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特許7001898スピロ３員環、スピロ５員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤および抗菌と抗腫瘍におけるその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-01-04
(45)【発行日】2022-01-20
(54)【発明の名称】スピロ３員環、スピロ５員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤および抗菌と抗腫瘍におけるその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/403 20060101AFI20220113BHJP
A61K 31/4155 20060101ALI20220113BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20220113BHJP
A61K 31/422 20060101ALI20220113BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20220113BHJP
A61K 31/433 20060101ALI20220113BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20220113BHJP
A61K 31/4425 20060101ALI20220113BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20220113BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20220113BHJP
A61K 31/501 20060101ALI20220113BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20220113BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20220113BHJP
A61K 31/541 20060101ALI20220113BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20220113BHJP
A61P 33/00 20060101ALI20220113BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220113BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20220113BHJP
【ＦＩ】
A61K31/403
A61K31/4155
A61K31/4184
A61K31/422
A61K31/427
A61K31/433
A61K31/437
A61K31/4425
A61K31/4439
A61K31/497
A61K31/501
A61K31/506
A61K31/5377
A61K31/541
A61P31/00
A61P33/00
A61P35/00
A61P35/02
【請求項の数】
18
(21)【出願番号】P 2019512031
(86)(22)【出願日】2017-05-10
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-06-06
(86)【国際出願番号】 CN2017083698
(87)【国際公開番号】W WO2017193924
(87)【国際公開日】2017-11-16
【審査請求日】2020-04-24
(31)【優先権主張番号】201610310999.9
(32)【優先日】2016-05-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201610311289.8
(32)【優先日】2016-05-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201610310684.4
(32)【優先日】2016-05-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】521526236
【氏名又は名称】グアンドン・ヘボ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｈｅｂｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100122297
【弁理士】
【氏名又は名称】西下 正石
(72)【発明者】
【氏名】胡 文浩
(72)【発明者】
【氏名】呂 峰平
(72)【発明者】
【氏名】湯 洋
(72)【発明者】
【氏名】李 自岩
(72)【発明者】
【氏名】陳 晨
(72)【発明者】
【氏名】韋 建海
(72)【発明者】
【氏名】薫 素珍
(72)【発明者】
【氏名】銭 宇
【審査官】梅田 隆志
(56)【参考文献】
【文献】特表２００８－５４５６９２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００６－５２２０５４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００５－５０２６０６（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２００２／０１１５８６３（ＵＳ，Ａ１）
【文献】中国特許出願公開第１０１４３４５７０（ＣＮ，Ａ）
【文献】特表２００９－５２２２３２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００９－５０５９６１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１０／１１５９８１（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／４０３
Ａ６１Ｋ ３１／４１５５
Ａ６１Ｋ ３１／４１８４
Ａ６１Ｋ ３１／４２２
Ａ６１Ｋ ３１／４２７
Ａ６１Ｋ ３１／４３３
Ａ６１Ｋ ３１／４３７
Ａ６１Ｋ ３１／４４２５
Ａ６１Ｋ ３１／４４３９
Ａ６１Ｋ ３１／４９７
Ａ６１Ｋ ３１／５０１
Ａ６１Ｋ ３１／５０６
Ａ６１Ｋ ３１／５３７７
Ａ６１Ｋ ３１／５４１
Ａ６１Ｐ ３１／００
Ａ６１Ｐ ３３／００
Ａ６１Ｐ ３５／００
Ａ６１Ｐ ３５／０２
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造が式（1）で表されることを特徴とするスピロ3員環またはスピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤。【化1】
【請求項2】
式（1）において、n=2または4で、R1はn-ブチル基またはシクロペンチルメチル基で、R2は1H-ピラゾール-3-イル基、5-フルオロピリジン-1-オキシド-2-イル基、5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-イル基、6-メチル-1-アミノ-N-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-3-イル基、3-フルオロピリジン-2-イル基、5-メチルチアゾール-2-イル基、3-(ピリジン-3-イル)フェニル基、1-アミノ-N-(ピリミジン-2-イル)ベンゼン-3-イル基、4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル基、4-モルホリルフェニル基、2-ピラジニル基、3-ピリダジル基、4-ピリミジニル基、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基、5-イソオキサゾリル基、シクロプロピル基、4-メチルチアゾール-2-イル基、2-オキサゾリル基、5-メチル)イソオキサゾール-3-イル基、2-チエニル基、1,3,4-チアジアゾール-2-イル基、5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル基、ジエチルスルホニル基、ベンゾチアゾール-2-イル基または3-ギ酸メチル-2-チエニル基で、R3は水素であることを特徴とする請求項1に記載の阻害剤。
【請求項3】
構造が式（2）で表されることを特徴とするスピロ3員環またはスピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤。【化2】
【請求項4】
式（2）において、n=2または4で、R1はn-ブチル基またはシクロペンチルメチル基で、R2は2-ベンゾイミダゾリル基、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾールまたは1,3,4-トリアゾールであることを特徴とする請求項3に記載の阻害剤。
【請求項5】
構造が式（3）で表されることを特徴とするスピロ3員環またはスピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤。【化3】
【請求項6】
式（3）において、n=2または4で、R1はn-ブチル基またはシクロペンチルメチル基で、R2は1H-ピラゾール-3-イル基、5-フルオロピリジン-1-オキシド-2-イル基、5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-イル基、6-メチル-1-アミノ-N-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-3-イル基、3-フルオロピリジン-2-イル基、5-メチルチアゾール-2-イル基、3-(ピリジン-3-イル)フェニル基、1-アミノ-N-(ピリミジン-2-イル)ベンゼン-3-イル基、4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル基、4-モルホリルフェニル基、2-ピラジニル基、3-ピリダジル基、4-ピリミジニル基、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基、5-イソオキサゾリル基、シクロプロピル基、4-メチルチアゾール-2-イル基、2-オキサゾリル基、5-メチル)イソオキサゾール-3-イル基、2-チエニル基、1,3,4-チアジアゾール-2-イル基、5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル基、ジエチルスルホニル基、ベンゾチアゾール-2-イル基または3-ギ酸メチル-2-チエニル基で、R3は水素であることを特徴とする請求項5に記載の阻害剤。
【請求項7】
構造が式（4）で表されることを特徴とするスピロ3員環またはスピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤。【化4】
【請求項8】
式（4）において、n=2または4で、R1はn-ブチル基またはシクロペンチルメチル基で、R2は2-ベンゾイミダゾリル基、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾールまたは1,3,4-トリアゾールであることを特徴とする請求項7に記載の阻害剤。
【請求項9】
以下のものを含むことを特徴とするスピロ3員環またはスピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤：【化5】
【化6】
【化7】
【請求項10】
抗菌剤、抗腫瘍薬または抗寄生虫薬の製造における請求項1～9のいずれかに記載のスピロ3員環またはスピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤の使用。
【請求項11】
前記抗細菌とは前記スピロ3員環またはスピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤が細菌のペプチドデホルミラーゼを抑制することによって細菌の生長を抑制することをいうことを特徴とする請求項10に記載の使用。
【請求項12】
前記細菌は、黄色ブドウ球菌、表面ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、肺炎球菌またはモラクセラ・カタラーリスを含むことを特徴とする請求項10に記載の使用。
【請求項13】
前記抗腫瘍とは前記スピロ3員環またはスピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤が腫瘍細胞の増殖の抑制に使用されることをいうことを特徴とする請求項10に記載の使用。
【請求項14】
前記スピロ3員環またはスピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤が腫瘍細胞のミトコンドリアにおけるヒトペプチドデホルミラーゼを抑制し、腫瘍細胞のエネルギーのバランスに影響することによって、腫瘍細胞のミトコンドリア膜を脱分極させ、ATPを消耗させてアポトーシスを促進することに使用されることを特徴とする請求項13に記載の使用。
【請求項15】
前記腫瘍は結腸・直腸癌、白血病、肺癌、胃癌、子宮頸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌または骨肉腫を含むことを特徴とする請求項13に記載の使用。
【請求項16】
前記腫瘍細胞はHCT-116結腸・直腸癌細胞株、Jurkat T細胞性白血病細胞株、HL60急性骨髄性白血病細胞株、A549肺癌細胞株、MGC-803胃癌細胞株、Hela子宮頸癌細胞株、MCF-7乳癌細胞株、PC3前立腺癌細胞株、BEL-7402肝臓癌細胞株またはSAOS-2骨肉腫細胞株を含むことを特徴とする請求項13に記載の使用。
【請求項17】
前記抗寄生虫とは前記スピロ3員環またはスピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤が寄生虫のペプチドデホルミラーゼを抑制することによって寄生虫の生長を抑制することをいうことを特徴とする請求項10に記載の使用。
【請求項18】
請求項1～9のいずれかに記載のスピロ3員環またはスピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、抗菌・抗癌薬の技術研究分野に属し、ペプチドデホルミラーゼ阻害剤、具体的に、新規なスピロ3員環、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【0002】
抗生物質（antibiotics）とは、一定の濃度において病原体に対して抑制・殺滅作用を有する一連の化学物質で、微生物、動植物による代謝物も、化学的方法によって合成または半合成される化合物も含む。抗生物質は抗菌物質だけでなく、抗腫瘍、抗ウイルス、抗寄生虫などの物質も抗生物質の範囲に含まれる。抗生物質は人々の寿命を伸ばし、より健康的に生活し、そして現代医学の恩恵を受けるようにさせる大事な支柱である。
【0003】
抗生物質の大量の出現と幅広い使用につれ、抗生物質の薬剤耐性の問題が日々深刻になり、薬剤耐性が発生する速度が早くなり、その速さと耐性スペクトルの幅広さが驚くべきものになっている。
【0004】
世界中で95％超の黄色ブドウ球菌はほとんどすべてのペニシリンに耐性があり、90％のメチシリンに耐性がある。80％超の大腸菌はすでに三分の一の第三世代のセファロスポリンに敏感ではなく、90％のキノロンに耐性がある。これでなく、多くの細菌に多剤耐性が生じるようになってきた。臨床において、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌はアモキシシリン、レボフロキサシン、リファンピシン、ひいてはバンコマイシンにも薬剤耐性が生じた。大腸菌とクレブシエラ肺炎桿菌は新しい薬剤耐性機序が形成し、ニューデリー・メタロ-β-ラクタマーゼ１（New Delhi metallo-β-lactamase 1、NDM-1）が生じ、ほとんどすべてのβ-ラクタム系薬物に耐性がある。
【0005】
化学療法は現在臨床で悪性腫瘍を治療する最も重要な手段の一つであるが、腫瘍細胞はよく化学療法の薬物に薬剤耐性が生じて患者が治療に敏感ではなくなり、最終的に化学療法の失敗につながる。上皮成長因子受容体（EGFR）阻害剤であるイレッサやタルセバなどは非小細胞肺癌の治療で大きな成功を得たが、その薬剤耐性の問題が日々深刻になり、薬剤耐性の半分はEGFR T790M突然変異によるものである。肝細胞癌は世界で最もよく見られる悪性癌の一つで、化学療法の薬物にも通常高度の耐性を示す。半分近くの乳癌は治療の最初からハーセプチンに対して薬剤耐性が生じる。
【0006】
抗生物質の薬剤耐性の状況は日々深刻になることで、新しい作用機序の抗生物質の開発が切望され、ペプチドデホルミラーゼ阻害剤は近年研究の注目される新規な作用標的の一つである。ペプチドデホルミラーゼ（peptide deformylase、PDF）はメタロプロテアーゼで、細菌の体内に幅広く存在するだけでなく、熱帯熱マラリア原虫と人体にも存在する。細菌のタンパク質合成の過程において、PDFはメチオニンにおけるホルミル基を脱離させることによって、細菌が機能化されたタンパク質を合成できるようにさせることができる。ホルミル基を脱離させる過程は細菌のタンパク質合成に必要な過程である。しかし、人体細胞の主なタンパク質合成の過程はホルミル基の脱離に依存しない過程で、細菌とヒトのタンパク質合成の過程のこのような差はPDFが抗菌薬物が作用する新規な標的になることを可能にする。PDF阻害剤はPDF酵素とのキレート配位によって、細菌のタンパク質合成の過程における脱ホルミルの工程が阻害されることで、選択的に細菌の生長を抑制する目的が実現される。健常な人体細胞と比べ、多くの癌細胞、たとえば、結腸・直腸癌、肺癌、前立腺癌などの細胞のヒトPDF遺伝子が過剰発現され、癌細胞のミトコンドリアにおけるペプチドデホルミラーゼを抑制することによって、細胞のエネルギーのバランスに影響することがある。よって、癌細胞のミトコンドリア膜が脱分極し、ATPが消耗されてアポトーシスが促進される。PDF阻害剤は良い抗菌活性を有する広域抗菌剤と抗癌活性を有する抗癌薬物になれる。
【0007】
PDF阻害剤に含まれる構造は、金属キレート基（Metal Binding Group、MBG）およびP1、P2、P3構造部分を含む模倣ペプチドまたは非ペプチド系骨格（式（a）PDF阻害剤の一般的な構造）である。
【0008】
【化1】
【0009】
様々なPDF阻害剤が開発され、臨床前の研究に使用され、さらに一部の化合物が臨床（式（b）～（d）のように）に入ったが、化合物自身の性質によって活性が良くないか、臨床上で毒性を示し、最終的にいずれも市販に成功できなかった。たとえば、アクチノマイシンのアクチノニン（Actinonin）は初めて発見されたPDF阻害剤で、優れた抗グラム陽性菌とグラム陰性菌の活性を示すが、体内における代謝の不安定のため、最終的に体内における活性がなくなる。LBM415は、抗菌活性の第I相臨床（Phase I）試験に入り、広域の活性を有するが、高投与量の場合メトヘモグロビン血症を引き起こすことが見出された（Clin. Pharmacol. Ther.2011, 90, 256）。GSK1322322も、FDAによって抗菌活性の第I相臨床の研究を中止され、原因が似ており、代謝活性化合物が現れ、生体に対する毒性が生じる（臨床研究の中止原因はClinicalTrials.govにおける項目番号NCT01818011を参照する）。
【0010】
【化2】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
本発明は新規な構造で、活性が良く、毒性が小さいスピロ3員環系、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤を提供し、グラム陽性菌、たとえば黄色ブドウ球菌、表面ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、肺炎球菌、および人類の健康に大きな影響を与えるグラム陰性菌、たとえばモラクセラ・カタラーリスなどを含める、既存の抗生物質耐性の細菌を抑制するために使用する。また、本発明は、前記スピロ3員環、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤が選択的に癌細胞、たとえば結腸・直腸癌、肺癌、胃癌や肝臓癌などの増殖を抑制する作用を報告した。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明のスピロ3員環系、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤は、抗生物質に属し、下記式（1）～（4）の4種類の構造を含む。
【0013】
第1種類：
【0014】
【化3】
【0015】
式（1）において、n=2～4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は芳香環、芳香族複素環、複素環、アルキル基で、R3は水素またはアルキル基である。
【0016】
好ましくは、n=2および4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は1H-ピラゾール-3-イル基、5-フルオロピリジン-1-オキシド-2-イル基、5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-イル基、6-メチル-1-アミノ-N-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-3-イル基、3-フルオロピリジン-2-イル基、5-メチルチアゾール-2-イル基、3-(ピリジン-3-イル)フェニル基、1-アミノ-N-(ピリミジン-2-イル)ベンゼン-3-イル基、4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル基、4-モルホリルフェニル基、2-ピラジニル基、3-ピリダジル基、4-ピリミジニル基、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基、5-イソオキサゾリル基、シクロプロピル基、4-メチルチアゾール-2-イル基、2-オキサゾリル基、5-メチル)イソオキサゾール-3-イル基、2-チエニル基、1,3,4-チアジアゾール-2-イル基、5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル基、ジエチルスルホニル基、ベンゾチアゾール-2-イル基、3-ギ酸メチル-2-チエニル基で、R3は水素である。
【0017】
さらに好ましくは、前記スピロ3員環系、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤は実施例1～9、14～23、25～41における化合物である。
【0018】
第2種類：
【0019】
【化4】
【0020】
式（2）において、n=2～4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は芳香環または芳香族複素環である。
【0021】
好ましくは、n=2および4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は芳香族複素環である。
【0022】
より好ましくは、n=2および4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は2-ベンゾイミダゾリル基、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-トリアゾールである。
【0023】
さらに好ましくは、前記スピロ3員環系、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤は実施例10～13、24、42における化合物である。
【0024】
第3種類：
【0025】
【化5】
【0026】
式（3）において、n=2～4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は芳香環または芳香族複素環、複素環、アルキル基で、R3は水素またはアルキル基である。
【0027】
好ましくは、n=2および4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は芳香族複素環で、R3は水素である。
【0028】
好ましくは、n=2および4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は1H-ピラゾール-3-イル基、5-フルオロピリジン-1-オキシド-2-イル基、5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-イル基、6-メチル-1-アミノ-N-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-3-イル基、3-フルオロピリジン-2-イル基、5-メチルチアゾール-2-イル基、3-(ピリジン-3-イル)フェニル基、1-アミノ-N-(ピリミジン-2-イル)ベンゼン-3-イル基、4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル基、4-モルホリルフェニル基、2-ピラジニル基、3-ピリダジル基、4-ピリミジニル基、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基、5-イソオキサゾリル基、シクロプロピル基、4-メチルチアゾール-2-イル基、2-オキサゾリル基、5-メチル)イソオキサゾール-3-イル基、2-チエニル基、1,3,4-チアジアゾール-2-イル基、5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル基、ジエチルスルホニル基、ベンゾチアゾール-2-イル基、3-ギ酸メチル-2-チエニル基で、R3は水素である。
【0029】
さらに好ましくは、前記スピロ3員環系、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤は43～57、61～74、77～80における化合物である。
【0030】
第4種類：
【0031】
【化6】
【0032】
式（4）において、n=2～4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は芳香環または芳香族複素環である。
【0033】
好ましくは、n=2および4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は芳香族複素環である。
【0034】
より好ましくは、n=2および4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は2-ベンゾイミダゾリル基、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-トリアゾールである。
【0035】
さらに好ましくは、前記スピロ3員環系、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤は実施例58～60、75、76における化合物である。
【0036】
本発明の式（1）～（4）のスピロ3員環系、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤は分子量が300～600の間で、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒に可溶で、エチルエーテル、水などに微溶で、石油エーテルに不溶で、通常は無色または微黄色の粉末または泡沫である。
【0037】
また、本発明は、細菌のペプチドデホルミラーゼの抑制における前記式（1）～（4）で表されるスピロ3員環系、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤の使用を提供する。
【0038】
ここで、前記細菌は、黄色ブドウ球菌、表面ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、肺炎球菌、モラクセラ・カタラーリスを含む。
【0039】
本発明はレボフロキサシンおよびLBM415を対照化合物として使用し、合成された80個の新規な化合物に対して46株の臨床分離菌株（菌株は表1に示す）の体外抗菌活性選別を行った（80個の化合物はまとめて表2に示す）。
【0040】
また、本発明は、抗腫瘍薬の製造における前記式（1）～（4）で表されるスピロ3員環系、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤の使用を提供する。
【0041】
ここで、前記腫瘍とは結腸・直腸癌、白血病、肺癌、胃癌、子宮頸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌や骨肉腫などである。
【0042】
本発明は、cck-8法によって結腸・直腸癌、白血病、肺癌、胃癌、子宮頸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌や骨肉腫などの9種類の腫瘍細胞に対する化合物の増殖抑制効果を測定した。
【0043】
また、本発明は、抗寄生虫薬の製造における前記式（1）～（4）で表されるスピロ3員環系、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤の使用を提供する。
【0044】
ここで、前記抗寄生虫とは前記スピロ3員環、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤が寄生虫のペプチドデホルミラーゼを抑制することによって寄生虫の生長を抑制することをいう。
【0045】
また、本発明は、上記のようなスピロ3員環、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
【0046】
ここで、前記薬学的に許容される担体とは薬学分野の通常の薬物担体をいうが、たとえば希釈剤、賦形剤や水など、デンプン、ショ糖、乳糖、微晶質セルロースのような充填剤、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンやポリビニルピロリドンのような結合剤、グリセリンのような湿潤剤、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース、寒天、炭酸カルシウムや炭酸水素ナトリウムのような崩壊剤、アンモニウム化合物のような吸収促進剤、セタノール、ドデシル硫酸ナトリウムのような界面活性剤、カオリンやベントナイトのような吸着担体、タルク粉、ステアリン酸カルシウムやステアリン酸マグネシウム、アエロジルやポリエチレングリコールのような潤滑剤などが挙げられる。さらに、芳香剤、甘味料などを入れてもよい。
【0047】
本発明において、前記阻害剤または薬物組成物の投与形態は経口投与、注射、移植の形態などを含む。
【0048】
本発明において、前記阻害剤または薬物組成物は錠剤、液体やカプセルなどの形態で投与してもよい。
【0049】
本発明の新規なスピロ3員環、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤は抗菌活性および抗腫瘍活性を有する。本発明のスピロ環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤の作用機序は、人体の主なタンパク質合成の過程に影響せず、細菌のタンパク質合成に必要なペプチドデホルミラーゼの活性を抑制することによって、選択的に細菌を殺滅する。癌細胞のミトコンドリアにおけるヒトペプチドデホルミラーゼを抑制することによって、細胞のエネルギーのバランスに影響することができる。よって、ミトコンドリア膜が脱分極し、ATPが消耗されてアポトーシスが促進される。本発明の阻害剤は新規な作用機序によって、市販の抗生物質のような薬剤耐性が生じにくい。このようなペプチドデホルミラーゼ阻害剤は新規な抗菌剤だけでなく、多くの抗生物質耐性のグラム陽性菌株、たとえば黄色ブドウ球菌、表面ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、肺炎球菌にも、そしてグラム陰性菌、たとえばモラクセラ・カタラーリスにも有効である。また、新規な抗癌薬として、多くの癌細胞菌株、たとえば結腸・直腸癌、肺癌、胃癌や肝臓癌に低μmolの抑制活性を有する。
【発明の効果】
【0050】
既存技術の化合物と比べ、本発明は顕著な技術的優勢を有する。
（1）本発明のスピロ3員環系、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤は分子ドッキングの研究や実験抗菌活性選別などの方法によって発見された（80個の化合物の抗菌活性は表3に示す）。分子ドッキングの研究によって、活性の向上のための配位子と標的タンパク質の間の余分の疎水性作用力、すなわち阻害剤のスピロ3員環がタンパク質におけるアルギニン残基と生じる強い作用力が見出され、この結論は実験によって支持され、たとえば実施例2における化合物のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に対する最小発育阻止濃度MICが0.125～0.25 μg/mLに達したが、LBM415のMIC=0.5～1 μg/mLで、本発明の実施例2における化合物は4倍高くなり、顕著に向上した（対照実験1における表8を参照する）。実験によって、たとえば実施例77、実施例78、実施例79などのように、スピロ5員環の導入はスピロ5員環系阻害剤の活性の向上にも顕著に影響を与えたことが見出された。
（1）本発明のスピロ3員環系、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤は分子ドッキングの研究や実験抗菌活性選別などの方法によって発見された（80個の化合物の抗菌活性は表3に示す）。分子ドッキングの研究によって、活性の向上のための配位子と標的タンパク質の間の余分の疎水性作用力、すなわち阻害剤のスピロ3員環がタンパク質におけるアルギニン残基と生じる強い作用力が見出され、この結論は実験によって支持され、たとえば実施例2における化合物のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に対する最小発育阻止濃度MICが0.125～0.25 μg/mLに達したが、LBM415のMIC=0.5～1 μg/mLで、本発明の実施例2における化合物は4倍高くなり、顕著に向上した（対照実験1における表8を参照する）。実験によって、たとえば実施例77、実施例78、実施例79などのように、スピロ5員環の導入はスピロ5員環系阻害剤の活性の向上にも顕著に影響を与えたことが見出された。
【0051】
（2）本発明は芳香族アミド修飾の策略を使用することによって、改造された一部の化合物（たとえば実施例3、実施例4、実施例5、実施例6、実施例7、実施例8、実施例15、実施例16、実施例19、実施例21、実施例22、実施例23、実施例25、実施例26、実施例27、実施例28、実施例29、実施例30、実施例33、実施例38など）の被験菌株に対する活性が実質的に向上し、たとえばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に対する最小発育阻止濃度MICが＜0.008～0.06 μg/mLに達し、従来の化合物LBM415（MIC=0.5～1 μg/mL）および市販になった抗生物質薬物のレボフロキサシン（MIC=16＞128 μg/mL）よりも遥かに優れた。アゾール系化合物をアミド生物電子等価体とする策略の応用によって、化合物の活性が維持されただけでなく、たとえば実施例10、実施例11、実施例12、実施例13、実施例75などのように、大半の化合物もMIC=0.5～2 μg/mLに達した。重要なのは本発明は化合物の安定性を向上させ、化合物の代謝毒性を低下させることである（対照実験2における表9を参照する）。
【0052】
（3）本発明のスピロ3員環系、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤の体外抗菌実験によって、グラム陽性菌株、たとえば黄色ブドウ球菌、表面ブドウ球菌、薬剤耐性の黄色ブドウ球菌、薬剤耐性の表面ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、肺炎球菌に有効で、たとえば実施例3、実施例4、実施例6、実施例33、実施例38、実施例64、実施例72、実施例73などのように、最小発育阻止濃度が＜0.008 μg/mLだけで、その活性が従来の化合物のLBM415よりも60倍高かった。そして、人類の健康に大きな影響を与えるグラム陰性菌、たとえばモラクセラ・カタラーリスなどに優れた活性を示し、たとえば実施例22、実施例33などのように、最小発育阻止濃度が0.06 μg/mLと低かった（対照実験3における表10を参照する）。
【0053】
（4）本発明のスピロ3員環系、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤は30 μMの濃度条件において有効に多くの癌細胞、たとえば結腸・直腸癌、肺癌、胃癌や肝臓癌などの増殖を抑制することができ、特に消化管癌に対する選択的抑制を示す（表4と5を参照する）。同時に、本発明のスピロ3員環系、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤は有効にほかの多くの癌細胞、たとえば白血病、子宮頸癌、乳癌、前立腺癌や骨肉腫などの増殖を抑制することもでき、特に白血病、骨肉腫細胞に対する選択的抑制を示す（表6と7を参照する）。
【発明を実施するための形態】
【0054】
以下の具体的な実施例により本発明をさらに詳しく説明する。本発明を実施する過程、条件、実験方法などは、以下の特に記載された内容以外、いずれも本発明の一般的な知識と公知の常識で、本発明に特に制限される内容がない。
【0055】
実験方法
1． 本発明は米国臨床検査標準協会（Clinical and Laboratory Standards Institute、CLSI）の抗菌薬感受性試験の操作基準で薦められる寒天二倍希釈法によって被験サンプルの被験菌株に対する最小発育阻止濃度(Minimal Inhibitory Concentration、MIC)を測定し、対照薬のLBM415、レボフロキサシンの体外抗菌活性と比較することによって、全部の合成化合物の最近三年の臨床で分離された46株のグラム陽性病原菌およびグラム陰性病原菌の体外抗菌活性を調べた。
1． 本発明は米国臨床検査標準協会（Clinical and Laboratory Standards Institute、CLSI）の抗菌薬感受性試験の操作基準で薦められる寒天二倍希釈法によって被験サンプルの被験菌株に対する最小発育阻止濃度(Minimal Inhibitory Concentration、MIC)を測定し、対照薬のLBM415、レボフロキサシンの体外抗菌活性と比較することによって、全部の合成化合物の最近三年の臨床で分離された46株のグラム陽性病原菌およびグラム陰性病原菌の体外抗菌活性を調べた。
【0056】
【表1】
【0057】
（1）HCT-116結腸・直腸癌細胞株、A549肺癌細胞株、MGC-803胃癌細胞株、BEL-7402肝臓癌細胞株、Jurkat T細胞性白血病細胞株、HL60急性骨髄性白血病細胞株、Hela子宮頸癌細胞株、MCF-7乳癌細胞株、PC3前立腺癌細胞株およびSAOS-2骨肉腫細胞株を単細胞懸濁液とし、96ウェルプレートに180 μLずつ接種し、CO2インキュベーター（37℃、5％ CO2、95％ 空気）で一晩培養した。
【0058】
（2）各スピロ3員環系、スピロ5員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤はDMSOで溶解させ、相応する細胞培地で最終濃度が所要の異なる濃度の薬物溶液を調製し、それぞれ上記細胞（20 μL/ウェル）に入れ、対照群では1％ DMSOを入れ、CO2インキュベーターで72時間培養した。
【0059】
（3）72h培養した後培養液を捨て、100 μLの1:10で希釈されたCCK-8溶液を入れ、37℃で2時間インキュベートした後、マイクロプレートリーダーSpectraMax M5によって450 nmにおけう吸光度Aを測定し、参照波長は620 nmで、腫瘍細胞の生長に対する抑制率を計算した。
【0060】
ここで、工程（1）において、前記単細胞懸濁液の濃度は2000細胞/ウェルである。
【0061】
ここで、工程（2）において、HCT-116細胞はマッコイ5A培地(10％ウシ新生仔血清、1％二重抗体を含有する)を、A549およびPC3細胞はF12培地(10％ウシ新生仔血清、1％二重抗体を含有する)を、MGC-803、BEL-7402、SAOS-2、JurkatおよびHL60細胞は1640培地(10％ウシ新生仔血清、1％二重抗体を含有する)を、MCF-7およびHela細胞はDMEM高糖培地(10ウシ新生仔血清、1％二重抗体を含有する)を使用する。
【0062】
工程（2）における前記抑制率の計算方法は1-(A薬物処理群-Aブランク対照)/(A無薬物処理群-Aブランク対照)で、Aは吸光度である。
【0063】
IC50値を測定する時、工程（2）において、化合物はそれぞれ30 μM、10μM、3.3 μM、1.1 μM、0.37 μM、0.12 μM、0.04 μM、0.013 μMに調製し、細胞に入れ、72h処理した後工程（3）で吸光度を測定し、異なる濃度の化合物の腫瘍細胞の生長に対する抑制率を計算し、GraphPad Prism5でデータを分析し、IC50値（IC50値は抑制率が50％に達した時の相応する化合物濃度である）を計算した。
【0064】
化合物の製造方法
【0065】
アミノ化合物の合成一般式（X1）
【0066】
【化7】
【0067】
工程1：酸にDMFを入れて溶解させた後、氷浴において2.1当量のN-メチルイミダゾールを入れ、さらにゆっくり1当量のMsClを滴下し、15min撹拌した後1当量のBocで保護されたアミンを入れ、反応をTLCによって検出し、反応完了後、EAで希釈し、10％のクエン酸で洗浄し、水相を50 mLのEAで2回抽出し、有機相を合併した後順に飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮して産物を得る。
【0068】
工程2：上記工程で得られた産物にHCl/MeOH溶液を入れ、反応完了後、産物を得る。
【0069】
最終化合物の合成一般式（X2）
【0070】
ヒドロキサム酸系：
【0071】
【化8】
【0072】
式において、n=2または4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は芳香環または芳香族複素環、複素環、アルキル基である。
【0073】
好ましくは、n=2および4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は1H-ピラゾール-3-イル基、5-フルオロピリジン-1-オキシド-2-イル基、5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-イル基、6-メチル-1-アミノ-N-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-3-イル基、3-フルオロピリジン-2-イル基、5-メチルチアゾール-2-イル基、3-(ピリジン-3-イル)フェニル基、1-アミノ-N-(ピリミジン-2-イル)ベンゼン-3-イル基、4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル基、4-モルホリルフェニル基、2-ピラジニル基、3-ピリダジル基、4-ピリミジニル基、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基、5-イソオキサゾリル基、シクロプロピル基、4-メチルチアゾール-2-イル基、2-オキサゾリル基、5-メチルイソオキサゾール-3-イル基、2-チエニル基、1,3,4-チアジアゾール-2-イル基、5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル基、ジエチルスルホニル基、ベンゾチアゾール-2-イル基、3-ギ酸メチル-2-チエニル基である。
【0074】
【化9】
【0075】
式において、n=2または4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は芳香環または芳香族複素環である。
【0076】
好ましくは、n=2および4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は2-ベンゾイミダゾリル基、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-トリアゾールである。
【0077】
工程3:まず、酸をDMFに溶解させ、氷浴において順に5倍当量のDIPEA、縮合剤としてHATU（1.05当量）を入れ、15分間撹拌した後合成されたアミン（1.0当量）を入れ、反応完了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、10％のクエン酸水溶液で2回洗浄し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮後粗製品を得、そのまま次の工程に使用する。
【0078】
工程4:粗製品をジクロロメタン（2 mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（1mL）を滴下する。室温で撹拌しながら2時間反応させた後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を入れて中和し、分離して有機相を得る。水相をジクロロメタンで1回抽出し、有机相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥して粗製品を得る。
【0079】
ヒドロキシム酸系：
【0080】
【化10】
【0081】
式において、n=2または4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は芳香環または芳香族複素環、複素環、アルキル基である。
【0082】
好ましくは、n=2および4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は1H-ピラゾール-3-イル基、5-フルオロピリジン-1-オキシド-2-イル基、5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-イル基、6-メチル-1-アミノ-N-(4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-3-イル基、3-フルオロピリジン-2-イル基、5-メチルチアゾール-2-イル基、3-(ピリジン-3-イル)フェニル基、1-アミノ-N-(ピリミジン-2-イル)ベンゼン-3-イル基、4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル基、4-モルホリルフェニル基、2-ピラジニル基、3-ピリダジル基、4-ピリミジニル基、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基、5-イソオキサゾリル基、シクロプロピル基、4-メチルチアゾール-2-イル基、2-オキサゾリル基、5-メチル)イソオキサゾール-3-イル基、2-チエニル基、1,3,4-チアジアゾール-2-イル基、5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル基、ジエチルスルホニル基、ベンゾチアゾール-2-イル基、3-ギ酸メチル-2-チエニル基である。
【0083】
【化11】
【0084】
式において、n=2または4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は芳香環または芳香族複素環である。
【0085】
好ましくは、n=2および4で、R1はn-ブチル基、シクロペンチルメチル基で、R2は2-ベンゾイミダゾリル基、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-トリアゾールである。
【0086】
工程3：ヒドロキサム酸系の操作工程3と同様である。
【0087】
工程4：ヒドロキサム酸系の操作工程4と同様である。
【0088】
工程5:上記工程で得られた酸をDMFに溶解させ、氷浴において順に5倍当量のDIPEA、縮合剤としてHATU（1.05当量）を入れ、15分間撹拌した後3倍の塩酸ヒドロキシアミンを入れ、反応完了後、分取HPLCによって精製して最終産物を得る。
【0089】
【表2】
【0090】
【表3】
【0091】
【表4】
【0092】
【表5】
【0093】
【表6】
【0094】
【表7】
【0095】
【表8】
【0096】
【表9】
【0097】
【表10】
【0098】
【表11】
【0099】
【表12】
【0100】
【表13】
【0101】
【表14】
【0102】
【表15】
【0103】
【表16】
【0104】
【表17】
【0105】
【表18】
【0106】
【表19】
【0107】
【表20】
【0108】
【表21】
【0109】
【表22】
【0110】
【表23】
【0111】
【表24】
【0112】
結果から、実施例6、22、29、36、38、40、46、51、57、62、63、64、65、66、70、72、73、75、76、78、79における21個の化合物は30 μMの濃度において結腸・直腸癌細胞HCT116に対する増殖抑制率が50％を超え、中でも、実施例29の化合物の増殖抑制率が最も高く、94％であったことが示された。合成された化合物は30 μMの濃度において顕著な結腸・直腸癌細胞HCT116の増殖を抑制する作用が示された。
【0113】
【表25】
【0114】
実施例6、22、25、29、32、33、34、36、38、40、46、51、55、57、61、62、63、64、65、66、67、70、71、72、73、75、76、77、78、79における結腸・直腸癌細胞HCT116に対する増殖抑制効果が良い（抑制率≧30％）30個の化合物を選択し、これらのほかの癌、たとえば、肺癌細胞、胃癌細胞、肝臓癌細胞などに対する増殖抑制率活性を調べた。結果から、実施例46、57、62、63、64、65、66、70、72、73、76、78、79における13個の化合物は30 μMの濃度において肺癌細胞A549に対する増殖抑制率が50％を超え、中でも、実施例76の化合物の増殖抑制率が最も高く、94％で、実施例6、29、38、40、62、63、64、65、66、72、73、75、76、79における14個の化合物は30 μMの濃度において胃癌細胞MGC-803に対する増殖抑制率が50％を超え、中でも、実施例29の化合物の増殖抑制率が最も高く、78％で、実施例6、22、25、29、33、34、36、38、40、46、51、55、57、62、63、64、65、66、67、70、72、73、75、76、77、78、79における27個の化合物は30 μMの濃度において肝臓癌細胞BEL-7402に対する増殖抑制率が50％を超え、中でも、実施例64、65、73の化合物の増殖抑制率が最も高く、81％であったことが示された。
【0115】
【表26】
【0116】
【表27】
【0117】
実施例1
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイルアミド)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイルアミド)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0118】
【化12】
【0119】
工程1:60mLのジオキサンに3-アミノピラゾール(1.50 g, 18.0 mmol)、トリメチルアミン(4.5 g, 20.6 mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.15 g, 1.2 mmol)を入れ、撹拌して溶解させた後Boc2Oを入れ、加熱して8h還流させ、反応完了後、溶媒を回転で除去し、その後EAで希釈して抽出し、順に10％のクエン酸、飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮した後油状物を得、カラム(PE/DCM = 2/1)に通させて白色固体状の産物を得た(1.6 g、収率48％)。
【0120】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。酸(2.05 g, 8.5 mmol)に20mLのDMFを入れて溶解させた後、氷浴においてN-メチルイミダゾール(1.54 g, 18.7 mmol)を入れ、さらにゆっくりMsCl(1.07 g, 9.4 mmol)を滴下し、15min撹拌した後Bocで保護されたアミン(1.56 g, 8.5 mmol)を入れ、反応をTLCによって検出し、反応完了後、EAで希釈し、10％のクエン酸で洗浄し、水相を50 mLのEAで2回抽出し、有機相を合併した後順に飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮して油状産物を得る。
【0121】
工程3:油状物に20mLおよび10mLの5MのHCl/MeOH溶液を入れ、室温で一晩反応させ、反応完了後、回転乾燥して油状物を得た(2.0 g、二つの工程の収率100％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.53 (s, 1H), 10.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.70-4.51 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 12.7, 7.5 Hz, 1H), 0.80-0.57 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.97, 144.77, 96.15, 55.94, 51.54, 37.61, 18.42, 10.22, 9.83.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.53 (s, 1H), 10.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.70-4.51 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 12.7, 7.5 Hz, 1H), 0.80-0.57 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.97, 144.77, 96.15, 55.94, 51.54, 37.61, 18.42, 10.22, 9.83.
【0122】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0123】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。二つの工程の収率は18％であった。
【0124】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 378.15, tR = 1.88 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-7.98 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 6.00-5.84 (m, 1H), 5.67-5.41 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.40-3.87 (m, 2H), 3.86-3.31 (m, 2H), 3.26-2.72 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.07-1.83 (m, 1H), 1.84-1.65 (m, 1H), 1.67-1.21 (m, 5H), 0.97- 0.82 (m, 3H), 0.76-0.42 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.19, 167.99, 158.69, 157.56, 129.84, 101.83, 58.87, 54.75, 51.31, 40.60, 37.93, 29.81, 28.93, 22.74, 20.77, 13.96, 12.89, 8.80.
HRMS (ESI): calculated for C18H27N5O4Na [M+Na]+ = 400.1961; found 400.1949.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-7.98 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 6.00-5.84 (m, 1H), 5.67-5.41 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.40-3.87 (m, 2H), 3.86-3.31 (m, 2H), 3.26-2.72 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.07-1.83 (m, 1H), 1.84-1.65 (m, 1H), 1.67-1.21 (m, 5H), 0.97- 0.82 (m, 3H), 0.76-0.42 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.19, 167.99, 158.69, 157.56, 129.84, 101.83, 58.87, 54.75, 51.31, 40.60, 37.93, 29.81, 28.93, 22.74, 20.77, 13.96, 12.89, 8.80.
HRMS (ESI): calculated for C18H27N5O4Na [M+Na]+ = 400.1961; found 400.1949.
【0125】
実施例2
5-フルオロ-2-((S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミド)ピリジン-N-オキシドの合成
5-フルオロ-2-((S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミド)ピリジン-N-オキシドの合成
【0126】
【化13】
【0127】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0128】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった（2.1 g、白色固体、2つの工程の収率68％）。
【0129】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0130】
工程4：得られた油状物（242 mg, 0.46 mmol）を酢酸エチル（3 mL）に溶解させ、過酸化水素-尿素複合体（133 mg, 1.40 mmol）および無水フタル酸（207 mg，1.40 mmol）を入れた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウムで反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。乾燥して有機相を濃縮させて粗製品を得た。
【0131】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。3つの工程の収率は45％であった。
【0132】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 423.02, tR = 1.80 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.55 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 9.4, 6.6 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.19-7.09 (m, 1H), 4.97 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 4.00-3.78 (m, 2H), 3.50-3.26 (m, 2H), 3.17-2.80 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 1H), 1.80-1.46 (m, 2H), 1.44-1.26 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76-0.61 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.35, 170.54, 157.91, 154.73 (d, J = 248.1 Hz), 141.69, 127.21 (d, J = 36.5 Hz), 115.69 (d, J = 20.1 Hz), 114.77 (d, J = 7.8 Hz), 61.81, 54.81, 51.31, 40.55, 36.87, 29.81, 28.96, 22.67, 21.25, 13.87, 12.94, 8.46.
HRMS (ESI): calculated for C20H27N4O5NaF[M+Na]+ = 445.1863; found 445.1845.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.55 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 9.4, 6.6 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.19-7.09 (m, 1H), 4.97 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 4.00-3.78 (m, 2H), 3.50-3.26 (m, 2H), 3.17-2.80 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 1H), 1.80-1.46 (m, 2H), 1.44-1.26 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76-0.61 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.35, 170.54, 157.91, 154.73 (d, J = 248.1 Hz), 141.69, 127.21 (d, J = 36.5 Hz), 115.69 (d, J = 20.1 Hz), 114.77 (d, J = 7.8 Hz), 61.81, 54.81, 51.31, 40.55, 36.87, 29.81, 28.96, 22.67, 21.25, 13.87, 12.94, 8.46.
HRMS (ESI): calculated for C20H27N4O5NaF[M+Na]+ = 445.1863; found 445.1845.
【0133】
実施例3
(S)-N-(5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-N-(5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0134】
【化14】
【0135】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0136】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった（1.4 g、白色固体、2つの工程の収率47％）。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.14 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.12-2.93 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 13.4, 8.9 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 0.52-0.29 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 183.22, 167.90, 157.06, 93.24, 60.23, 52.67, 37.13, 32.51, 27.67, 20.09, 9.86, 8.49.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.14 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.12-2.93 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 13.4, 8.9 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 0.52-0.29 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 183.22, 167.90, 157.06, 93.24, 60.23, 52.67, 37.13, 32.51, 27.67, 20.09, 9.86, 8.49.
【0137】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0138】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は28％であった。
【0139】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 435.24, tR = 2.25 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 4.07-3.68 (m, 2H), 3.68-3.30 (m, 2H), 3.20-2.80 (m, 1H), 2.36-1.95 (m, 2H), 1.74-1.43 (m, 2H), 1.39-1.23 (m, 13H), 0.91-0.82 (m, 3H), 0.76-0.60 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.38, 173.47, 169.95, 157.67, 157.62, 93.55, 61.29, 55.06, 51.36, 40.77, 36.21, 32.98, 29.85, 28.92, 28.64, 22.70, 21.28, 13.85, 12.41, 9.18.
HRMS (ESI): calculated for C22H34N4O5Na [M+Na]+ = 457.2427; found 457.2426.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 4.07-3.68 (m, 2H), 3.68-3.30 (m, 2H), 3.20-2.80 (m, 1H), 2.36-1.95 (m, 2H), 1.74-1.43 (m, 2H), 1.39-1.23 (m, 13H), 0.91-0.82 (m, 3H), 0.76-0.60 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.38, 173.47, 169.95, 157.67, 157.62, 93.55, 61.29, 55.06, 51.36, 40.77, 36.21, 32.98, 29.85, 28.92, 28.64, 22.70, 21.28, 13.85, 12.41, 9.18.
HRMS (ESI): calculated for C22H34N4O5Na [M+Na]+ = 457.2427; found 457.2426.
【0140】
実施例4
【0141】
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(4-メチル-3-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0142】
【化15】
【0143】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0144】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった（3.1g、黄色固体、2つの工程の収率66％）。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.39 (s, 1H), 9.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 3.27 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 2.39 (dd, J = 13.1, 8.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 0.73-0.57 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 167.92, 164.58, 155.40, 151.87, 145.43, 143.57, 141.24, 135.16, 134.34, 133.74, 131.92, 131.34, 127.79, 120.66, 118.45, 108.22, 60.22, 52.71, 37.45, 20.18, 16.50, 9.61, 8.85.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.39 (s, 1H), 9.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 3.27 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 2.39 (dd, J = 13.1, 8.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 0.73-0.57 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 167.92, 164.58, 155.40, 151.87, 145.43, 143.57, 141.24, 135.16, 134.34, 133.74, 131.92, 131.34, 127.79, 120.66, 118.45, 108.22, 60.22, 52.71, 37.45, 20.18, 16.50, 9.61, 8.85.
【0145】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0146】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、淡黄色固体を得たが、2つの工程の収率は38％であった。
【0147】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 572.27, tR = 2.11 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.51-8.25 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.38-7.05 (m, 4H), 5.06-4.61 (m, 1H), 4.13-3.61 (m, 2H), 3.57-3.22 (m, 2H), 3.19-2.84 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 3H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.85-1.38 (m, 2H), 1.36-1.12 (m, 4H), 0.94-0.69 (m, 3H), 0.71-0.54 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.98, 168.95, 162.54, 160.62, 159.01, 157.23, 151.09, 148.33, 137.43, 136.89, 135.19, 132.84, 130.57, 124.48, 123.84, 115.34, 113.32, 108.02, 61.63, 55.45, 51.49, 41.14, 35.16, 30.12, 28.89, 22.66, 21.11, 18.40, 17.66, 13.70, 8.32.
HRMS (ESI): calculated for C31H38N7O4 [M+H]+ = 572.2985; found 572.2980.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.51-8.25 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.38-7.05 (m, 4H), 5.06-4.61 (m, 1H), 4.13-3.61 (m, 2H), 3.57-3.22 (m, 2H), 3.19-2.84 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 3H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.85-1.38 (m, 2H), 1.36-1.12 (m, 4H), 0.94-0.69 (m, 3H), 0.71-0.54 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.98, 168.95, 162.54, 160.62, 159.01, 157.23, 151.09, 148.33, 137.43, 136.89, 135.19, 132.84, 130.57, 124.48, 123.84, 115.34, 113.32, 108.02, 61.63, 55.45, 51.49, 41.14, 35.16, 30.12, 28.89, 22.66, 21.11, 18.40, 17.66, 13.70, 8.32.
HRMS (ESI): calculated for C31H38N7O4 [M+H]+ = 572.2985; found 572.2980.
【0148】
実施例5
(S)-N-(3-フルオロピリジン-2-イル)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-N-(3-フルオロピリジン-2-イル)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0149】
【化16】
【0150】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0151】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった（1.7 g、白色固体、2つの工程の収率45％）。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56- 7.50 (m, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.61-2.39 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 0.76-0.54 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.94, 150.12 (d, J = 255.5 Hz), 138.18, 137.92 (d, J = 13.4 Hz), 130.12 (d, J = 16.9 Hz), 123.10 (d, J = 5.8 Hz), 60.39, 52.83, 37.21, 20.06, 9.96, 8.50.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56- 7.50 (m, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.61-2.39 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 0.76-0.54 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.94, 150.12 (d, J = 255.5 Hz), 138.18, 137.92 (d, J = 13.4 Hz), 130.12 (d, J = 16.9 Hz), 123.10 (d, J = 5.8 Hz), 60.39, 52.83, 37.21, 20.06, 9.96, 8.50.
【0152】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0153】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、淡黄色固体を得たが、2つの工程の収率は37％であった。
【0154】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 406.70, tR = 2.35 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.15 (m, 1H), 8.01-7.79 (m, 1H), 7.65-7.35 (m, 1H), 7.33-7.00 (m, 1H), 5.05-4.66 (m, 1H), 4.30-3.64 (m, 2H), 3.62-3.21 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.78-1.90 (m, 2H), 1.84-1.40 (m, 2H), 1.41-1.14 (m, 4H), 1.00-0.51 (m, 7H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ173.98, 168.98, 157.19, 150.39 (d, J = 258.5 Hz), 143.63 (d, J = 5.6 Hz), 140.45 (d, J = 12.1 Hz), 123.73 (d, J = 17.4 Hz), 121.04, 61.31, 55.35, 51.28, 40.97, 35.11, 30.08, 28.90, 22.67, 21.10, 13.85, 13.71, 8.13.
HRMS (ESI): calculated for C20H28FN4O4 [M+H]+ = 407.2110; found 407.2126.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.15 (m, 1H), 8.01-7.79 (m, 1H), 7.65-7.35 (m, 1H), 7.33-7.00 (m, 1H), 5.05-4.66 (m, 1H), 4.30-3.64 (m, 2H), 3.62-3.21 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.78-1.90 (m, 2H), 1.84-1.40 (m, 2H), 1.41-1.14 (m, 4H), 1.00-0.51 (m, 7H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ173.98, 168.98, 157.19, 150.39 (d, J = 258.5 Hz), 143.63 (d, J = 5.6 Hz), 140.45 (d, J = 12.1 Hz), 123.73 (d, J = 17.4 Hz), 121.04, 61.31, 55.35, 51.28, 40.97, 35.11, 30.08, 28.90, 22.67, 21.10, 13.85, 13.71, 8.13.
HRMS (ESI): calculated for C20H28FN4O4 [M+H]+ = 407.2110; found 407.2126.
【0155】
実施例6
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0156】
【化17】
【0157】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0158】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった（680 mg、白色固体、2つの工程の収率100％）。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.24 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.38 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 0.72-0.45 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 168.01, 159.21, 129.86, 124.06, 60.16, 52.75, 36.68, 20.02, 11.03, 9.78, 8.73.
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.24 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.38 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 0.72-0.45 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 168.01, 159.21, 129.86, 124.06, 60.16, 52.75, 36.68, 20.02, 11.03, 9.78, 8.73.
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0159】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、オフ白色固体を得たが、2つの工程の収率は42％であった。
【0160】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 408.72, tR = 2.67 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.40 (dd, J = 12.2, 8.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.73-1.41 (m, 2H), 1.39-1.16 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.72-0.50 (m, 2H), 0.30-0.05 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.04, 171.12, 158.73, 153.63, 135.01, 126.02, 61.53, 53.99, 53.60, 43.50, 39.25, 31.29, 29.17, 22.90, 19.23, 13.84, 13.26, 11.72, 5.98.
HRMS (ESI): calculated for C19H29N4O4S [M+H]+ = 409.1910; found 409.1922.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.40 (dd, J = 12.2, 8.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.73-1.41 (m, 2H), 1.39-1.16 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.72-0.50 (m, 2H), 0.30-0.05 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.04, 171.12, 158.73, 153.63, 135.01, 126.02, 61.53, 53.99, 53.60, 43.50, 39.25, 31.29, 29.17, 22.90, 19.23, 13.84, 13.26, 11.72, 5.98.
HRMS (ESI): calculated for C19H29N4O4S [M+H]+ = 409.1910; found 409.1922.
【0161】
実施例7
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0162】
【化18】
【0163】
工程1：3-ブロモピリジン（2.37 g, 15 mmol）、3-アミノフェニルホウ酸一水和物(2.32 g, 15 mmol)およびPd(PPh3)4(520 mg, 0.45 mmol)の混合物にエチレングリコールジメチルエーテル(30 mL)および水(15 mL)を入れ、反応系を窒素ガスで3回置換し、加熱して12時間還流させた。反応終了後、冷却し、溶媒を除去し、残留物をカラムで分離して(DCM/EA：5/1から2/1)黄色半固体の産物を得た（680 mg、27％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (, J = 4.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 3.83 (brs, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.31, 148.21, 147.06, 138.96, 136.88, 134.41, 130.05, 123.52, 117.48, 114.82, 113.63.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (, J = 4.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 3.83 (brs, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.31, 148.21, 147.06, 138.96, 136.88, 134.41, 130.05, 123.52, 117.48, 114.82, 113.63.
【0164】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。(S)-5-(t-ブチル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸（950 mg, 3.94 mmol）をDMF（5 mL）に溶解させた後、NMI（0.7 mL, 8.67 mmol）を入れた。0℃に冷却し、MsCl（451 mg, 3.94 mmol）を滴下し、15分間撹拌した。その後、3-(ピリジン-3-イル)アニリン（670 mg, 3.94 mmol）を入れた。 反応過程をTLCによってモニタリングした。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、10％クエン酸水溶液で洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出した（2×20 mL）。有機相を合併した後、まず飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。回転蒸発して減圧で濃縮したら粗製品を得た。
【0165】
工程3:粗製品を10 mLのエチルエーテルに溶解させ、5 mLのHCl/MeOH溶液（5 M）を入れ、室温で一晩撹拌した。収集して乾燥し、沈殿させて褐色固体を得た（900 mg、2つの工程の収率69％）。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 6.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 0.54-0.29 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 167.95, 144.27, 139.57, 138.97, 138.77, 137.47, 133.84, 130.50, 127.45, 124.14, 122.41, 119.26, 60.25, 52.75, 37.49, 20.24, 9.55, 9.03.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 6.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 0.54-0.29 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 167.95, 144.27, 139.57, 138.97, 138.77, 137.47, 133.84, 130.50, 127.45, 124.14, 122.41, 119.26, 60.25, 52.75, 37.49, 20.24, 9.55, 9.03.
【0166】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0167】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、オフ白色固体を得たが、2つの工程の収率は19％であった。
【0168】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 464.85, tR = 2.33 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.81 (t, 5.2 Hz), 3.92-3.58 (m, 2H), 3.56-3.32 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.72-1.34 (m, 2H), 1.36-1.11 (m, 4H), 0.80-0.64 (m, 3H), 0.63-0.48 (s, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.77, 169.72, 157.20, 147.90, 147.76, 139.28, 137.91, 136.55, 134.85, 129.36, 123.65, 122.19, 119.26, 118.10, 61.64, 55.59, 51.68, 50.53, 41.17, 36.00, 30.12, 28.87, 22.66, 21.12, 13.73, 9.05.
HRMS (ESI): calculated for C26H32N4O4Na [M+Na]+ = 487.2321; found 487.2318.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.81 (t, 5.2 Hz), 3.92-3.58 (m, 2H), 3.56-3.32 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.72-1.34 (m, 2H), 1.36-1.11 (m, 4H), 0.80-0.64 (m, 3H), 0.63-0.48 (s, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.77, 169.72, 157.20, 147.90, 147.76, 139.28, 137.91, 136.55, 134.85, 129.36, 123.65, 122.19, 119.26, 118.10, 61.64, 55.59, 51.68, 50.53, 41.17, 36.00, 30.12, 28.87, 22.66, 21.12, 13.73, 9.05.
HRMS (ESI): calculated for C26H32N4O4Na [M+Na]+ = 487.2321; found 487.2318.
【0169】
実施例8
【0170】
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(3-(2-ピリジルアミノ)フェニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0171】
【化19】
【0172】
工程1:反応フラスコにキサントホス（347 mg, 3 mol％）、Pd2(dba)3 (366 mg, 2 mol％)、2-アミノピリミジン（1.92 g, 20 mmol）およびナトリウム t-ブトキシド（1.92 g, 20 mmol）を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した。3-ブロモ-1-ニトロベンゼン（4.04 g, 20 mmol）のトルエン溶液（20 mL）を反応に入れた。95℃に加熱し、18時間反応させた。冷却後、珪藻土でろ過し、ケーキをまず200 mLのトルエンで洗浄して不純物を除去し、さらに10％のMeOHの酢酸エチル混合液（500 mL）で溶離させて粗製品を得、酢酸エチルで混合して黄色固体の精製品を得た（2.6 g、収率60％）。
【0173】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 217.00, tR = 2.45 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 4.7 Hz, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.57, 158.12, 148.86, 140.74, 129.51, 124.47, 116.94, 113.74, 113.61.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 4.7 Hz, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.57, 158.12, 148.86, 140.74, 129.51, 124.47, 116.94, 113.74, 113.61.
【0174】
工程2:10％Pd/C（50 mg）、N-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン（1.3 g, 6.0 mmol）、80％水加ヒドラジン（1 mL）を含有するトリフルオロエタノール（20 mL）溶液を80℃に加熱して5時間反応させた。反応終了後、ろ過で触媒を除去し、得られたろ液を濃縮して産物を得た（1.1 g、収率100％）。
【0175】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 186.76, tR = 1.17 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.86 (brs, 1H), 7.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.83 (m, 1H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 3.67 (brs, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.29, 157.96, 147.26, 140.52, 129.71, 112.29, 109.95, 109.75, 106.28.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.86 (brs, 1H), 7.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.83 (m, 1H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 3.67 (brs, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.29, 157.96, 147.26, 140.52, 129.71, 112.29, 109.95, 109.75, 106.28.
【0176】
工程3:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。(S)-5-(t-ブトキシカルボニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸（965 mg, 4.0 mmol）をDMF（8 mL）に溶解させ、NMI（722 mg, 8.8 mmol）を入れて0℃に冷却し、MsCl（460 mg, 4.0 mmol）を滴下し、15分間撹拌した。その後、N-(2-ピリミジニル)ベンゼン-1,3-ジアミン（745 mg, 4.0 mmol）を入れた。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、10％クエン酸水溶液で洗浄し、有機相を酢酸エチルで抽出した（2×50 mL）。合併した有機相を飽和炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。減圧で濃縮して黄色固体を得た。
【0177】
工程4:固体を2:1のDCM/TFA (8 mL/4 mL)溶液に溶解させ、室温で1時間反応させた。反応完了後、水を数滴入れ、固体の炭酸ナトリウムで中和した。無水Na2SO4で乾燥し、ろ過で不溶固体を除去した後、ろ液を濃縮して遊離塩基を得た（500 mg、2つの工程の収率50％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (brs, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.72-7.50 (m, 1H), 7.46-7.25 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 1H), 6.71-6.47 (m, 1H), 4.19-3.76 (m, 1H), 3.16-2.85 (m,1H), 2.91-2.52 (m, 1H), 2.28-2.05 (m, 1H), 2.00-1.77 (m, 1H), 0.82-0.21 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.97, 160.08, 157.97, 140.14, 138.46, 129.36, 115.19, 113.66, 112.55, 110.39, 61.41, 54.68, 39.12, 22.40, 10.88, 9.55.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (brs, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.72-7.50 (m, 1H), 7.46-7.25 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 1H), 6.71-6.47 (m, 1H), 4.19-3.76 (m, 1H), 3.16-2.85 (m,1H), 2.91-2.52 (m, 1H), 2.28-2.05 (m, 1H), 2.00-1.77 (m, 1H), 0.82-0.21 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.97, 160.08, 157.97, 140.14, 138.46, 129.36, 115.19, 113.66, 112.55, 110.39, 61.41, 54.68, 39.12, 22.40, 10.88, 9.55.
【0178】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0179】
工程6:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、オフ白色固体を得たが、2つの工程の収率は37％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (brs, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.72-7.50 (m, 1H), 7.46-7.25 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 1H), 6.71-6.47 (m, 1H), 4.19-3.76 (m, 1H), 3.16-2.85 (m,1H), 2.91-2.52 (m, 1H), 2.28-2.05 (m, 1H), 2.00-1.77 (m, 1H), 0.82-0.21 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.97, 160.08, 157.97, 140.14, 138.46, 129.36, 115.19, 113.66, 112.55, 110.39, 61.41, 54.68, 39.12, 22.40, 10.88, 9.55.
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 481.36, tR = 2.35 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24-7.07 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.06-4.47 (m, 1H), 4.08-3.56 (m, 2H), 3.55-3.30 (m, 2H), 3.23-2.76 (m, 1H), 2.29-1.88 (m, 2H), 1.75-1.41 (m, 2H), 1.40-1.19 (m, 4H), 1.05-0.70 (m, 3H), 0.74-0.45 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.78, 169.36, 159.92, 157.93, 157.38, 139.95, 138.86, 129.19, 115.26, 114.12, 112.26, 110.94, 61.66, 55.48, 51.60, 41.14, 35.63, 30.14, 28.92, 22.68, 21.13, 13.78, 12.95, 8.90.
HRMS (ESI): calculated for C25H33N6O4 [M+1]+ = 481.2563; found 481.2566.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (brs, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.72-7.50 (m, 1H), 7.46-7.25 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 1H), 6.71-6.47 (m, 1H), 4.19-3.76 (m, 1H), 3.16-2.85 (m,1H), 2.91-2.52 (m, 1H), 2.28-2.05 (m, 1H), 2.00-1.77 (m, 1H), 0.82-0.21 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.97, 160.08, 157.97, 140.14, 138.46, 129.36, 115.19, 113.66, 112.55, 110.39, 61.41, 54.68, 39.12, 22.40, 10.88, 9.55.
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 481.36, tR = 2.35 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24-7.07 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.06-4.47 (m, 1H), 4.08-3.56 (m, 2H), 3.55-3.30 (m, 2H), 3.23-2.76 (m, 1H), 2.29-1.88 (m, 2H), 1.75-1.41 (m, 2H), 1.40-1.19 (m, 4H), 1.05-0.70 (m, 3H), 0.74-0.45 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.78, 169.36, 159.92, 157.93, 157.38, 139.95, 138.86, 129.19, 115.26, 114.12, 112.26, 110.94, 61.66, 55.48, 51.60, 41.14, 35.63, 30.14, 28.92, 22.68, 21.13, 13.78, 12.95, 8.90.
HRMS (ESI): calculated for C25H33N6O4 [M+1]+ = 481.2563; found 481.2566.
【0180】
実施例9
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(4-(3-ピリジル)ピリミジン-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(4-(3-ピリジル)ピリミジン-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0181】
【化20】
【0182】
工程1:3-ジメチルアミノ-1-(3-ピリジル)-2-プロペニル-1-ケトン（1.76 g, 10.0 mmol）をn-ブタノール (20 mL)に懸濁させ、順に塩化グアニジニウム（1.15 g, 12.0 mmol）およびNaOH（480 mg, 12.0 mmol）を入れた。混合物を120℃に加熱し、一晩反応させた。析出した固体を収集し、水（50 mL）で洗浄した後、真空乾燥して淡黄色結晶を得た（1.51 g、収率88％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 163.78, 161.53, 159.36, 151.11, 147.93, 134.11, 132.44, 123.72, 105.99.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 163.78, 161.53, 159.36, 151.11, 147.93, 134.11, 132.44, 123.72, 105.99.
【0183】
工程2：(S)-5-(t-ブトキシカルボニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸（2.0 g, 8.5 mmol）をDMF（20 mL）に溶解させ、NMI（2.1 g, 25.5 mmol）を入れ、0℃に冷却し、MsCl（978 mg, 8.5 mmol）を滴下し、15分間撹拌した。その後、4-(3-ピリジル)ピリミジン-2-アミン（980 mg, 5.7 mmol）および塩化リチウム（721 mg, 17.0 mmol）を入れた。室温で撹拌しながら48時間反応させた後、反応液を酢酸エチルで希釈し、10％クエン酸水溶液で洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出した（2×50 mL）。有機相を飽和炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。減圧で濃縮した後、粗製品をシリカゲルカラムによって精製して（DCM/MeOH = 100/1～30/1）精製品を得た（1.0 g、収率44％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (2つの回転異性体が確認された) δ 9.98 (brs, 0.5H), 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.06 (brs, 0.5H), 8.83-8.70 (m, 2H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 2H), 4.96-4.60 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.45-3.10 m, 1H), 2.50-2.25 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 0.78-0.54 (s, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (2つの回転異性体が確認された) δ 9.98 (brs, 0.5H), 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.06 (brs, 0.5H), 8.83-8.70 (m, 2H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 2H), 4.96-4.60 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.45-3.10 m, 1H), 2.50-2.25 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 0.78-0.54 (s, 4H).
【0184】
工程3:分離して得られた産物を10 mLのエチルエーテルに溶解させ、5 mLのHCl/MeOH溶液（5 M）を入れ、室温で撹拌しながら一晩反応させた。沈殿を収集し、乾燥後白色固体を得た（584 mg、収率63％）。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.09 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 13.4, 9.0 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 1H), 0.94-0.60 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 162.87, 159.54, 149.77, 146.43, 138.16, 137.44, 134.43, 132.17, 124.98, 114.33, 60.83, 52.79, 37.24, 26.35, 20.10, 18.44, 9.85, 8.57.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.09 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 13.4, 9.0 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 1H), 0.94-0.60 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 162.87, 159.54, 149.77, 146.43, 138.16, 137.44, 134.43, 132.17, 124.98, 114.33, 60.83, 52.79, 37.24, 26.35, 20.10, 18.44, 9.85, 8.57.
【0185】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0186】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、オフ白色固体を得たが、2つの工程の収率は19％であった。
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 466.74, tR = 2.20 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 9.37-9.08 (m, 1H), 8.85-8.53 (m, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.65-7.12 (m, 2H), 5.55-5.00 (m, 1H), 4.14-3.64 (m, 2H), 3.55-3.10 (m, 2H), 3.02-2.58 (m, 1H), 2.45-2.10 (m, 2H), 2.05-1.46 (m, 2H), 1.45-1.10 (m, 4H), 1.00-0.30 (m, 7H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 180.38, 173.69, 162.72, 159.32, 157.91, 157.76, 151.70, 148.31, 134.89, 131.89, 123.83, 111.79, 61.70, 55.39, 51.35, 42.84, 41.02, 35.71, 30.09, 28.87, 22.71, 21.02, 13.75, 8.41.
HRMS (ESI): calculated for C24H31N6O4 [M+1]+ = 467.2407; found 467.2399.
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 466.74, tR = 2.20 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 9.37-9.08 (m, 1H), 8.85-8.53 (m, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.65-7.12 (m, 2H), 5.55-5.00 (m, 1H), 4.14-3.64 (m, 2H), 3.55-3.10 (m, 2H), 3.02-2.58 (m, 1H), 2.45-2.10 (m, 2H), 2.05-1.46 (m, 2H), 1.45-1.10 (m, 4H), 1.00-0.30 (m, 7H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 180.38, 173.69, 162.72, 159.32, 157.91, 157.76, 151.70, 148.31, 134.89, 131.89, 123.83, 111.79, 61.70, 55.39, 51.35, 42.84, 41.02, 35.71, 30.09, 28.87, 22.71, 21.02, 13.75, 8.41.
HRMS (ESI): calculated for C24H31N6O4 [M+1]+ = 467.2407; found 467.2399.
【0187】
実施例10
N-((R)-2-((S)-6-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)ヘキシル)-N-ヒドロキシホルムアミドの合成
N-((R)-2-((S)-6-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)ヘキシル)-N-ヒドロキシホルムアミドの合成
【0188】
【化21】
【0189】
工程1:(S)-5-(t-ブトキシカルボニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸（2.4 g, 10 mmol）をフラスコに入れ、N,N-ジメチルホルムアミドDMF（25 mL）で溶解させ、氷浴においてN-メチルイミダゾールNMI（1.8 mL, 22 mmol）を入れ、その後メタンスルホニルクロリド（0.78 mL, 10 mmol）を滴下し、0℃で15分間撹拌した。その後、o-フェニレンジアミン (2.8 g, 20 mmol) を入れた。反応系を室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を10％クエン酸水溶液で3回洗浄し、過量のo-フェニレンジアミンを除去した。最後に有機相を乾燥、濃縮した後、ピンク色の粗製品を得、泡沫状固体であった。
【0190】
工程2:得られた固体を20 mLのメチル-ｔ-ブチルエーテルに溶解させ、4 mLの酢酸を入れた。当該溶液を加熱して3時間還流させ、反応完了後飽和Na2CO3溶液で中性になるまで中和した。分離して有機層を得、濃縮して閉環産物を得た。
【0191】
工程3:油状閉環産物を20 mLのエチルエーテルに溶解させ、5 MのHCl/MeOH溶液（10 mL）を入れ、一晩撹拌した。析出した白色固体を収集して真空乾燥し、1.3 gの製品を得たが、3つの工程の合計収率は45％であった。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67-7.58 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.41 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 0.85-0.60 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 144.90, 130.95, 127.05, 114.21, 36.52, 20.20, 11.92, 7.25.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67-7.58 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.41 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 0.85-0.60 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 144.90, 130.95, 127.05, 114.21, 36.52, 20.20, 11.92, 7.25.
【0192】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0193】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって半固体を得たが、2つの工程の収率は32％であった。
【0194】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 385.06, tR = 1.51 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.10 (s, 1H), 8.30-7.79 (m, 1H), 7.74-7.34 (m, 2H), 7.29-7.16 (m, 2H), 5.58-5.42 (m, 1H), 4.21-4.01 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.84-3.68 (m, 1H),3.55-3.40 (m, 1H), 3.31-3.11 (m, 1H), 2.76-2.57 (m, 1H), 2.40-2.07 (m, 1H), 1.70-1.45 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 4H), 0.94-0.83 (m, 3H), 0.73-0.49 (m, 2H), 0.32-0.15 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.59, 161.90, 154.44, 123.20, 122.92, 56.75, 53.81, 48.09, 43.15, 41.24, 29.69, 29.11, 22.86, 19.00, 14.11, 13.86, 5.90.
HRMS (ESI): calculated for C21H28N4O3 [M+1]+ = 385.2060; found 385.2013.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.10 (s, 1H), 8.30-7.79 (m, 1H), 7.74-7.34 (m, 2H), 7.29-7.16 (m, 2H), 5.58-5.42 (m, 1H), 4.21-4.01 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.84-3.68 (m, 1H),3.55-3.40 (m, 1H), 3.31-3.11 (m, 1H), 2.76-2.57 (m, 1H), 2.40-2.07 (m, 1H), 1.70-1.45 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 4H), 0.94-0.83 (m, 3H), 0.73-0.49 (m, 2H), 0.32-0.15 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.59, 161.90, 154.44, 123.20, 122.92, 56.75, 53.81, 48.09, 43.15, 41.24, 29.69, 29.11, 22.86, 19.00, 14.11, 13.86, 5.90.
HRMS (ESI): calculated for C21H28N4O3 [M+1]+ = 385.2060; found 385.2013.
【0195】
実施例11
N-ヒドロキシ-N-((R)-2-((S)-6-(3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)ヘキシル)カルボキサミドの合成
N-ヒドロキシ-N-((R)-2-((S)-6-(3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)ヘキシル)カルボキサミドの合成
【0196】
【化22】
【0197】
工程1:3-シアノピリジン（5.2 g, 50 mmol）を50 mLのエタノールに溶解させた後、ヒドロキシアミン塩酸塩(4.2 g, 60 mmol)、NaHCO3 (5.0 g, 60 mmol)および水（3 mL）を入れた。混合物を加熱して12時間還流させた。無水Na2SO4を入れ、ろ過後エチルエーテル(50 mL)で希釈した後、白色の結晶が析出した（6.6 g、収率96％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149.72, 148.92, 146.56, 132.82, 129.01, 123.22.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149.72, 148.92, 146.56, 132.82, 129.01, 123.22.
【0198】
工程2：(S)-5-(t-ブチルカルボニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸（2.49 g, 10.3 mmol）をDMF（25 mL）に溶解させた後、N,N'-カルボニルジイミダゾール（CDI, 1.75 g, 10.3 mmol）を入れた。混合物を室温で8時間撹拌した後、N-ヒドロキシ(3-ピリジル)ホルムアミジン（1.41 g, 10.3 mmol）を入れた後、さらにもう1当量のCDI（1.75 g, 10.3 mmol）を入れた。窒素ガスの雰囲気において、反応系を90℃に加熱し、12時間反応させた。冷却後、酢酸エチル（50 mL）で希釈し、10％クエン酸水溶液で洗浄し、酢酸エチル（50 mL）で抽出した。収集した有機相を10％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水の順で洗浄し、濃縮後粗製品を得た（3.2 g、収率84％）。
【0199】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 343.19, tR = 2.32 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (2つの回転異性体が確認された) δ 9.35-9.29 (m, 1H), 8.79-8.73 (m, 1 H), 8.56-8.27 (m, 1H), 7.55-7.37 (m, 1H), 5.38-5.20 (m, 1H), 3.58-3.38 (m, 2H), 2.64-2.41 (m, 1H), 1.47 (s, 4H), 1.32 (s, 5H), 0.81-0.47 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (2つの回転異性体が確認された) δ 9.35-9.29 (m, 1H), 8.79-8.73 (m, 1 H), 8.56-8.27 (m, 1H), 7.55-7.37 (m, 1H), 5.38-5.20 (m, 1H), 3.58-3.38 (m, 2H), 2.64-2.41 (m, 1H), 1.47 (s, 4H), 1.32 (s, 5H), 0.81-0.47 (m, 4H).
【0200】
工程3:油状物（2.1 g, 5.67 mmol）を10 mLのエチルエーテルに溶解させ、10 mLのHCl/MeOH溶液（5 M）を入れ、撹拌しながら一晩反応させた。反応液に少量の水を入れ、炭酸ナトリウムの固体で酸を中和し、泡がなくなった後、ろ過で固体を除去し、ろ液を乾燥まで濃縮したら遊離塩基を得た（1.2 g、収率80％）。
【0201】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 243.89, tR = 1.13 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 7.7, 6.1 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 12.6, 7.8 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 12.6, 5.9 Hz, 1H), 0.65 (s, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.26, 166.29, 151.99, 148.70, 134.72, 123.59, 123.11, 55.07, 54.87, 40.42, 22.22, 11.54, 11.38.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 7.7, 6.1 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 12.6, 7.8 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 12.6, 5.9 Hz, 1H), 0.65 (s, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.26, 166.29, 151.99, 148.70, 134.72, 123.59, 123.11, 55.07, 54.87, 40.42, 22.22, 11.54, 11.38.
【0202】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0203】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって無色の油状物を得たが、2つの工程の収率は33％であった。
【0204】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 413.69, tR = 2.33 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.79-8.57 (dd, J = 3.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 6.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 3.94-3.67 (m, 2H), 3.66-3.47 (m, 1H), 3.42-3.26 (m, 1H), 3.16-2.82 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 2.03-1.78 (m, 1H), 1.64-1.39 (m, 2H), 1.37-1.16 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74-0.42 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 180.16, 172.50, 166.33, 157.43, 151.85, 148.55, 134.84, 123.63, 123.28, 54.52, 54.10, 51.66, 40.86, 38.86, 29.99, 28.76, 22.77, 21.17, 13.87, 12.48, 8.58.
HRMS (ESI): calculated for C21H28N5O4 [M+1]+ = 414.2141; found 414.2146.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.79-8.57 (dd, J = 3.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 6.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 3.94-3.67 (m, 2H), 3.66-3.47 (m, 1H), 3.42-3.26 (m, 1H), 3.16-2.82 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 2.03-1.78 (m, 1H), 1.64-1.39 (m, 2H), 1.37-1.16 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74-0.42 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 180.16, 172.50, 166.33, 157.43, 151.85, 148.55, 134.84, 123.63, 123.28, 54.52, 54.10, 51.66, 40.86, 38.86, 29.99, 28.76, 22.77, 21.17, 13.87, 12.48, 8.58.
HRMS (ESI): calculated for C21H28N5O4 [M+1]+ = 414.2141; found 414.2146.
【0205】
実施例12
N-ヒドロキシ-N-((R)-2-((S)-6-(5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)ヘキシル)カルボキサミドの合成
N-ヒドロキシ-N-((R)-2-((S)-6-(5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)ヘキシル)カルボキサミドの合成
【0206】
【化23】
【0207】
工程1：(S)-5-(t-ブトキシカルボニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸（1.0 g, 4.14 mmol）をDMF（10 mL）に溶解させ、NMI（1.8 mL, 22mmol）を入れ、0℃において、MsCl（475 mg, 4.14 mmol）を滴下し、15分間撹拌した。その後、2-ピコリン酸 ヒドラジド（569 mg, 4.14 mmol）を入れた。6時間反応させた後、酢酸エチルで希釈し、10％クエン酸水溶液で洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出した（2×50 mL）。合併した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水の順で洗浄し、濃縮後無色油状産物を得た（1.5 g、収率100％）。
【0208】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 361.09, tR = 2.10 min.
【0209】
工程2:油状物（1.5 g, 4.14 mmol）をTHF（20 mmol）に溶解させた後、バージェス試薬（2.9 g, 10.35 mmol）を分けて入れ、混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、反応液をエチルエーテルで希釈した後、水を入れた。分離して得られた有機相を飽和食塩水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮したら粗製品を得た（1.4 g、収率100％）。
【0210】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 343.13, tR = 2.53 min.
【0211】
工程3:油状物（1.4 g, 4.13 mmol）を2:1のDCM/TFA (6 mL/3 mL)に溶解させ、混合物を室温で撹拌しながら1時間反応させた。反応完了後、反応液に数滴の水を入れ、さらに固体の炭酸ナトリウムで中和した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過で除去した。ろ液を乾燥するまで濃縮したら遊離塩基（1.0 g, 収率100％）。
【0212】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 243.08, tR = 1.34 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 7.4, 6.4 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.37-2.15 (m, 2H), 0.74-0.52 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.54, 164.25, 150.23, 143.57, 137.21, 125.79, 123.10, 54.79, 54.16, 39.87, 22.21, 11.59, 11.32.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 7.4, 6.4 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.37-2.15 (m, 2H), 0.74-0.52 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.54, 164.25, 150.23, 143.57, 137.21, 125.79, 123.10, 54.79, 54.16, 39.87, 22.21, 11.59, 11.32.
【0213】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0214】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって無色の油状物を得たが、2つの工程の収率は25％であった。
【0215】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 413.76, tR = 2.47 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.19-7.85 (m, 1H), 7.75-7.25 (m, 2H), 7.22-7.00 (m, 1H), 5.50-4.92 (m, 1H), 4.04-3.44 (m, 2H), 3.42-2.96 (m, 2H), 2.98-2.60 (m, 1H), 2.58-2.07 (m, 1H), 2.06-1.57 (m, 1H), 1.45-1.17 (m, 2H), 1.16-0.92 (m, 4H), 0.72-0.53 (m, 3H), 0.47-0.16 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.27, 172.56, 167.63, 166.49, 164.20, 163.74, 161.76, 157.54, 150.29, 150.15, 143.56, 141.99, 138.38, 137.11, 126.75, 125.69, 123.48, 123.00, 54.59, 53.87, 53.56, 53.09, 51.04, 47.66, 41.11, 40.99, 38.69, 38.64, 30.74, 30.04, 29.13, 28.77, 22.91, 22.74, 21.02, 19.07, 15.71, 13.86, 13.78, 12.41, 8.83, 8.68, 6.36.
HRMS (ESI): calculated for C21H28N5O4 [M+1]+ = 414.2141; found 414.2157.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.19-7.85 (m, 1H), 7.75-7.25 (m, 2H), 7.22-7.00 (m, 1H), 5.50-4.92 (m, 1H), 4.04-3.44 (m, 2H), 3.42-2.96 (m, 2H), 2.98-2.60 (m, 1H), 2.58-2.07 (m, 1H), 2.06-1.57 (m, 1H), 1.45-1.17 (m, 2H), 1.16-0.92 (m, 4H), 0.72-0.53 (m, 3H), 0.47-0.16 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.27, 172.56, 167.63, 166.49, 164.20, 163.74, 161.76, 157.54, 150.29, 150.15, 143.56, 141.99, 138.38, 137.11, 126.75, 125.69, 123.48, 123.00, 54.59, 53.87, 53.56, 53.09, 51.04, 47.66, 41.11, 40.99, 38.69, 38.64, 30.74, 30.04, 29.13, 28.77, 22.91, 22.74, 21.02, 19.07, 15.71, 13.86, 13.78, 12.41, 8.83, 8.68, 6.36.
HRMS (ESI): calculated for C21H28N5O4 [M+1]+ = 414.2141; found 414.2157.
【0216】
実施例13
N-((R)-2-((S)-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)ヘキシル)-N-ヒドロキシホルムアミドの合成
N-((R)-2-((S)-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)ヘキシル)-N-ヒドロキシホルムアミドの合成
【0217】
【化24】
【0218】
工程1：(S)-5-(t-ブチルカルボニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸（2.4 g, 10 mmol）をDMF（25 mL）に溶解させ、NMI（1.8 mL, 22 mmol）を入れた。0℃に冷却し、MsCl（0.78 mL, 10 mmol）を滴下し、15分間撹拌した。その後、2‐ヒドラジノピリジン（1.1 g, 10 mmol）を溶液に入れた。6時間反応させ、酢酸エチルで希釈し、水（100 mL）を入れ、酢酸エチルで抽出した（2×50 mL）。有機相を飽和食塩水で洗浄した。回転蒸発で粗製品を濃縮し、エチルエーテルで混ぜてオフ白色固体を得た（2.35 g、収率71％）。
【0219】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 332.86, tR = 1.74 min.
【0220】
工程2:固体（2.35 g, 7.1 mmol）をジクロロエタンDCE （30 mL）に溶解させ、ローソン試薬（2.9 g, 7.1 mmol）を入れた。窒素ガスの雰囲気において、反応液を80℃に加熱し、3時間反応させた。終了後、飽和炭酸ナトリウム溶液、10％クエン酸水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。反応液を濃縮してシリカゲルカラムによって精製して（溶離剤：DCM/MeOH = 50/1～30/1）無色油状物を得た（2.0 g、収率90％）。
【0221】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 315.22, tR = 2.19 min.
【0222】
工程3:油状物（2.0 g, 6.36 mmol）を20 mLのエチルエーテルに溶解させ、10 mLのHCl/MeOH溶液（5 M）を入れ、室温で一晩撹拌した。収集した沈殿を乾燥したら白色固体を得た（820 mg、収率45％）。
【0223】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 214.79, tR = 1.17 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.68 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.10-7.95 (m, 2H), 7.55 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 6.8 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.70-2.53 (m, 2H), 0.95-0.71 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 145.96, 143.31, 137.51, 124.76, 118.88, 111.94, 52.75, 52.36, 36.80, 19.88, 10.36, 9.63.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.68 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.10-7.95 (m, 2H), 7.55 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 6.8 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.70-2.53 (m, 2H), 0.95-0.71 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 145.96, 143.31, 137.51, 124.76, 118.88, 111.94, 52.75, 52.36, 36.80, 19.88, 10.36, 9.63.
【0224】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0225】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって無色の油状物を得たが、2つの工程の収率は23％であった。
【0226】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 386.03, tR = 2.00 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.35 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.03-6.76 (m, 1H), 5.79-5.39 (m, 1H), 4.04-3.77 (m, 2H), 3.78-3.37 (m, 2H), 3.24-2.90 (m, 1H), 2.87-2.59 (m, 1H), 2.40-2.16 (m, 1H), 1.62-1.30 (m, 2H), 1.22 -0.99 (m,4H), 0.93 -0.47 (m, 7H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.93, 157.21, 149.67, 147.19, 127.20, 123.46, 116.01, 113.42, 54.93, 51.40, 48.34, 41.16, 39.13, 29.91, 28.77, 22.45, 21.39, 13.72, 11.62, 10.36.
HRMS (ESI): calculated for C20H27N5O3Na [M+Na]+ = 408.2012; found 408.2029.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.35 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.03-6.76 (m, 1H), 5.79-5.39 (m, 1H), 4.04-3.77 (m, 2H), 3.78-3.37 (m, 2H), 3.24-2.90 (m, 1H), 2.87-2.59 (m, 1H), 2.40-2.16 (m, 1H), 1.62-1.30 (m, 2H), 1.22 -0.99 (m,4H), 0.93 -0.47 (m, 7H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.93, 157.21, 149.67, 147.19, 127.20, 123.46, 116.01, 113.42, 54.93, 51.40, 48.34, 41.16, 39.13, 29.91, 28.77, 22.45, 21.39, 13.72, 11.62, 10.36.
HRMS (ESI): calculated for C20H27N5O3Na [M+Na]+ = 408.2012; found 408.2029.
【0227】
実施例14
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(4-モルホリルフェニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(4-モルホリルフェニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0228】
【化25】
【0229】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0230】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0231】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 302.05, tR = 1.06 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 37.9, 11.2 Hz, 2H), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.33 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 0.78-0.53 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.87, 147.72, 130.32, 120.50, 115.35, 66.04, 59.59, 51.66, 48.71, 37.81, 20.35, 10.34, 9.73.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 37.9, 11.2 Hz, 2H), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.33 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 0.78-0.53 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.87, 147.72, 130.32, 120.50, 115.35, 66.04, 59.59, 51.66, 48.71, 37.81, 20.35, 10.34, 9.73.
【0232】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0233】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は30％であった。
【0234】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 473.29, tR = 1.79 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.17-3.64 (m, 7H), 3.53-3.27 (m, 2H), 3.08 (s, 5H), 2.16 (s, 2H), 1.28 (d, J = 20.0 Hz, 6H), 0.84 (s, 3H), 0.80-0.50 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.17-3.64 (m, 7H), 3.53-3.27 (m, 2H), 3.08 (s, 5H), 2.16 (s, 2H), 1.28 (d, J = 20.0 Hz, 6H), 0.84 (s, 3H), 0.80-0.50 (m, 4H).
【0235】
実施例15
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(ピラジン-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(ピラジン-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0236】
【化26】
【0237】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0238】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0239】
LC-MS (ESI): [M+1]+ =219.14, tR = 0.57 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.98 (d, J = 96.9 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 81.8 Hz, 2H), 4.66-4.49 (m, 1H), 3.26-2.81 (m, 2H), 2.29-1.62 (m, 2H), 0.63-0.09 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 148.55, 144.82, 137.12, 133.80, 60.43, 52.76, 37.11, 20.13, 9.77, 8.95, 8.64.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.98 (d, J = 96.9 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 81.8 Hz, 2H), 4.66-4.49 (m, 1H), 3.26-2.81 (m, 2H), 2.29-1.62 (m, 2H), 0.63-0.09 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 148.55, 144.82, 137.12, 133.80, 60.43, 52.76, 37.11, 20.13, 9.77, 8.95, 8.64.
【0240】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0241】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は26%であった。
【0242】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 390.19, tR = 1.56 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.48-8.12 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.96 (s 1H), 3.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76-2.54 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.77-1.28 (m, 7H), 0.86 (s, 3H), 0.81-0.58 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.48-8.12 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.96 (s 1H), 3.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76-2.54 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.77-1.28 (m, 7H), 0.86 (s, 3H), 0.81-0.58 (m, 4H).
【0243】
実施例16
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(ピリミジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(ピリミジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0244】
【化27】
【0245】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0246】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0247】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 219.14, tR = 0.43 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 31.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 3.50-3.15 (m, 2H), 2.57-2.00 (m, 2H), 0.88-0.58 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.77, 152.74, 150.17, 111.15, 60.98, 52.82, 36.76, 20.08, 9.91, 8.50.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 31.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 3.50-3.15 (m, 2H), 2.57-2.00 (m, 2H), 0.88-0.58 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.77, 152.74, 150.17, 111.15, 60.98, 52.82, 36.76, 20.08, 9.91, 8.50.
【0248】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0249】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって白色固体を得たが、2つの工程の収率は28％であった。
【0250】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 390.19, tR = 1.76 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (d, J = 23.5 Hz, 2H), 9.05-6.75 (m, 4H), 4.97 (t, J = 36.3 Hz, 1H), 4.27-2.60 (m, 5H), 1.58-0.98 (m, 8H), 0.97-0.30 (m, 7H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (d, J = 23.5 Hz, 2H), 9.05-6.75 (m, 4H), 4.97 (t, J = 36.3 Hz, 1H), 4.27-2.60 (m, 5H), 1.58-0.98 (m, 8H), 0.97-0.30 (m, 7H).
【0251】
実施例17
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(イソオキサゾール-5-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(イソオキサゾール-5-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0252】
【化28】
【0253】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0254】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0255】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 208.11, tR = 0.57min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.98-4.32 (m, 1H), 3.29-2.98 (m, 2H), 2.45-1.87 (m, 2H), 0.85-0.47 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.75, 160.13, 152.15, 88.25, 59.47, 51.64, 37.35, 20.12, 10.27, 9.78
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.98-4.32 (m, 1H), 3.29-2.98 (m, 2H), 2.45-1.87 (m, 2H), 0.85-0.47 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.75, 160.13, 152.15, 88.25, 59.47, 51.64, 37.35, 20.12, 10.27, 9.78
【0256】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0257】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は27%であった。
【0258】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 379.17, tR = 1.88 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.78 (d, J = 23.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 41.7 Hz, 1H), 5.03-4.72 (m, 1H), 3.97-3.79 (m, 2H), 3.54-2.85 (m, 3H), 2.11 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.74-1.17 (m, 7H), 0.88 (s, 3H), 0.78-0.60 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.78 (d, J = 23.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 41.7 Hz, 1H), 5.03-4.72 (m, 1H), 3.97-3.79 (m, 2H), 3.54-2.85 (m, 3H), 2.11 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.74-1.17 (m, 7H), 0.88 (s, 3H), 0.78-0.60 (m, 4H).
【0259】
実施例18
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-シクロプロピル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-シクロプロピル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0260】
【化29】
【0261】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0262】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0263】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 182.98,= 0.55 min
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 3.93 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.24-1.78 (m, 2H), 0.97-0.25 (m, 8H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.92, 60.94, 54.70, 39.27, 22.37, 22.09, 11.00, 9.48, 6.30, 6.27.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 3.93 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.24-1.78 (m, 2H), 0.97-0.25 (m, 8H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.92, 60.94, 54.70, 39.27, 22.37, 22.09, 11.00, 9.48, 6.30, 6.27.
【0264】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0265】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は28％であった。
【0266】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 352.14, tR = 1.46 min
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.02-7.48 (m, 1H), 7.10-6.43 (m, 1H), 4.84-4.32 (m, 1H), 4.02-3.80 (m, 1H), 3.77-3.41 (m, 2H), 3.18-3.02 (m, 1H), 3.01-2.38 (m, 2H), 2.27-1.90 (m, 2H), 1.45-1.05 (m, 6H), 0.99-0.78 (m, 4H), 0.76-0.35 (m, 7H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.02-7.48 (m, 1H), 7.10-6.43 (m, 1H), 4.84-4.32 (m, 1H), 4.02-3.80 (m, 1H), 3.77-3.41 (m, 2H), 3.18-3.02 (m, 1H), 3.01-2.38 (m, 2H), 2.27-1.90 (m, 2H), 1.45-1.05 (m, 6H), 0.99-0.78 (m, 4H), 0.76-0.35 (m, 7H).
【0267】
実施例19
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0268】
【化30】
【0269】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0270】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0271】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 237.60, tR = 0.66 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.92-4.46 (m, 1H), 3.42-2.98 (m, 2H), 2.48-1.85 (m, 5H), 0.88-0.41 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.14, 157.01, 146.07, 108.59, 59.22, 51.52, 37.47, 20.13, 16.53, 10.22, 9.90.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.92-4.46 (m, 1H), 3.42-2.98 (m, 2H), 2.48-1.85 (m, 5H), 0.88-0.41 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.14, 157.01, 146.07, 108.59, 59.22, 51.52, 37.47, 20.13, 16.53, 10.22, 9.90.
【0272】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0273】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって白色固体を得たが、2つの工程の収率は28％であった。
【0274】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 409.53, tR = 1.90 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.53 (s, 1H), 7.84 (S, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.13-2.78 (m,5H), 2.68-1.89 (m, 4H), 1.42 (dd, J = 104.6, 66.9 Hz,7H), 1.11-0.17 (m, 7H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.53 (s, 1H), 7.84 (S, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.13-2.78 (m,5H), 2.68-1.89 (m, 4H), 1.42 (dd, J = 104.6, 66.9 Hz,7H), 1.11-0.17 (m, 7H).
【0275】
実施例20
(S)-5-((R)-3-シクロプロピル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(オキサゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-3-シクロプロピル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(オキサゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0276】
【化31】
【0277】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0278】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0279】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 208.32, tR = 0.36 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 0.67 (d, J = 9.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.30, 152.62, 136.22, 125.77, 59.63, 51.56, 37.35, 20.08, 10.36, 9.71.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 0.67 (d, J = 9.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.30, 152.62, 136.22, 125.77, 59.63, 51.56, 37.35, 20.08, 10.36, 9.71.
【0280】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0281】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0282】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は22％であった。
【0283】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 379.52, tR = 1.83 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.39 (m, 1H), 7.02 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.12-2.89 (m, 2H), 2.83-2.63 (m, 2H), 1.75-1.13 (m, 11H), 0.96-0.60 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.39 (m, 1H), 7.02 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.12-2.89 (m, 2H), 2.83-2.63 (m, 2H), 1.75-1.13 (m, 11H), 0.96-0.60 (m, 4H).
【0284】
実施例21
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0285】
【化32】
【0286】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0287】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0288】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 221.79, tR = 0.93 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.17 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.33 (dd, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 14.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.05, 167.12, 157.36, 96.21, 59.47, 51.57, 37.49, 20.16, 12.10, 10.16, 9.88.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.17 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.33 (dd, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 14.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.05, 167.12, 157.36, 96.21, 59.47, 51.57, 37.49, 20.16, 12.10, 10.16, 9.88.
【0289】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0290】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって白色固体を得たが、2つの工程の収率は32％であった。
【0291】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 393.22, tR = 1.69 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (d, J = 65.0 Hz, 1H), 8.45-7.49 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.66 (d, J = 79.9 Hz, 1H), 3.73-3.15 (m, 5H), 2.43 (d, J = 56.1 Hz, 5H), 2.20-1.69 (m, 2H), 1.66-1.02 (m, 6H), 0.86 (s, 3H), 0.58 (d, J = 30.4 Hz, 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (d, J = 65.0 Hz, 1H), 8.45-7.49 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.66 (d, J = 79.9 Hz, 1H), 3.73-3.15 (m, 5H), 2.43 (d, J = 56.1 Hz, 5H), 2.20-1.69 (m, 2H), 1.66-1.02 (m, 6H), 0.86 (s, 3H), 0.58 (d, J = 30.4 Hz, 4H).
【0292】
実施例22
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(チアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(チアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0293】
【化33】
【0294】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0295】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0296】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 224.38, tR = 0.92 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.79-4.59 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 15.7, 10.7, 5.6 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 1H), 0.77-0.57 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.07, 157.46, 137.44, 114.41, 59.19, 51.59, 37.46, 20.16, 10.22, 9.94.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.79-4.59 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 15.7, 10.7, 5.6 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 1H), 0.77-0.57 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.07, 157.46, 137.44, 114.41, 59.19, 51.59, 37.46, 20.16, 10.22, 9.94.
【0297】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0298】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は26%であった。
【0299】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 395.04，tR = 1.69 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49-6.90 (m, 1H), 5.38 (d, J = 29.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 25.4, 13.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 33.5, 11.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.49-2.25 (m, 1H), 1.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.39-1.26 (m, 6H), 1.02-0.80 (m, 3H), 0.69-0.53 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49-6.90 (m, 1H), 5.38 (d, J = 29.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 25.4, 13.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 33.5, 11.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.49-2.25 (m, 1H), 1.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.39-1.26 (m, 6H), 1.02-0.80 (m, 3H), 0.69-0.53 (m, 4H).
【0300】
実施例23
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)カプロイル)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン6-カルボキサミドの合成
【0301】
【化34】
【0302】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0303】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0304】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 224.87, tR = 0.63min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (dd, J = 52.8, 47.6 Hz, 1H), 9.13 (t, J = 28.8 Hz, 1H), 4.96-4.50 (m, 1H), 3.47-2.92 (m, 2H), 2.46-1.89 (m, 2H), 1.15-0.23 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.60, 158.24, 149.57, 59.31, 51.59, 37.35, 20.10, 10.31, 9.77.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (dd, J = 52.8, 47.6 Hz, 1H), 9.13 (t, J = 28.8 Hz, 1H), 4.96-4.50 (m, 1H), 3.47-2.92 (m, 2H), 2.46-1.89 (m, 2H), 1.15-0.23 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.60, 158.24, 149.57, 59.31, 51.59, 37.35, 20.10, 10.31, 9.77.
【0305】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0306】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は32%であった。
【0307】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 396.18, tR = 1.53min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.39-4.77 (s, 1H), 4.76-4.21(m, 1H), 4.20-3.63 (m, 1H), 3.61-3.44 (m,2H), 3.43-3.28 (m, 2H), 3.27-2.74 (m, 1H), 2.70-2.31 (m, 1H),1.52-1.17 (m, 2H), 1.12-0.88 (m, 4H), 0.87-0.54 (m, 3H), 0.52-0.03 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.39-4.77 (s, 1H), 4.76-4.21(m, 1H), 4.20-3.63 (m, 1H), 3.61-3.44 (m,2H), 3.43-3.28 (m, 2H), 3.27-2.74 (m, 1H), 2.70-2.31 (m, 1H),1.52-1.17 (m, 2H), 1.12-0.88 (m, 4H), 0.87-0.54 (m, 3H), 0.52-0.03 (m, 4H).
【0308】
実施例24
N-((R)-2-((S)-6-(1-(2-(N,N-ジメチル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)カプロイル)-N-ヒドロキシホルムアミドの合成
N-((R)-2-((S)-6-(1-(2-(N,N-ジメチル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)カプロイル)-N-ヒドロキシホルムアミドの合成
【0309】
【化35】
【0310】
工程1：操作は実施例1における工程1と同様であった。
【0311】
工程2：操作は実施例1における工程2と同様であった。
【0312】
工程3：操作は実施例1における工程3と同様であった。
【0313】
工程4：工程3における産物を取ってTHFに入れて溶解させた後、2.5倍当量のNaHを入れ、30分間後1.5倍当量のジメチルアミノクロロエタンを入れ、50℃で還流して反応させ、反応完了後、水、EAを入れて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮してカラムに通させて産物を得た。
【0314】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 285.17, tR = 0.57min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.80-7.61 (m, 2H), 7.58-7.39 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 9.1, 7.8 Hz, 1H), 4.93-4.76 (m, 2H), 3.69-3.22 (m, 4H), 2.96 (s, 6H), 2.67-2.22 (m, 2H), 0.88-0.63 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 147.40, 135.78, 132.90, 126.31, 126.04, 117.18, 111.46, 54.06, 52.87, 52.72, 43.42, 39.33, 38.01, 20.39, 11.70, 7.58.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.80-7.61 (m, 2H), 7.58-7.39 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 9.1, 7.8 Hz, 1H), 4.93-4.76 (m, 2H), 3.69-3.22 (m, 4H), 2.96 (s, 6H), 2.67-2.22 (m, 2H), 0.88-0.63 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 147.40, 135.78, 132.90, 126.31, 126.04, 117.18, 111.46, 54.06, 52.87, 52.72, 43.42, 39.33, 38.01, 20.39, 11.70, 7.58.
【0315】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0316】
工程6:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、冷凍乾燥して白色固体を得たが、2つの工程の収率は27％であった。
【0317】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 456.35, tR = 1.56min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.90-7.72 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 5.89-5.44 (m, 1H), 5.45-5.21 (m, 1H), 4.67-4.47 (m, 1H), 4.31-3.97 (m, 3H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.55-3.50 (m 1H), 3.46-3.30 (m,1H), 2.92-2.66 (m, 8H), 2.16-1.89 (m, 1H), 1.87-1.62 (m, 1H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 5H), 0.84-0.71 (m, 3H), 0.69-049 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.90-7.72 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 5.89-5.44 (m, 1H), 5.45-5.21 (m, 1H), 4.67-4.47 (m, 1H), 4.31-3.97 (m, 3H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.55-3.50 (m 1H), 3.46-3.30 (m,1H), 2.92-2.66 (m, 8H), 2.16-1.89 (m, 1H), 1.87-1.62 (m, 1H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 5H), 0.84-0.71 (m, 3H), 0.69-049 (m, 4H).
【0318】
実施例25
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(4-モルホリルフェニル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(4-モルホリルフェニル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0319】
【化36】
【0320】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0321】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0322】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 302.05, tR = 1.06 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 37.9, 11.2 Hz, 2H), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.33 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 0.78-0.53 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.87, 147.72, 130.32, 120.50, 115.35, 66.04, 59.59, 51.66, 48.71, 37.81, 20.35, 10.34, 9.73.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 37.9, 11.2 Hz, 2H), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.33 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 0.78-0.53 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.87, 147.72, 130.32, 120.50, 115.35, 66.04, 59.59, 51.66, 48.71, 37.81, 20.35, 10.34, 9.73.
【0323】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0324】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって白色固体を得たが、2つの工程の収率は35%であった。
【0325】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 499.31, tR = 1.76 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.54-7.32 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 13.7, 10.3 Hz, 2H), 5.05-4.71 (m, 1H), 4.22-3.80 (m, 8H), 3.23-3.00 (m, 5H), 2.06 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 1.90-1.37 (m, 10H), 0.75-0.40 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.54-7.32 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 13.7, 10.3 Hz, 2H), 5.05-4.71 (m, 1H), 4.22-3.80 (m, 8H), 3.23-3.00 (m, 5H), 2.06 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 1.90-1.37 (m, 10H), 0.75-0.40 (m, 3H).
【0326】
実施例26
(S)-5-((R)-3-シクロプロピル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(ピラジン-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-3-シクロプロピル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(ピラジン-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0327】
【化37】
【0328】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0329】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0330】
LC-MS (ESI): [M+1]+ =219.14, tR = 0.57 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.98 (d, J = 96.9 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 81.8 Hz, 2H), 4.66-4.49 (m, 1H), 3.26-2.81 (m, 2H), 2.29-1.62 (m, 2H), 0.63-0.09 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 148.55, 144.82, 137.12, 133.80, 60.43, 52.76, 37.11, 20.13, 9.77, 8.95, 8.64.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.98 (d, J = 96.9 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 81.8 Hz, 2H), 4.66-4.49 (m, 1H), 3.26-2.81 (m, 2H), 2.29-1.62 (m, 2H), 0.63-0.09 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 148.55, 144.82, 137.12, 133.80, 60.43, 52.76, 37.11, 20.13, 9.77, 8.95, 8.64.
【0331】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0332】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は32%であった。
【0333】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 416.21，tR = 1.65 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.42-8.25 (m, 1H), 8.22 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 46.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.03-3.50 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.02-1.19 (m, 12H), 0.83-0.59 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.42-8.25 (m, 1H), 8.22 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 46.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.03-3.50 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.02-1.19 (m, 12H), 0.83-0.59 (m, 4H).
【0334】
実施例27
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(ピリミジン-4-イル)5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(ピリミジン-4-イル)5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0335】
【化38】
【0336】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0337】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0338】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 219.14, tR = 0.43 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 31.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 3.50-3.15 (m, 2H), 2.57-2.00 (m, 2H), 0.88-0.58 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.77, 152.74, 150.17, 111.15, 60.98, 52.82, 36.76, 20.08, 9.91, 8.50.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 31.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 3.50-3.15 (m, 2H), 2.57-2.00 (m, 2H), 0.88-0.58 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.77, 152.74, 150.17, 111.15, 60.98, 52.82, 36.76, 20.08, 9.91, 8.50.
【0339】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0340】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって白色固体を得たが、2つの工程の収率は28％であった。
【0341】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 416.21，tR = 1.26 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.25-9.16 (m, 2H), 9.12-8.46 (m, 2H), 8.42-7.54 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.15-3.60 (m, 2H), 3.23 (ddt, J = 86.3, 30.4, 19.1 Hz, 3H), 2.36-1.19 (m, 13H), 0.80-0.24 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.25-9.16 (m, 2H), 9.12-8.46 (m, 2H), 8.42-7.54 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.15-3.60 (m, 2H), 3.23 (ddt, J = 86.3, 30.4, 19.1 Hz, 3H), 2.36-1.19 (m, 13H), 0.80-0.24 (m, 4H).
【0342】
実施例28
(S)-5-((R)-3-シクロプロピル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-3-シクロプロピル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0343】
【化39】
【0344】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0345】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0346】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 236.09, tR = 1.00 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.25 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 3.48-3.21 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 13.3, 9.0 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 0.79-0.54 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.10, 156.72 (d, 1JC-F = 250.3 Hz), 144.96, 131.48 (d, 2JC-F= 30.9 Hz), 131.10 (d, 2JC-F= 18.7 Hz), 118.14 (d, 3JC-F = 6.2 Hz).
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.25 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 3.48-3.21 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 13.3, 9.0 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 0.79-0.54 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.10, 156.72 (d, 1JC-F = 250.3 Hz), 144.96, 131.48 (d, 2JC-F= 30.9 Hz), 131.10 (d, 2JC-F= 18.7 Hz), 118.14 (d, 3JC-F = 6.2 Hz).
【0347】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0348】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は36%であった。
【0349】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 434.22, tR = 1.95 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 8.64-7.75 (m, 2H), 7.61-6.95 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.11-3.74 (m, 1H), 3.71-3.49 (m, 1H), 3.46-2.87 (m, 2H), 2.86-2.50(m, 1H), 2.47-2.07 (m, 1H), 1.72 (m, 6H), 1.53-1.17 (m, 4H), 1.16-0.76(m, 2H), 0.73-0.21 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 8.64-7.75 (m, 2H), 7.61-6.95 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.11-3.74 (m, 1H), 3.71-3.49 (m, 1H), 3.46-2.87 (m, 2H), 2.86-2.50(m, 1H), 2.47-2.07 (m, 1H), 1.72 (m, 6H), 1.53-1.17 (m, 4H), 1.16-0.76(m, 2H), 0.73-0.21 (m, 3H).
【0350】
実施例29
(S)-5-((R)-3-シクロペンチルメチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-3-シクロペンチルメチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0351】
【化40】
【0352】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0353】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0354】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 238.45, tR = 1.09 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.24 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.38 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 0.72-0.45 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 168.01, 159.21, 129.86, 124.06, 60.16, 52.75, 36.68, 20.02, 11.03, 9.78, 8.73.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.24 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.38 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 0.72-0.45 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 168.01, 159.21, 129.86, 124.06, 60.16, 52.75, 36.68, 20.02, 11.03, 9.78, 8.73.
【0355】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0356】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって白色固体を得たが、2つの工程の収率は35%であった。
【0357】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 435.24, tR = 1.93min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.75 (d, J = 200.5 Hz, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 86.8, 36.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 89.5 Hz, 1H), 5.67-4.98 (m, 1H), 4.85-2.78 (m, 5H), 2.58-1.06 (m, 17H), 0.96-0.31 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.75 (d, J = 200.5 Hz, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 86.8, 36.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 89.5 Hz, 1H), 5.67-4.98 (m, 1H), 4.85-2.78 (m, 5H), 2.58-1.06 (m, 17H), 0.96-0.31 (m, 4H).
【0358】
実施例30
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(3-フルオロピリジン-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(3-フルオロピリジン-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0359】
【化41】
【0360】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0361】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0362】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 235.90, tR = 0.60 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.61-2.39 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 0.76-0.54 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.94, 150.12 (d, J = 255.5 Hz), 138.18, 137.92 (d, J = 13.4 Hz), 130.12 (d, J = 16.9 Hz), 123.10 (d, J = 5.8 Hz), 60.39, 52.83, 37.21, 20.06, 9.96, 8.50.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.61-2.39 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 0.76-0.54 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.94, 150.12 (d, J = 255.5 Hz), 138.18, 137.92 (d, J = 13.4 Hz), 130.12 (d, J = 16.9 Hz), 123.10 (d, J = 5.8 Hz), 60.39, 52.83, 37.21, 20.06, 9.96, 8.50.
【0363】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0364】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって白色固体を得たが、2つの工程の収率は38%であった。
【0365】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 433.22, tR = 1.65 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (d, J = 352.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 55.9, 22.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 28.7 Hz, 1H), 7.65-7.41 (m, 1H), 7.39-7.03 (m, 1H), 5.24-4.45 (m, 1H), 4.24-3.99 (m, 1H), 3.97-3.58 (m, 2H), 2.88 (dddd, J = 100.0, 91.1, 60.9, 42.5 Hz, 2H), 2.44-1.37 (m, 11H), 1.18-0.98 (m, 2H), 0.93-0.50 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (d, J = 352.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 55.9, 22.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 28.7 Hz, 1H), 7.65-7.41 (m, 1H), 7.39-7.03 (m, 1H), 5.24-4.45 (m, 1H), 4.24-3.99 (m, 1H), 3.97-3.58 (m, 2H), 2.88 (dddd, J = 100.0, 91.1, 60.9, 42.5 Hz, 2H), 2.44-1.37 (m, 11H), 1.18-0.98 (m, 2H), 0.93-0.50 (m, 4H).
【0366】
実施例31
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0367】
【化42】
【0368】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0369】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.53 (s, 1H), 10.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.70-4.51 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 12.7, 7.5 Hz, 1H), 0.80-0.57 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.97, 144.77, 96.15, 55.94, 51.54, 37.61, 18.42, 10.22, 9.83.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.53 (s, 1H), 10.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.70-4.51 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 12.7, 7.5 Hz, 1H), 0.80-0.57 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.97, 144.77, 96.15, 55.94, 51.54, 37.61, 18.42, 10.22, 9.83.
【0370】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0371】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は31%であった。
【0372】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 404.56，tR = 1.16 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.40 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 7.92-7.62 (m, 1H), 7.58-7.36 (m, 1H), 6.92 (d, J = 66.8 Hz, 1H), 5.51-5.21 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-3.96 (m, 2H), 3.81-3.66 (m, 2H), 2.81-2.44 (m, 2H), 2.36-1.62 (m, 11H), 0.76-0.19 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.40 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 7.92-7.62 (m, 1H), 7.58-7.36 (m, 1H), 6.92 (d, J = 66.8 Hz, 1H), 5.51-5.21 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-3.96 (m, 2H), 3.81-3.66 (m, 2H), 2.81-2.44 (m, 2H), 2.36-1.62 (m, 11H), 0.76-0.19 (m, 4H).
【0373】
実施例32
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-シクロプロピル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-シクロプロピル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0374】
【化43】
【0375】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0376】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0377】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 182.98, tR = 0.550 min
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 3.93 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.24-1.78 (m, 2H), 0.97-0.25 (m, 8H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.92, 60.94, 54.70, 39.27, 22.37, 22.09, 11.00, 9.48, 6.30, 6.27.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 3.93 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.24-1.78 (m, 2H), 0.97-0.25 (m, 8H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.92, 60.94, 54.70, 39.27, 22.37, 22.09, 11.00, 9.48, 6.30, 6.27.
【0378】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0379】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は27%であった。
【0380】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 378.16, tR =1.60 min
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67-7.74 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05-6.31 (m, 1H), 4.89-4.33 (dt, J = 14.5, 10.4 Hz, 1H), 4.04-3.79 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 1H), 3.61-3.13 (m, 2H), 3.13-2.84 (m, 1H), 2.84-2.57 (m, 1H), 2.29-2.05 (m, 1H), 1.88-1.54 (m, 6H), 1.53-1.04 (m, 4H), 1.03-0.18 (m, 7H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67-7.74 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05-6.31 (m, 1H), 4.89-4.33 (dt, J = 14.5, 10.4 Hz, 1H), 4.04-3.79 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 1H), 3.61-3.13 (m, 2H), 3.13-2.84 (m, 1H), 2.84-2.57 (m, 1H), 2.29-2.05 (m, 1H), 1.88-1.54 (m, 6H), 1.53-1.04 (m, 4H), 1.03-0.18 (m, 7H).
【0381】
実施例33
(S)-5-((R)-3-シクロペンチルメチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-3-シクロペンチルメチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0382】
【化44】
【0383】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0384】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0385】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 237.60, tR = 0.66 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.92-4.46 (m, 1H), 3.42-2.98 (m, 2H), 2.48-1.85 (m, 5H), 0.88-0.41 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.14, 157.01, 146.07, 108.59, 59.22, 51.52, 37.47, 20.13, 16.53, 10.22, 9.90.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.92-4.46 (m, 1H), 3.42-2.98 (m, 2H), 2.48-1.85 (m, 5H), 0.88-0.41 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.14, 157.01, 146.07, 108.59, 59.22, 51.52, 37.47, 20.13, 16.53, 10.22, 9.90.
【0386】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0387】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって白色固体を得たが、2つの工程の収率は29%であった。
【0388】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 435.24, tR = 1.91 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.75-6.30 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.26-3.35 (m, 6H), 2.22-1.36 (m, 16H), 0.83-0.48 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.75-6.30 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.26-3.35 (m, 6H), 2.22-1.36 (m, 16H), 0.83-0.48 (m, 4H).
【0389】
実施例34
3-((S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミド)チオフェン-2-カルボン酸メチルの合成
3-((S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミド)チオフェン-2-カルボン酸メチルの合成
【0390】
【化45】
【0391】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0392】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0393】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 281.76, tR = 1.85 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.86 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 12.4, 9.0 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 0.63-0.33 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.46, 163.00, 143.39, 133.02, 121.38, 109.96, 61.15, 54.16, 51.94, 39.11, 22.40, 11.14, 9.04.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.86 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 12.4, 9.0 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 0.63-0.33 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.46, 163.00, 143.39, 133.02, 121.38, 109.96, 61.15, 54.16, 51.94, 39.11, 22.40, 11.14, 9.04.
【0394】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0395】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって白色固体を得たが、2つの工程の収率は37%であった。
【0396】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 478.45, tR = 2.19 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.29-10.18 (m, 1H), 8.61-7.01 (m, 3H), 4.73 (ddd, J = 34.4, 10.2, 5.4 Hz, 1H), 4.17-3.27 (m, 6H), 2.14-1.00 (m, 14H), 0.94-0.37 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.29-10.18 (m, 1H), 8.61-7.01 (m, 3H), 4.73 (ddd, J = 34.4, 10.2, 5.4 Hz, 1H), 4.17-3.27 (m, 6H), 2.14-1.00 (m, 14H), 0.94-0.37 (m, 4H).
【0397】
実施例35
【0398】
N-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-3-((S)-6-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-プロピオニル)-N-ヒドロキシホルムアミドの合成
【0399】
【化46】
【0400】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0401】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0402】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 259.00, tR =0.37min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (t, J = 76.9 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 56.7 Hz, 1H), 4.42-3.90 (m, 1H), 3.64-3.25 (m, 2H), 3.21-2.53 (m, 8H), 2.53-2.01 (m, 2H), 2.01-0.66 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.37, 57.55, 51.79, 50.64, 50.55, 43.26, 40.80, 36.27, 33.89, 20.33, 10.13, 9.41.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (t, J = 76.9 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 56.7 Hz, 1H), 4.42-3.90 (m, 1H), 3.64-3.25 (m, 2H), 3.21-2.53 (m, 8H), 2.53-2.01 (m, 2H), 2.01-0.66 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.37, 57.55, 51.79, 50.64, 50.55, 43.26, 40.80, 36.27, 33.89, 20.33, 10.13, 9.41.
【0403】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0404】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は27%であった。
【0405】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 456.16，tR = 1.63 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.66 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.93-3.66 (m, 3H), 3.61-2.94 (m, 7H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.92-1.20 (m, 10H), 0.80-0.50 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.66 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.93-3.66 (m, 3H), 3.61-2.94 (m, 7H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.92-1.20 (m, 10H), 0.80-0.50 (m, 4H).
【0406】
実施例36
(S)-5-((R)-3-シクロプロピル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(オキサゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-3-シクロプロピル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(オキサゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0407】
【化47】
【0408】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0409】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0410】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 208.32, tR = 0.36 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 0.67 (d, J = 9.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.30, 152.62, 136.22, 125.77, 59.63, 51.56, 37.35, 20.08, 10.36, 9.71.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 0.67 (d, J = 9.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.30, 152.62, 136.22, 125.77, 59.63, 51.56, 37.35, 20.08, 10.36, 9.71.
【0411】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0412】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は24%であった。
【0413】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 405.06，tR = 1.58 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.42-2.94 (m, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.93-0.72 (m, 12H), 0.42-0.13 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.42-2.94 (m, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.93-0.72 (m, 12H), 0.42-0.13 (m, 4H).
【0414】
実施例37
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(イソオキサゾール-5-イル)5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(イソオキサゾール-5-イル)5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0415】
【化48】
【0416】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0417】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0418】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 208.11, tR = 0.57min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.98-4.32 (m, 1H), 3.29-2.98 (m, 2H), 2.45-1.87 (m, 2H), 0.85-0.47 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.75, 160.13, 152.15, 88.25, 59.47, 51.64, 37.35, 20.12, 10.27, 9.78
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.98-4.32 (m, 1H), 3.29-2.98 (m, 2H), 2.45-1.87 (m, 2H), 0.85-0.47 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.75, 160.13, 152.15, 88.25, 59.47, 51.64, 37.35, 20.12, 10.27, 9.78
【0419】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0420】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は32%であった。
【0421】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 405.53，tR = 1.32 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.59 (d, J = 42.7 Hz, 1H), 8.26-8.04 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.44-6.16 (m, 1H), 4.98-4.70 (m, 1H), 3.94-3.69 (m, 2H), 3.56-3.28 (m, 2H), 2.31-2.06 (m, 2H), 1.85-1.08 (m, 11H), 0.84-0.54 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.59 (d, J = 42.7 Hz, 1H), 8.26-8.04 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.44-6.16 (m, 1H), 4.98-4.70 (m, 1H), 3.94-3.69 (m, 2H), 3.56-3.28 (m, 2H), 2.31-2.06 (m, 2H), 1.85-1.08 (m, 11H), 0.84-0.54 (m, 4H).
【0422】
実施例38
(S)-N-(5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-N-(5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0423】
【化49】
【0424】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0425】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0426】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 265.07, tR = 1.44min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.14 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.12-2.93 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 13.4, 8.9 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 0.52-0.29 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 183.22, 167.90, 157.06, 93.24, 60.23, 52.67, 37.13, 32.51, 27.67, 20.09, 9.86, 8.49.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.14 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.12-2.93 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 13.4, 8.9 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 0.52-0.29 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 183.22, 167.90, 157.06, 93.24, 60.23, 52.67, 37.13, 32.51, 27.67, 20.09, 9.86, 8.49.
【0427】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0428】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は31%であった。
【0429】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 461.66，tR = 1.46 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.25 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02-7.46 (m, 1H), 6.68 (d, J = 28.5 Hz, 1H), 4.92-4.53 (m, 1H), 4.09-3.73 (m, 2H), 3.63-3.41 (m, 2H), 3.31-2.71 (m, 2H), 1.76-1.25 (m, 20H), 0.80-0.49 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.25 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02-7.46 (m, 1H), 6.68 (d, J = 28.5 Hz, 1H), 4.92-4.53 (m, 1H), 4.09-3.73 (m, 2H), 3.63-3.41 (m, 2H), 3.31-2.71 (m, 2H), 1.76-1.25 (m, 20H), 0.80-0.49 (m, 4H).
【0430】
実施例39
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0431】
【化50】
【0432】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0433】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0434】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 221.79, tR = 0.93 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.17 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.33 (dd, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 14.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.05, 167.12, 157.36, 96.21, 59.47, 51.57, 37.49, 20.16, 12.10, 10.16, 9.88.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.17 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.33 (dd, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 14.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.05, 167.12, 157.36, 96.21, 59.47, 51.57, 37.49, 20.16, 12.10, 10.16, 9.88.
【0435】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0436】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は16%であった。
【0437】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 419.11，tR = 1.84 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.73 (d, J = 74.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 67.7 Hz, 2H), 3.25 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.66-1.16 (m, 11H), 0.57 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.73 (d, J = 74.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 67.7 Hz, 2H), 3.25 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.66-1.16 (m, 11H), 0.57 (m, 4H).
【0438】
実施例40
(S)-5-((S)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(チアゾール-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((S)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(チアゾール-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0439】
【化51】
【0440】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0441】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0442】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 224.38, tR = 0.92 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.79-4.59 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 15.7, 10.7, 5.6 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 1H), 0.77-0.57 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.07, 157.46, 137.44, 114.41, 59.19, 51.59, 37.46, 20.16, 10.22, 9.94.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.79-4.59 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 15.7, 10.7, 5.6 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 1H), 0.77-0.57 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.07, 157.46, 137.44, 114.41, 59.19, 51.59, 37.46, 20.16, 10.22, 9.94.
【0443】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0444】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって白色固体を得たが、2つの工程の収率は42%であった。
【0445】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 421.00, tR = 1.84 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.84 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.51-7.68 (m, 1H), 7.34 (d, J = 60.6 Hz, 1H), 7.04-6.56 (m, 1H), 5.26-4.62 (m, 1H), 4.43-2.80 (m, 5H), 2.34-1.68 (m, 6H), 1.44-0.98 (m, 7H), 0.72 (ddt, J = 59.3, 52.3, 23.7 Hz, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.84 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.51-7.68 (m, 1H), 7.34 (d, J = 60.6 Hz, 1H), 7.04-6.56 (m, 1H), 5.26-4.62 (m, 1H), 4.43-2.80 (m, 5H), 2.34-1.68 (m, 6H), 1.44-0.98 (m, 7H), 0.72 (ddt, J = 59.3, 52.3, 23.7 Hz, 4H).
【0446】
実施例41
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-3-シクロペンチル-2-((N-ヒドロキシホルムアミド)メチル)プロピオニル)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0447】
【化52】
【0448】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0449】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0450】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 224.87, tR = 0.63min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (dd, J = 52.8, 47.6 Hz, 1H), 9.13 (t, J = 28.8 Hz, 1H), 4.96-4.50 (m, 1H), 3.47-2.92 (m, 2H), 2.46-1.89 (m, 2H), 1.15-0.23 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.60, 158.24, 149.57, 59.31, 51.59, 37.35, 20.10, 10.31, 9.77.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (dd, J = 52.8, 47.6 Hz, 1H), 9.13 (t, J = 28.8 Hz, 1H), 4.96-4.50 (m, 1H), 3.47-2.92 (m, 2H), 2.46-1.89 (m, 2H), 1.15-0.23 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.60, 158.24, 149.57, 59.31, 51.59, 37.35, 20.10, 10.31, 9.77.
【0451】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0452】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は33%であった。
【0453】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 422.14, tR =1.65 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.06-5.12 (m, 1H), 5.15-4.62 (m, 1H), 4.29-3.82 (m, 1H), 3.79-3.02 (m, 3H), 2.99-2.34 (m, 1H), 2.31-2.15(m, 1H), 2.10-1.50 (m, 7H), 1.48-1.26 (m, 5H), 1.17-0.95 (m, 2H), 0.86-0.69(m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.06-5.12 (m, 1H), 5.15-4.62 (m, 1H), 4.29-3.82 (m, 1H), 3.79-3.02 (m, 3H), 2.99-2.34 (m, 1H), 2.31-2.15(m, 1H), 2.10-1.50 (m, 7H), 1.48-1.26 (m, 5H), 1.17-0.95 (m, 2H), 0.86-0.69(m, 2H).
【0454】
実施例42
N-((R)-3-((S)-6-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-2-(シクロペンチルメチル)-3-プロピオニル)-N-ヒドロキシホルムアミドの合成
N-((R)-3-((S)-6-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-2-(シクロペンチルメチル)-3-プロピオニル)-N-ヒドロキシホルムアミドの合成
【0455】
【化53】
【0456】
工程1：操作は実施例1における工程1と同様であった。
【0457】
工程2：操作は実施例1における工程2と同様であった。
【0458】
工程3：操作は実施例1における工程3と同様であった。
【0459】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 214.16, tR = 0.94min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67-7.58 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.41 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 0.85-0.60 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 144.90, 130.95, 127.05, 114.21, 36.52, 20.20, 11.92, 7.25.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67-7.58 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.41 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 0.85-0.60 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 144.90, 130.95, 127.05, 114.21, 36.52, 20.20, 11.92, 7.25.
【0460】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0461】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様で、カラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）によって、白色固体を得たが、2つの工程の収率は33%であった。
【0462】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 412.18，tR = 1.60 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44-7.11 (m, 5H), 5.58 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.89-2.64 (m, 4H), 2.51-2.02 (m, 2H), 1.95-0.94 (m, 11H), 0.89-0.29 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44-7.11 (m, 5H), 5.58 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.89-2.64 (m, 4H), 2.51-2.02 (m, 2H), 1.95-0.94 (m, 11H), 0.89-0.29 (m, 4H).
【0463】
実施例43
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(4-モルホリルフェニル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(4-モルホリルフェニル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0464】
【化54】
【0465】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0466】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0467】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 302.05, tR = 1.06 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 37.9, 11.2 Hz, 2H), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.33 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 0.78-0.53 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.87, 147.72, 130.32, 120.50, 115.35, 66.04, 59.59, 51.66, 48.71, 37.81, 20.35, 10.34, 9.73.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 37.9, 11.2 Hz, 2H), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.33 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 0.78-0.53 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.87, 147.72, 130.32, 120.50, 115.35, 66.04, 59.59, 51.66, 48.71, 37.81, 20.35, 10.34, 9.73.
【0468】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0469】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0470】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は20％であった。
【0471】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 514.83, tR = 1.56 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.71 (d, J = 18.0 Hz, 3H), 3.17 (d, J = 17.6 Hz, 3H), 2.82 (d, J = 28.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.67-1.08 (m, 3H), 0.89-0.52 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.71 (d, J = 18.0 Hz, 3H), 3.17 (d, J = 17.6 Hz, 3H), 2.82 (d, J = 28.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.67-1.08 (m, 3H), 0.89-0.52 (m, 4H).
【0472】
実施例44
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(ピラジン-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(ピラジン-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0473】
【化55】
【0474】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0475】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0476】
LC-MS (ESI): [M+1]+ =219.14, tR = 0.57 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.98 (d, J = 96.9 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 81.8 Hz, 2H), 4.66-4.49 (m, 1H), 3.26-2.81 (m, 2H), 2.29-1.62 (m, 2H), 0.63-0.09 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 148.55, 144.82, 137.12, 133.80, 60.43, 52.76, 37.11, 20.13, 9.77, 8.95, 8.64.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.98 (d, J = 96.9 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 81.8 Hz, 2H), 4.66-4.49 (m, 1H), 3.26-2.81 (m, 2H), 2.29-1.62 (m, 2H), 0.63-0.09 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 148.55, 144.82, 137.12, 133.80, 60.43, 52.76, 37.11, 20.13, 9.77, 8.95, 8.64.
【0477】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0478】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0479】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は20%であった。
【0480】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 390.52, tR = 1.36min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.86-11.39 (m, 1H), 10.31 (d, J = 98.3 Hz, 1H), 7.83-6.53 (m, 3H), 5.52-4.73 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 44.5, 40.2 Hz, 1H), 3.94-3.35 (m, 2H), 3.03-0.74 (m, 13H), 0.71-0.24 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.86-11.39 (m, 1H), 10.31 (d, J = 98.3 Hz, 1H), 7.83-6.53 (m, 3H), 5.52-4.73 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 44.5, 40.2 Hz, 1H), 3.94-3.35 (m, 2H), 3.03-0.74 (m, 13H), 0.71-0.24 (m, 4H).
【0481】
実施例45
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(ピリミジン-4-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(ピリミジン-4-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0482】
【化56】
【0483】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0484】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0485】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 219.14, tR = 0.43 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 31.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 3.50-3.15 (m, 2H), 2.57-2.00 (m, 2H), 0.88-0.58 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.77, 152.74, 150.17, 111.15, 60.98, 52.82, 36.76, 20.08, 9.91, 8.50.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 31.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 3.50-3.15 (m, 2H), 2.57-2.00 (m, 2H), 0.88-0.58 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.77, 152.74, 150.17, 111.15, 60.98, 52.82, 36.76, 20.08, 9.91, 8.50.
【0486】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0487】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0488】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は20%であった。
【0489】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 390.52, tR = 1.38min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.52-2.98 (m, 3H), 2.89-2.34 (m, 3H), 1.92-1.09 (m, 7H), 0.89 (s, 3H), 0.68-0.42 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.52-2.98 (m, 3H), 2.89-2.34 (m, 3H), 1.92-1.09 (m, 7H), 0.89 (s, 3H), 0.68-0.42 (m, 4H).
【0490】
実施例46
(S)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0491】
【化57】
【0492】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0493】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0494】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 236.09, tR = 1.00 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.25 (s, 1H), 8.11-7.80 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 3.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.44-3.15 (m, 2H), 2.59-1.94 (m, 2H), 0.84-0.47 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.09, 157.99, 155.50, 144.99, 118.16, 118.10, 60.33, 52.77, 37.08, 20.12, 9.73, 8.73.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.25 (s, 1H), 8.11-7.80 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 3.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.44-3.15 (m, 2H), 2.59-1.94 (m, 2H), 0.84-0.47 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.09, 157.99, 155.50, 144.99, 118.16, 118.10, 60.33, 52.77, 37.08, 20.12, 9.73, 8.73.
【0495】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0496】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0497】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は36％であった。
【0498】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 407.52, tR = 1.93 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (d, J = 191.4 Hz, 1H), 9.42 (d, J = 136.3 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 70.7, 24.8 Hz, 2H), 7.65-7.17 (m, 1H), 5.20-4.40 (m, 1H), 4.16-1.83 (m, 7H), 1.79-0.97 (m, 9H), 0.97-0.21 (m, 6H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (d, J = 191.4 Hz, 1H), 9.42 (d, J = 136.3 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 70.7, 24.8 Hz, 2H), 7.65-7.17 (m, 1H), 5.20-4.40 (m, 1H), 4.16-1.83 (m, 7H), 1.79-0.97 (m, 9H), 0.97-0.21 (m, 6H).
【0499】
実施例47
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0500】
【化58】
【0501】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0502】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0503】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 238.45, tR = 1.09 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.24 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.38 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 0.72-0.45 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 168.01, 159.21, 129.86, 124.06, 60.16, 52.75, 36.68, 20.02, 11.03, 9.78, 8.73.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.24 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.38 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 0.72-0.45 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 168.01, 159.21, 129.86, 124.06, 60.16, 52.75, 36.68, 20.02, 11.03, 9.78, 8.73.
【0504】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0505】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0506】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は25％であった。
【0507】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 409.53, tR = 1.38 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.02 (d, J = 79.3 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.07-8.35 (m, 1H), 7.38-6.92 (m, 1H), 5.51-4.35 (m, 1H), 3.83-3.38 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.97-2.61 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.28-1.67 (m, 4H), 1.56-1.06 (m, 6H), 0.99-0.81 (m, 2H), 0.78-0.19 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.02 (d, J = 79.3 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.07-8.35 (m, 1H), 7.38-6.92 (m, 1H), 5.51-4.35 (m, 1H), 3.83-3.38 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.97-2.61 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.28-1.67 (m, 4H), 1.56-1.06 (m, 6H), 0.99-0.81 (m, 2H), 0.78-0.19 (m, 4H).
【0508】
実施例48
【0509】
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(ピリダジン-3-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0510】
【化59】
【0511】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0512】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0513】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 219.14, tR = 0.55 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 4.92-4.78 (m, 1H), 3.47-3.15 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 0.85-0.59 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.33, 155.57, 145.59, 134.68, 128.12, 60.68, 52.82, 36.96, 20.13, 9.84, 8.65.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 4.92-4.78 (m, 1H), 3.47-3.15 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 0.85-0.59 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.33, 155.57, 145.59, 134.68, 128.12, 60.68, 52.82, 36.96, 20.13, 9.84, 8.65.
【0514】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0515】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0516】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は20％であった。
【0517】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 390.26, tR = 1.68 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.44 (t, J = 36.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.17-4.79 (m, 1H), 3.83-3.65 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 19.5, 9.4 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.41-2.16 (m, 2H), 2.04 (t, J = 18.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.50-1.36 (m, 6H), 0.84 (s, 3H), 0.75-0.48 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.44 (t, J = 36.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.17-4.79 (m, 1H), 3.83-3.65 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 19.5, 9.4 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.41-2.16 (m, 2H), 2.04 (t, J = 18.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.50-1.36 (m, 6H), 0.84 (s, 3H), 0.75-0.48 (m, 4H).
【0518】
実施例49
(S)-N-(3-フルオロピリジン-2-イル)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-N-(3-フルオロピリジン-2-イル)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0519】
【化60】
【0520】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0521】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0522】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 235.90, tR = 0.60 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.61-2.39 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 0.76-0.54 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.94, 150.12 (d, J = 255.5 Hz), 138.18, 137.92 (d, J = 13.4 Hz), 130.12 (d, J = 16.9 Hz), 123.10 (d, J = 5.8 Hz), 60.39, 52.83, 37.21, 20.06, 9.96, 8.50.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.61-2.39 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 0.76-0.54 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.94, 150.12 (d, J = 255.5 Hz), 138.18, 137.92 (d, J = 13.4 Hz), 130.12 (d, J = 16.9 Hz), 123.10 (d, J = 5.8 Hz), 60.39, 52.83, 37.21, 20.06, 9.96, 8.50.
【0523】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0524】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0525】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は22％であった。
【0526】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 407.33, tR = 1.63 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.57-10.32 (m, 1H), 10.30-10.06 (m, 1H), 9.11-8.61 (m, 1H), 8.59-7.77 (m, 2H), 7.82-7.13 (m, 1H), 5.25-4.52 (m, 1H), 3.75-3.52 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.22-3.01 (m, 2H), 2.95-2.57 (m, 1H), 2.36-1.70 (m, 2H), 1.55-1.25 (m, 7H), 1.11-0.35 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.57-10.32 (m, 1H), 10.30-10.06 (m, 1H), 9.11-8.61 (m, 1H), 8.59-7.77 (m, 2H), 7.82-7.13 (m, 1H), 5.25-4.52 (m, 1H), 3.75-3.52 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.22-3.01 (m, 2H), 2.95-2.57 (m, 1H), 2.36-1.70 (m, 2H), 1.55-1.25 (m, 7H), 1.11-0.35 (m, 4H).
【0527】
実施例50
(S)-N-シクロプロピル-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-N-シクロプロピル-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0528】
【化61】
【0529】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0530】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0531】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 182.98, tR = 0.550 min
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 3.93 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.24-1.78 (m, 2H), 0.97-0.25 (m, 8H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.92, 60.94, 54.70, 39.27, 22.37, 22.09, 11.00, 9.48, 6.30, 6.27.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 3.93 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.24-1.78 (m, 2H), 0.97-0.25 (m, 8H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.92, 60.94, 54.70, 39.27, 22.37, 22.09, 11.00, 9.48, 6.30, 6.27.
【0532】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0533】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0534】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は25％であった。
【0535】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 352.33, tR = 1.47 min
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.13-5.33 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.33-2.98 (m, 2H), 2.64-1.84 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 12H), 1.39-1.21 (m, 4H), 1.19-0.52 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.13-5.33 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.33-2.98 (m, 2H), 2.64-1.84 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 12H), 1.39-1.21 (m, 4H), 1.19-0.52 (m, 3H).
【0536】
実施例51
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0537】
【化62】
【0538】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0539】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0540】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 219.14, tR = 0.43 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.92-4.46 (m, 1H), 3.42-2.98 (m, 2H), 2.48-1.85 (m, 5H), 0.88-0.41 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.14, 157.01, 146.07, 108.59, 59.22, 51.52, 37.47, 20.13, 16.53, 10.22, 9.90.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.92-4.46 (m, 1H), 3.42-2.98 (m, 2H), 2.48-1.85 (m, 5H), 0.88-0.41 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.14, 157.01, 146.07, 108.59, 59.22, 51.52, 37.47, 20.13, 16.53, 10.22, 9.90.
【0541】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0542】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0543】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は29％であった。
【0544】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 409.34, tR = 1.84 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.02 (d, J = 79.3 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.07-8.35 (m, 1H), 7.38-6.92 (m, 1H), 5.51-4.35 (m, 1H), 3.83-3.38 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.97-2.61 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.28-1.67 (m, 4H), 1.56-1.06 (m, 6H), 0.99-0.81 (m, 2H), 0.78-0.19 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.02 (d, J = 79.3 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.07-8.35 (m, 1H), 7.38-6.92 (m, 1H), 5.51-4.35 (m, 1H), 3.83-3.38 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.97-2.61 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.28-1.67 (m, 4H), 1.56-1.06 (m, 6H), 0.99-0.81 (m, 2H), 0.78-0.19 (m, 4H).
【0545】
実施例52
(S)-N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0546】
【化63】
【0547】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0548】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0549】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 278.38, tR = 1.10 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.01-7.76 (m, 1H), 7.59 (d, J = 22.1 Hz, 1H), 4.53-4.38 (m, 2H), 3.69-3.39 (m, 3H), 2.86-2.73 (m, 6H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 1H), 1.32-0.90 (m, 2H), 0.74-0.53 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 167.17, 133.04, 123.88, 119.97, 56.50, 52.60, 48.83, 46.22, 43.03, 37.19, 20.12, 9.59, 8.76.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.01-7.76 (m, 1H), 7.59 (d, J = 22.1 Hz, 1H), 4.53-4.38 (m, 2H), 3.69-3.39 (m, 3H), 2.86-2.73 (m, 6H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 1H), 1.32-0.90 (m, 2H), 0.74-0.53 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 167.17, 133.04, 123.88, 119.97, 56.50, 52.60, 48.83, 46.22, 43.03, 37.19, 20.12, 9.59, 8.76.
【0550】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0551】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0552】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は20％であった。
【0553】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 449.35, tR = 1.13 min.
1H NMR (500 MHz,CDCl3 ) δ 7.86 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.30 (d, J = 161.0 Hz, 3H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 3.28-2.38 (m, 10H), 2.27-0.72 (m, 11H), 0.37 (d, J = 91.8 Hz, 4H).
1H NMR (500 MHz,CDCl3 ) δ 7.86 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.30 (d, J = 161.0 Hz, 3H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 3.28-2.38 (m, 10H), 2.27-0.72 (m, 11H), 0.37 (d, J = 91.8 Hz, 4H).
【0554】
実施例53
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(オキサゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(オキサゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0555】
【化64】
【0556】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0557】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0558】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 208.32, tR = 0.36 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 0.67 (d, J = 9.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.30, 152.62, 136.22, 125.77, 59.63, 51.56, 37.35, 20.08, 10.36, 9.71.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 0.67 (d, J = 9.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.30, 152.62, 136.22, 125.77, 59.63, 51.56, 37.35, 20.08, 10.36, 9.71.
【0559】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0560】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0561】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は23％であった。
【0562】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 379.23, tR = 1.49 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.57-10.73 (m, 1H), 10.59-9.67 (m, 1H), 9.10-8.40 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-6.58 (m, 1H), 3.71-3.47 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.03-2.77 (m, 1H), 2.70 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 2.55-2.41 (m, 2H), 2.29-1.79 (m, 2H), 1.63-0.89 (m, 7H), 0.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.63-0.14 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.57-10.73 (m, 1H), 10.59-9.67 (m, 1H), 9.10-8.40 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-6.58 (m, 1H), 3.71-3.47 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.03-2.77 (m, 1H), 2.70 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 2.55-2.41 (m, 2H), 2.29-1.79 (m, 2H), 1.63-0.89 (m, 7H), 0.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.63-0.14 (m, 2H).
【0563】
実施例54
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(イソオキサゾール-5-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(イソオキサゾール-5-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0564】
【化65】
【0565】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0566】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0567】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 208.11, tR = 0.57min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.98-4.32 (m, 1H), 3.29-2.98 (m, 2H), 2.45-1.87 (m, 2H), 0.85-0.47 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.75, 160.13, 152.15, 88.25, 59.47, 51.64, 37.35, 20.12, 10.27, 9.78
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.98-4.32 (m, 1H), 3.29-2.98 (m, 2H), 2.45-1.87 (m, 2H), 0.85-0.47 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.75, 160.13, 152.15, 88.25, 59.47, 51.64, 37.35, 20.12, 10.27, 9.78
【0568】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0569】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0570】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は20％であった。
【0571】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 379.23, tR = 1.53 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.99 (t, J = 150.4 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.45-7.95 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.63-6.16 (m, 1H), 5.05-4.48 (m, 1H), 3.98-3.33 (m, 2H), 3.11-1.04 (m, 12H), 1.01-0.28 (m, 6H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.99 (t, J = 150.4 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.45-7.95 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.63-6.16 (m, 1H), 5.05-4.48 (m, 1H), 3.98-3.33 (m, 2H), 3.11-1.04 (m, 12H), 1.01-0.28 (m, 6H).
【0572】
実施例55
(S)-N-(5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-N-(5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0573】
【化66】
【0574】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0575】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0576】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 265.07, tR = 1.44min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.14 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.12-2.93 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 13.4, 8.9 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 0.52-0.29 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 183.22, 167.90, 157.06, 93.24, 60.23, 52.67, 37.13, 32.51, 27.67, 20.09, 9.86, 8.49.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.14 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.12-2.93 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 13.4, 8.9 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 0.52-0.29 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 183.22, 167.90, 157.06, 93.24, 60.23, 52.67, 37.13, 32.51, 27.67, 20.09, 9.86, 8.49.
【0577】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0578】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0579】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は23％であった。
【0580】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 435.30, tR = 2.02min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.01 (d, J = 134.6 Hz, 1H), 10.47-9.87 (m, 1H), 6.74-6.29 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.05-4.42 (m, 1H), 3.96-3.16 (m, 2H), 3.05-2.71 (m, 2H), 2.51-1.95 (m, 2H), 1.36-1.13 (m, 18H), 0.90-0.50 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.01 (d, J = 134.6 Hz, 1H), 10.47-9.87 (m, 1H), 6.74-6.29 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.05-4.42 (m, 1H), 3.96-3.16 (m, 2H), 3.05-2.71 (m, 2H), 2.51-1.95 (m, 2H), 1.36-1.13 (m, 18H), 0.90-0.50 (m, 4H).
【0581】
実施例56
【0582】
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0583】
【化67】
【0584】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0585】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0586】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 221.79, tR = 0.93 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.17 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.33 (dd, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 14.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.05, 167.12, 157.36, 96.21, 59.47, 51.57, 37.49, 20.16, 12.10, 10.16, 9.88.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.17 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.33 (dd, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 14.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.05, 167.12, 157.36, 96.21, 59.47, 51.57, 37.49, 20.16, 12.10, 10.16, 9.88.
【0587】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0588】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0589】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は29％であった。
【0590】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 393.42, tR = 1.79 min.
1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.59 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.06 (d, J = 161.2 Hz, 2H), 3.46-2.23 (m, 7H), 1.96 (s, 1H), 1.72-1.14 (m, 6H), 1.03-0.28 (m, 7H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.59 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.06 (d, J = 161.2 Hz, 2H), 3.46-2.23 (m, 7H), 1.96 (s, 1H), 1.72-1.14 (m, 6H), 1.03-0.28 (m, 7H).
【0591】
実施例57
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)2-オキソエチル)カプロイル)-N-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)2-オキソエチル)カプロイル)-N-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0592】
【化68】
【0593】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0594】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0595】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 292.22, tR = 1.28 min
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 13.2, 8.5 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 0.76-0.61 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.88, 159.26, 121.96, 119.23, 117.58, 59.25, 51.77, 37.12, 20.13, 10.32, 9.60.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 13.2, 8.5 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 0.76-0.61 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.88, 159.26, 121.96, 119.23, 117.58, 59.25, 51.77, 37.12, 20.13, 10.32, 9.60.
【0596】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0597】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0598】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は32％であった。
【0599】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 463.08, tR =2.00 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.92-11.05 (m, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.07-6.63 (m, 1H), 5.60-4.50 (m, 1H), 3.71 (ddd, J = 49.1, 46.6, 9.5 Hz, 2H), 3.46-2.27 (m, 2H), 2.08 (ddd, J = 54.9, 36.3, 19.1 Hz, 2H), 1.80-1.12 (m, 6H), 1.10-0.31 (m,7H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.92-11.05 (m, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.07-6.63 (m, 1H), 5.60-4.50 (m, 1H), 3.71 (ddd, J = 49.1, 46.6, 9.5 Hz, 2H), 3.46-2.27 (m, 2H), 2.08 (ddd, J = 54.9, 36.3, 19.1 Hz, 2H), 1.80-1.12 (m, 6H), 1.10-0.31 (m,7H).
【0600】
実施例58
(R)-3-((S)-6-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-ホルミル)-N-ヒドロキシペンタンアミドの合成
(R)-3-((S)-6-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-ホルミル)-N-ヒドロキシペンタンアミドの合成
【0601】
【化69】
【0602】
工程1：操作は実施例1における工程1と同様であった。
【0603】
工程2：操作は実施例1における工程2と同様であった。
【0604】
工程3：操作は実施例1における工程3と同様であった。
【0605】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 214.16, tR = 0.94min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67-7.58 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.41 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 0.85-0.60 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 144.90, 130.95, 127.05, 114.21, 36.52, 20.20, 11.92, 7.25.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67-7.58 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.41 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 0.85-0.60 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 144.90, 130.95, 127.05, 114.21, 36.52, 20.20, 11.92, 7.25.
【0606】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0607】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0608】
工程6:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は17％であった。
【0609】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 385.49, tR = 1.65 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.48 (s, 2H), 7.15 (t, J = 21.2 Hz, 2H), 5.48-5.07 (m, 1H), 3.88-3.53 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 23.6, 16.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 51.3 Hz, 1H), 2.40-2.11 (m, 2H), 1.84-1.00 (m, 9H), 0.79-0.30 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.48 (s, 2H), 7.15 (t, J = 21.2 Hz, 2H), 5.48-5.07 (m, 1H), 3.88-3.53 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 23.6, 16.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 51.3 Hz, 1H), 2.40-2.11 (m, 2H), 1.84-1.00 (m, 9H), 0.79-0.30 (m, 4H).
【0610】
実施例59
(R)-3-((R)-6-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-N-ヒドロキシペンタンアミドの合成
(R)-3-((R)-6-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-N-ヒドロキシペンタンアミドの合成
【0611】
【化70】
【0612】
工程1：操作は実施例1における工程1と同様であった。
【0613】
工程2：操作は実施例1における工程2と同様であった。
【0614】
工程3：操作は実施例1における工程3と同様であった。
【0615】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 385.49, tR = 1.65 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 5.43 (dd, J = 36.1, 29.6 Hz, 1H), 3.93-3.79 (m, 1H), 3.48-3.31 (m, 1H), 3.09-2.28 (m, 5H), 2.07-1.90(m, 1H), 1.24 (dd, J = 26.4, 11.2 Hz, 5H), 0.78-0.61 (m, 7H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 5.43 (dd, J = 36.1, 29.6 Hz, 1H), 3.93-3.79 (m, 1H), 3.48-3.31 (m, 1H), 3.09-2.28 (m, 5H), 2.07-1.90(m, 1H), 1.24 (dd, J = 26.4, 11.2 Hz, 5H), 0.78-0.61 (m, 7H).
【0616】
実施例60
(R)-3-((S)-6-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-N-ヒドロキシペンタンアミドの合成
(R)-3-((S)-6-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-N-ヒドロキシペンタンアミドの合成
【0617】
【化71】
【0618】
工程1：操作は実施例1における工程1と同様であった。
【0619】
工程2：操作は実施例1における工程2と同様であった。
【0620】
工程3：操作は実施例1における工程3と同様であった。
【0621】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 285.17, tR = 0.57min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.80-7.61 (m, 2H), 7.58-7.39 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 9.1, 7.8 Hz, 1H), 4.93-4.76 (m, 2H), 3.69-3.22 (m, 4H), 2.96 (s, 6H), 2.67-2.22 (m, 2H), 0.88-0.63 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 147.40, 135.78, 132.90, 126.31, 126.04, 117.18, 111.46, 54.06, 52.87, 52.72, 43.42, 39.33, 38.01, 20.39, 11.70, 7.58.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.80-7.61 (m, 2H), 7.58-7.39 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 9.1, 7.8 Hz, 1H), 4.93-4.76 (m, 2H), 3.69-3.22 (m, 4H), 2.96 (s, 6H), 2.67-2.22 (m, 2H), 0.88-0.63 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 147.40, 135.78, 132.90, 126.31, 126.04, 117.18, 111.46, 54.06, 52.87, 52.72, 43.42, 39.33, 38.01, 20.39, 11.70, 7.58.
【0622】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0623】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0624】
工程6:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は17%であった。
【0625】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 456.34 tR = 1.23min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (d, J = 47.3 Hz, 1H), 9.91 (d, J = 51.5 Hz, 1H), 8.00-7.62 (m, 2H), 7.57-7.26 (m, 2H), 5.40 (dd, J = 26.3, 18.9 Hz, 1H), 5.03-4.68 (m, 2H), 4.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.64-3.50(m, 2H), 3.04-2.76 (m, 6H), 2.50 (s, 2H), 2.48-1.85 (m, 4H), 1.46-1.17 (m, 7H), 1.20-0.99 (m, 2H), 0.86-0.58 (m, 6H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (d, J = 47.3 Hz, 1H), 9.91 (d, J = 51.5 Hz, 1H), 8.00-7.62 (m, 2H), 7.57-7.26 (m, 2H), 5.40 (dd, J = 26.3, 18.9 Hz, 1H), 5.03-4.68 (m, 2H), 4.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.64-3.50(m, 2H), 3.04-2.76 (m, 6H), 2.50 (s, 2H), 2.48-1.85 (m, 4H), 1.46-1.17 (m, 7H), 1.20-0.99 (m, 2H), 0.86-0.58 (m, 6H).
【0626】
実施例61
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(4-モルホリルフェニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(4-モルホリルフェニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0627】
【化72】
【0628】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0629】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0630】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 302.05, tR = 1.06 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 37.9, 11.2 Hz, 2H), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.33 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 0.78-0.53 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.87, 147.72, 130.32, 120.50, 115.35, 66.04, 59.59, 51.66, 48.71, 37.81, 20.35, 10.34, 9.73.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 37.9, 11.2 Hz, 2H), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.33 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 0.78-0.53 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.87, 147.72, 130.32, 120.50, 115.35, 66.04, 59.59, 51.66, 48.71, 37.81, 20.35, 10.34, 9.73.
【0631】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0632】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0633】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は23％であった。
【0634】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 499.68, tR = 1.68 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 9.96-9.56 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 44.5 Hz, 2H), 4.63-4.33 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.60 (dd, J = 31.0, 9.4 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 8H), 2.25-0.45 (m, 15H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 9.96-9.56 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 44.5 Hz, 2H), 4.63-4.33 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.60 (dd, J = 31.0, 9.4 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 8H), 2.25-0.45 (m, 15H).
【0635】
実施例62
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(ピラジン-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(ピラジン-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0636】
【化73】
【0637】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0638】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0639】
LC-MS (ESI): [M+1]+ =219.14, tR = 0.57 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.98 (d, J = 96.9 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 81.8 Hz, 2H), 4.66-4.49 (m, 1H), 3.26-2.81 (m, 2H), 2.29-1.62 (m, 2H), 0.63-0.09 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 148.55, 144.82, 137.12, 133.80, 60.43, 52.76, 37.11, 20.13, 9.77, 8.95, 8.64.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.98 (d, J = 96.9 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 81.8 Hz, 2H), 4.66-4.49 (m, 1H), 3.26-2.81 (m, 2H), 2.29-1.62 (m, 2H), 0.63-0.09 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 148.55, 144.82, 137.12, 133.80, 60.43, 52.76, 37.11, 20.13, 9.77, 8.95, 8.64.
【0640】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0641】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0642】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は27％であった。
【0643】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 416.59, tR = 1.59 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.46-7.88 (m, 3H), 4.78 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 28.6, 9.4 Hz, 1H), 3.64-3.39 (m, 1H), 3.24-2.54 (m, 3H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.87-1.17 (m, 12H), 0.81-0.46 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.46-7.88 (m, 3H), 4.78 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 28.6, 9.4 Hz, 1H), 3.64-3.39 (m, 1H), 3.24-2.54 (m, 3H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.87-1.17 (m, 12H), 0.81-0.46 (m, 4H).
【0644】
実施例63
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(ピリミジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(ピリミジン-4-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0645】
【化74】
【0646】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0647】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0648】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 219.14, tR = 0.43 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 31.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 3.50-3.15 (m, 2H), 2.57-2.00 (m, 2H), 0.88-0.58 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.77, 152.74, 150.17, 111.15, 60.98, 52.82, 36.76, 20.08, 9.91, 8.50.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 31.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 3.50-3.15 (m, 2H), 2.57-2.00 (m, 2H), 0.88-0.58 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.77, 152.74, 150.17, 111.15, 60.98, 52.82, 36.76, 20.08, 9.91, 8.50.
【0649】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0650】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0651】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は24％であった。
【0652】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 416.57, tR = 1.54 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.73-2.64 (m, 4H), 2.13 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.96-1.20 (m, 12H), 0.72-0.45(m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.73-2.64 (m, 4H), 2.13 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.96-1.20 (m, 12H), 0.72-0.45(m, 4H).
【0653】
実施例64
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]
【0654】
ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0655】
【化75】
【0656】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0657】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0658】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 236.09, tR = 1.00 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.25 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 3.48-3.21 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 13.3, 9.0 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 0.79-0.54 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.10, 156.72 (d, 1JC-F = 250.3 Hz), 144.96, 131.48 (d, 2JC-F= 30.9 Hz), 131.10 (d, 2JC-F= 18.7 Hz), 118.14 (d, 3JC-F = 6.2 Hz).
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.25 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 3.48-3.21 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 13.3, 9.0 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 0.79-0.54 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.10, 156.72 (d, 1JC-F = 250.3 Hz), 144.96, 131.48 (d, 2JC-F= 30.9 Hz), 131.10 (d, 2JC-F= 18.7 Hz), 118.14 (d, 3JC-F = 6.2 Hz).
【0659】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0660】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0661】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は18％であった。
【0662】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 433.56, tR = 1.56 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.36-7.72 (m, 2H), 7.43-7.12 (m, 1H), 4.82 (d, J = 63.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 25.2, 9.4 Hz, 1H), 3.27-2.40 (m, 4H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.85-1.18 (m, 12H), 0.72-0.50 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.36-7.72 (m, 2H), 7.43-7.12 (m, 1H), 4.82 (d, J = 63.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 25.2, 9.4 Hz, 1H), 3.27-2.40 (m, 4H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.85-1.18 (m, 12H), 0.72-0.50 (m, 4H).
【0663】
実施例65
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0664】
【化76】
【0665】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0666】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0667】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 238.45, tR = 1.09 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.24 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.38 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 0.72-0.45 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 168.01, 159.21, 129.86, 124.06, 60.16, 52.75, 36.68, 20.02, 11.03, 9.78, 8.73.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.24 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.38 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 0.72-0.45 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 168.01, 159.21, 129.86, 124.06, 60.16, 52.75, 36.68, 20.02, 11.03, 9.78, 8.73.
【0668】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0669】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0670】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は19％であった。
【0671】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 435.59, tR = 1.35 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.01-4.58 (m, 1H), 3.95-3.64 (m, 1H), 3.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.10-2.82 (m, 1H), 2.58-2.11 (m, 5H), 1.87-0.91 (m, 12H), 0.72-0.58 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.01-4.58 (m, 1H), 3.95-3.64 (m, 1H), 3.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.10-2.82 (m, 1H), 2.58-2.11 (m, 5H), 1.87-0.91 (m, 12H), 0.72-0.58 (m, 4H).
【0672】
実施例66
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(ピリダジン-3-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(ピリダジン-3-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0673】
【化77】
【0674】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0675】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0676】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 219.14, tR = 0.55 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 4.92-4.78 (m, 1H), 3.47-3.15 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 0.85-0.59 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.33, 155.57, 145.59, 134.68, 128.12, 60.68, 52.82, 36.96, 20.13, 9.84, 8.65.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 4.92-4.78 (m, 1H), 3.47-3.15 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 0.85-0.59 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.33, 155.57, 145.59, 134.68, 128.12, 60.68, 52.82, 36.96, 20.13, 9.84, 8.65.
【0677】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0678】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0679】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は20％であった。
【0680】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 416.59, tR = 1.48 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.83-9.51 (m, 2H), 9.12-8.70 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 30.4, 8.8 Hz, 1H), 7.69-7.34 (m, 1H), 5.44-4.71 (m, 1H), 4.31-0.87 (m, 18H), 0.83-0.17 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.83-9.51 (m, 2H), 9.12-8.70 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 30.4, 8.8 Hz, 1H), 7.69-7.34 (m, 1H), 5.44-4.71 (m, 1H), 4.31-0.87 (m, 18H), 0.83-0.17 (m, 4H).
【0681】
実施例67
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(3-フルオロピリジン-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(3-フルオロピリジン-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0682】
【化78】
【0683】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0684】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0685】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 235.90, tR = 0.60 min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.61-2.39 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 0.76-0.54 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.94, 150.12 (d, J = 255.5 Hz), 138.18, 137.92 (d, J = 13.4 Hz), 130.12 (d, J = 16.9 Hz), 123.10 (d, J = 5.8 Hz), 60.39, 52.83, 37.21, 20.06, 9.96, 8.50.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.61-2.39 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 0.76-0.54 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 169.94, 150.12 (d, J = 255.5 Hz), 138.18, 137.92 (d, J = 13.4 Hz), 130.12 (d, J = 16.9 Hz), 123.10 (d, J = 5.8 Hz), 60.39, 52.83, 37.21, 20.06, 9.96, 8.50.
【0686】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0687】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0688】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は20%であった。
【0689】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 433.56, tR = 1.49 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.25 (d, J = 63.9 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 59.2, 44.9 Hz, 1H), 7.45 (tq, J = 16.9, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 26.9, 23.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.04-3.29 (m, 2H), 3.02-0.93 (m, 16H), 0.92-0.31 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.25 (d, J = 63.9 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 59.2, 44.9 Hz, 1H), 7.45 (tq, J = 16.9, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 26.9, 23.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.04-3.29 (m, 2H), 3.02-0.93 (m, 16H), 0.92-0.31 (m, 4H).
【0690】
実施例68
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-シクロプロピル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-シクロプロピル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0691】
【化79】
【0692】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0693】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0694】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 182.98, tR = 0.550 min
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 3.93 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.24-1.78 (m, 2H), 0.97-0.25 (m, 8H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.92, 60.94, 54.70, 39.27, 22.37, 22.09, 11.00, 9.48, 6.30, 6.27.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 3.93 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.24-1.78 (m, 2H), 0.97-0.25 (m, 8H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.92, 60.94, 54.70, 39.27, 22.37, 22.09, 11.00, 9.48, 6.30, 6.27.
【0695】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0696】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0697】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は25％であった。
【0698】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 378.59, tR = 1.49 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.88-8.46 (m, 1H), 7.89-7.36 (m, 1H), 4.55-4.09 (m, 1H), 3.69-3.37 (m, 2H), 3.38-3.26 (m, 2H), 3.25-2.89 (m, 1H), 2.87-2.55 (m, 2H), 2.42-2.12 (m, 1H), 2.08-1.81 (m, 2H), 1.80-1.24 (m, 9H), 1.00-0.24 (m, 8H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.88-8.46 (m, 1H), 7.89-7.36 (m, 1H), 4.55-4.09 (m, 1H), 3.69-3.37 (m, 2H), 3.38-3.26 (m, 2H), 3.25-2.89 (m, 1H), 2.87-2.55 (m, 2H), 2.42-2.12 (m, 1H), 2.08-1.81 (m, 2H), 1.80-1.24 (m, 9H), 1.00-0.24 (m, 8H).
【0699】
実施例69
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(オキサゾール-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(オキサゾール-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0700】
【化80】
【0701】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0702】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0703】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 208.32, tR = 0.36 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 0.67 (d, J = 9.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.30, 152.62, 136.22, 125.77, 59.63, 51.56, 37.35, 20.08, 10.36, 9.71.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 0.67 (d, J = 9.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.30, 152.62, 136.22, 125.77, 59.63, 51.56, 37.35, 20.08, 10.36, 9.71.
【0704】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0705】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0706】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は25%であった。
【0707】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 405.49, tR = 1.48 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.60 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.63-3.00 (m, 3H), 2.89-2.39 (m, 3H), 1.93-1.19 (m, 12H), 0.62-0.48 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.60 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.63-3.00 (m, 3H), 2.89-2.39 (m, 3H), 1.93-1.19 (m, 12H), 0.62-0.48 (m, 4H).
【0708】
実施例70
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(イソオキサゾール-5-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(イソオキサゾール-5-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0709】
【化81】
【0710】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0711】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0712】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 208.32, tR = 0.36 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 0.67 (d, J = 9.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.30, 152.62, 136.22, 125.77, 59.63, 51.56, 37.35, 20.08, 10.36, 9.71.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 0.67 (d, J = 9.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.30, 152.62, 136.22, 125.77, 59.63, 51.56, 37.35, 20.08, 10.36, 9.71.
【0713】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0714】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0715】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は20％であった。
【0716】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 405.46, tR = 1.53 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.40-9.93 (m, 1H), 8.54-7.96 (m, 1H), 6.56-6.17 (m, 1H), 4.92-4.22 (m, 1H), 4.11-3.12 (m, 2H), 3.10-0.92 (m, 15H), 0.91-0.22 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.40-9.93 (m, 1H), 8.54-7.96 (m, 1H), 6.56-6.17 (m, 1H), 4.92-4.22 (m, 1H), 4.11-3.12 (m, 2H), 3.10-0.92 (m, 15H), 0.91-0.22 (m, 4H).
【0717】
実施例71
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0718】
【化82】
【0719】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0720】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0721】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 221.79, tR = 0.93 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.17 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.33 (dd, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 14.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.05, 167.12, 157.36, 96.21, 59.47, 51.57, 37.49, 20.16, 12.10, 10.16, 9.88.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.17 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.33 (dd, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 14.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.05, 167.12, 157.36, 96.21, 59.47, 51.57, 37.49, 20.16, 12.10, 10.16, 9.88.
【0722】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0723】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0724】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は45％であった。
【0725】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 419.59, tR = 1.32 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.80-9.61 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.83-6.31 (m, 1H), 5.32 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 35.4 Hz, 1H), 4.32-1.82 (m, 12H), 1.79-1.10 (m, 6H), 1.06-0.20 (m, 6H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.80-9.61 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.83-6.31 (m, 1H), 5.32 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 35.4 Hz, 1H), 4.32-1.82 (m, 12H), 1.79-1.10 (m, 6H), 1.06-0.20 (m, 6H).
【0726】
実施例72
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチリル)-N-(チアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチリル)-N-(チアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0727】
【化83】
【0728】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0729】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0730】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 224.38, tR = 0.92 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.79-4.59 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 15.7, 10.7, 5.6 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 1H), 0.77-0.57 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.07, 157.46, 137.44, 114.41, 59.19, 51.59, 37.46, 20.16, 10.22, 9.94.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.79-4.59 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 15.7, 10.7, 5.6 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 1H), 0.77-0.57 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.07, 157.46, 137.44, 114.41, 59.19, 51.59, 37.46, 20.16, 10.22, 9.94.
【0731】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0732】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0733】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は21％であった。
【0734】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 421.46, tR = 1.46 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.13 (s, 1H), 10.35 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 8.87-8.56 (m, 1H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80-3.41 (m, 2H), 2.99-2.75 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 14.7, 8.7 Hz, 1H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.92-1.63 (m, 4H), 1.50 (ddd, J = 27.3, 13.9, 6.3 Hz, 5H), 1.21 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 2H), 1.04 (ddd, J = 19.6, 11.1, 7.4 Hz, 2H), 0.76-0.59 (m, 3H), 0.58-0.45 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.13 (s, 1H), 10.35 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 8.87-8.56 (m, 1H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80-3.41 (m, 2H), 2.99-2.75 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 14.7, 8.7 Hz, 1H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.92-1.63 (m, 4H), 1.50 (ddd, J = 27.3, 13.9, 6.3 Hz, 5H), 1.21 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 2H), 1.04 (ddd, J = 19.6, 11.1, 7.4 Hz, 2H), 0.76-0.59 (m, 3H), 0.58-0.45 (m, 2H).
【0735】
実施例73
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)-5-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0736】
【化84】
【0737】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0738】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0739】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 292.22, tR = 1.28 min
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 13.2, 8.5 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 0.76-0.61 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.88, 159.26, 121.96, 119.23, 117.58, 59.25, 51.77, 37.12, 20.13, 10.32, 9.60.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 13.2, 8.5 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 0.76-0.61 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.88, 159.26, 121.96, 119.23, 117.58, 59.25, 51.77, 37.12, 20.13, 10.32, 9.60.
【0740】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0741】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0742】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は20％であった。
【0743】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 489.17, tR = 2.12 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.14-11.09 (m, 1H), 10.14 (d, J = 58.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 111.4, 81.1 Hz, 2H), 5.29-4.55 (m, 1H), 4.17-3.27 (m, 2H), 3.24-2.51 (m, 2H), 2.48-0.84 (m, 14H), 0.82-0.28 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.14-11.09 (m, 1H), 10.14 (d, J = 58.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 111.4, 81.1 Hz, 2H), 5.29-4.55 (m, 1H), 4.17-3.27 (m, 2H), 3.24-2.51 (m, 2H), 2.48-0.84 (m, 14H), 0.82-0.28 (m, 3H).
【0744】
実施例74
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
(S)-5-((R)-2-(シクロペンチルメチル)-4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボキサミドの合成
【0745】
【化85】
【0746】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0747】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0748】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 224.87, tR = 0.63min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (dd, J = 52.8, 47.6 Hz, 1H), 9.13 (t, J = 28.8 Hz, 1H), 4.96-4.50 (m, 1H), 3.47-2.92 (m, 2H), 2.46-1.89 (m, 2H), 1.15-0.23 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.60, 158.24, 149.57, 59.31, 51.59, 37.35, 20.10, 10.31, 9.77.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (dd, J = 52.8, 47.6 Hz, 1H), 9.13 (t, J = 28.8 Hz, 1H), 4.96-4.50 (m, 1H), 3.47-2.92 (m, 2H), 2.46-1.89 (m, 2H), 1.15-0.23 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.60, 158.24, 149.57, 59.31, 51.59, 37.35, 20.10, 10.31, 9.77.
【0749】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0750】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0751】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は23％であった。
【0752】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 422.14, tR = 1.58min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.64 (s, 1H), 10.35 (d, J = 21.9 Hz, 1H), 9.36-9.02 (m, 1H), 8.96-8.41 (m, 1H), 4.89-4.51 (m, 1H), 2.25-1.98 (m, 2H), 1.95-0.95 (m, 12H), 0.94-0.24 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.64 (s, 1H), 10.35 (d, J = 21.9 Hz, 1H), 9.36-9.02 (m, 1H), 8.96-8.41 (m, 1H), 4.89-4.51 (m, 1H), 2.25-1.98 (m, 2H), 1.95-0.95 (m, 12H), 0.94-0.24 (m, 4H).
【0753】
実施例75
【0754】
(R)-4-((S)-6-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-(シクロペンチルメチル)-N-ヒドロキシ-4-オキソブチルアミドの合成
【0755】
【化86】
【0756】
工程1：操作は実施例1における工程1と同様であった。
【0757】
工程2：操作は実施例1における工程2と同様であった。
【0758】
工程3：操作は実施例1における工程3と同様であった。
【0759】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 214.16, tR = 0.94min.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67-7.58 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.41 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 0.85-0.60 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 144.90, 130.95, 127.05, 114.21, 36.52, 20.20, 11.92, 7.25.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67-7.58 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.41 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 0.85-0.60 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 144.90, 130.95, 127.05, 114.21, 36.52, 20.20, 11.92, 7.25.
【0760】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0761】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0762】
工程6:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は16％であった。
【0763】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 411.53, tR = 1.34 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.47 (m, 2H), 7.49-7.28 (m,1H), 7.21 (dd, J = 15.3, 12.4 Hz, 2H), 5.66-5.29 (m, 1H), 3.93-3.26 (m, 2H), 3.18-2.90 (m, 2H), 2.87-2.58 (m, 1H), 2.55-2.10 (m, 2H), 1.94-0.99 (m, 11H), 0.81-0.25 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.47 (m, 2H), 7.49-7.28 (m,1H), 7.21 (dd, J = 15.3, 12.4 Hz, 2H), 5.66-5.29 (m, 1H), 3.93-3.26 (m, 2H), 3.18-2.90 (m, 2H), 2.87-2.58 (m, 1H), 2.55-2.10 (m, 2H), 1.94-0.99 (m, 11H), 0.81-0.25 (m, 4H).
【0764】
実施例76
(R)-4-((R)-6-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-(シクロペンチルメチル)-N-ヒドロキシ-4-オキソブチルアミドの合成
(R)-4-((R)-6-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-(シクロペンチルメチル)-N-ヒドロキシ-4-オキソブチルアミドの合成
【0765】
【化87】
【0766】
得られた回転異性体を分離した。
【0767】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 411.53, tR = 1.32 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.46 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.98 (d, J = 42.9 Hz, 2H), 2.74-2.31 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.88-1.06 (m, 11H), 0.69-0.52 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.46 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.98 (d, J = 42.9 Hz, 2H), 2.74-2.31 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.88-1.06 (m, 11H), 0.69-0.52 (m, 4H).
【0768】
実施例77
(S)-2-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(ピラジン-2-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-3-カルボキサミドの合成
(S)-2-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(ピラジン-2-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-3-カルボキサミドの合成
【0769】
【化88】
【0770】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0771】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0772】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 246.92, tR = 1.02 min.
【0773】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0774】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0775】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は23％であった。
【0776】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 418.5, tR = 1.38 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.17-10.66 (m, 1H), 10.24 (d, J = 95.0 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.38 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 4.69-4.37 (m, 1H), 3.95-3.06 (m, 2H), 3.02-2.64 (m, 1H), 2.42-1.76 (m, 4H), 1.74-0.43 (m, 17H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.17-10.66 (m, 1H), 10.24 (d, J = 95.0 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.38 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 4.69-4.37 (m, 1H), 3.95-3.06 (m, 2H), 3.02-2.64 (m, 1H), 2.42-1.76 (m, 4H), 1.74-0.43 (m, 17H).
【0777】
実施例78
(S)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-2-スピロ[4.4]ノナン-3-カルボキサミドの合成
(S)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-2-スピロ[4.4]ノナン-3-カルボキサミドの合成
【0778】
【化89】
【0779】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0780】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0781】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 263.93, tR = 1.28 min.
【0782】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0783】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0784】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は20％であった。
【0785】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 435.18, tR = 2.03 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (d, J = 529.3 Hz, 2H), 7.82-6.38 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.96-2.84 (m, 3H), 2.63-1.91 (m, 6H), 1.89-0.45 (m, 17H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (d, J = 529.3 Hz, 2H), 7.82-6.38 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.96-2.84 (m, 3H), 2.63-1.91 (m, 6H), 1.89-0.45 (m, 17H).
【0786】
実施例79
(S)-2-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-3-カルボキサミドの合成
(S)-2-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-3-カルボキサミドの合成
【0787】
【化90】
【0788】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0789】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0790】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 268.09, tR = 1.21 min.
【0791】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0792】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0793】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は21％であった。
【0794】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 437.39, tR = 2.02 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.18 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 24.7, 10.3 Hz, 1H), 2.51-2.31 (m, 4H), 1.87-1.13 (m, 16H), 0.89 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.18 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 24.7, 10.3 Hz, 1H), 2.51-2.31 (m, 4H), 1.87-1.13 (m, 16H), 0.89 (s, 3H).
【0795】
実施例80
(S)-2-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-2-スピロ[4.4]ノナン-3-カルボキサミドの合成
(S)-2-((R)-2-(2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)カプロイル)-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-2-スピロ[4.4]ノナン-3-カルボキサミドの合成
【0796】
【化91】
【0797】
工程1:操作は合成一般式(X1)における工程1と同様であった。
【0798】
工程2:操作は合成一般式(X1)における工程2と同様であった。
【0799】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 249.23, tR = 0.98 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.17 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.33 (dd, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 14.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.05, 167.12, 157.36, 96.21, 59.47, 51.57, 37.49, 20.16, 12.10, 10.16, 9.88.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.17 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.33 (dd, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 14.3 Hz, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.05, 167.12, 157.36, 96.21, 59.47, 51.57, 37.49, 20.16, 12.10, 10.16, 9.88.
【0800】
工程3:操作は合成一般式(X2)における工程3と同様であった。
【0801】
工程4:操作は合成一般式(X2)における工程4と同様であった。
【0802】
工程5:操作は合成一般式(X2)における工程5と同様で、3つの工程の収率は30％であった。
【0803】
LC-MS (ESI): [M+1]+ = 421.31, tR = 1.49 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 6.62 (d, J = 31.4 Hz, 1H), 4.48-4.05 (m, 1H), 3.33 (s, 8H), 2.50 (dt, J = 3.5, 1.7 Hz, 9H), 1.87-0.99 (m, 8H), 0.96-0.73 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 6.62 (d, J = 31.4 Hz, 1H), 4.48-4.05 (m, 1H), 3.33 (s, 8H), 2.50 (dt, J = 3.5, 1.7 Hz, 9H), 1.87-0.99 (m, 8H), 0.96-0.73 (m, 2H).
【0804】
対照実験1
B、C化合物は特許CN101584694 AおよびCN101869563A由来のものである。
B、C化合物は特許CN101584694 AおよびCN101869563A由来のものである。
【0805】
【表28】
【0806】
Sybyl採点はSybyl X2ソフトの採点関数によってつけられたもので、点数が高いほど、予想される最小発育阻止濃度が低いことを示す。実験で測定された最小発育阻止濃度を合わせ、3員環の導入による活性向上に対する作用が明らかであることがわかる。
【0807】
対照実験2
LBM415、GSK1322322などのPDF阻害剤は代謝過程において芳香族ヒドロキシアミン、芳香族ヒドラジン系の活性種が生じ、さらにヒトメトヘモグロビン血症の発生につながる。そのため、本特許は連続波長法を使用し、血液サンプルの紫外可視分光光度計で500～700 nmの波長範囲における吸収スペクトルを走査し、さらに3名の健常なボランティアの血液サンプルの合成された化合物による作用後のメトヘモグロビンの含有量を計算した。
LBM415、GSK1322322などのPDF阻害剤は代謝過程において芳香族ヒドロキシアミン、芳香族ヒドラジン系の活性種が生じ、さらにヒトメトヘモグロビン血症の発生につながる。そのため、本特許は連続波長法を使用し、血液サンプルの紫外可視分光光度計で500～700 nmの波長範囲における吸収スペクトルを走査し、さらに3名の健常なボランティアの血液サンプルの合成された化合物による作用後のメトヘモグロビンの含有量を計算した。
【0808】
実験材料：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADPH）還元系で、グルコース-6-リン酸二ナトリウム、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドおよびグルコース-6-リン酸脱水素酵素（上海源叶生物技術公司から購入）を1 mLのリン酸緩衝溶液（PBS, pH 7.4）に入れて37℃のシェーカー型水浴で10 min振とうし、0℃に冷却した。混合ヒト由来肝臓細胞画分S9はXenotech社から購入された（20 mg S9タンパク質/1 mL懸濁媒体)。化合物を濃度50 mMの保存液に調製し、-20℃で保存して使用に備えた。ダプソン（Dapsone）を陽性対照実験試薬として使用し、Sigma Aldrichから購入された。 1％ w/v Triton X-100は自分で調製した。血液サンプルをEDTA抗凝血剤を含有するバキュテナー（Vacutainer）管で収集し（BD, Franklin Lakes, 米国）、3名の健常なボランティアから採取した後、すぐ使用した。
【0809】
血液サンプルと薬物インキュベート系の調製：250 μLのインキュベート系は220 μLの全血、25 μLのS9(最終濃度：2 mg S9タンパク質/mLインキュベート液)、2.5 μLのNADPH形成系（最終濃度：10 mM G-6-P, 1 mM NADP, 7.5 units/mL) および2.5 μLの化合物保存液（最終濃度500 μM)からなる。2 mLのインキュベート系をエッペンドルフ(Eppendorf)管に入れ、37℃の水浴において振とうしながら5時間インキュベートした。
【0810】
メトヘモグロビンの含有量の測定：60 μLのインキュベート後のサンプルを取り、3.0 mLの1％ Triton X-100で分解させた後、紫外可視分光光度計によってメトヘモグロビン（MetHb）の含有量を測定した。Triton X-100溶液をブランク対照とした。サンプルをキュベットに入れて1分間後、被験サンプルのスペクトルを記録し、波長は500 nm～700 nmで、2 mgのフェリシアン化カリウムを入れた後、2分間静止させ、サンプルの血における第一鉄を完全に酸化した後、フェリシアン化カリウム飽和のメトヘモグロビンの標準スペクトルを得た。メトヘモグロビン形成の百分率含有量（MetHb％）は630 nmにおける吸光度値から得られた。MetHb％ = (A'-AB')/AM'で、ここで、A'は630 nmにおけるサンプルの総吸光度で、AB'は630 nmにおけるサンプル中における還元型血の基準吸光度で、AM'は630 nmにおけるフェリシアン化カリウム飽和の酸化型血の吸光度である。
【0811】
【表29】
【0812】
体外毒性実験の結果から、対照薬LBM415、GSK1322322と比べ、合成されたスピロ3員環化合物2、3、6、7、8および9は血液のメトヘモグロビン形成率が低く、アミド生物電子等価体のアゾール系化合物の毒性は非常に小さかったことが示された。
【0813】
対照実験3
【0814】
【表30】
【0815】
対照化合物と比べ、合成された化合物のグラム陰性菌のモラクセラ・カタラーリスに対する抗菌活性が顕著に向上した。