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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2021-12-27
(45)【発行日】2022-02-10
(54)【発明の名称】マンデル酸メテナミンの製造プロセス
(51)【国際特許分類】
C07D 487/18 20060101AFI20220203BHJP
C07C 59/50 20060101ALI20220203BHJP
C07C 51/41 20060101ALI20220203BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20220203BHJP
A61P 13/02 20060101ALI20220203BHJP
【ＦＩ】
C07D487/18
C07C59/50
C07C51/41
A61K31/53
A61P13/02 105
【請求項の数】
3
(21)【出願番号】P 2018563481
(86)(22)【出願日】2017-05-26
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-07-04
(86)【国際出願番号】 US2017034742
(87)【国際公開番号】W WO2017210122
(87)【国際公開日】2017-12-07
【審査請求日】2020-03-09
(31)【優先権主張番号】62/345,440
(32)【優先日】2016-06-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】594066006
【氏名又は名称】アルベマール コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】110000741
【氏名又は名称】特許業務法人小田島特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】アシンク，ブライス・ケリー
(72)【発明者】
【氏名】カビジョラ，ザサード，ティノ・ジョン
【審査官】東 裕子
(56)【参考文献】
【文献】独国特許発明第００８２４０５６（ＤＥ，Ｃ２）
【文献】特許第１２８９７０（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】米国特許第０２１２４３２１（ＵＳ，Ａ）
【文献】英国特許出願公開第００５１２５８３（ＧＢ，Ａ）
【文献】米国特許第０４００１２３１（ＵＳ，Ａ）
【文献】独国特許発明第００８２４０５５（ＤＥ，Ｃ２）
【文献】独国特許出願公開第１０１０３７７０（ＤＥ，Ａ１）
【文献】特公昭２９－００４２８０（ＪＰ，Ｂ１）
【文献】ALONSO,F.，Revista Cubana de Farmacia，1978年，12，125-132
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
２０℃～９０℃に維持しながら、少なくともパラホルムアルデヒド、第一のＣ2－Ｃ6アルコール、及び水を含む第一の配合物を介してアンモニアをバブリングし、それによってメテナミンを含有する第一の反応生成物を生成し；少なくとも前記第一の反応生成物、マンデル酸、及び第二のＣ2－Ｃ6アルコールを加熱下で配合し、それによって第二の反応生成物を生成し；
前記第二の反応生成物を２０℃～１００℃の温度に加熱し；及び
前記第二の反応生成物の温度が７０℃よりも大きい場合には、前記第二の反応生成物を少なくとも７０℃に冷却し、
それによってマンデル酸メテナミンを含む組成物を製造することを含んでなる、プロセス。
【請求項2】
前記第一のＣ2－Ｃ6アルコールが、ｎ－ブタノール、シクロヘキサノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノール、イソブタノール、ｓ－ブタノール、またはｔ－ブタノールを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
前記第二のＣ2～Ｃ6アルコールが、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、シクロヘキサノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノール、イソブタノール、ｓ－ブタノール、またはｔ－ブタノールとして含む、請求項１に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
マンデル酸メテナミンは、尿路感染症の治療に有用である。マンデル酸メテナミンを製造するための公知のプロセスでは、生成し、単離したメテナミンをマンデル酸と混合する。例えば、ＵＳ４，００１，２３１参照。
【0002】
マンデル酸メテナミンをより効率的かつ経済的に製造するためには、マンデル酸メテナミンの製造前に、生成したメテナミンを単離する必要のないプロセスが必要である。
【0003】
発明
本発明は、以下を含むプロセスを提供することによって、上記の必要性を満たす：少なくともパラホルムアルデヒド、第一のＣ２－Ｃ６アルコール、及び水を含有する第一の配合物を介して、第一の配合物を約２０℃～約９０℃に維持しながら、アンモニアをバブリングし、それによってメテナミンを含有する第一の反応生成物を生成し；少なくとも第一の反応生成物、マンデル酸、及び第二のＣ２－Ｃ６アルコールを加熱下で混合し、それにより第二の反応生成物を生成し；第二の反応生成物を約２０℃～約１００℃の温度へ加熱し；第二の反応生成物を少なくとも約７０℃に冷却し、それによってマンデル酸メテナミンを含有する組成物を製造する。
本発明は、以下を含むプロセスを提供することによって、上記の必要性を満たす：少なくともパラホルムアルデヒド、第一のＣ２－Ｃ６アルコール、及び水を含有する第一の配合物を介して、第一の配合物を約２０℃～約９０℃に維持しながら、アンモニアをバブリングし、それによってメテナミンを含有する第一の反応生成物を生成し；少なくとも第一の反応生成物、マンデル酸、及び第二のＣ２－Ｃ６アルコールを加熱下で混合し、それにより第二の反応生成物を生成し；第二の反応生成物を約２０℃～約１００℃の温度へ加熱し；第二の反応生成物を少なくとも約７０℃に冷却し、それによってマンデル酸メテナミンを含有する組成物を製造する。
【0004】
図面
本発明のプロセスは、本発明に従ったスキームが図示されている、図１を参照することにより、よりよく理解されるであろう。
本発明のプロセスは、本発明に従ったスキームが図示されている、図１を参照することにより、よりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0005】
【図1】本発明に従ったスキームが図示されている。
【発明を実施するための形態】
【0006】
詳細な説明
本発明のプロセスは、少なくともパラホルムアルデヒド、第一のＣ２－Ｃ６アルコール、及び水を含有する第一の配合物を介して、第一の配合物を約２０℃～約９０℃、または約２０℃～約６０℃、または約２０℃～約４０℃に維持しながら、アンモニアをバブリングし、それによってメテナミンを含有する第一の反応生成物を生成することを含む。第一のＣ２－Ｃ６アルコールには、例えば、ｎ－ブタノール、シクロヘキサノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノール、イソブタノール、ｓ－ブタノール、またはｔ－ブタノールなどのアルコールが含まれ得る。少なくとも第一の配合物が実質的にアンモニアを吸収しなくなるまで、第一の配合物を介してアンモニアをバブリングすることができる。第一の反応生成物はまた、水を含有することができ、含水率を有し得る。
本発明のプロセスは、少なくともパラホルムアルデヒド、第一のＣ２－Ｃ６アルコール、及び水を含有する第一の配合物を介して、第一の配合物を約２０℃～約９０℃、または約２０℃～約６０℃、または約２０℃～約４０℃に維持しながら、アンモニアをバブリングし、それによってメテナミンを含有する第一の反応生成物を生成することを含む。第一のＣ２－Ｃ６アルコールには、例えば、ｎ－ブタノール、シクロヘキサノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノール、イソブタノール、ｓ－ブタノール、またはｔ－ブタノールなどのアルコールが含まれ得る。少なくとも第一の配合物が実質的にアンモニアを吸収しなくなるまで、第一の配合物を介してアンモニアをバブリングすることができる。第一の反応生成物はまた、水を含有することができ、含水率を有し得る。
【0007】
本発明のプロセスはまた、当業者に公知の技術を用いて、第一の反応生成物の含水率を減少させることを含み得る。例えば、共沸蒸留によって水分を除去することができる。一実施例では、第一の反応生成物を還流させ、第一のＣ２－Ｃ６アルコールと水蒸気を凝縮させ、凝縮した第一のＣ２－Ｃ６アルコールが第一の反応生成物に戻る間に底部水層を除去する。共沸蒸留による水の除去がもはや行えなくなった後、残りの第一のＣ２－Ｃ６アルコールの一部を蒸留により除去することができ、これにより追加の水分を除去することができる。さらに、含水率が所望の量より多い場合、例えば０．２重量％を上回る場合、追加の第一のＣ２－Ｃ６アルコールを第一の反応生成物にチャージし、次に水分を低下させるために再度蒸留することができる。いったん減少した第一の反応生成物の含水率は、
約０重量％～約２重量％、または約０重量％～約０．２重量％、または０重量％超～約２重量％、または０重量％超～約０．２重量％である。
約０重量％～約２重量％、または約０重量％～約０．２重量％、または０重量％超～約２重量％、または０重量％超～約０．２重量％である。
【0008】
本発明のプロセスはまた、少なくとも第一の反応生成物、マンデル酸、及び第二のＣ２－Ｃ６アルコールを加熱下で混合し、それによって第二の反応生成物を生成することを含む。第二のＣ２－Ｃ６アルコールには、例えば、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、シクロヘキサノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノール、イソブタノール、ｓ－ブタノール、またはｔ－ブタノールなどのアルコールが含まれ得る。マンデル酸は、第二のＣ２－Ｃ６アルコールに溶解することができる。この配合は、第二の反応生成物を生成するのに十分な加熱下で行うことができる。
【0009】
本発明のプロセスはまた、第二の反応生成物を約２０℃～約１００℃、または約２０℃～約９０℃、または約５０℃～約９０℃、または約８０℃～約９０℃の温度に加熱することを含む。
【0010】
本発明のプロセスはまた、第二の反応生成物を少なくとも約７０℃まで、または少なくとも約５０℃まで、または少なくとも約３０℃まで冷却し、それによってマンデル酸メテナミンを含む組成物を製造することを含む。冷却は、約９０～約１４０分間かけて行うことができる。
【実施例】
【0011】
以下の実施例は、本発明の原理を例示するものである。本発明は、本特許出願の実施例または残りのいずれにおいても、本明細書において例示するいずれかの特定の一実施形態に限定されないことを理解されたい。
【0012】
実施例１．
２Ｌの丸底フラスコに、ディーン・スターク・トラップ、凝縮器、及び熱電対を備え付けた。パラホルムアルデヒド（２０３．７ｇ、６．７８ｍｏｌ、６当量）、ｎ－ブタノール（６１０ｍＬ、３．００ｍＬ／ｇ）、及び水（６８ｍＬ、０．３３ｍＬ／ｇ）を入れ、０～２５℃で撹拌した。約０．６ｍｌ／分の速度でアンモニアガス（７７ｇ、７７ｍＬ）を表面下でバブリングし、バブラーによるアンモニア損失を最小限に抑えた。アンモニア添加に伴う発熱を、水浴を用いて２０～６０℃に制御した。反応混合物が５１℃でこれ以上アンモニアを吸収しなかった時点で、反応が完了したものとみなした。次いで、反応混合物を加熱還流し、水（１８６．４ｇ）をディーン・スターク・トラップで共沸的に除去した。濃縮した混合物の含水率を、＜０．２％を目標としてカールフィッシャー滴定によって測定した。マンデル酸（１７２．０ｇ、１．１３ｍｏｌ）を別のフラスコ中のイソプロパノール（５２０ｍＬ）に溶解した。マンデル酸溶液を濾過し、イソプロパノールすすぎ液（５０ｍＬ）を用いて反応混合物にチャージした。反応混合物を９０℃に加熱してすべての固体を溶解し、ゆっくりと冷却して生成物の沈殿を生じさせた。反応スラリーを７０～３０℃からおよそ１２０分間かけて冷却させた。およそ２５℃で、固体を真空濾過によって回収し、イソプロパノール（９７ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを、わずかな窒素抽気を用いて、６０℃、真空下で一晩乾燥して、マンデル酸メテナミン酸塩２５０．７ｇを白色固体として得た。
２Ｌの丸底フラスコに、ディーン・スターク・トラップ、凝縮器、及び熱電対を備え付けた。パラホルムアルデヒド（２０３．７ｇ、６．７８ｍｏｌ、６当量）、ｎ－ブタノール（６１０ｍＬ、３．００ｍＬ／ｇ）、及び水（６８ｍＬ、０．３３ｍＬ／ｇ）を入れ、０～２５℃で撹拌した。約０．６ｍｌ／分の速度でアンモニアガス（７７ｇ、７７ｍＬ）を表面下でバブリングし、バブラーによるアンモニア損失を最小限に抑えた。アンモニア添加に伴う発熱を、水浴を用いて２０～６０℃に制御した。反応混合物が５１℃でこれ以上アンモニアを吸収しなかった時点で、反応が完了したものとみなした。次いで、反応混合物を加熱還流し、水（１８６．４ｇ）をディーン・スターク・トラップで共沸的に除去した。濃縮した混合物の含水率を、＜０．２％を目標としてカールフィッシャー滴定によって測定した。マンデル酸（１７２．０ｇ、１．１３ｍｏｌ）を別のフラスコ中のイソプロパノール（５２０ｍＬ）に溶解した。マンデル酸溶液を濾過し、イソプロパノールすすぎ液（５０ｍＬ）を用いて反応混合物にチャージした。反応混合物を９０℃に加熱してすべての固体を溶解し、ゆっくりと冷却して生成物の沈殿を生じさせた。反応スラリーを７０～３０℃からおよそ１２０分間かけて冷却させた。およそ２５℃で、固体を真空濾過によって回収し、イソプロパノール（９７ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを、わずかな窒素抽気を用いて、６０℃、真空下で一晩乾燥して、マンデル酸メテナミン酸塩２５０．７ｇを白色固体として得た。
【0013】
実施例２．
５００ｍＬの４つ口丸底フラスコに、パラホルムアルデヒド（６０ｇ）、ｎ－ブタノール（１２０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）をチャージした。温度を４０℃未満に維持しながら、スラリーにアンモニアをチャージした。アンモニアを添加する際、反応溶液を６５～８５℃に加温し、≧３０分保持した。得られた溶液を加温還流し、水分を共沸蒸留により除去した。次いでブタノールを蒸留により除去した。反応混合物の含水量をカールフィッ
シャー滴定によって測定したところ、０．０８重量％のＨ２Ｏであることが分かった。次いで、イソプロピルアルコール（１４５ｍＬ）中のマンデル酸（４８．４ｇ）の溶液を反応スラリーに添加し、得られた混合物を８０～９０℃に加温し、固体の溶解が生じるまで保持した。次いで、溶液を２２～３０℃に冷却し、得られた固体を真空濾過によって単離し、イソプロピルアルコール（９３ｍＬ）で洗浄した。この固体を真空下、６０～６５℃で一晩、僅かなＮ２パージで乾燥させて、メタンアミンマンデル酸塩８１．８７ｇを白色固体として生成し、８８．０％の未補正収率を得た。
５００ｍＬの４つ口丸底フラスコに、パラホルムアルデヒド（６０ｇ）、ｎ－ブタノール（１２０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）をチャージした。温度を４０℃未満に維持しながら、スラリーにアンモニアをチャージした。アンモニアを添加する際、反応溶液を６５～８５℃に加温し、≧３０分保持した。得られた溶液を加温還流し、水分を共沸蒸留により除去した。次いでブタノールを蒸留により除去した。反応混合物の含水量をカールフィッ
シャー滴定によって測定したところ、０．０８重量％のＨ２Ｏであることが分かった。次いで、イソプロピルアルコール（１４５ｍＬ）中のマンデル酸（４８．４ｇ）の溶液を反応スラリーに添加し、得られた混合物を８０～９０℃に加温し、固体の溶解が生じるまで保持した。次いで、溶液を２２～３０℃に冷却し、得られた固体を真空濾過によって単離し、イソプロピルアルコール（９３ｍＬ）で洗浄した。この固体を真空下、６０～６５℃で一晩、僅かなＮ２パージで乾燥させて、メタンアミンマンデル酸塩８１．８７ｇを白色固体として生成し、８８．０％の未補正収率を得た。
【0014】
本発明のプロセスは、そのようなプロセスが、メテナミン反応物の単離を必要とせずにマンデル酸メテナミンの直接形成を可能にする点で有利である。また、そのようなプロセスは、単一の反応器内で実施することができ、１つの単離工程のみを必要とする。本発明のプロセスは、固体パラホルムアルデヒドを使用するという追加の利点を有し、それにより公知の発癌物質であるガス状ホルムアルデヒドの使用を回避する。
【0015】
単数または複数で言及されているかに関わらず、明細書または特許請求の範囲の化学名または化学式によって参照される反応物及び構成要素は、それらが、化学名または化学式によって参照される別の物質（例えば、別の反応物、溶媒など）との配合または接触の前に存在するものとして同定される。得られる配合物または溶液または反応媒体中において、もしあるならば、どのような化学変化、変換及び／または反応が生じるかは、本開示に従って要求される条件下で、そのような化学変化、変換及び／または反応が、特定の反応物及び／または構成要素を一緒にすることに対する自然な結果であるため、重要ではない。したがって、反応物及び構成要素は、所望の化学反応の実施、または所望の反応の実施において使用する配合物の形成に関連して、一緒にすべき成分として識別される。したがって、以下の特許請求の範囲が物質、構成要素及び／または成分を現在時制で指す（「含む」、「である」など）場合であっても、その参照は、本開示による１つ以上の他の物質、構成要素及び／または成分と最初に接触、配合、ブレンドまたは混合する直前の時点で存在していた物質、構成要素または成分である。もしあるならば、その場での反応として起こる何らかの変換はいずれも、カバーすることを意図する請求内容である。したがって、本開示に従って、ならびに常識及び化学者の通常の技術を適用して実施した場合に、物質、構成要素または成分が、接触、配合、ブレンドまたは混合操作の過程で、化学反応または変換を介して本来の同一性を失った可能性があるという事実は、本開示及びその請求の真の意味及び内容の正確な理解及び認識のためにはまったく重要ではない。当業者によく知られているように、本明細書中で使用する用語「配合した（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）」、「配合すること（ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ）」などは、「配合した（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）」または「配合している（ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ）」構成要素を、互いに容器に入れることを意味する。同様に、構成要素の「配合物（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、構成要素が容器内にまとめられていることを意味する。
【0016】
本発明を１つ以上の好ましい実施形態に関して説明してきたが、以下の特許請求の範囲に記載する本発明の範囲から逸脱することなく、他の変更を行い得ることを理解されたい。
【図1】