知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ 正大天晴薬業集団股▲分▼有限公司の特許一覧 ▶ リエンユンガン・ランツォン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドの特許一覧 ▶ センタウルス・バイオファーマ・カンパニー・リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2021-12-23
(45)【発行日】2022-02-04
(54)【発明の名称】キラルピロロピリミジン化合物の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20220128BHJP
A61K 31/519 20060101ALN20220128BHJP
A61P 43/00 20060101ALN20220128BHJP
A61P 35/00 20060101ALN20220128BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20220128BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
C07D487/04 CSP
A61K31/519
A61P43/00 111
A61P35/00
C07B61/00 300
【請求項の数】
20
(21)【出願番号】P 2018565715
(86)(22)【出願日】2017-06-15
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-08-29
(86)【国際出願番号】 CN2017088421
(87)【国際公開番号】W WO2017215627
(87)【国際公開日】2017-12-21
【審査請求日】2020-04-06
(31)【優先権主張番号】201610432126.5
(32)【優先日】2016-06-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】516089784
【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ
(73)【特許権者】
【識別番号】518034126
【氏名又は名称】リエンユンガン・ランツォン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＬＩＡＮＹＵＮＧＡＮＧ ＲＵＮＺＨＯＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．
(73)【特許権者】
【識別番号】513171552
【氏名又は名称】センタウルス・バイオファーマ・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＡＵＲＵＳ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡ ＣＯ．，ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】特許業務法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】チャン，シーチュエン
(72)【発明者】
【氏名】チャン，エイミン
(72)【発明者】
【氏名】シュウ，シュウ
(72)【発明者】
【氏名】ヤオ，ファトン
(72)【発明者】
【氏名】シェ，ジエ
【審査官】高橋 直子
(56)【参考文献】
【文献】特許第６６８４８０３（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】特表２００９－５１９３４０（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０５２１８５４８（ＣＮ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５００１１９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１９－５２１９８０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５３７９５０（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４８７／０４
Ａ６１Ｋ ３１／５１９
Ａ６１Ｐ ４３／００
Ａ６１Ｐ ３５／００
Ｃ０７Ｂ ６１／００
ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物の製造方法であって、式Ａの化合物と、式６の化合物又はその塩とを反応させて、式７の化合物又は式１４の化合物を得るステップと、
前記式７の化合物又は前記式１４の化合物から式Ｉの化合物を製造するステップと
を含む、式Ｉの化合物の製造方法。
【化1】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれ、ＲＡはＨ及びＣＨ３からなる群より選ばれる。）
【請求項2】
請求項１に記載の製造方法であって、式５の化合物と、式６の化合物又はその塩とを反応させて、式７の化合物を得るステップと、
前記式７の化合物から式Ｉの化合物を製造するステップと
を含む、製造方法。
【化2】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【請求項3】
請求項２に記載の製造方法であって、前記式７の化合物から式Ｉの化合物を製造するプロセスは、（ａ）カルボキシル基をアミド基に転化する反応、（ｂ）アミド基をシアノ基に転化する反応、（ｃ）ピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させる反応、（ｄ）ピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去する反応、及び／又は（ｅ）Ｒ１を除去する反応を含む、製造方法。
【請求項4】
前記式７の化合物中のＲ１がアミノ保護基であり、前記式７の化合物から式Ｉの化合物を製造するプロセスが、（１）前記式７の化合物のピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させるステップと、
（２）前記ステップ（１）で得られた化合物におけるカルボキシル基をアミド基に転化するステップと、
（３）前記ステップ（２）で得られた化合物におけるアミド基をシアノ基に転化するステップと、
（４）前記ステップ（３）で得られた化合物のピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去するステップと、
（５）前記ステップ（１）の前、前記ステップ（１）の後且つ前記ステップ（２）の前、前記ステップ（２）の後且つ前記ステップ（３）の前、前記ステップ（３）の後且つ前記ステップ（４）の前、前記ステップ（４）の後、又は前記ステップ（４）と同時に、Ｒ１を除去するステップと
を含む、請求項２に記載の製造方法。
【請求項5】
前記式７の化合物中のＲ１がＨであり、前記式７の化合物から式Ｉの化合物を製造するプロセスが、（１）前記式７の化合物のピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させるステップと、
（２）前記ステップ（１）で得られた化合物におけるカルボキシル基をアミド基に転化するステップと、
（３）前記ステップ（２）で得られた化合物におけるアミド基をシアノ基に転化するステップと、
（４）前記ステップ（３）で得られた化合物のピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去するステップと
を含む、請求項２に記載の製造方法。
【請求項6】
式１３の化合物と、式６の化合物又はその塩とを反応させて、式１４の化合物を得るステップと、前記式１４の化合物から式Ｉの化合物を製造するステップと
を含む、請求項１に記載の製造方法。
【化3】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【請求項7】
前記式１４の化合物から式Ｉの化合物を製造するプロセスは、（ｆ）アミド基をシアノ基に転化する反応、（ｇ）ピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させる反応、（ｈ）ピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去する反応、及び／又は（ｉ）Ｒ１を除去する反応を含む、請求項６に記載の製造方法。
【請求項8】
前記式１４の化合物中のＲ１がアミノ保護基であり、前記式１４の化合物から式Ｉの化合物を製造するプロセスは、（１）前記式１４の化合物のピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させるステップと、
（２）前記ステップ（１）で得られた化合物におけるアミド基をシアノ基に転化するステップと、
（３）前記ステップ（２）で得られた化合物のピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去するステップと、
（４）前記ステップ（１）の前、前記ステップ（１）の後且つ前記ステップ（２）の前、前記ステップ（２）の後且つ前記ステップ（３）の前、前記ステップ（３）の後、又は前記ステップ（３）と同時に、Ｒ１を除去するステップと
を含む、請求項６に記載の製造方法。
【請求項9】
前記式１４の化合物中のＲ１がＨであり、前記式１４の化合物から式Ｉの化合物を製造するプロセスは、（１）前記式１４の化合物のピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させるステップと、
（２）前記ステップ（１）で得られた化合物におけるアミド基をシアノ基に転化するステップと、
（３）前記ステップ（２）で得られた化合物のピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去するステップと
を含む、請求項６に記載の製造方法。
【請求項10】
式５の化合物と、式６の化合物又はその塩とを反応させて、式７の化合物を得るステップを含む、式７の化合物の製造方法。【化4】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【請求項11】
式１３の化合物と、式６の化合物又はその塩とを反応させて、式１４の化合物を得るステップを含む式１４の化合物の製造方法。【化5】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【請求項12】
前記アミノ保護基が、ヒドロキシメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、２－（４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）エトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、１－アダマンチルオキシカルボニル基、２－アダマンチルカルボニル基、２，４－ジメチルペンタ－３－イルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ビニル基、２－クロロエチル基、２－ベンゼンスルホニルエチル基、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ－メチルベンゼンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、アリル基、ベンジル基、２－ニトロベンジル基、４－ニトロベンジル基、ジフェニル－４－ピリジルメチル基、Ｎ’，Ｎ’－ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、ｔ－ブトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、２－テトラヒドロピラニル、トリス（Ｃ１－４アルキル）シリル基、１，１－ジエトキシメチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、及びＮ－ピバロイルオキシメチル基からなる群から選択される、
請求項１～８、１０及び１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記アミノ保護基が、ヒドロキシメチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、Ｎ－ピバロイルオキシメチル基、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ－メチルベンゼンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びベンジル基からなる群から選択される、
請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記アミノ保護基が、ヒドロキシメチル基、及び２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基からなる群から選択される、
請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
以下：【化6】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれ、Ｒ３は環状イミド保護基であり、Ｒ４は－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２及び－ＣＮからなる群より選ばれ、
前記アミノ保護基が、
ヒドロキシメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、２－（４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）エトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、１－アダマンチルオキシカルボニル基、２－アダマンチルカルボニル基、２，４－ジメチルペンタ－３－イルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ビニル基、２－クロロエチル基、２－ベンゼンスルホニルエチル基、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ－メチルベンゼンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、アリル基、ベンジル基、２－ニトロベンジル基、４－ニトロベンジル基、ジフェニル－４－ピリジルメチル基、Ｎ’，Ｎ’－ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、ｔ－ブトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、２－テトラヒドロピラニル、トリス（Ｃ１－４アルキル）シリル基、１，１－ジエトキシメチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、及びＮ－ピバロイルオキシメチル基からなる群から選択され、そして
前記環状イミド保護基が、下記：
【化7】
からなる群から選択される）
に示される式ＩＩの化合物、式１２の化合物又は式１３の化合物。
【請求項16】
前記アミノ保護基は、ヒドロキシメチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、Ｎ－ピバロイルオキシメチル基、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ－メチルベンゼンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びベンジル基からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項17】
前記アミノ保護基は、ヒドロキシメチル基、及び２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基からなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項18】
前記環状イミド保護基は、下記：【化8】
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項19】
請求項１５～１８のいずれか１項に記載の化合物の、以下の式Ｉの化合物：【化9】
の製造における使用。
【請求項20】
以下の化合物：【化10】
からなる群から選択されるすくなくとも１つの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１６年０６月１６日に中国国家知的財産局に出願された出願番号がＣＮ２０１６１０４３２１２６．５号の中国特許出願に基づく優先権及び権益を主張し、当該中国特許出願の内容のすべては引用により本願に組み入られる。
本願は、２０１６年０６月１６日に中国国家知的財産局に出願された出願番号がＣＮ２０１６１０４３２１２６．５号の中国特許出願に基づく優先権及び権益を主張し、当該中国特許出願の内容のすべては引用により本願に組み入られる。
【0002】
本発明は、医薬合成分野に属し、具体的には、本発明はキラルピロロピリミジン化合物の製造方法、及び関連中間体に関する。
【背景技術】
【0003】
プロテインキナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ、ＰＫ）は、タンパク質リン酸化酵素（Ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｋｉｎａｓｅ）とも呼ばれ、タンパク質リン酸化を触媒する酵素の一種類である。プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化を触媒することにより、細胞増殖、生存及び分化、器官形成及び形態学的変化、新生血管生成、組織修復及び再生を含む生理学的機能を発揮させる。正常な生理学的機能に加えて、多くのプロテインキナーゼはヒト疾患（例えば癌）において重要な役割を果たす。プロテインキナーゼの１つのサブグループ発癌性プロテインキナーゼは、調節不全になった場合、腫瘍形成及び増殖を引き起こすことができ、さらに腫瘍転移と進行の一因となる。現在まで、発癌性プロテインキナーゼは、癌疾患の治療のための最も重要な標的の１つである。
【0004】
タンパク質キナーゼは、受容体型及び非受容体型に分類することができる。非受容体型チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）のサブファミリーにはヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）が含まれ、非受容体型チロシンキナーゼの詳細については、Ｂｏｌｅｎ ＪＢ． Ｎｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ． １９９３、８（８）： ２０２５－３１を参照すればよい。
【0005】
ヤヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ、ＪＡＫ）は、細胞内に存在する非受容体型チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）であり、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を介してサイトカイン刺激シグナルを伝達する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路は細胞外の化学シグナルを細胞膜を介して細胞核内のＤＮＡ上に位置する遺伝子プロモーターに伝達し、最終的に細胞内のＤＮＡ転写及び活性レベルの変化に影響する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路は、（１）受容体、（２）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、及び（３）シグナル伝達及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）の３つの主要部分からなる。前記受容体は、インターフェロン、インターロイキン、増殖因子、又は他の化学的メッセンジャーにより活性化されることができ、活性化によりＪＡＫの自己リン酸化が引き起こされ、次に、ＳＴＡＴタンパク質がリン酸化受容体に結合されて、ＳＴＡＴはＪＡＫによりリン酸化され、その後、リン酸化ＳＴＡＴタンパク質は、受容体から単離されて二量体化され、細胞核に転位されることで、特異的ＤＮＡ部位に結合されて転写を変える（Ｓｃｏｔｔ， Ｍ． Ｊ． ， Ｃ． Ｊ． Ｇｏｄｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ． （２００２）．「Ｊａｋｓ， ＳＴＡＴｓ， Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ， ａｎｄ Ｓｅｐｓｉｓ」 Ｃｌｉｎ Ｄｉａｇｎ Ｌａｂ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９（６）： １１５３－９）。
【0006】
ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関する細胞増殖及び機能的サイトカイン依存性制御において役割を果たしている。現在、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ２）という４種類の哺乳類ＪＡＫファミリーメンバーが知られている。ＪＡＫタンパク質は、大きさの範囲が１２０～１４０ｋＤａであり、保存されたＪＡＫ相同性（ＪＨ）ドメインを７個含み、そのうちの１つは機能的な触媒キナーゼドメイン、もう１つは偽キナーゼ（ｐｓｅｕｄｏｋｉｎａｓｅ）ドメインであり、調節機能を効果的に発揮し及び／又はＳＴＡＴのドッキング部位として機能する（Ｓｃｏｔｔ、 Ｇｏｄｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ． ２００２、ｓｕｐｒａ）。
【0007】
現在、複数種のヤヌスキナーゼの阻害剤について報道したことがあり、出願日２０１４年１２月１６日、出願番号２０１４１０７８４４６１．２の中国特許出願（ここで全文は参照として組み入られる）において、下記式Ｉで表される（３Ｒ）－３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－シクロペンチルプロピオニトリル化合物を含む複数のＪＡＫ阻害剤が開示されている。
式Ｉの化合物（式Ｉで表される化合物）はキラル化合物であり、まだ高収率、高キラル純度、原子経済性（アトムエコノミー）に優れる製造方法を開発する必要がある。
【化1】
式Ｉの化合物（式Ｉで表される化合物）はキラル化合物であり、まだ高収率、高キラル純度、原子経済性（アトムエコノミー）に優れる製造方法を開発する必要がある。
【発明の概要】
【0008】
本発明の一態様では、式Ａの化合物と、式６の化合物又はその塩とを反応させて、式７の化合物又は式１４の化合物を得るステップと、式７の化合物又は式１４の化合物から式Ｉの化合物を製造するステップとを含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれ、ＲＡはＨ及びＣＨ３からなる群より選ばれる。）
【化2】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれ、ＲＡはＨ及びＣＨ３からなる群より選ばれる。）
【0009】
本発明の別の態様では、式５の化合物と、式６の化合物又はその塩とを反応させて、式７の化合物を得るステップを含む、式７の化合物の製造方法を提供する。
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【化3】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【0010】
本発明の別の態様では、式１３の化合物と、式６の化合物又はその塩とを反応させて、式１４の化合物を得るステップを含む、式１４の化合物の製造方法を提供する。
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【化4】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【0011】
本発明の別の態様では、以下のように式５の化合物と式６の化合物又はその塩から式７の化合物を製造する反応の、式Ｉの化合物の製造における使用を提供する。
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【化5】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【0012】
本発明の別の態様では、以下のように式１３の化合物と式６の化合物又はその塩から式１４の化合物を製造する反応の、式Ｉの化合物の製造における使用を提供する。
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【化6】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【0013】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物を製造するための下記中間体及びその式Ｉの化合物の製造における使用を提供する。
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれ、Ｒ３はＨ及び環状イミド保護基からなる群より選ばれ、Ｒ４は－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２及び－ＣＮからなる群より選ばれ、ただし、Ｒ４が－ＣＮである場合、Ｒ１とＲ３とが同時にＨであることはない。）
【化7】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれ、Ｒ３はＨ及び環状イミド保護基からなる群より選ばれ、Ｒ４は－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２及び－ＣＮからなる群より選ばれ、ただし、Ｒ４が－ＣＮである場合、Ｒ１とＲ３とが同時にＨであることはない。）
【0014】
〔発明の詳細な説明〕
本発明の一態様では、式Ａの化合物と、式６の化合物又はその塩とを反応させて、式７の化合物又は式１４の化合物を得るステップと、式７の化合物又は式１４の化合物から式Ｉの化合物を製造するステップとを含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれ、ＲＡはＨ及びＣＨ３からなる群より選ばれる。）
本発明の一態様では、式Ａの化合物と、式６の化合物又はその塩とを反応させて、式７の化合物又は式１４の化合物を得るステップと、式７の化合物又は式１４の化合物から式Ｉの化合物を製造するステップとを含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【化8】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれ、ＲＡはＨ及びＣＨ３からなる群より選ばれる。）
【0015】
（式中、ＲＡがＨである場合、式Ａの化合物と、式６の化合物又はその塩とを反応させて、式１４の化合物を得、ＲＡがＣＨ３である場合、式Ａの化合物と、式６の化合物又はその塩とを反応させて、式７の化合物を得る。）
【0016】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明に係る式Ｉの化合物の製造方法は、式５の化合物と、式６の化合物又はその塩とを反応させて、式７の化合物を得るステップと、式７の化合物から式Ｉの化合物を製造するステップとを含む。
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【化9】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【0017】
本発明に係る式Ｉの化合物のいくつかの製造方法において、式７の化合物から式Ｉの化合物を製造する過程には、必要に応じて、（ａ）カルボキシル基をアミド基に転化する反応、（ｂ）アミド基をシアノ基に転化する反応、（ｃ）ピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させる反応、（ｄ）ピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去する反応、及び／又は、（ｅ）Ｒ１を除去する反応を含んでもよい。前記５つの反応の説明方式は反応の発生順番を限定するものではない。当業者であれば、必要に応じて前記５つの反応の順番を変更したり、又はそのうちの２つ以上の反応を併合して同時に発生させることができ、いずれも本発明の保護範囲に含まれている。
【0018】
本発明に係る式Ｉの化合物のいくつかの製造方法において、式７の化合物から式Ｉの化合物を製造する過程において、（ｄ）ピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去する反応及び（ｅ）Ｒ１を除去する反応の順番は、必要に応じて、（ｅ）Ｒ１を除去する反応に先立って、（ｄ）ピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去する反応が発生し、又は、（ｄ）ピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去する反応に先立って、（ｅ）Ｒ１を除去する反応が発生し、又は（ｄ）ピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去する反応と（ｅ）Ｒ１を除去する反応は同時に起こるようにしてもよい。
【0019】
本発明に係る式Ｉの化合物のいくつかの製造方法において、式７の化合物から式Ｉの化合物を製造する過程において、必要に応じて、（ａ）カルボキシル基をアミド基に転化する反応に先立って、前記（ｃ）ピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させる反応が発生し、又は、（ｅ）Ｒ１を除去する反応に先立って、（ｃ）ピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させる反応が発生するようにしてもよい。
【0020】
本発明のいくつかの実施形態において、式７の化合物中のＲ１がアミノ保護基である場合、式７の化合物から式Ｉの化合物を製造するステップは、（１）式７の化合物のピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させるステップと、（２）ステップ（１）で得られた化合物におけるカルボキシル基をアミド基に転化するステップと、（３）ステップ（２）で得られた化合物におけるアミド基をシアノ基に転化するステップと、（４）ステップ（３）で得られた化合物のピラゾール環上のアミノ保護基を除去するステップと、（５）ステップ（１）の前、ステップ（１）の後且つステップ（２）の前、ステップ（２）の後且つステップ（３）の前、ステップ（３）の後且つステップ（４）の前、ステップ（４）の後、又はステップ（４）と同時に、Ｒ１を除去するステップとを含むようにしてもよい。
【0021】
本発明のいくつかの実施形態において、式７の化合物中のＲ１がＨであり、式７の化合物から式Ｉの化合物を製造するプロセスは、（１）式７の化合物のピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させるステップと、（２）ステップ（１）で得られた化合物におけるカルボキシル基をアミド基に転化するステップと、（３）ステップ（２）で得られた化合物におけるアミド基をシアノ基に転化するステップと、（４）ステップ（３）で得られた化合物のピラゾール環上のアミノ保護基を除去するステップとを含むようにしてもよい。
【0022】
本発明に係る式Ｉの化合物のいくつかの製造方法において、式７の化合物から式Ｉの化合物を製造する過程には、必要に応じて、スキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム４又はスキーム５によって実現されるようにしてもよい。
スキーム１： Ｒ１がアミノ保護基である場合、
スキーム２： Ｒ１がアミノ保護基である場合、
スキーム３： Ｒ１がアミノ保護基である場合、
スキーム４： Ｒ１がアミノ保護基である場合、
スキーム５： Ｒ１がＨである場合、
（式中、Ｒ２は環状イミド保護基である。）
である。
スキーム１： Ｒ１がアミノ保護基である場合、
【化10】
スキーム２： Ｒ１がアミノ保護基である場合、
【化11】
スキーム３： Ｒ１がアミノ保護基である場合、
【化12】
スキーム４： Ｒ１がアミノ保護基である場合、
【化13】
スキーム５： Ｒ１がＨである場合、
【化14】
（式中、Ｒ２は環状イミド保護基である。）
である。
【0023】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明に係る式Ｉの化合物の製造方法は、式１３の化合物と、式６の化合物又はその塩とを反応させて、式１４の化合物を得るステップと、式１４の化合物から式Ｉの化合物を製造するステップとを含む。
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【化15】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【0024】
本発明に係る式Ｉの化合物のいくつかの製造方法において、式１４の化合物から式Ｉの化合物を製造する過程には、（ｆ）アミド基をシアノ基に転化する反応、（ｇ）ピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させる反応、（ｈ）ピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去する反応、及び／又は、（ｉ）Ｒ１を除去する反応を含むようにしてもよい。前記４つの反応の説明方式は、反応の発生順番を制限するものではない。当業者であれば、必要に応じて、前記４つの反応の順番を変更したり、或いは、そのうちの２つ以上の反応を併合して同時に発生させることができ、いずれも本発明の保護範囲に含まれている。
【0025】
本発明に係る式Ｉの化合物のいくつかの製造方法において、式１４の化合物から式Ｉの化合物を製造する過程において、（ｈ）ピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去する反応と（ｉ）Ｒ１を除去する反応の順番は、必要に応じて、（ｉ）Ｒ１を除去する反応に先立って、（ｈ）ピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去する反応が発生し、又は、（ｈ）ピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去する反応に先立って、（ｉ）Ｒ１を除去する反応が発生し、又は（ｈ）ピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去する反応と（ｉ）Ｒ１を除去する反応が同時に発生するようにしてもよい。
【0026】
本発明に係る式Ｉの化合物のいくつかの製造方法において、式１４の化合物から式Ｉの化合物を製造する過程において、必要に応じて、（ｆ）アミド基をシアノ基に転化する反応に先立って、前記（ｇ）ピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させる反応が発生し、又は、（ｉ）Ｒ１を除去する反応に先立って、（ｇ）ピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させる反応が発生するようにしてもよい。
【0027】
本発明のいくつかの実施形態において、式１４の化合物中のＲ１がアミノ保護基であり、式１４の化合物から式Ｉの化合物を製造するプロセスは、必要に応じて、（１）式１４の化合物のピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させるステップと、（２）ステップ（１）で得られた化合物におけるアミド基をシアノ基に転化するステップと、（３）ステップ（２）で得られた化合物のピラゾール環上のアミノ保護基を除去するステップと、（４）ステップ（１）の前、ステップ（１）の後且つステップ（２）の前、ステップ（２）の後且つステップ（３）の前、ステップ（３）の後、又はステップ（３）と同時に、Ｒ１を除去するステップとを含む。
【0028】
本発明のいくつかの実施形態において、式１４の化合物中のＲ１がＨであり、式１４の化合物から式Ｉの化合物を製造するプロセスは、必要に応じて、（１）式１４の化合物のピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させるステップと、（２）ステップ（１）で得られた化合物におけるアミド基をシアノ基に転化するステップと、（３）ステップ（２）で得られた化合物のピラゾール環上のアミノ保護基を除去するステップとを含む。
【0029】
本発明に係る式Ｉの化合物のいくつかの製造方法において、式１４の化合物から式Ｉの化合物を製造する過程には、必要に応じて、スキーム６、スキーム７、スキーム８又はスキーム９によって実現されるようにしてもよい。
スキーム６： Ｒ１がアミノ保護基である場合、
スキーム７： Ｒ１がアミノ保護基である場合、
スキーム８： Ｒ１がアミノ保護基である場合、
スキーム９： Ｒ１がＨである場合、
（式中、Ｒ２は環状イミド保護基である。）
である。
スキーム６： Ｒ１がアミノ保護基である場合、
【化16】
スキーム７： Ｒ１がアミノ保護基である場合、
【化17】
スキーム８： Ｒ１がアミノ保護基である場合、
【化18】
スキーム９： Ｒ１がＨである場合、
【化19】
（式中、Ｒ２は環状イミド保護基である。）
である。
【0030】
本発明の別の態様では、式５の化合物と、式６の化合物又はその塩とを反応させて、式７の化合物を得るステップを含む、式７の化合物の製造方法を提供する。
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【化20】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【0031】
本発明の別の態様では、式１３の化合物と、式６の化合物又はその塩とを反応させて、式１４の化合物を得るステップを含む、式１４の化合物の製造方法を提供する。
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【化21】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【0032】
本発明の別の態様では、以下のように式５の化合物と式６の化合物又はその塩から式７の化合物を製造する反応の、式Ｉの化合物の製造における使用を提供する。
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【化22】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【0033】
本発明の別の態様では、以下のように式１３の化合物と式６の化合物又はその塩から式１４の化合物を製造する反応の、式Ｉの化合物の製造における使用を提供する。
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【化23】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれる。）
【0034】
本発明の別の態様では、下記式ＩＩの化合物、式１２の化合物及び式１３の化合物を提供する。
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれ、Ｒ３はＨ及び環状イミド保護基からなる群より選ばれ、Ｒ４は－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２及び－ＣＮからなる群より選ばれ、ただし、Ｒ４が－ＣＮである場合、Ｒ１とＲ３とが同時にＨであることはない。）
【化24】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれ、Ｒ３はＨ及び環状イミド保護基からなる群より選ばれ、Ｒ４は－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２及び－ＣＮからなる群より選ばれ、ただし、Ｒ４が－ＣＮである場合、Ｒ１とＲ３とが同時にＨであることはない。）
【0035】
本発明の別の態様では、下記式ＩＩの化合物、式１２の化合物及び式１３の化合物の、式Ｉの化合物の製造における使用を提供する。
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれ、Ｒ３はＨ及び環状イミド保護基からなる群より選ばれ、Ｒ４は－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２及び－ＣＮからなる群より選ばれ、ただし、Ｒ４が－ＣＮである場合、Ｒ１とＲ３とが同時にＨであることはない。）
【化25】
（式中、Ｒ１はＨ及びアミノ保護基からなる群より選ばれ、Ｒ３はＨ及び環状イミド保護基からなる群より選ばれ、Ｒ４は－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２及び－ＣＮからなる群より選ばれ、ただし、Ｒ４が－ＣＮである場合、Ｒ１とＲ３とが同時にＨであることはない。）
【0036】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式ＩＩの化合物は下記化合物からなる群より選ばれる。
【化26】
【0037】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式１２の化合物は下記化合物である。
【化27】
【0038】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式１３の化合物は下記化合物である。
【化28】
【0039】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アミノ保護基は、ヒドロキシメチル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基（Ｔｅｏｃ）、２－（４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）エトキシカルボニル基（Ｔｓｃ）、ｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、１－アダマンチルオキシカルボニル基（Ａｄｏｃ）、２－アダマンチルカルボニル基（２－Ａｄｏｃ）、２，４－ジメチルペンタ－３－イルオキシカルボニル基（Ｄｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル基（Ｈｏｃ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（ＴｃＢｏｃ）、ビニル基、２－クロロエチル基、２－ベンゼンスルホニルエチル基、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ－メチルベンゼンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、アリル基、ベンジル基、２－ニトロベンジル基、４－ニトロベンジル基、ジフェニル－４－ピリジルメチル基、Ｎ’，Ｎ’－ジメチルヒドラジノ基、メトキシメチル基、ｔ－ブトキシメチル基（Ｂｕｍ）、ベンジルオキシメチル基（Ｂｏｍ）、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリス（Ｃ１－４アルキル）シリル基、１，１－ジエトキシメチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）、及びＮ－ピバロイルオキシメチル基（ＰＯＭ）、好ましくは、ヒドロキシメチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）、Ｎ－ピバロイルオキシメチル基（ＰＯＭ）、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ－メチルベンゼンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びベンジル基、より好ましくは、ヒドロキシメチル基、及び２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）からなる群より選ばれる。
【0040】
本発明のいくつかの実施形態において、前記環状イミド保護基は、下記：
のもの、好ましくは、下記：
のものからなる群より選ばれる。
【化29】
のもの、好ましくは、下記：
【化30】
のものからなる群より選ばれる。
【0041】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式６の化合物の塩はキラル塩又は非キラル塩から選ばれてもよい。
【0042】
本発明のいくつかの実施形態において、式６の化合物のキラル塩を形成するために使用されるキラル酸は、マンデル酸、２－クロロマンデル酸、樟脳酸、乳酸、リンゴ酸、３－ブロモカンファー－８－スルホン酸、３－ブロモカンファー－１０－スルホン酸、１０－カンファースルホン酸、２－アミノ－７，７－ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタ－１－メチレンスルホン酸（２－ａｍｉｎｏ－７，７－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｂｉｃｙｃｌｏ［２，２，１］ｈｅｐｔ－１－ｙｌｉｄｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２－アクリルアミド－７，７－ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタ－１－メチレンスルホン酸（２－ａｃｒｙｌａｍｉｄｏ－７，７－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｂｉｃｙｃｌｏ［２，２，１］ｈｅｐｔ－１－ｙｌｉｄｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸及びそのアシル誘導体などの酸、並びにそれらのエナンチオマー過剰の形態からなる群より選ばれ、好ましくは、乳酸、リンゴ酸、樟脳酸、１０－カンファースルホン酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ－ｐ－メチルベンゾイル酒石酸、ジ－ｐ－メトキシベンゾイル酒石酸、ジ－ｐ－クロロベンゾイル酒石酸、ジ－ｐ－ブロモベンゾイル酒石酸、ジ－ｐ－フルオロベンゾイル酒石酸、ジ－ｐ－ニトロベンゾイル酒石酸、ジ－ｐ－アミノベンゾイル酒石酸、及びジ－ｐ－シアノベンゾイル酒石酸、より好ましくは、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、及びジ－ｐ－メチルベンゾイル酒石酸からなる群より選ばれる。
【0043】
本発明のいくつかの実施形態において、式６の化合物のキラル塩を形成するために使用されるキラル酸は、Ｄ－酒石酸、Ｄ－ジアセチル酒石酸、Ｄ－ジベンゾイル酒石酸、Ｄ－ジ－ｐ－メチルベンゾイル酒石酸、Ｄ－ジ－ｐ－メトキシベンゾイル酒石酸、Ｄ－ジ－ｐ－クロロベンゾイル酒石酸、Ｄ－ジ－ｐ－ブロモベンゾイル酒石酸、Ｄ－ジ－ｐ－フルオロベンゾイル酒石酸、Ｄ－ジ－ｐ－ニトロベンゾイル酒石酸、Ｄ－ジ－ｐ－アミノベンゾイル酒石酸、及びＤ－ジ－ｐ－シアノベンゾイル酒石酸からなる群より選ばれる。
【0044】
本発明のいくつかの実施形態において、式６の化合物の非キラル塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ－メチルベンゼンスルホン酸塩からなる群より選ばれ、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びｐ－メチルベンゼンスルホン酸塩、より好ましくは、塩酸塩、及び酢酸塩からなる群より選ばれる。
【0045】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式５の化合物と式６の化合物のモル比は、１．０：１．０～５．０、好ましくは、１．０：１．０～３．０、より好ましくは、１．０：１．０～２．０、さらに好ましくは、１．０：１．０、１．０：１．１、１．０：１．２、１．０：１．３、１．０：１．４、１．０：１．５、１．０：１．６、１．０：１．７、１．０：１．８、１．０：１．９又は１．０：２．０、一層好ましくは、１．０：１．２である。
【0046】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式５の化合物と式６の化合物又はその塩とを反応させて、式７の化合物を得る反応は、中性又はアルカリ性条件において行われる。前記アルカリ性条件は、アルカリ試薬として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、ナトリウム－ｔ－ブトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はＤＢＵ、好ましくは、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、ナトリウム－ｔ－ブトキシド、又はカリウム－ｔ－ブトキシド、より好ましくは、酢酸ナトリウム、又は酢酸カリウム、を加えることにより実現される。前記式５の化合物とアルカリ試薬のモル比は、１．０：１．０～５．０、好ましくは、１．０：１．０～３．０、より好ましくは、１．０：１．０～２．０、さらに好ましくは、１．０：１．０、１．０：１．１、１．０：１．２、１．０：１．３、１．０：１．４、１．０：１．５、１．０：１．６、１．０：１．７、１．０：１．８、１．０：１．９又は１．０：２．０、一層好ましくは、１．０：１．５である。
【0047】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式５の化合物と式６の化合物又はその塩とを反応させて、式７の化合物を得る反応の溶媒は、トルエン、キシレン、ＤＭＳＯ、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びそれらの２種以上の混合溶媒からなる群より選ばれ、好ましくは、Ｎ－メチルピロリドンである。
【0048】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式５の化合物と式６の化合物又はその塩とを反応させて、式７の化合物を得る反応の温度は、８０～１８０℃、好ましくは、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、１５０℃、１６０℃、１７０℃又は１８０℃である。
【0049】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式１３の化合物と式６の化合物のモル比は、１．０：１．０～５．０、好ましくは、１．０：１．０～３．０、より好ましくは、１．０：１．０～２．０、さらに好ましくは、１．０：１．０、１．０：１．１、１．０：１．２、１．０：１．３、１．０：１．４、１．０：１．５、１．０：１．６、１．０：１．７、１．０：１．８、１．０：１．９又は１．０：２．０、一層好ましくは、１．０：１．２である。
【0050】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式１３の化合物と式６の化合物又はその塩とを反応させて、式１４の化合物を得る反応は、中性又はアルカリ性条件において行われる。前記アルカリ性条件は、アルカリ試薬として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、ナトリウム－ｔ－ブトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はＤＢＵ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はＤＢＵ、より好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、を加えることにより実現される。前記式１３の化合物とアルカリ試薬のモル比は、１．０：１．０～５．０、好ましくは、１．０：１．０～３．０、より好ましくは、１．０：１．０～２．０、さらに好ましくは、１．０：１．０、１．０：１．１、１．０：１．２、１．０：１．３、１．０：１．４、１．０：１．５、１．０：１．６、１．０：１．７、１．０：１．８、１．０：１．９又は１．０：２．０、一層好ましくは、１．０：１．５である。
【0051】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式１３の化合物と式６の化合物又はその塩とを反応させて、式１４の化合物を得る反応の溶媒は、トルエン、キシレン、ＤＭＳＯ、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びそれらの２種以上の混合溶媒からなる群より選ばれ、好ましくは、Ｎ－メチルピロリドンである。
【0052】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式１３の化合物と式６の化合物又はその塩とを反応させて、式１４の化合物を得る反応の温度は、８０～１８０℃、好ましくは、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、１５０℃、１６０℃、１７０℃又は１８０℃である。
【0053】
本発明のいくつかの実施形態において、前記カルボキシル基をアミド基に転化する反応（例えば、式８の化合物から式９の化合物を製造する）は、まず、カルボキシル基をアシルクロライドに転化して、次に、アシルクロライドをアミド基に転化する反応を含む。前記カルボキシル基をアシルクロライドに転化する反応、及びアシルクロライドからアミド基に転化する反応は複数のステップに分けて実施されてもよく、「ワンポット法」で実施されてもよい。前記カルボキシル基をアシルクロライドに転化する反応に使用される試薬は、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル及び塩化オキサリルのうちの１種又は複数種の組み合わせ、好ましくは、塩化オキサリルである。前記カルボキシル基をアシルクロライドに転化する反応に使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＮＭＰ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及びそれらの２種以上の混合溶媒からなる群より選ばれ、好ましくは、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、及びそれらの混合溶媒からなる群より選ばれる。前記アシルクロライドからアミド基に転化する反応は、アミノ化試薬が存在する条件において行われ、前記アミノ化試薬は、アンモニア水、液体アンモニア、及びアンモニアガスから選ばれる１種又は複数種の組み合わせ、好ましくは、アンモニア水又はアンモニアガスから選ばれる。前記アシルクロライドからアミド基に転化する反応に使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＮＭＰ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及びそれらの２種以上の混合溶媒、好ましくは、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、及びそれらの混合溶媒からなる群より選ばれる。
【0054】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アミド基をシアノ基に転化する反応（例えば式９の化合物から式１０の化合物を製造する）は、脱水剤が存在する条件において行われ、前記脱水剤は、オキシ塩化リン、塩化シアヌル、五酸化二リン、塩化チオニル、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、及び塩化オキサリルから選ばれる１種又は複数種の組み合わせ、好ましくは、オキシ塩化リン又は塩化シアヌルである。前記アミド基をシアノ基に転化する反応に使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、及び２種以上の上記溶媒の混合溶媒、好ましくは、ジクロロメタン、ＮＭＰ、及び両方の混合溶媒からなる群より選ばれる。
【0055】
説明及び定義
本発明では、用語「ＳＥＭ－」とは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基を意味する。
本発明では、用語「ＳＥＭ－」とは２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基を意味する。
【0056】
本発明では、化学結合が下記：
のものにより示される場合、該化学結合とそれに連結されるアルケニル基との方向に制限がないことを意味し、例えば、式５の化合物は次の構造：
を含む。
【化31】
のものにより示される場合、該化学結合とそれに連結されるアルケニル基との方向に制限がないことを意味し、例えば、式５の化合物は次の構造：
【化32】
を含む。
【0057】
本発明では、Ｒ３がＨである場合、式ＩＩの化合物は次の構造：
を示す。
【化33】
を示す。
【0058】
本発明では、前記カルボキシル基をアミド基に転化する反応とは、下記：
を意味する。
【化34】
を意味する。
【0059】
本発明では、前記アミド基をシアノ基に転化する反応とは、下記：
を意味する。
【化35】
を意味する。
【0060】
本発明では、ピラゾール環上のアミノ基を保護基と連結させる反応とは、下記：
を意味する。
【化36】
を意味する。
【0061】
本発明では、ピラゾール環上のアミノ基の保護基を除去する反応とは、下記：
を意味する。
【化37】
を意味する。
【0062】
本発明では、Ｒ１を除去する反応とは、下記：
を意味する。
【化38】
を意味する。
【0063】
本発明では、前記アミノ保護基又は環状イミド保護基及びその連結又は除去方法は、本分野での常法により実現でき、該方法は、ワンステップ反応であってもよく、多段反応であってもよく、例えば、Ｗｉｌｅｙ出版社による『Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ － ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ』又は化学工業出版社による『保護基化学』を参照できるが、それに制限されない。
【0064】
本発明では、いくつかの実施例において、前記キラル化合物は、エナンチオマー過剰であり、前記エナンチオマー過剰とは、それにおけるキラル異性体の含有量（物質量）が約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％又は約９９．９９％以上であることを意味する。
【0065】
本発明では、ラセミ体、アンビスケールミックとスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ ａｎｄ ｓｃａｌｅｍｉｃ）、又はエナンチオマー的に純粋な化合物の図示法は、Ｍａｅｈｒ、 Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｅｄ． １９８５、 ６２： １１４－１２０に記載されるものである。特に断りのない限り、楔形結合と破線結合により立体中心の絶対立体配置が示される。本明細書において、前記化合物はオレフィン二重結合又はほかの幾何不斉中心を含む場合、特に断らない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、あらゆる互変異性形態は本発明の範囲に含まれる。
【0066】
本発明に係る化合物は特定の幾何又は立体異性体形態を含んでもよい。本発明に想定された全ての化合物は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、それらのラセミ体混合物及び他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー過剰の混合物を含む。これらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。アルキル基などの置換基には、別の不斉炭素原子が存在してもよい。これら異性体及びそれらの混合物はすべて本発明の範囲に含まれる。
【0067】
本発明では、前記反応は溶媒において行われてもよく、本発明に使用されるすべての溶媒は市販品であり、さらなる精製をせずに使用することができ、反応は、一般的に不活性窒素ガス、無水溶媒において行われる。
【0068】
本発明では、プロトン核磁気共鳴のデータはＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ III ＨＤ ５００ Ｍ分光器に記録されており、化学シフトはテトラメチルシランの低磁場側の（ｐｐｍ）により示され、質量スペクトルはＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ＋ＸＥＶＯ Ｇ２ ＱＴｏｆにおいて測定される。質量分析計には１つの正又は負モードで動作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）が配備されている。
【0069】
本発明に係る製造方法は、プロセスが簡略し、立体選択性が高く、原子利用率が高く、反応条件が温和で、後処理が容易であるという特徴を有し、高価な不斉反応触媒を使用せずに済み、工業的生産に適する。
【発明を実施するための形態】
【0070】
以下の実施例は、本発明の技術案を非限定的に詳細に説明する。本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の例示的な説明及び典型的な代表例に過ぎない。本発明に使用される溶媒、試薬や原料などはいずれも市販の化学純度又は分析純度の製品である。
【0071】
実施例１
（３Ｒ）－３－｛３－アミノ－４－｛７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオニトリル（Ｉ）
（３Ｒ）－３－｛３－アミノ－４－｛７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオニトリル（Ｉ）
【化39】
【0072】
ステップＡ： ３－シクロペンチルアクリル酸
室温で、５Ｍのマロン酸（３１２ｇ、３．０ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むピリジン溶液にシクロペンチルカルバルデヒド（３４４．４ｇ、３．５１ｍｏｌ、１．１７ｅｑ．）を滴下して、滴下終了後、１０分間撹拌し、ピペリジン（６．２ｇ、０．０７５ｍｏｌ、０．０２５ｅｑ．）を徐々に滴下して、滴下終了後、室温で撹拌して１時間反応させた。得られた混合物を７０～８０℃まで加熱して撹拌して８時間反応させ、減圧下で濃縮させて溶媒を蒸発除去して、残渣を濃塩酸でｐＨ３．０に調整して、酢酸エチルで３回抽出し、有機層（有機相）を合わせ、２．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で５回洗浄し、水層（水相）を濃塩酸でｐＨ３．０に調整して、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して減圧下で濃縮させて、３－シクロペンチルアクリル酸（３９１．２ｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：δ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），５．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ），１１．２５ （ｓ， １Ｈ），２．６４ （ｍ， １Ｈ），１．６３ （ｍ， ２Ｈ），１．４２ （ｍ， ２Ｈ），１．８６ （ｍ， ２Ｈ），１．７２ （ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－ １３９．０７６５；Ｆｏｕｎｄ：１３９．０７６０。
【化40】
室温で、５Ｍのマロン酸（３１２ｇ、３．０ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むピリジン溶液にシクロペンチルカルバルデヒド（３４４．４ｇ、３．５１ｍｏｌ、１．１７ｅｑ．）を滴下して、滴下終了後、１０分間撹拌し、ピペリジン（６．２ｇ、０．０７５ｍｏｌ、０．０２５ｅｑ．）を徐々に滴下して、滴下終了後、室温で撹拌して１時間反応させた。得られた混合物を７０～８０℃まで加熱して撹拌して８時間反応させ、減圧下で濃縮させて溶媒を蒸発除去して、残渣を濃塩酸でｐＨ３．０に調整して、酢酸エチルで３回抽出し、有機層（有機相）を合わせ、２．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で５回洗浄し、水層（水相）を濃塩酸でｐＨ３．０に調整して、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して減圧下で濃縮させて、３－シクロペンチルアクリル酸（３９１．２ｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ：δ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），５．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ），１１．２５ （ｓ， １Ｈ），２．６４ （ｍ， １Ｈ），１．６３ （ｍ， ２Ｈ），１．４２ （ｍ， ２Ｈ），１．８６ （ｍ， ２Ｈ），１．７２ （ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－ １３９．０７６５；Ｆｏｕｎｄ：１３９．０７６０。
【0073】
ステップＢ： ５－シクロペンチルピラゾリジン－３－オン
室温で撹拌しながら、８０％ヒドラジン水和物（２５３．５ｇ、４．０５ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をシクロペンチルアクリル酸（３７８ｇ、２．７ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に滴下して、７０～８０℃まで加熱して撹拌して６時間反応させ、温度を０～１０℃まで冷却して撹拌して結晶化させ、ろ過して、ろ過ケーキを水で２回洗浄し、４５℃で１２時間送風乾燥させて、５－シクロペンチルピラゾリジン－３－オン（２９２．５ｇ、収率６８％）を得た。
【化41】
室温で撹拌しながら、８０％ヒドラジン水和物（２５３．５ｇ、４．０５ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をシクロペンチルアクリル酸（３７８ｇ、２．７ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に滴下して、７０～８０℃まで加熱して撹拌して６時間反応させ、温度を０～１０℃まで冷却して撹拌して結晶化させ、ろ過して、ろ過ケーキを水で２回洗浄し、４５℃で１２時間送風乾燥させて、５－シクロペンチルピラゾリジン－３－オン（２９２．５ｇ、収率６８％）を得た。
【0074】
ステップＣ： Ｒ－５－シクロペンチルピラゾリジン－３－オン－Ｄ－酒石酸塩
室温で撹拌しながら、Ｄ－酒石酸（１３５ｇ、０．９ｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を５－シクロペンチルピラゾリジン－３－オン（２７８ｇ、１．８ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のアセトン溶液に加え、撹拌して２時間反応後、結晶化させ、ろ過して、ろ過ケーキをアセトンで５回叩解して洗練し（ｒｅｆｉｎｅｄ）、５０℃で送風乾燥させて、Ｒ－５－シクロペンチルピラゾリジン－３－オン－Ｄ－酒石酸塩（２４１ｇ、収率８８％、ｅｅ値９９．５％）を得た。
【化42】
室温で撹拌しながら、Ｄ－酒石酸（１３５ｇ、０．９ｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を５－シクロペンチルピラゾリジン－３－オン（２７８ｇ、１．８ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のアセトン溶液に加え、撹拌して２時間反応後、結晶化させ、ろ過して、ろ過ケーキをアセトンで５回叩解して洗練し（ｒｅｆｉｎｅｄ）、５０℃で送風乾燥させて、Ｒ－５－シクロペンチルピラゾリジン－３－オン－Ｄ－酒石酸塩（２４１ｇ、収率８８％、ｅｅ値９９．５％）を得た。
【0075】
ステップＤ： Ｒ－５－シクロペンチルピラゾリジン－３－オン（６）
室温で撹拌しながら、Ｒ－５－シクロペンチルピラゾリジン－３－オン－Ｄ－酒石酸塩（２２８ｇ、０．７５ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を４Ｍの水酸化ナトリウム（５２．２ｇ、２．６１ｍｏｌ、１．７４ｅｑ．）溶液に加え、ジクロロメタンで抽出して、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、ろ液を減圧下で濃縮させて、Ｒ－５－シクロペンチルピラゾリジン－３－オン（６）（１００．６ｇ、収率８５．２％、ｅｅ値９９．５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．９３ （ｓ， １Ｈ），５．１５ （ｓ， １Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６７ （ｍ，２Ｈ），１．５５ （ｍ， ２Ｈ），１．４７ （ｍ， ２Ｈ），１．２６ （ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １５５．１１７９；Ｆｏｕｎｄ：１５５．１１８３。
【化43】
室温で撹拌しながら、Ｒ－５－シクロペンチルピラゾリジン－３－オン－Ｄ－酒石酸塩（２２８ｇ、０．７５ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を４Ｍの水酸化ナトリウム（５２．２ｇ、２．６１ｍｏｌ、１．７４ｅｑ．）溶液に加え、ジクロロメタンで抽出して、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、ろ液を減圧下で濃縮させて、Ｒ－５－シクロペンチルピラゾリジン－３－オン（６）（１００．６ｇ、収率８５．２％、ｅｅ値９９．５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．９３ （ｓ， １Ｈ），５．１５ （ｓ， １Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６７ （ｍ，２Ｈ），１．５５ （ｍ， ２Ｈ），１．４７ （ｍ， ２Ｈ），１．２６ （ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １５５．１１７９；Ｆｏｕｎｄ：１５５．１１８３。
【0076】
ステップＥ： ４－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２）
氷浴中で、４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２００ｇ、１．３ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に６０％ＮａＨ（６２．４ｇ、１．５６ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた後、室温で撹拌して１時間反応させ、氷浴で冷却させながら、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ、２６０ｇ、１．５６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を徐々に滴下した。滴下終了後、氷浴中で、撹拌して１時間反応させ、水を加えてクエンチさせて、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、ろ液を減圧下で濃縮させて、残渣を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をして、４－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２）（３１２．２ｇ、収率９１．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ８．６４ （ｓ， １Ｈ），７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ），６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ），５．６４ （ｓ， ２Ｈ），３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ），０．９０（ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．０７ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１８Ｎ３ＯＳｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８４．０９８０；Ｆｏｕｎｄ：２８４．０９９５。
【化44】
氷浴中で、４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２００ｇ、１．３ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に６０％ＮａＨ（６２．４ｇ、１．５６ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた後、室温で撹拌して１時間反応させ、氷浴で冷却させながら、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ、２６０ｇ、１．５６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を徐々に滴下した。滴下終了後、氷浴中で、撹拌して１時間反応させ、水を加えてクエンチさせて、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、ろ液を減圧下で濃縮させて、残渣を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をして、４－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２）（３１２．２ｇ、収率９１．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ８．６４ （ｓ， １Ｈ），７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ），６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ），５．６４ （ｓ， ２Ｈ），３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ），０．９０（ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．０７ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１８Ｎ３ＯＳｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８４．０９８０；Ｆｏｕｎｄ：２８４．０９９５。
【0077】
ステップＦ： ２－シアノ－２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝酢酸エチル（３）
室温で撹拌しながら、炭酸カリウム（２０７ｇ、１．５ｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を４－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２）（１４２ｇ、０．５ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とシアン酢酸エチル（８５ｇ、０．７５ｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＤＭＦ溶液に加え、１２０℃まで加熱して撹拌して、４時間反応させ、室温まで冷却して、水を加えてクエンチさせて、撹拌して結晶化させ、ろ過して、ろ過ケーキを水で洗浄して、５０℃で送風乾燥させて、２－シアノ－２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝酢酸エチル（３）（１６７ｇ、収率９２．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ １３．４６ （ｓ， １Ｈ），８．４５ （ｓ， １Ｈ），７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ），７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ），５．５６ （ｓ， ２Ｈ），４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ），３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ），１．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ， ３Ｈ），０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．０８ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６１．１６９０；Ｆｏｕｎｄ：３６１．１６９９。
【化45】
室温で撹拌しながら、炭酸カリウム（２０７ｇ、１．５ｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を４－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２）（１４２ｇ、０．５ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とシアン酢酸エチル（８５ｇ、０．７５ｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＤＭＦ溶液に加え、１２０℃まで加熱して撹拌して、４時間反応させ、室温まで冷却して、水を加えてクエンチさせて、撹拌して結晶化させ、ろ過して、ろ過ケーキを水で洗浄して、５０℃で送風乾燥させて、２－シアノ－２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝酢酸エチル（３）（１６７ｇ、収率９２．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ １３．４６ （ｓ， １Ｈ），８．４５ （ｓ， １Ｈ），７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ），７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ），５．５６ （ｓ， ２Ｈ），４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ），３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ），１．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ， ３Ｈ），０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．０８ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６１．１６９０；Ｆｏｕｎｄ：３６１．１６９９。
【0078】
ステップＧ： ２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アセトニトリル（４）
室温下で撹拌しながら、塩化ナトリウム（２６３ｇ、４．５ｍｏｌ、１０ｅｑ．）を２－シアノ－２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝酢酸エチル（３）（１６２．２ｇ、０．４５ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＮ－メチルピロリドンと水の混合溶液に加え、１６０～１７０℃まで加熱して撹拌し、３０時間反応させた。水を加えてクエンチさせて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させて、残渣を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をして、２－（７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトニトリル（４）（９８．６ｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ８．１８ （ｓ， １Ｈ），７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ），６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ），５．６５ （ｓ， ２Ｈ），４．５６ （ｓ， ２Ｈ），３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ），０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．１０ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒＣ１４Ｈ２０Ｎ４ＯＳｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８９．１４７９；Ｆｏｕｎｄ：２８９．１４９８。
【化46】
室温下で撹拌しながら、塩化ナトリウム（２６３ｇ、４．５ｍｏｌ、１０ｅｑ．）を２－シアノ－２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝酢酸エチル（３）（１６２．２ｇ、０．４５ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＮ－メチルピロリドンと水の混合溶液に加え、１６０～１７０℃まで加熱して撹拌し、３０時間反応させた。水を加えてクエンチさせて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させて、残渣を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をして、２－（７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトニトリル（４）（９８．６ｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ８．１８ （ｓ， １Ｈ），７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ），６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ），５．６５ （ｓ， ２Ｈ），４．５６ （ｓ， ２Ｈ），３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ），０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．１０ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒＣ１４Ｈ２０Ｎ４ＯＳｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８９．１４７９；Ｆｏｕｎｄ：２８９．１４９８。
【0079】
ステップＨ： ３－（ジメチルアミノ）－２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アクリロニトリル（５ａ）
ＤＭＦ－ＤＭＡ（１１９ｇ、１．０ｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アセトニトリル（４）（９５ｇ、０．３３ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＦ溶液に加え、加熱還流して２時間反応させ、室温まで冷却して、水を加えて撹拌して結晶化させ、ろ過して、ろ過ケーキを水で洗浄し、５０℃で送風乾燥させて、３－（ジメチルアミノ）－２－（７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アクリロニトリル（５ａ）（１０６．５ｇ、収率９４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ），８．３８ （ｓ， １Ｈ），７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），５．５６ （ｓ， ２Ｈ），３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），３．４３ （ｓ， ３Ｈ），３．２３ （ｓ， ３Ｈ），０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．１０ （ｓ， ９Ｈ）；；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５ＯＳｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４４．１９０１；Ｆｏｕｎｄ：３４４．１９０７。
【化47】
ＤＭＦ－ＤＭＡ（１１９ｇ、１．０ｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アセトニトリル（４）（９５ｇ、０．３３ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＦ溶液に加え、加熱還流して２時間反応させ、室温まで冷却して、水を加えて撹拌して結晶化させ、ろ過して、ろ過ケーキを水で洗浄し、５０℃で送風乾燥させて、３－（ジメチルアミノ）－２－（７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アクリロニトリル（５ａ）（１０６．５ｇ、収率９４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ），８．３８ （ｓ， １Ｈ），７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），５．５６ （ｓ， ２Ｈ），３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），３．４３ （ｓ， ３Ｈ），３．２３ （ｓ， ３Ｈ），０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．１０ （ｓ， ９Ｈ）；；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５ＯＳｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４４．１９０１；Ｆｏｕｎｄ：３４４．１９０７。
【0080】
ステップＩ： （Ｒ）－３－｛３－アミノ－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオン酸（７ａ）
室温で撹拌しながら、酢酸カリウム（１．５ｅｑ）を３－（ジメチルアミノ）－２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アクリロニトリル（５ａ）（６８．７ｇ、０．２ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＲ－５－シクロペンチルピラゾリジン－３－オン（６）（３７．０ｇ、０．２４ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＮ－メチルピロリドン溶液に加え、１２０～１３０℃まで加熱して撹拌して１２時間反応させた。水を加えてクエンチさせて、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、減圧下で濃縮させて、残渣を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をして、（Ｒ）－３－｛３－アミノ－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオン酸（７ａ）（３７．６ｇ、収率４０．１％、ｅｅ値９９．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ），７．９６ （ｓ， １Ｈ），７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ），６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ），５．６３ （ｍ， ２Ｈ），４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ），３．５２ （ｍ， １Ｈ），３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ），２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ），２．４１ （ｍ， １Ｈ），１．８７ （ｍ， １Ｈ），１．６９ （ｍ， １Ｈ），１．６０ （ｍ， ２Ｈ），１．５１ （ｍ， ２Ｈ），１．１５ （ｍ， １Ｈ），０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．０６ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５ＯＳｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．２５３４；Ｆｏｕｎｄ：４７１．２５３８。
【化48】
室温で撹拌しながら、酢酸カリウム（１．５ｅｑ）を３－（ジメチルアミノ）－２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アクリロニトリル（５ａ）（６８．７ｇ、０．２ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＲ－５－シクロペンチルピラゾリジン－３－オン（６）（３７．０ｇ、０．２４ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＮ－メチルピロリドン溶液に加え、１２０～１３０℃まで加熱して撹拌して１２時間反応させた。水を加えてクエンチさせて、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、減圧下で濃縮させて、残渣を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をして、（Ｒ）－３－｛３－アミノ－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオン酸（７ａ）（３７．６ｇ、収率４０．１％、ｅｅ値９９．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ），７．９６ （ｓ， １Ｈ），７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ），６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ），５．６３ （ｍ， ２Ｈ），４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ），３．５２ （ｍ， １Ｈ），３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ），２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ），２．４１ （ｍ， １Ｈ），１．８７ （ｍ， １Ｈ），１．６９ （ｍ， １Ｈ），１．６０ （ｍ， ２Ｈ），１．５１ （ｍ， ２Ｈ），１．１５ （ｍ， １Ｈ），０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．０６ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５ＯＳｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．２５３４；Ｆｏｕｎｄ：４７１．２５３８。
【0081】
ステップＪ： （Ｒ）－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオン酸（８ｂ）
室温で撹拌しながら、０．２Ｍの（Ｒ）－３－｛３－アミノ－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオン酸（７ａ）（３５．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のトルエン溶液に無水コハク酸（１０．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を加え、窒素保護下、加熱還流して、１４時間反応（分水）させた。減圧下で濃縮させて溶媒を蒸発除去して、残渣に酢酸エチルを加えて溶解し、水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄して、酢酸エチル層に無水硫酸ナトリウム及び活性炭を加えて撹拌し、乾燥させて脱色して、ろ過して、減圧下で濃縮させて、（Ｒ）－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオン酸（８ｂ）（３９ｇ、７０．６ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ），８．２８ （ｓ， １Ｈ），７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ），５．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ），４．４４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ），３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ），２．８３ （ｍ， １Ｈ），２．４３ （ｍ， １Ｈ），１．７８ （ｍ， １Ｈ），１．６９ （ｍ， １Ｈ），１．６１ （ｍ， １Ｈ），１．５２ （ｍ， １Ｈ），１．５１ （ｍ， １Ｈ），１．５０ （ｍ， ２Ｈ），１．１４ （ｍ， １Ｈ），０．８８ （ｍ， ２Ｈ），－０．０７ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５３．２５８９；Ｆｏｕｎｄ：５５３．２６０３。
【化49】
室温で撹拌しながら、０．２Ｍの（Ｒ）－３－｛３－アミノ－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオン酸（７ａ）（３５．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のトルエン溶液に無水コハク酸（１０．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を加え、窒素保護下、加熱還流して、１４時間反応（分水）させた。減圧下で濃縮させて溶媒を蒸発除去して、残渣に酢酸エチルを加えて溶解し、水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄して、酢酸エチル層に無水硫酸ナトリウム及び活性炭を加えて撹拌し、乾燥させて脱色して、ろ過して、減圧下で濃縮させて、（Ｒ）－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオン酸（８ｂ）（３９ｇ、７０．６ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ），８．２８ （ｓ， １Ｈ），７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ），５．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ），４．４４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ），３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ），２．８３ （ｍ， １Ｈ），２．４３ （ｍ， １Ｈ），１．７８ （ｍ， １Ｈ），１．６９ （ｍ， １Ｈ），１．６１ （ｍ， １Ｈ），１．５２ （ｍ， １Ｈ），１．５１ （ｍ， １Ｈ），１．５０ （ｍ， ２Ｈ），１．１４ （ｍ， １Ｈ），０．８８ （ｍ， ２Ｈ），－０．０７ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ５Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５３．２５８９；Ｆｏｕｎｄ：５５３．２６０３。
【0082】
ステップＫ： （Ｒ）－３－シクロペンチル－３－［３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－（７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンアミド（９ｂ）
氷浴中で、窒素保護下で撹拌しながら、０．１８Ｍの（Ｒ）－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオン酸（８ｂ）（３５．０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン溶液に塩化オキサリル（２０．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を滴下し、滴下終了後、ＤＭＦ（０．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）を滴下して、室温下で撹拌して１時間反応させ、減圧下で濃縮させて溶媒を蒸発除去して、ナトリウム線で乾燥し再蒸留させたＴＨＦに溶解し、２Ｍのアンモニア水（２０．０、０．３２ｍｏｌ、５．０ｅｑ．）のＴＨＦ溶液に滴下して、氷浴中で、撹拌して３０分間反応させ、減圧下で濃縮させてＴＨＦを蒸発除去し、氷浴で冷却して２時間結晶化させ、ろ過して、ろ過ケーキを水で洗浄して、５０℃で送風乾燥させて、（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパンアミド（９ｂ）（２９．８ｇ、収率８５．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ），８．２４ （ｓ， １Ｈ），７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７， １Ｈ），６．１２ （ｓ， １Ｈ），５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ），５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ），５．４４ （ｓ， １Ｈ），４．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ），３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ），２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ），２．９１ （ｓ， ４Ｈ），２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ），２．４８ （ｍ， １Ｈ），１．８４ （ｍ， １Ｈ），１．６６ （ｍ， １Ｈ），１．５８ （ｍ， ２Ｈ），１．５７ （ｍ， １Ｈ），１．５０ （ｍ， １Ｈ），１．３１ （ｍ， １Ｈ），１．２１ （ｍ， １Ｈ），０．８８ （ｄｄ， ９．１， ７．５， ２Ｈ），－０．０８ （ｓ， ９Ｈ）；；ＨＲＭＳ （ＥＳ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３７Ｎ７Ｏ４Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５２．２７４９；Ｆｏｕｎｄ：５５２．２７５９。
【化50】
氷浴中で、窒素保護下で撹拌しながら、０．１８Ｍの（Ｒ）－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオン酸（８ｂ）（３５．０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン溶液に塩化オキサリル（２０．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を滴下し、滴下終了後、ＤＭＦ（０．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）を滴下して、室温下で撹拌して１時間反応させ、減圧下で濃縮させて溶媒を蒸発除去して、ナトリウム線で乾燥し再蒸留させたＴＨＦに溶解し、２Ｍのアンモニア水（２０．０、０．３２ｍｏｌ、５．０ｅｑ．）のＴＨＦ溶液に滴下して、氷浴中で、撹拌して３０分間反応させ、減圧下で濃縮させてＴＨＦを蒸発除去し、氷浴で冷却して２時間結晶化させ、ろ過して、ろ過ケーキを水で洗浄して、５０℃で送風乾燥させて、（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパンアミド（９ｂ）（２９．８ｇ、収率８５．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ），８．２４ （ｓ， １Ｈ），７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７， １Ｈ），６．１２ （ｓ， １Ｈ），５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ），５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ），５．４４ （ｓ， １Ｈ），４．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ），３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ），２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ），２．９１ （ｓ， ４Ｈ），２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ），２．４８ （ｍ， １Ｈ），１．８４ （ｍ， １Ｈ），１．６６ （ｍ， １Ｈ），１．５８ （ｍ， ２Ｈ），１．５７ （ｍ， １Ｈ），１．５０ （ｍ， １Ｈ），１．３１ （ｍ， １Ｈ），１．２１ （ｍ， １Ｈ），０．８８ （ｄｄ， ９．１， ７．５， ２Ｈ），－０．０８ （ｓ， ９Ｈ）；；ＨＲＭＳ （ＥＳ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３７Ｎ７Ｏ４Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５２．２７４９；Ｆｏｕｎｄ：５５２．２７５９。
【0083】
ステップＬ： （Ｒ）－３－シクロペンチル－３－［３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－（７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピオニトリル（１０ｂ）
氷浴下で撹拌しながら、０．２Ｍの（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパンアミド（９ｂ）（２５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン溶液にオキシ塩化リン（２７．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を滴下し、滴下終了後、室温下で撹拌して２時間反応させ、水を加えてクエンチさせて、有機層を水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム及び活性炭を加えて撹拌して乾燥させて、脱色した。ろ過して、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロピオニトリル（１０ｂ）（２２．２ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ），８．３５ （ｓ， １Ｈ），７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ），５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ），４．３０ （ｍ， １Ｈ），３．５０ （ｍ， ２Ｈ），３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ），３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ），２．９４ （ｓ， ４Ｈ），２．６２ （ｍ， １Ｈ），１．９６ （ｍ， １Ｈ），１．６９ （ｍ， ２Ｈ），１．６０ （ｍ， １Ｈ），１．５８ （ｍ， ２Ｈ），１．２７ （ｍ， ２Ｈ），０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．０６ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｎ７Ｏ３Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３４．２６４３；Ｆｏｕｎｄ：５３４．２６５７。
【化51】
氷浴下で撹拌しながら、０．２Ｍの（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパンアミド（９ｂ）（２５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン溶液にオキシ塩化リン（２７．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を滴下し、滴下終了後、室温下で撹拌して２時間反応させ、水を加えてクエンチさせて、有機層を水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム及び活性炭を加えて撹拌して乾燥させて、脱色した。ろ過して、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロピオニトリル（１０ｂ）（２２．２ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ），８．３５ （ｓ， １Ｈ），７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ），５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ），４．３０ （ｍ， １Ｈ），３．５０ （ｍ， ２Ｈ），３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ），３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ），２．９４ （ｓ， ４Ｈ），２．６２ （ｍ， １Ｈ），１．９６ （ｍ， １Ｈ），１．６９ （ｍ， ２Ｈ），１．６０ （ｍ， １Ｈ），１．５８ （ｍ， ２Ｈ），１．２７ （ｍ， ２Ｈ），０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．０６ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３５Ｎ７Ｏ３Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３４．２６４３；Ｆｏｕｎｄ：５３４．２６５７。
【0084】
ステップＭ： （Ｒ）－３－シクロペンチル－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛（７－ヒドロキシメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロピオニトリル（１１ａ）
氷浴下で撹拌しながら、０．２Ｍの（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロピオニトリル（１０ｂ）（２０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン溶液に４７％三フッ化ホウ素エチルエーテル溶液（３４ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を滴下し、滴下終了後、室温で撹拌して４時間反応させた。水を加えてクエンチさせて、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨを６～７に調整して、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで撹拌して乾燥させた。ろ過して、減圧下で濃縮させて、（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－［３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－（７－ヒドロキシメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピオニトリル（１１ａ）（１４．４ｇ、収率８８．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ），８．３１ （ｓ， １Ｈ），７．３１（ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），５．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ），５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ），４．３２ （ｍ， １Ｈ），３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ），３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ），２．９４ （ｓ， ４Ｈ），２．６２ （ｍ， １Ｈ），１．９８ （ｍ， １Ｈ），１．７４ （ｍ， １Ｈ），１．６５ （ｍ， １Ｈ），１．６４ （ｍ， ２Ｈ），１．３０ （ｍ， １Ｈ），１．２９ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．１９３５；Ｆｏｕｎｄ：４３４．１９４４。
【化52】
氷浴下で撹拌しながら、０．２Ｍの（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロピオニトリル（１０ｂ）（２０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン溶液に４７％三フッ化ホウ素エチルエーテル溶液（３４ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を滴下し、滴下終了後、室温で撹拌して４時間反応させた。水を加えてクエンチさせて、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨを６～７に調整して、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで撹拌して乾燥させた。ろ過して、減圧下で濃縮させて、（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－［３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－（７－ヒドロキシメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピオニトリル（１１ａ）（１４．４ｇ、収率８８．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ），８．３１ （ｓ， １Ｈ），７．３１（ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），５．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ），５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ），４．３２ （ｍ， １Ｈ），３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ），３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ），２．９４ （ｓ， ４Ｈ），２．６２ （ｍ， １Ｈ），１．９８ （ｍ， １Ｈ），１．７４ （ｍ， １Ｈ），１．６５ （ｍ， １Ｈ），１．６４ （ｍ， ２Ｈ），１．３０ （ｍ， １Ｈ），１．２９ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．１９３５；Ｆｏｕｎｄ：４３４．１９４４。
【0085】
ステップＮ： （Ｒ）－３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－シクロペンチルプロピオニトリル（Ｉ）
室温で撹拌しながら、０．２Ｍの（Ｒ）－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛（７－ヒドロキシメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオニトリル（１１ａ）（１２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のメタノール溶液に８０％ヒドラジン水和物（８．７ｇ、１３８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を滴下し、滴下終了後、加熱還流して、８時間反応させ、減圧下で濃縮させて溶媒を蒸発除去して、残渣を酢酸エチルで溶解して水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。ろ過して、減圧下で濃縮させて、（Ｒ）－３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－シクロペンチルプロピオニトリル（Ｉ）（７．７ｇ、収率８７％、ｅｅ値９９．８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ １１．７３ （ｓ， １Ｈ），８．７９ （ｓ， １Ｈ），８．０６ （ｓ， １Ｈ），７．３２（ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ），６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ），５．０３ （ｓ， ２Ｈ），４．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ），３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ），２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ），２．５４ （ｍ， １Ｈ），１．７４ （ｍ， １Ｈ），１．６３ （ｍ， ４Ｈ），１．２７ （ｍ， １Ｈ），１．２６（ｍ， ２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２２．１７７５；Ｆｏｕｎｄ：３２２．１７８３。
【化53】
室温で撹拌しながら、０．２Ｍの（Ｒ）－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛（７－ヒドロキシメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオニトリル（１１ａ）（１２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のメタノール溶液に８０％ヒドラジン水和物（８．７ｇ、１３８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を滴下し、滴下終了後、加熱還流して、８時間反応させ、減圧下で濃縮させて溶媒を蒸発除去して、残渣を酢酸エチルで溶解して水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。ろ過して、減圧下で濃縮させて、（Ｒ）－３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－シクロペンチルプロピオニトリル（Ｉ）（７．７ｇ、収率８７％、ｅｅ値９９．８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ １１．７３ （ｓ， １Ｈ），８．７９ （ｓ， １Ｈ），８．０６ （ｓ， １Ｈ），７．３２（ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ），６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ），５．０３ （ｓ， ２Ｈ），４．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ），３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ），２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ），２．５４ （ｍ， １Ｈ），１．７４ （ｍ， １Ｈ），１．６３ （ｍ， ４Ｈ），１．２７ （ｍ， １Ｈ），１．２６（ｍ， ２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２２．１７７５；Ｆｏｕｎｄ：３２２．１７８３。
【0086】
実施例２
（３Ｒ）－３－｛３－アミノ－４－｛７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオニトリル（Ｉ）
（３Ｒ）－３－｛３－アミノ－４－｛７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオニトリル（Ｉ）
【化54】
【0087】
ステップＡ： ２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝マロノニトリル（１２ａ）
室温で撹拌しながら、０．５Ｍの実施例１のステップＥで得られた化合物（２）（１４１．９ｇ、０．５ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＦ溶液に、順次マロノニトリル（３９．７ｇ、０．６ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及び炭酸カリウム（２０７．３ｇ、１．５ｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を加え、１２０℃まで加熱して撹拌して６時間反応させ、室温まで冷却して、ろ過して、ろ液に精製水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、水層を３ＭのＨＣｌでｐＨ３．０に調整して、５～１５℃で撹拌して結晶化させた。ろ過して、ろ過ケーキを水で洗浄して、５０℃で送風乾燥させて、２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝マロノニトリル（１２ａ）（１４５ｇ、収率９２．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ１２．８７ （ｂｒｓ， １Ｈ），８．１７ （ｓ， １Ｈ），７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ），６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ），５．５４ （ｓ， ２Ｈ），３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ），０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．０９ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５ＯＳｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１４．１４３２；Ｆｏｕｎｄ：３１４．１４３９。
【化55】
室温で撹拌しながら、０．５Ｍの実施例１のステップＥで得られた化合物（２）（１４１．９ｇ、０．５ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＦ溶液に、順次マロノニトリル（３９．７ｇ、０．６ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及び炭酸カリウム（２０７．３ｇ、１．５ｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を加え、１２０℃まで加熱して撹拌して６時間反応させ、室温まで冷却して、ろ過して、ろ液に精製水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、水層を３ＭのＨＣｌでｐＨ３．０に調整して、５～１５℃で撹拌して結晶化させた。ろ過して、ろ過ケーキを水で洗浄して、５０℃で送風乾燥させて、２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝マロノニトリル（１２ａ）（１４５ｇ、収率９２．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ１２．８７ （ｂｒｓ， １Ｈ），８．１７ （ｓ， １Ｈ），７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ），６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ），５．５４ （ｓ， ２Ｈ），３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ），０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．０９ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５ＯＳｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１４．１４３２；Ｆｏｕｎｄ：３１４．１４３９。
【0088】
ステップＢ： ３－アミノ－２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アクリロニトリル（１３ａ）
室温で撹拌しながら、０．３Ｍの２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝マロノニトリル（１２ａ）（１４１ｇ、０．４５ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に５％ Ｐｄ／Ｃ（３９．２ｇ）を加え、撹拌して均一に混合して、水素化反応釜に加えて、水素ガスの圧力を１．０Ｍｐａに制御して撹拌しながら２４時間反応させ、ろ過して、ろ液に水を加えて結晶化させ、ろ過して、ろ過ケーキを水で洗浄して、４５℃で送風乾燥させて、３－アミノ－２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アクリロニトリル（１３ａ）（１３６．２ｇ、収率９６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ８．６２ （ｓ， １Ｈ），８．５０ （ｓ， １Ｈ），８．２５ （ｓ， １Ｈ），８．０７ （ｓ， １Ｈ），７．５９ （ｄ， Ｊ＝３．４ Ｈｚ， １Ｈ），７．１３ （ｄ， Ｊ＝３．４ Ｈｚ， １Ｈ），５．６０ （ｄ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ， ２Ｈ），３．５０ （ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ），０．８１ （ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ），－０．１１ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５ＯＳｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．１５８８；Ｆｏｕｎｄ：３１６．１５９０。
【化56】
室温で撹拌しながら、０．３Ｍの２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝マロノニトリル（１２ａ）（１４１ｇ、０．４５ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に５％ Ｐｄ／Ｃ（３９．２ｇ）を加え、撹拌して均一に混合して、水素化反応釜に加えて、水素ガスの圧力を１．０Ｍｐａに制御して撹拌しながら２４時間反応させ、ろ過して、ろ液に水を加えて結晶化させ、ろ過して、ろ過ケーキを水で洗浄して、４５℃で送風乾燥させて、３－アミノ－２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アクリロニトリル（１３ａ）（１３６．２ｇ、収率９６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ８．６２ （ｓ， １Ｈ），８．５０ （ｓ， １Ｈ），８．２５ （ｓ， １Ｈ），８．０７ （ｓ， １Ｈ），７．５９ （ｄ， Ｊ＝３．４ Ｈｚ， １Ｈ），７．１３ （ｄ， Ｊ＝３．４ Ｈｚ， １Ｈ），５．６０ （ｄ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ， ２Ｈ），３．５０ （ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ），０．８１ （ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ），－０．１１ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５ＯＳｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．１５８８；Ｆｏｕｎｄ：３１６．１５９０。
【0089】
ステップＣ： （Ｒ）－３－｛３－アミノ－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロパンアミド（１４ａ）
室温で撹拌しながら、０．５Ｍの３－アミノ－２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アクリロニトリル（１３ａ）（１０１ｇ、０．３２ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＮ－メチルピロリドン溶液に、実施例１のステップＤで得られた化合物（６）（５９．２ｇ、０．４８ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６２ｇ、０．４８ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を順次加え、窒素保護下、１２０℃まで加熱して撹拌して１２時間反応させ、室温まで冷却して、水を加えて反応をクエンチさせて、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭で脱色してろ過し、減圧下で濃縮させて、粘性残渣を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をして、（Ｒ）－｛３－アミノ－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロパンアミド（１４ａ）（８９．２ｇ、収率５９．４％、ｅｅ値１００．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ），７．９５ （ｓ， １Ｈ），７．３３ （ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．６７ （ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， １Ｈ），５．９２ （ｓ， １Ｈ），５．６６ （ｄ， Ｊ＝１０．７Ｈｚ， ２Ｈ），５．４５ （ｓ， １Ｈ），４．２０ （ｔｄ， Ｊ＝１０．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ），３．５３ （ｔ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ），２．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１４．５， １０．９Ｈｚ， １Ｈ），２．６７ （ｄｄ， Ｊ＝１４．４， ３．３Ｈｚ， １Ｈ），１．８４ （ｍ， １Ｈ），１．６９ （ｍ， １Ｈ），１．６０ （ｍ， ２Ｈ），１．５２ （ｍ， ２Ｈ），１．２８ （ｍ， ２Ｈ），１．１６ （ｍ， １Ｈ），０．９２ （ｄｄ， Ｊ＝８．９，７．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ，－０．０５ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３５Ｎ７Ｏ２Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．２６９４；Ｆｏｕｎｄ：４７０．２７０４。
【化57】
室温で撹拌しながら、０．５Ｍの３－アミノ－２－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アクリロニトリル（１３ａ）（１０１ｇ、０．３２ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＮ－メチルピロリドン溶液に、実施例１のステップＤで得られた化合物（６）（５９．２ｇ、０．４８ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６２ｇ、０．４８ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を順次加え、窒素保護下、１２０℃まで加熱して撹拌して１２時間反応させ、室温まで冷却して、水を加えて反応をクエンチさせて、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭で脱色してろ過し、減圧下で濃縮させて、粘性残渣を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をして、（Ｒ）－｛３－アミノ－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロパンアミド（１４ａ）（８９．２ｇ、収率５９．４％、ｅｅ値１００．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ），７．９５ （ｓ， １Ｈ），７．３３ （ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．６７ （ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， １Ｈ），５．９２ （ｓ， １Ｈ），５．６６ （ｄ， Ｊ＝１０．７Ｈｚ， ２Ｈ），５．４５ （ｓ， １Ｈ），４．２０ （ｔｄ， Ｊ＝１０．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ），３．５３ （ｔ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ），２．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１４．５， １０．９Ｈｚ， １Ｈ），２．６７ （ｄｄ， Ｊ＝１４．４， ３．３Ｈｚ， １Ｈ），１．８４ （ｍ， １Ｈ），１．６９ （ｍ， １Ｈ），１．６０ （ｍ， ２Ｈ），１．５２ （ｍ， ２Ｈ），１．２８ （ｍ， ２Ｈ），１．１６ （ｍ， １Ｈ），０．９２ （ｄｄ， Ｊ＝８．９，７．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ，－０．０５ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３５Ｎ７Ｏ２Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．２６９４；Ｆｏｕｎｄ：４７０．２７０４。
【0090】
ステップＤ： （Ｒ）－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロパンアミド（９ｂ）
室温で撹拌しながら、０．２Ｍの（Ｒ）－｛３－アミノ－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロパンアミド（１４ａ）（４０ｇ、８５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のトルエン溶液に無水コハク酸（１１．９ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を加え、加熱還流して、撹拌して８時間反応させ、室温まで冷却して、減圧下で濃縮させて溶媒を蒸発除去して、酢酸エチルを加えて溶解し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、ろ液を減圧下で濃縮させて、（Ｒ）－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロパンアミド（９ｂ）（４２．８ｇ、収率９１．２％）を得て、データは実施例１のステップＫを参照すればよい。後続のステップは実施例１のステップＬ～Ｎと同様であった。
【化58】
室温で撹拌しながら、０．２Ｍの（Ｒ）－｛３－アミノ－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロパンアミド（１４ａ）（４０ｇ、８５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のトルエン溶液に無水コハク酸（１１．９ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を加え、加熱還流して、撹拌して８時間反応させ、室温まで冷却して、減圧下で濃縮させて溶媒を蒸発除去して、酢酸エチルを加えて溶解し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、ろ液を減圧下で濃縮させて、（Ｒ）－３－｛３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロパンアミド（９ｂ）（４２．８ｇ、収率９１．２％）を得て、データは実施例１のステップＫを参照すればよい。後続のステップは実施例１のステップＬ～Ｎと同様であった。
【0091】
実施例３
（３Ｒ）－３－｛３－アミノ－４－｛７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオニトリル（Ｉ）
（３Ｒ）－３－｛３－アミノ－４－｛７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオニトリル（Ｉ）
【化59】
【0092】
ステップＡ： （Ｒ）－３－｛３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－シクロペンチルプロパンアミド（９ｃ）
【化60】
【0093】
室温で撹拌しながら、０．１５Ｍの実施例２のステップＣで得られた化合物（１４ａ）（４０ｇ、８５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のトルエン溶液に無水フタル酸（１５．１ｇ、０．１ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、加熱還流して、４時間反応させ、室温まで冷却して、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、酢酸エチルを加えて溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、ろ液を減圧下で濃縮させて、（Ｒ）－３－｛３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－シクロペンチルプロパンアミド（９ｃ）（４７．３ｇ、収率９２．５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ８．４５ （ｓ， １Ｈ），８．２６ （ｓ， １Ｈ），７．９４ （ｍ， ２Ｈ），７．８１ （ｍ， ２Ｈ），７．３３ （ｍ， １Ｈ），６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ），６．０８ （ｓ， １Ｈｓ），５．６０ （ｓ， ２Ｈ），５．４４ （ｓ， １Ｈ），４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ），３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ），２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ），２．５９ （ｍ， １Ｈ），１．９３ （ｍ， １Ｈ），１．７３－１．６０ （ｍ， ５Ｈ），１．４１－１．２７ （ｍ， ３Ｈ），０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．０６ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳ） Ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３７Ｎ７Ｏ４Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋６００．２７４９；Ｆｏｕｎｄ：６００．２７５６。
【0094】
ステップＢ： （Ｒ）－３－｛３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－シクロペンチルプロピオニトリル（１０ｃ）
氷浴下で撹拌しながら、０．１５Ｍの（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－｛３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンアミド（９ｃ）（４５ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン溶液にオキシ塩化リン（４６ｇ、０．３ｍｏｌ、４．０ｅｑ）を滴下し、室温下で撹拌して４時間反応させ、水を加えてクエンチさせて、分液して、水層をジクロロメタンで抽出して、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して、減圧下で濃縮させて、（Ｒ）－３－｛３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－シクロペンチルプロピオニトリル（１０ｃ）（４０．１ｇ、収率９２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ８．４９ （１Ｈ， ｓ），８．３８ （ｓ， １Ｈ），７．９４ （ｍ， ２Ｈ），７．８０ （ｍ， ２Ｈ），７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．６８（ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ），４．３６ （ｍ， １Ｈ），３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ），３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ），３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ），２．８５ （ｓ， １Ｈ），２．６９ （ｍ， １Ｈ），２．０１ （ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６２ （ｍ， ５Ｈ），１．３６－１．３３ （ｍ， ３Ｈ），０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．０６ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ７Ｏ３Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋５８２．２６４３；Ｆｏｕｎｄ：５８２．２６５３。
【化61】
氷浴下で撹拌しながら、０．１５Ｍの（Ｒ）－３－シクロペンチル－３－｛３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンアミド（９ｃ）（４５ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン溶液にオキシ塩化リン（４６ｇ、０．３ｍｏｌ、４．０ｅｑ）を滴下し、室温下で撹拌して４時間反応させ、水を加えてクエンチさせて、分液して、水層をジクロロメタンで抽出して、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して、減圧下で濃縮させて、（Ｒ）－３－｛３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－シクロペンチルプロピオニトリル（１０ｃ）（４０．１ｇ、収率９２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ８．４９ （１Ｈ， ｓ），８．３８ （ｓ， １Ｈ），７．９４ （ｍ， ２Ｈ），７．８０ （ｍ， ２Ｈ），７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．６８（ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ），４．３６ （ｍ， １Ｈ），３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ），３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ），３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ），２．８５ （ｓ， １Ｈ），２．６９ （ｍ， １Ｈ），２．０１ （ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６２ （ｍ， ５Ｈ），１．３６－１．３３ （ｍ， ３Ｈ），０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ），－０．０６ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ７Ｏ３Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］＋５８２．２６４３；Ｆｏｕｎｄ：５８２．２６５３。
【0095】
ステップＣ： （Ｒ）－３－｛３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）－４－［７－（ヒドロキシメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオニトリル（１１ｂ）
室温で撹拌しながら、０．１５Ｍの（Ｒ）－３－｛３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－シクロペンチルプロピオニトリル（１０ｃ）（３７．８ｇ、６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン溶液に４７％三フッ化ホウ素エチルエーテル溶液（５９ｇ、０．２ｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を滴下し、滴下終了後、室温で撹拌して４時間反応させて、減圧下で濃縮させて溶媒を蒸発除去して、酢酸エチルを加えて溶解し、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨを６～７に調整して、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、減圧下で濃縮させて、（Ｒ）－３－｛３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）－４－［７－（ヒドロキシメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオニトリル（１１ｂ）（２６．９ｇ、収率８６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ８．３０ （ｓ， １Ｈ），８．２３ （ｓ， １Ｈ），７．９１ （ｍ， ２Ｈ），７．７７ （ｍ， ２Ｈ），７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ），６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ），５．５４ （ｑ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ），３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ），２．６２ （ｍ， １Ｈ），１．９５ （ｍ， １Ｈ），１．７１－１．５６ （ｍ， ６Ｈ），１．３３－１．２４ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２３Ｎ７Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．１９３５；Ｆｏｕｎｄ：４８２．１９４７。
【化62】
室温で撹拌しながら、０．１５Ｍの（Ｒ）－３－｛３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）－４－｛７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－シクロペンチルプロピオニトリル（１０ｃ）（３７．８ｇ、６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン溶液に４７％三フッ化ホウ素エチルエーテル溶液（５９ｇ、０．２ｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を滴下し、滴下終了後、室温で撹拌して４時間反応させて、減圧下で濃縮させて溶媒を蒸発除去して、酢酸エチルを加えて溶解し、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨを６～７に調整して、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、減圧下で濃縮させて、（Ｒ）－３－｛３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）－４－［７－（ヒドロキシメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－３－シクロペンチルプロピオニトリル（１１ｂ）（２６．９ｇ、収率８６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ８．３０ （ｓ， １Ｈ），８．２３ （ｓ， １Ｈ），７．９１ （ｍ， ２Ｈ），７．７７ （ｍ， ２Ｈ），７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ），６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ），５．５４ （ｑ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ），４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ），３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ），２．６２ （ｍ， １Ｈ），１．９５ （ｍ， １Ｈ），１．７１－１．５６ （ｍ， ６Ｈ），１．３３－１．２４ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃａｃｌｄ． ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２３Ｎ７Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．１９３５；Ｆｏｕｎｄ：４８２．１９４７。
【0096】
ステップＤ： （Ｒ）－３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－シクロペンチルプロピオニトリル（Ｉ）
【化63】
【0097】
室温で撹拌しながら、０．２Ｍの（Ｒ）－３－［３－（２，５－ジオキソイソインドール－２－イル）－４－（７－ヒドロキシメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－シクロペンチルプロピオニトリル（１１ｂ）（２４．１ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のメタノール溶液に８０％ヒドラジン水和物（１５．６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を滴下し、滴下終了後、加熱還流して、４時間反応させ、減圧下で濃縮させて溶媒を蒸発除去して、残渣を酢酸エチルで溶解して、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、減圧下で濃縮させて、（Ｒ）－３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－シクロペンチルプロピオニトリル（１４．７ｇ、収率９１．４％、ｅｅ値１００．０％）を得て、データは実施例１のステップＮを参照すればよい。