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特許6999566ポリクオタニウムを含む抗菌性組成物

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2021-12-24

(45)【発行日】2022-01-18

(54)【発明の名称】ポリクオタニウムを含む抗菌性組成物

(51)【国際特許分類】

A61K 47/34 20170101AFI20220111BHJP

A61P 31/04 20060101ALI20220111BHJP

A61P 31/10 20060101ALI20220111BHJP

A61P 27/02 20060101ALI20220111BHJP

A61K 47/26 20060101ALI20220111BHJP

A61K 47/10 20060101ALI20220111BHJP

A61K 47/02 20060101ALI20220111BHJP

A61K 47/12 20060101ALI20220111BHJP

A61K 47/22 20060101ALI20220111BHJP

A61K 47/18 20060101ALI20220111BHJP

A61K 47/38 20060101ALI20220111BHJP

A61P 27/06 20060101ALI20220111BHJP

A61K 9/08 20060101ALI20220111BHJP

【ＦＩ】

A61K47/34

A61P31/04

A61P31/10

A61P27/02

A61K47/26

A61K47/10

A61K47/02

A61K47/12

A61K47/22

A61K47/18

A61K47/38

A61P27/06

A61K9/08

【請求項の数】 30

(21)【出願番号】P 2018546463

(86)(22)【出願日】2017-03-02

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-04-18

(86)【国際出願番号】 US2017020305

(87)【国際公開番号】W WO2017151831

(87)【国際公開日】2017-09-08

【審査請求日】2020-01-07

(31)【優先権主張番号】62/303,939

(32)【優先日】2016-03-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】15/442,152

(32)【優先日】2017-02-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515233487

【氏名又は名称】ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎＣｏｎｓｕｍｅｒＩｎｃ．

【住所又は居所原語表記】１９９ＧｒａｎｄｖｉｅｗＲｏａｄ，Ｓｋｉｌｌｍａｎ，ＮＪ０８５５８，ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ

(74)【代理人】

【識別番号】100088605

【弁理士】

【氏名又は名称】加藤公延

(74)【代理人】

【識別番号】100130384

【弁理士】

【氏名又は名称】大島孝文

(72)【発明者】

【氏名】バイ・ミンクィ

(72)【発明者】

【氏名】ホリヴァ・ケネス・ティー

【審査官】高橋樹理

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１３－５２９６３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１４／１２１２３２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ９／００

Ａ６１Ｋ４７／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

組成物であって、
ａ）全組成物の約０．０００５％ｗ／ｖ～約０．１０００％ｗ／ｖの、ポリクオタニウム化合物と、
ｂ）全組成物の約０．２％ｗ／ｖ～約２．０％ｗ／ｖの量のポリオールであって、マンニトール、グリセリン、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、及びこれらの混合物からなる群から選択される、ポリオールと、
ｃ）全組成物の約０．０２％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖのホウ酸塩と、
ｅ）抗菌性混合物であって、
ｉｉｉ．１つ又は２つ以上の栄養素であって、グルコース、乳酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸、及びグリシンを含む、栄養素、及び
ｉｖ．任意に、１つ又は２つ以上の電解質を含む、抗菌性混合物と、を含み、
ａ．全組成物中の全栄養素濃度が前記組成物の約１．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約４．０ｍＭｏｌ／Ｌであり、
ｂ．存在するとき、全組成物中の全電解質濃度が、前記組成物の約２０．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約８０．０ｍＭｏｌ／Ｌであるようになっており、
亜鉛イオンを含まない、組成物。

【請求項2】

前記ポリクオタニウム化合物が約１５０～約１５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記ポリクオタニウム化合物が約２００～約１３，５００ダルトンの重量平均分子量を有する、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

前記ポリクオタニウム化合物が約２５０～約１２，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

前記組成物が、全組成物の約０．００１０％ｗ／ｖ～約０．０２００％ｗ／ｖの、前記ポリクオタニウム化合物を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

前記組成物が、全組成物の約０．００１０％ｗ／ｖ～約０．００５０％ｗ／ｖの、前記ポリクオタニウム化合物を含む、請求項５に記載の組成物。

【請求項7】

前記ポリクオタニウム化合物が、ポリクオテミウム－１、ポリクオタニウム－１０、ポリクオタニウム－４２、又は混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。

【請求項8】

前記ポリクオタニウム化合物が、ポリクオタニウム－４２である、請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

前記組成物が、全組成物の約０．２％ｗ／ｖ～約１．７％ｗ／ｖの、前記ポリオールを含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項10】

前記組成物が、全組成物の約０．４％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖの、前記ポリオールを含む、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

前記組成物が、全組成物の約０．０４％ｗ／ｖ～約１．０％ｗ／ｖの、前記ホウ酸塩を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項12】

前記組成物が、全組成物の約０．０６％ｗ／ｖ～約０．６０％ｗ／ｖの、前記ホウ酸塩を含む、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記ホウ酸塩が、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガン、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。

【請求項14】

全組成物中の全栄養素濃度が、前記組成物の約２．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約３．０ｍＭｏｌ／Ｌである、請求項１に記載の組成物。

【請求項15】

全組成物中の全栄養素濃度が、前記組成物の約２．８ｍＭｏｌ／Ｌ～約３．０ｍＭｏｌ／Ｌである、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

前記組成物の全栄養素濃度が、
ａ．全組成物の約２．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約３．０ｍＭｏｌ／Ｌの濃度の乳酸塩、
ｂ．全組成物の約０ｍＭｏｌ／Ｌ～約０．５ｍＭｏｌ／Ｌの濃度のクエン酸塩、
ｃ．任意に、全組成物の約１．５ｍＭｏｌ／Ｌ～約２．５ｍＭｏｌ／Ｌの濃度のリン酸塩、
ｄ．全組成物の約０．１ｍＭｏｌ／Ｌ～約０．４ｍＭｏｌ／Ｌの濃度のグルコース、
ｅ．全組成物の約０．０００３ｍＭｏｌ／Ｌ～約０．００１０ｍＭｏｌ／Ｌの濃度のアスコルビン酸、を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項17】

全組成物中の全電解質濃度が、全組成物の約３０ｍＭｏｌ／Ｌ～約７０ｍＭｏｌ／Ｌである、請求項１に記載の組成物。

【請求項18】

全組成物中の全電解質濃度が、前記組成物の約４０ｍＭｏｌ／Ｌ～約６０ｍＭｏｌ／Ｌである、請求項１７に記載の組成物。

【請求項19】

全電解質濃度が、
ａ．全組成物の約２４ｍＭｏｌ／Ｌ～約２８ｍＭｏｌ／Ｌの濃度のカリウム、
ｂ．全組成物の約５ｍＭｏｌ／Ｌ～約１０ｍＭｏｌ／Ｌの濃度のナトリウム、
ｃ．全組成物の約０．５０ｍＭｏｌ／Ｌ～約０．８０ｍＭｏｌ／Ｌの濃度のマグネシウム、及び
ｄ．全組成物の約２３ｍＭｏｌ／Ｌ～約２８ｍＭｏｌ／Ｌの濃度の塩化物、のうちの１つ又は２つ以上を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項20】

液体組成物の全体的な防腐有効性を改善するための方法であって、
ａ）全組成物の約０．０００５％ｗ／ｖ～約０．１０００％ｗ／ｖの、ポリクオタニウム化合物と、
ｂ）全組成物の約０．２％ｗ／ｖ～約２．０％ｗ／ｖの量のポリオールであって、マンニトール、グリセリン、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、及びこれらの混合物からなる群から選択される、ポリオールと、
ｃ）全組成物の約０．０２％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖのホウ酸塩と、
ｄ）抗菌性混合物であって、
ｉ．１つ又は２つ以上の栄養素であって、グルコース、乳酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸、及びグリシンを含む、栄養素、及び
ｉｉ．任意に、１つ又は２つ以上の電解質を含む抗菌性混合物と、を合わせる工程を含み、
ａ．全組成物中の全栄養素濃度が前記液体組成物の約１．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約４．０ｍＭｏｌ／Ｌであり、
ｃ．存在するとき、全組成物中の全電解質濃度は、前記液体組成物の約２０．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約８０．０ｍＭｏｌ／Ｌであるようになっており、
前記液体組成物は亜鉛イオンを含まない、方法。

【請求項21】

前記液体組成物の前記防腐有効性が、本明細書に記載のＥＰＢ基準の基準を満たす、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記液体組成物が、水性液体調製物である、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

液体組成物の抗真菌活性を改善するための方法であって、
ａ）全組成物の約０．０００５％ｗ／ｖ～約０．１０００％ｗ／ｖの、ポリクオタニウム化合物と、
ｂ）全組成物の約０．２％ｗ／ｖ～約２．０％ｗ／ｖの量のポリオールであって、マンニトール、グリセリン、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、及びこれらの混合物からなる群から選択される、ポリオールと、
ｃ）全組成物の約０．０２％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖのホウ酸塩と、
ｄ）抗菌性混合物であって、
ｉ．１つ又は２つ以上の栄養素であって、グルコース、乳酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸、及びグリシンを含む、栄養素、及び
ｉｉ．任意に、１つ又は２つ以上の電解質を含む抗菌性混合物と、を合わせる工程を含み、
ａ．全組成物中の全栄養素濃度が前記液体組成物の約１．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約４．０ｍＭｏｌ／Ｌであり、
ｃ．存在するとき、全組成物中の全電解質濃度は、前記液体組成物の約２０．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約８０．０ｍＭｏｌ／Ｌであるようになっており、
前記液体組成物は亜鉛イオンを含まない、方法。

【請求項24】

本明細書に記載のＥＰＢ基準に従って試験するとき、前記液体組成物が、前記液体組成物に真菌を接種してから１４日後に前記真菌の生存細胞数の１ｌｏｇ以上の減少の殺真菌効果を提供する、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

本明細書に記載のＥＰＢ基準に従って試験するとき、前記液体組成物が、前記液体組成物に真菌を接種してから１４日後に前記真菌の生存細胞数の約２ｌｏｇ以上の減少の殺真菌効果を提供する、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

組成物であって、以下の
ａ．約０．０１％ｗ／ｖ～約０．２％ｗ／ｖの血管収縮薬、
ｂ．約０．００１５％ｗ／ｖ～約０．００３６％ｗ／ｖのポリクオタニウム４２、
ｃ．約０．２％ｗ／ｖ～約１．２％ｗ／ｖのポリエチレングリコール４００、
ｄ．約０．２％ｗ／ｖ～約１．３％ｗ／ｖのグリセリン、
ｅ．約０．００４％ｗ／ｖ～約０．６％ｗ／ｖのホウ酸塩、
ｆ．約０．０５％ｗ／ｖ～約０．２％ｗ／ｖの乳酸塩又はその薬学的に許容される塩、
ｇ．約０．００３％ｗ／ｖ～約０．４％ｗ／ｖ、任意に約０．００３％～約０．０４％ｗ／ｖのグルコース、
ｈ．約０％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖのヒプロメロース、及び
ｉ．クエン酸塩、アスコルビン酸、グリシン、及び水、の配合を含み、亜鉛イオンを含まない、組成物。

【請求項27】

環境において、生存真菌生物の成長を防止するか、又はその数を低減するための方法であって、
ａ．請求項１～１９のいずれか１項に記載の組成物を調製する工程と、
ｂ）前記組成物を前記環境に施す工程と、
を含む、方法。

【請求項28】

前記真菌生物がカビである、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

全組成物の約０．００３％ｗ/ｗのポリクオタニウム化合物と、
全組成物の約０．０６％ｗ/ｗのホウ酸塩と、
全組成物の約０．００４％ｗ/ｗのグルコースと、
全組成物の約０．０５６～約０．０５７％ｗ/ｗの乳酸塩５０％水溶液と、を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項30】

全組成物の約０．００３％ｗ/ｗのポリクオタニウム化合物と、
全組成物の約０．００４５％ｗ/ｗのホウ酸塩と、
全組成物の約０．０４０～約０．４０％ｗ/ｗのグルコースと、
全組成物の約０．０５７％ｗ/ｗの乳酸塩５０％水溶液と、を含む、請求項１に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年３月４日に出願された、先の出願日の米国特許仮出願第６２／３０３，９３９号の利益を主張するものであり、その出願全体があたかも本明細書に完全に記載されているかのように、参照により本明細書に援用する。

【0002】

（発明の分野）
本発明は、改善された防腐有効性を提供する組成物に関する。本発明は更に、抗真菌活性が改善されたポリクオタニウム化合物含有組成物に関する。特定の実施形態において、本発明は、ポリクオタニウム化合物、ポリオール又はポリオール類の組み合わせ、ホウ酸化合物、並びに電解質及び栄養素を含む抗菌性混合物を含む眼科用組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

眼科用溶液は、眼内に点眼するための、異物及び／又は微生物を含まないか又は実質的に含まない無菌溶液である。ある用途に関して、眼科用溶液は、薬物を含まず、潤滑、涙置換及び／又は洗眼液としてのみ使用される。眼科用溶液は、薬理学的活性成分を含有することもでき、ドライアイ、アレルギー、眼の感染症、例えば伝染性結膜炎、軽度の眼刺激、若しくは結膜炎等のような環境関連眼状態、又は緑内障のような構造関連眼状態の治療にも使用できる。これらはまた、眼検査の間に患者の瞳孔を散大するための散瞳組成物として眼鏡技師によって診断的に使用され得る。

【0004】

眼内に感染体を持ち込むことを回避するために、眼用溶液を使用の間にそれらの貯蔵容器に適切に保存することによって、眼用溶液が抗菌性を有し、維持することが重要である。ポリクオタニウム化合物は、パーソナルケア産業における界面活性剤として使用されるポリカチオン性ポリマーである。いくつかは抗菌性を有し、眼科及び／又はコンタクトレンズ溶液における防腐剤として有用である。

【0005】

特定の化合物ポリクオニニウム－４２を含むポリクオタニウム化合物の問題点は、堅牢な抗真菌効果を提供することに制限されたそれらの能力である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

したがって、特にカビ、アスペルギルス・ブラシリエンシスに対する、改善された抗真菌効果を有する眼科用溶液として有用な組成物への必要性が存在する。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、改良された抗真菌活性及び全体的な防腐有効性を有する組成物が、以下に更に詳細に記載されるように、ｉ）ポリクオタニウム化合物と、ｉｉ）任意にポリオール類と、ｉｉｉ）ホウ酸塩と、ｉｖ）電解質及び栄養素を含む抗菌性混合物とを合わせることによって得ることができることを発見している。

【0008】

本発明者らは、改良された抗真菌活性を有するポリクオタニウム化合物含有組成物が、以下に更に詳細に記載されるように、ｉ）ポリクオタニウム化合物と、単糖類、二糖類、それらの異性体及びそれらの混合物から選択される糖類とを合わせることによって得ることができることを更に発見している。

【0009】

本発明の組成物は、ＥＰＢ基準の判定基準（以下に定義される）を満たし、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・ブラシリエンシス及びそれらの混合物からなる群から選択される真菌微生物において、ＥＰＢ基準に従って１４日間試験した後に１ｌｏｇ以上のｌｏｇ減少、又は任意に、ＥＰＢ基準に従って１４日間試験した後に、２（若しくは約２）以上のｌｏｇ減少を示す。

【0010】

本発明は、
ａ）全組成物の約０．０００５％ｗ／ｖ（重量対体積）～約０．１０００％ｗ／ｖの、ポリクオタニウム化合物と、
ｂ）任意に、全組成物の約０．２％ｗ／ｖ～約２．０％ｗ／ｖの量のポリオール又はポリオール類の組み合わせと、
ｃ）全組成物の約０．０２％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖのホウ酸塩と、
ｄ）抗菌性混合物であって、
ｉ．１つ又は２つ以上の栄養素、及び
ｉｉ．任意に、１つ又は２つ以上の電解質を含む
抗菌性混合物と、を含み
ａ．全組成物中の全栄養素濃度が組成物の約１．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約４．０ｍＭｏｌ／Ｌであり、
ｂ．存在するとき、全組成物中の全電解質濃度は、組成物の約２０．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約８０．０ｍＭｏｌ／Ｌであるようになっている、組成物に関する。

【0011】

本発明は更に、ドライアイ、眼アレルギー（植物の胞子［例えば、花粉又はブタクサ等］に起因する）、及び塩素化された水、埃又は煙粒子による軽度の眼刺激、眼の症状を治療又は予防するためのこのような組成物の使用に関する。

【0012】

本発明は、更に、以下の
ａ．約０．０１％ｗ／ｖ（重量対体積）～約０．２％ｗ／ｖの血管収縮薬（vasoconstictor）、
ｂ．約０．００１５％ｗ／ｖ～約０．００３６％ｗ／ｖのポリクオタニウム４２、
ｃ．約０．２％ｗ／ｖ～約１．２％ｗ／ｖのポリエチレングリコール４００、
ｄ．約０．２％ｗ／ｖ～約１．３％ｗ／ｖのグリセリン、
ｅ．約０．００４％ｗ／ｖ～約０．６％ｗ／ｖのホウ酸塩、
ｆ．約０．０５％ｗ／ｖ～約０．２％ｗ／ｖの乳酸塩又はその薬学的に許容される塩、
ｇ．約０．００３％ｗ／ｖ～約０．４％ｗ／ｖ、任意に約０．００３％～約０．０４％ｗ／ｖのグルコース、
ｈ．約０％ｗ／ｖ～約２．５％ｗ／ｖのヒプロメロース、及び
ｉ．水、の配合を含む、組成物に関する。

【0013】

本発明は更に、
ａ）全組成物の約０．０００５％ｗ／ｖ（重量対体積）～約０．１０００％ｗ／ｖの、ポリクオタニウム化合物と、
ｂ）約０．００２％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの、単糖類、二糖類、それらの異性体又はそれらの混合物から選択される糖類と、を含む、組成物に関する。

【0014】

本発明は更に、環境又は媒体（培地、組成物、又は、容器が各々閉鎖されているか又は開放されている、組成物を含有している容器の開放若しくは閉鎖環境）において、生存（又は生きている）真菌生物の成長を防止するため、又は生存真菌生物（カビのような［例えば、アスペルギルス・ブラシリエンシス］）の数を低減するための方法であって、
ａ．）組成物を調製する工程であって、この組成物が、
ｉ）全組成物の約０．０００５％ｗ／ｖ（重量対体積）～約０．１０００％ｗ／ｖの、ポリクオタニウム化合物と、
ｉｉ）約０．００２％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖの、単糖類、二糖類、それらの異性体又はそれらの混合物から選択される糖類と、を含む、組成物を調製する工程と、
ｂ．）組成物を環境又は媒体に施す（又は添加する）工程と、を含む方法に関する。

【0015】

本発明は更に、液体組成物の全体的な防腐有効性を向上させる方法であって、
ａ）全組成物の約０．０００５％ｗ／ｖ（重量対体積）～約０．１０００％ｗ／ｖの、ポリクオタニウム化合物と、
ｂ）任意に、全組成物の約０．２％ｗ／ｖ～約２．０％ｗ／ｖの量のポリオール又はポリオール類の組み合わせと、
ｃ）全組成物の約０．０２％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖのホウ酸塩と、
ｄ）抗菌性混合物であって、
ｉ．１つ又は２つ以上の栄養素、及び
ｉｉ．任意に、１つ又は２つ以上の電解質を含む
抗菌性混合物と、を合わせる工程を含み、
ａ．全組成物中の全栄養素濃度が組成物の約１．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約４．０ｍＭｏｌ／Ｌであり、
ｂ．存在するとき、全組成物中の全電解質濃度は、組成物の約２０．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約８０．０ｍＭｏｌ／Ｌであるようになっている、方法に関する。

【0016】

本発明は更に、液体組成物の抗真菌活性を向上させる方法であって、
ａ）全組成物の約０．０００５％ｗ／ｖ（重量対体積）～約０．１０００％ｗ／ｖの、ポリクオタニウム化合物と、
ｂ）任意に、全組成物の約０．２％ｗ／ｖ～約２．０％ｗ／ｖの量のポリオール又はポリオール類の組み合わせと、
ｃ）全組成物の約０．０２％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖのホウ酸塩と、
ｄ）抗菌性混合物であって、
ｉ．１つ又は２つ以上の栄養素、及び
ｉｉ．任意に、１つ又は２つ以上の電解質を含む
抗菌性混合物と、を合わせる工程を含み、
ａ．全組成物中の全栄養素濃度が組成物の約１．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約４．０ｍＭｏｌ／Ｌであり、
ｂ．存在するとき、全組成物中の全電解質濃度は、組成物の約２０．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約８０．０ｍＭｏｌ／Ｌであるようになっている、方法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0017】

上述のように、本発明は、ポリクオタニウム－４２のようなポリクオタニウム化合物、ポリオール化合物（又はポリオール類の混合物）、ホウ酸塩化合物、及び抗菌性混合物を含む、組成物に関する。

【0018】

本発明の組成物及び方法は、本明細書に記載される本発明のステップ／工程、必須要素及び限定事項、並びに本明細書にて述べるいずれかの、追加的若しくは任意選択的成分、構成要素、若しくは限定事項を、包含し得、それらからなり得、又はそれらから本質的になり得る。本明細書で使用するとき、用語「含む（comprising）」（及びその文法的変形）は、「有する（having）」又は「含む（including）」を包括する意味で用いられ、「のみからなる（consisting only of）」とする排他的な意味では用いられない。本明細書で使用するとき、用語「ａ」及び「ｔｈｅ」は、単数に加えて複数も包含すると理解される。

【0019】

他に示されない限り、引用される全ての文書は、関連する部分において、参照により本明細書に援用するが、いずれの文献の引用もそれが本発明に関連する先行技術であることの容認として解釈されるべきではない。更にまた、参照により本明細書に援用される全ての文書は、これらが本明細書と矛盾しない範囲においてのみ本明細書に援用される。

【0020】

特定の実施形態において、本明細書に述べる本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の化合物若しくは要素（又は、化合物群若しくは要素群）がなくとも実施し得るものである。

【0021】

ポリクオタニウム化合物
本発明の組成物はポリクオタニウム化合物を含む。ポリクオタニウムは、パーソナルケア産業において使用されるいくつかのポリカチオン性ポリマーのための化粧品成分の指定のための国際命名法である。これらのポリマーは、ポリマー中に四級アンモニウム中心を有する。ＩＮＣＩはこのポリクオクニウムの名称の下で、少なくとも３７種の異なるポリマーが承認された。それらはカチオン性分子である。いくつかは、抗菌性を有し、特に、コンディショナー、シャンプー、ヘアムース、ヘアスプレー、毛髪染剤、及びコンタクトレンズ溶液における特定の用途を見出す。異なるポリマーは、単語「ポリクオタニウム」に続く数値によって区別される。番号は、それらの化学構造によってではなく、むしろそれらが登録された順番で割り当てられる。いくつかのより一般的な四級アンモニウム化合物は、当該技術分野において総称としてポリクオタニウムと呼ばれるものを含む。

【0022】

いくつかの実施形態において、組成物は、約１５０～約１５，０００ダルトン、任意に、約２００～約１３，５００ダルトン、又は任意に約２５０～約１２，０００ダルトンの重量平均分子量を有するポリクオタニウム化合物のうちの１つ又は２つ以上を、全組成物の約０．０００５％ｗ／ｖ～約０．１０００％ｗ／ｖ、又は約０．００１０％ｗ／ｖ～約０．０２００％ｗ／ｖ、又は約０．００１０％ｗ／ｖ～約０．００５０％ｗ／ｖのレベルで含むであろう。

【0023】

好適なポリクオタニウム化合物の例としては、ポリクオテミウム－１（polyquatemium-1）、ポリクオタニウム－１０、ポリクオタニウム－４２、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態において、ポリクオタニウム化合物はポリクオタニウム－４２である。

【0024】

ポリクオテミウム－１はまた、１，４－ジクロロ－２－ブテン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－２－ブテン－１，４－ジアミンとポリマーであるエタノール，２，２’，２”－ニトリロトリス－としても知られる。ポリクオテミウム－１０はまた、四級化ヒドロキシエチルセルロースとしても知られる。ポリクオテミウム－４２はまた、ポリ［オキシエチレン（ジメチルイミノ）エチレン（ジメチルイミノ）エチレンジクロリド］としても知られる。

【0025】

ホウ酸塩
本発明の組成物はまた、ホウ酸塩を含む。本明細書において使用されるとき、用語「ホウ酸塩」は、ホウ酸、ホウ酸の塩、その他の薬学的に許容可能なホウ酸塩、又はそれらの組み合わせを指すものとする。好適なホウ酸塩としては、ホウ酸；ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウムのようなアルカリ金属塩；ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；ホウ酸マンガンのような遷移金属塩及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0026】

ホウ酸塩化合物は、本発明の組成物中に、全組成物の約０．００４％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖ、任意に約０．０１％ｗ／ｖ～約１．２％ｗ／ｖ、又は任意に約０．０６％ｗ／ｖ～約１．０％ｗ／ｖの濃度で存在することができる。

【0027】

抗菌性混合物
本発明の組成物はまた、１つ又は２つ以上の栄養素、及び任意に１つ又は２つ以上の電解質を含む抗菌性混合物を含む。

【0028】

本発明の抗菌性混合物に有用な栄養素としては、乳酸塩（乳酸ナトリウム、又は乳酸カリウム等）、リン酸塩（リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、単糖類（グルコース、フルクトース、ガラクトース等）、二糖類、クエン酸塩（クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム等）、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0029】

特定の実施形態において、栄養素は、乳酸塩、グルコース及びそれらの混合物が挙げられる（それらから選択される、又はそれらからなる群から選択される）。本発明者らは、グルコースが抗菌性混合物の抗真菌活性に顕著に寄与することを観察した。抗菌性混合物の抗真菌活性への寄与の重要性について、乳酸塩はグルコースに倣う。また、特定の実施形態において、グルコースと組み合せるとき、乳酸塩／グルコースの組み合わせは、グルコース単独よりも更に高い度合いの抗真菌活性を提供する。

【0030】

クエン酸塩、アスコルビン酸又はグリシンが単独で抗菌性混合物の抗真菌活性に最小限寄与していることが観察されたが、クエン酸塩、乳酸塩及びグリシンの組み合わせが、抗菌性混合物に対するグルコース又は乳酸塩の各々の抗菌性の寄与を向上することが観察され、グルコース及び乳酸塩がクエン酸塩、アスコルビン酸、及びグリシンと組み合わされるとき、最大の向上が観察されたことが見出された。

【0031】

特定の実施形態において、抗菌性混合物は、本発明の抗菌性混合物において有用な電解質を更に含み、アルカリ土類金属無機塩類のようなアルカリ土類金属塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な例としては、塩化カリウム及びリン酸カリウム等）のカリウム塩、マグネシウム塩（塩化マグネシウム等）、ナトリウム塩（塩化ナトリウム等）；塩化物のような対アニオン、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0032】

特定の実施形態において、栄養素及び電解質は、本発明の組成物を形成するよう組み込まれるとき、ｉ）本発明の全組成物中の全栄養素の濃度が、組成物の約１．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約４．０ｍＭｏｌ／Ｌ、任意に約２．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約３．０ｍＭｏｌ／Ｌ、又は任意に約２．８ｍＭｏｌ／Ｌ～約３．０ｍＭｏｌ／Ｌであり、かつ組み込まれるとき、ｉｉ）本発明の全組成物中の全電解質の濃度が、組成物の約２０ｍＭｏｌ／Ｌ～約８０．０ｍＭｏｌ／Ｌ、任意に約３０ｍＭｏｌ／Ｌ～約７０ｍＭｏｌ／Ｌ、又は任意に約４０ｍＭｏｌ／Ｌ～約６０ｍＭｏｌ／Ｌであるように、抗菌性混合物中に存在する

【0033】

特定の実施形態において、１つ又は２つ以上、任意に２つ又はそれ以上、任意に３つ又はそれ以上、任意に４つ又はそれ以上の栄養素と、任意に１つ又は２つ以上、任意に２つ又はそれ以上、任意に３つ又はそれ以上、任意に４つ又はそれ以上の電解質が、抗菌性混合物中に存在し、
Ａ．本発明の組成物の全栄養素濃度が、次の濃度：
ｉ）全組成物の約０ｍＭｏｌ／Ｌ～約＿１０．０ｍＭｏｌ／Ｌ、任意に約１．０ｍＭｏｌ／Ｌ～約６．０ｍＭｏｌ／Ｌ、又は任意に２．０ｍＭｏｌ～約３．０ｍＭｏｌ／Ｌの乳酸塩濃度、
ｉｉ）全組成物の約０ｍＭｏｌ／Ｌ～約０．５ｍＭｏｌ／Ｌ、任意に約０．０１ｍＭｏｌ／Ｌ～約０．１０ｍＭｏｌ／Ｌ、又は任意に０．０２５ｍＭｏｌ／Ｌ～約０．０５０ｍＭｏｌ／Ｌのクエン酸濃度、
ｉｉｉ）全組成物の約０ｍＭｏｌ／Ｌ～約１０ｍＭｏｌ／Ｌ、任意に約１ｍＭｏｌ／Ｌ～約５ｍＭｏｌ／Ｌ、又は任意に１．５ｍＭｏｌ／Ｌ～約２．５ｍＭｏｌ／Ｌのリン酸塩濃度、
ｉｖ）全組成物の約０．１ｍＭｏｌ／Ｌ～約２５ｍＭｏｌ／Ｌ、任意に約０．１ｍＭｏｌ／Ｌ～約１０ｍＭｏｌ／Ｌ、又は任意に０．１ｍＭｏｌ／Ｌ～約０．４ｍＭｏｌ／Ｌのグルコース濃度で個々の栄養素を含み、
Ｂ．任意に、本発明の全組成物中の全電解質濃度が、次の濃度：
ｉ）全組成物の約２４ｍＭｏｌ／Ｌ～約２８ｍＭｏｌ／Ｌのカリウム濃度、
ｉｉ）全組成物の約５ｍＭｏｌ／Ｌ～約１０ｍＭｏｌ／Ｌのナトリウム濃度、
ｉｉｉ）全組成物の約０．８０ｍＭｏｌ／Ｌ～約０．５０ｍＭｏｌ／Ｌのマグネシウム濃度、
ｉｖ）全組成物の約２３ｍＭｏｌ／Ｌ～約２８ｍＭｏｌ／Ｌの塩化物濃度で個々の電解質を含むようになっている。

【0034】

特定の実施形態において、アスコルビン酸は、全組成物の０．００１％ｗ／ｖを超えない濃度、任意に約０．００００２％ｗ／ｖ～約０．０００１％ｗ／ｖ、又は任意に約０．００００１％ｗ／ｖ～約０．００００２％ｗ／ｖの濃度で存在する。

【0035】

特定の実施形態において、抗菌性混合物は、カルシウム、重炭酸塩、低分子量アミノ酸及び／又は亜鉛イオンを含まないか又は実質的に含まない。本明細書において使用されるとき、用語「実質的に含まない」は、１％未満（若しくは約１％）、任意に０．１％未満（若しくは約０．１％）、任意に０．０１％未満（若しくは約０．０１％）、任意に０．００１％未満（若しくは約０．０．００１％）又は任意に０．０００１％未満（若しくは約０．０００１％）の濃度を意味する。低分子量アミノ酸の例としては、Ｌ－ラニン、β－ラニン、α－ミノアジピン酸、α－ミノ酪酸、γ－ミノ酪酸、α－ミノイソ酪酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シトルリン、クレアチン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、システイン、ロイシン、リジン、ノルロイシン、オルニチン、フェニルアラニン、フォフォセリン、ザルコシン、スレオニン、バリンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0036】

特定の実施形態において、グリシンは、全組成物の０．００１０％ｗ／ｖを超えない濃度、任意に約０．００００１％ｗ／ｖ～約０．０００２％ｗ／ｖ、又は任意に約０．００００２％ｗ／ｖ～約０．０００１％ｗ／ｖの濃度で存在する。

【0037】

本発明者らは更に、グルコースのような単糖類及び二糖類が、ポリクオタニウム４２のようなポリクオタニウム化合物の抗真菌活性を実際に向上させることを観察した。防腐有効性試験のために利用可能とするために真菌を前培養するためにグルコース寒天培地を処方していたので、これは驚くべきである。

【0038】

単独で又は抗菌性混合物の一部としてのいずれかでポリクオタニウム化合物との使用に好適な単糖類としては、グルコース、フルクトース、ガラクトース、それらの異性体、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない（又はそれらから選択される、又はそれらからなる群から選択される）。

【0039】

単独で又は抗菌性混合物の一部としてのいずれかでポリクオタニウム化合物との使用に好適な二糖類としては、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、α，α－トレハロース、β，β－トレハロース、α，β－トレハロース、セロビオース、キトビオース、コージビオース。ニゲロース、イソマルトース、ソホロース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、ツラノース、マルツロース、パラチノース、ゲンチオビウロース（gentiobiulose）、マンノビオース、メリビオース、メリビウロース、ルチノース、ルチヌロース（rutinulose）、キシロビオース、それらの異性体及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない（又はそれらから選択される、又はそれらからなる群から選択される）。

【0040】

特定の実施形態において、単糖類及び／又は二糖類が、ポリクオタニウム化合物を含む組成物中に、全組成物の約０．００２％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖ（若しくは約１％）、任意に約０．００２％ｗ／ｖ～約０．８％ｗ／ｖ、又は任意に約０．００３％ｗ／ｖ～約０．４％ｗ／ｖの濃度で存在する。

【0041】

ポリオール
特定の実施形態において、本発明の組成物は更に、ポリオール又はポリオール類の組み合わせを含んでもよい。特定の実施形態において、薬学的に活性な化合物のような付加的な成分の存在は、ポリオール又はポリオール類の組み合わせの添加を必要とする可能性がある。本明細書において使用されるとき、及び別段の指示のない限り、用語「ポリオール」は少なくとも２つの－ＯＨ基を有する任意の化合物を指すものとする。ポリオール類は、生じる複合体が、水溶性かつ薬学的に許容される限り、直鎖状又は環状、置換又は非置換、又はそれらの混合物とすることができる。このようなポリオール化合物としては糖、糖アルコール、糖酸、ウロン酸及びそれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態において、ポリオール類は、マンニトール、グリセリン（グリセロール）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない糖、糖アルコール及び糖酸である。特定の実施形態において、ポリオール類は、ポリソルベート８０、マンニトール、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン又はそれらの混合物である。特定の実施形態において、ポリオールはグリセリンである。他の実施形態において、ポリオールは、グリセリンとプロピレングリコール又はグリセリンとソルビトールのようなポリオール類の組み合わせである。

【0042】

ポリオール（又はそれらの組み合わせ）は任意に、本発明の組成物中に、全組成物の約０．２％ｗ／ｖ～約２．０％ｗ／ｖ、任意に約０．２％ｗ／ｖ～約１．７％ｗ／ｖ、又は任意に約０．４％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖの濃度で存在することができる。

【0043】

防腐効果試験
本発明の組成物は、ＥＵＲＯＰＥＡＮＰＨＡＲＭＡＣＯＰＯＥＩＡ８．０（ＥＵＲＯＰＥＡＮＰＨＡＲＭＡＣＯＰＯＥＩＡ８．０，５．１．３．抗菌保存の有効性）（以下、「ＥＰ－Ｂ基準」という）に記載されるような防腐有効性試験の要件を満たす。ＥＰ－Ｂ基準は、２４時間において開始時に計算された数から少なくとも１．０ｌｏｇ減少、７日目で以前の測定値から少なくとも３．０ｌｏｇ減少、及び２８日目で以前の測定値から０．５以下のｌｏｇ増加（すなわち増加していない）の細菌（黄色ブドウ球菌、大腸菌及び緑膿菌）の生存細胞数、並びに１４日目で開始時に計算された数から少なくとも１．０ｌｏｇ減少、及び２８日目で以前の測定値から増加していない真菌（カンジダ・アルビカンス及びアスペルギルス・ブラシリエンシス）の生存細胞数であることを要求する。ＥＰＢ基準の充足基準は、テーブルＡに集約される。

【0044】

【表1】

^＊ＮＩ；以前の読み取りと比較して生存微生物の数の増加がない

【0045】

ＥＵＲＯＰＥＡＮＰＨＡＲＭＡＣＯＰＯＥＩＡ８．０に記載された防腐有効性試験の操作方法は、操作ステップ（ｉ）～（ｖ）（以下）を含み、以下の細菌を試験微生物とする。
１．緑膿菌：（細菌、ＡＴＣＣ９０２７、ＮＣＩＭＢ８６２６、ＣＩＰ８２．１１８）
２．黄色ブドウ球菌：（細菌、ＡＴＣＣ６５３８、ＮＣＴＣ１０７８８）
３．カンジダ・アルビカンス：（酵母、ＡＴＣＣ１０２３１、ＮＣＰＦ３１７９、ＩＰ４８．７２）
４．アスペルギルス・ブラシリエンシス：（カビ、ＡＴＣＣ１６４０４、ＩＭＩ１４９００７６、ＩＰ１４３１．８３）

【0046】

必要ならば、試験微生物としては、大腸菌等の微生物を添加することができる。
（ｉ）試験に使用する上記５種の微生物株を傾斜寒天培地の表面に接種して前培養する。前培養用寒天培地として、細菌に対してカゼイン大豆消化物寒天媒体を使用し、真菌に対してサブローグルコース寒天培地を使用した。細菌を３０～３５℃で１８～２４時間前培養し、カンジダ・アルビカンスを２０～２５℃で４０～４８時間前培養し、アスペルギルス・ブラシリエンシスを２０～２５℃で１週間、又は良好な胞子化を達成するまで前培養する。
（ｉｉ）細菌及びＣ．アルビカンス培養を、９ｇ／Ｌの塩化ナトリウムＲを含む無菌懸濁液を使用して回収し、微生物数をミリリットルあたり約１０８微生物に調整する。Ａ．ブラシリエンシスを回収するために、９ｇ／Ｌの塩化ナトリウムＲ及び０．５ｇ／Ｌのポリソルベート８０を含む無菌懸濁液を使用し、微生物数をミリリットルあたり約１０８微生物に調整する。
（ｉｉｉ）収穫した培養懸濁液（ｉｉ）の好適な試料を回収し、各懸濁液中のミリリットル当たりのコロニー形成単位数をプレートカウント又は膜ろ過により決定する。この値は、試験のための接種菌微生物数及びベースラインを決定する機能を果たす。
（ｉｖ）試験される組成物の試料は、密閉された受容容器の上方に配置された０．２２ミクロン滅菌フィルター（例えば、Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）フィルター（ポリフッ化ビニリデン）を含む無菌カップ内に移送される。実験用真空ポンプ（ＧＡＳＴ非潤滑ポンプ等）を用いて、受入容器内の無菌空気フィルター開口を通して約３３ｋＰａ（２５０ｍｍＨｇ）差圧真空を適用して、滅菌フィルターを通して無菌受容容器内に試料組成物を移送する。
（ｖ）（ｉｖ）のろ過組成物の試料が、別々の滅菌された容器に分注される。試料組成物に１０５～１０６細胞／ｍＬで（ｉｉ）の試験微生物を接種して完全に（均質になるまで）混合して混合試料を調製する。混合試料は、光からの保護を受けながら２０～２５℃の温度で保存される。（（ｉ）の接種液の容量は、試料組成物の容量の１％を超えない）。
（ｖｉ）（ｖ）の混合試料の保存開始から２４時間後、好適な試料が「ゼロ」時間（保存期間の２４時間後）に各容器から回収され、その後、調査される微生物に応じて適切な間隔で各混合試料におけるミリリットル当たりのコロニー形成単位の数をプレートカウント又は膜ろ過によって決定する。（試料組成物の残留抗菌活性は、希釈、ろ過又は特定の不活性剤の使用により除去されるべきである。）

【0047】

上述の（ｉ）～（ｖｉ）の操作後、混合溶液中の全ての上述の細菌（黄色ブドウ球菌、大腸菌及び緑膿菌）の生存細胞数が、接種後２４時間で１ｌｏｇ以上減少し、接種後７日目で３ｌｏｇ以上減少し、かつ接種後２８日目で接種後７日目のレベルから増加せず、並びに真菌（カンジダ・アルビカンス及びアスペルギルス・ブラシリエンシス）の生存細数が、接種後１４日目で１ｌｏｇ以上減少し、接種後２８日目で接種後１４日目のレベルから増加せず、ＥＰＢ基準の防腐有効性試験の基準を満たす。

【0048】

任意成分
本発明の組成物は、任意に、１つ若しくは２つ以上の更なる賦形剤及び／又は１つ若しくは２つ以上の更なる有効成分を含んでもよい。一般的に使用される賦形剤としては、粘滑剤、等張化剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤（本発明の有機酸以外、及びそれに加えて）、及び界面活性剤が挙げられるが、これらには限定されない。他の賦形剤としては、可溶化剤、安定化剤、快適性増強剤、ポリマー、皮膚軟化剤、ｐＨ調整剤（本発明の有機酸以外、及びそれに加えて）、及び／又は潤滑剤が挙げられる。水、水と水混和性溶媒の混合物、例えば０．５％～５％の非毒性水溶性ポリマーを含む植物油又は鉱物油、天然生成物、例えば寒天及びアカシア、デンプン誘導体、例えば酢酸デンプン及びヒドロキシプロピルデンプン、並びに他の合成生成物、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、酸化ポリエチレン、及び、好ましく架橋したポリアクリル酸、並びにそれらの組み合わせをも含む任意の様々な賦形剤が本発明の組成物において使用し得る。

【0049】

本発明の実施形態と共に使用される粘滑剤又はスーシング剤（soothing）剤としては、セルロース誘導体（例えばヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース又はそれらの混合物）、グリセリン、ポリビニルピロリドン、酸化ポリエチレン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及びポリアクリル酸が挙げられるが、これに限定されない。特定の実施形態において、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール４００は、粘滑剤である。特定の実施形態において、グリセリンは、等張性調整剤としての使用に加えて、粘滑剤としても作用することができる。

【0050】

好適な等張性調整剤としては、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン等が挙げられるが、これに限定されない。好適な緩衝剤としては、リン酸塩、ホウ酸塩、アセタール類等、及びアミノアルコール類、例えば２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（ＡＭＰ）、上述のいずれかの塩、並びに上述のいずれかの剤の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な界面活性剤としては、イオン性及び非イオン性界面活性剤（非イオン界面活性剤が好ましいが）、ＲＬＭ１００、ＰＯＥ２０セチルステアリルエーテル、例えばＰｒｏｃｏｌ（登録商標）ＣＳ２０、ポロキサマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、並びにブロックコポリマー、例えば、２００７年１２月１０日に出願された、「ＵｓｅｏｆＰＥＯ－ＰＢＯＢｌｏｃｋＣｏｐｏｌｙｍｅｒｓｉｎＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」の名称の米国特許出願公開第２００８／０１３８３１０号（当該公開は参照により本明細書に組み込まれる）に記述されるポリ（オキシエチレン）－ポリ（オキシブチレン）化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0051】

本発明の組成物は、対象の眼への投与に対して眼科的に適している。用語「水溶性」は、典型的には、賦形剤が約５０重量％より多い、任意に約７５重量％より多い、又は任意に約９０重量％よりも多い水である水性製剤を表す。これらの滴は、好ましくは無菌であり得、したがって製剤の殺菌又は静菌／静真菌成分を不要にし得る単回用量のアンプルから送達され得る。代替的に、滴は、当該技術分野において公知である装置のような、送達されるときに組成物から任意の防腐剤を抽出する装置を好ましくは含み得る多回用量ボトルから送達され得る。

【0052】

特定の実施形態において、本発明の組成物は等張であるか、又は蒸発及び／又は疾患によって引き起こされる任意の涙の高張性と闘うためにわずかに低張性である。これは、製剤のオスモル濃度をキログラム当たり２１０～３２０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）又はその近傍のレベルに近づけるために等張化剤を必要とする可能性がある。本発明の組成物は、概して、２２０～３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有し、又は任意に２３５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する。眼科用組成物は、一般に、滅菌水溶液として製剤化することができる。

【0053】

本発明の組成物はまた、薬学的に活性な化合物を投与するために使用することができる。このような化合物としては、緑内障治療薬、鎮痛薬、抗炎症薬、血管収縮薬、ドライアイ緩和薬、及び抗アレルギー薬、並びに抗感染薬が挙げられる（又はそれらから選択されるか、若しくはそれらからなる群から選択される）が、これらに限定されない。薬学的に活性な化合物のより具体的な例としては、ベタキソロール、チモロール、ピロカルピン、若しくはそれらの薬学的に許容される塩；炭酸脱水酵素阻害剤、若しくはそれらの薬学的に許容される塩；プロスタグランジン；ドーパミン作動性アンタゴニスト；術後降圧剤、例えばパラアミノクロニジン（アプラクロニジン）、若しくはそれらの薬学的に許容される塩；抗感染薬、例えばシプロフロキサシン、モキシフロキサシン、トブラマイシン、若しくはそれらの薬学的に許容される塩；非ステロイド性及びステロイド性抗炎症薬、例えばナプロキセン、ジクロフェナク、ネパフェナク、スプロフェン、ケトロラク、テトラヒドロコルチゾール、デキサメタゾン、若しくはそれらの薬学的に許容される塩；ドライアイ治療薬若しくはそれらの薬学的に許容される塩、例えばＰＤＥ４阻害剤；血管コントリクター（contrictor）、例えば、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、エフェドリン、フェニレフリン、若しくはそれらの薬学的に許容される塩；抗アレルギー薬、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、例えばＨ１／Ｈ４阻害剤、Ｈ４阻害剤、オロパタジン、及びドライアイ治療薬、例えばタマリンド種子抽出物、ヒアルロン酸、グアーガム（高性能グアーガムを含む）；又は上述の活性剤若しくは活性剤のカテゴリーのいずれかの混合物が挙げられる。

【0054】

本発明の製剤を構成する成分の濃度が変化し得ることも想定されている。当業者は、所与の製剤中の成分の添加、置換、及び／又は削除に応じて濃度が変化し得ることを理解するであろう。

【0055】

特定の実施形態において、本発明の組成物は、緩衝剤を用いて、組成物が約５．０のｐＨ～約８．０のｐＨ、任意に約６．５のｐＨ～約８．０のｐＨを維持するように緩衝される。製剤が適用されるか又は投薬される組織に適合する生理学的ｐＨを有する局所製剤（特に、上述されるような局所眼科用製剤）が好ましい。

【0056】

特定の実施形態において、本発明の組成物は、点眼溶液、洗眼溶液、コンタクトレンズ潤滑及び／若しくは再湿潤溶液、スプレー、ミスト、又は組成物を眼に投与する任意の他の方法の形態である。

【0057】

特定の実施形態において、本発明の組成物は、週に１回、５日に１回、３日に１回、２日に１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日８回、毎時間、又はより高頻度を含む任意の投与頻度での投与のために製剤化される。このような投与頻度はまた、ユーザーの治療ニーズに応じて変化する持続期間で維持される。特定の治療レジメンの持続期間は、１回の投与から月又は年にわたるレジメンまで変化し得る。当業者は、特定の適応症の治療レジメンを決定することに精通しているであろう。

【実施例】

【0058】

以下の実施例で示される本発明の組成物は、本発明の組成物の特定の実施形態を示すものであって、本発明を限定するものではない。その他の変更は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、当業者によって実行されることができる。

【0059】

【表2】

【0060】

例１Ａ～６Ｄについて：
塩酸テトラヒドロゾリンはＰＣＡＳ（ＴＵＲＫＵ，ＦＩＮＬＡＮＤ）によって供給された。ポリエチレングリコール４００はＣｌａｒｉａｎｔＰｒｏｄｕｋｔｅ（ＢＵＲＧＫＩＲＣＨＥＮ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。グリセリンはＥｍｅｒｙＯｌｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｓＧｍｂＨ（ＤＵＳＳＥＬＤＯＲＦ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。ヒプロメロースＥ３２９１０及びヒプロメロースＥ４ＭはＤＯＷＣＨＥＭＩＣＡＬ（ＰＬＡＱＵＥＭＩＮＥ，ＬＯＵＩＳＩＡＮＡ，ＵＳＡ）によって供給された。ホウ酸はＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。ホウ酸ナトリウムはＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。リン酸二ナトリウムはＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。クエン酸ナトリウムはＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。塩化カリウムはＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。塩化ナトリウムはＣａｌｄｉｃ（ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。乳酸ナトリウムはＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって乳酸ナトリウム（５０％水溶液）として供給された。塩化マグネシウムはＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。グルコースはＲｏｑｕｅｔｔｅＦｒｅｒｅｓ（ＬＡＳＴＲＥＭ，ＦＲＡＮＣＥ）によって供給された。グリシンはＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。アスコルビン酸はＤＳＭＮＵＴＲＩＴＩＯＮＡＬＰｒｏｄｕｃｔｓ（ＤＲＡＫＥＭＹＲＥ，ＳＣＯＴＬＡＮＤ，ＵＫ）によって供給された。ポリクオタニウム４２はＤＳＭＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）によって、ポリクオタニウム４２（３３％水溶液）として供給された。

【0061】

溶液１Ａを調製する手順は次のとおりであった。
１．２５０ｍＬのビーカーに、９５グラムの精製水ＵＳＰに対し０．９０グラムのクエン酸ナトリウム二水和物を添加した。クエン酸ナトリウム二水和物が溶解するまで溶液を混合した。
２．上述のものに対し、０．０２グラムのグリシン及び０．０１グラムのアスコルビン酸を添加した。グリシンとアスコルビン酸が溶解するまで溶液を混合した。
３．追加の４．０７グラムの水を添加し、溶液が均一になるまで混合した。
４．別の容器において、１．０グラムの工程２の溶液を水９３０ｇに対して２０℃～３０℃の温度で混合しながらゆっくり添加する。
５．工程４の溶液に以下の成分、０．２７グラムのリン酸二ナトリウム、０．１３グラムの塩化マグネシウム、１．８０グラムの塩化カリウム、０．０４グラムのグルコース、０．５７グラムの乳酸ナトリウム、及び５．０グラムのグリセリンを混合しながら添加し、次のものを添加する前に各々が完全に溶解するまで時間をとった。
６．工程５の溶液に対し、５．２グラムのホウ酸を混合しながらゆっくりと添加し、完全に溶解するまで混合した。
７．工程６の溶液に以下の成分、０．６０グラムのホウ酸ナトリウム、０．５０グラムの塩酸テトラヒドロゾゾリン、１．５グラムの塩化ナトリウム、及び０．０９グラムのポリクオタニウム４２の水中３３％溶液を混合しながら添加し、次のものを添加する前に各々が完全に溶解するまで時間をとった。
８．全ての成分の添加が完了するとき、更なる水を添加して、溶液の重量を合計１，０００．００グラムとし、溶液を更なる１０分間混合する。
９．溶液は、滅菌０．２２ミクロンフィルターを介してろ過される。

【0062】

溶液１Ｂを調製する手順は次のとおりであった。
１．２５０ｍｌのビーカーの９５グラムの精製水ＵＳＰに対し０．９０グラムのクエン酸ナトリウム二水和物を添加した。クエン酸ナトリウム二水和物が溶解するまで溶液を混合した。
２．工程１の溶液に対し、０．０２グラムのグリシン及び０．０１グラムのアスコルビン酸を添加した。グリシンとアスコルビン酸が溶解するまで溶液を混合した。
３．追加の４．０７グラムの水を添加し、溶液が均一になるまで混合した。
４．別の容器において、２．０グラムのヒプロメロースＥ３２９１０を９３０ｇの水に２０℃～３０℃の温度で混合しながらゆっくり添加した。溶液は全てのヒプロメロースＥ３２９１０が完全に分散して溶解するまで混合された。
５．工程４の溶液に対し、１１．２グラムのポリエチレングリコール４００及び２．５グラムのグリセリンを、溶解するよう混合しながら添加した。
６．工程５の溶液に対し、１．０グラムの工程２の溶液を、溶解するよう混合しながら添加した。
７．工程６の溶液に以下の成分、０．２７グラムのリン酸二ナトリウム、０．１３グラムの塩化マグネシウム、１．８０グラムの塩化カリウム、０．０４グラムのグルコース、及び０．５６グラムの乳酸ナトリウムを混合しながら添加し、次のものを添加する前に各々が完全に溶解するまで時間をとった。
８．工程７の溶液に対し、５．２グラムのホウ酸を混合しながらゆっくりと添加し、完全に溶解するまで混合する。
９．工程８の溶液に以下の成分、０．６０グラムのホウ酸ナトリウム、０．５０グラムの塩酸テトラヒドロゾゾリン、１．２グラムの塩化ナトリウム、及び０．０９グラムのポリクオタニウム４２の水中３３％溶液を混合しながら添加し、次のものを添加する前に各々が完全に溶解するまで時間をとった。
１０．全ての成分の添加が完了するとき、更なる水を添加して、溶液の重量を合計１，０００．００グラムとし、溶液を更なる１０分間混合する。
１１．溶液は、滅菌０．２２ミクロンフィルターを介してろ過される。

【0063】

溶液１Ｃを調製する手順は次のとおりであった。
１．２５０ｍｌのビーカーの９５グラムの精製水ＵＳＰに対し０．９０グラムのクエン酸ナトリウム二水和物を添加した。クエン酸ナトリウム二水和物が溶解するまで溶液を混合した。
２．工程１の溶液に対し、０．０２グラムのグリシン及び０．０１グラムのアスコルビン酸を添加した。グリシンとアスコルビン酸が溶解するまで溶液を混合した。
３．追加の４．０７グラムの水を添加し、溶液が均一になるまで混合した。
４．別の容器において、３．６グラムのヒプロメロースＥ４Ｍ２９１０を８００ｇの水に８０℃～８５℃の温度で混合しながらゆっくり添加した。添加が完了するとき、溶液を、全てのヒプロメロースＥ４Ｍ２９１０が完全に分散して溶解するまで、８０℃～８５℃の温度で更なる３０分間混合した。
５．工程４の溶液から熱を除去し、混合しながら溶液を室温（２０℃～３０℃）まで冷却する。
６．工程５の溶液に対し、１１．２グラムのポリエチレングリコール４００及び２．５グラムのグリセリンを、溶解するよう混合しながら添加した。
７．工程６の溶液に対し、１．０グラムの工程２の溶液を、溶解するよう混合しながら添加した。
８．工程７の溶液に以下の成分、０．２７グラムのリン酸二ナトリウム、０．１３グラムの塩化マグネシウム、１．８０グラムの塩化カリウム、０．０４グラムのグルコース、及び０．５６グラムの乳酸ナトリウムを混合しながら添加し、次のものを添加する前に各々が完全に溶解するまで時間をとった。
９．工程８の溶液に対し、５．２グラムのホウ酸を混合しながらゆっくりと添加し、完全に溶解するまで混合した。
１０．工程９の溶液に以下の成分、０．６０グラムのホウ酸ナトリウム、０．５０グラムの塩酸テトラヒドロゾゾリン、１．２グラムの塩化ナトリウム、及び０．０９グラムのポリクオタニウム４２の水中３３％溶液を混合しながら添加し、次のものを添加する前に各々が完全に溶解するまで時間をとった。
１１．全ての成分の添加が完了するとき、更なる水を添加して、溶液の重量を合計１，０００．００グラムとし、溶液を更なる１０分間混合する。
１２．溶液は、滅菌０．２２ミクロンフィルターを介してろ過される。

【0064】

溶液１Ｄを調製する手順は次のとおりであった。
１．２５０ｍＬのビーカーに、９５グラムの精製水ＵＳＰに対し０．９０グラムのクエン酸ナトリウム二水和物を添加した。クエン酸ナトリウム二水和物が溶解するまで溶液を混合した。
２．工程１の溶液に対し、０．０２グラムのグリシン及び０．０１グラムのアスコルビン酸を添加した。グリシンとアスコルビン酸が溶解するまで溶液を混合した。
３．追加の４．０７グラムの水を添加し、溶液が均一になるまで混合した。
４．別の容器において、２．０グラムのヒプロメロースＥ３２９１０を９３０ｇの水に２０℃～３０℃の温度で混合しながらゆっくり添加した。溶液は全てのヒプロメロースＥ３２９１０が完全に分散して溶解するまで混合された。
５．工程４の溶液に対し、１１．２グラムのポリエチレングリコール４００及び２．５グラムのグリセリンを、溶解するよう混合しながら添加した。
６．工程５の溶液に対し、１．０グラムの工程２の溶液を、溶解するよう混合しながら添加した。
７．工程６の溶液に以下の成分、０．２７グラムのリン酸二ナトリウム、０．１３グラムの塩化マグネシウム、１．８０グラムの塩化カリウム、０．０４グラムのグルコース、及び０．５６グラムの乳酸ナトリウムを混合しながら添加し、次のものを添加する前に各々が完全に溶解するまで時間をとった。
８．工程７の溶液に対し、５．２グラムのホウ酸を混合しながらゆっくりと添加し、完全に溶解するまで混合する。
９．工程８の溶液に以下の成分、０．６０グラムのホウ酸ナトリウム、１．２グラムの塩化ナトリウム、及び０．０９グラムのポリクオタニウム４２の水中３３％溶液を混合しながら添加し、次のものを添加する前に各々が完全に溶解するまで時間をとった。
１０．全ての成分の添加が完了するとき、更なる水を添加して、溶液の重量を合計１，０００．００グラムとし、溶液を更なる１０分間混合する。
１１．溶液は、滅菌０．２２ミクロンフィルターを介してろ過される。

【0065】

【表3】

【0066】

例２Ａ～２Ｂについて：
塩酸テトラヒドロゾリンはＰＣＡＳ（ＴＵＲＫＵ，ＦＩＮＬＡＮＤ）によって供給された。ポリエチレングリコール４００はＣｌａｒｉａｎｔＰｒｏｄｕｋｔｅ（ＢＵＲＧＫＩＲＣＨＥＮ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。ポリソルベート８０及びプロピレングリコールはＳｐｅｃｔｒｕｍ（ＵＳＡ）によって供給された。カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）は、ＤＯＷＣＨＥＭＩＣＡＬ（ＰＬＡＱＵＥＭＩＮＥ，ＬＯＵＩＳＩＡＮＡ，ＵＳＡ）によって供給された。ホウ酸はＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。ホウ酸ナトリウムはＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。リン酸二ナトリウムはＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。クエン酸ナトリウムはＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。塩化カリウムはＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。塩化ナトリウムはＣａｌｄｉｃ（ＤＵＳＳＥＬＤＯＲＦ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。乳酸ナトリウムは乳酸ナトリウム（５０％水溶液）としてＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。塩化マグネシウムはＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。グルコースはＲｏｑｕｅｔｔｅＦｒｅｒｅｓ（ＬＡＳＴＲＥＭ，ＦＲＡＮＣＥ）によって供給された。グリシンはＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給された。アスコルビン酸はＤＳＭＮＵＴＲＩＴＩＯＮＡＬＰｒｏｄｕｃｔｓ（ＤＲＡＫＥＭＹＲＥ，ＳＣＯＴＬＡＮＤ，ＵＫ）によって供給された。ポリクオタニウム４２はＤＳＭＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）によって、ポリクオタニウム４２（３３％水溶液）として供給された。

【0067】

溶液２Ａを調製する手順は次のとおりであった。
１．２５０ｍＬのビーカーに、９５グラムの精製水ＵＳＰに対し０．９０グラムのクエン酸ナトリウム二水和物を添加した。クエン酸ナトリウム二水和物が溶解するまで溶液を混合した。
２．工程１の溶液に対し、０．０２グラムのグリシン及び０．０１グラムのアスコルビン酸を添加した。グリシンとアスコルビン酸が溶解するまで溶液を混合した。
３．追加の４．０７グラムの水を添加し、溶液が均一になるまで混合した。
４．別の容器において、６．０グラムのカルボキシメチルセルロースナトリウムを９３０ｇの水に２０℃～３０℃の温度で混合しながらゆっくり添加した。溶液は全てのカルボキシメチルセルロースナトリウムが完全に分散して溶解するまで混合された。
５．工程４の溶液に対し、４．０グラムのポリエチレングリコール４００及び３．０グラムのプロピレングリコールを、溶解するよう混合しながら添加した。
６．工程５の溶液に対し、１．０グラムの工程３の溶液を、溶解するよう混合しながら添加した。
７．工程６の溶液に以下の成分、０．２７グラムのリン酸二ナトリウム、０．１３グラムの塩化マグネシウム、１．８０グラムの塩化カリウム、０．０４グラムのグルコース、及び０．５６グラムの乳酸ナトリウムを混合しながら添加し、次のものを添加する前に各々が完全に溶解するまで時間をとった。
８．工程７の溶液に対し、５．２グラムのホウ酸を混合しながらゆっくりと添加し、完全に溶解するまで混合する。
９．工程８の溶液に以下の成分、０．６０グラムのホウ酸ナトリウム、０．５０グラムの塩酸テトラヒドロゾゾリン、１．０グラムの塩化ナトリウム、及び０．０９グラムのポリクオタニウム４２の水中３３％溶液を混合しながら添加し、次のものを添加する前に各々が完全に溶解するまで時間をとった。
１０．全ての成分の添加が完了するとき、更なる水を添加して、溶液の重量を合計１，０００．００グラムとし、溶液を更なる１０分間混合する。
１１．溶液は、滅菌０．２２ミクロンフィルターを介してろ過される。

【0068】

溶液２Ｂを調製する手順は次のとおりであった。
１．２５０ｍＬのビーカーに、９５グラムの精製水ＵＳＰに対し０．９０グラムのクエン酸ナトリウム二水和物を添加した。クエン酸ナトリウム二水和物が溶解するまで溶液を混合した。
２．工程１の溶液に対し、０．０２グラムのグリシン及び０．０１グラムのアスコルビン酸を添加した。グリシンとアスコルビン酸が溶解するまで溶液を混合した。
３．追加の４．０７グラムの水を添加し、溶液が均一になるまで混合した。
４．別の容器において、６．０グラムのカルボキシメチルセルロースナトリウムを９３０ｇの水に２０℃～３０℃の温度で混合しながらゆっくり添加した。溶液は全てのカルボキシメチルセルロースナトリウムが完全に分散して溶解するまで混合された。
５．工程４の溶液に対し、１０．０グラムのポリソルベート８０を、溶解するよう混合しながら添加した。
６．工程５の溶液に対し、１．０グラムの工程３の溶液を、溶解するよう混合しながら添加した。
７．工程６の溶液に以下の成分、０．２７グラムのリン酸二ナトリウム、０．１３グラムの塩化マグネシウム、１．８０グラムの塩化カリウム、０．０４グラムのグルコース、及び０．５６グラムの乳酸ナトリウムを混合しながら添加し、次のものを添加する前に各々が完全に溶解するまで時間をとった。
８．工程７の溶液に対し、５．２グラムのホウ酸を混合しながらゆっくりと添加し、完全に溶解するまで混合する。
９．工程８の溶液に以下の成分、０．６０グラムのホウ酸ナトリウム、０．５０グラムの塩酸テトラヒドロゾゾリン、２．６グラムの塩化ナトリウム、及び０．０９グラムのポリクオタニウム４２の水中３３％溶液を混合しながら添加し、次のものを添加する前に各々が完全に溶解するまで時間をとった。
１０．全ての成分の添加が完了するとき、更なる水を添加して、溶液の重量を合計１，０００．００グラムとし、溶液を更なる１０分間混合する。
１１．溶液は、滅菌０．２２ミクロンフィルターを介してろ過される。

【0069】

【表4】

【0070】

例３Ａ～３Ｅについて：
塩酸テトラヒドロゾリンはＰＣＡＳ（ＴＵＲＫＵ，ＦＩＮＬＡＮＤ）によって供給され得る。ポリエチレングリコール４００はＣｌａｒｉａｎｔＰｒｏｄｕｋｔｅ（ＢＵＲＧＫＩＲＣＨＥＮ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給され得る。塩酸ナファゾリンはＬＯＢＡＦｅｉｎｃｈｅｍｉｅ（ＦＩＳＣＨＡＭＥＮＤ，ＡＵＳＴＲＩＡ）によって供給された。マレイン酸フェニラミンは、ＫｏｎｇｏＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ（ＴＯＹＡＭＡ，ＪＡＰＡＮ）によって供給された。グリセリンはＥｍｅｒｙＯｌｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｓＧｍｂＨ（ＤＵＳＳＥＬＤＯＲＦ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給され得る。ポリソルベート８０及びプロピレングリコールはＳｐｅｃｔｒｕｍ（ＵＳＡ）によって供給され得る。ヒプロメロースＥ４Ｍは、ＤＯＷＣＨＥＭＩＣＡＬ（ＰＬＡＱＵＥＭＩＮＥ，ＬＯＵＩＳＩＡＮＡ，ＵＳＡ）によって供給され得る。ホウ酸はＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給され得る。ホウ酸ナトリウムはＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給され得る。リン酸二ナトリウムはＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給され得る。クエン酸ナトリウムはＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給され得る。塩化カリウムはＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給され得る。塩化ナトリウムはＣａｌｄｉｃ（ＤＵＳＳＥＬＤＯＲＦ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給され得る。乳酸ナトリウムは乳酸ナトリウム（５０％水溶液）としてＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給され得る。塩化マグネシウムはＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給され得る。グルコースはＲｏｑｕｅｔｔｅＦｒｅｒｅｓ（ＬＡＳＴＲＥＭ，ＦＲＡＮＣＥ）によって供給され得る。グリシンはＭｅｒｃｋＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）によって供給され得る。アスコルビン酸はＤＳＭＮＵＴＲＩＴＩＯＮＡＬＰｒｏｄｕｃｔｓ（ＤＲＡＫＥＭＹＲＥ，ＳＣＯＴＬＡＮＤ，ＵＫ）によって供給され得る。ポリクオタニウム４２はＤＳＭＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）によって、ポリクオタニウム４２（３３％水溶液）として供給され得る。

【0071】

溶液３Ａを調製する手順は次のとおりであった。
１．２５０ｍＬのビーカーに、９５グラムの精製水ＵＳＰに対し０．９０グラムのクエン酸ナトリウム二水和物を添加する。クエン酸ナトリウム二水和物が溶解するまで溶液を混合する。
２．工程１の溶液に対し、０．０１グラムのアスコルビン酸を添加する。アスコルビン酸が溶解するまで溶液を混合する。
３．追加の４．０９グラムの水を添加し、溶液が均一になるまで混合する。
４．別の容器において、３．６グラムのヒプロメロースＥ４Ｍ２９１０を８００ｇの水に８０℃～８５℃の温度で混合しながらゆっくり添加する。添加が完了するとき、溶液を、全てのヒプロメロースＥ４Ｍ２９１０が完全に分散して溶解するまで、８０℃～８５℃の温度で更なる３０分間混合する。
５．工程４の溶液から熱を除去し、混合しながら溶液を室温（２０℃～３０℃）まで冷却する。
６．工程５の溶液に対し、２．５グラムのグリセリンを、溶解するよう混合しながら添加する。
７．工程６の溶液に対し、１．０グラムの工程３の溶液を、溶解するよう混合しながら添加する。
８．工程７の溶液に以下の成分、０．２７グラムのリン酸二ナトリウム、及び０．５６グラムの乳酸ナトリウムを混合しながら添加し、次のものを添加する前に各々の成分が完全に溶解するまで時間をとる。
９．工程８の溶液に対し、５．２グラムのホウ酸を混合しながらゆっくりと添加し、完全に溶解するまで混合する。
１０．工程９の溶液に以下の成分、０．６０グラムのホウ酸ナトリウム、０．５０グラムの塩酸テトラヒドロゾゾリン、１．２グラムの塩化ナトリウム、及び０．０９グラムのポリクオタニウム４２の水中３３％溶液を混合しながら添加し、次のものを添加する前に各々の成分が完全に溶解するまで時間をとる。
１１．全ての成分の添加が完了するとき、更なる水を添加して、溶液の重量を合計１，０００．００グラムとし、溶液を更なる１０分間混合する。
１２．溶液は、滅菌０．２２ミクロンフィルターを介してろ過される。

【0072】