(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-01-06
(45)【発行日】2022-02-04
(54)【発明の名称】透析液分析用標準試薬キット
(51)【国際特許分類】
G01N 27/26 20060101AFI20220128BHJP
A61M 1/16 20060101ALI20220128BHJP
A61P 7/08 20060101ALN20220128BHJP
A61K 33/14 20060101ALN20220128BHJP
A61K 33/06 20060101ALN20220128BHJP
A61K 31/19 20060101ALN20220128BHJP
A61K 31/7004 20060101ALN20220128BHJP
A61K 33/00 20060101ALN20220128BHJP
A61K 47/02 20060101ALN20220128BHJP
A61K 47/04 20060101ALN20220128BHJP
A61P 13/12 20060101ALN20220128BHJP
【ＦＩ】
G01N27/26 381D
A61M1/16 163
A61P7/08
A61K33/14
A61K33/06
A61K31/19
A61K31/7004
A61K33/00
A61K47/02
A61K47/04
A61P13/12
【請求項の数】
6
(21)【出願番号】P 2017163217
(22)【出願日】2017-08-28
(65)【公開番号】P2019037633
(43)【公開日】2019-03-14
【審査請求日】2020-06-15
(73)【特許権者】
【識別番号】000135036
【氏名又は名称】ニプロ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110001896
【氏名又は名称】特許業務法人朝日奈特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】井上 裕之
(72)【発明者】
【氏名】城内 豊
(72)【発明者】
【氏名】平塚 寛之
【審査官】黒田 浩一
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１０－２７１１０２（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１２／００２７８１８（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特開２００３－０２４４１５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００８－５０２７２２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０００－２８８０８３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００５－０２８１０８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００５－０３４４５７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００１－１９２０６９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭６４－０８５６５３（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ０１Ｎ ２７／２６－２７／４９
Ａ６１Ｍ １／１６
Ｇ０１Ｎ １／１０
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
（１）炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液Ａ液が充填されたバイアルＡ、および（２）炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液Ｂ液が充填されたバイアルＢ
からなる透析液分析用の標準試薬キットであって、
少なくともバイアルＢが撥水性樹脂バイアルである透析液分析用の標準試薬キット。
【請求項2】
撥水性樹脂バイアルの表面の水の接触角が９０度以上である請求項１記載の標準試薬キット。
【請求項3】
撥水性樹脂バイアルの全光線透過率が８５％以上である請求項１または２記載の標準試薬キット。
【請求項4】
撥水性樹脂バイアルは、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）で形成されたものである請求項１～３のいずれか１項に記載の標準試薬キット。
【請求項5】
Ｂ液のｐＨが８．９以上である請求項１～４のいずれか１項に記載の標準試薬キット。
【請求項6】
透析液分析用の標準試薬が、撥水性樹脂バイアルに充填されたＡ液またはＢ液のいずれかをもう一方の液が充填されたバイアルに注ぎ入れて混合することにより調製される請求項１～５のいずれか１項に記載の標準試薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、透析液分析用の標準試薬キット、とりわけ取り扱いが簡単で、経時安定性に優れた標準試薬キットに関する。
【背景技術】
【0002】
腎機能が低下した患者に血液透析を実施する場合、患者の血液は人工腎臓中で浄化される。この人工腎臓の内部においては透析液が灌流し、透析膜を介して、該血液中の老廃物を透析液側に移行させることが一般に行われる。近年では、この透析液として、患者の負担を軽減させるために、従来の酢酸透析液に代わり、酢酸の使用量を低減させた重曹含有透析液が広く使用されている。
【0003】
重曹含有透析液では、電解質成分（例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム）と炭酸水素イオンとの反応により不溶性の化合物が生成されるため一剤化に適しておらず、通常、電解質成分およびｐＨ調整剤（例えば酢酸）を含む製剤（以下、「Ａ剤」という）濃縮液と、重曹を含む製剤（以下、「Ｂ剤」という）濃縮液を水と共に透析液供給装置へ投入し、混合・希釈することにより調製される。このＡ剤濃縮液およびＢ剤濃縮液については、それぞれ市販の粉剤を水に溶解して作製する場合、あるいは初めから液剤（水溶液）として市販されているものを使用する場合がある。
【0004】
調製された透析液は、通常、使用前に電解質濃度、ｐＨ、浸透圧などについて、適正範囲内にあるかを確認して使用される。具体的には、調製時の注意点として、１）使用前に透析液の電解質濃度を測定し、それらが適正であることを確認すること、２）透析液のｐＨは、希釈水などの影響で若干の変動があり得るので、使用前にｐＨが７．２～７．４の範囲内にあることを確認すること、および３）透析液の浸透圧測定に際しては、生理食塩液の浸透圧を測定し、実測値を補正することなどが挙げられている。また、透析液供給機器メーカー側も注意事項や警告として、１）治療開始前に浸透圧計、電導度計、炎光光度計などの検査機器によって透析液の実濃度が処方通りであることを確認すること、２）洗浄終了後、消毒用または酸洗浄用薬液が液回路内に残留していないことを試験紙や試験薬を使用して確認することなどが挙げられている。いずれにしても、調製済み透析液濃度の確認は重要事項である。
【0005】
上述の調製済み透析液のチェックは、フレーム光度法、原子吸光法、イオン選択性電極法（ＩＳＥ法）などにより行われており、それらに用いる測定機器の校正には、常用参照標準物質を基準に作製された校正液などが用いられている。例えば特許文献１には、電極法を原理とする電解質計測機器において、透析液濃度の正確さを担保し得る専用の校正液が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】特開２０１０－２７１１０２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
しかしながら、調製済み透析液をチェックするための測定機器用の校正液においては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどの電解質成分（Ａ剤成分）と重曹（Ｂ剤成分）が併存する状態にあるため、経時的に沈殿（ＣａＣＯ3、ＭｇＣＯ3など）が析出したり、炭酸水素イオン含量が変化したりし易く、保存安定性が懸念される。特許文献１に開示された校正液では、保存性を考慮し、調製した校正液をガラスアンプルに２．０ｍＬ容量ずつ量り入れて熔封保存することとしているが、沈殿の析出や炭酸水素イオン含量の変化について十分な保存安定性は示されていない。
【0008】
また、調製済み透析液をチェックするための校正液においては、透析液のように使用時に固体製剤の溶解、濃縮液の希釈などといった繁雑な手順を踏むことなく、透析液の評価が行えることも要望される。
【0009】
そこで、本発明は、長期にわたり沈殿析出が防止され、炭酸水素イオン含量の変化が抑制された、透析液分析用の標準試薬であって、調製に繁雑な手順を必要とせず、取り扱いが簡単で、医療現場において透析液調製後のチェックを簡易かつ正確に行える透析液分析用の標準試薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明者らは、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分と、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンとを別々のバイアルに充填して透析液分析用の標準試薬キットとし、この標準試薬キットにおいて、少なくとも炭酸水素イオンおよび炭酸イオンを含む水溶液が充填されたバイアルを撥水性樹脂バイアルとすることにより、長期にわたり沈殿析出を防止することができ、また非常に簡便かつ確実に混合して透析液分析用の標準試薬を調製できることを見出し、本発明を完成させた。
【0011】
すなわち、本発明は、
［１］（１）炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液Ａ液が充填されたバイアルＡ、および
（２）炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液Ｂ液が充填されたバイアルＢ
からなる透析液分析用の標準試薬キットであって、
少なくともバイアルＢが撥水性樹脂バイアルである透析液分析用の標準試薬キット、
［２］撥水性樹脂バイアルの表面の水の接触角が９０度以上、好ましくは１００度以上、より好ましくは１１０度以上、さらに好ましくは１２０度以上、特に好ましくは１３０度以上、なおさらに好ましくは１４０度以上、最も好ましくは１５０度以上である上記［１］記載の標準試薬キット、
［３］撥水性樹脂バイアルの全光線透過率が８５％以上、好ましくは９０％以上である上記［１］または［２］記載の標準試薬キット、
［４］撥水性樹脂バイアルは、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）で形成されたものである上記［１］～［３］のいずれかに記載の標準試薬キット、
［５］Ｂ液のｐＨが８．９以上、好ましくは９．２以上、より好ましくは９．３以上である上記［１］～［４］のいずれかに記載の標準試薬キット、ならびに
［６］透析液分析用の標準試薬が、撥水性樹脂バイアルに充填されたＡ液またはＢ液のいずれかをもう一方の液が充填されたバイアルに注ぎ入れて混合することにより調製される上記［１］～［５］のいずれかに記載の標準試薬キット
に関する。
［１］（１）炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液Ａ液が充填されたバイアルＡ、および
（２）炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液Ｂ液が充填されたバイアルＢ
からなる透析液分析用の標準試薬キットであって、
少なくともバイアルＢが撥水性樹脂バイアルである透析液分析用の標準試薬キット、
［２］撥水性樹脂バイアルの表面の水の接触角が９０度以上、好ましくは１００度以上、より好ましくは１１０度以上、さらに好ましくは１２０度以上、特に好ましくは１３０度以上、なおさらに好ましくは１４０度以上、最も好ましくは１５０度以上である上記［１］記載の標準試薬キット、
［３］撥水性樹脂バイアルの全光線透過率が８５％以上、好ましくは９０％以上である上記［１］または［２］記載の標準試薬キット、
［４］撥水性樹脂バイアルは、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）で形成されたものである上記［１］～［３］のいずれかに記載の標準試薬キット、
［５］Ｂ液のｐＨが８．９以上、好ましくは９．２以上、より好ましくは９．３以上である上記［１］～［４］のいずれかに記載の標準試薬キット、ならびに
［６］透析液分析用の標準試薬が、撥水性樹脂バイアルに充填されたＡ液またはＢ液のいずれかをもう一方の液が充填されたバイアルに注ぎ入れて混合することにより調製される上記［１］～［５］のいずれかに記載の標準試薬キット
に関する。
【発明の効果】
【0012】
本発明によれば、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する電解質成分を含有する水溶液と、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含有する水溶液とを別々のバイアルに充填し、キットとし、このキットにおいて、少なくとも炭酸水素イオンおよび炭酸イオンを含むバイアルを撥水性樹脂バイアルとすることにより、長期にわたり沈殿析出を防止することができ、また非常に簡便かつ確実に混合して透析液分析用の標準試薬を調製できる。
【発明を実施するための形態】
【0013】
本発明の透析液分析用の標準試薬キットは、（１）炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液Ａ液が充填されたバイアルＡ、および（２）炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液Ｂ液が充填されたバイアルＢからなり、少なくともバイアルＢが撥水性樹脂バイアルである。本発明の透析液分析用の標準試薬キットは、少なくとも６ヵ月以上、好ましくは１年以上沈殿析出が防止され、炭酸水素イオン含量やｐＨが変化しにくいものである。
【0014】
本明細書において、「撥水性樹脂バイアル」とは、バイアル内部の表面が水を弾き、容器内に充填した水溶性の液体を容器外に注ぎ出した場合に、容器内にその水溶性の液体が残存しないか、残存してもごく僅か（例えば、残液量が充填液量に対して１％以下）となるものであれば特に限定されるものではない。具体的には、表面の水の接触角が９０度以上であるバイアルが好ましく用いられる。撥水性樹脂バイアルの表面（特に、内部表面）の水の接触角は、通常、９０度以上が好ましく、１００度以上がより好ましく、１１０度以上がさらに好ましく、１２０度以上が特に好ましく、１３０度以上がなおさらに好ましく、１４０度以上がなおさらに好ましく、１５０度以上が最も好ましい。撥水性樹脂バイアルは、上記のような水接触角を発現しうる撥水性樹脂を材料として形成されたものであってもよいし、それ以外の材料で形成されたバイアルの表面（特に内部表面）に公知の撥水処理を施したものであってもよい。なお、本発明において、水の接触角は、ＪＩＳ－Ｒ３２５７に準じ、静滴法により測定することができる。
【0015】
撥水性樹脂バイアルを形成する撥水性樹脂としては、具体的には、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）などが挙げられる。中でも、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）が好適である。
【0016】
また、撥水性樹脂バイアルの全光線透過率は８５％以上であることが好ましく、９０％以上であることがより好ましい。なお、本発明において、全光線透過率は、ＪＩＳ－Ｋ７３７５で引用されるＪＩＳ－Ｋ７３６１－１に準じて測定することができる。
【0017】
＜Ａ液＞
Ａ液は、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液である。炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分としては、カルシウムイオン、マグネシウムイオンなどが挙げられ、これら電解質成分は、例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどとしてＡ液に含有させることができる。塩化カルシウム、塩化マグネシウムを標準試薬に用いる場合にはＡ液に電解質として含有させる。そして、もちろん、本発明においては、炭酸イオンおよび炭酸水素イオンはＡ液に含有させないものとする。
Ａ液は、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液である。炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分としては、カルシウムイオン、マグネシウムイオンなどが挙げられ、これら電解質成分は、例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどとしてＡ液に含有させることができる。塩化カルシウム、塩化マグネシウムを標準試薬に用いる場合にはＡ液に電解質として含有させる。そして、もちろん、本発明においては、炭酸イオンおよび炭酸水素イオンはＡ液に含有させないものとする。
【0018】
Ａ液には、その他、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムなどのその他の電解質や有機酸塩などを含有させることができる。また、ｐＨ調整剤として塩酸や有機酸を使用することができ、有機酸としては、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、オキサロ酢酸、グルコン酸、イソクエン酸、リンゴ酸および／またはクエン酸を使用することが好ましい。さらに、Ａ液にはブドウ糖を混合することが好ましい。
【0019】
塩化カルシウムとしては、塩化カルシウム二水和物、塩化カルシウム一水和物、塩化カルシウム無水物などが用いられる。塩化マグネシウムとしては、塩化マグネシウム六水和物などが好ましく用いられる。
【0020】
酢酸ナトリウムとしては、無水酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物などが好ましく用いられる。また、酢酸（氷酢酸）と水酸化ナトリウムとを添加することにより、結果的に酢酸ナトリウムとすることもできる。
【0021】
Ａ液の容量は、充填量を精密に管理するうえで３ｍＬ以上が好ましく、５ｍＬ以上がより好ましい。また、Ａ液の容量は、混合操作など取り扱い上の点から２０ｍＬ以下が好ましく、１０ｍＬ以下がより好ましい。
【0022】
Ａ液のｐＨは、製造装置などへの腐食の影響を考慮すると、２．５以上が好ましく、３以上がより好ましい。また、Ａ液のｐＨは７以下が好ましく６以下がより好ましい。Ａ液のｐＨが高すぎると、Ｂ液と混合して得られる標準試薬のｐＨを所定の範囲に維持するために、Ｂ液のｐＨを低く設定せざるを得なくなり、その結果、炭酸水素イオン含量の変化を抑制できなくなるおそれがある。
【0023】
Ａ液を充填するバイアルＡは特に限定されるものではなく、ガラス製のバイアルや樹脂製のバイアルなどを用いることができる。特に、Ａ液とＢ液とを混合して標準試薬を調製する際に、バイアルＡに充填したＡ液をバイアルＢに注ぎこむことにより混合する場合には、Ａ液ができるだけバイアルＡに残存することのないように、なかでも少なくとも容器内部が撥水性であるものがより好ましく、撥水性樹脂バイアルがさらに好ましい。また、バイアルＡは、内容物を外から視認しやすいという観点から、全光線透過率が８５％以上であることが好ましく、９０％以上であることがより好ましい。
【0024】
バイアルＡの容量は、Ａ液を充填することができれば、特に限定されるものではない。バイアルＡの少なくとも容器内部が撥水性ではない場合には、標準試薬の調製はバイアルＢに充填したＢ液をバイアルＡに注ぎこむことで行うのが望ましく、その場合には、バイアルＡ内でＡ液とＢ液とを混合させ得るよう、Ａ液とＢ液との合計容量以上とすることが好ましく、Ａ液とＢ液との合計容量の１．１倍以上とすることがより好ましい。
【0025】
＜Ｂ液＞
Ｂ液は、炭酸水素イオンおよび／または炭酸イオンを含む水溶液である。Ｂ液には、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分以外の成分を含有させてもよい。例えば、所定のｐＨに調整するために、水酸化ナトリウムなどの塩基性成分を含有させることができる。炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを併用することが、ｐＨの制御が容易である点からより好ましい。
Ｂ液は、炭酸水素イオンおよび／または炭酸イオンを含む水溶液である。Ｂ液には、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分以外の成分を含有させてもよい。例えば、所定のｐＨに調整するために、水酸化ナトリウムなどの塩基性成分を含有させることができる。炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを併用することが、ｐＨの制御が容易である点からより好ましい。
【0026】
炭酸水素イオン（ＨＣＯ3
-）と炭酸イオン（ＣＯ3
2-）とは水溶液中で平衡状態にある。したがって、Ｂ液中では、いずれか一方のみが存在する状態であってもよいし、両イオンが併存する状態であってもよい。Ｂ液を調製する方法としては、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムにｐＨ調整剤を添加することによって調製する方法が挙げられるが、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを特定の割合で溶解させることによってもＢ液を得ることができる。
【0027】
Ｂ液における炭酸水素イオン濃度は、１０ｍＥｑ／Ｌ以上が好ましく、２０ｍＥｑ／Ｌ以上がより好ましく、２９ｍＥｑ／Ｌ以上がさらに好ましく、４０ｍＥｑ／Ｌ以上が特に好ましく、１００ｍＥｑ／Ｌ以下が好ましく、８０ｍＥｑ／Ｌ以下がより好ましく、７０ｍＥｑ／Ｌ以下がさらに好ましく、５０ｍＥｑ／Ｌ以下が特に好ましい。Ｂ液における炭酸水素イオン濃度が、例えば経時的に変化すると、Ａ液と混合して得られる標準試薬の組成が所望の範囲とならず、標準試薬として使用できないおそれがある。なお、本明細書においてＢ液または標準試薬における炭酸水素イオン濃度とは、炭酸水素イオンが塩基性条件下で可逆的に炭酸イオンとしても存在するため、炭酸水素イオンと炭酸イオンの和としての濃度を意味する。
【0028】
Ｂ液を充填するバイアルＢは撥水性樹脂バイアルである。一般に、Ｂ液のように二酸化炭素を発生し易い液を充填する場合、二酸化炭素を透過させ難い点および安価である点では、ガラス製バイアルが適しているが、Ｂ液はアルカリ性であるため、ガラス製バイアルに充填すると、高温で長期間、充填保存した際にガラスに起因する不溶物が生じるおそれがある。本発明では、Ｂ液を充填するバイアルＢが樹脂で形成されたものであることにより、かかる不溶物発生の懸念を払拭することができる。
【0029】
また、標準試薬の調製時にはＡ液とＢ液を確実に混合すること（換言すれば、液残りのないよう、充填された各液の全量を混合すること）が求められる。この点、樹脂製のバイアルの中でも、樹脂の種類によっては液残りが生じ易くなる場合があるが、本発明では、バイアルＢを形成する樹脂として特に撥水性樹脂を選択することにより、バイアルＢに充填したＢ液をバイアルＡに充填する際に、液残りを生じさせることなく、両液を確実に混合することができる。
【0030】
Ｂ液の容量は、充填量を精密に制御するうえで３ｍＬ以上が好ましく、５ｍＬ以上がより好ましい。また、Ｂ液の容量は、混合操作などの取り扱いの点から、２０ｍＬ以下が好ましく、１０ｍＬ以下がより好ましい。
【0031】
Ｂ液のｐＨは、８．９以上が好ましく、９．２以上がより好ましく、９．３以上がさらに好ましい。Ｂ液のｐＨを８．９以上とすることにより、二酸化炭素の発生を抑制することができ、貯蔵安定性がより改善される傾向がある。また、Ｂ液のｐＨは、取り扱いの安全性の観点から１０．５以下が好ましく、１０．２以下がより好ましく、１０．１以下がさらに好ましい。ｐＨの調整には、当技術分野において一般的なｐＨ調整剤を用いることもできるが、上述のように、炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムを用い、その比率を調整することにより行うと、調製操作が容易になるので好ましい。
【0032】
バイアルＢの容量は、Ｂ液を充填することができれば、特に限定されるものではないが、片手でバイアルＡと混合できる程度の大きさであることが好ましい。また、バイアルＢの容量（バイアル全満量）は、バイアルＢの空間部の容積がバイアル全満量の７０％以下となるように、Ｂ液の容量を考慮して決定することが好ましい。バイアルＢの空間部の容積が大きくなると、Ｂ液から空間部へＣＯ2が放出され易くなり、液中のＨＣＯ3
-の濃度が減少する場合がある。バイアルＢの空間部の容積の下限は、特に制限されないが、バイアル全満量の２０％以上となるようにするのがよい。
【0033】
Ａ液およびＢ液を合わせた標準試薬の容量は、特に制限されるものではないが、調製後の透析液のチェックに必要な最低限の量として、通常、３ｍＬ以上が好ましく、５ｍＬ以上がより好ましい。また、本発明のキットにより調製された標準試薬は、原則１回の使用で使い切ることが望ましく、この点から、標準試薬の容量は、５０ｍＬ以下が好ましく、３０ｍＬ以下がより好ましい。
【0034】
＜標準試薬＞
本発明のキットを用いて標準試薬を調製する際には、バイアルＡおよびバイアルＢを開栓し、撥水性樹脂バイアルに充填されたＡ液またはＢ液のいずれかをもう一方の液が充填されたバイアルに注ぎ入れて混合することが望ましい。具体的には、バイアルＡ、バイアルＢの両方ともが撥水性樹脂バイアルである場合には、Ａ液をバイアルＢに注ぎ入れてもよいし、Ｂ液をバイアルＡに注ぎ入れてもよい。バイアルＢのみが撥水性樹脂バイアルである場合には、Ｂ液をバイアルＡに注ぎ入れるのが好ましい。このような混合手順とすることにより、Ａ液とＢ液を液残りなく確実に混合することができる。
本発明のキットを用いて標準試薬を調製する際には、バイアルＡおよびバイアルＢを開栓し、撥水性樹脂バイアルに充填されたＡ液またはＢ液のいずれかをもう一方の液が充填されたバイアルに注ぎ入れて混合することが望ましい。具体的には、バイアルＡ、バイアルＢの両方ともが撥水性樹脂バイアルである場合には、Ａ液をバイアルＢに注ぎ入れてもよいし、Ｂ液をバイアルＡに注ぎ入れてもよい。バイアルＢのみが撥水性樹脂バイアルである場合には、Ｂ液をバイアルＡに注ぎ入れるのが好ましい。このような混合手順とすることにより、Ａ液とＢ液を液残りなく確実に混合することができる。
【0035】
透析液分析用の標準試薬は、対象とする調製後透析液と基本的に同じ成分組成であることが理想的である。よって、上述したＢ液中の「炭酸水素イオンおよび／または炭酸イオン」とＡ液中の「炭酸イオンが反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分」の他に適宜Ａ液またはＢ液に含有させるその他の成分は、対象とする透析液に合わせて決定すればよい。具体的には、Ａ液およびＢ液を混合した後の透析液（標準試薬）の好ましい電解質組成は、次の表１のとおりである。そして、例えば標準試薬の電解質組成の一例を挙げると、人工腎臓用透析液粉末製剤「リンパック（登録商標）透析剤ＴＡ３」（ニプロ（株）製）用の試薬であれば、表２のとおりである。
【0036】
【表1】
【0037】
【表2】
【0038】
透析液分析用の標準試薬のｐＨは、対象とする調製後透析液と同程度であることが理想であり、例えば７．０～７．５であることが好ましい。
【0039】
以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。
【実施例】
【0040】
実施例１
表３の組成にしたがい、Ａ液の各成分を注射用水に混合・溶解し、全量１００ｍＬとなるように注射用水を加えてＡ液を調製した。このとき、塩酸を適宜混合することにより、Ａ液のｐＨが４．７になるよう調整した。得られたＡ液を孔径０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、容量１０ｍＬのＣＯＰ樹脂バイアル（大和特殊硝子（株）製「ＰＶＤ－１０」（ＣＯＰバイアル）；水の接触角１００．８度、全光線透過率９１．５％）に５．０ｍＬを充填し、ゴム栓をした後、アルミキャップにより密封してＡ液のバイアルＡを得た。
表３の組成にしたがい、Ａ液の各成分を注射用水に混合・溶解し、全量１００ｍＬとなるように注射用水を加えてＡ液を調製した。このとき、塩酸を適宜混合することにより、Ａ液のｐＨが４．７になるよう調整した。得られたＡ液を孔径０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、容量１０ｍＬのＣＯＰ樹脂バイアル（大和特殊硝子（株）製「ＰＶＤ－１０」（ＣＯＰバイアル）；水の接触角１００．８度、全光線透過率９１．５％）に５．０ｍＬを充填し、ゴム栓をした後、アルミキャップにより密封してＡ液のバイアルＡを得た。
【0041】
表４の組成にしたがい、炭酸水素ナトリウムを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムを１ｍｏｌ／Ｌ注射用水溶液として加えてｐＨ９．１に調整し、Ｂ液を調製した（全量１００ｍＬ）。得られたＢ液を孔径０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、容量１０ｍＬのＣＯＰ樹脂バイアル（大和特殊硝子（株）製「ＰＶＤ－１０」（ＣＯＰバイアル）；水の接触角１００．８度、全光線透過率９１．５％）に５．０ｍＬを充填し、ゴム栓をした後、アルミキャップにより密封してＢ液のバイアルＢを得た。なお、上述した水の接触角は、自動接触角計（ＫＲＵＳＳ社製「ＤＳＡ１００Ｓ」）を用いて測定し、全光線透過率は、ヘーズメーター（日本電色工業社製「ＮＤＨ７０００」）を用いて測定した。
【0042】
【表3】
【0043】
【表4】
【0044】
得られたバイアルＡおよびバイアルＢからなるキットにおいては、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分はバイアルＡに収容され、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンはバイアルＢに収容されているので、長期間保管された後であっても、バイアルＢの内容物に沈殿が生じるおそれはない。
【0045】
このキットを用いて標準試薬を作製した。すなわち、バイアルＢのゴム栓を外し、次にバイアルＡのゴム栓を外した後、Ａ液をバイアルＢに注いだ。バイアルＢにゴム栓をし、２回転倒混和することにより、標準試薬を調製した。得られた標準試薬は、所望の組成を有するものであった。
【0046】
実施例２：標準試薬の調製
実施例１と同様にして、バイアルＡおよびバイアルＢからなる透析液分析用の標準試薬キットを得た。このキットを用いて、３人の試験者が、実施例１と同様にして、Ａ液をバイアルＢに注ぎ、２回転倒混和することにより、標準試薬を調製した（ｎ＝各３）。
実施例１と同様にして、バイアルＡおよびバイアルＢからなる透析液分析用の標準試薬キットを得た。このキットを用いて、３人の試験者が、実施例１と同様にして、Ａ液をバイアルＢに注ぎ、２回転倒混和することにより、標準試薬を調製した（ｎ＝各３）。
【0047】
試験例１：ｐＨ、重炭酸イオン濃度（ｎ＝各３）
実施例２で得られた標準試薬のｐＨと重炭酸イオン濃度を、血液ガス分析装置（シーメンス社製「ＲＡＰＩＤＬａｂ ３４８ＥＸ」）を用いて測定した。結果を表５に示す。
実施例２で得られた標準試薬のｐＨと重炭酸イオン濃度を、血液ガス分析装置（シーメンス社製「ＲＡＰＩＤＬａｂ ３４８ＥＸ」）を用いて測定した。結果を表５に示す。
【0048】
【表5】
【0049】
この結果から、本発明のキットによれば、撥水性樹脂バイアルに収容された液を他方のバイアルへ注ぎ込み転倒混合するという、非常に簡便な方法によって、再現性よく確実に両液を混合して安定した組成の標準試薬を得ることができること、が確認できた。
【0050】
実施例３：標準試薬の調製
実施例１と同様にして、バイアルＡおよびバイアルＢからなる透析液分析用の標準試薬キットを得た。バイアルＡのゴム栓を外し、次にバイアルＢのゴム栓を外した後、Ａ液をバイアルＢに注いだ。バイアルＢにゴム栓をし、２回転倒混和して標準試薬を調製した（ｎ＝５）。
実施例１と同様にして、バイアルＡおよびバイアルＢからなる透析液分析用の標準試薬キットを得た。バイアルＡのゴム栓を外し、次にバイアルＢのゴム栓を外した後、Ａ液をバイアルＢに注いだ。バイアルＢにゴム栓をし、２回転倒混和して標準試薬を調製した（ｎ＝５）。
【0051】
試験例２：Ａ液の残存量
実施例３において、キットの作製に際し、あらかじめバイアルＡの空容器の質量を量り、次にＡ液を充填したバイアルＡの質量を量り、充填液量（ｇ）を算出した。その後、標準試薬の作製において、Ａ液をバイアルＢに注いだ後にバイアルＡの質量を量り、あらかじめ測定した空容器の質量を差し引き、残液量（ｇ）を算出し、Ａ液の密度で除して残液量（ｍＬ）を算出した。また、充填液量に対する残液量の割合（百分率）をＡ液の残液率（％）とした。結果を表６に示す。
実施例３において、キットの作製に際し、あらかじめバイアルＡの空容器の質量を量り、次にＡ液を充填したバイアルＡの質量を量り、充填液量（ｇ）を算出した。その後、標準試薬の作製において、Ａ液をバイアルＢに注いだ後にバイアルＡの質量を量り、あらかじめ測定した空容器の質量を差し引き、残液量（ｇ）を算出し、Ａ液の密度で除して残液量（ｍＬ）を算出した。また、充填液量に対する残液量の割合（百分率）をＡ液の残液率（％）とした。結果を表６に示す。
【0052】
【表6】
【0053】
実施例４：標準試薬の調製
実施例１と同様にして、バイアルＡおよびバイアルＢからなる透析液分析用の標準試薬キットを得た。バイアルＢのゴム栓を外し、次にバイアルＡのゴム栓を外した後、Ｂ液をバイアルＡに注いだ。バイアルＡにゴム栓をし、２回転倒混和して標準試薬を調製した（ｎ＝５）。
実施例１と同様にして、バイアルＡおよびバイアルＢからなる透析液分析用の標準試薬キットを得た。バイアルＢのゴム栓を外し、次にバイアルＡのゴム栓を外した後、Ｂ液をバイアルＡに注いだ。バイアルＡにゴム栓をし、２回転倒混和して標準試薬を調製した（ｎ＝５）。
【0054】
比較例１：標準試薬の調製
バイアルＢとしてＣＯＰ樹脂バイアルの代わりにガラスバイアル（マルエム社製「硼珪酸ガラスバイアル」（１０ｍＬ））を用いた以外は実施例４と同様にして、バイアルＡおよびバイアルＢからなる透析液分析用の標準試薬キットを得た。バイアルＢのゴム栓を外し、次にバイアルＡのゴム栓を外した後、Ｂ液をバイアルＡに注いだ。バイアルＡにゴム栓をし、２回転倒混和して標準試薬を調製した（ｎ＝５）。
バイアルＢとしてＣＯＰ樹脂バイアルの代わりにガラスバイアル（マルエム社製「硼珪酸ガラスバイアル」（１０ｍＬ））を用いた以外は実施例４と同様にして、バイアルＡおよびバイアルＢからなる透析液分析用の標準試薬キットを得た。バイアルＢのゴム栓を外し、次にバイアルＡのゴム栓を外した後、Ｂ液をバイアルＡに注いだ。バイアルＡにゴム栓をし、２回転倒混和して標準試薬を調製した（ｎ＝５）。
【0055】
試験例３：Ｂ液の残存量
実施例４および比較例１において、キットの作製に際し、あらかじめバイアルＢの空容器の質量を量り、次にＢ液を充填したバイアルＢの質量を量り、充填液量（ｇ）を算出した。その後、標準試薬の作製において、Ｂ液をバイアルＡに注いだ後にバイアルＢの質量を量り、あらかじめ測定した空容器の質量を差し引き、残液量（ｇ）を算出し、Ｂ液の密度で除して残液量（ｍＬ）を算出した。また、充填液量に対する残液量の割合（百分率）をＢ液の残液率（％）とした。結果を表７に示す。
実施例４および比較例１において、キットの作製に際し、あらかじめバイアルＢの空容器の質量を量り、次にＢ液を充填したバイアルＢの質量を量り、充填液量（ｇ）を算出した。その後、標準試薬の作製において、Ｂ液をバイアルＡに注いだ後にバイアルＢの質量を量り、あらかじめ測定した空容器の質量を差し引き、残液量（ｇ）を算出し、Ｂ液の密度で除して残液量（ｍＬ）を算出した。また、充填液量に対する残液量の割合（百分率）をＢ液の残液率（％）とした。結果を表７に示す。
【0056】
【表7】
【0057】
参考例１
注射用水９０ｍＬに、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇを加えて溶かし、注射用水を加えて全量を１００ｍＬとしてＢ液を調製した。得られたＢ液を孔径０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、実施例１と同じ容量１０ｍＬのＣＯＰ樹脂バイアルに５．０ｍＬを充填し、ゴム栓をした後、アルミキャップにより密封してＢ液のバイアルＢを得た。なお、得られたバイアルＢの空間部の割合は６５％であった。
注射用水９０ｍＬに、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇを加えて溶かし、注射用水を加えて全量を１００ｍＬとしてＢ液を調製した。得られたＢ液を孔径０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、実施例１と同じ容量１０ｍＬのＣＯＰ樹脂バイアルに５．０ｍＬを充填し、ゴム栓をした後、アルミキャップにより密封してＢ液のバイアルＢを得た。なお、得られたバイアルＢの空間部の割合は６５％であった。
【0058】
参考例２
注射用水９０ｍＬに、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇを加えて溶かし、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム注射用水溶液を加えてｐＨ８．６に調整し、注射用水を加えて全量を１００ｍＬとしてＢ液を調製した以外は、参考例１と同様にしてバイアルＢを得た。
注射用水９０ｍＬに、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇを加えて溶かし、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム注射用水溶液を加えてｐＨ８．６に調整し、注射用水を加えて全量を１００ｍＬとしてＢ液を調製した以外は、参考例１と同様にしてバイアルＢを得た。
【0059】
参考例３～８
注射用水９０ｍＬに、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム注射用水溶液を適量加え、その後、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇを加えて溶解した後、０．１ｍｏｌ／Ｌおよび１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム注射用水溶液を適宜加えて表９に示す各ｐＨに調整し、注射用水を加えて全量を１００ｍＬとしてＢ液を調製した以外は、参考例１と同様にしてバイアルＢを得た。
注射用水９０ｍＬに、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム注射用水溶液を適量加え、その後、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇを加えて溶解した後、０．１ｍｏｌ／Ｌおよび１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム注射用水溶液を適宜加えて表９に示す各ｐＨに調整し、注射用水を加えて全量を１００ｍＬとしてＢ液を調製した以外は、参考例１と同様にしてバイアルＢを得た。
【0060】
試験例４：Ｂ液の安定性試験
参考例１～７で得られたバイアルＢについて調製から１０日後（その間は室温保存）に、参考例８で得られたバイアルについては調製から９日後（その間は室温保存）に、ｐＨ、空間部の二酸化炭素濃度、および重炭酸イオン濃度を測定した（この時点での測定値を表９中「開始時」と表示する）。その後、各バイアルを、６０℃で保存し、６０℃での保存開始から１０日後および２１日後に、再度、ｐＨ、空間部の二酸化炭素濃度、および重炭酸イオン濃度を測定した。各測定の方法を次に示す。結果は表８に示す。
参考例１～７で得られたバイアルＢについて調製から１０日後（その間は室温保存）に、参考例８で得られたバイアルについては調製から９日後（その間は室温保存）に、ｐＨ、空間部の二酸化炭素濃度、および重炭酸イオン濃度を測定した（この時点での測定値を表９中「開始時」と表示する）。その後、各バイアルを、６０℃で保存し、６０℃での保存開始から１０日後および２１日後に、再度、ｐＨ、空間部の二酸化炭素濃度、および重炭酸イオン濃度を測定した。各測定の方法を次に示す。結果は表８に示す。
【0061】
（Ａ）ｐＨ測定（ｎ＝各３）
バイアル中の液２ｍＬを試験管にとり、ｐＨメーターを用いて測定した。
バイアル中の液２ｍＬを試験管にとり、ｐＨメーターを用いて測定した。
【0062】
（Ｂ）空間部の二酸化炭素濃度（ｎ＝各３）
バイアル内の空間部のガスを０．１ｍＬとり、ガスクロマトグラフィーを用いて分析することにより、空間部に占める二酸化炭素の割合（％）を求めた。なお、空間部に占める初期の二酸化炭素濃度は、大気中の二酸化炭素濃度と同様、０．０４％である。結果を表９に示す。
バイアル内の空間部のガスを０．１ｍＬとり、ガスクロマトグラフィーを用いて分析することにより、空間部に占める二酸化炭素の割合（％）を求めた。なお、空間部に占める初期の二酸化炭素濃度は、大気中の二酸化炭素濃度と同様、０．０４％である。結果を表９に示す。
【0063】
（Ｃ）重炭酸イオン濃度（ｎ＝各３）
バイアル中の液２ｍＬにつき、下記の条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析することにより、重炭酸イオン濃度を測定した。
ＨＰＬＣ装置：島津製作所社製「ＬＣ２０ＡＤ」
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ社製「ＩＣ ＳＩ－９０ ４Ｅ」（粒径９μｍ、内径４ｍｍ、直径２５０ｍｍ、Ｓｈｏｄｅｘ社製）
移動相：１Ｌの水溶液中にホウ酸０．３７１ｇ、Ｄ－マンニトール３．２８ｇ、およびトリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタン１．１５ｇを含有させた溶液
バイアル中の液２ｍＬにつき、下記の条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析することにより、重炭酸イオン濃度を測定した。
ＨＰＬＣ装置：島津製作所社製「ＬＣ２０ＡＤ」
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ社製「ＩＣ ＳＩ－９０ ４Ｅ」（粒径９μｍ、内径４ｍｍ、直径２５０ｍｍ、Ｓｈｏｄｅｘ社製）
移動相：１Ｌの水溶液中にホウ酸０．３７１ｇ、Ｄ－マンニトール３．２８ｇ、およびトリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタン１．１５ｇを含有させた溶液
【0064】
【表8】
【0065】
この加速試験による結果から、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含まず、炭酸イオンおよび炭酸水素イオンの少なくともいずれかを含むＢ液は、
撥水性樹脂バイアルに充填して保管した場合、二酸化炭素の空間への放出が抑えられ、ｐＨおよび炭酸水素イオン濃度の経時的な変動が少なく、長期間にわたり安定であることが推認できる。とりわけｐＨを８．９以上とした参考例３～８においては、調製時から開始時まで室温保存する間に二酸化炭素が空間へ放出されることをより確実に抑制でき、高温下でのｐＨおよび炭酸水素イオン濃度の経時的な変動をより確実に抑え、長期間にわたり高い安定性が得られることが分った。
撥水性樹脂バイアルに充填して保管した場合、二酸化炭素の空間への放出が抑えられ、ｐＨおよび炭酸水素イオン濃度の経時的な変動が少なく、長期間にわたり安定であることが推認できる。とりわけｐＨを８．９以上とした参考例３～８においては、調製時から開始時まで室温保存する間に二酸化炭素が空間へ放出されることをより確実に抑制でき、高温下でのｐＨおよび炭酸水素イオン濃度の経時的な変動をより確実に抑え、長期間にわたり高い安定性が得られることが分った。