特許6996443４－ボロノフェニルアラニン前駆体、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニンの製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2021-12-20
(45)【発行日】2022-02-04
(54)【発明の名称】４－ボロノフェニルアラニン前駆体、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニンの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07F 5/02 20060101AFI20220128BHJP
C07B 59/00 20060101ALN20220128BHJP
【ＦＩ】
C07F5/02 D CSP
C07F5/02 C
C07B59/00
【請求項の数】
5
(21)【出願番号】P 2018135799
(22)【出願日】2018-07-19
(65)【公開番号】P2020011928
(43)【公開日】2020-01-23
【審査請求日】2020-09-10
(73)【特許権者】
【識別番号】000004123
【氏名又は名称】ＪＦＥエンジニアリング株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110002147
【氏名又は名称】特許業務法人酒井国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】立石 裕行
(72)【発明者】
【氏名】辻 厚至
(72)【発明者】
【氏名】大崎 勝彦
(72)【発明者】
【氏名】水川 陽介
【審査官】三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１４／０６１５０８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１５／０９３４６９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１７－５１３９３０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５２９３１２（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１５／１２９３７４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２０１６－２０４３１４（ＪＰ，Ａ）
【文献】Neumann, Constanze N.; Hooker, Jacob M.; Ritter, Tobias，Concerted nucleophilic aromatic substitution with 19F- and 18F-，Nature (London, United Kingdom) ，2016年，534(7607)，369-373
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｆ ５／０２
Ｃ０７Ｂ ５９／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式（１）で表される４－ボロノフェニルアラニン前駆体【化1】
【化2】
【化3】
【請求項2】
上記一般式（１）で表される化合物中、ヨードニウムイリド基はスピロ環を有するものであることを特徴とする請求項１に記載の４－ボロノフェニルアラニン前駆体。
【請求項3】
下記一般式（１）で表される４－ボロノフェニルアラニン前駆体【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【請求項4】
上記一般式（１）で表される化合物中、ヨードニウムイリド基はスピロ環を有するものであることを特徴とする請求項３に記載の２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法。
【請求項5】
下記一般式（４）で表される２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体【化8】
【化9】
【化10】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、４－ボロノフェニルアラニン前駆体、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニンの製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ホウ素中性子捕捉療法（Ｂｏｒｏｎ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ：ＢＮＣＴ）は、がん細胞に集積した特定のホウ素化合物に中性子を照射し、核分裂によって生じるα線とリチウム粒子とによってがん細胞を破壊する方法である。
【0003】
ＢＮＣＴの効果を上げるには、がん細胞に集積する特定のホウ素化合物の集積量を正確に確認する必要がある。このため、陽電子断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）を用いて特定のホウ素化合物ががん細胞に集積する集積量を確認する。
【0004】
ところで、ＢＮＣＴおよびＰＥＴで用いる特定のホウ素化合物として、４－ボロノフェニルアラニン（「ＢＰＡ」ともいう）を１８Ｆで標識したフルオロボロノフェニルアラニン（「１８Ｆ－ＦＢＰＡ」ともいう）を用いることが一般的である。
【0005】
１８Ｆ－ＦＢＰＡの合成方法としては、例えば、ＢＰＡを１８Ｆ２ガスと反応させて１８Ｆ－ＦＢＰＡを得る方法が記載されている（例えば、非特許文献１参照）。また、１８Ｆフッ化物イオンを用いた芳香環へのフッ素化反応として、ベンズアルデヒド体から１８Ｆ－ＤＯＰＡ（３，４－Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－６－［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏ－Ｌ－Ｐｈｅｎｙｌ ａｌａｎｉｎｅ）を標識合成するルートが報告されている（非特許文献２）。
【0006】
さらに、ＢＰＡ誘導体を１８Ｆのフッ化物イオンで求核置換反応させて１８Ｆ－ＦＢＰＡを得る方法や（例えば、特許文献１参照）、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ブロモフェニルアラニン誘導体をビスピナコールジボラン等によりホウ素化して１８Ｆ－ＦＢＰＡを合成する方法（例えば、特許文献２～４参照）が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【文献】国際公開第２０１４／０６１５０８号
【文献】国際公開第２０１５／０９３４６９号
【文献】国際公開第２０１５／１２９３７４号
【文献】特開２０１６－２０４３１４号公報
【非特許文献】
【0008】
【文献】Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．１９９１；４２，３２５－３２８．
【文献】Ａｐｐｌ Ｒａｄｉａｔ Ｉｓｏｔ．１９９３；４４：７３７－７４４．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
しかしながら、非特許文献１の方法では、１８Ｆ－ＦＢＰＡの大量合成が困難であり、１回の合成で数名分の量しか合成できないという問題がある。また、特許文献１の方法は、１８Ｆフッ化物イオンがホウ素と反応するため、目的の１８Ｆ標識前駆体を合成することができないおそれがある。
【0010】
また、特許文献２および３の方法では、１８Ｆ標識反応後に、ホウ素化反応等を実施するため、１工程多くなり、合成時間も長くなる。また、１８Ｆ標識反応後に、パラジウム触媒を使用するため、この触媒の除去や品質検定に手間がかかり、放射線量の減衰が大きくなるおそれがある。
【0011】
本発明は、上記に鑑みてなされたものであって、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニンの大量合成を可能とする、４－ボロノフェニルアラニン前駆体、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニンの製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明者らの鋭意研究の結果、４－ボロノフェニルアラニン前駆体のボロン酸基について、ホウ素のｓｐ２空軌道に非共有電子対を供与しうる保護基を使用することにより、１８Ｆフッ化物イオンでフッ素化する際に、ボロン酸基のｓｐ２空軌道と反応することなく位置選択的に１８Ｆ標識が可能となることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【0013】
すなわち、本発明にかかる４－ボロノフェニルアラニン前駆体は、下記一般式（１）で表される４－ボロノフェニルアラニン前駆体である。
（一般式（１）中、Ｒ１は、加水分解でボロン酸基となり、ホウ素のｓｐ２空軌道に非共有電子対を供与しうるボロン酸の保護基を有するボロン酸誘導体基であり、Ｒ２は、ヒドロキシル基、ボロン酸エステル基またはヨードニウムイリド基であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、置換基を有していてもよい炭素原子数２～１１のアルキルカルボニル基、または置換基を有していてもよい炭素原子数７～１１のアリールカルボニル基であり、Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素原子数６～１０のアリール基である。ただし、Ｒ３およびＲ４は、ともに水素ではない）。
【化1】
【0014】
また、本発明にかかる４－ボロノフェニルアラニン前駆体は、上記発明において、上記一般式（１）で表される化合物中、Ｒ１は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］－１，３，２－ジアザボリニル基、トリフルオロボレート基、下記一般式（２）で表されるボロン酸－Ｎ－メチルイミノジアセテート基、
または下記一般式（３）で表される環状トリオールボレート基
であることを特徴とする。
【化2】
【化3】
【0015】
また、本発明にかかる４－ボロノフェニルアラニン前駆体は、上記発明において、上記一般式（１）で表される化合物中、ヨードニウムイリド基はスピロ環を有するものであることを特徴とする。
【0016】
また、本発明にかかる２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法は、下記一般式（１）で表される４－ボロノフェニルアラニン前駆体
（一般式（１）中、Ｒ１は、加水分解でボロン酸基となり、ホウ素のｓｐ２空軌道に非共有電子対を供与しうるボロン酸の保護基を有するボロン酸誘導体基であり、Ｒ２は、ヒドロキシル基、ボロン酸エステル基またはヨードニウムイリド基であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、置換基を有していてもよい炭素原子数２～１１のアルキルカルボニル基、または置換基を有していてもよい炭素原子数７～１１のアリールカルボニル基であり、Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素原子数６～１０のアリール基である。ただし、Ｒ３およびＲ４は、ともに水素ではない）を、１８Ｆフッ化物イオンを用いて位置選択的に１８Ｆ標識して、下記式（４）で表される２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体
（一般式（４）中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、一般式（１）中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎと同一である）を製造することを特徴とする。
【化4】
【化5】
【0017】
また、本発明にかかる２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法は、上記発明において、上記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］－１，３，２－ジアザボリニル基、トリフルオロボレート基、下記一般式（２）で表されるボロン酸－Ｎ－メチルイミノジアセテート基、
または下記一般式（３）で表される環状トリオールボレート基
であることを特徴とする。
【化6】
【化7】
【0018】
また、本発明にかかる２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法は、上記発明において、上記一般式（１）で表される化合物中、ヨードニウムイリド基はスピロ環を有するものであることを特徴とする。
【0019】
また、本発明にかかる２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニンの製造方法は、下記一般式（４）で表される２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体
（一般式（４）中、Ｒ１は、加水分解でボロン酸基となり、ホウ素のｓｐ２空軌道に非共有電子対を供与しうるボロン酸の保護基を有するボロン酸誘導体基であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、置換基を有していてもよい炭素原子数２～１１のアルキルカルボニル基、または置換基を有していてもよい炭素原子数７～１１のアリールカルボニル基であり、Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素原子数６～１０のアリール基である。ただし、Ｒ３およびＲ４は、ともに水素ではない）を、酸で加水分解することを特徴とする。
【化8】
【発明の効果】
【0020】
本発明によれば、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニンの大量合成を可能とする、４－ボロノフェニルアラニン前駆体、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニンの製造方法を提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【0021】
以下に、本発明の４－ボロノフェニルアラニン前駆体、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニンの製造方法について詳細に説明する。
【0022】
本明細書において、「Ｃｐ～Ｃｑ」（ｐおよびｑは正の整数であり、ｐ＜ｑを満たす。）という用語は、この用語の直後に記載された有機基の炭素原子数がｐ～ｑであることを表す。例えば、「Ｃ１～Ｃ１２アルキル基」という表現は、炭素原子数１～１２のアルキル基を示し、「Ｃ６～Ｃ１０アリール基」という表現は、炭素原子数６～１０のアリール基を示す。
【0023】
本明細書において、「置換基を有していてもよい」という表現は、無置換、若しくは置換基を１～５個（好ましくは１、２若しくは３個）有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。許容される置換基としては、ハロゲン原子、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＮＯ２等が挙げられる。
【0024】
［４－ボロノフェニルアラニン前駆体］
４－ボロノフェニルアラニン前駆体は、下記一般式（１）の化合物である。
一般式（１）中、Ｒ１は、加水分解でボロン酸基となり、ホウ素のｓｐ２空軌道に非共有電子対を供与しうるボロン酸の保護基を有するボロン酸誘導体基であり、Ｒ２は、ヒドロキシル基、ボロン酸エステル基またはヨードニウムイリド基であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、置換基を有していてもよい炭素原子数２～１１のアルキルカルボニル基、または置換基を有していてもよい炭素原子数７～１１のアリールカルボニル基であり、Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素原子数６～１０のアリール基である。ただし、Ｒ３およびＲ４は、ともに水素ではない。
４－ボロノフェニルアラニン前駆体は、下記一般式（１）の化合物である。
【化9】
【0025】
Ｒ１は、加水分解によりボロン酸基となり、ホウ素のｓｐ２空軌道に非共有電子対を供与しうるボロン酸の保護基を有するボロン酸誘導体基である。Ｒ１として、ホウ素のｓｐ２空軌道に非共有電子対を供与しうるボロン酸の保護基を有するボロン酸誘導体基を選択することにより、４－ボロノフェニルアラニン前駆体を１８Ｆフッ化物イオンでフッ素化する際に、Ｒ１のボロン酸基のｓｐ２空軌道と反応することなく、位置選択的に１８Ｆ標識が可能となる。
【0026】
Ｒ１として、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］－１，３，２－ジアザボリニル基、トリフルオロボレート基、下記一般式（２）で表されるボロン酸－Ｎ－メチルイミノジアセテート基、
または下記一般式（３）で表される環状トリオールボレート基
を好ましく使用することができる。
【化10】
【化11】
【0027】
Ｒ２は、ヒドロキシル基、ボロン酸エステル基またはヨードニウムイリド基である。Ｒ２として、ヒドロキシル基、またはヨードニウムイリド基を選択することにより、金属触媒を使用することなく、１８Ｆフッ化物イオンで大量に１８Ｆ標識が可能となる。
【0028】
ヨードニウムイリド基は、スピロ環を有するものであることが好ましく、下記式（５）～（９）で表されるヨードニウムイリド基等を使用することができる。
中でも、上記式（９）で表されるヨードニウムイリド基が好適である。
【化12】
【0029】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、置換基を有していてもよい炭素原子数２～１１のアルキルカルボニル基、または置換基を有していてもよい炭素原子数７～１１のアリールカルボニル基である。
【0030】
置換基を有していてもよい炭素原子数２～１１のアルキルカルボニル基は、置換基を有していてもよい炭素原子数２～７のアルキルカルボニル基が好ましく、置換基を有していてもよい炭素原子数２～５のアルキルカルボニル基がより好ましい。置換基を有していてもよい炭素原子数２～１１のアルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、カプロイル基等が挙げられる。
【0031】
置換基を有していてもよい炭素原子数７～１１のアリールカルボニル基は、置換基を有していてもよい炭素原子数７～９のアリールカルボニル基が好ましい。置換基を有していてもよい炭素原子数７～１１のアリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。
【0032】
Ｒ３およびＲ４は、ともに水素ではなく、Ｒ３および／またはＲ４は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素原子数２～１１のアルキルカルボニル基、または置換基を有していてもよい炭素原子数７～１１のアリールカルボニル基である。
【0033】
Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素原子数６～１０のアリール基である。
【0034】
置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０のアルキル基は、置換基を有していてもよい炭素原子数１～６のアルキル基が好ましく、置換基を有していてもよい炭素原子数１～４のアルキル基がより好ましい。アルキル基は、直鎖、分岐鎖、または環状のアルキル基であってもよく、環状のアルキル基は、単環、多環のいずれであってもよい。炭素原子数１～１０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられ、ｔｅｒｔ－ブチル基が好ましい。
【0035】
置換基を有していてもよい炭素原子数６～１０のアリール基は、置換基を有していてもよい炭素原子数６～８のアリール基が好ましい。アリール基は、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基などが挙げられる。
【0036】
一般式（１）の化合物の具体例としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（（７，９－ジオキソ－６，１０－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イリデン）－３－ヨーダニル）－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル））プロパノエート、ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート等が挙げられるが、これに限定されない。
【0037】
一般式（１）の化合物は、ラセミ体であっても、またはＳ体（ＤＬ表示法ではＬ体）若しくはＲ体（ＤＬ表示法ではＤ体）であってもよいが、下記一般式（１’）の化合物のようにＳ体であることが好ましい。
一般式（１’）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、一般式（１）中のものと同じであり、好ましい範囲も同様である。
【化13】
【0038】
［２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法］
以下、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法について説明する。
本発明の製造方法における各工程において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離され得る。目的化合物は、例えば、（ｉ）必要に応じて触媒等の不要物を濾去し、（ｉｉ）反応混合物に水、および水と混和しない溶媒（例えば、酢酸エチル、クロロホルム等）を加えて目的化合物を抽出し、（ｉｉｉ）有機層を水洗して、必要に応じて無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（ｉｖ）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて公知の方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等）により、さらに精製することができる。また、各工程の目的化合物は、精製することなく次の反応に提供することも可能である。
以下、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法について説明する。
本発明の製造方法における各工程において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離され得る。目的化合物は、例えば、（ｉ）必要に応じて触媒等の不要物を濾去し、（ｉｉ）反応混合物に水、および水と混和しない溶媒（例えば、酢酸エチル、クロロホルム等）を加えて目的化合物を抽出し、（ｉｉｉ）有機層を水洗して、必要に応じて無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（ｉｖ）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて公知の方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等）により、さらに精製することができる。また、各工程の目的化合物は、精製することなく次の反応に提供することも可能である。
【0039】
本発明は、一般式（１）で表される４－ボロノフェニルアラニン前駆体
（一般式（１）中、Ｒ１は、加水分解でボロン酸基となり、ホウ素のｓｐ２空軌道に非共有電子対を供与しうるボロン酸の保護基を有するボロン酸誘導体基であり、Ｒ２は、ヒドロキシル基、ボロン酸エステル基またはヨードニウムイリド基であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、置換基を有していてもよい炭素原子数２～１１のアルキルカルボニル基、または置換基を有していてもよい炭素原子数７～１１のアリールカルボニル基であり、Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素原子数１～１０のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素原子数６～１０のアリール基である。ただし、Ｒ３およびＲ４は、ともに水素ではない）を、１８Ｆフッ化物イオンを用いて位置選択的に１８Ｆ標識して、下記式（４）で表される２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体
（一般式（４）中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、一般式（１）中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎと同一である）を製造する。
【化14】
【化15】
【0040】
本発明の２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法では、一般式（１）で表される４－ボロノフェニルアラニン前駆体のＲ１として、ホウ素のｓｐ２空軌道に非共有電子対を供与しうるボロン酸の保護基を有するボロン酸誘導体基を選択するため、１８Ｆフッ化物イオンでフッ素化する際に、ホウ素と反応することなく、位置選択的に１８Ｆ標識が可能となる。
【0041】
サイクロトロンより生成した［１８Ｆ］フッ化物イオンをイオン交換樹脂カラムに吸着させ、炭酸カリウム等を含む溶離液で溶出させてＫ１８Ｆとし、これを求核剤として使用し、一般式（１）で表される４－ボロノフェニルアラニン前駆体を１８Ｆ標識することができる。または、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着したイオン交換樹脂カラムを、一般式（１）で表される４－ボロノフェニルアラニン前駆体を含む溶離液で溶離し、所定条件で反応させることにより、４－ボロノフェニルアラニン前駆体を１８Ｆ標識してもよい。
【0042】
本発明では、一般式（１）で表される４－ボロノフェニルアラニン前駆体のＲ２として、ヒドロキシル基、ボロン酸エステル基またはヨードニウムイリド基を選択するため、高収率で４－ボロノフェニルアラニン前駆体を１８Ｆ標識することができる。
【0043】
ヒドロキシル基の１８Ｆフッ化物イオンによるフッ素化は、下記一般式（８０）で示す脱酸素的フッ素化剤等を介して行う。
【化16】
【0044】
なお、上記の１８Ｆフッ化物イオンによるフッ素化は、４－ボロノフェニルアラニン前駆体に限定されるものではなく、例えば、ボロン酸基を有する芳香族化合物、または複素環化合物においても、ボロン酸基が、加水分解によりボロン酸基となるホウ素のｓｐ２空軌道に非共有電子対を供与しうるボロン酸の保護基により保護されたボロン酸誘導体基として存在し、１８Ｆ標識をする位置にヒドロキシル基、ボロン酸エステル基またはヨードニウムイリド基を有している場合には、位置選択的に１８Ｆ標識が可能となる。
【0045】
例えば、下記スキーム中の化合物（７７）を１８Ｆフッ化物イオンによるフッ素化を行う場合にも、ヒドロキシル基を位置選択的に１８Ｆ標識することができる。
【化17】
【0046】
化合物（７７）は、２－ピラジンカルボニルクロリド（化合物（７０））と４－アセチルオキシフェニルアラニン（化合物（７１））から合成した３－（４－アセチルオキシフェニル）－２－（（２－ピラジンカルボニル）アミノ）プロパン酸（７２）と、１－アミノ－３－メチルブチルボロン酸（化合物（７３））と、１，８－ジアミノナフタレン（７４）から合成した２－（１－アミノ－３－メチルブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフト[１，８－ｄｅ][１，３，２]ジアザボリニン（化合物（７５））により、化合物（７６）を合成し、アセチルオキシ基を還元することにより得ることができる。
【0047】
化合物（７７）を一般式（８０）で示す脱酸素的フッ素化剤等によりフッ素化することにより、化合物（７８）が得られ、加水分解により化合物（７９）を得ることができる。
【0048】
また、同様にして、アスタチン（Ａｔ）の放射性同位体を基質に付加することも可能となる。
【0049】
さらに、本発明において、一般式（４）の化合物を脱保護することにより、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニンを得ることができる。この工程を行うことにより、３～５個の保護基を一度で効率的に脱離することが可能となる。
【0050】
脱保護は、一般式（４）のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の種類に応じた公知の種々の方法により行うことができ、特に限定されないが、一般式（４）の化合物を酸または塩基により処理することが好ましく、酸により処理することがより好ましい。
【0051】
脱保護に用いる酸としては、例えば、ハロゲン化水素、ハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、スルホン酸、クロム酸等が挙げられ、ハロゲン化水素が好ましい。ハロゲン化水素としては、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素が挙げられ、臭化水素が好ましい。ハロゲン化水素酸としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸が挙げられ、臭化水素酸が好ましい。
【0052】
溶媒を使用する場合、使用する溶媒としては、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」ともいう）、メタノール、エタノール等が挙げられる。これらは１種単独で用いてもよく、２種以上の混合溶媒であってもよい。
【0053】
反応温度は、１００～２５０℃が好ましく、１２０～２３０℃がより好ましく、１３０～２００℃がさらに好ましい。
反応時間は、１～６０分が好ましく、５～３０分がより好ましく、１０～２０分がさらに好ましい。
反応時間は、１～６０分が好ましく、５～３０分がより好ましく、１０～２０分がさらに好ましい。
【0054】
一般式（１）の化合物は、ラセミ体であっても、またはＳ体（ＤＬ表示法ではＬ体）若しくはＲ体（ＤＬ表示法ではＤ体）であってもよいが、一般式（１’）の化合物のようにＳ体であることが好ましい。一般式（１’）の化合物は、例えばキラル触媒等を用いて一般式（１’）の化合物を選択的に合成することができる。あるいは、一般式（１’）の化合物は、公知の精製法を用いてラセミ体から精製されてもよい。
【0055】
２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法の好適な一実施形態として、下記の合成スキームが例示される。
一般式（１４）中、Ｐｈはフェニル基を表す。
【化18】
【0056】
ａ－９工程は、放射性化合物を含むので例えば、ＪＦＥエンジニアリング（株）製のＡＭ－ＨＢ０１等の自動合成装置を用いて行うことが好ましい。
【0057】
＜ａ－１工程＞
ａ－１工程は、一般式（１１）の化合物をボラン酸の保護基と反応させ、一般式（１２）の化合物を得る工程である。ａ－１工程で用いるホウ酸の保護基としては、ホウ素のｓｐ２空軌道に非共有電子対を供与しうるものが好ましく、Ｒ１としては、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］－１，３，２－ジアザボリニル基、トリフルオロボレート基、ボロン酸－Ｎ－メチルイミノジアセテート基、環状トリオールボレート基が例示される。
ａ－１工程は、一般式（１１）の化合物をボラン酸の保護基と反応させ、一般式（１２）の化合物を得る工程である。ａ－１工程で用いるホウ酸の保護基としては、ホウ素のｓｐ２空軌道に非共有電子対を供与しうるものが好ましく、Ｒ１としては、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］－１，３，２－ジアザボリニル基、トリフルオロボレート基、ボロン酸－Ｎ－メチルイミノジアセテート基、環状トリオールボレート基が例示される。
【0058】
溶媒は、特に限定されないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」ともいう）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」ともいう）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」ともいう）、トルエン、キシレン、またはこれらの混合溶媒を使用することができる。
【0059】
反応温度は、－２０℃～１２０℃が好ましく、室温～７０℃がより好ましい。反応時間は、１～２４時間が好ましく、５～１８時間がより好ましい。
【0060】
トリフルオロボレート基とする場合は、例えば、４－ホルミル－３－フルオロフェニルホウ酸のアセトニトリル懸濁駅液に、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム等のフッ化物塩の水溶液を加え、さらにＬ－酒石酸のＴＦＨ溶液等を加え、沈殿物をろ取し、ろ液を減圧濃縮すればよい。反応温度は、０℃～４０℃が好ましい。
【0061】
一般式（１１）の化合物は、市販品を用いてもよく、公知の合成方法を用いて合成してもよい。
【0062】
＜ａ－２工程＞
ａ－２工程は、一般式（１２）の化合物をハロゲン化試薬と反応させて、一般式（１３）の化合物を得る工程である。ａ－２工程のＸは、フッ素、塩素、ヨウ素または臭素であり、入手性の観点から臭素が好ましい。
ａ－２工程は、一般式（１２）の化合物をハロゲン化試薬と反応させて、一般式（１３）の化合物を得る工程である。ａ－２工程のＸは、フッ素、塩素、ヨウ素または臭素であり、入手性の観点から臭素が好ましい。
【0063】
ａ－２工程で使用するハロゲン化試薬は、Ｎ－ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」ともいう）、Ｎ－ヨードスクシンイミド、ジブロモイソシアヌル酸、１，３－ジヨード－５，５’－ジメチルヒダントイン等が例示される。触媒としては、過酸化物等が例示される。
【0064】
溶媒は、特に限定されないが、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素等が挙げられ、これらは１種単独で用いてもよく、２種以上の混合溶媒であってもよい。
【0065】
反応温度は、室温～１２０℃が好ましく、８０～１００℃がより好ましい。反応時間は、１～２４時間が好ましく、６～１２時間がより好ましい。
【0066】
＜ａ－３工程＞
ａ－３工程は、一般式（１３）の化合物を修飾アミノ酸と反応させ、一般式（１４）の化合物を得る工程である。
ａ－３工程は、一般式（１３）の化合物を修飾アミノ酸と反応させ、一般式（１４）の化合物を得る工程である。
【0067】
修飾アミノ酸は、特に限定されないが、例えば、Ｎ－ジフェニルメチレングリシンメチルエステル、Ｎ－ジフェニルメチレングリシンエチルエステル、Ｎ－ジフェニルメチレングリシンｔｅｒｔ－ブチルエステル、４－クロロベンジリデングリシンｔｅｒｔ－ブチルエステル、Ｎ－ジフェニルメチレングリシンベンジルエステルエステル等が挙げられ、Ｎ－ジフェニルメチレングリシン－ｔｅｒｔ－ブチルエステルが好ましい。
【0068】
ａ－３工程は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、反応速度の観点から水酸化カリウムが好ましい。
【0069】
溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、トルエンが好ましい。
反応温度は、－２０～１００℃が好ましく、－１０～５０℃がより好ましく、－５～１０℃がさらに好ましい。反応時間は、１～６０分が好ましく、５～４５分がより好ましく、１０～３０分がさらに好ましい。
反応温度は、－２０～１００℃が好ましく、－１０～５０℃がより好ましく、－５～１０℃がさらに好ましい。反応時間は、１～６０分が好ましく、５～４５分がより好ましく、１０～３０分がさらに好ましい。
【0070】
＜ａ－４工程＞
ａ－４工程は、一般式（１４）の化合物から、酸性水溶液中にてアミノ酸保護基を脱離させ、一般式（１５）の化合物を得る工程である。
ａ－４工程は、一般式（１４）の化合物から、酸性水溶液中にてアミノ酸保護基を脱離させ、一般式（１５）の化合物を得る工程である。
【0071】
溶媒は、特に限定されないが、クエン酸、またはシュウ酸水溶液とアセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦとの混合溶媒を例示することができる。クエン酸が好ましい。
【0072】
反応温度は、室温～１００℃が好ましく、室温～７０℃がより好ましい。反応時間は、１～２４時間が好ましく、１～５時間がより好ましい。
【0073】
＜ａ－５工程＞
ａ－５工程は、一般式（１５）の化合物のアミノ基に、塩基性条件下で保護基を付加させ、一般式（１６）の化合物を得る工程である。使用される保護基は、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（「Ｂｏｃ２Ｏ」ともいう）、ベンジルクロロホルメート等が例示される。
ａ－５工程は、一般式（１５）の化合物のアミノ基に、塩基性条件下で保護基を付加させ、一般式（１６）の化合物を得る工程である。使用される保護基は、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（「Ｂｏｃ２Ｏ」ともいう）、ベンジルクロロホルメート等が例示される。
【0074】
使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が例示される。炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが
好ましい。
好ましい。
【0075】
溶媒は、特に限定されないが、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦを例示することができる。アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦが好ましい。
【0076】
反応温度は、－２０～１００℃が好ましく、０℃～５０℃がより好ましい。反応時間は、１～２４時間が好ましく、５～１８時間がより好ましい。
【0077】
＜ａ－６工程＞
ａ－６工程は、一般式（１６）の化合物を、水素還元して一般式（１７）の化合物を得る工程である。使用する触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等が例示される。
ａ－６工程は、一般式（１６）の化合物を、水素還元して一般式（１７）の化合物を得る工程である。使用する触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等が例示される。
【0078】
溶媒は、特に限定されないが、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、メタノール、エタノール等を例示することができる。メタノール、エタノールが好ましい。
【0079】
反応温度は、－２０～１００℃が好ましく、室温～７０℃がより好ましい。反応時間は、１～４８時間が好ましく、５～３６時間がより好ましい。
【0080】
＜ａ－７工程＞
ａ－７工程は、一般式（１７）の化合物を、ジアゾニウムを経てヨウ素化して一般式（１８）の化合物を得る工程である。ジアゾニウム反応試薬としては、亜硝酸ナトリム、亜硝酸カリウム、亜硝酸イソブチル等が例示される。ヨウ素化試薬としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が例示される。
ａ－７工程は、一般式（１７）の化合物を、ジアゾニウムを経てヨウ素化して一般式（１８）の化合物を得る工程である。ジアゾニウム反応試薬としては、亜硝酸ナトリム、亜硝酸カリウム、亜硝酸イソブチル等が例示される。ヨウ素化試薬としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が例示される。
【0081】
溶媒は、特に限定されないが、水、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、またはこれらの混合溶媒を例示することができる。
【0082】
反応温度は、－２０℃～室温が好ましく、－１０～１０℃がより好ましい。反応時間は、３０分～３時間が好ましく、３０分～２時間がより好ましい。
【0083】
＜ａ－８工程＞
ａ－８工程は、一般式（１８）の化合物を、過酸化物等の酸化剤の存在下、ヨウ素を超原子価ヨードニウムイリドとして一般式（１９）の化合物を得る工程である。酸化剤としては、３－クロロ過安息香酸、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－ビス（テトラフルオロボラート）等が例示される。
ａ－８工程は、一般式（１８）の化合物を、過酸化物等の酸化剤の存在下、ヨウ素を超原子価ヨードニウムイリドとして一般式（１９）の化合物を得る工程である。酸化剤としては、３－クロロ過安息香酸、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－ビス（テトラフルオロボラート）等が例示される。
【0084】
溶媒は、クロロホルム等を使用することができる。
反応温度は、０～４０℃が好ましく、１０～４０℃がより好ましい。反応時間は、２時間～１２時間が好ましく、２分～８時間がより好ましい。
反応温度は、０～４０℃が好ましく、１０～４０℃がより好ましい。反応時間は、２時間～１２時間が好ましく、２分～８時間がより好ましい。
【0085】
＜ａ－９工程＞
ａ－９工程は、一般式（１９）の化合物を、［１８Ｆ］フッ化物イオンでフッ素化して一般式（２０）の化合物を得る工程である。
ａ－９工程は、一般式（１９）の化合物を、［１８Ｆ］フッ化物イオンでフッ素化して一般式（２０）の化合物を得る工程である。
【0086】
溶媒は、特に限定されないが、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦを使用することができる。
反応温度は、４０℃～１５０℃が好ましく、６０～１４０℃がより好ましい。反応時間は、１分～１時間が好ましく、５分～３０分がより好ましい。
反応温度は、４０℃～１５０℃が好ましく、６０～１４０℃がより好ましい。反応時間は、１分～１時間が好ましく、５分～３０分がより好ましい。
【0087】
なお、一般式（１８）の化合物を、アミンとハロゲン原子とのクロスカップリング反応を抑制するためｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル化試薬（Ｂｏｃ化試薬）等で保護した後に、パラジウム触媒を使用し、ピナコールホウ酸誘導体とした後、銅触媒の存在下、フッ素化試薬と反応させることもできる（国際公開第２０１５／０９３４６９号等参照）。
【0088】
また、２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法の好適な他の一実施形態として、下記の合成スキームが例示される。
一般式（３４）中、Ｐｈはフェニル基を表す。
【化19】
【0089】
ｂ－８工程は、放射性化合物を含むので例えば、ＪＦＥエンジニアリング（株）製のＡＭ－ＨＢ０１等の自動合成装置を用いて行うことが好ましい。
【0090】
＜ｂ－１工程＞
ｂ－１工程は、一般式（３０）の化合物をボラン酸の保護基と反応させ、一般式（３１）の化合物を得る工程である。ｂ－１工程で用いるホウ酸の保護基、溶媒、反応時間、反応温度は、ａ－１工程と同様である。
ｂ－１工程は、一般式（３０）の化合物をボラン酸の保護基と反応させ、一般式（３１）の化合物を得る工程である。ｂ－１工程で用いるホウ酸の保護基、溶媒、反応時間、反応温度は、ａ－１工程と同様である。
【0091】
一般式（３０）の化合物は、市販品を用いてもよく、公知の合成方法を用いて合成してもよい。
【0092】
＜ｂ－２工程＞
ｂ－２工程は、一般式（３１）の化合物の水酸基に、保護基を付加させ一般式（３２）の化合物を得る工程である。保護基Ｒ６としては、炭素数６～１２のアリール基が好ましい。
ｂ－２工程は、一般式（３１）の化合物の水酸基に、保護基を付加させ一般式（３２）の化合物を得る工程である。保護基Ｒ６としては、炭素数６～１２のアリール基が好ましい。
【0093】
溶媒は、特に限定されないが、ＤＭＦ等を使用することができる。
反応温度は、０℃～６０℃が好ましく、１０～４０℃がより好ましい。反応時間は、１～２４時間が好ましく、３～８時間がより好ましい。
反応温度は、０℃～６０℃が好ましく、１０～４０℃がより好ましい。反応時間は、１～２４時間が好ましく、３～８時間がより好ましい。
【0094】
＜ｂ－３工程＞
ｂ－３工程は、一般式（３２）の化合物をハロゲン化試薬と反応させて、一般式（３３）の化合物を得る工程である。ｂ－３工程のＸは、フッ素、塩素、ヨウ素または臭素であり、入手性の観点から臭素が好ましい。ｂ－３工程で用いるハロゲン化試薬、溶媒、反応時間、反応温度は、ａ－２工程と同様である。
ｂ－３工程は、一般式（３２）の化合物をハロゲン化試薬と反応させて、一般式（３３）の化合物を得る工程である。ｂ－３工程のＸは、フッ素、塩素、ヨウ素または臭素であり、入手性の観点から臭素が好ましい。ｂ－３工程で用いるハロゲン化試薬、溶媒、反応時間、反応温度は、ａ－２工程と同様である。
【0095】
＜ｂ－４工程＞
ｂ－４工程は、一般式（３３）の化合物を修飾アミノ酸と反応させ、一般式（３４）の化合物を得る工程である。ｂ－４工程で使用する修飾アミノ酸、塩基、溶媒、反応時間、反応温度は、ａ－３工程と同様である。
ｂ－４工程は、一般式（３３）の化合物を修飾アミノ酸と反応させ、一般式（３４）の化合物を得る工程である。ｂ－４工程で使用する修飾アミノ酸、塩基、溶媒、反応時間、反応温度は、ａ－３工程と同様である。
【0096】
＜ｂ－５工程＞
ｂ－５工程は、一般式（３４）の化合物から、酸性水溶液中にてアミノ酸保護基を脱離させ、一般式（３５）の化合物を得る工程である。ｂ－５工程で使用する溶媒、反応時間、反応温度は、ａ－４工程と同様である。
ｂ－５工程は、一般式（３４）の化合物から、酸性水溶液中にてアミノ酸保護基を脱離させ、一般式（３５）の化合物を得る工程である。ｂ－５工程で使用する溶媒、反応時間、反応温度は、ａ－４工程と同様である。
【0097】
＜ｂ－６工程＞
ｂ－６工程は、一般式（３５）の化合物のアミノ基に、塩基性条件下で保護基を付加させ、一般式（３６）の化合物を得る工程である。ｂ－６工程で使用する保護基、塩基、溶媒、反応時間、反応温度は、ａ－５工程と同様である。
ｂ－６工程は、一般式（３５）の化合物のアミノ基に、塩基性条件下で保護基を付加させ、一般式（３６）の化合物を得る工程である。ｂ－６工程で使用する保護基、塩基、溶媒、反応時間、反応温度は、ａ－５工程と同様である。
【0098】
＜ｂ－７工程＞
ｂ－７工程は、一般式（３６）の化合物を、水素還元して一般式（３７）の化合物を得る工程である。ｂ－７工程で使用する溶媒、反応時間、反応温度は、ａ－６工程と同様である。
ｂ－７工程は、一般式（３６）の化合物を、水素還元して一般式（３７）の化合物を得る工程である。ｂ－７工程で使用する溶媒、反応時間、反応温度は、ａ－６工程と同様である。
【0099】
＜ｂ－８工程＞
ｂ－８工程は、一般式（３７）の化合物を、［１８Ｆ］フッ化物イオンでフッ素化して一般式（３８）の化合物を得る工程である。
ｂ－８工程は、一般式（３７）の化合物を、［１８Ｆ］フッ化物イオンでフッ素化して一般式（３８）の化合物を得る工程である。
【0100】
一般式（３７）の化合物の［１８Ｆ］フッ化物イオンでのフッ素化は、まず、クロロホルム等の溶媒を使用し、炭酸銀とともに一般式（８０）等の脱酸素的フッ素化剤とヒドロキシル基とを反応させた後、［１８Ｆ］フッ化物イオンで協奏的に置換反応させる。
【実施例】
【0101】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0102】
［実施例１］
実施例１は、以下の合成スキームで合成を行った。
Ｐｈはフェニル基を表す。
実施例１は、以下の合成スキームで合成を行った。
【化20】
【0103】
＜合成例１＞
２－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフト[１，８－ｄｅ][１，３，２]ジアザボリニン（化合物（４１））の合成
アルゴン雰囲気下、（４－メチル－３－ニトロフェニル）ボロン酸（３．６２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１，８－ジアミノナフタレン（４．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）と４Åモレキュラーシーブス５００ｍｇをジメチルスルホキシド、トルエンの混合溶液５５ｍＬ（１：１０（ｖ／ｖ））に溶解させ、１２時間Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置中で還流した。反応の終了を薄層クロマトグラフィー（ｔｈｉｎ－ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、「ＴＬＣ」ともいう）で確認したのち、反応溶液を室温付近まで冷却した。反応溶液に３０ｍＬの水を加え、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム（「ＭｇＳＯ４」ともいう）で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（４１）を得る（５．５５ｇ、９１．５％）。
２－（４－メチル－３－ニトロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフト[１，８－ｄｅ][１，３，２]ジアザボリニン（化合物（４１））の合成
アルゴン雰囲気下、（４－メチル－３－ニトロフェニル）ボロン酸（３．６２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１，８－ジアミノナフタレン（４．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）と４Åモレキュラーシーブス５００ｍｇをジメチルスルホキシド、トルエンの混合溶液５５ｍＬ（１：１０（ｖ／ｖ））に溶解させ、１２時間Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置中で還流した。反応の終了を薄層クロマトグラフィー（ｔｈｉｎ－ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、「ＴＬＣ」ともいう）で確認したのち、反応溶液を室温付近まで冷却した。反応溶液に３０ｍＬの水を加え、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム（「ＭｇＳＯ４」ともいう）で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（４１）を得る（５．５５ｇ、９１．５％）。
【0104】
（化合物（４１）の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳ）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0105】
＜合成例２＞
２－（４－（ブロモメチル）－３－ニトロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン（化合物（４２））の合成
化合物（４１）（２．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（３０ｍＬ）に、０．０５等量のアザビスイソブチルニトリル、１．１等量のＮ－ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」ともいう）を加え、９０℃で一晩加熱還流した。溶媒を留去したのち、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（４２）を得た（３．１ｇ、８７％）。
２－（４－（ブロモメチル）－３－ニトロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン（化合物（４２））の合成
化合物（４１）（２．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（３０ｍＬ）に、０．０５等量のアザビスイソブチルニトリル、１．１等量のＮ－ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」ともいう）を加え、９０℃で一晩加熱還流した。溶媒を留去したのち、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（４２）を得た（３．１ｇ、８７％）。
【0106】
（化合物（４２）の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳ）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0107】
＜合成例３＞
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）－２－ニトロフェニル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート（化合物（４３））の合成
化合物（４２）（３．１ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ジフェニルメチレン）グリシン－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．６ｇ、１．１等量）、０．０５等量の（Ｒ）－４，４－ジブチル－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミドをトルエン３０ｍＬ、９Ｍ水酸化カリウム水溶液（「ＫＯＨ水溶液」ともいう）３０ｍＬに溶解させ、０℃で１２時間攪拌した。ＫＯＨ水溶液を除去したのち、トルエン層を３０ｍＬのブラインで３回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧留去することで化合物（４３）の粗精製物を得る。化合物（４３）の粗精製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（３．８７ｇ、８１％）。
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）－２－ニトロフェニル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート（化合物（４３））の合成
化合物（４２）（３．１ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ジフェニルメチレン）グリシン－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．６ｇ、１．１等量）、０．０５等量の（Ｒ）－４，４－ジブチル－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミドをトルエン３０ｍＬ、９Ｍ水酸化カリウム水溶液（「ＫＯＨ水溶液」ともいう）３０ｍＬに溶解させ、０℃で１２時間攪拌した。ＫＯＨ水溶液を除去したのち、トルエン層を３０ｍＬのブラインで３回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧留去することで化合物（４３）の粗精製物を得る。化合物（４３）の粗精製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（３．８７ｇ、８１％）。
【0108】
（化合物（４３）の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳ）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０－７．３５（ｍ，１３Ｈ，Ａｒ），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０－７．３５（ｍ，１３Ｈ，Ａｒ），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0109】
＜合成例４＞
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）－２－ニトロフェニル）－２－アミノプロパノエート（化合物（４４））の合成
化合物（４３）（３．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」ともいう）と２０ｍＬの２０％クエン酸水溶液の混液に溶解させ、２時間室温で攪拌させる。ＴＨＦを減圧留去したのち、２０ｍＬのジエチルエーテルに再溶解させ、２０ｍＬのブラインで３回洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、溶媒を留去することで化合物（４４）の粗精製物を得る（２．５２ｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）－２－ニトロフェニル）－２－アミノプロパノエート（化合物（４４））の合成
化合物（４３）（３．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」ともいう）と２０ｍＬの２０％クエン酸水溶液の混液に溶解させ、２時間室温で攪拌させる。ＴＨＦを減圧留去したのち、２０ｍＬのジエチルエーテルに再溶解させ、２０ｍＬのブラインで３回洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、溶媒を留去することで化合物（４４）の粗精製物を得る（２．５２ｇ）。
【0110】
（化合物（４４）の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳ）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ（Ａｒは芳香族を表す）），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ（Ａｒは芳香族を表す）），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0111】
＜合成例５＞
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）－２－ニトロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブロキシカルボニル）アミノ）プロパノエート(化合物（４５）)の合成
化合物（４４）（２．５２ｇ）の粗精製物を２０ｍＬのアセトンに溶解し、１０ｍＬの炭酸カリウム水溶液（「Ｋ２ＣＯ３水溶液」ともいう）を加える。１．２等量のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネートを反応溶液に加え室温で１７時間撹拌する。反応終了をＴＬＣで確認後、アセトンを減圧留去し、酢酸エチルに再溶解し、有機層をブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させたのち、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（４５）（２．６１ｇ、８３％、２ｓｔｅｐｓ）を得る。
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）－２－ニトロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブロキシカルボニル）アミノ）プロパノエート(化合物（４５）)の合成
化合物（４４）（２．５２ｇ）の粗精製物を２０ｍＬのアセトンに溶解し、１０ｍＬの炭酸カリウム水溶液（「Ｋ２ＣＯ３水溶液」ともいう）を加える。１．２等量のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネートを反応溶液に加え室温で１７時間撹拌する。反応終了をＴＬＣで確認後、アセトンを減圧留去し、酢酸エチルに再溶解し、有機層をブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させたのち、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（４５）（２．６１ｇ、８３％、２ｓｔｅｐｓ）を得る。
【0112】
（化合物（４５）の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳ）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，１８Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，１８Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0113】
＜合成例６＞
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－アミノ－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（化合物（４６））の合成
アルゴン雰囲気下、化合物（４５）（２．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の１５ｍＬエタノール溶液を氷冷し、ゆっくりとパラジウム炭素（１００ｍｇ、２１μｍｏｌ）を加えた。アルゴンを水素に置換後、室温にて３０時間攪拌した。アルゴン置換、セライトろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりオイル状の化合物（４６）（１．９８ｇ、８４％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－アミノ－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（化合物（４６））の合成
アルゴン雰囲気下、化合物（４５）（２．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の１５ｍＬエタノール溶液を氷冷し、ゆっくりとパラジウム炭素（１００ｍｇ、２１μｍｏｌ）を加えた。アルゴンを水素に置換後、室温にて３０時間攪拌した。アルゴン置換、セライトろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりオイル状の化合物（４６）（１．９８ｇ、８４％）を得た。
【0114】
（化合物（４６）の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳ）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，１８Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，１８Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0115】
＜合成例７＞
ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－ヨード－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（化合物（４７））の合成
アルゴン雰囲気下、化合物（４６）（１．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール溶液（５ｍＬ）を０℃で撹拌し、３．６Ｍのテトラフルオロホウ酸水溶液を１．３３ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）加える。反応溶液を０℃で３０分撹拌したのち、亜硝酸ナトリウム（３．０４ｇ、４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、さらに３０分撹拌した。生成した結晶をろ過し、冷メタノールで洗浄後、減圧下乾燥した。結晶をアセトニトリルに再溶解させ、ヨウ化カリウムの水溶液を加え、０℃で３０分、続いて室温で３０分撹拌した。アセトニトリルを減圧留去後、２０ｍＬの酢酸エチルに再溶解させ、有機層を１０ｍＬのチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、２０ｍＬのブラインでさらに２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させたのち、ろ液を減圧濃縮した。残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりオイル状の化合物（４７）（６７４ｍｇ、３１％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－ヨード－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（化合物（４７））の合成
アルゴン雰囲気下、化合物（４６）（１．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール溶液（５ｍＬ）を０℃で撹拌し、３．６Ｍのテトラフルオロホウ酸水溶液を１．３３ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）加える。反応溶液を０℃で３０分撹拌したのち、亜硝酸ナトリウム（３．０４ｇ、４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、さらに３０分撹拌した。生成した結晶をろ過し、冷メタノールで洗浄後、減圧下乾燥した。結晶をアセトニトリルに再溶解させ、ヨウ化カリウムの水溶液を加え、０℃で３０分、続いて室温で３０分撹拌した。アセトニトリルを減圧留去後、２０ｍＬの酢酸エチルに再溶解させ、有機層を１０ｍＬのチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、２０ｍＬのブラインでさらに２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させたのち、ろ液を減圧濃縮した。残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりオイル状の化合物（４７）（６７４ｍｇ、３１％）を得た。
【0116】
（化合物（４７）の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳ）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．７４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，１８Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．７４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，１８Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0117】
＜合成例８＞
ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（（７，９－ジオキソ－６，１０－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イリデン）－３－ヨーダニル）－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル））プロパノエート（化合物（４８））の合成
化合物（４７）（６１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液にメタクロロ過安息香酸（「ｍＣＰＢＡ」ともいう）を加え、室温で３時間撹拌した。化合物（４７）が全て反応したことをＴＬＣにより確認したのち、６，１０－ジオキサスピロ［４．５］デカン－７，９－ジオンの１０％炭酸ナトリウム溶液（「Ｎａ２ＣＯ３溶液」ともいう）（ｗ／ｖ、２ｍＬ，０．３３Ｍ溶液）を反応溶液に加える。反応溶液をさらに４時間撹拌し、反応の完結をＴＬＣで確認する。反応溶液に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥、溶媒を留去した。残渣にヘキサンと酢酸エチルを適量加え、冷蔵庫中で再結晶させた。結晶を集めることで化合物（４８）（２６６ｍｇ、３４％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（（７，９－ジオキソ－６，１０－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イリデン）－３－ヨーダニル）－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル））プロパノエート（化合物（４８））の合成
化合物（４７）（６１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液にメタクロロ過安息香酸（「ｍＣＰＢＡ」ともいう）を加え、室温で３時間撹拌した。化合物（４７）が全て反応したことをＴＬＣにより確認したのち、６，１０－ジオキサスピロ［４．５］デカン－７，９－ジオンの１０％炭酸ナトリウム溶液（「Ｎａ２ＣＯ３溶液」ともいう）（ｗ／ｖ、２ｍＬ，０．３３Ｍ溶液）を反応溶液に加える。反応溶液をさらに４時間撹拌し、反応の完結をＴＬＣで確認する。反応溶液に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥、溶媒を留去した。残渣にヘキサンと酢酸エチルを適量加え、冷蔵庫中で再結晶させた。結晶を集めることで化合物（４８）（２６６ｍｇ、３４％）を得た。
【0118】
（化合物（４８）の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳ）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．７４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），２．１６（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．７４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），２．１６（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0119】
＜合成例９＞
ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－［１８Ｆ］フルオロ－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（化合物（４９））の合成
サイクロトロンより生成した［１８Ｆ］フッ化物イオンをＳｅｐ－Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（４６ｍｇ）に通しトラップする。トラップした［１８Ｆ］フッ化物イオンをクリプトフィックス２２２（３．７７ｍｇ、１０μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９１μｇ、５μｍｏｌ）のアセトニトリル（９６０μＬ）、水（４０μＬ）混液を用いて溶出し、反応バイアルに移送する。この反応バイアルを１４０℃、３分加熱し乾固した。さらに少量のアセトニトリルを加え３回共沸を行なった。
続いて化合物（４８）（１０ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）のＤＭＦ（４００μＬ）溶液で溶解し、反応バイアルに加え、８０℃で５分反応を行う。
冷却後、反応バイアルに緩衝液２ｍＬ、蒸留水１６ｍＬを加え希釈し、Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８を通し、未反応の［１８Ｆ］フッ化物イオンを除去する。さらに蒸留水２ｍＬで洗浄し、エタノール１ｍＬで溶離し、化合物（４９）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－［１８Ｆ］フルオロ－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（化合物（４９））の合成
サイクロトロンより生成した［１８Ｆ］フッ化物イオンをＳｅｐ－Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（４６ｍｇ）に通しトラップする。トラップした［１８Ｆ］フッ化物イオンをクリプトフィックス２２２（３．７７ｍｇ、１０μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９１μｇ、５μｍｏｌ）のアセトニトリル（９６０μＬ）、水（４０μＬ）混液を用いて溶出し、反応バイアルに移送する。この反応バイアルを１４０℃、３分加熱し乾固した。さらに少量のアセトニトリルを加え３回共沸を行なった。
続いて化合物（４８）（１０ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）のＤＭＦ（４００μＬ）溶液で溶解し、反応バイアルに加え、８０℃で５分反応を行う。
冷却後、反応バイアルに緩衝液２ｍＬ、蒸留水１６ｍＬを加え希釈し、Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８を通し、未反応の［１８Ｆ］フッ化物イオンを除去する。さらに蒸留水２ｍＬで洗浄し、エタノール１ｍＬで溶離し、化合物（４９）を得た。
【0120】
＜合成例１０＞
２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン（化合物（５０））の合成
化合物（４９）の反応溶液に臭化水素（１ｍＬ）を加え、１５０℃で１５分加熱した。反応溶液を水で希釈し、フィルターろ過し、ＨＰＬＣおよびラジオＴＬＣを用いて目的物の生成を確認した。
２－［１８Ｆ］フルオロ－４－ボロノフェニルアラニン（化合物（５０））の合成
化合物（４９）の反応溶液に臭化水素（１ｍＬ）を加え、１５０℃で１５分加熱した。反応溶液を水で希釈し、フィルターろ過し、ＨＰＬＣおよびラジオＴＬＣを用いて目的物の生成を確認した。
【0121】
［実施例２］
実施例２は、以下の合成スキームで合成を行った。
実施例２は、以下の合成スキームで合成を行った。
【化21】
【0122】
＜合成例１１＞
２－メチル－５－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェノ－ル（化合物（６１））の合成
アルゴン雰囲気下、化合物（６０）（３．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１，８－ジアミノナフタレン（３．８４ｇ、２４ｍｍｏｌ）と４Åモレキュラーシーブス５００ｍｇをＤＭＳＯ、トルエンの混合溶液４４ｍＬ（１：１０（ｖ／ｖ））に溶解させ、１２時間Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置中で還流した。反応の終了をＴＬＣで確認したのち、反応溶液を室温付近まで冷却した。反応溶液に３０ｍＬの水を加え、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（６１）を得る（４．９９ｇ、９１％）。
２－メチル－５－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェノ－ル（化合物（６１））の合成
アルゴン雰囲気下、化合物（６０）（３．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１，８－ジアミノナフタレン（３．８４ｇ、２４ｍｍｏｌ）と４Åモレキュラーシーブス５００ｍｇをＤＭＳＯ、トルエンの混合溶液４４ｍＬ（１：１０（ｖ／ｖ））に溶解させ、１２時間Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置中で還流した。反応の終了をＴＬＣで確認したのち、反応溶液を室温付近まで冷却した。反応溶液に３０ｍＬの水を加え、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（６１）を得る（４．９９ｇ、９１％）。
【0123】
（化合物（６１）の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳ）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0124】
＜合成例１２＞
２－（３－（ベンジルオキシ）－４－メチルフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン（化合物（６２））の合成
化合物（６１）（４．６６ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ベンジルブロミド（３．５５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（４５６ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣを用いて反応の進行を確認したのち、２０ｍＬの炭酸カリウムとメタノール溶液を加え、３０分撹拌したのち、有機溶媒を減圧留去後、残渣を５０ｍＬのクロロホルムに溶解した。有機層を４０ｍＬのブラインで３回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ液を減圧留去することで化合物（６２）を得た（５．９４ｇ、９６％）。
２－（３－（ベンジルオキシ）－４－メチルフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン（化合物（６２））の合成
化合物（６１）（４．６６ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ベンジルブロミド（３．５５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（４５６ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣを用いて反応の進行を確認したのち、２０ｍＬの炭酸カリウムとメタノール溶液を加え、３０分撹拌したのち、有機溶媒を減圧留去後、残渣を５０ｍＬのクロロホルムに溶解した。有機層を４０ｍＬのブラインで３回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ液を減圧留去することで化合物（６２）を得た（５．９４ｇ、９６％）。
【0125】
（化合物（６２）の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳ）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５３－７．３２（ｍ，１０Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５３－７．３２（ｍ，１０Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0126】
＜合成例１３＞
２－（３－（ベンジルオキシ）－４－（ブロモメチル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン(化合物（６３）)の合成
化合物（６２）（５．８３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（４０ｍＬ）に、０．０５等量のアゾビスイソブチロニトリル、１．１等量のＮＢＳを加え、１００℃で一晩加熱還流した。溶媒を留去したのち、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（６３）を得る（５．８１ｇ、８２％）。
２－（３－（ベンジルオキシ）－４－（ブロモメチル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン(化合物（６３）)の合成
化合物（６２）（５．８３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（４０ｍＬ）に、０．０５等量のアゾビスイソブチロニトリル、１．１等量のＮＢＳを加え、１００℃で一晩加熱還流した。溶媒を留去したのち、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（６３）を得る（５．８１ｇ、８２％）。
【0127】
（化合物（６３）の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳ）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５３－７．２８（ｍ，１１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５３－７．２８（ｍ，１１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0128】
＜合成例１４＞
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－（ベンジルオキシ）－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート(化合物（６４）)の合成
４．４３ｇの化合物（６３）（１０ｍｍｏｌ）、３．２５ｇのＮ－（ジフェニルメチレン）グリシン－ｔｅｒｔ－ブチルエステル、０．０５等量の（Ｒ）－４，４－ジブチル－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミドをトルエン３０ｍＬ、９ＭのＫＯＨ水溶液３０ｍＬに溶解させ、０℃で１２時間攪拌する。ＫＯＨ層を除去したのち、トルエン層を３０ｍＬのブラインで３回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させたのち、溶媒を減圧留去することで化合物（６４）の粗精製物を得る。化合物（６４）の粗精製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（５．３３ｇ、８１％）。
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－（ベンジルオキシ）－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート(化合物（６４）)の合成
４．４３ｇの化合物（６３）（１０ｍｍｏｌ）、３．２５ｇのＮ－（ジフェニルメチレン）グリシン－ｔｅｒｔ－ブチルエステル、０．０５等量の（Ｒ）－４，４－ジブチル－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミドをトルエン３０ｍＬ、９ＭのＫＯＨ水溶液３０ｍＬに溶解させ、０℃で１２時間攪拌する。ＫＯＨ層を除去したのち、トルエン層を３０ｍＬのブラインで３回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させたのち、溶媒を減圧留去することで化合物（６４）の粗精製物を得る。化合物（６４）の粗精製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（５．３３ｇ、８１％）。
【0129】
（化合物（６４）の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳ）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６３－７．３２（ｍ，１８Ｈ，Ａｒ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６３－７．３２（ｍ，１８Ｈ，Ａｒ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0130】
＜合成例１５＞
ｔｅｒｔ－ブチル－２－アミノ－３－（２－（ベンジルオキシ）－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（化合物（６５））の合成
化合物（６４）（５．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦと５０ｍＬの２０％クエン酸水溶液の混液に溶解させ、２時間室温で攪拌させる。ＴＨＦを減圧留去したのち、５０ｍＬのジエチルエーテルに再溶解させ、５０ｍＬのブラインで３回洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、溶媒を留去することで化合物（６５）の粗精製物を得る（３．６６ｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル－２－アミノ－３－（２－（ベンジルオキシ）－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（化合物（６５））の合成
化合物（６４）（５．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦと５０ｍＬの２０％クエン酸水溶液の混液に溶解させ、２時間室温で攪拌させる。ＴＨＦを減圧留去したのち、５０ｍＬのジエチルエーテルに再溶解させ、５０ｍＬのブラインで３回洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、溶媒を留去することで化合物（６５）の粗精製物を得る（３．６６ｇ）。
【0131】
（化合物（６５）の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳ）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５３－７．３２（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５３－７．３２（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0132】
＜合成例１６＞
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－（ベンジルオキシ）－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート(化合物（６６）)の合成
化合物（６５）（３．６６ｇ）の粗精製物を３０ｍＬのアセトンに溶解し、１０ｍＬのＫ２ＣＯ３水溶液を加える。１．２等量のＢｏｃ２Ｏを反応溶液に加え室温で１７時間撹拌する。反応終了をＴＬＣで確認後、アセトンを減圧留去し、酢酸エチルに再溶解し、有機層をブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させたのち、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（６６）（３．７４ｇ、８３％，２ｓｔｅｐｓ）を得る。
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－（ベンジルオキシ）－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート(化合物（６６）)の合成
化合物（６５）（３．６６ｇ）の粗精製物を３０ｍＬのアセトンに溶解し、１０ｍＬのＫ２ＣＯ３水溶液を加える。１．２等量のＢｏｃ２Ｏを反応溶液に加え室温で１７時間撹拌する。反応終了をＴＬＣで確認後、アセトンを減圧留去し、酢酸エチルに再溶解し、有機層をブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させたのち、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（６６）（３．７４ｇ、８３％，２ｓｔｅｐｓ）を得る。
【0133】
（化合物（６６）の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳ）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５３－７．３２（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，１８Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５３－７．３２（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，１８Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0134】
＜合成例１７＞
ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（化合物（６７））の合成
アルゴン雰囲気下、化合物（６６）（３．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の１５ｍＬエタノール溶液を氷冷し、ゆっくりとパラジウム炭素（１００ｍｇ、２１μｍｏｌ）を加えた。アルゴンを水素に置換後、室温にて３０時間攪拌した。アルゴン置換、セライトろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりオイル状の化合物（６７）（２．４９ｇ、８４％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－ヒドロキシ－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（化合物（６７））の合成
アルゴン雰囲気下、化合物（６６）（３．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の１５ｍＬエタノール溶液を氷冷し、ゆっくりとパラジウム炭素（１００ｍｇ、２１μｍｏｌ）を加えた。アルゴンを水素に置換後、室温にて３０時間攪拌した。アルゴン置換、セライトろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／１を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりオイル状の化合物（６７）（２．４９ｇ、８４％）を得た。
【0135】
（化合物（６７）の１Ｈ－ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳ）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，１８Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－α），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－β），１．４２（ｓ，１８Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0136】
＜合成例１８＞
脱酸素的フッ素化剤（化合物（８０））を使用した化合物（６８）の合成
クロロイミダゾリウムクロライド（化合物（８０））（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）と炭酸銀（「Ａｇ２ＣＯ３」ともいう）（１４７ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、０．５００ｅｑｕｉｖ）が混合され、脱酸素的フッ素化剤（ＰｈｅｎｏＦｌｕｏｒ、化２２の化合物（８１））は褐色バイアルに保存された。
脱酸素的フッ素化剤（化合物（８１））（１．００ｅｑｕｉｖ）と化合物（６７）（１．００ｅｑｕｉｖ）、クロロホルム（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、縣濁液を６０℃、４時間攪拌した。沈殿物をろ過により除去し、ろ液は濃縮され、化合物（６８）が得られた。脱酸素的フッ素化剤（化合物（８１））は下記スキームで製造される。
脱酸素的フッ素化剤（化合物（８０））を使用した化合物（６８）の合成
クロロイミダゾリウムクロライド（化合物（８０））（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）と炭酸銀（「Ａｇ２ＣＯ３」ともいう）（１４７ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、０．５００ｅｑｕｉｖ）が混合され、脱酸素的フッ素化剤（ＰｈｅｎｏＦｌｕｏｒ、化２２の化合物（８１））は褐色バイアルに保存された。
脱酸素的フッ素化剤（化合物（８１））（１．００ｅｑｕｉｖ）と化合物（６７）（１．００ｅｑｕｉｖ）、クロロホルム（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、縣濁液を６０℃、４時間攪拌した。沈殿物をろ過により除去し、ろ液は濃縮され、化合物（６８）が得られた。脱酸素的フッ素化剤（化合物（８１））は下記スキームで製造される。
【0137】
【化22】
【0138】
＜合成例１９＞
脱酸素的フッ素化剤（化合物（８０））を使用した化合物（６８）の合成
化合物（６８）は、下記スキームのように、脱酸素的フッ素化剤（化合物（８０））から直接合成してもよい。クロロイミダゾリウムクロライド（化合物（８０））（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、Ａｇ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、０．５００ｅｑｕｉｖ、０．５０ｅｑｕｉｖ）、および化合物（６７）（１．００ｅｑｕｉｖ）、クロロホルム（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、縣濁液を６０℃、４時間攪拌した。沈殿物をろ過により除去し、ろ液は濃縮され、化合物（６８）が得られる。
脱酸素的フッ素化剤（化合物（８０））を使用した化合物（６８）の合成
化合物（６８）は、下記スキームのように、脱酸素的フッ素化剤（化合物（８０））から直接合成してもよい。クロロイミダゾリウムクロライド（化合物（８０））（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、Ａｇ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、０．５００ｅｑｕｉｖ、０．５０ｅｑｕｉｖ）、および化合物（６７）（１．００ｅｑｕｉｖ）、クロロホルム（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、縣濁液を６０℃、４時間攪拌した。沈殿物をろ過により除去し、ろ液は濃縮され、化合物（６８）が得られる。
【0139】
【化23】
【0140】
＜合成例２０＞
ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－［１８Ｆ］フルオロ－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート(化合物（６９）)の合成
サイクロトロンより生成した［１８Ｆ］フッ化物イオンをＣｈｒｏｍａｆｉｘ ３０－ＰＳ－ＨＣＯ３ に通しトラップする。２－ブタノン：エタノール＝１０：１（１ｍＬ）により洗浄する。トラップした［１８Ｆ］フッ化物イオンを化合物（６８）（８．０ｍｇ）の２－ブタノン：エタノール：ＮＢｕ３（１０：１：０．１）溶液１．０ｍＬを用いて溶離する。溶離液を１３０℃、１５分攪拌し、化合物（６９）を得る。化合物（６９）（化合物（４９）と同一）を、実施例１、合成例１０と同様の工程により加水分解することにより、化合物（５０）を得ることができる。
ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－［１８Ｆ］フルオロ－４－（１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，３，２］ジアザボリニン－２（３Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート(化合物（６９）)の合成
サイクロトロンより生成した［１８Ｆ］フッ化物イオンをＣｈｒｏｍａｆｉｘ ３０－ＰＳ－ＨＣＯ３ に通しトラップする。２－ブタノン：エタノール＝１０：１（１ｍＬ）により洗浄する。トラップした［１８Ｆ］フッ化物イオンを化合物（６８）（８．０ｍｇ）の２－ブタノン：エタノール：ＮＢｕ３（１０：１：０．１）溶液１．０ｍＬを用いて溶離する。溶離液を１３０℃、１５分攪拌し、化合物（６９）を得る。化合物（６９）（化合物（４９）と同一）を、実施例１、合成例１０と同様の工程により加水分解することにより、化合物（５０）を得ることができる。