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５によって記載されたように「アラニン走査変異誘発」と呼ばれる。この方法では、標的残基の残基または基（たとえば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、及びＧｌｕのような荷電残基）が特定され、中性または負に荷電したアミノ酸（たとえば、アラニンまたはポリアラニン）によって置き換えられ、抗体の抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを判定する。さらなる置換は最初の置換に対する機能的感度を示すアミノ酸の位置で導入されてもよい。代わりに、またはさらに、抗体と抗原の間の接触点を特定する抗原・抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基及び近隣の残基は置換の候補として標的とされてもよいし、または排除されてもよい。変異体をスクリーニングしてそれらが所望の特性を含有するかどうかを判定してもよい。

【0151】

アミノ酸配列の挿入には、１つの残基から１００以上の残基を含有するポリペプチドに及ぶ長さでのアミノ末端及び／またはカルボキシル末端での融合、と同様に単一のまたは複数のアミノ酸残基の配列内挿入が挙げられる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を持つ抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入変異体には、抗体の血清半減期を長くする酵素（たとえば、ＡＤＥＰＴについて）またはポリペプチドへの抗体のＮ末端またはＣ末端の融合が挙げられる。

【0152】

グリコシル化変異体
特定の実施形態では、本明細書で提供され抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増やすまたは減らすように変えられる。抗体に対するグリコシル化部位の付加または欠失は、１以上のグリコシル化部位が作り出されるまたは取り除かれるようにアミノ酸配列を変えることによって都合よく達成されてもよい。

【0153】

抗体がＦｃ領域を含む場合、それに連結された炭水化物を変えてもよい。哺乳類細胞によって産生されるネイティブの抗体は通常、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７へのＮ－結合によって一般に連結される分岐状の二分岐のオリゴ糖を含む。たとえば、Ｗｒｉｇｈｔ，ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ，１５：２６－３２（１９９７）を参照のこと。オリゴ糖には、種々の炭水化物、たとえば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース及びシアル酸、と同様に二分岐オリゴ糖構造の「幹」にてＧｌｃＮＡｃに連結されるフコースが含まれてもよい。一部の実施形態では、本発明の抗体におけるオリゴ糖の修飾は特定の改善された特性を持つ抗体変異体を作るために行われてもよい。

【0154】

一実施形態では、Ｆｃ領域に（直接または間接的に）連結されるフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体変異体が提供される。たとえば、そのような抗体におけるフコースの量は１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％または２０％～４０％であってもよい。フコースの量は、たとえば、ＷＯ２００８／０７７５４６に記載されたように、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分光計で測定したとき、Ａｓｎ２９７に連結された糖構造（たとえば、複合体、ハイブリッド及び高いマンノース構造）すべての合計に対するＡｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を算出することによって決定される。Ａｓｎ２９７はＦｃ領域におけるほぼ２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指す；しかしながら、Ａｓｎ２９７は、抗体における軽微な配列変異のせいで２９７位の上流または下流の約±３アミノ酸、すなわち、２９４位～３００位の間に位置してもよい。そのようなフコシル化の変異体は改善されたＡＤＣＣ機能を有してもよい。たとえば、米国特許公開番号ＵＳ２００３／０１５７１０８（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；ＵＳ２００４／００９３６２１（ＫｙｏｗａＨａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照のこと。「脱フコシル化」または「フコース欠損」の抗体変異体に関連する出版物の例には、ＵＳ２００３／０１５７１０８；ＷＯ２０００／６１７３９；ＷＯ２００１／２９２４６；ＵＳ２００３／０１１５６１４；ＵＳ２００２／０１６４３２８；ＵＳ２００４／００９３６２１；ＵＳ２００４／０１３２１４０；ＵＳ２００４／０１１０７０４；ＵＳ２００４／０１１０２８２；ＵＳ２００４／０１０９８６５；ＷＯ２００３／０８５１１９；ＷＯ２００３／０８４５７０；ＷＯ２００５／０３５５８６；ＷＯ２００５／０３５７７８；Ｗ０２００５／０５３７４２；Ｗ０２００２／０３１１４０；Ｏｋａｚａｋｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例には、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願番号ＵＳ２００３／０１５７１０８Ａ１，Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及びＷＯ２００４／０５６３１２Ａ１，Ａｄａｍｓ，ｅｔ ａｌ．，特に実施例１１）、及びたとえば、アルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子ＦＵＴ８のノックアウトＣＨＯ細胞のようなノックアウト細胞株（Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及びＷＯ２００３／０８５１０７）が挙げられる。

【0155】

二分したオリゴ糖を伴う、たとえば、抗体のＦｃ領域に連結された二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分される抗体変異体がさらに提供される。そのような抗体変異体は低下したフコシル化及び／または改善されたＡＤＣＣ機能を有してもよい。そのような抗体変異体の例は、たとえば、ＷＯ２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－ Ｍａｉｒｅｔ，ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ，ｅｔ ａｌ．）；及びＵＳ２００５／０１２３５４６（Ｕｍａｎａ，ｅｔ ａｌ．）に記載されている。Ｆｃ領域に連結されたオリゴ糖にて少なくとも１つのガラクトース残基を持つ抗体変異体も提供される。そのような抗体変異体は改善されたＣＤＣ機能を有してもよい。そのような抗体変異体は、たとえば、ＷＯ１９９７／３００８７（Ｐａｔｅｌ，ｅｔ ａｌ．）；ＷＯ１９９８／５８９６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；及びＷＯ１９９９／２２７６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。

【0156】

Ｆｃ領域の変異体
特定の実施形態では、１以上のアミノ酸の修飾が本明細書で提供される抗体のＦｃ領域に導入され、それによってＦｃ領域変異体を生成してもよい。Ｆｃ領域変異体は、１以上のアミノ酸の位置でアミノ酸の修飾（たとえば、置換）を含むヒトＦｃ領域の配列（たとえば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４のＦｃ領域）を含んでもよい。

【0157】

特定の実施形態では、本発明は、すべてではないが一部のエフェクター機能を持つ抗体変異体を熟考し、それは、生体内での抗体の半減期は重要であるが、特定のエフェクター機能（たとえば、補体及びＡＤＣＣ）は不必要であるまたは有害である適用について抗体を望ましい候補にする。試験管内及び／または生体内の細胞傷害性アッセイを行ってＣＤＣ及び／またはＡＤＣＣの活性の低下／枯渇を確認することができる。たとえば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを行って、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（従って、ＡＤＣＣ活性を欠くと思われる）が、ＦｃＲｎへの結合能を保持していることを保証することができる。ＡＤＣＣに介在する主要な細胞であるＮＫ細胞はＦｃγＲＩＩＩのみを発現しているのに対して単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現している。造血細胞におけるＦｃＲの発現はＲａｖｅｔｃｈ及びＫｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４ページの表３にて要約されている。対象とする分子のＡＤＣＣ活性を評価するための試験管内アッセイの非限定例は、米国特許第５，５００，３６２号（たとえば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８３：７０５９－７０６３（１９８６）を参照のこと）及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：１４９９－１５０２（１９８５）；５，８２１，３３７（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照のこと）に記載されている。或いは、非放射性アッセイ法を採用してもよい（たとえば、フローサイトメトリー用のＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）；ＣｙｔｏＴｏｘ（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照のこと）。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。代わりに、またはさらに、対象とする分子のＡＤＣＣ活性は、たとえば、Ｃｌｙｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：６５２－６５６（１９９８）で開示されたもののような、たとえば、動物モデルにて生体内で評価されてもよい。Ｃ１ｑ結合アッセイを行って抗体がＣ１ｑを結合できないのでＣＤＣ活性を欠くことも確認してもよい。たとえば、ＷＯ２００６／０２９８７９及びＷＯ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照のこと。補体の活性化を評価するには、ＣＤＣアッセイを行ってもよい（たとえば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０２：１６３（１９９６）； Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０１：１０４５－１０５２（２００３）；ならびにＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．及びＭ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ,１０３：２７３８－２７４３（２００４）を参照のこと）。当該技術で既知の方法を用いてＦｃＲｎの結合及び生体内でのクリアランス／半減期の決定も行うことができる（たとえば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）を参照のこと）。

【0158】

低下したエフェクター機能を持つ抗体には、Ｆｃ領域の残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９の１以上の置換を持つものが挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号）。そのようなＦｃの突然変異体には、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を伴ういわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然変異体を含む２６５位、２６９位、２７０位、２９７位及び３２７位のアミノ酸の２以上で置換を持つＦｃの突然変異体が挙げられる（米国特許第７，３３２，５８１号）。

【0159】

ＦｃＲへの改善されたまたは低下した結合を伴う特定の抗体変異体が記載されている（たとえば、米国特許第６，７３７，０５６号；ＷＯ２００４／０５６３１２、及びＳｈｉｅｌｄｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照のこと）。

【0160】

特定の実施形態では、抗体変異体は、ＡＤＣＣを改善する１以上のアミノ酸置換、たとえば、Ｆｃ領域の２９８位、３３３位及び／または３３４位（残基のＥＵ番号付け）での置換を伴うＦｃ領域を含む。

【0161】

一部の実施形態では、たとえば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ９９／５１６４２、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているように、変化した（すなわち、改善したまたは低下した）Ｃ１ｑ結合及び／または補体依存性の細胞傷害性（ＣＤＣ）を生じる変化がＦｃ領域で作り出される。

【0162】

長い半減期を持ち、且つ母体ＩｇＧの胎児への移行に関与する胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）（Ｇｕｙｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））への改善された結合を伴う抗体はＵＳ２００５／００１４９３４Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．）に記載されている。それらの抗体は、Ｆｃ領域のＦｃＲｎへの結合を改善する、その中での１以上の置換を伴うＦｃ領域を含む。そのようなＦｃ変異体には、Ｆｃ領域の残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４または４３４の１以上での置換、たとえば、Ｆｃ領域の残基４３４の置換を持つものが挙げられる（米国特許第７，３７１，８２６号）。

【0163】

Ｆｃ領域の変異体の他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ及びＷｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，３２２：７３８－４０（１９８８）；米国特許第５，６４８，２６０号；米国特許第５，６２４，８２１号；及びＷＯ９４／２９３５１も参照のこと。

【0164】

システインで操作した抗体変異体
特定の実施形態では、抗体の１以上の残基がシステイン残基で置換されるシステインで操作した抗体、たとえば、「ＴＨＩＯＭＡＢＳ」を作り出すことが望ましくてもよい。特定の実施形態では、置換された残基は抗体のアクセスし易い部位に存在する。それらの残基をシステインで置換することによって、本明細書にさらに記載されているように、反応性チオール基が抗体のアクセスし易い部位にそれによって配置され、抗体を薬剤部分またはリンカー・薬剤部分のような他の部分に結合するのに使用されて、免疫結合体を作り出してもよい。特定の実施形態では、以下の残基：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔの番号付け）；重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）；及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）の任意の１以上がシステインで置換されてもよい。システインで操作した抗体は、たとえば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように生成されてもよい。

【0165】

抗体誘導体
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、当該技術で知られ、容易に利用できる追加の非タンパク性部分を含有するようにさらに修飾されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分には水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３、６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、酸化ポリプロピレン／酸化エチレンコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（たとえば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは水中でのその安定性のゆえに製造することにおいて利点を有してもよい。ポリマーはどの分子量であってもよく、分岐状または非分岐状であってもよい。抗体に連結されるポリマーの数は変化してもよく、１より多いポリマーが連結されるのであれば、それらは同一の分子または異なる分子であることができる。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下での治療法で使用されるかどうか、等を含むが、これらに限定されない検討事項に基づいて決定することができる。

【0166】

別の実施形態では、抗体と放射線への曝露によって選択的に加熱されてもよい非タンパク性部分との結合体が提供される。一実施形態では、非タンパク性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔl．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０２：１１６００－１１６０５（２００５））。放射線は任意の波長のものであってもよく、それには、普通の細胞に害を及ぼさないが、抗体・非タンパク性部分の近傍の細胞を殺傷する温度に非タンパク性部分を加熱する波長が挙げられるが、これらに限定されない。

【0167】

組換え法及び組成物
たとえば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているように、抗体は組換え法及び組成物を用いて作製されてもよい。一実施形態では、本明細書に記載されている抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／または抗体のＶＨを含むアミノ酸配列（たとえば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードしてもよい。さらなる実施形態では、そのような核酸を含む１以上のベクター（たとえば、発現ベクター）が提供される。さらなる実施形態では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施形態では、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列と抗体のＶＨを含むアミノ酸配列とをコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクターと抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターとを含む（たとえば、それで形質転換されている）。一実施形態では、宿主細胞は真核細胞、たとえば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（たとえば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。一実施形態では、抗体を作製する方法が提供され、その際、該方法は、抗体の発現に好適な条件下にて、上記で提供されているような抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養することと、任意で宿主細胞（または宿主細胞の培養培地）から抗体を回収することとを含む。

【0168】

抗体の組換え生産については、たとえば、上記に記載されているような抗体をコードする核酸を単離し、さらなるクローニング及び／または宿主細胞での発現のために１以上のベクターに挿入する。そのような核酸は、従来の手順を用いて（たとえば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）容易に単離され、配列決定されてもよい。

【0169】

抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞には、本明細書に記載されている原核細胞または真核細胞が挙げられる。たとえば、特にグリコシル化及びＦｃのエフェクター機能を必要としない場合、抗体は細菌にて産生されてもよい。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現については、たとえば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照のこと（また、Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体断片の発現を記載しているＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４も参照のこと）。発現の後、抗体は可溶性分画における細菌細胞ペーストから単離されてもよく、さらに精製することができる。

【0170】

原核生物に加えて、たとえば、糸状菌または酵母のような、そのグリコシル化経路がヒト化されている真菌及び酵母の株を含む真核性微生物は抗体をコードするベクターのための好適なクローニング宿主または発現宿主であり、部分的にまたは完全にヒトのグリコシル化パターンを持つ抗体の産生を生じる。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４），及びＬｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）を参照のこと。

【0171】

グリコシル化された抗体の発現に好適な宿主細胞は多細胞生物（無脊椎生物及び脊椎動物）にも由来する。無脊椎生物細胞の例には植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。昆虫細胞と併せて使用されてもよい、特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞の形質移入に使用されてもよい多数のバキュロウイルスの株が特定されている。

【0172】

植物細胞の培養物も宿主として使用することができる。たとえば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物にて抗体を生産するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳＴＭ技術を記載している）を参照のこと。

【0173】

脊椎動物細胞も宿主として使用されてもよい。たとえば、浮遊で増殖するように適合している哺乳類細胞株が有用であってもよい。有用な哺乳類宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０で形質転換したサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７）；ヒト胚性腎臓株（たとえば、Ｇｒａｈａｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載されたような２９３または２９３細胞）；幼若ハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（たとえば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載されたようなＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリサル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝臓細胞（ＨｅｐＧ２）；マウス乳癌（ＭＭＴ０６０５６２）；たとえば、Ｍａｔｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載されたようなＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳類宿主細胞株には、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞；ならびに、たとえば、Ｙ０、ＮＳ０及びＳｐ２／０のような骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適な特定の哺乳類宿主細胞株の概説については、たとえば、Ｙａｚａｋｉ及びＷｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）を参照のこと。

【0174】

医薬製剤
本明細書に記載されている抗ＩＬ－１３抗体の、本明細書では医薬組成物とも呼ばれる医薬製剤は、凍結乾燥製剤または水溶液の形態にて所望の程度の純度を有するそのような抗体または分子を１以上の任意の薬学上許容できるキャリア（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と共に混合することによって調製される。薬学上許容できるキャリアは一般に、採用される投与量及び濃度にてレシピエントに対して非毒性であり、それらには、たとえば、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸のような緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（たとえば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール；メチルパラベンまたはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；たとえば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンのようなタンパク質；たとえば、ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；たとえば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシンのようなアミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類及び他の炭水化物；たとえば、ＥＤＴＡのようなキレート剤；たとえば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールのような糖類；ナトリウムのような塩形成性の対イオン；金属錯体（たとえば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／または、たとえば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書の例となる薬学上許容できるキャリアにはさらに、可溶性の中性で活性があるヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）のような間質薬剤分散剤、たとえば、ヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、たとえば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。ｒＨｕＰＨ２０を含む特定の例となるｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許公開番号２００５／０２６０１８６及び２００６／０１０４９６８に記載されている。態様の１つでは、ｓＨＡＳＥＧＰは、たとえば、コンドロイチナーゼのような１以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと併用される。

【0175】

例となる凍結乾燥した抗体製剤は米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤には米国特許第６，１７１，５８６号及びＷＯ２００６／０４４９０８に記載されたものが挙げられ、後者の製剤はヒスチジン・酢酸緩衝液を含む。

【0176】

本明細書の製剤は、治療される特定の適応について必要に応じて１を超える有効成分、好ましくは、互いに有害に影響を及ぼさない相補的活性を持つものも含有してもよい。たとえば、制御要素にＴｈ２経路の阻害剤をさらに提供することが望ましくてもよい。そのような有効成分は意図する目的にとって有効である量で併用して好適に存在する。

【0177】

有効成分は、たとえば、液滴形成法によって、または界面重合によって調製されるマイクロカプセルにて、たとえば、コロイド状薬剤送達系（たとえば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）またはマクロエマルションにおける、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンのマイクロカプセル及びポリ－（メタクリル酸メチル）のマイクロカプセルにて封入されてもよい。そのような技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。

【0178】

持続放出製剤が調製されてもよい。持続放出製剤の好適な例には、そのマトリクスが成形物品の形態、たとえば、薄膜またはマイクロカプセルの形態である、抗体を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリクスが挙げられる。

【0179】

生体内投与で使用される製剤は一般に無菌である。無菌状態は、たとえば、無菌の濾過膜を介した濾過によって容易に達成されてもよい。

【0180】

治療方法及び組成物
特定の実施形態では、治療上有効な量のレブリキズマブをアトピー性皮膚炎患者に投与することを含み、治療が、アトピー性皮膚炎疾患重症度結果判定法（ＡＤＤＳＯＭ）によって測定または評価されたとき、疾患重症度の低下を生じる、アトピー性皮膚炎を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、アトピー性皮膚炎はＲａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄの基準スコアによって判定されたとき、中程度から重度である。４．５～９の間のＲａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄの基準スコアが通常、中程度から重度のアトピー性皮膚炎と見なされる。一部の実施形態では、方法はさらに、１回以上の局所コルチコステロイドの投与を含む。局所コルチコステロイドは、ＩＬ－１３アンタゴニストの投与の前に（すなわち、先立って）、ＩＬ－１３アンタゴニストの投与と同時に、またはＩＬ－１３アンタゴニストの投与の後で投与されてもよい。例となる局所コルチコステロイドには、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、及びトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。トリアムシノロンアセトニドは通常、クリームにて０．１％の濃度で製剤化され、ヒドロコルチゾンは通常、クリームにて１％または２．５％の濃度で製剤化される。たとえば、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、クロベタゾールプロピオン酸エステル、ジフルオラゾン二酢酸エステル、フルオシノニド、及びハロベタゾールプロピオン酸エステルのような特定の局所コルチコステロイドは非常に高度に効力があると見なされている。たとえば、アムシノニド、デソキシメタゾン、ハルシノニド、及びトリアムシノロンアセトニドのような特定の局所コルチコステロイドは高度に効力があると見なされている。たとえば、ベタメタゾン吉草酸エステル、クロコルトロンピバル酸エステル、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、フルオシノニド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、ヒドロコルチゾン吉草酸エステル、モメタゾンフロ酸エステル、及びプレドニカルベートのような特定の局所コルチコステロイドは中程度に効力があると見なされている。たとえば、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、デソニド及びヒドロコルチゾンのような特定の局所コルチコステロイドは効力が低いと見なされている。ＴＣＳは１日１回、１日２回、１日３回、または必要に応じて患部に塗布してもよい。一部の実施形態では、患者は局所コルチコステロイドで不適切に管理されている。

【0181】

種々のＡＤＤＳＯＭが当該技術で知られ、新規のアトピー性皮膚炎影響質問票（ＡＤＩＱ）に加えて本明細書に記載されている。例となるＡＤＤＳＯＭには、「湿疹面積・重症度指数」（ＥＡＳＩ）、「アトピー性皮膚炎重症度得点」（ＳＣＯＲＡＤ）、「治験医師による全般的評価」（ＩＧＡ）、「兆候の治験医師による全般的評価」（ＩＧＳＡ）、Ｒａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄのアトピー性皮膚炎重症度スコア、ならびに掻痒の視覚的アナログ尺度（ＳＣＯＲＡＤの一部として評価される疾患重症度の態様）、睡眠不足の視覚的アナログ尺度（ＳＣＯＲＡＤの一部として評価される疾患重症度の態様）、アトピー性皮膚炎症状日記（ＡＤＳＤ）、アトピー性皮膚炎影響質問票（ＡＤＩＱ）、皮膚科関連生活の質評価指標（ＤＬＱＩ）（Ｆｉｎｌａｙ及びＫｈａｎ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐｅｒ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９４；１９：２１０）、及び５－Ｄ痒みスケール（Ｅｌｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０；１６２（３）：５８７－５９３）を含むが、これらに限定されない患者報告アウトカムが挙げられるが、これらに限定されない。

【0182】

本明細書で提供されるような治療剤は、非経口、皮下、腹腔内、肺内及び鼻内の手段を含む好適な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下の投与が挙げられる。特定の実施形態では、投薬は注射、たとえば、静脈内または皮下の注射によって与えられる。さらに別の実施形態では、治療剤は注射器（たとえば、充填済みのまたはそうではない）または自己注射器を用いて投与される。特定の実施形態では、治療剤は局所に適用される。

【0183】

特定の実施形態では、本発明の抗ＩＬ－１３抗体は、たとえば、自己注射用具、自動注入用具、または自己投与用に設計された他の用具を用いて投与される。特定の実施形態では、本発明の抗ＩＬ－１３抗体は皮下投与用具を用いて投与される。自己注射器の用具を含む種々の自己注射用具及び皮下投与用具が当該技術で知られており、市販されている。例となる用具には、充填済み注射器（たとえば、Ｂｅｃｔｏｎ ＤｉｃｋｉｎｓｏｎのＢＤ ＨＹＰＡＫ ＳＣＦ（登録商標）、ＲＥＡＤＹＦＩＬＬ（商標）、及びＳＴＥＲＩＦＩＬＬ ＳＣＦ（商標）；ＢａｘｔｅｒのＣＬＥＡＲＳＨＯＴ（商標）コポリマー充填済み注射器；及びＷｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓから入手可能なＤａｉｋｙｏ Ｓｅｉｋｏ ＣＲＹＳＴＡＬ ＺＥＮＩＴＨ（登録商標）充填済み注射器）；Ｂｅｃｔｏｎ ＤｉｃｋｉｎｓｏｎのＢＤ Ｐｅｎのような使い捨てペン型注射用具；超鋭利且つ極微針の用具（たとえば、Ｂｅｃｔｏｎ ＤｉｃｋｉｎｓｏｎのＩＮＪＥＣＴ－ＥＡＳＥ（商標）及び微量注入用具；及びＶａｌｅｒｉｔａｓから入手可能なＨ－ＰＡＴＣＨ（商標））、同様に無針注射器具（たとえば、Ｂｉｏｊｅｃｔから入手可能なＢＩＯＪＥＣＴＯＲ（登録商標）及びＩＪＥＣＴ（登録商標）；及びＭｅｄｔｒｏｎｉｃから入手可能なＳＯＦ－ＳＥＲＴＥＲ（登録商標）及び貼付用具）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、たとえば、本発明の抗ＩＬ－１３抗体は、そのすべてが参照によって組み入れられる米国特許公開番号２０１４／０１１４２４７、２０１４／０１４８７６３、及び２０１３／０１３１５９０；米国特許第７，５９７，６８５号、同第７，８９６，８５０号、及び同第８，６１７，１０９号に記載されたような種々の成分で構成される自己注射用具を用いて投与される。少なくとも第２の治療用化合物との抗ＩＬ－１３抗体のそのような自己注射用具または皮下投与用具による同時製剤化または同時投与が想定される。

【0184】

疾患の予防または治療については、本発明の抗体の適当な投与量（単独で、または１以上の他の追加の治療剤との併用で使用される場合）は、治療される疾患の種類、抗体の種類、疾患重症度及び経過、抗体が予防目的で投与されるのか、または治療目的で投与されるのか、以前の治療法、患者の既往症及び抗体に対する応答、ならびに主治医の裁量に左右されるであろう。抗体は一度、または一連の治療にわたって患者に好適に投与される。特定の実施形態では、本発明の抗体は、１２５ｍｇもしくは２５０ｍｇもしくは約１２５ｍｇもしくは約２５０ｍｇのフラット用量（体重に基づく用量ではない）または１１０ｍｇ～１４０ｍｇの間のフラット用量または１２０ｍｇ～１３０ｍｇの間のフラット用量または２２５ｍｇ～２７５ｍｇの間のフラット用量または２４０ｍｇ～２６０ｍｇの間のフラット用量として投与される。特定の実施形態では、用量はある期間について４週間ごとに１回または８週間ごとに１回、皮下注射によって投与される。特定の実施形態では、その期間は、１２週間、または２０週間、または２４週間、または９ヵ月、または１年、２年、５年、１０年、１５年、２０年または患者の生涯である。この治療法の進展は従来の技法及びアッセイによって容易にモニターされる。特定の実施形態では、患者は中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有し、患者は必要に応じてＴＣＳを塗布する一方で、本発明の抗体で治療される。特定の実施形態では、ＴＣＳは１日１回。または１日２回、または１日３回以上塗布される。特定の実施形態では、患者は経時的にＴＣＳの使用を減らすことができる一方で、本発明の抗体は投与されている。ＴＣＳのそのような低下した使用は、「漸減」または「ＴＣＳの節約」と呼ばれる。減った使用が発生してもよい期間は、１、２、３、または４週間、または２、３、４、５、または６ヵ月である。

【0185】

特定の実施形態に係る本発明のＩＬ－１３アンタゴニストは１以上の追加の治療剤との併用での投与を含む。用語「との併用で」は、追加の治療剤（複数可）がＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物の前に、その後で、またはそれと同時に投与されることを意味する。用語「との併用で」にはまた、ＩＬ－１３アンタゴニストと第２の治療剤との順次投与または同時投与も含まれる。

【0186】

たとえば、ＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物の「前に」投与する場合、追加の治療剤は、ＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物の投与に先立つ約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分または約１０分に投与されてもよい。ＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物の「後で」投与する場合、追加の治療剤は、ＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物の投与の後、約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間または約７２時間に投与されてもよい。ＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物と「同時に」または一緒に投与することは、追加の治療剤がＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物の投与の（前、後または同時の）５分未満の範囲内にて別々の剤形で対象に投与される、または追加の治療剤とＩＬ－１３アンタゴニストの双方を含む単一の併用投与製剤として対象に投与されることを意味する。

【0187】

追加の治療剤は、たとえば、別のＩＬ－１３アンタゴニスト、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ－１アンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト、ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ－８アンタゴニスト、ＩＬ－９アンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＩＬ－５アンタゴニスト、ＩｇＥアンタゴニスト、ＣＤ４８アンタゴニスト、ＩＬ－３１アンタゴニスト、胸腺間質リンホポエチン（ＴＳＬＰ）アンタゴニスト、インターフェロン－ガンマ（ＩＦＮ．ガンマ．）抗生剤、局所コルチコステロイド、タクロリムス、ピメクロリムス、ミコフェノレート、シクロスポリン、アザチオプリン、メソトレキセート、クロモリンナトリウム、プロテイナーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせであってもよい。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物は、経口免疫抑制剤、たとえば、ピメクロリムスもしくはタクロリムスのような局所カルシニューリン阻害剤、または、たとえば、プレドニゾロンのような経口コルチコステロイドと併せて対象に投与される。特定の実施形態では、抗ＩＬ－１３アンタゴニストを含む医薬組成物は、たとえば、紫外線（ＵＶ）療法のような非薬物療法と併せて対象に投与される。

【0188】

特定の実施形態では、本発明の抗体は、フラット（すなわち、体重に依存しない）負荷用量として１回以上投与され、その後フラット維持用量としての１回以上の投与が続く。特定の実施形態では、負荷用量は２５０ｍｇまたは５００ｍｇであり、維持用量は１２５ｍｇである。特定の実施形態では、２５０ｍｇの２回の負荷用量が１５日間離してまたは２９日間離して投与される。特定の実施形態では、最後の負荷用量の２週間後または最後の負荷用量の４週間後に投与され、次いでその後４週間ごとに投与される。特定の実施形態では、負荷用量は５００ｍｇであり、維持用量は２５０ｍｇである。特定の実施形態では、２５０ｍｇの維持用量は負荷用量の４週間後に投与され、次いでその後４週間ごとにまたは８週間ごとに投与される。

【0189】

製造物品
本発明の別の態様では、上記に記載されている疾病の治療、予防及び／または診断に有用な物質を含有する製造物品が提供される。製造物品は容器と、容器上のまたは容器に関連するラベルまたは添付文書とを含む。好適な容器には、たとえば、ビン、バイアル、注射器、ＩＶ溶液バッグ、自己注射器等が挙げられる。容器は、たとえば、ガラスまたはプラスチックのような種々の物質から形成されてもよい。容器は、単独である、または状態を治療する、予防する及び／または診断するのに有効な別の組成物と組み合わせる組成物を保持しており、無菌のアクセスポートを有してもよい（たとえば、容器は静脈内溶液バッグであってもよく、または皮下注射針で穴開けできるストッパーを有するバイアルであってもよい）。組成物における少なくとも１つの活性剤は本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は組成物が選択される状態を治療するのに使用されることを表示する。さらに、製造物品は、（ａ）その中に含有される組成物を伴い、組成物が本発明の抗体を含む第１の容器と、（ｂ）その中に含有される組成物を伴い、組成物がさらなる治療剤を含む第２の容器とを含んでもよい。本発明のこの実施形態の製造物品はさらに、特定の状態を治療するのに組成物を使用することができることを示す添付文書を含んでもよい。代わりに、またはさらに、製造物品はさらに、たとえば、注射用の静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液のような薬学上許容できる緩衝液を含む第２（または第３）の容器を含んでもよい。それはさらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、注射器及び自己注射器を含む、商業的な及びユーザーの観点から望ましい他の物質を含んでもよい。

【実施例】

【0190】

実施例１：抗ＩＬ－１３抗体
モノクローナルヒト化抗ＩＬ－１３抗体を含む抗ＩＬ－１３抗体は以前記載されている（たとえば、ＷＯ２００５／０６２９６７を参照のこと）。その中に記載されているモノクローナルヒト化抗ＩＬ－１３抗体の１つがＩｇＧ４抗体であるレブリキズマブである。配列表も参照のこと。以下に記載されている試験ではレブリキズマブが使用され、薬学上許容できる組成物にて１２５ｍｇ／ｍＬで製剤化され、充填済み注射器にて供給された。

【0191】

実施例２：臨床試験Ｉ
臨床試験Ｉは、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）によって不適当に管理されている持続性の中程度から重度のアトピー性皮膚炎患者（１８～７５歳）にてレブリキズマブの安全性及び有効性を評価するフェーズＩＩ無作為二重盲検プラセボ比較試験だった。この試験にてレブリキズマブはＴＣＳとの併用で調べられた。試験のスキームを図１に提供する。

【0192】

スクリーニング
試験に登録するのに適格な患者は少なくとも１年間症状がある中程度から重度のＡＤを有する必要があり、適格性基準をすべて満たす必要があった。導入期間への参加について及び導入期間の終了時で再び、適格性を評価し、治療期間への参加及び試験薬への無作為化についての適格性を評価するスクリーニングで患者を査定した。

【0193】

試験対象患者基準には、以下：年齢１８～７５歳；Ｈａｎｉｆｉｎ／Ｒａｊｋａ基準によって診断され、スクリーニング時少なくとも１年間症状があるＡＤ；スクリーニング時Ｒａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄ基準によって等級付けしたとき中程度から重度のＡＤ；ＡＤの治療のための少なくとも毎日のＴＣＳ及び定期的な皮膚軟化剤の≧１ヵ月（スクリーニング来診に先立って３ヵ月以内）の治療投薬計画に不適切な応答の既往歴；スクリーニング時且つ導入期間の終了時（来診３）にて≧１４のＥＡＳＩスコア、スクリーニング時且つ導入期間の終了時（来診３）にて≧３（５点尺度）のＩＧＡスコア；スクリーニング時体表面積（ＢＳＡ）の≧１０％のＡＤの関与；及びスクリーニング時≧３の掻痒ＶＡＳスコア（ＳＣＯＲＡＤの一部として測定された）が含まれた。

【0194】

臨床試験除外基準には、以下：レブリキズマブを含む抗ＩＬ－１３または抗ＩＬ－４／ＩＬ－１３療法の過去及び／または現在の使用；スクリーニングに先立って４週間以内または治験薬の５半減期以内のいずれか長い方の治験薬の使用；生物製剤に対する重度のアレルギー反応もしくはアナフィラキシー反応またはレブリキズマブ注射の成分に対する既知の過敏症；ＴＣＳまたは試験で使用されるＴＣＳ製品に含有される他の成分に対する過敏症；導入期間に先立って７日以内の植物療法、伝統的なもしくは非伝統的な植物薬、必須脂肪酸または鍼治療を含むが、これらに限定されない補完医療、代替医療もしくはホメオパシー医療の使用、または試験中でのそのような医療の必要性；＜４０ｋｇの体重または＞３８ｋｇ／ｍ^２の肥満度指数；Ｔ細胞リンパ腫またはアレルギー性接触皮膚炎を含むが、これらに限定されない他の皮膚の状態の証拠；スクリーニング時（－１５日目）の活発な皮膚感染の証拠または進行中の治療（局所抗生剤を含む）；特定の感染；最近（＜１年）の寄生虫感染、特に回虫（たとえば、Ａｓｃａｒｉｓ，Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、扁形動物（たとえば、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ）感染の既往歴、またはリステリア感染の既往歴；来診１に先立って１２ヵ月以内に治療を必要とする活動型の結核；急性または慢性の肝炎または既知の肝硬変の証拠；ＨＩＶ感染を含む既知の免疫不全症；スクリーニング時のＴＣＩ（局所カルシニューリン阻害剤）の使用；スクリーニング来診の前４週間以内での日焼け室／日焼けサロンの使用；スクリーニングの３ヵ月以内でのアレルゲン免疫療法；ベースライン来診（１日目）に先立って４週間以内での弱毒生ワクチンの接種；試験の間での計画された手術；スクリーニングＥＣＧまたは臨床検査（血液学、血清化学及び尿分析）における臨床的に有意な異常；スクリーニングの間での正常の上限（ＵＬＮ）×≧２．０のＡＳＴ、ＡＬＴまたは総ビリルビンの上昇；皮膚の基底細胞癌または有棘細胞癌または原位置での癌腫を含む既知の現在の悪性腫瘍または潜在的な悪性腫瘍についての現在の評価；子宮頸癌、非黒色腫皮膚癌；ステージＩの子宮癌の適切に治療された原位置での癌腫を除く、スクリーニングに先立って５年以内の悪性腫瘍の既往歴；ならびに治療にもかかわらず管理されていない他の臨床的に有意な内科疾患が含まれた。

【0195】

導入期間
スクリーニング来診に続いて、適格な患者は２週間の導入期間（－１４日目～－１日目）に入り、その間にプロトコールで特定された局所療法投薬計画が開始された。導入期間の第１日目（－１４日目）に患者は導入期間全体を通して使用するＴＣＳを受け入れた。患者は、以下の局所療法投薬計画：少なくとも毎日１回乾燥皮膚表面すべてに対する皮膚軟化剤；１日２回のすべての活動性皮膚病変のみへの中程度の効力のＴＣＳ（トリアムシノロンアセトニド０．１％）から成るＴＣＳクリームを毎日塗布するように要求された。顔面または間擦部位を冒す病変については、治験医師の裁量でトリアムシノロンアセトニド０．１％の代わりに効力の低いＴＣＳ（ヒドロコルチゾン２．５％クリーム）を使用してもよい。

【0196】

導入期間の終了時、試験薬（レブリキズマブまたはプラセボ）に対する無作為化についての適格性の２回目の評価を行い、患者は≧１４のＥＡＳＩスコア且つ≧３のＩＧＡスコアによって評価されるような中程度から重度のＡＤを示し続けなければならなかった。

【0197】

治療期間
導入期間の終了時、１）プロトコールで特定したＴＣＳ投薬計画のコンプライアンスを示し、且つ２）上記に記載されているような適格性基準を満たし続けた患者を無作為化した。計画は、およそ２００人の患者を以下の４つの治療群（表１を参照のこと）：（１）第１群：皮下に（ＳＣ）単回投与（１日目）で投与されたレブリキズマブ２５０ｍｇとそれに続く２回のプラセボ投与（４週目と８週目）で合計３回の投与＋ＴＣＳクリーム；（２）第２群：ＳＣ単回投与（１日目）でのレブリキズマブ１２５ｍｇとそれに続く２回のプラセボ投与（４週目と８週目）で合計３回の投与＋ＴＣＳクリーム；（３）第３群：レブリキズマブ１２５ｍｇＳＣを４週間ごと（Ｑ４Ｗ）に合計３回の投与＋ＴＣＳクリーム；及び（４）第４群：プラセボＳＣでＱ４Ｗの合計３回の投与＋ＴＣＳクリームの１つの無作為化する（１：１：１：１）ことだった。３回の活性のある投与は曝露・応答の関係性及び投薬頻度の要件の双方を特徴付けるように含まれた。

【0198】

これら４つの試験治療群に無作為化された患者はＴＣＳとの併用で試験薬（レブリキズマブまたはプラセボＳＣ）を受け入れた。１２週間の治療期間の全体にわたって、これらの患者は、少なくとも１日１回の皮膚軟化剤と導入期間に記載されているようなトリアムシノロンアセトニド０．１％クリーム（１日２回、身体の活発な皮膚病変すべてに）を塗布し続けた。顔面または間擦部位を冒す病変については、治験医師の裁量でトリアムシノロンアセトニド０．１％の代わりに効力の低いＴＣＳ（ヒドロコルチゾン２．５％クリーム）を使用してもよい。患者は治療期間全体を通して局所クリームの使用を記録し、携帯型ｅ日記を用いてＰＲＯ関連の質問に応答した。各試験来診では、患者は、重量を測定する試験施設に彼らのＴＣＳ容器を持ち込むように要求された。

【0199】

安全性経過観察期間
プラセボ比較治療期間（１週目～１２週目）の間に試験治療を完了した患者はすべて安全性についてさらに８週間（１３週目～２０週目）観察される。この安全性経過観察期間の間に患者は、導入期間及び治療期間の間に特定されたような局所治療投薬計画を適用することをもはや要求されなかった。代わりに、トリアムシノロンアセトニド０．１％クリーム及び／またはヒドロコルチゾン２．５％クリームが患者及び試験治験医師によって決定されるように適用されてもよい。各試験来診で患者は重量を測定する試験施設に彼らのＴＣＳ容器を持ち込むように要求された。患者は乾燥皮膚に少なくとも１日１回皮膚軟化剤を適用し続けることを勧められた。ＡＤの治療法の拡大は、治験医師の意見でそれが臨床的に指示されたのであれば、試験の間で許された。

【0200】

局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）はこの試験の間ではどんな時も許されなかった。スクリーニングの時点でＴＣＩを使用していた患者は、彼らが試験の間ＴＣＩを使用することを止めるのに同意し、且つ治験医師の意見でＴＣＩの使用を止め、プロトコールで指定されたＴＣＳクリームを代わりに使用することが安全であれば、試験に参加することを許された。

【0201】

レブリキズマブの用量及びスケジュールについての論理的根拠
ＡＤのためのレブリキズマブの用量は、喘息プログラムによる臨床経験ならびに２つの患者集団におけるＩＬ－１３生物学及びレブリキズマブの予想されるＰＫ特性における類似性に基づいた。ＡＤ及び喘息の患者は双方とも、ＩＬ－１３の生物学及びＴｈ２が介在する過敏症に関連する高いレベルの生体マーカーを有する。特に、ＩＬ－１３は喘息患者の肺で上昇し、喘息では病態形成の役割を有する一方で、ＩＬ－１３の高い発現はＡＤの皮膚にて一貫して報告されている。

【0202】

さらに、レブリキズマブの主要なクリアランスのメカニズムが非特異的なエンドサイトーシス及び異化作用を介し、標的が介在するクリアランスの最少の寄与を考えると、レブリキズマブのＰＫ特性は喘息患者とＡＤ患者との間で類似すると予想される。種々の組織へのモノクローナル抗体の分配に関して文献では限られた情報しか存在しないけれども、動物モデルでの利用できるデータは、肺及び皮膚組織におけるモノクローナル抗体の類似する血漿から組織への分配係数を示唆している（Ｓｈａｈ，ＤＫ．ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ，２０１３；５（２）：２９７－３０５）。従って、喘息にて臨床利益を生じるレブリキズマブの用量レベルはＡＤ患者においても生物活性を生じてもよい。

【0203】

上記に記載されているように、３つの異なる用量投薬計画がこのフェーズＩＩ試験で調べられ；（１）１２５ｍｇＱ４Ｗの用量（第３群）は潜在的に有効な用量として含まれた。１２５ｍｇＱ４Ｗは、試験開始の時点で進行中だった喘息におけるレブリキズマブの極めて重要なフェーズＩＩＩ成人試験（ＬＡＶＯＬＴＡ Ｉ及びＩＩ）にて検討された最高用量の投薬計画（すなわち、最高の総曝露）だった。喘息とＡＤの間でのＩＬ－１３の役割及び薬物動態の予想される類似性を考えると、この用量はＡＤ患者で有効であってもよいと仮定され；（２）単回２５０ｍｇ用量（第１群）が代替の潜在的に有効な用量として提案された。この用量は、最初の１２週間にわたって１２５ｍｇＱ４Ｗよりも低い全体曝露を生じると予想された。１２週目での主要な評価項目によって、単回２５０ｍｇ用量を調べ、年４回の投薬の可能性を探索し；（３）単回１２５ｍｇ用量（第２群）を潜在的に部分的有効用量として提案した。この用量での全体的な曝露は１２５ｍｇＱ４Ｗ及び２５０ｍｇ単回投与の投薬計画よりも２～３倍低いと予想されたことを考えると、これら３つの用量群からのデータを用いてＡＤ患者におけるレブリキズマブの曝露・応答の関係性を特徴付けることができる。

【0204】

しかしながら、上記に記載されているように、ＬＡＶＯＬＴＡ Ｉ及びＩＩの試験の成績は食い違った。２０１６年９月５日オンラインで公開したｄｘ（ドット）ｄｏｉ（ドット）ｏｒｇ（スラッシュ）Ｓ２２１３－２６００（１６）３０２６５－Ｘで入手可能なＨａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．，２０１６。薬物動態及び薬物力学の成績は以前記載されたフェーズＩＩの試験に由来するものと一致したが、双方の試験が明瞭な用量・応答を示せなかったということは、薬物曝露が類似し、ＩＬ－１３経路が阻害されたことを示している。Ｈａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．，２０１６，上記。従って、レブリキズマブが本明細書に記載されている投薬計画にてアトピー性皮膚炎患者に臨床的に意味のある利益を提供するかどうかは不確実だった。

【0205】

フェーズＩＩ試験についての主要な評価項目を１２週目で測定した。１２週目でのレブリキズマブの平均血清トラフ濃度は１２５ｍｇＱ４Ｗを受け入れている患者については定常状態の値の９０％を超えると予想された。加えて、１２５ｍｇＱ４Ｗの用量については、１２週目での予測されたトラフ濃度はレブリキズマブがフェーズＩＩの喘息臨床試験で生物活性を実証した範囲の十分に範囲内だった。２５０ｍｇ単回投与については、１２週間にわたる予測された平均曝露は、フェーズＩＩの喘息試験で生物活性を実証した３７．５ｍｇＱ４Ｗ投薬計画のそれを上回る；Ｈａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ，Ｔｈｏｒａｘ，２０１５；７０：７４８－７５６。

【0206】

対照群についての論理的根拠
治療群４における患者はプラセボＳＣ＋ＴＣＳクリームを受け入れたので、実薬対照として役立った。この治療群をレブリキズマブＳＣの対照として用い、ＴＣＳとの補助療法としてのレブリキズマブの有効性及び安全性効果を適切に評価した。

【0207】

ステップアップ療法（たとえば、全身性の作用物質）が開始される一方で、ＴＣＳの使用は臨床実践での標準治療であり、継続される（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ［ＥＡＤＶ］２００９ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ；Ｄａｒｓｏｗ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｕｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１０；２４：３１７－２８）ので、ＴＣＳの実薬対照群が含まれた。加えて、持続する中程度から重度の疾患の患者にてＴＣＳを止めることはＡＤの症状及び疾患の負担で有意な悪化を生じてもよい。

【0208】

有効性結果判定法
主要な有効性結果判定法は１２週目でのＥＡＳＩ－５０（ＥＡＳＩスコアのベースラインからの５０％の低下）を達成する患者の比率であった。この試験についての二次的な有効性結果判定法は以下のとおりであった：（ｉ）１２週目でのＥＡＳＩスコアのベースラインからのパーセント変化及び絶対的な変化；（ｉｉ）１２週目でのＥＡＳＩスコアのベースラインからの７５％の低下（ＥＡＳＩ－７５）を達成する患者のパーセント；（ｉｉｉ）１２週目での０または１のＩＧＡスコアを達成する患者のパーセント；（ｉｖ）１２週目でのＩＧＡのベースラインからの≧２点の低下を伴う患者のパーセント；（ｖ）１２週目でのＩＧＡのベースラインからの絶対的な変化；（ｖｉ）１２週目での０または１のＩＧＳＡスコアを達成する患者のパーセント；（ｖｉｉ）１２週目でのＩＧＳＡのベースラインからの≧２点の低下を伴う患者のパーセント；（ｖｉｉｉ）１２週目でのＩＧＳＡのベースラインからの絶対的な変化；（ｉｘ）１２週目でのＳＣＯＲＡＤのベースラインからのパーセント変化及び絶対的な変化；（ｘ）１２週目でのＳＣＯＲＡＤ－５０／７５でのベースラインからの５０％または７５％の低下を伴う患者のパーセント；（ｘｉ）１２週目でのＥＡＳＩ－５０を達成し且つ１６及び２０週目でＥＡＳＩ－５０を維持している患者のパーセント；（ｘｉｉ）１２週目で０または１のＩＧＡスコアを達成し且つ１６及び２０週目で０または１のＩＧＡスコアを維持している患者のパーセント；（ｘｉｉｉ）１２週目での０または１のＩＧＳＡスコアを達成し且つ１６及び２０週目で０または１のＩＧＳＡスコアを維持している患者のパーセント；（ｘｉｖ）１２週目でＳＣＯＲＡＤ－５０を達成し且つ１６及び２０週目でＳＣＯＲＡＤ－５０を維持している患者のパーセント；（ｘｖ）１２週目での冒された体表面積（ＢＳＡ）総％のベースラインからのパーセント変化；（ｘｖｉ）１２週目での掻痒ＶＡＳ（ＳＣＯＲＡＤの一部として評価される）によって測定されるような掻痒のベースラインからの絶対的な変化及びパーセント変化；（ｘｖｉｉ）１２週目での５－Ｄ痒みスケールによって測定されるような掻痒のベースラインからの絶対的変化及びパーセント変化；（ｘｖｉｉｉ）１２週目までのベースラインからのＴＣＳの合計使用（グラム）（ｘｖｉｘ）試験の終了または早期終結までの１２週目からのＴＣＳの合計使用（グラム）；（ｘｘ）ベースラインから１２週目までの病勢増悪の数；（ｘｘｉ）ＡＤＳＤによって評価されるようなベースラインから１２週目までのＡＤの症状における変化；（ｘｘｉｉ）ＡＤＩＱによって評価されるようなベースラインから１２週目までのＡＤ特有の健康関連のＱｏＬでの変化；ならびに（ｘｘｉｉｉ）ＤＬＱＩによって測定されるようなベースラインから１２週目までの健康関連のＱｏＬでの変化。

【0209】

安全性結果判定法
この試験についての安全性結果判定法は以下のとおりであった：（ｉ）治療により発現した有害事象の頻度及び重症度；（ｉｉ）ベースラインにて及び試験中でのヒト抗薬物抗体（ＡＴＡ）の発生；（ｉｉｉ）試験の全体を通しての皮膚及び他の臓器系の感染の頻度及び重症度；皮膚感染の臨床定義は以下のとおりだった：感染の診断は、皮疹の部位での蜂蜜色の痂皮、漿液性分泌物、膿疱または疼痛の存在を含むが、これらに限定されず、且つ発熱またはＡＤの病勢の増悪（上記で定義された）を含む全身性の特徴に関連してもよい治験医師の臨床評価に基づいた；ならびに（ｉｖ）治験医師によって評価されるような試験薬の中断に続く疾患反跳の発生；疾患反跳の臨床的な定義は、治療法の開始より前に比べて大きい重症度レベルまでの治療法停止後の疾患重症度の有意な悪化だった（Ｈｉｊｎｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｕｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００７；２１（１）８５－９）。

【0210】

アトピー性皮膚炎影響質問票（ＡＤＩＱ）
我々は、米国食品医薬品局の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）のガイドライン（ｗｗｗ（ドット）ｆｄａ（ドット）ｇｏｖ（スラッシュ）ｄｏｗｎｌｏａｄｓ（スラッシュ）Ｄｒｕｇｓ（スラッシュ）Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ（スラッシュ）ＵＣＭ１９３２８２（ドット）ｐｄｆ．にてオンラインで入手可能）に従って１２歳以上の患者にて使用するためのＡＤ専用の健康関連の生活の質ツールを開発した。具体的には文献の見直しを行ってＡＤのＰＲＯ状況を評価した。中程度から重度のＡＤの成人１８～７５歳（ｎ＝１５）及び思春期１２～１７歳（ｎ＝１５）との概念誘発（ＣＥ）の面接を行い患者にとって重要であるＡＤの兆候及び症状を引き出した。グラウンデッド・セオリー・アプローチを用いて面接の記録を質的に分析した。項目生成会議（ＩＧＭ）を開催してデータを見直し、ＣＥ面接からの患者のフィードバックに基づいて予備的なＡＤＩＱを開発した。

【0211】

以下の表２に示されるＡＤＩＱに含まれる概念の明瞭さと関連性を確認した３４人の成人及び思春期の患者との認知面接にて原案のＡＤＩＱを調べた。精神測定の検証は含まれない。
表２．アトピー性皮膚炎影響質問票（ＡＤＩＱ）

【0212】

結果
この試験では、２０９人の患者を調べた。１２週目で、プラセボに比べてレブリキズマブ（４週間ごとに１２５ｍｇ）とＴＣＳで治療した患者の大きな比率がＥＡＳＩ－５０（図２Ａ及び図３Ａ）、ＥＡＳＩ－７５（図３Ｂ）、ＥＡＳＩ－９０（図３Ｃ）及びＳＣＯＲＡＤ－５０（図２Ｂ）を達成した。加えて、１２週目では、主要な有効性結果であるＥＡＳＩ－５０を達成した患者の比率はプラセボ（６２．３％）に比べてレブリキズマブ群すべてで大きかったが、図１１Ａに示すように複数回用量群（１２５ｍｇＱ４Ｗ群について８２．４％［ｐ＝０．０２６］）でのみ統計的有意性を達成した。全体としては、二次有効性結果であるＥＡＳＩ－７５の応答を達成している患者の比率はレブリキズマブ用量群すべてで高かったが、図１１Ｂに示すように１２週目にてプラセボ（３４．０％）に比べて１２５ｍｇＱ４Ｗ群（５４．９％［ｐ＝０．０３６］）においてのみ有意に高かった。１２週目で０／１のＩＧＡを達成した患者の比率はプラセボに比べてレブリキズマブ群すべてにおいて高かったが、統計的有意性には達しなかった。しかしながら、他の結果と同様に、データはＩＧＡについて用量・応答の関係性を示唆し（図１１Ｃ）、１２５ｍｇＱ４Ｗ群は治療期間の最終の週で継続した改善を示した（図２Ｃ）。ＳＣＯＲＡＤ－５０に関して、レブリキズマブ１２５ｍｇＱ４Ｗ群（５１．０％［ｐ＝０．０１８］）及び２５０ｍｇＳＤ群（４７．２％［ｐ＝０．０３０］）はプラセボ（２６．４％；図１１Ｄ）に比べて１２週目でこの評価項目を達成した。レブリキズマブ群はすべて冒されたＢＳＡで改善を示した（表３）。プラセボ群にも実質的な改善（４７．４％）があったが、冒されたＢＳＡの１２週目での最大の減少はレブリキズマブ１２５ｍｇＱ４Ｗ群（５７．７％の減少）で観察された。ＢＳＡについてのプラセボで補正した有効性は統計的に有意ではなかった（ｐ＝０．３８）。

【0213】

レブリキズマブの治療は掻痒のＶＡＳ（表３及び表７）にて改善をもたらした。２週間のＴＣＳ導入期間の間での掻痒ＶＡＳにおける改善は重症度測定結果における改善よりも量的に大きかった。治療群すべての間でのＴＣＳの使用の高いコンプライアンス率があり、ＴＣＳはベースラインから１２週目までの平均で日数の８６．８％（１２５ｍｇＳＤ）、８６．７％（２５０ｍｇＳＤ）、９１．９％（１２５ｍｇＱ４Ｗ）及び８８．２％（プラセボ）使用された。

【0214】

１２週目にてプラセボに比べて４週間ごとの１２５ｍｇレブリキズマブとＴＣＳで治療した患者において睡眠不足のＶＡＳでも大きな改善があり、同様に、ＩＧＡ０／１、掻痒のＶＡＳ及びＡＤ特有の健康に関する生活の質（ＱｏＬ）の測定、特にアトピー性皮膚炎影響質問票で改善の傾向もあった（表３、表７、図１２Ａ、図１２Ｂ及び図１２Ｃ）。ＤＬＱＩスコアにて用量依存性の改善もあり、プラセボに比べてレブリキズマブ群すべてでベースラインからの数的に大きな低下があった（表３、表７、図１２Ｄ）。

【0215】

薬物動態のパラメータも以下のように評価した。レブリキズマブの薬物動態の分析のための血清試料は、すべての投薬計画について１日目（投与前）、及び１、４（投与前）、６、８（投与前）、１２、１６及び２０週目に得た。血清レブリキズマブの濃度はレブリキズマブの治療投薬計画の１つを受け入れた患者について記述統計学を用いて治療及び来診によって取りまとめた。報告されたＰＫパラメータには、１週目のＣ_ｍａｘ、４、８、及び１２週目のＣ_ｍｉｎ及び排出半減期が挙げられる。レブリキズマブの投薬計画のそれぞれについての平均ＰＫパラメータ及びそれぞれの標準偏差を表８に示す。結果は、ＡＤ患者におけるレブリキズマブの薬物動態が成人の喘息について以前公開された文献で報告されたレブリキズマブについての薬物動態（たとえば、Ｈａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ，７０（８）：７４８－７５６（２０１５））に一致したことを示すということは、１９～２２日の半減期を持つ線形で用量に比例する特性を示している。

【0216】

有害事象の比率は治療群の間で一般に類似し（６６．０％のプラセボに対比してレブリキズマブ群すべてで６６．７％）、ほとんどが重症度では軽度または中程度だった（表９）。具体的には、レブリキズマブ群（すべての用量を合わせて）における３人（２％）の患者及びプラセボ群における１人（２％）の患者が、試験からの離脱を招くＡＥ（１２５ｍｇＳＤ群での皮膚感染、１２５ｍｇＱ４Ｗ群での不安神経症及びミオパシー、及びプラセボ群でのアトピー性皮膚炎）を経験した。レブリキズマブ群の患者の１人（１％）が投薬中断を招くＡＥ（消化器ウイルス感染）を経験した。死亡、アナフィラキシーの事象、悪性腫瘍、またはプロトコールで定義された寄生虫感染、または対象とする標的細胞内感染はなかった。注射部位反応は稀に生じた（レブリキズマブ群すべてで１．３％及びプラセボで１．９％）；事象はすべて重篤ではなく、平均１～３日続き、治療の中断を招くことはなかった。

【0217】

ヘルペスの感染は稀に且つレブリキズマブで治療した患者の間でのみ（ｎ＝６［３．８％］；ｎ＝４［２．６％］で単純性ヘルペス；ｎ＝２［１．３％］で帯状疱疹）発生し；事象はすべて重篤ではなく、治療の中断を招くことはなかった。加えて、ヘルペス性湿疹の事象はなかった。レブリキズマブ治療群（すべての用量を合わせて）の間で１４人（９％）の患者及びプラセボ群で９人（１７％）の患者に皮膚感染があった。好酸球関連のＡＥも稀に報告され、５人のレブリキズマブで治療した患者の間でのみ発生し（３．２％；「好酸球増多症」の３事象及び「好酸球の数が増えた」２事象）、事象はすべて重篤ではなく、激しさは軽度から中程度であり、治療の中断を生じなかった。これら５人の患者における最大好酸球数は０．９１～３．２×１０^９／Ｌであり、このうち、３人は等級２の好酸球増多症（１５０１～５０００個／ｍｍ^３）だった。これら５人の患者のうちで、報告された事象で言及されている関連する臨床症状はなかった。さらに、観察された上昇は以前のレブリキズマブの試験で見られたもの（Ｈａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ，２０１５：７０（８）：７４８－７５６；Ｈａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．，２０１６；４（１０）：７８１－７９６）に合致した。我々は、この疾患分野における生物学的試験で報告された結膜炎で生じた以前の平衡失調を評価した（Ｔｈａｃｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２０１６：３８７（１００１３）：４０－５２）。プールしたレブリキズマブ群における合計１５人（９．６％）の患者及びプラセボ群の４人（７．５％）の患者が結膜炎のＡＥを有したが；事象はすべて重篤ではなく、治療の中断を招くことはなかった。
表３．１２週目での重要な有効性結果

ＡＤＩＱ＝アトピー性皮膚炎影響質問票；ＢＳＡ＝体表面積；ＣＩ＝信頼区間；ＤＬＱＩ＝皮膚科関連生活の質評価指標；ＥＡＳＩ＝湿疹面積・重症度指数；ＩＧＡ＝治験医師による全般的評価；ＳＣＯＲＡＤ＝アトピー性皮膚炎重症度得点；ＳＥ＝標準誤差；ＶＡＳ＝視覚的アナログ尺度
表７．スクリーニングからベースライン（導入）までのＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、ＩＧＡ、掻痒のＶＡＳ及び冒されたＢＳＡのパーセントにおけるパーセント変化

ＢＳＡ＝体表面積；ＥＡＳＩ＝湿疹面積・重症度指数；ＩＧＡ＝治験医師による全般的評価；Ｑ４Ｗ＝４週間ごとに；ＳＤ＝単回投与；ＳＣＯＲＡＤ＝アトピー性皮膚炎重症度得点；ＳＤ＝単回投与；ＳＥ＝標準誤差；ＶＡＳ＝視覚的アナログ尺度。
表８．単回用量または複数回用量の皮下投与に続くレブリキズマブの薬物動態の平均パラメータ

Ｃ_{ｍａｘ，ｗｋ１}＝１週目でのレブリキズマブの最大濃度、Ｃ_{ｍｉｎ，ｗｋ４}＝４週目で観察された最低濃度、Ｃ_{ｍｉｎ，ｗｋ８}＝８週目で観察された最低濃度、Ｃ_{ｍｉｎ，ｗｋ１２}＝１２週目で観察された最低濃度、ｔ１／２＝排出半減期
表９．重要な安全性情報の要約、０～２０週目

ＡＥ＝有害事象；Ｑ４Ｗ＝４週間ごとに；ＳＡＥ重篤な有害事象；ＳＤ＝単回投与；
^＊盲検データを見直してＳａｍｐｓｏｎの基準によるアナフィラキシーとして症例を判定した。†試験薬に関連する感染は治験医師が評価した。

【0218】

我々はまた、図２Ａに示すデータについて明らかな用量・応答の関係性も観察した。２５０ｍｇの単回投与は１２５ｍｇの単回投与と比べて早期の時点では数的に良好だった。さらに、図２Ａで示すデータは、４週間ごとに１回の１２５ｍｇ用量は１２週目で有効性プラトーに達したとは思われなかったことを示唆している。これらのデータは多量の投薬（たとえば、２５０ｍｇでのＱ４Ｗ）または負荷用量のいずれかの潜在的な利益を示唆している。

【0219】

加えて、２０週目にて修正治療企図集団ではプラセボに比べて、４週間ごとの１２５ｍｇレブリキズマブとＴＣＳで治療した患者の大きな集団がＥＡＳＩ－５０（図３Ａ）、ＥＡＳＩ－７５（図３Ｂ）、及びＥＡＳＩ－９０（図３Ｃ）を達成した。表９も参照のこと。プラセボに比べてレブリキズマブで治療した患者では１２週間にわたるＥＡＳＩでのベースラインからの大きなパーセントの低下も観察された（図４）。とりわけ、４週間ごとに１回１２週間にわたって１２５ｍｇのレブリキズマブを受け入れた患者は、プラセボ群における５３．１％の変化（低下）に比べてＥＡＳＩにて７０．５％の変化（低下）を示した。レブリキズマブ治療とプラセボの間でのその１７．４％の差異は統計的に有意だった、ｐ＝０．０２５。
表９．２０週目での重要な有効性結果の要約

ＢＳＡ＝体表面積；ＥＡＳＩ＝湿疹面積・重症度指数；ＩＧＡ＝治験医師による全般的評価；ＳＣＯＲＡＤアトピー性皮膚炎重症度得点；ＳＤ＝単回投与；ＳＥ＝標準誤差、ＶＡＳ＝視覚的アナログ尺度

【0220】

我々はまた、ＳＣＯＲＡＤの掻痒視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）、睡眠不足ＶＡＳ及びＡＤＩＱによって患者の症状及び健康関連の生活の質を評価した。掻痒ＶＡＳ、睡眠不足ＶＡＳ及びＡＤＩＱにてベースラインからの改善が明らかにされた（表３に示す）。事後解析によってスクリーニングからの変化も調べた。４週間ごとに１回投与した１２５ｍｇのレブリキズマブで治療した患者は１２週目で掻痒ＶＡＳの５５．２％のスクリーニングからの低下（プラセボに対してｐ＝０．０３）を示した一方で、プラセボはスクリーニングからの３９．３％の低下を生じた。スクリーニングから１２週目までに睡眠不足ＶＡＳでの改善もあり、レブリキズマブ治療による６１．５％の低下（プラセボに対してｐ＝０．０４）及びプラセボでの３９．３％の低下があった。ＡＤＩＱにてレブリキズマブ治療によるスクリーニングからの６４．７％の低下（プラセボに対してｐ＝０．０２）及びプラセボでの４１．８％の低下があった。レブリキズマブが単回投与（１２５ｍｇ及び２５０ｍｇ）でのみ与えられた群についてはこれらの評価項目における差異はプラセボに比べてほとんどの場合、統計的に有意ではなかった。

【0221】

要約すれば、これらの結果は、中程度から重度のＡＤにおける標的とするＩＬ－１３は多数の重症度結果にて一般に用量依存性に、臨床的に意味のある、プラセボで補正した改善を提供している。毎月の投薬はＥＡＳＩ－５０、ＥＡＳＩ－７５及びＳＣＯＲＡＤ－５０を達成する患者の比率を有意に改善し、ＩＧＡ０／１を達成する患者における改善及び掻痒ＶＡＳにおける改善の傾向があった。これらの改善はプラセボ群における実質的な応答と関連する強力なＴＣＳの塗布より優位に立って見られた。有害事象の比率は治療群間では一般に類似しており、ほとんどは重症度で軽度または中程度であった。

【0222】

加えて、結果は、標準治療であるＴＣＳ治療に対する不適切な応答及び薬効範囲のさらに厳しい限界に向かう患者集団を示すベースラインの特徴を有する中程度から重度のＡＤ患者にて、レブリキズマブはＴＣＳの厳格な塗布より優位に立って治療効果を提供することを示している。試験は、その主要な評価項目―１２週目でのＥＡＳＩ－５０を伴う患者の比率を満たし―レブリキズマブ１２５ｍｇＱ４Ｗ群の統計的に有意な数の患者がベースラインＥＡＳＩスコアにおけるこのレベルの低下を達成した。さらに、治療期間の最終週にわたる上向きの傾きの応答曲線は、レブリキズマブ１２５ｍｇＱ４Ｗ群については１２週目までに応答のプラトーに達しなくてもよく、さらに長い治療期間が改善された有効性をもたらしてもよいことを示唆している。用量・応答の関係性があると思われ、レブリキズマブ１２５ｍｇＱ４Ｗ用量は、ほとんどの評価項目、特にＥＡＳＩにわたって数的に最高の応答率を示し、レブリキズマブ１２５ｍｇＳＤは１２週目で最小の利益を示した。

【0223】

とりわけ、レブリキズマブ２５０ｍｇＳＤが幾つかの結果についてより早期の時点で数的により高い応答を示したということは、より多い投薬または負荷用量のいずれかの潜在的な利益を示唆している。主要な有効性の評価項目のすべてにおいて、１２週間の治療期間の経過にわたって観察された途切れない改善があった。１２週目での二次的な有効性評価項目の多くにおける差異は、プラセボ群の患者に比べてレブリキズマブ１２５ｍｇＱ４Ｗ群の患者について未補正の５％有意レベルにて統計的に有意だった。これらには、ＥＡＳＩ－７５を伴う患者の比率、ＳＣＯＲＡＤ－５０を伴う患者の比率、ＥＡＳＩスコアのベースラインからのパーセント変化、及びＳＣＯＲＡＤにおけるベースラインからのパーセント変化が含まれた。ＩＧＡ及び掻痒ＶＡＳにおける改善はプラセボよりも数的に高かった。掻痒は中程度から重度のＡＤ患者にてＱｏＬの低下に対する重要な寄与因子であると見なされ、掻痒の改善のせいであると思われる、レブリキズマブ１２５ｍｇＱ４Ｗ投薬によるＱｏＬ（ＤＬＱＩ及びＡＤＩＱによって評価されるような）及び睡眠で数的に大きな改善があった。一般に、レブリキズマブの効果は、２０週目まで維持されたＥＡＳＩ、ＩＧＡ０／１及びＳＣＯＲＡＤの応答を含む幾つかの結果にて８週間の経過観察期間の間も維持された。

【0224】

複数の評価項目にわたって観察された用量・応答の関係性、及び増加する用量及び持続時間によって有効性が改善する傾向を考えると、用量（負荷用量の形態、または２５０ｍｇＱ４Ｗのような多い用量のいずれか）及び／または治療期間のさらなる増加が有効性の改善をもたらしてもよいと仮定するのは理に適っている。さらに、喘息患者のＦＥＶ_１（Ｈａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ，２０１５；７０（８）：７４８－７５６）とＡＤ患者のＥＡＳＩ／ＩＧＡの評価項目との間でのレブリキズマブの用量・応答の関係性における観察された差異は、ＡＤが実際、応答のプラトーを達成するのにさらに高い用量のレブリキズマブを必要としてもよいことを示唆している。これは、喘息患者に比べてアトピー性皮膚炎患者の間での高いＩＬ－１３負荷に一致する。

【0225】

この試験のプロトコールは、無作為化について適格であるために２週間の導入期間の間１日２回のＴＣＳの患者のコンプライアンスを必要とした。さらに、患者はこの導入期間の後、十分なＡＤ重症度を示す場合に限り、無作為化について適格であった。この試験に含まれる患者はＴＣＳによって不適正に管理されていたが、このＴＣＳ導入期間に含めることによって疾患の実質的な改善がもたらされた。この改善は、抑制されたベースラインＡＤ重症度スコア、たぶん、ベースラインを超える追加の改善の実証をさらに困難にさせる、特に痒みの評価によって実証された。

【0226】

治療期間の間に、プロトコールは１日２回のＴＣＳの継続した塗布を命じ、患者には電子日記による毎日の備忘録が提供され、この試験における患者は全治療群にて８８％の高いコンプライアンス率でＴＣＳを塗布した。毎日のＴＣＳの使用は、継続的かつ無制限にではなくむしろ急性病変に通常推奨される一方で、この概念実証型のフェーズ２試験は、ＴＣＳの節約を評価するのではなく、熱心に厳密なＴＣＳの塗布に加えてレブリキズマブの潜在的な有効性を理解するよう求めた（Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４；７１（１）：１１６－１３２）。このＴＣＳ投薬計画は長期治療または臨床診療を反映しなくてもよいのでＴＣＳの頻度の少ない塗布が考慮された。しかしながら、この投薬計画はＴＣＳのラベリングに一致し、製品のラベリングによって命じられるよりも少ない頻度での承認適応症外使用についての規制上の懸念があった。同時に、レブリキズマブの単剤療法のようなバックグラウンドＴＣＳ考慮しない代替設計が対照群内での実質的な患者の脱落及び／または帰属した患者の不具合を招くという懸念があった。実際、単剤療法の設定での生物療法の試験は、この試験でのプラセボ群の１３％の中断率とは対照的に対照群内でおよそ５０％という中断率／帰属した患者の不具合率（Ｓｉｍｐｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１６；３７５（２４）：２３３５－２３４８）をもたらしている。１２週間の治療期間の間での厳密なＴＣＳの塗布はプラセボ群で観察された実質的な応答を説明する可能性がある。長期の及び頻繁なＴＣＳの使用はＡＤにて進行性の改善を生じることが示されているが、ほとんどの指針はＡＥを避けるための限定的な毎日使用を提案している。たとえば、Ｂｒｕｎｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６；１３８（１）：１６９－１７８；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３；１３１（２）：２９５－９．ｅ1－２７；及びＨａｎｉｆｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００４；５０（３）：３９１－４０４を参照のこと。さらに、プラセボ群におけるこの実質的な応答は、プラセボ群とレブリキズマブ治療群との間での大きな治療上の差異が何故観察されないのかということであり得る。長期の及び頻繁なＴＣＳ使用の相対的に高い有効性にもかかわらず、レブリキズマブ治療を加えることによって、特にＡＤの兆候（ＥＡＳＩ）及び全般的なスコア（ＳＣＯＲＡＤ）にてさらに有意な改善があった。

【0227】

抗ＩＬ－４Ｒαモノクローナル抗体であるデュピルマブは中程度から重度のＡＤ患者にて有効性を実証し、最近ＡＤにて認可された。ＩＬ－４ＲαはＩＬ－４及びＩＬ－１３のシグナル伝達双方にとっての重要な受容体サブユニットであると考えられている。ＡＤにおいてＩＬ－１３に比べたＩＬ－４の相対的な重要性は確立されていないという但し書き付きで、ＡＤ患者におけるデュピルマブの試験はＡＤを治療するためのＩＬ－１３の遮断の可能性についての洞察を提供している。ＩＬ－１３及びＩＬ－４は双方とも、重複する生物学及びエフェクター機能を共有し、たとえば、双方ともＴヘルパー２細胞の発生、ＩｇＥの産生、好酸球の動員、抗菌ペプチドの下方調節を介した上皮バリア完全性の崩壊、線維形成及びフィラグリン発現の低下において役割を担っている。たとえば、Ｐａｔｅｒｎｏｓｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０１１；４４（２）：１８７－１９２；Ｋａｇａｍｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５；１４１（３）：４５９－４６６を参照のこと。生物学におけるそのような高い重複のゆえに、ＩＬ－１３単独の遮断は、併用でのＩＬ－１３とＩＬ－４の遮断に匹敵するＡＤにおける改善に、さらに特異的な標的化された作用を提供する可能性があってもよい。加えて、たとえば、ＩＬ－１３のような可溶性サイトカインを標的とすることは、投薬頻度での得られる改善と共に線形ＰＫプロファイルの利点を提供してもよい。これは、レブリキズマブをＱ４Ｗで投与する能力をある程度説明し、維持の間での少ない頻度の投薬を可能にしてもよい。対照的に、受容体を標的とすることは、Ｑ２Ｗで投与されるデュピルマブ（Ｋｏｖａｌｅｎｋｏ，ｅｔ ａｌ．，ＣＰＴ Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１６），Ｎｏｖ；５（11）：６１７－６２４）と同様に、薬剤の中止または中断ののち、濃度の急速な低下を招き得る標的が介在する薬剤のクリアランスに関連する。

【0228】

この試験の結果は、ＩＬ－１３が介在するシグナル伝達経路がＡＤの病態形成で重要な役割を担い、このサイトカインの遮断が有意な臨床利益をもたらし得ることを示唆している。中程度から重度のＡＤ患者は、単回投与及び集中的なＴＣＳの使用があったとしてもレブリキズマブ治療によって改善を示した。様々なバックグラウンド投薬計画に関する（またはその非存在下での）長い期間の、さらに頻繁なまたは多い投薬による、且つ大きな集団での将来の試験はＡＤにおけるＩＬ－１３のみを標的とすることの役割を明瞭にするのに役立つであろう。

【0229】

実施例３：代わりの投薬計画
代わりのレブリキズマブ投薬計画が開発され、有効性を実証すると予測される得るかどうかを評価するために、我々は、以下に記載されているような新規の、メカニズムに基づいた長期的なＰＫ－ＰＤモデルを開発した。モデルを用いて、予測された有効性、たとえば、種々の負荷用量とそれに続くその後の種々の維持用量、たとえば、規則的な時間間隔で投与されるレブリキズマブのフラット用量、または種々の低いフラット用量または高いフラット用量、またはレブリキズマブによる治療間隔の増大を含むが、これらに限定されない種々の代替の投薬計画のＥＡＳＩ－７５のスコアをシミュレートした。

【0230】

モデルの開発は、上記に記載されているフェーズＩＩ臨床試験Ｉの遂行の間に収集されていた薬物動態及び有効性の生データから始まった。アトピー性皮膚炎患者におけるレブリキズマブの薬物動態データは、喘息患者及び健常被験者から得られた薬剤濃度（データは示さず）に基づいて開発されたレブリキズマブの集団ＰＫモデルから行った予測に一致した。このことは、以下に記載されているようなアトピー性皮膚炎のＰＫ－ＰＤモデルの開発を円滑にするレブリキズマブの集団ＰＫモデルの使用を可能にした。

【0231】

レブリキズマブのアトピー性皮膚炎のＰＫ－ＰＤモデルは、臨床試験Ｉに由来する１２週までのＥＡＳＩスコア及び以前確立されたレブリキズマブの集団ＰＫモデルに基づいて開発された。ＰＤの反応効果はＥＡＳＩスコアの低下だった。プラセボ及び／またはＴＣＳの投与の効果もモデルに組み込んだ。共変量解析は、ベースラインＥＡＳＩスコアが、組織の修復速度定数であるＫ_ｏｕｔ及びプラセボ／ＴＣＳ効果であるＥ_ｃｏｎの双方にて有意な共変量であることを示唆した。最終的なモデルを図５に示し、モデルのパラメータを表４にて提供する。
表４．レブリキズマブのアトピー性皮膚炎モデルのパラメータ

信頼区間は１０００のブートストラップ標本について推定したパラメータの２．５番目と９７．５番目の百分位数である；記号の説明のための明細を描いている図５を参照のこと。

【0232】

モデルには、特定の仮定、たとえば、曝露・反応の関係性は薬剤濃度すべてにわたって類似するという仮定が含まれるが、我々はそれが試験１で観察された生のＥＡＳＩスコアにおける変化を適正に記述することを見いだした。さらに、モデルは、この目的について設計されていないにもかかわらず、試験１から１２週目までのＥＡＳＩ－５０、ＥＡＳＩ－７５及びＥＡＳＩ－９０の応答を非常に上手く予測することができた。この結果は、モデルについて追加の検証を提供し、その精度及びロバスト性で我々の信頼を高めた。

【0233】

我々は最終的なモデルを用いて多数の投薬計画をシミュレートし、次いで治療の間での種々の時点でのＥＡＳＩスコアを予測した。シミュレートした投薬計画を以下の表５にて提供する。シミュレーションはすべて２４週の期間にわたって行った。４週間ごとに１回投与する１２５ｍｇの投薬計画を参照点として用いてシミュレートした結果のすべてを比較した。表５に示すように、シミュレートした投薬計画は大まかに４つの群に分類された：第１群の計画は負荷用量と維持用量の並びであり、第２群の計画は４週間ごとに１回投与される２５０ｍｇに基づく並びであり、第３群の計画は８週間ごとに１回投与される２５０ｍｇに基づく並びであり、第４群の計画は４週間ごとに１回投与される３７．５ｍｇに基づく低投薬の並びだった。
表５．レブリキズマブＡＤモデルでシミュレートした投薬計画

【0234】

第１群のレブリキズマブの投薬計画のそれぞれで経時的にＥＡＳＩ－７５を達成している患者のシミュレーションを図６に示す。ＰＫ－ＰＤモデルは、負荷用量の並びはすべて４週間ごとに１回の１２５ｍｇの投薬計画だけに対するＥＡＳＩ－７５の応答で小さな改善を生じることを予測した。この改善は、曲線の真ん中部分（たとえば、５６～８４日目）で最も明らかであり、その後の時点（１４０～１６８日目）ではほとんど薄められた。

【0235】

第２群のレブリキズマブの投薬計画のそれぞれで経時的にＥＡＳＩ－７５を達成している患者のシミュレーションを図７に示す。ＰＫ－ＰＤモデルは、４週間ごとに１回の２５０ｍｇに基づく計画は、曲線の真ん中部分の間で４週間ごとに１回の１２５ｍｇの計画からの分離（すなわち、ＥＡＳＩ－７５での改善）を示し始め、分離はその後の時点で維持されると予測した。

【0236】

第３群のレブリキズマブの投薬計画のそれぞれで経時的にＥＡＳＩ－７５を達成している患者のシミュレーションを図８に示す。ＰＫ－ＰＤモデルは、８週間ごとに１回投与される２５０ｍｇの計画は４週間ごとに１回投与される１２５ｍｇの計画に匹敵する有効性を有し、薬剤のない週（たとえば、１２週目及び２０週目）に軽い改善があり、次の投薬がある（たとえば、８週目及び１６週目）前の週でやや悪い結果があると予測した。

【0237】

第４群のレブリキズマブの投薬計画のそれぞれで経時的にＥＡＳＩ－７５を達成している患者のシミュレーションを図９に示す。ＰＫ－ＰＤモデルは、４週間ごとに１回投与される３７．５ｍｇの計画は４週間ごとに１回投与される１２５ｍｇの投薬計画よりも有効性が低いと予測した。

【0238】

要約すれば、レブリキズマブのアトピー性皮膚炎ＰＫ－ＰＤモデルは、４週間ごとに１回投与された３７．５ｍｇのレブリキズマブの用量を含む投薬計画を例外として、「４週間ごとに１回」のレブリキズマブの投薬計画はすべて、４週間ごとに１回投与される１２５ｍｇ（上記に記載されているフェーズＩＩ臨床試験Ｉで臨床的に調べられた用量）に比べて同等またはさらに良好なＥＡＳＩ－７５のスコアを提供すると予測した。これらのシミュレーションは４週間ごとに１回投与される３７．５ｍｇのレブリキズマブがＥＡＳＩ－７５のスコアによって評価すると他のシミュレートした投薬計画のいずれかよりも有効性が低いと予測されることを示した。

【0239】

レブリキズマブのアトピー性皮膚炎ＰＫ－ＰＤモデルはまた、最良のＥＡＳＩ－７５の成績は１６～２４週間の治療期間での４週間ごとに１回投与される２５０ｍｇのレブリキズマブ（負荷用量の有無にかかわらず）で得られることも予測した。モデルはまた、負荷用量を含めることが早期の時点で（たとえば、８週または１２週で）ＥＡＳＩ－７５の成績を改善するが、負荷用量を欠く投薬計画に比べたこの改善の影響は経時的に（たとえば、２０週または２４週で）低下することも予測した。従って、負荷用量を含めることは治療の経過での早期に改善された治療効果を提供してもよい。最終的に、モデルは８週間ごとに１回の２５０ｍｇのレブリキズマブの投与が４週間ごとに１回の１２５ｍｇのレブリキズマブの投与で予測されたＥＡＳＩ－７５の成績に類似するＥＡＳＩ－７５の改善を生じることを予測した。「２５０ｍｇのｑ８ｗ投薬計画」についてのＥＡＳＩ－７５における全体的な改善は、２５０ｍｇ用量が投与されない週（たとえば、４週）の間に幾分高く、２５０ｍｇ用量の投与（たとえば、８週）の直前の「１２５ｍｇのｑ４ｗ投薬計画」よりもやや低いと予測された。従って、ここに記載されているモデル化の結果は、多数のレブリキズマブ投薬計画がアトピー性皮膚炎患者に治療効果を提供すると予測されることを実証している。

【0240】

実施例４：臨床試験ＩＩ
臨床試験ＩＩは、ＴＣＳによって不適切に管理されている、持続性の中程度から重度のＡＤの成人患者（１８～７５歳）におけるレブリキズマブ単剤療法の安全性及び有効性を評価するためのフェーズＩＩ無作為非盲検試験であった。試験ＩＩのスキームを図１０に提供する。

【0241】

スクリーニング
試験に登録するのに適格な患者は以下に記載されている適格性基準をすべて満たす必要があった。

【0242】

試験対象患者基準には、以下：年齢１８～７５歳；Ｈａｎｉｆｉｎ／Ｒａｊｋａ基準によって診断され、スクリーニング時に少なくとも１年間症状があるＡＤ；スクリーニング時にＲａｊｋａ／Ｌａｎｇｅｌａｎｄ基準によって等級付けしたとき中程度から重度のＡＤ；ＡＤの治療のための少なくとも毎日のＴＣＳ及び定期的な皮膚軟化剤の≧１ヵ月（スクリーニング来診に先立って３ヵ月以内）の治療投薬計画に不適切な応答の既往歴；スクリーニング時且つ導入期間の終了時（来診３）にて≧１４のＥＡＳＩスコア、スクリーニング時且つ導入期間の終了時（来診３）にて≧３（５点尺度）のＩＧＡスコア；スクリーニング時体表面積（ＢＳＡ）の≧１０％のＡＤの関与；及びスクリーニング時≧３の掻痒ＶＡＳスコア（ＳＣＯＲＡＤの一部として評価された）；治療期間への参加の時点（１日目）でのプロトコールが指定した２週間の導入期間のＴＣＳ投薬計画（１４日のうち少なくとも１０日）の順守が含まれた。

【0243】

臨床試験除外基準には、以下：レブリキズマブを含む抗ＩＬ－１３または抗ＩＬ－４／ＩＬ－１３療法の過去及び／または現在の使用；スクリーニングに先立って４週間以内または治験薬の５半減期以内のいずれか長い方の治験薬の使用；生物製剤に対する重度のアレルギー反応もしくはアナフィラキシー反応またはレブリキズマブ注射の成分に対する既知の過敏症；ＴＣＳまたは試験で使用されるＴＣＳ製品に含有される他の成分に対する過敏症；導入期間に先立って７日以内の植物療法、伝統的なもしくは非伝統的な植物薬、必須脂肪酸または鍼治療を含むが、これらに限定されない補完医療、代替医療もしくはホメオパシー医療の使用、または試験中でのそのような医療の必要性；＜４０ｋｇの体重または＞３８ｋｇ／ｍ^２の肥満度指数；Ｔ細胞リンパ腫またはアレルギー性接触皮膚炎を含むが、これらに限定されない他の皮膚の状態の証拠；スクリーニング時（－１５日目）の活発な皮膚感染の証拠または進行中の治療（局所抗生剤を含む）；特定の感染；最近または活発な（６ヵ月以内）の寄生虫感染、特に回虫（たとえば、Ａｓｃａｒｉｓ，Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、扁形動物（たとえば、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ）感染の既往歴、またはリステリア感染の既往歴；来診１に先立って１２ヵ月以内に治療を必要とする活動型の結核；急性または慢性の肝炎または既知の肝硬変の証拠；ＨＩＶ感染を含む既知の免疫不全；スクリーニング時点でのＴＣＩ（局所カルシニューリン阻害剤）の使用；スクリーニング来診の前４週間以内での日焼け室／日焼けサロンの使用；スクリーニングの３ヵ月以内でのアレルゲン免疫療法；ベースライン来診（１日目）に先立って４週間以内での弱毒生ワクチンの接種；試験の間での計画された手術；スクリーニングＥＣＧまたは臨床検査（血液学、血清化学及び尿分析）における臨床的に有意な異常；スクリーニングの間での正常の上限（ＵＬＮ）×≧２．０のＡＳＴ、ＡＬＴまたは総ビリルビンの上昇；皮膚の基底細胞癌または有棘細胞癌または原位置での癌腫を含む既知の現在の悪性腫瘍または潜在的な悪性腫瘍についての現在の評価；子宮頸癌、非黒色腫皮膚癌；ステージＩの子宮癌の適切に治療された原位置での癌腫を除く、スクリーニングに先立って５年以内の悪性腫瘍の既往歴；ならびに治療にもかかわらず管理されない他の臨床的に有意な内科疾患が含まれた。

【0244】

導入期間
スクリーニングに続いて適格な患者は２週間の導入期間（－１４日目～－１日目）に入った。導入期間の後、患者はその試験前のＴＣＳ（及び他のＡＤの薬物）の使用を中止し、以下で要点を示すようなプロトコールが指定した局所療法投薬計画を始めた。導入期間の第１日目（－１４日目）に患者は導入期間全体を通して使用するためのＴＣＳを受け取った。具体的には、患者は身体での使用にためのトリアムシノロンアセトニド０．１％のクリームと、顔面及び間擦部位での使用のためのヒドロコルチゾン２．５％のクリームとを受け取った。患者は少なくとも１日１回乾燥皮膚表面に皮膚軟化剤を塗布し、１日２回活動性皮膚病変にクリームを塗布し、冒されていない領域にクリームを塗布しないように指導された。

【0245】

導入期間の終了時、疾患重症度の評価を行い、ＥＡＳＩ及びＩＧＡ（上記の試験対象患者基準を参照のこと）によって評価したとき、中程度から重度のＡＤを示し続けている患者が試験薬（レブリキズマブ）またはＴＣＳのみに対する無作為化について適格だった。

【0246】

治療期間（１～１２週目）
導入期間の終了時、プロトコールが指定したＴＣＳ投薬計画の順守を示し、適格性基準（上記の試験対象患者基準を参照のこと）を満たし続けた患者を無作為化した。合計約５０人の患者を以下の２つの治療群（図１０を参照のこと）：第１群：合計３回の投与について４週間ごとの（Ｑ４Ｗ）皮下注射（ＳＣ）によって投与される１２５ｍｇのレブリキズマブ；及び第２群：ＴＣＳクリームのみ、の１つに無作為化した（１：１）。第１群に無作為化された患者はプロトコールが指定したＴＣＳ投薬計画を受け入れず、第２群に無作為化された患者は導入期間の間に適用した同じＴＣＳ投薬計画を用いてＴＣＳを塗布し続けた（病変皮膚のみに１日２回）。

【0247】

安全性経過観察期間（１３～２０週目）
治療期間（１～１２週目）の間での試験治療を完了した患者はすべて安全性についてさらに８週間（１３～２０週目）観察された。この安全性経過観察期間の間に、第２群（ＴＣＳのみ）の患者は、導入期間及び治療期間の間に指定されたようなプロトコールが指定したＴＣＳ投薬計画を適用することをもはや必要とされなかった。代わりに、患者または試験の治験医師によって決定されるように、トリアムシノロンアセトニド０．１％クリーム及び／またはヒドロコルチゾン２．５％クリームが活動性皮膚病変に塗布されてもよい。同様に、治療群１（レブリキズマブ単剤療法）の患者は、患者または試験の治験医師によって決定されるように、トリアムシノロンアセトニド０．１％クリーム及び／またはヒドロコルチゾン２．５％クリームを活動性皮膚病変のみに使用してもよい。患者はすべて乾燥皮膚に１日少なくとも１回皮膚軟化剤を塗布し続けるように勧められた。

【0248】

局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）はこの試験の間のどんな時も許されなかった。スクリーニングの時点でＴＣＩを使用していた患者は、彼らが試験の間ＴＣＩを使用することを止めるのに同意し、且つ治験医師の意見でＴＣＩの使用を止め、プロトコールで指定されたＴＣＳクリームを代わりに使用することが安全であれば、試験に参加することを許された。

【0249】

レブリキズマブの用量及びスケジュールについての論理的根拠
試験ＩＩのためのレブリキズマブの用量及びスケジュールについての論理的根拠は試験Ｉについての上記に記載されている論理的根拠に類似した。このフェーズＩＩ試験では１つのレブリキズマブ用量投薬計画（１２５ｍｇのＱ４Ｗ［第１群］）を調べた。１２５ｍｇのＱ４Ｗ用量投薬計画は潜在的に有効な用量として含まれ、喘息におけるレブリキズマブの極めて重要なフェーズＩＩＩ成人試験（ＬＡＶＯＬＴＡ Ｉ及びＩＩ）にて検討された最高用量投薬計画だった。喘息とＡＤの間でのＩＬ－１３の役割及び薬物動態の予想される類似性を考えると、この用量はＡＤ患者で有効であってもよいと仮定された。

【0250】

しかしながら、上記に記載されているように、ＬＡＶＯＬＴＡ Ｉ及びＩＩの試験の結果は食い違った。２０１６年９月５日にオンラインで公開したｄｘ（ドット）ｄｏｉ（ドット）ｏｒｇ（スラッシュ）Ｓ２２１３－２６００（１６）３０２６５－Ｘで入手可能なＨａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．，２０１６。薬物動態及び薬物力学の結果は以前記載されたフェーズＩＩ試験に由来するものに一致したが、双方の試験が明瞭な用量・応答を示せなかったということは、薬剤曝露が類似しており、ＩＬ－１３経路が阻害されたことを示している。Ｈａｎａｎｉａ，ｅｔ ａｌ．，２０１６、上記。従って、本明細書に記載されている投薬計画ではレブリキズマブがアトピー性皮膚炎患者に臨床的に意味のある利益を提供するかどうかは不明確であった。

【0251】

フェーズＩＩ試験の主要評価項目は１２週目で評価した。１２週目での血清レブリキズマブの平均トラフ濃度は１２５ｍｇのＱ４Ｗを受け入れている患者について定常状態の値の９０％を超えると予想された。加えて、１２５ｍｇＱ４Ｗの用量については、１２週目で予測されるトラフ濃度はレブリキズマブがフェーズＩＩの喘息臨床試験で生物活性を実証した範囲の十分に範囲内にあった。

【0252】

対照群についての論理的根拠
治療群２の患者はＴＣＳクリームのみを受け入れたので、実薬対照として役立った。この治療群をレブリキズマブＳＣの対照として使用して、ＴＣＳと比べた単剤療法としてのレブリキズマブの安全性及び有効性を適正に評価した。

【0253】

ＴＣＳの使用は臨床実践における標準治療なのでＴＣＳ実薬対照群が含まれた（欧州皮膚科・性病科学会議［ＥＡＤＶ］２００９年の指針；Ｄａｒｓｏｗ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｕｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１０；２４：３１７－２８；米国皮膚科学会２０１４年の指針；Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４：７１（ｌ）：１１６－３２）。

【0254】

有効性結果判定法
この試験についてのＴＣＳのみと比べたレブリキズマブ単剤療法の探索的な有効性結果判定法は以下のとおりだった、順に：（ｉ）１２週目でのベースラインＥＡＳＩからの５０％または７５％の低下（ＥＡＳＩ５０／７５）を伴う患者のパーセント（ＥＡＳＩ－５０及びＥＡＳＩ－７５はベースラインと比べた１２週目でのＥＡＳＩスコアのそれぞれ５０％及び７５％の低下として定義した）；（ｉｉ）１２週目でのＥＡＳＩスコアのベースラインからのパーセント変化及び絶対的な変化；（ｉｉｉ）１２週目で０または１のＩＧＡスコアを達成している患者のパーセント；（ｉｖ）１２週目でのＩＧＡのベースラインからの≧２点の低下を伴う患者のパーセント；（ｖ）１２週目でのＩＧＡのベースラインからの絶対的な変化；（ｖｉ）１２週目で０または１のＩＧＳＡスコアを達成している患者のパーセント；（ｖｉｉ）１２週目でのＩＧＳＡのベースラインからの≧２点の低下を伴う患者のパーセント；（ｖｉｉｉ）１２週目でのＩＧＳＡのベースラインからの絶対的な変化；（ｉｘ）１２週目でのＳＣＯＲＡＤのベースラインからのパーセント変化及び絶対的な変化；（ｘ）１２週目でのＳＣＯＲＡＤのベースラインからの５０％または７５％の低下（ＳＣＯＲＡＤ－５０／７５）を伴う患者のパーセント；（ｘｉ）１２週目での冒された合計パーセント体表面積（ＢＳＡ）のベースラインからのパーセント変化；（ｘｉｉ）１２週目での掻痒ＶＡＳ（ＳＣＯＲＡＤの一部として評価される）によって評価されたときの掻痒のベースラインからの絶対的な変化及びパーセント変化；（ｘｉｉｉ）ベースラインから１２週目までの病勢増悪の数；ならびに（ｘｉｖ）１２週目の前にプロトコールが指定しないＴＣＳを受け入れた患者のパーセント。

【0255】

安全性結果判定法
この試験についての安全性結果判定法は以下のとおりだった：（ｉ）ＴＣＳのみと比べた単剤療法として使用したレブリキズマブによる１２週目で治療で出現した有害事象の発生；（ｉｉ）ベースラインにて及び試験中でのヒト抗薬物抗体（ＡＴＡ）の発生；（ｉｉｉ）試験全体にわたる皮膚及び他の臓器系の感染の頻度及び重症度；皮膚感染の臨床上の定義は以下のとおりだった：感染の診断は、皮疹の部位での蜂蜜色の痂皮、漿液性分泌物、膿疱、または疼痛の存在を含むが、これらに限定されない、及びＡＤ疾患における発熱または増悪（上記で定義されている）を含む全身性の特徴に関連してもよい治験医師の臨床評価に基づいた；（ｉｖ）治験医師によって評価されるような試験薬の中断に続く疾患反跳の発生；疾患反跳の臨床上の定義は、治療を開始する前よりも大きい重症度レベルまでの治療法の中止後の疾患重症度の有意な悪化であった（Ｈｉｊｎｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｕｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００７；２１（１）８５－９）；（ｖ）ベースラインから１２週目までの注射部位反応の発生；ならびに（ｖｉ）ベースラインから１２週目までの特定関心事の有害事象を含む治療で出現した有害事象の頻度及び重症度。

【0256】

結果
臨床試験ＩＩの重要な有効性の成績は以下の表６に要約する。データは１２週間の試験期間にわたるレブリキズマブ単剤療法は有効だったことを示している。ＥＡＳＩ－７５及びＥＡＳＩ－９０の成績はレブリキズマブ治療群とＴＣＳ治療群の間で類似していた一方で、ＩＧＡ、ＳＣＯＲＡＤ及び掻痒の成績はＴＣＳ群よりもレブリキズマブ群で幾分低かった。
表６．１２週目での重要な有効性の成績

^＊ベースラインの掻痒ＶＡＳ≧３の患者にて

【0257】

抗ＩＬ－１３抗体（レブリキズマブ）のアミノ酸配列
以下の表は、レブリキズマブのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３の領域のアミノ酸配列を、ＶＨ、ＶＬ、重鎖配列及び軽鎖配列と共に示す。以下の配列表で示し、上記に記載されているように、ＶＨ及び重鎖はＮ末端グルタミンを含んでもよく、重鎖はＣ末端リシンも含んでもよい。当該技術で周知のように、Ｎ末端グルタミン残基はピログルタミン酸を形成することができ、Ｃ末端リシン残基は製造過程の間に短縮することができる。
配列表

【図1】

【図2-1】

【図2-2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11-1】

【図11-2】

【図12-1】

【図12-2】

【配列表】

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