特許 7008084 粒子径制御によるプレガバリンの化学的安定性の改善方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-01-12

(45)【発行日】2022-02-10

(54)【発明の名称】粒子径制御によるプレガバリンの化学的安定性の改善方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/197 20060101AFI20220203BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20220203BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20220203BHJP

   A61K 9/26 20060101ALI20220203BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220203BHJP

【ＦＩ】

A61K31/197

A61K9/14

A61K47/14

A61K9/26

A61P25/00

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2019561105

(86)(22)【出願日】2018-12-18

(86)【国際出願番号】 JP2018046529

(87)【国際公開番号】W WO2019124358

(87)【国際公開日】2019-06-27

【審査請求日】2020-09-18

(31)【優先権主張番号】P 2017243233

(32)【優先日】2017-12-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(31)【優先権主張番号】P 2018139917

(32)【優先日】2018-07-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】593030071

【氏名又は名称】大原薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001896

【氏名又は名称】特許業務法人朝日奈特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】寺田 浩人

【審査官】山村 祥子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１７／０６４１９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０３４９４７９６（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５０４４９１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／１９７

Ａ６１Ｋ ９／００

Ａ６１Ｋ ４７／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積１０％粒子径（ｄ１０）が３．０～４５．０μｍ、体積基準測定における累積５０％粒子径（ｄ５０）が９．０～２２０．０μｍ、かつ体積基準測定における累積９０％粒子径（ｄ９０）が３０．０～５５０．０μｍである粒子径分布を有することを特徴とするプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を用いる、固形製剤の製造方法であって、
プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物であって、当該造粒物の全重量に対して７０．０重量％以上のプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含有するものを製造する工程を含む製造方法。

【請求項2】

プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩が、レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積１０％粒子径（ｄ１０）が５．０～３５．０μｍ、体積基準測定における累積５０％粒子径（ｄ５０）が１５．０～１５０．０μｍ、かつ体積基準測定における累積９０％粒子径（ｄ９０）が５０．０～４００．０μｍである粒子径分布を有する、請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

請求項１に記載の粒子径分布を有するプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を乾式造粒する工程を含む、請求項１又は２に記載の製造方法。

【請求項4】

請求項１に記載の粒子径分布を有するプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を低融点油脂と共に溶融造粒する工程を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項5】

プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物であって、当該造粒物の全重量に対して９０．０～９９．０重量％のプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含有するものを製造する工程を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項6】

プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物、賦形剤及び滑沢剤を共に混合して得られた混合物を打錠する工程を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項7】

レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積１０％粒子径（ｄ１０）が３．０～４５．０μｍ、体積基準測定における累積５０％粒子径（ｄ５０）が９．０～２２０．０μｍ、かつ体積基準測定における累積９０％粒子径（ｄ９０）が３０．０～５５０．０μｍである粒子径分布を有することを特徴とするプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を配合してなり、
プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物を含有し、当該造粒物の全重量に対するプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の含有量が７０．０重量％以上である固形製剤。

【請求項8】

レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積５０％粒子径（ｄ５０）が１５．０～２２０．０μｍ、かつ体積基準測定における累積９０％粒子径（ｄ９０）が５０．０～５５０．０μｍである粒子径分布を有することを特徴とするプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩と低融点油脂とを含む造粒物を配合してなる請求項７に記載の固形製剤。

【請求項9】

低融点油脂が脂肪酸エステルである請求項８に記載の固形製剤。

【請求項10】

造粒物中の、プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の配合量に対する低融点油脂の配合量（低融点油脂の配合量／プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の配合量）が０．０１０～０．１８である請求項８又は９に記載の固形製剤。

【請求項11】

プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩が、レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積１０％粒子径（ｄ１０）が５．０～３５．０μｍ、体積基準測定における累積５０％粒子径（ｄ５０）が１５．０～１５０．０μｍ、かつ体積基準測定における累積９０％粒子径（ｄ９０）が５０．０～４００．０μｍである粒子径分布を有する、請求項７～１０のいずれか一項に記載の固形製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、原薬としてプレガバリンを含有する製剤に関するものであり、其の保存条件下における原薬の化学的な安定性を改善するための詳細な方法を開示するものである。

【背景技術】

【0002】

プレガバリン（一般名）は、化学名が（３Ｓ）－３－アミノメチル－５－メチルヘキサン酸と記される、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の誘導体である。プレガバリンは、神経障害性疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛の治療に有用な薬剤である。（非特許文献１等参考）。

【0003】

現在、プレガバリンはカプセル剤又は口腔内崩壊錠の剤形で日本国内の医療現場に提供されている。プレガバリンを含有する製剤の処方や製造方法は以下の特許文献１～７等の先行文献で紹介されており、製剤中のプレガバリンの化学的な安定性を確保することが困難であることが指摘されている。

【0004】

本発明者は、上記の先行文献に対して、製剤中に含まれるプレガバリンの化学的な安定性を改善する新たな技術の開発を目指して検討を重ねた。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【文献】特許第４３３４６１０号公報

【文献】特表２０１７－５１０５９９号公報

【文献】特表２０１１－５０４４９１号公報

【文献】特表２０１０－５２４９９１号公報

【文献】中国特許出願公開第１０６６０６４９５号明細書

【文献】中国特許出願公開第１０４２８８１０６号明細書

【文献】中国特許出願公開第１０４９０６０６４号明細書

【非特許文献】

【0006】

【文献】「リリカ（登録商標） カプセル ＯＤ錠 ２５ｍｇ・７５ｍｇ・１５０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム ２０１７年６月改訂（第１０版）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、プレガバリンの化学的な安定性が改善された固形製剤を製造するための技術的手段を提供することを目的とするものである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者は、上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、プレガバリンの粒子径分布等（粒子径分布又は体積平均径）を所定の範囲に制御した場合には、プレガバリンの化学的な安定性等が予想外に顕著に優れていることを見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。

【0009】

本発明は、粒子径分布等を所定の範囲に制御したプレガバリン又は其れを用いる製剤の製造法であり、其の好ましい構成は以下（１）～（８）において記述されるものである。
（１）レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積５０％粒子径（ｄ５０）が９．０μｍ以上（好ましくは１５．０μｍ以上）、体積基準測定における累積９０％粒子径（ｄ９０）が３０．０μｍ以上（好ましくは５０．０μｍ以上）、好ましくは体積基準測定における累積１０％粒子径（ｄ１０）が３．０μｍ以上（好ましくは５．０μｍ以上）である粒子径分布を有すること（又は体積平均径が１３．０μｍ以上、好ましくは２２．０μｍであること）を特徴とするプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を用いる、固形製剤の製造方法。
（２）固形製剤が錠剤（好ましくは口腔内崩壊錠）である、前記（１）に記載の製造方法。
（３）前記（１）に記載の粒子径分布を有するプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を造粒（好ましくは溶融造粒等の乾式造粒）する工程を含む、前記（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）前記（１）に記載の粒子径分布を有するプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を脂肪酸エステル（好ましくはグリセリン脂肪酸エステル）等の低融点油脂と共に乾式造粒（好ましくは溶融造粒）する工程を含む、前記（３）に記載の製造方法。
（５）プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物であって、当該造粒物の全重量に対して９０．０重量％以上のプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含有するものを製造する工程を含む、前記（３）又は（４）に記載の製造方法。
（６）プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物、賦形剤及び滑沢剤を共に混合して得られた混合物を打錠する工程を含む、前記（３）～（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積５０％粒子径（ｄ５０）が１５．０μｍ以上、かつ体積基準測定における累積９０％粒子径（ｄ９０）が５０．０μｍ以上である粒子径分布を有することを特徴とするプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を配合してなる固形製剤。
（８）レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積５０％粒子径（ｄ５０）が１５．０μｍ以上、かつ体積基準測定における累積９０％粒子径（ｄ９０）が５０．０μｍ以上である粒子径分布を有することを特徴とするプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩と低融点油脂（好ましくは脂肪酸エステル）とを含む造粒物を配合してなる前記（７）に記載の固形製剤。

【発明の効果】

【0010】

本発明によれば、プレガバリンの化学的な安定性等がより改善された固形製剤及び其の製造方法を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明の一実施形態に係る固形製剤は、プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。以下に、該固形製剤及び其の製造方法について詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。尚、本明細書において、「～」を用いて数値範囲を示す場合、その両端の数値を含むものとする。

【0012】

＜固形製剤の形態＞
本実施形態に係る固形製剤の剤形は、医療現場に提供される上で、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤等であることが好ましく、錠剤がより好ましく、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）が更に好ましい。

【0013】

前記の錠剤は、素錠のまま、或いはコーティング剤を含むフィルムコーティング層で素錠を被覆してフィルムコーティング錠とした上で医療現場に提供される。錠剤の形状は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や異形錠（楕円錠等）等のいずれの形状であってもよい。

【0014】

錠剤の剤形は、口腔内崩壊錠であることが好ましく、素錠である口腔内崩壊錠がより好ましい。口腔内崩壊錠は、口腔内で迅速に崩壊する錠剤として普通錠と区別して提供されるものであって、口腔内崩壊時間が６０秒未満のものであり、４０秒未満のものが好ましい。

【0015】

＜原薬＞
本実施形態に係る固形製剤は、プレガバリンの化学的な安定性等の観点から、粒子径分布等を所定の範囲に制御したプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を原薬として使用することを特徴とする。

【0016】

プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の、体積基準測定における累積１０％粒子径（ｄ１０）は、３．０μｍ以上が好ましく、５．０μｍ以上がより好ましく、６．０μｍ以上が更に好ましく、７．０μｍ以上が特に好ましい。また、錠剤の製造上等の実用的な面からは、５０．０μｍ以下が好ましく、４５．０μｍ以下がより好ましく、３５．０μｍ以下が更に好ましく、２５．０μｍ以下が特に好ましい。

【0017】

プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の、体積基準測定における累積５０％粒子径（ｄ５０）は、９．０μｍ以上であり、１５．０μｍ以上が好ましく、２０．０μｍ以上がより好ましく、３０．０μｍ以上が更に好ましく、４０．０μｍ以上が特に好ましい。また、錠剤の製造上等の実用的な面からは、２５０．０μｍ以下が好ましく、２２０．０μｍ以下がより好ましく、１５０．０μｍ以下が更に好ましく、１００．０μｍ以下が特に好ましい。

【0018】

プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の、体積基準測定における累積９０％粒子径（ｄ９０）は、３０．０μｍ以上であり、５０．０μｍ以上が好ましく、８０．０μｍ以上がより好ましく、１１０．０μｍ以上が更に好ましく、１４０．０μｍ以上が特に好ましい。また、錠剤の製造上等の実用的な面からは、６００．０μｍ以下が好ましく、５５０．０μｍ以下がより好ましく、４００．０μｍ以下が更に好ましく、３００．０μｍ以下が特に好ましい。

【0019】

プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の体積平均径は、１３．０μｍ以上が好ましく、２２．０μｍ以上がより好ましく、４５．０μｍ以上が更に好ましく、５７．０μｍ以上が特に好ましい。また、錠剤の製造上等の実用的な面からは、４００．０μｍ以下が好ましく、３５０．０μｍ以下がより好ましく、２９０．０μｍ以下が更に好ましく、２００．０μｍ以下が特に好ましい。

【0020】

本実施形態において使用されるプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩は、粒子径分布又は体積平均径が下記比較例１のものより大きいことが好ましく、上記の粒子径分布又は体積平均径を有することがより好ましく、上記の粒子径分布及び体積平均径を共に有することが更に好ましい。尚、本実施形態において、上記粒子径分布及び体積平均径は、レーザー回析・散乱法によって測定することが可能であり、其の詳細な測定条件は、下記実施例に記載される乾式測定のものに従うことが可能である。

【0021】

本実施形態に係る固形製剤は、原薬としてプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含有するものであり、他の原薬を含まない単剤であることが好ましい。

【0022】

本実施形態における「プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩」としては、その遊離形態（両性イオン）並びにその製薬学的に許容される錯体、塩、溶媒和物、水和物、及び多型体を含む、任意の製薬学的に許容されるプレガバリンの形態を利用し得る。塩には、ヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔｓ）を含む、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれるがこれらに限定されない。

【0023】

製薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等）から得られる非毒性塩、並びに有機酸（例えば、脂肪族モノ－及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等）から得られる非毒性塩が含まれ得る。潜在的に有用な塩には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、カプリル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオロ酢酸塩等が含まれる。

【0024】

製薬学的に許容される塩基付加塩には、金属カチオン（例えば、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオン）及びアミンを含む塩基から得られる非毒性塩が含まれ得る。潜在的に有用な塩の例には、アルミニウム、アルギニン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、Ｎ－メチルグルカミン、オラミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛等が含まれるがこれらに限定されない。

【0025】

プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩は、固形製剤（好ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは１０．０～９０．０重量％、より好ましくは２０．０～８０．０重量％、更に好ましくは２０．０～６０．０重量％、更に好ましくは２５．０～５０．０重量％、特に好ましくは２５．０～４０．０重量％の範囲内で当該固形製剤中に含有される。固形製剤が錠剤である場合の１錠あたりのプレガバリンの含量としては、例えば、２５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇが挙げられる。

【0026】

＜添加剤＞
本実施形態に係る固形製剤を製造するために、医薬品の製造において一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等の製薬学的に許容される添加剤も使用することができる。また、添加剤として低融点油脂を使用することが好ましい。尚、本明細書において、各種添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、低融点油脂等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるものであって、結果的にも其の添加剤としての役割が発揮されたものと解することが好ましい。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。

【0027】

＜賦形剤＞
賦形剤として、具体的には、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、Ｄ－マンニトール、イソマルト、エリスリトール、デンプン（トウモロコシデンプン等）、シクロデキストリン等から選ばれ、好ましくはＤ－マンニトール及び／又はデンプンである。これらの賦形剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

【0028】

固形製剤（好ましくは素錠）の全重量に対する賦形剤の含有量は、１０．０重量％以上が好ましく、２０．０重量％以上がより好ましく、２５．０重量％以上が更に好ましく、３０．０重量％以上が更に好ましく、４０．０重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、９０．０重量％以下が好ましく、８０．０重量％以下がより好ましく、７５．０重量％以下が更に好ましく、７０．０重量％以下が更に好ましく、６５．０重量％以下が特に好ましい。

【0029】

＜結合剤＞
結合剤として、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等を挙げる事ができる。これらの結合剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

【0030】

固形製剤（好ましくは素錠）の全重量に対する結合剤の含有量は、０．１重量％以上が好ましく、０．２重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上が更に好ましく、１．０重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、１０．０重量％以下が好ましく、８．０重量％以下がより好ましく、５．０重量％以下が更に好ましく、４．０重量％以下が特に好ましい。尚、固形製剤が乾式造粒法（好ましくは溶融造粒法）によって製造される場合は、結合剤の含有量は１．０重量％未満（好ましくは０．１重量％未満）であってもよく、結合剤を含有しなくてもよい。

【0031】

＜崩壊剤＞
崩壊剤として、具体的には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等を挙げる事ができる。これらの崩壊剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

【0032】

固形製剤（好ましくは素錠）の全重量に対する崩壊剤の含有量は、１．０重量％以上が好ましく、２．０重量％以上がより好ましく、２．５重量％以上が更に好ましく、３．０重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、２０．０重量％以下が好ましく、１５．０重量％以下がより好ましく、１２．０重量％以下が更に好ましく、１０．０重量％以下が特に好ましい。

【0033】

＜滑沢剤＞
滑沢剤として、具体的には、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。これらの滑沢剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

【0034】

固形製剤（好ましくは素錠）の全重量に対する滑沢剤の含有量は、０．１重量％以上が好ましく、０．２重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上が更に好ましく、０．８重量％以上が更に好ましく、１．０重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、５．０重量％以下が好ましく、４．０重量％以下がより好ましく、３．０重量％以下が更に好ましく、２．５重量％以下が更に好ましく、２．０重量％以下が特に好ましい。

【0035】

＜低融点油脂＞
本実施形態において使用される低融点油脂は、融点が２０～９０℃のものが好ましく、３０～８５℃のものがより好ましく、４０～８０℃のものが更に好ましく、４５～６９℃のものが特に好ましい。低融点油脂は高融点油脂と比べて有効成分と均一に配合可能なものであり、その結果、有効成分であるプレガバリンの分解等が抑制されたより安定な固形製剤を得ることができる。低融点油脂の具体例としては、例えば、高級脂肪酸（炭素数が例えば１０～４０、好ましくは１２～２６）及び其の塩、高級アルコール（炭素数が例えば１０～４０、好ましくは１２～２６）、炭化水素類（パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等）、脂肪酸エステル、硬化油（硬化ヒマシ油、硬化大豆油、硬化ナタネ油、硬化綿実油等）、アルキレンオキサイドの重合体（ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等）等が挙げられ、脂肪酸エステルが好ましく、多価アルコールの脂肪酸エステルがより好ましい。これらの低融点油脂は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

【0036】

本明細書において「多価アルコールの脂肪酸エステル」とは、多価アルコールの有する水酸基の一部又は全部が脂肪酸（好ましくは炭素数が１２～２６の脂肪酸）でエステル化された化合物を意味する。「多価アルコールの脂肪酸エステル」の多価アルコール部分としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ペンタンジオール等のアルキレングリコール；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール；グリセリン、ソルビトール、ソルビタン、ペンタエリスリトール、ショ糖等の糖類等が挙げられ、グリセリンが好ましい。「多価アルコールの脂肪酸エステル」の具体例としては、例えば、エチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンソルビトール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、グリセリン脂肪酸エステルが好ましく、モノ脂肪酸（Ｃ１２－２６）グリセリルがより好ましく、モノステアリン酸グリセリンが特に好ましい。これらの多価アルコールの脂肪酸エステルは、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

【0037】

固形製剤（好ましくは素錠）の全重量に対する低融点油脂の含有量は、０．１重量％以上が好ましく、０．５重量％以上がより好ましく、１．０重量％以上が更に好ましく、１．５重量％以上が更に好ましく、２．０重量％以上が特に好ましい。また、該含有量は、１０．０重量％以下が好ましく、８．０重量％以上がより好ましく、６．０重量％以下が更に好ましく、５．０重量％以下が更に好ましく、４．８重量％以下が特に好ましい。

【0038】

＜造粒物＞
本実施形態に係る固形製剤は、プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物を含有するものであることが好ましい。当該造粒物は、固形製剤（好ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは１０．０～９０．０重量％、より好ましくは２０．０～８０．０重量％、更に好ましくは３０．０～７０．０重量％、特に好ましくは４０．０～６０．０重量％の範囲で当該固形製剤中に含有される。

【0039】

また、プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物は、当該造粒物の全重量に対して、好ましくは７０．０～９９．０重量％、より好ましくは７５．０～９８．０重量％、更に好ましくは８０．０～９７．０重量％、更に好ましくは８５．０～９６．０重量％、特に好ましくは９０．０～９５．０重量％のプレガバリンを含有するように得られる。

【0040】

＜造粒方法＞
本実施形態に係る固形製剤の製造においては、上記の粒子径分布等を有するプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を用いて造粒がなされることが好ましい。本実施形態における造粒方法として乾式造粒法（破砕造粒法、溶融造粒法等）又は湿式造粒法（流動層造粒法、攪拌造粒法、押出し造粒法等）が挙げられる。なかでも乾式造粒法が好適に用いられ、溶融造粒法がより好ましい。

【0041】

前記の造粒方法によって、プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩（更に任意で添加剤）と低融点物質とを均一に配合し、造粒物（好ましくは乾式造粒物、より好ましくは溶融造粒物）を形成することが好ましい態様として挙げられる。粒子径分布等を前記の範囲に制御したプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩と低融点油脂とを含む造粒物を形成することにより、プレガバリンの化学的安定性がより改善された固形製剤（好ましくは錠剤）を製造することができる（実施例１及び実施例３～５参照）。

【0042】

乾式造粒法は、湿式造粒法とは異なり、水やアルコール等の溶液を加えずに造粒することを特徴とするものである。溶融造粒法は、撹拌造粒機や流動層造粒機等に薬物（プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩）及び低融点油脂を投入（併せて他の添加剤を投入してもよい。）し、これを混合しながら加温することによって低融点油脂を溶解させ、最後に冷却することで造粒物を形成するものである。溶融造粒時には、低融点油脂の融点以上の温度（通常４０～１００℃、好ましくは５０～９０℃、より好ましくは６０～８０℃、更に好ましくは７０～８０℃）まで加温される。

【0043】

低融点油脂は、造粒物の全重量に対して、好ましくは１．０～３０．０重量％、より好ましくは２．０～２０．０重量％、更に好ましくは３．０～１８．０％、更に好ましくは４．０～１５．０％、特に好ましくは４．５～１２．０％の範囲で当該造粒物中に含有される。

【0044】

造粒物中の、プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の配合量に対する低融点油脂の配合量（低融点油脂の配合量／プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の配合量）は、０．０１０以上が好ましく、０．０２０以上がより好ましく、０．０３０以上が更に好ましく、０．０４０以上が特に好ましい。また、造粒物中の、プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の配合量に対する低融点油脂の配合量（低融点油脂の配合量／プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の配合量）は、０．４０以下が好ましく、０．２０以下がより好ましく、０．１８以下が更に好ましく、０．１５以上が更に好ましく、０．１２以下が特に好ましい。

【0045】

＜錠剤の製造方法＞
本実施形態に係る錠剤は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。

【0046】

まず、原薬及び低融点油脂等を攪拌しながら加温することで溶融造粒を行い、造粒物を製造する。そして、得られた造粒物を整粒した後に、賦形剤及び滑沢剤等と混合して打錠機によって圧縮成形して錠剤（素錠）とする。素錠を打錠して製造する際の打圧は、好ましくは６００～１４００ｋｇｆの範囲内の任意の数値から選ばれる。更に所望によって、得られた素錠にフィルムコーティング層を施してもよい。

【0047】

また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本実施形態に係る錠剤を含むＰＴＰシート製品を得ることができる。前記包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するために、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を使用することが可能である。

【実施例】

【0048】

以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。以下の実施例、比較例に記載のプレガバリンの粒子径はレーザー回析・散乱法によって測定した。測定は乾式測定にて、試料屈折率：１．６０の条件で行った、

【0049】

（実施例１）
粒子径分布：ｄ１０＝８．０μｍ／ｄ５０＝４４．８μｍ／ｄ９０＝１５３μｍ；体積平均径：６３．６μｍであるプレガバリンからなる粉末。

【0050】

（実施例２）
粒子径分布：ｄ１０＝４３．２μｍ／ｄ５０＝２１２μｍ／ｄ９０＝５３４μｍ；体積平均径：２５９μｍであるプレガバリンからなる粉末。

【0051】

（比較例１）
粒子径分布：ｄ１０＝２．４μｍ／ｄ５０＝７．５μｍ／ｄ９０＝２５．２μｍ；体積平均径：１１．１μｍであるプレガバリンからなる粉末。

【0052】

（実施例３）
粒子径分布：ｄ１０＝８．０μｍ、ｄ５０＝４４．８μｍ、ｄ９０＝１５３μｍ；体積平均径：６３．６μｍであるプレガバリン２５０．０ｇ、及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン（株）製のリケマールＳ－１００Ｐ、融点：６３～６８℃）１２．５ｇの粉末を撹拌造粒機（ＶＧ０１型／（株）パウレック製）に投入し、温度７０℃になるまで加温してモノステアリン酸グリセリンを融解させ、当該温度を維持しながら５分間攪拌（ブレード回転数：２９０回転／分、クロススクリュー回転数：３５００回転／分）させ、その後温度４０℃になるまで冷却し、溶融造粒物を得た。得られた溶融造粒物は２４メッシュの篩で整粒した。

【0053】

得られた整粒物２３．６ｇ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）Ｆｌａｓｈ（ロケットジャパン（株）製）３２．８ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）０．６ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／（株）菊水製作所製）を用いて打圧１０００ｋｇｆで打錠し、１錠質量が約１９０ｍｇ、直径８．０ｍｍ、厚さ３．５ｍｍの錠剤（素錠、円形・角丸平錠）を得た。
＊ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）Ｆｌａｓｈは、Ｄ－マンニトールとトウモロコシデンプンから成る添加剤である。

【0054】

（実施例４）
「モノステアリン酸グリセリン１２．５ｇ」を「モノステアリン酸グリセリン２０．０ｇ」に、「得られた整粒物２３．６ｇ」を「得られた整粒物２４．３ｇ」に、「１錠質量が約１９０ｍｇ」を「１錠質量が約１９２ｍｇ」に代替したこと以外は実施例３と同様にして錠剤を得た。

【0055】

（実施例５）
「モノステアリン酸グリセリン１２．５ｇ」を「モノステアリン酸グリセリン２５．０ｇ」に、「得られた整粒物２３．６ｇ」を「得られた整粒物２４．８ｇ」に、「１錠質量が約１９０ｍｇ」を「１錠質量が約１９４ｍｇ」に代替したこと以外は実施例３と同様にして錠剤を得た。

【0056】

実施例３～５で得られる錠剤の処方を下記の表１に一覧して示す（数値単位はｍｇ）。表１中の数値は小数点以下を四捨五入した。

【0057】

【表1】

【0058】

（試験例１：異なる粒子径をもつプレガバリンに係る安定性試験）
実施例１、２及び比較例１の各プレガバリン粉末の、製造直後及び温度５０℃相対湿度７５％の開放条件下で１７日間保存した後の、プレガバリン由来の類縁体（ラクタム体）の生成量｛プレガバリン及び総類縁体の全体量に対する割合（％）｝を、高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって測定した。上記の測定結果を基に、各条件下で保存した前後の総類縁体の増加量（％）（差分）を求めた結果（小数点第４位以下は四捨五入した。）を下記の表２に示す。

【0059】

【表2】

【0060】

（試験例２：錠剤化されたプレガバリンに係る安定性試験）
実施例３～５の各錠剤の、製造直後及び温度５０℃相対湿度７５％の開放条件下で７日間保存した後の、プレガバリン由来の類縁体（ラクタム体）の生成量｛プレガバリン及び総類縁体の全体量に対する割合（％）｝を、高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって測定した。上記の測定結果を基に、各条件下で保存した前後の総類縁体の増加量（％）（差分）を求めた結果（小数点第４位以下は四捨五入した。）を下記の表３に示す。

【0061】

【表3】

【0062】

表２より、粒子径（特にｄ５０及びｄ９０又は体積平均径）が相対的により小さい比較例１のプレガバリン粉末よりも、当該粒子径が相対的により大きい実施例１、２のプレガバリン粉末の方が、過酷条件下で保存後のプレガバリン由来の類縁体の生成量が顕著に低減されることが明らかになった。よって本発明においては、比較例１のものよりも大きい粒子径を有するプレガバリンを用いることが特に望まれることが新たに示唆された。

【0063】

また表３より、当該粒子径が相対的に大きいプレガバリンを用いて錠剤を製造した場合においても、過酷条件下で保存後のプレガバリン由来の類縁体の生成量は十分に低いことが確かめられた。よって本発明の、粒子径分布等を所定の範囲に制御したプレガバリン又は其れを用いる製剤の製造方法は、プレガバリンの化学的安定性が顕著に改善するものであることが新たに示唆された。

【産業上の利用可能性】

【0064】

本発明は、製剤中のプレガバリンの過酷な保存条件下における化学的な安定性が顕著に改善される効果を有しているため、高品質なプレガバリンを含有する固形製剤を製造して、医療現場に提供することを可能にする。