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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B1)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-01-04
(45)【発行日】2022-02-10
(54)【発明の名称】癒着防止フィルム
(51)【国際特許分類】
A61L 31/12 20060101AFI20220203BHJP
A61L 31/06 20060101ALI20220203BHJP
A61L 31/14 20060101ALI20220203BHJP
【ＦＩ】
A61L31/12
A61L31/06
A61L31/14 500
【請求項の数】
4
(21)【出願番号】P 2021108879
(22)【出願日】2021-06-30
【審査請求日】2021-07-13
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】520034200
【氏名又は名称】株式会社ＰＭＡＴ
(73)【特許権者】
【識別番号】504182255
【氏名又は名称】国立大学法人横浜国立大学
(74)【代理人】
【識別番号】110001634
【氏名又は名称】特許業務法人 志賀国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】朱 性宇
(72)【発明者】
【氏名】飯島 一智
(72)【発明者】
【氏名】山崎 誠
【審査官】渡邉 潤也
(56)【参考文献】
【文献】特開２０２１－０３７１８１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０００－１１６７６５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０２１－０７８６４２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００４－０５１５３１（ＪＰ，Ａ）
【文献】Colloids and Surfaces B: Biointerfaces，2016年，139，p.95-99
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｌ
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアニオン性ポリマーと、キトサン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のカチオン性ポリマーとを含むポリイオンコンプレックスのナノ粒子から構成され、前記カチオン性ポリマーの脱アセチル化度は７５％以上１００％以下であり、
前記アニオン性ポリマーに含まれるアニオン性官能基（－ＣＨ ２ －ＣＯ ２ － 及び－ＣＨ ２ －ＣＯ ２ Ｈ）のモル数と、カチオン性ポリマーに含まれるカチオン性官能基（－ＮＨ ２ ）のモル数との比が、０．８:１～１．２:１である、癒着防止フィルム。
【請求項2】
厚さが５μｍ以上５００μｍ以下である、請求項１に記載の癒着防止フィルム。
【請求項3】
前記カルボキシメチルセルロースの重量平均分子量が５，０００以上５０万以下である、請求項１又は２に記載の癒着防止フィルム。
【請求項4】
前記カチオン性ポリマーの重量平均分子量が５，０００以上５０万以下である、請求項１～３のいずれか一項に記載の癒着防止フィルム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、癒着防止フィルムに関する。
【背景技術】
【0002】
手術によって傷ついた正常な組織同士を縫合すると、その組織はくっついて自然に治癒（創傷治癒）する。しかし、手術後の治癒の過程で本来は離れている組織同士がくっつくことがある。癒着（ゆちゃく）とは、炎症により、本来離れているべき組織同士がくっついてしまうことをいう。手術後の癒着は、腹部手術の場合の激しい腹痛、婦人科手術後の不妊、神経外科手術後の身体障害など、術式によって異なる合併症を引き起こすことがある。
【0003】
開腹手術では、臨床的に問題とされない癒着を含めると９０％以上の確率で癒着が生じるとされており、癒着防止目的に癒着防止吸収性バリアが市販されている。
【0004】
癒着防止吸収性バリアの市販品としては、科研製薬株式会社が販売するセプラフィルム（登録商標）（非特許文献１）、及び、ジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社が販売するインターシード（登録商標）（非特許文献２）等がある。セプラフィルム（登録商標）は、原材料としてヒアルロン酸ナトリウム及びカルボキシメチルセルロースを２：１の割合（重量比）で含有する、生体吸収性材料である。インターシード（登録商標）は、酸化再生セルロースを編んだ類白色の布状シートである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【文献】医療用品 ０４ 整形用品、癒着防止吸収性バリア、セプラフィルム（登録商標）、２０２１年３月改訂、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、［令和３年５月２４日検索］、インターネット<URL: https://www.info.pmda.go.jp/ygo/pack/480348/20900BZY00790000_A_14_01/>
【文献】医療用品 ０４ 整形用品、癒着防止吸収性バリア、インターシード（登録商標）、２０１８年９月改訂、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、［令和３年５月２４日検索］、インターネット<URL: https://www.info.pmda.go.jp/ygo/pack/340216/20300BZY01058000_A_07_05/>
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
癒着防止吸収性バリアの市販品では、何れも手術後の癒着を低減できる。しかし、市販品の癒着防止吸収性バリアを処置しても、まだ、５０％程度で癒着が発生してしまう。何れも生体内で代謝されやすい材料であり、手術後に処置されると、短い時間に膨潤し、切口付近にある組織の成長より早く代謝してしまい、バリア効果が減り、癒着が発生したと考えられる。
【0007】
本発明は、手術後の癒着防止効果が優れる、癒着防止フィルムを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は、以下の態様を有する。
［１］ カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアニオン性ポリマーと、キトサン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のカチオン性ポリマーとを含むポリイオンコンプレックスのナノ粒子から構成され、
前記カチオン性ポリマーの脱アセチル化度は７５％以上１００％以下であり、
前記アニオン性ポリマーに含まれるアニオン性官能基（－ＣＨ ２ －ＣＯ ２ － 及び－ＣＨ ２ －ＣＯ ２ Ｈ）のモル数と、カチオン性ポリマーに含まれるカチオン性官能基（－ＮＨ ２ ）のモル数との比が、０．８:１～１．２:１である、癒着防止フィルム。
［２］ 厚さが５μｍ以上５００μｍ以下である、［１］に記載の癒着防止フィルム。
［３］ 前記カルボキシメチルセルロースの重量平均分子量が５，０００以上５０万以下である、［１］又は［２］に記載の癒着防止フィルム。
［４］ 前記カチオン性ポリマーの重量平均分子量が５，０００以上５０万以下である、［１］～［３］のいずれか一項に記載の癒着防止フィルム。
［１］ カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアニオン性ポリマーと、キトサン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のカチオン性ポリマーとを含むポリイオンコンプレックスのナノ粒子から構成され、
前記カチオン性ポリマーの脱アセチル化度は７５％以上１００％以下であり、
前記アニオン性ポリマーに含まれるアニオン性官能基（－ＣＨ ２ －ＣＯ ２ － 及び－ＣＨ ２ －ＣＯ ２ Ｈ）のモル数と、カチオン性ポリマーに含まれるカチオン性官能基（－ＮＨ ２ ）のモル数との比が、０．８:１～１．２:１である、癒着防止フィルム。
［２］ 厚さが５μｍ以上５００μｍ以下である、［１］に記載の癒着防止フィルム。
［３］ 前記カルボキシメチルセルロースの重量平均分子量が５，０００以上５０万以下である、［１］又は［２］に記載の癒着防止フィルム。
［４］ 前記カチオン性ポリマーの重量平均分子量が５，０００以上５０万以下である、［１］～［３］のいずれか一項に記載の癒着防止フィルム。
【発明の効果】
【0009】
本発明の癒着防止フィルムは、手術後の癒着防止効果が優れる。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【発明を実施するための形態】
【0011】
≪癒着防止フィルム≫
本実施形態の癒着防止フィルムは、カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアニオン性ポリマーと、キトサン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のカチオン性ポリマーとが、ポリイオンコンプレックスを形成している。
本実施形態の癒着防止フィルムは、カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアニオン性ポリマーと、キトサン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のカチオン性ポリマーとが、ポリイオンコンプレックスを形成している。
【0012】
本実施形態の癒着防止フィルムにおいて、ポリイオンコンプレックスは、アニオン性ポリマーとカチオン性ポリマーとを水溶液中で混合することで静電相互作用により形成される複合体である。ポリイオンコンプレックスは、アニオン性ポリマーとしてカルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を、カチオン性ポリマーとしてキトサン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を使用して得られる。
【0013】
本実施形態に係る癒着防止フィルムに含まれるカルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアニオン性ポリマーとキトサン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のカチオン性ポリマーとの比は、特に限定されるものではないが、例えば、カルボキシメチルセルロースに含まれるアニオン性官能基（－ＣＨ２－ＣＯ２
－及び－ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ）のモル数と、カチオン性ポリマーに含まれるカチオン性官能基（－ＮＨ２）のモル数との比が、０．８：１～１．２：１となる範囲であることが好ましく、０．９：１～１．１：１となる範囲であることがより好ましく、０．９５：１～１．０５：１となる範囲であることが更に好ましく、１：１となる範囲であることが更により好ましい。
【0014】
本実施形態に係る癒着防止フィルムの厚さは、例えば、５μｍ以上５００μｍ以下であることが好ましく、１０μｍ以上２００μｍ以下であることがより好ましく、１５μｍ以上１００μｍ以下であることがさらに好ましい。手術後の癒着防止のためのバリア効果に優れるフィルムが得られるという観点から、本実施形態に係る癒着防止フィルムの厚さは、５μｍ以上であることが好ましく、１０μｍ以上であることがより好ましく、１５μｍ以上であることがさらに好ましい。吸収性に優れるフィルムが得られるという観点から、本実施形態に係る癒着防止フィルムの厚さは、５００μｍ以下であることが好ましく、２００μｍ以下であることがより好ましく、１００μｍ以下であることがさらに好ましい。
【0015】
（カルボキシメチルセルロース及びその塩）
本実施形態に係る癒着防止フィルムは、カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアニオン性ポリマーを含む。カルボキシメチルセルロース及びその塩はアニオン性ポリマーである。カルボキシメチルセルロース及びその塩は入手しやすい工業原料であり、経済性に優れる。
本実施形態に係る癒着防止フィルムは、カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアニオン性ポリマーを含む。カルボキシメチルセルロース及びその塩はアニオン性ポリマーである。カルボキシメチルセルロース及びその塩は入手しやすい工業原料であり、経済性に優れる。
【0016】
カルボキシメチルセルロースの重量平均分子量は、例えば、５，０００以上５０万以下でよい。液体と接触した場合の寸法安定性に優れると共に、手術後の癒着防止のためのバリア効果に優れるフィルムが得られるという観点から、本実施形態に係るカルボキシメチルセルロースの重量平均分子量は、１万以上４０万以下であることが好ましく、５万以上３０万以下であることがより好ましく、１０万以上２０万以下であることが更に好ましい。カルボキシメチルセルロースの重量平均分子量は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィーにより測定することができる。
【0017】
カルボキシメチルセルロースの塩としては、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩であることが好ましい。ナトリウムの置換度としては、例えば０．６０～０．９５であり得る。ここで、置換度とは、モノマー単位当たりナトリウムカルボキシメチル基（ＣＨ２ＣＯＯＮａ）で置換されたヒドロキシル基の数をいう。
【0018】
（キトサン及びその塩）
本実施形態に係る癒着防止フィルムは、キトサン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のカチオン性ポリマーを含む。キトサン及びその塩（以下、まとめて「カチオン性ポリマー」と記載することがある。）としては、特に制限されるものではなく、例えば、カニ、エビ等の甲殻類の外骨格から得られるキチンを脱アセチル化して得たものを利用することができる。キトサンの塩としては、例えば、塩酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩等の形態が挙げられる。キトサン及びその塩はカチオン性ポリマーである。キトサン及びその塩は入手しやすい工業原料であり、経済性に優れる。
本実施形態に係る癒着防止フィルムは、キトサン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のカチオン性ポリマーを含む。キトサン及びその塩（以下、まとめて「カチオン性ポリマー」と記載することがある。）としては、特に制限されるものではなく、例えば、カニ、エビ等の甲殻類の外骨格から得られるキチンを脱アセチル化して得たものを利用することができる。キトサンの塩としては、例えば、塩酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩等の形態が挙げられる。キトサン及びその塩はカチオン性ポリマーである。キトサン及びその塩は入手しやすい工業原料であり、経済性に優れる。
【0019】
前記カチオン性ポリマーの重量平均分子量は、例えば、５，０００以上５０万以下でよい。液体と接触した場合の寸法安定性に優れると共に、手術後の癒着防止のためのバリア効果に優れるフィルムが得られるという観点から、本実施形態に係るカチオン性ポリマーの重量平均分子量は、１万以上４０万以下であることが好ましく、５万以上３０万以下であることがより好ましく、１０万以上２０万以下であることが更に好ましい。カチオン性ポリマーの重量平均分子量は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィーにより測定することができる。
【0020】
前記カチオン性ポリマーの脱アセチル化度は、例えば、６０％以上１００％以下でよい。液体と接触した場合の寸法安定性に優れると共に、手術後の癒着防止のためのバリア効果に優れるフィルムが得られるという観点から、本実施形態に係るカチオン性ポリマーの脱アセチル化度は、７５％以上１００％以下であることが好ましく、８０％以上９８％以下であることがより好ましく、８５％以上９５％以下であることが更に好ましい。カチオン性ポリマーの脱アセチル化度は、例えば、ＮＭＲ測定、赤外吸収スペクトル測定により、－ＮＨ２基と－ＮＨＣＯＣＨ３基の比率を算出することにより、求めることができる。
【0021】
＜癒着防止フィルムの製造方法＞
本実施形態の癒着防止フィルムは、カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアニオン性ポリマーと、キトサン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のカチオン性ポリマーとを混合して、前記アニオン性ポリマーと前記カチオン性ポリマーとを含むポリイオンコンプレックスを形成し、このポリイオンコンプレックスをフィルムに成形することにより製造することができる。
本実施形態の癒着防止フィルムは、カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアニオン性ポリマーと、キトサン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のカチオン性ポリマーとを混合して、前記アニオン性ポリマーと前記カチオン性ポリマーとを含むポリイオンコンプレックスを形成し、このポリイオンコンプレックスをフィルムに成形することにより製造することができる。
【0022】
前記アニオン性ポリマーと前記カチオン性ポリマーとを混合する方法は、特に限定されるものではないが、均質なポリイオンコンプレックスが得られるという観点から、それぞれの溶液を調製し、両溶液を混合する方法が好ましい。溶液を調製する際に用いる溶媒としては、水が好ましく、蒸留水又は超純水がより好ましい。溶媒としては、必要に応じて、緩衝液を用いてもよく、酢酸、アルコール等の有機溶媒を添加してもよい。
【0023】
アニオン性ポリマー溶液における、カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアニオン性ポリマーの濃度は特に限定されるものではないが、例えば、０．１ｍｇ／ｍＬ以上２００．０ｍｇ／ｍＬ以下の範囲とすることができる。混合の操作性を向上させる観点からは、アニオン性ポリマーの濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ以上５０．０ｍｇ／ｍＬ以下の範囲であることが好ましい。
【0024】
カチオン性ポリマー溶液における、キトサン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のカチオン性ポリマーの濃度は特に限定されるものではないが、例えば、０．１ｍｇ／ｍＬ以上２００．０ｍｇ／ｍＬ以下の範囲とすることができる。混合の操作性を向上させる観点からは、アニオン性ポリマーの濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ以上５０．０ｍｇ／ｍＬ以下の範囲であることが好ましい。
【0025】
前記アニオン性ポリマーと前記カチオン性ポリマーとを混合する温度条件は、特に限定されるものではないが、例えば、０～１００℃であることが好ましく、４～８０℃であることがより好ましい。
【0026】
前記アニオン性ポリマーと前記カチオン性ポリマーとを混合する際には、カルボキシメチルセルロースに含まれるアニオン性官能基のモル数と、カチオン性ポリマーに含まれるカチオン性官能基のモル数との比が、上述した範囲内となるように、使用するアニオン性ポリマー溶液及びカチオン性ポリマー溶液の割合を決定することが好ましい。また、例えば、アニオン性ポリマー溶液及びカチオン性ポリマー溶液のいずれか一方の溶液に対し、他方の溶液をゲル形成が飽和するまで滴下することで、カルボキシメチルセルロースに含まれるアニオン性官能基のモル数と、カチオン性ポリマーに含まれるカチオン性官能基のモル数との比が、約１：１となるようにすることもできる。
【0027】
前記アニオン性ポリマーと前記カチオン性ポリマーとを混合した後、超音波処理を行うことが好ましい。これにより、ポリイオンコンプレックスの収率を向上させることができる。
【0028】
ポリイオンコンプレックスをフィルムに成形する方法は、特に限定されるものではないが、ポリイオンコンプレックスの分散液を塗布し乾燥する方法、ポリイオンコンプレックスを加熱加圧する方法が挙げられる。
【0029】
ポリイオンコンプレックスの分散液を塗布し乾燥してフィルムに成形する場合、前記アニオン性ポリマーと前記カチオン性ポリマーとを含むポリイオンコンプレックスの分散液を、支持体上に塗布する。支持体としては、限定されないが、テフロン（登録商標）のフィルムが好ましい。ロールコーター、ナイフコーター、ロールナイフコーター、エアナイフコーター、ダイコーター、バーコーター、グラビアコーター、カーテンコーター等の塗工機によって塗布することができる。
【実施例】
【0030】
以下、具体的実施例により、本発明についてさらに詳しく説明する。ただし、本発明は、以下に示す実施例に何ら限定されるものではない。
【0031】
＜原料＞
キトサン（フレーク状、重量平均分子量（Ｍｗ）：約１００，０００、脱アセチル化度９０．２％、以下、「ＣＨＩ」という。）、及び、木材パルプに由来するカルボキシメチルセルロースナトリウム塩（重量平均分子量（Ｍｗ）：約１３５，０００、以下、「ＣＭＣ」という。）は、ナカライテスク株式会社から購入した。
キトサン（フレーク状、重量平均分子量（Ｍｗ）：約１００，０００、脱アセチル化度９０．２％、以下、「ＣＨＩ」という。）、及び、木材パルプに由来するカルボキシメチルセルロースナトリウム塩（重量平均分子量（Ｍｗ）：約１３５，０００、以下、「ＣＭＣ」という。）は、ナカライテスク株式会社から購入した。
【0032】
＜癒着防止フィルムの製造＞
［実施例１］
１．０ｍｇ／ｍＬのＣＭＣ水溶液、及び、０．１％（Ｖｏｌ／Ｖｏｌ）の酢酸水溶液中の１．０ｍｇ／ｍＬのＣＨＩ溶液を調製した。
次に、両者が同じ体積ずつになるよう、１．０ｍｇ／ｍＬのＣＭＣ水溶液に１．０ｍｇ／ｍＬのＣＨＩ溶液を滴下し、２５℃、１５ｍｉｎ、７００ｒｐｍで撹拌し、懸濁液を調製した。
［実施例１］
１．０ｍｇ／ｍＬのＣＭＣ水溶液、及び、０．１％（Ｖｏｌ／Ｖｏｌ）の酢酸水溶液中の１．０ｍｇ／ｍＬのＣＨＩ溶液を調製した。
次に、両者が同じ体積ずつになるよう、１．０ｍｇ／ｍＬのＣＭＣ水溶液に１．０ｍｇ／ｍＬのＣＨＩ溶液を滴下し、２５℃、１５ｍｉｎ、７００ｒｐｍで撹拌し、懸濁液を調製した。
【0033】
懸濁液を５０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎの条件で遠心分離し、凝集したコンプレックスゲル体を廃棄し、上清を、再度、１５０００ｒｐｍ、３０ｍｉｎの条件で遠心分離した。
【0034】
上清を廃棄し、ポリイオンコンプレックス（ＰＩＣ）のナノ粒子が得られた。体積が遠心分離前の懸濁液に対して１/８０になるように、得られたナノ粒子に純水を加え、超音波処理を行い、濃縮分散液を調製した。
【0035】
テフロン（登録商標）のフィルム上に、５００μＬの濃縮分散液を塗布し、３７℃で充分乾燥させ、厚さが約４５μｍ(４５μｍ±５μｍ)、直径が約２０ｍｍの円形の、実施例１の癒着防止フィルムを作製した。
【0036】
［比較例１］
１０ｍｇ／ｍＬのＣＭＣ水溶液を調製した。テフロン（登録商標）のフィルム上に、２ｍＬのＣＭＣ水溶液を塗布し、３７℃で充分乾燥させ、厚さが約１００μｍ、直径が約２０ｍｍの円形の、比較例１のＣＭＣフィルムを作製した。
１０ｍｇ／ｍＬのＣＭＣ水溶液を調製した。テフロン（登録商標）のフィルム上に、２ｍＬのＣＭＣ水溶液を塗布し、３７℃で充分乾燥させ、厚さが約１００μｍ、直径が約２０ｍｍの円形の、比較例１のＣＭＣフィルムを作製した。
【0037】
［比較例２］
０．１％（Ｖｏｌ／Ｖｏｌ）の酢酸水溶液中の１０ｍｇ／ｍＬのＣＨＩ溶液を調製した。テフロン（登録商標）のフィルム上に、２ｍＬをスポット、乾燥した。さらに２ｍＬスポットし、乾燥、繰り返して３回を行った。厚さが約１００μｍ、直径が約２０ｍｍの円形の、比較例２のＣＨＩフィルムを作製した。
０．１％（Ｖｏｌ／Ｖｏｌ）の酢酸水溶液中の１０ｍｇ／ｍＬのＣＨＩ溶液を調製した。テフロン（登録商標）のフィルム上に、２ｍＬをスポット、乾燥した。さらに２ｍＬスポットし、乾燥、繰り返して３回を行った。厚さが約１００μｍ、直径が約２０ｍｍの円形の、比較例２のＣＨＩフィルムを作製した。
【0038】
＜生理食塩水での崩壊速さ測定＞
実施例１、比較例１及び比較例２のフィルムを、それぞれ、生理食塩水に浸し、１日後、２日後、３日後にそれぞれ、フィルムが崩壊するか否かの評価を行った。実施例１のフィルムは、３日後もフィルムの形状を残していたが、比較例１及び比較例２のフィルムは、何れも、１時間以内に崩壊していた。
実施例１のフィルムは、ＣＭＣ及びＣＨＩがポリイオンコンプレックスを形成していることにより、比較例１のＣＭＣフィルム、比較例２のＣＨＩフィルムよりも、生理食塩水中での形状維持安定性に優れていることが示された。これはイオンコンプレックス内のイオン結合により溶液中の膨潤速度が大幅に遅らせ、即ち体内での代謝スビードが単純のＣＭＣフィルムやキトサンフィルムより代謝が大分遅くなると推測でき、手術後のための癒着防止フィルムとして用いたときには、優れた癒着防止効果を奏すると期待できる。
実施例１、比較例１及び比較例２のフィルムを、それぞれ、生理食塩水に浸し、１日後、２日後、３日後にそれぞれ、フィルムが崩壊するか否かの評価を行った。実施例１のフィルムは、３日後もフィルムの形状を残していたが、比較例１及び比較例２のフィルムは、何れも、１時間以内に崩壊していた。
実施例１のフィルムは、ＣＭＣ及びＣＨＩがポリイオンコンプレックスを形成していることにより、比較例１のＣＭＣフィルム、比較例２のＣＨＩフィルムよりも、生理食塩水中での形状維持安定性に優れていることが示された。これはイオンコンプレックス内のイオン結合により溶液中の膨潤速度が大幅に遅らせ、即ち体内での代謝スビードが単純のＣＭＣフィルムやキトサンフィルムより代謝が大分遅くなると推測でき、手術後のための癒着防止フィルムとして用いたときには、優れた癒着防止効果を奏すると期待できる。
【0039】
＜癒着防止の評価実験＞
体重１８０～２００ｇの１２匹のラットを１週間飼育した後、体重に応じて６匹のコントロール群と６匹の処置群にランダムに分け、手術前に１２時間の絶食と水処理を行った後、次に示す胃手術を行った。
１０％トリクロロアセトアルデヒド一水和物を用いて、０．３５ｍｌ/１００ｇでラットを麻酔し、皮膚と腹膜を切断し、胃に５ｍｍの小さな切り込みを入れた。胃の傷口を３針縫合し、コントロール群は未処置のまま、処置群は胃の傷口に実施例１の癒着防止フィルムを置き、腹部と皮膚を縫合した。ペニシリン（２０，０００Ｕ/ｋｇ）を、術後３日間連続して筋肉内注射した。
体重１８０～２００ｇの１２匹のラットを１週間飼育した後、体重に応じて６匹のコントロール群と６匹の処置群にランダムに分け、手術前に１２時間の絶食と水処理を行った後、次に示す胃手術を行った。
１０％トリクロロアセトアルデヒド一水和物を用いて、０．３５ｍｌ/１００ｇでラットを麻酔し、皮膚と腹膜を切断し、胃に５ｍｍの小さな切り込みを入れた。胃の傷口を３針縫合し、コントロール群は未処置のまま、処置群は胃の傷口に実施例１の癒着防止フィルムを置き、腹部と皮膚を縫合した。ペニシリン（２０，０００Ｕ/ｋｇ）を、術後３日間連続して筋肉内注射した。
【0040】
手術２週間後及び手術４週間後にラットを解剖し、ラットの胃癒着を観察し、次の基準で採点した。
【0041】
（採点基準）
０点：腹膜との癒着がなく、肝臓自身の癒着がなく、肝臓と周囲組織の癒着がなく、胃と肝臓や小腸の癒着がない。
１点:腹膜との癒着がなく、肝臓自身の癒着がなく、肝臓と周囲組織の癒着がなく、胃と肝臓や小腸の癒着が１カ所且つ長さ:１ｍｍ未満である。
２点:腹膜との癒着がなく、肝臓自身の癒着がなく、肝臓と周囲組織の癒着がなく、胃と肝臓や小腸の癒着が２か所、又は、長さ:１ｍｍ以上である。
３点:腹膜との癒着がなく、肝臓自身の癒着がなく、肝臓と周囲組織の癒着があり、胃と肝臓や小腸の癒着が１カ所且つ長さ:１ｍｍ未満である。
４点:腹膜との癒着がなく、肝臓自身の癒着がなく、肝臓と周囲組織の癒着があり、胃と肝臓や小腸の癒着が２か所、又は、長さ:１ｍｍ以上である。
５点:腹膜との癒着がなく、肝臓自身の癒着があり、肝臓と周囲組織の癒着があり、胃と肝臓や小腸の癒着が２か所、又は、長さ:１ｍｍ以上である。
０点：腹膜との癒着がなく、肝臓自身の癒着がなく、肝臓と周囲組織の癒着がなく、胃と肝臓や小腸の癒着がない。
１点:腹膜との癒着がなく、肝臓自身の癒着がなく、肝臓と周囲組織の癒着がなく、胃と肝臓や小腸の癒着が１カ所且つ長さ:１ｍｍ未満である。
２点:腹膜との癒着がなく、肝臓自身の癒着がなく、肝臓と周囲組織の癒着がなく、胃と肝臓や小腸の癒着が２か所、又は、長さ:１ｍｍ以上である。
３点:腹膜との癒着がなく、肝臓自身の癒着がなく、肝臓と周囲組織の癒着があり、胃と肝臓や小腸の癒着が１カ所且つ長さ:１ｍｍ未満である。
４点:腹膜との癒着がなく、肝臓自身の癒着がなく、肝臓と周囲組織の癒着があり、胃と肝臓や小腸の癒着が２か所、又は、長さ:１ｍｍ以上である。
５点:腹膜との癒着がなく、肝臓自身の癒着があり、肝臓と周囲組織の癒着があり、胃と肝臓や小腸の癒着が２か所、又は、長さ:１ｍｍ以上である。
【0042】
また、それぞれの採点結果に対して、順位和検定法により順位スコアを付与した。実験結果を表１及び表２に示す。
【0043】
【表1】
【0044】
【表2】
【0045】
図１（Ａ）は、Ｎｏ.６のコントロール群のラットの手術直後の開腹部の写真である。図１（Ｂ）は、Ｎｏ.６のコントロール群のラットの手術２週間後の傷口の解剖写真である。図１（Ｃ）は、Ｎｏ.６のコントロール群のラットの手術２週間後の肝臓と周囲組織の観察写真である。
【0046】
図２（Ａ）は、Ｎｏ.４５の処置群のラットの手術直後の開腹部の写真である。図２（Ｂ）は、Ｎｏ.４５の処置群のラットの手術４週間後の傷口の解剖写真である。図２（Ｃ）は、Ｎｏ.４５の処置群のラットの手術４週間後の肝臓と周囲組織の観察写真である。
【0047】
コントロール群のラットにおいて、手術の４週間後は２週間後より癒着が低減した。これはラット自身の自己治癒力だと考えられる。
処置群のラットにおいて、コントロール群のラットと比べて、２週間後に癒着低減の効果が観察され、４週間後も２／３に癒着がなく、１／３に癒着が生じても、軽い程度の癒着であった。
処置群のラットにおいて、コントロール群のラットと比べて、２週間後に癒着低減の効果が観察され、４週間後も２／３に癒着がなく、１／３に癒着が生じても、軽い程度の癒着であった。
【0048】
順位和検定法により順位スコアの平均値は、コントロール群のラットで８．７５であったのに対して、実施例１の癒着防止フィルムを用いた処置群のラットでは、４．２５であった。実施例１の癒着防止フィルムにおいて、有意に優れた癒着防止効果が認められた。
【産業上の利用可能性】
【0049】
本発明の癒着防止フィルムは、適切な代謝性を備え、優れた癒着防止効果があるので、婦人科手術、一般腹部手術、心血管手術、整形外科手術、神経外科手術、再建手術、泌尿器外科手術等の手術後の癒着防止のための癒着防止吸収性バリアとして利用することができる。
【要約】
【課題】手術後の癒着防止効果が優れる、癒着防止フィルムを提供する。
【解決手段】カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアニオン性ポリマーと、キトサン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のカチオン性ポリマーとが、ポリイオンコンプレックスを形成している、癒着防止フィルム。厚さが５μｍ以上５００μｍ以下であることが好ましく、カルボキシメチルセルロースの重量平均分子量が５，０００以上５０万以下であることが好ましく、カチオン性ポリマーの重量平均分子量が５，０００以上５０万以下であることが好ましい。
【選択図】なし
【解決手段】カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアニオン性ポリマーと、キトサン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のカチオン性ポリマーとが、ポリイオンコンプレックスを形成している、癒着防止フィルム。厚さが５μｍ以上５００μｍ以下であることが好ましく、カルボキシメチルセルロースの重量平均分子量が５，０００以上５０万以下であることが好ましく、カチオン性ポリマーの重量平均分子量が５，０００以上５０万以下であることが好ましい。
【選択図】なし
【図1】
【図2】
