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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-01-13
(45)【発行日】2022-02-10
(54)【発明の名称】組み合わせ医薬品の製造方法および製造装置
(51)【国際特許分類】
A61M 5/28 20060101AFI20220203BHJP
A61M 5/14 20060101ALN20220203BHJP
A61J 1/05 20060101ALN20220203BHJP
A61J 1/20 20060101ALN20220203BHJP
【ＦＩ】
A61M5/28 520
A61M5/14 584
A61J1/05 351A
A61J1/20 314C
【請求項の数】
13
(21)【出願番号】P 2018111430
(22)【出願日】2018-06-11
(65)【公開番号】P2019213625
(43)【公開日】2019-12-19
【審査請求日】2021-05-10
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】520114797
【氏名又は名称】株式会社エムアイアイ
(74)【代理人】
【識別番号】100142114
【弁理士】
【氏名又は名称】小石川 由紀乃
(72)【発明者】
【氏名】盛本 修司
【審査官】川島 徹
(56)【参考文献】
【文献】特開平０５－０３１１８９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１０－０８３５５７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１６－０７３３７７（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１７／０４２５３６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００２－５３２６７０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平１１－０４７２７４（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／１５８５６５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２００６－６８１２２（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｍ ５／２８
Ａ６１Ｍ ５／１４
Ａ６１Ｊ １／０５
Ａ６１Ｊ １／２０
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入ったシリンジおよび当該シリンジ内を往復動可能なプランジャを備える第１容器と、密閉された開口部を有すると共に固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入った状態で密閉される第２容器と、第１容器のシリンジと第２容器との間に配備されて各容器を連通させた状態に連結可能な連結部材と、互いに連結される第１および第２の中空部材の連結により形成される収容空間を有する一方向に長い収容部材とを備え、前記第１の中空部材の一端部に前記第２容器が配置され、この第２容器に対向させた前記連結部材と前記第１容器とがそれぞれの中心軸を合わせかつその軸方向を前記収容部材の長さ方向に合わせて並ぶ関係をもって前記軸方向に沿って移動可能に前記収容部材の内部に保持され、前記連結部材を介して連通した第１容器と第２容器との内容物が混合されることによって液状薬剤が生成される組み合わせ医薬品、を製造する方法であって、前記の各容器および各部材を組み合わせる処理を行うためのアイソレータの側面の一箇所に設けられた導入口の手前に、搬送機構を備える滅菌装置を含み、当該滅菌装置により滅菌された物品を無菌状態のまま前記導入口まで搬送する搬入ゾーンを設けると共に、前記アイソレータの前記導入口とは異なる場所に、滅菌処理が施された物品を受け入れて当該物品を無菌状態のまま前記アイソレータに導入する導入装置を配備し、
前記の薬剤または液体が入った第１容器および前記の薬剤または液体が入った第２容器ならびに前記連結部材のうちの少なくとも第１容器および第２容器を対象として、同一種類の複数個の対象物が収納されかつこれらの対象物を含む内部全体が滅菌されて密閉されたパッケージを前記搬入ゾーンに１つずつ順に送り込んで前記滅菌装置により前記パッケージの外表面に滅菌処理を施し、当該滅菌処理が完了したパッケージを無菌状態のまま前記導入口から滅菌処理済みの前記アイソレータの中に導入する第１の導入工程と、前記組み合わせ医薬品の構成要素であって当該医薬品を製造するために前記アイソレータに導入される物品のうちの前記第１の導入工程の対象とならなかった物品が滅菌処理後に無菌状態のまま複数個保管された収納容器内の各物品を、当該収納容器から前記導入装置を介して無菌状態のまま前記アイソレータに導入する第２の導入工程とを実行すると共に、前記第１の導入工程の対象物のうちの少なくとも第１容器については前記パッケージ内に整列状態で収納されるようにし、
前記第１および第２の導入工程によって前記組み合わせ医薬品を構成する全ての物品が導入されたアイソレータにおいて、
薬剤または液体が入った前記第２容器を前記第１の中空部材の一端部に前記開口部の側を他端部に向けた姿勢で配置すると共に、薬剤または液体が入った前記第１容器および前記連結部材を前記の関係を持たせかつ当該連結部材を前記第２容器に対向させて前記第１の中空部材に配置する工程と、前記の工程によって第１および第２の容器ならびに連結部材が収納された第１の中空部材に第２の中空部材を連結させる工程とを含む組立工程を実行し、完成した組み合わせ医薬品を前記アイソレータから送り出す、
ことを特徴とする組み合わせ医薬品の製造方法。
【請求項2】
固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入ったシリンジおよび当該シリンジ内を往復動可能なプランジャを備える第１容器と、密閉された開口部を有すると共に固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入った状態で密閉される第２容器と、第１容器のシリンジと第２容器との間に配備されて各容器を連通させた状態に連結可能な連結部材と、互いに連結される第１および第２の中空部材の連結により形成される収容空間を有する一方向に長い収容部材とを備え、前記第１の中空部材の一端部に前記第２容器が配置され、この第２容器に対向させた前記連結部材と前記第１容器とがそれぞれの中心軸を合わせかつその軸方向を前記収容部材の長さ方向に合わせて並ぶ関係をもって前記軸方向に沿って移動可能に前記収容部材の内部に保持され、前記連結部材を介して連通した第１容器と第２容器との内容物が混合されることによって液状薬剤が生成される組み合わせ医薬品、を製造する方法であって、
前記の各容器および各部材を組み合わせる処理を行うためのアイソレータの側面の一箇所に設けられた導入口の手前に、搬送機構を備える滅菌装置を含み、当該滅菌装置により滅菌された物品を無菌状態のまま前記導入口まで搬送する搬入ゾーンを設け、
前記の薬剤または液体が入った第１容器および前記の薬剤または液体が入った第２容器、ならびに前記組み合わせ医薬品のその他の構成要素であって当該医薬品を製造するために滅菌処理済みのアイソレータに導入される全ての種類の物品を対象として、同一種類の複数個の対象物が収納されかつこれらの対象物を含む内部全体が滅菌されて密閉されたパッケージを前記搬入ゾーンに１つずつ順に送り込んで前記滅菌装置により前記パッケージの外表面に滅菌処理を施し、当該滅菌処理が完了したパッケージを無菌状態のまま前記導入口から滅菌処理済みの前記アイソレータの中に導入する導入工程を実行すると共に、前記第１容器および第２容器ならびに連結部材のうちの少なくとも第１容器については前記パッケージ内に整列状態で収納されるようにし、
前記導入工程によって前記組み合わせ医薬品を構成する全ての物品が導入されたアイソレータにおいて、
薬剤または液体が入った前記第２容器を前記第１の中空部材の一端部に前記開口部の側を他端部に向けた姿勢で配置すると共に、薬剤または液体が入った前記第１容器および前記連結部材を前記の関係を持たせかつ当該連結部材を前記第２容器に対向させて前記第１の中空部材に配置する工程と、前記の工程によって第１および第２の容器ならびに連結部材が収納された第１の中空部材に第２の中空部材を連結させる工程とを含む組立工程を実行し、完成した組み合わせ医薬品を前記アイソレータから送り出す、
ことを特徴とする組み合わせ医薬品の製造方法。
【請求項3】
請求項１または２に記載された方法において、自装置内を搬送される物品に電子線を照射する電子線滅菌装置を前記滅菌装置として前記搬入ゾーンに配備する、組み合わせ医薬品の製造方法。
【請求項4】
請求項３に記載された方法において、前記搬入ゾーンの前記電子線滅菌装置の後段に、アイソレータの前記導入口に連なる前処理室を設け、この前処理室において電子線滅菌装置により滅菌されたパッケージを開封し、開封後のパッケージをアイソレータに導入する、組み合わせ医薬品の製造方法。
【請求項5】
請求項３に記載された方法において、前記アイソレータの内部の一箇所に他の部分から隔離された領域を設け、この領域において前記電子線滅菌装置により滅菌された後にアイソレータに導入されたパッケージを開封し、開封後のパッケージを前記隔離された領域から隔離されていない領域へと移す、組み合わせ医薬品の製造方法。
【請求項6】
請求項１または２に記載された方法において、前記組立工程中の前記第１の中空部材に前記第２の中空部材を連結する工程において、両者を連結すると同時に当該連結部分を密閉し、この密閉によって気密状態となった組み合わせ医薬品をアイソレータから送り出す、組み合わせ医薬品の製造方法。
【請求項7】
請求項１または２に記載された方法において、前記組立工程が終了したアイソレータにおいて、当該組立工程により連結された前記第１の中空部材と第２の中空部材との間の連結部分を密閉する工程または収容部材全体を密閉容器内に封入する工程を実行し、この工程によって気密状態となった組み合わせ医薬品を前記アイソレータから送り出す、組み合わせ医薬品の製造方法。
【請求項8】
固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入ったシリンジおよび当該シリンジ内を往復動可能なプランジャを備える第１容器と、密閉された開口部を有すると共に固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入った状態で密閉される第２容器と、第１容器のシリンジと第２容器との間に配備されて各容器を連通させた状態に連結可能な連結部材と、互いに連結される第１および第２の中空部材の連結により形成される収容空間を有する一方向に長い収容部材とを備え、前記第１の中空部材の一端部に前記第２容器が配置され、この第２容器に対向させた前記連結部材と前記第１容器とがそれぞれの中心軸を合わせかつその軸方向を前記収容部材の長さ方向に合わせて並ぶ関係をもって前記軸方向に沿って移動可能に前記収容部材の内部に保持され、前記連結部材を介して連通した第１容器と第２容器との内容物が混合されることによって液状薬剤が生成される組み合わせ医薬品、を製造する装置であって、前記の各容器および各部材を組み合わせる処理を行うためのアイソレータと、当該アイソレータの側面の一箇所に設けられた導入口の手前に設けられた搬入ゾーンと、前記アイソレータの前記導入口とは異なる場所で滅菌済みの物品を受け入れて当該物品を無菌状態のままアイソレータに導入する導入装置とを備え、
前記搬入ゾーンは、搬送機構を備える滅菌装置を含むと共に、この滅菌装置を通過した物品を無菌状態のまま前記導入口まで搬送するように構成されており、
前記滅菌装置は、前記の薬剤または液体が入った第１容器および前記の薬剤または液体が入った第２容器ならびに前記連結部材のうちの少なくとも第１容器および第２容器を対象として、同一種類の複数個の対象物が収納されかつこれらの対象物を含む内部全体が滅菌されて密閉されたパッケージを１つずつ順に受け入れて自装置の中を通過させる間に当該パッケージの外表面に滅菌処理を施した後に、当該滅菌処理が完了したパッケージを前記導入口に向けて送り出し、
前記導入装置は、前記組み合わせ医薬品の構成要素であって当該医薬品を製造するために前記アイソレータに導入される物品のうちの前記滅菌装置による滅菌対象にならなかった物品を滅菌された状態で受け入れて、これらを前記アイソレータに導入し、
前記アイソレータには、薬剤または液体が入った前記第２容器を前記第１の中空部材の一端部に前記開口部の側を他端部に向けた姿勢で配置すると共に、薬剤または液体が入った前記第１容器および前記連結部材を前記の関係を持たせかつ当該連結部材を前記第２容器に対向させて前記第１の中空部材に配置する工程と、前記の工程によって第１および第２の容器ならびに連結部材が収納された第１の中空部材に第２の中空部材を連結させる工程と、完成した組み合わせ医薬品をアイソレータから送り出す工程とを実行する組立用機械が設けられている、
組み合わせ医薬品の製造装置。
【請求項9】
固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入ったシリンジおよび当該シリンジ内を往復動可能なプランジャを備える第１容器と、密閉された開口部を有すると共に固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入った状態で密閉される第２容器と、第１容器のシリンジと第２容器との間に配備されて各容器を連通させた状態に連結可能な連結部材と、互いに連結される第１および第２の中空部材の連結により形成される収容空間を有する一方向に長い収容部材とを備え、前記第１の中空部材の一端部に前記第２容器が配置され、この第２容器に対向させた前記連結部材と前記第１容器とがそれぞれの中心軸を合わせかつその軸方向を前記収容部材の長さ方向に合わせて並ぶ関係をもって前記軸方向に沿って移動可能に前記収容部材の内部に保持され、前記連結部材を介して連通した第１容器と第２容器との内容物が混合されることによって液状薬剤が生成される組み合わせ医薬品、を製造する装置であって、前記の各容器および各部材を組み合わせる処理を行うためのアイソレータと、当該アイソレータの側面の一箇所に設けられた導入口の手前に設けられた搬入ゾーンとを備え、
前記搬入ゾーンは、搬送機構を備える滅菌装置を含むと共に、この滅菌装置を通過した物品を無菌状態のまま前記導入口まで搬送するように構成されており、
前記滅菌装置は、前記の薬剤または液体が入った第１容器および前記の薬剤または液体が入った第２容器、ならびに前記組み合わせ医薬品のその他の構成要素であって当該医薬品を製造するために前記アイソレータに導入される全ての種類の物品のそれぞれの種類を対象として、同一種類の複数個の対象物が収納されかつこれらの対象物を含む内部全体が滅菌されて密閉されたパッケージを１つずつ順に受け入れて自装置の中を通過させる間に当該パッケージの外表面に滅菌処理を施した後に、当該滅菌処理が完了したパッケージを前記導入口に向けて送り出し、
前記アイソレータには、薬剤または液体が入った前記第２容器を前記第１の中空部材の一端部に前記開口部の側を他端部に向けた姿勢で配置すると共に、薬剤または液体が入った前記第１容器および前記連結部材を前記の関係を持たせかつ当該連結部材を前記第２容器に対向させて前記第１の中空部材に配置する工程と、前記の工程によって第１および第２の容器ならびに連結部材が収納された第１の中空部材に第２の中空部材を連結させる工程と、完成した組み合わせ医薬品をアイソレータから送り出す工程とを実行する組立用機械が設けられている、
組み合わせ医薬品の製造装置。
【請求項10】
前記組立用機械は、１台または複数台の無菌環境対応型多関節ロボットである、請求項８または９に記載された組み合わせ医薬品の製造装置。
【請求項11】
前記滅菌装置は、自装置内を搬送される物品に電子線を照射する電子線滅菌装置である、請求項８または９に記載された組み合わせ医薬品の製造装置。
【請求項12】
前記導入装置は、複数の滅菌された物品を受け入れてこれらを前記アイソレータに一括導入する機能を有する装置である、請求項８に記載された組み合わせ医薬品の製造装置。
【請求項13】
前記アイソレータには、連結された前記第１の中空部材と第２の中空部材との間の連結部分を密閉するための密閉手段または収容部材全体を密閉容器内に封入するための封入手段が設けられる、請求項８または９に記載された組み合わせ医薬品の製造装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、単独で医薬品または医療機器として流通させることが可能な物品の中から２以上の異なる種類のものを組み合わせた「組み合わせ医薬品」のうち、液状薬剤を生成するための２種類の材料をそれぞれ個別に保管する２つの容器と、これらの容器を連結および連通させて各材料を混合させる機能とを有する組み合わせ医薬品に関する。
【背景技術】
【0002】
上記の組み合わせ医薬品に属するものとして、注射液を生成する２種類の材料の一方が入った注射器と他方の材料が入った密閉容器とが中心軸を合わせて連結され、その位置合わせ状態を維持して無菌状態で密閉され、無菌状態を維持したまま注射器の針を密閉容器に貫通させて両者を連通させることが可能な２室用時混合型のプレフィルドシリンジが提案されている（特許文献１を参照。）。
【0003】
特許文献１に具体例として記載されている２室用時混合型プレフィルドシリンジでは、粉末状薬剤が収容された注射器が挿入される筒状ケース（外筒）の先端に液体成分が収容された密閉容器が装着され、注射器の針が容器のシール部材に貫通しない程度に差し込まれることによって両者が連結される。また外筒とこれに嵌合される別の筒状カバーとによって、プランジャのロッドを含む注射器全体が気密状態で保持される。さらに、筒状ケースの上からプランジャのロッドを押圧することによって、プランジャやシリンジを前進させ、それによって注射針が容器のシール部材に完全に貫通して、注射筒と密閉容器とが連通される。
【0004】
特許文献１に記載された密閉タイプの２室用時混合型プレフィルドシリンジは、２種類の材料を混合させてしまうことなく保管できると共に、各材料を混合する処理を無菌状態で容易に行うことができる。しかし、このような構成のプレフィルドシリンジを実際に製造するには、当該プレフィルドシリンジを構成する各種物品を無菌状態のまま組み合わせる必要がある。この条件を満たす製造装置として、アイソレータの中に多関節ロボットが配備された構成の製造装置が考えられる。
【0005】
たとえば、特許文献２には、充填装置および打栓装置が組み込まれると共に各装置の近傍に多関節ロボットが設けられた構成のアイソレータに、滅菌済みのデバイス（バイアル，シリンジ等）が複数整列配備された支持部材（ネスト）を送り込み、ネストからのデバイスの取り出し、各装置へのデバイスのセットや装置間でのデバイスの受け渡し等の作業をロボットにより行わせるようにした医薬品の製造装置が開示されている。特許文献２のアイソレータでは薬剤が入った容器が製造されるだけであるが、ロボットにしかるべきプログラムを組み込んで、必要な部材をアイソレータに導入すれば、２室用時混合型プレフィルドシリンジを製作することも可能であると思われる。
【0006】
なお、特許文献２に記載の発明では、ロボットからの発塵でアイソレータの無菌環境が損なわれたり、薬剤の飛沫でロボットの機体が腐食することを防止するために、ロボットにスリーブスーツを装着しているが、近年、医療・医薬分野向けに、特殊コーティング処理等による耐腐食性や発塵発生防止機能等を備えた無菌環境対応型ロボットが開発され（非特許文献１を参照。）、スリーブスーツを使用する必要性はなくなっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【文献】特開平５－３１１８９号公報
【文献】特開２０１２－１１６４９５号公報
【非特許文献】
【0008】
「低振動な搬送と厳しい衛生環境への対応で再生医療の産業化に貢献する 医療・医薬分野向け産業用ロボットを新発売！」，平成２８年６月２４日，株式会社ダイヘン ニュースリリース＜インターネット＞，http://www.daihen.co.jp/newinfo_2016/pdf/160624.pdf
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
２室用時混合型プレフィルドシリンジには、それぞれ専用の設備を備えた場所で生産され、単独でも医療機器または医薬品として流通させることが可能な注射器や密閉容器を使用することができる。したがって、２室用時混合型プレフィルドシリンジのような密閉型の組み合わせ医薬品を製造する場合には、アイソレータに充填装置を設けずに、既に別所で生成された内容物入りの注射器や密閉容器を利用することができる。
【0010】
一方、注射器や容器を保持するための部材や外側のケース体を構成する部品（特許文献１では「外筒」および「カバー」）は、単独では商品にならない特注品であって、一般に成型加工を業とする事業者により生産される。
【0011】
このような事情から、２室用時混合型プレフィルドシリンジの組み立てを行う現場には、これを構成する各種の物品がそれぞれの生産現場である程度の数ずつまとめられ、箱や袋などの収納容器に詰められた形で搬送されることになると考えられる。もちろん、各物品の生産現場では収納容器も含めた滅菌処理が行われるが、収納容器の表面は搬送の過程で非無菌の環境に晒される。
【0012】
特に注射器の本体は、他の部材等に触れてシリンジが破損したりプランジャの変位・変形が生じるのを防ぐために、針部材も針の変形を防ぐために、「ネスト」と呼ばれる支持部材に起立姿勢で整列状態に支持されてパッケージ（タブ）に収納されているので、アイソレータにもこのネストやパッケージによる保護を維持したまま導入するのが望ましい。そうするためには、収納容器の外表面に対する滅菌処理を実施する必要があるが、オートクレーブ等による一般的な滅菌処理は非常に長い時間を要する。またシリンジの中に既に薬剤が入っている場合には、滅菌処理時の高温で薬剤が変質するおそれがある。
【0013】
成型加工により生産される物品も、その物品自体や収納容器の内部は滅菌済みであり、収納容器の外表面のみを滅菌すればよいが、そのために長時間の滅菌処理を行うのはきわめて非効率的である。
【0014】
安全性を確保しながら生産効率を高められる方法として、各種物品の収納容器をあらかじめアイソレータに導入し、アイソレータ全体を過酸化水素ガスで滅菌してから製造工程を開始する方法が考えられる。しかし、相当数の組み合わせ医薬品を製造するには、各種物品をそれぞれ多量に導入する必要があり、それらを収容容器ごと置くスペースをアイソレータに設ける必要があり、ただでさえ多額になるアイソレータの開発コストが大型化によってますます嵩んでしまう。
【0015】
別の解決方法として、組立処理を行うアイソレータとは別に、各種物品の保管用のアイソレータ（以下「保管庫」という。）を設け、近傍の無菌環境にある滅菌器で滅菌された収納容器を無菌状態を維持して保管庫まで搬送して保管、または保管庫内で滅菌処理を行ってから保管しておき、この保管庫から組立処理用のアイソレータに、収納容器ごとまたは収納容器から物品を取り出して搬送する方法も考えられる。しかし、この方法では、保管庫のほか、収納容器または物品を無菌環境で自動搬送するための設備が必要であり、先の方法よりコスト高になるおそれがある。
【0016】
このように、密閉型の組み合わせ医薬品を製造するための装置の開発には莫大なコストがかかるおそれがあり、そのコストを回収する都合から、組み合わせ医薬品の価格も高くなってしまう。
【0017】
本発明は上記の問題に着目してなされたもので、密閉型の組み合わせ医薬品を構成する各種の物品を無菌状態でアイソレータに効率良く導入できるようにすることによって、アイソレータの構成の簡易化および小型化を実現すると共に、アイソレータに導入される前の物品の管理を容易にして、組み合わせ医薬品を製造する装置の開発コストおよびそのコストが反映される組み合わせ医薬品の価格を大幅に削減することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0018】
本発明による製造の対象となる組み合わせ医薬品は、シリンジおよび当該シリンジ内を往復動可能なプランジャを備える第１容器と、密閉された開口部を有する第２容器と、第１容器のシリンジと第２容器との間に配備されて各容器を連通させた状態に連結可能な連結部材と、互いに連結される第１および第２の中空部材の連結により形成される収容空間を有する一方向に長い収容部材とを備える。第１の中空部材の一端部に第２容器が配置され、この第２容器に対向させた連結部材と第１容器とが、それぞれの中心軸を合わせかつその軸方向を収容部材の長さ方向に合わせて並ぶ関係をもって前記軸方向に沿って移動可能に収容部材の内部に保持される。なお、収容部材において第１容器および連結部材を上記の状態で保持するための手段は、収容部材に対して挿脱自由な保持部材または収容部材の内部に一体に設けられる保持部として、具現化することができる。
【0019】
第１容器および第２容器には、それぞれ固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入っており、連結部材を介して連通した第１容器と第２容器との内容物が混合されることによって液状薬剤が生成される。この要件を満たす内容物の組み合わせを具体的にあげると、２種類の液状薬剤の組み合わせ、固形状薬剤と液状薬剤との組み合わせ、固形状薬剤と薬剤以外の液体との組み合わせ、液状薬剤と薬剤以外の液体との組み合わせの４通りである。これらの混合により生成される液状薬剤には、完全な液体のほか、粉末や微小粒子が分散する分散液または混合液が含まれる。
【0020】
上記の各容器および各部材を組み合わせるために、本発明の第１の製造方法では、組み合わせ作業を行うためのアイソレータの側面の一箇所に設けられた導入口の手前に、搬送機構を備える滅菌装置を含み、当該滅菌装置により滅菌された物品を無菌状態のまま導入口まで搬送する搬入ゾーンを設けると共に、アイソレータの前記導入口とは異なる場所に、滅菌処理が施された物品を受け入れて当該物品を無菌状態のままアイソレータに導入する導入装置を配備する。そして滅菌処理が施されたアイソレータに対し、以下の２通りの導入工程を実行する。
【0021】
第１の導入工程では、前記の薬剤または液体が入った第１容器および前記の薬剤または液体が入った第２容器ならびに連結部材のうちの少なくとも第１容器および第２容器を対象として、同一種類の複数個の対象物が収納されかつこれらの対象物を含む内部全体が滅菌されて密閉されたパッケージ（たとえば前述したネスト入りのタブ）を前記搬入ゾーンに１つずつ順に送り込んで滅菌装置によりパッケージの外表面全体に滅菌処理を施す。そして、当該滅菌処理が完了したパッケージを無菌状態のまま導入口からアイソレータの中に導入する。
【0022】
第２の導入工程では、組み合わせ医薬品の構成要素であって当該医薬品を製造するためにアイソレータに導入される物品のうちの第１の導入工程の対象とならなかった物品（連結部材が含まれる場合がある。）を対象として、対象物品が滅菌処理後に無菌状態のまま複数個保管された収納容器内の各物品を、当該収納容器から前記導入装置を介して無菌状態のままアイソレータに導入する。
【0023】
第１および第２の導入工程を簡単に整理する。第１の導入工程では、組み合わせ医薬品を構成する物品のうちの少なくとも第１容器および第２容器（いずれも固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入った状態のもの）を対象として、複数の対象物が無菌状態で収納されたパッケージをアイソレータに搬入する途中に当該パッケージの外表面全体を滅菌処理して無菌化し、その無菌状態を維持したままパッケージごとアイソレータに導入する。特に第１容器は、根幹をなす物品で取り扱いに注意が必要であるため、パッケージ内に整列状態で収納される。一方、第２容器のパッケージは必ずしも整列状態でパッケージ内に収納される必要はない。
【0024】
第２の導入工程では、第１の導入工程の対象にされなかったがそれぞれの生産現場等で滅菌され、収容容器に複数個まとめて保管された物品を、収容容器から導入装置に送り込むことによって各物品を無菌状態のままアイソレータに導入する。この導入装置として、複数の無菌状態の物品を受け入れてこれらをアイソレータに一括導入する機能を持つ装置を使用すれば、第２の導入工程による導入時間を大幅に短縮することができる。
【0025】
上記の方法によれば、同一種類の物品毎にまとめてパッケージに収容して第１の導入工程によりアイソレータに導入する物品がその必要性がある物品に限定され、その他の物品は無菌状態を維持したまま収納容器から導入装置に移してアイソレータに導入することができるので、各種物品の導入を効率良く行うことができる。第２の導入工程も上記のとおり効率良く行うことができるので、多数の滅菌済み物品またはこれらが入った滅菌済みの収納容器をアイソレータの外で保管する必要がない。
【0026】
収納容器から物品を取り出すためのスペースや収納容器の排出機構などの設備も第１の導入工程で導入されるパッケージに対応するものがあれば足りる。しかも、複数種の物品が第１の導入工程となるときも、上記のスペースや設備を物品の種類ごとに分ける必要がないので、アイソレータの構成を簡単かつ小型にすることができる。
【0027】
上記の各導入工程により組み合わせ医薬品を構成する全ての物品がアイソレータに導入されると、アイソレータでは、薬剤または液体が入った第２容器を収容容器を構成する第１の中空部材の一端部に開口部の側を他端部に向けた姿勢で配置すると共に、薬剤または液体が入った第１容器および連結部材を、両者がそれぞれの中心軸が合わせられてその軸方向に沿って並ぶ関係を持たせかつ連結部材を第２容器に対向させて第１の中空部材に配置する工程と、この工程によって第１および第２の容器ならびに連結部材が収納された第１の中空部材に第２の中空部材を連結させる工程とを含む組立工程を実行する。そして当該組立工程によって完成した組み合わせ医薬品をアイソレータから送り出す。なお、組立工程に含まれる二工程のうちの各容器や連結部材を第１の中空部材に配置する工程には、実行される手順に応じた複数の工程が含まれるが、その手順・工程は、第１の中空部材の構成によって異なるものとなる。
【0028】
上記のアイソレータ内で実施すべき一連の工程を多関節ロボットに行わせるようにすれば、アイソレータの内部に搬出入のためのコンベア装置を配置する必要がなくなり、アイソレータをよりコンパクトにすることができる。また、耐腐食性能や発塵発生の防止機能を持つ最新の無菌環境対応型の多関節ロボットを使用することによって、アイソレータの無菌状態を安定して維持することができる。
【0029】
なお、第１の導入工程では、対象となる物品は種毎に異なるパッケージに収納され、これらのパッケージが１つずつ順に搬送されてそれぞれに滅菌処理が施される。
【0030】
本発明の第２の製造方法では、上記と同じ構成の組み合わせ医薬品の構成要素となる物品の全てを、同一種類毎に複数個ずつ無菌状態で内部全体が滅菌されたパッケージに収納する。そして、これらのパッケージを搬入ゾーンに１つずつ順に送り込んで滅菌装置によりパッケージの外表面全体に滅菌処理を施し、当該滅菌処理が完了したパッケージを無菌状態のまま導入口から滅菌処理済みのアイソレータの中に導入する導入工程を実行する。この場合、全ての物品をパッケージの内部に整列させる必要はないが、第１容器および第２容器ならびに連結部材のうちの少なくとも第１容器については、パッケージ内に整列状態で収納させる。
【0031】
各種の物品の導入が完了したアイソレータでは、第１の製造方法と同様の組立工程が実行され、当該組立工程によって完成した組み合わせ医薬品がアイソレータから送り出される。
【0032】
なお、収容部材は複数の部品（少なくとも第１および第２の中空部材。保持部材や密閉のための付属品が含まれる場合もある。）により構成されるが、これらの部品については、部品毎に異なるパッケージに収納しても良いし、複数の部品を同一種類として同じパッケージに収納してもよい。たとえば、２つの中空部材を１セットとして複数セットを同一パッケージに収納することができる。
【0033】
第２の製造方法によれば、組み合わせ医薬品の各構成要素をアイソレータに導入するための導入口を１つにすることができ、アイソレータの構成をより一層簡単にすることができる。
【0034】
第１および第２の製造方法ともに、滅菌装置として、自装置内を搬送される物品に電子線を照射する電子線滅菌装置を使用することができる。また、電子線滅菌処理が施されたパッケージに関しては、開封の際に粉塵が発生する可能性を考慮して、搬入ゾーンの電子線滅菌装置の後段にアイソレータの導入口に連なる前処理室を設けるか、またはアイソレータの内部の一箇所に他の部分から隔離された領域を設け、これら前処理室または隔離された領域でパッケージを開封するのが望ましい。
【0035】
これらの方法により製造される組み合わせ医薬品の収容容器は、収容空間全体の無菌状態や液体が入っている容器内の水分量を維持するために密閉される必要がある。たとえば、組立工程中の第１の中空部材に第２の中空部材を連結する工程において、両者を連結すると同時に当該連結部分を密閉し、この密閉によって気密状態となった組み合わせ医薬品をアイソレータから送り出すことができる。
【0036】
収容容器の密閉方法は上記に限らず、アイソレータに、連結された第１の中空部材と第２の中空部材との間の連結部分を密閉するための密閉手段または収容部材全体を密閉容器内に封入するための封入手段を設け、組立工程を終了した後に、当該組立工程により連結された各中空部材の間の連結部分を密閉する工程または収容部材全体を密閉容器内に封入する工程を実行してもよい。密閉手段や封入手段も多関節ロボットに設けることができるが、別途、シール材や密閉用の容器等を支持する器具や小型の封止用機器などをアイソレータ内に配置してもよい。シール材や密閉用の容器などの包装材はあらかじめアイソレータ内に入れてロボット等と共に滅菌しておくことができるが、組立工程の開始前にいずれかの導入工程を用いてアイソレータに導入することもできる。
【発明の効果】
【0038】
本発明では、組み合わせ医薬品の要素となる各種物品のうち、滅菌処理が施されたパッケージに密閉された状態で運ばれる物品について、アイソレータに搬入される間にパッケージの外表面を滅菌してアイソレータに導入し、それ以外の物品がある場合にもそれらを無菌状態のままアイソレータに導入することによって、各物品がアイソレータに導入されるまでの時間を大幅に短縮することができる。またアイソレータおよびその周辺に各物品に関する大がかりな設備やスペースを設ける必要がなくなって、アイソレータを小型化できる上に、いずれの物品も内部が滅菌された収納容器に収納した状態で非無菌環境で保管することができ、無菌対応の保管庫を設ける必要がない。これらの効果と上記した導入時間の短縮とによって、組み合わせ医薬品の製造に要するコストを大幅に下げることができる。
【図面の簡単な説明】
【0039】
【図1】組み合わせ医薬品の製造装置の正面から見た概略構成を示す説明図である。
【図3】上記製造装置により製造される２室用時混合型プレフィルドシリンジの構成例を示す断面図である。
【図8】密閉状態および開封状態のネストタブの例を示す斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【0040】
図１および図２は、本発明の一実施例にかかる組み合わせ医薬品の製造装置１００の概略構成を表すものである。具体的には、図１は当該装置を正面から見た構成（透視した構成を含む。）を表し、図２は当該装置の内部を上方から見た構成を表す。
【0041】
この実施例の製造装置１００は、図３に示す密閉タイプの２室用時混合型プレフィルドシリンジＰＳ（以下、単に「プレフィルドシリンジＰＳ」という。）を製造するためのもので、アイソレータ１０１，電子線滅菌装置１０２，無菌移送バルブ１０３，アイソレータ１０１の中に配置される多関節ロボット１０４などを主要な構成要素とする。電子線滅菌装置１０２は、アイソレータ１０１の一側面に設けられた導入口（図示省略）に前処理室１０６を介して連ねられている。無菌移送バルブ１０３はアイソレータ１０１の天井部に設けられた導入口（図示省略）に装着されている。
【0042】
アイソレータ１０１の電子滅菌装置１０２の側とは反対側の側面および背面には搬出口（図示省略）が設けられ、これらの搬出口にそれぞれ後処理室１０７，１０８を介してコンベア装置などによる搬出機構２０２，２０３が連ねられている。側面の搬出口は完成したプレフィルドシリンジＰＳを搬出するためのもので、背面の搬出口は後述するネストタブ６を搬出するためのものである。
【0043】
アイソレータ１０１は上記の前処理室１０６や後理室１０７，１０８に対して陽圧になる状態で維持され、これによって、各処理室１０６～１０８との間の扉が開放される際にアイソレータ１０１から処理室１０６～１０８に無菌エアーが流れてアイソレータ１０１への異物や菌の流入が防止され、アイソレータ１０１の中の無菌状態が維持されるようにしている。アイソレータ１０１の内部には、２台の多関節ロボット１０４（以下、単に「ロボット１０４」という。）や作業台１０５が配備されるほか、無菌移送バルブ１０３から導入された物品を受けるためのカゴ８や組立中の部材を支持するための治具（図示せず。）などの備品が含まれる。しかし、ロボット１０４以外の組立用機械やコンベア装置などの搬送機構は、アイソレータ１０１の内部には配備されていない。なお、アイソレータ１０１には、後述する組立工程（図９参照）の開始に先立ち過酸化水素ガスが送り込まれて、ロボット１０４その他の内部の備品類を含む全体が滅菌される。
【0044】
電子線滅菌装置１０２は、滅菌処理の対象となる物品を搬送する搬送機構（コンベアやピッキングアームなど）や加速器を含む電子線照射装置などを備える（公知の構成であるので詳細図示を省略する。）。前段の搬送装置２０１から電子線滅菌装置１０２に送り込まれた物品は当該装置内を搬送される間に全方位から電子線の照射を受け、その照射によって、物品が電子線滅菌装置１０２を通過する間にその外表面に対する滅菌処理を完了させることができる。
【0045】
無菌移送バルブ１０３は、滅菌済みの物品を受け入れる受入口と受け入れた物品を排出するための排出口との間に弁体ユニットが設けられた構成の特殊バルブ装置であって、受入口がアイソレータ１０１の上方空間に配置され、排出口がアイソレータ１０１の中に含まれるように配置される。この無菌移送バルブ１０３も、チャージポイント社のＣｈａｒｇｅｐｏｉｎｔ ＡｓｅｐｔｉＳａｆｅ（国際登録商標）などの公知の装置を使用することができる。
【0046】
図４～７は、図３に示したプレフィルドシリンジＰＳを構成する各物品を個別に表したものである。以下、これらを図３と共に参照して、この実施例のプレフィルドシリンジＰＳの構成および特徴を説明する。なお、以下の説明では、図３を基準に上下の方向を表すことにする。
【0047】
この実施例のプレフィルドシリンジＰＳは、図４に示す注射器本体１（第１容器）および針部材２（連結部材）と、図５に示すバイアル３（第２容器）と、図６に示す保持部材４と、これら４種類の構成要素が封入されるケース体５とを備える。ケース体５は、保持部材４が内部に組み込まれることによって、注射器本体１，針部材２，バイアル３の三者を収容する収容部材として機能する。
【0048】
注射器本体１は、シリンジ１０と、シリンジ１０の中を往復動可能なプランジャ１１とを備える。プランジャ１１にはロッド１２が一体に設けられている。バイアル３はガラス製または樹脂製の瓶３０とこれを封止するゴム製キャップ３１とから成る。針部材２は、金属製または樹脂製の注射針２１とこれを支える樹脂製の基部２０とから成り、基部２０にシリンジ２１の先端が挿入されることによって注射器本体１に連結される。また注射針２１がバイアル３のキャップ３１に刺さることによって針部材２はバイアル３にも連結される。さらに注射針２１がキャップ３１を貫通して瓶３０の内部に挿入されると、注射器本体１のシリンジ１０とバイアル３の瓶３０とを針部材２を介して連通させることができる。
【0049】
保持部材４は、注射器本体１と針部材２とをそれぞれの中心軸を合わせて連結した状態で保持すると共に、これらの中心軸がバイアル３の中心軸にも合わせられるように、ケース体５の内部における三者の位置関係を保持する。
【0050】
注射器本体１および針部材２ならびにバイアル３は、いずれも単独で医療器具または医薬品として流通させることが可能なものである。この実施例では、注射器本体１のシリンジ１０に粉末状薬剤ｐが含まれ、バイアル３に当該粉末状薬剤ｐと混合される液体ｑ（溶解用もしくは懸濁用の液体または液状薬剤）が含まれているが、反対に、シリンジ１０に液体ｑを入れ、バイアル３に粉末状薬剤ｐを入れてもよい。または、シリンジ１０およびバイアル３の一方に液状薬剤を入れ、他方に溶解用または懸濁用の液体を入れてもよいし、シリンジ１０およびバイアル３の双方に液状薬剤（ただし異なる成分のもの）を入れてもよい。
【0051】
注射器本体１および針部材２ならびにバイアル３は、それぞれ無菌環境下にある専用の設備で生産された後、ネスト入りのタブ６（以下、「ネストタブ６」または単に「タブ６」という。）に収納できる数毎にまとめられて、当該タブ６に収納され、密閉される。あるいは、非無菌環境でタブ６に収納されてから、高圧蒸気滅菌，乾熱滅菌，ガス滅菌，放射線滅菌などの通常の滅菌方法で、中身ごと滅菌される場合もある。
【0052】
図８（Ａ）（Ｂ）に示すように、ネストタブ６は、対象物品を起立状態で支持するための穴が複数設けられたネスト６０によって対象物品を起立状態で支持する構成のもので、収容が完了したタブ６の開口部は密閉シール６１により封止される。
【0053】
なお、図８（Ａ）（Ｂ）では、バイアル３が収納されるネストタブ６の構成を表している。注射器本体１や針部材２が収納されるネストタブ６も、ネスト６０の穴の大きさおよび数やパッケージの厚みが異なるだけで、ほぼ同様に構成される。
【0054】
ただし、ネスト６０により支持することが絶対条件となるのは注射器本体１のみである。シリンジ１０とプランジャ１１との中心軸の位置合わせ精度やプランジャ１１の初期位置は厳格に維持する必要があり、他の部材との衝突等によってシリンジ１０に破損や変形が生じたり、プランジャ１１に変形や変位が生じることを防止しなければならないからである。針部材２も他の物品に触れて注射針２１が変形することがないようにネスト６０により支持するのが望ましいが、針カバーなどの保護手段により注射針２１が保護されている場合には、ネスト６０により整列させることなく、バラバラの状態でタブ６に収納してもよい。バイアル３も破損のおそれがなければネスト６０による整列支持を不要にできる。
【0055】
ケース体５は、それぞれ一方の端縁のみが開口された長短一対の筒状ケース５Ａ，５Ｂを連結させた構成のものである（図７参照。）。各筒状ケース５Ａ，５Ｂは樹脂による成型加工により形成される。長い方の筒状ケース５Ａの内径はバイアル３の外径より若干大きく設定され、短い方の筒状ケース５Ｂの内径は筒状ケース５Ａより大きく設定される。筒状ケース５Ａの開口側の端部にはゴム製の環状パッキン５０が装着され、この環状パッキン５０を介して各筒状ケース５Ａ，５Ｂの開口側を密閉状態で係合させることができる。さらに、連結部分にシール・テープ・シュリンクフィルム等を巻くなど、密閉状態を万全にするための処理を行うこともできる。
【0056】
筒状ケース５Ｂの内底面にはプランジャ１１のロッド１２の後端部１２ａが嵌まる大きさの凹部５２が形成され、内壁面の後方側（長さ中央部から閉鎖側の端部まで）に所定の厚みを持つリブ５１が一体に設けられている（図３参照。）。
【0057】
保持部材４も樹脂による成型品であって、図６に示すように、長短一対の円筒状部４１，４２が一対の連結片４３，４３を介して軸方向に並ぶように連結された形状のものである。各円筒状部４１，４２の外径は筒状ケース５Ａの内径よりやや小さく設定されており、短い方の円筒状部４２の中にシリンジ１０の後部が入り、長い方の円筒状部４１の中にシリンジ１０と針部材２の基部２０との連結部分および針部材２が入る（図３参照。）。円筒状部４１の下端部には、針部材２の基部２０の外径に対応する大きさの穴を有する肉薄の円錐台部４１ｂが一体に設けられ、円筒状部４２の上端部には、シリンジ１０の外径に対応する大きさの穴を有するフランジ部４２ａが一体に設けられる。円筒状部４１の上端部には、注射針２１よりも十分に大きな穴を有するフランジ部４１ａが設けられ、その周囲に上方に突出する複数の係止片４０が互いの間に所定の間隔を隔てて設けられている。
【0058】
図３に示すように、バイアル３は筒状ケース５Ａの上端側の内端面に瓶３０の底面を密着させた状態にして配置される。この配置により、バイアル３の中心軸はケース体５Ａの中心軸に合わせられた状態となる。
【0059】
保持部材４は、注射器本体１および針部材２の連結部分を円筒状部４１の円錐台部４１ｂにより支持し、シリンジ１０の長さ中央部を円筒状部４２のフランジ部４２ａにより支持することによって、注射器本体１および針部材２をそれぞれの中心軸が合わせられた状態に保持する。この保持部材４は針部材２を上方に向けた姿勢をもって筒状ケース５Ａに挿入され、筒状ケース５Ａの内部を軸方向に沿って移動可能に配置される。注射器本体１のロッド１２の後部分は筒状ケース５Ａの下端より突出するが、この部分には筒状ケース５Ｂが被せられ、ロッド１２の後端部１２ａが筒状ケース５Ｂの内底面の凹部５２に嵌合すると共に、シリンジ１０の後端にある鍔部１０ａが筒状ケース５Ｂのリブ５１に支えられた状態になる。
【0060】
上記構成の保持部材４およびケース体５によって、注射器本体１および針部材２ならびにバイアル３は、それぞれの中心軸を合わせてその軸に沿って直線状に並ぶ状態になって、ケース体５の内部に収納される。保持部材４は注射器本体１および針部材２の保持状態を維持すると共に、先端の係止片４０によりバイアル３のキャップ３１の縁を支える。筒状ケース５Ａ，５Ｂの連結部分は環状パッキン５０により密閉されているので、ケース体５の内部を無菌状態で維持することができる。
【0061】
上記構成のプレフィルドシリンジＰＳにおいて、筒状ケース５Ｂの下端面が押圧されると、筒状ケース５Ｂが上方へと押し上げられ、それに伴ってシリンジ１０の鍔部１０ａにリブ５１からの押圧力が加えられることによって、注射器本体１および針部材２を保持する保持部材４も押し上げられ、注射器本体１および針部材２がバイアル３に接近する。この上昇はシリンジ１０の鍔部１０ａが筒状ケース５Ａの下端面に当接する位置で停まるが、そのときには注射針２１がバイアル３のキャップ３１を貫通しており、それにより注射器本体１とバイアル３とが連通した状態になる。なお、このとき保持部材４の係止片４０がバイアル３の瓶３０の首部や肩部に係合する状態になって、注射針２１が挿入されるときの瓶３０の位置ずれが防止される。
【0062】
筒状ケース５Ｂがさらに押圧されるとプランジャ１１が押し上げられ、それによりシリンジ１０の中の空気がバイアル３に注入されてバイアル３の内部が加圧される。ここで押圧が解除されると、バイアル３に注入された空気がシリンジ１０に戻る力に引かれてプランジャ１１が後方に押し戻されると共にバイアル３の液体がシリンジ１０の中に入る。この液体の流入の勢いによって、シリンジ１０の中の粉末状薬剤と液体とが混合される。
【0063】
【0064】
先にも述べたように、注射器本体１，針部材２およびバイアル３は、種類毎に無菌環境下で生産され、複数個ずつまとめられてネストタブ６に収納、あるいは非無菌環境で生産されてタブ６に収納された後にタブ６ごと滅菌され、保管される。一方、ケース体５を構成する筒状ケース５Ａ，５Ｂ、保持部材４，筒状ケース５Ａに装着される環状パッキン５０は、いずれも成型加工によって製作され、その成型の際に高温環境下に置かれることによって、あるいは成型後に滅菌処理が施されることによって無菌状態となって、密閉袋等に保管される。なお、この実施例では、筒状ケース５Ａにあらかじめ環状パッキン５０が装着され（前出の図７参照）、両者が一体の状態で密閉袋等に収納されるものとする。
【0065】
上記のとおり、プレフィルドシリンジＰＳを構成する各種の物品は全て無菌状態のまま収納容器に保管されるが、これらの収納容器は製造装置１００が設けられた場所に運ばれる間に非無菌の環境に置かれ、収納容器の表面に菌が付着している可能性が高い。したがって各物品を安全にアイソレータ１０１に導入するためには、収納容器の表面を滅菌してから収納容器ごとアイソレータ１０１に導入する工程（第１の導入工程）、または収納容器に収納された物品を無菌状態を維持したまま取り出してアイソレータ１０１に導入する工程（第２の導入工程）を実施する必要がある。稼働時間やコストのことを考えると全ての物品を効率良く導入できるようにしなければならないが、人体に投与される注射液を構成する材料が入った注射器本体１やバイアル３、および注射液の注入に用いられる針部材２については、材料も含めての品質を万全に保持する必要がある。また、ロボット１０４による把持や組立作業を容易にするためにも、注射器本体１，針部材２，バイアル３は、同一種類毎に複数個ずつまとめられて、一定の間隔をもって整列した状態でアイソレータ１０１に導入されるのが望ましい。
【0066】
この実施例では、上記の課題を考慮し、第１の導入工程の対象をネストタブ６により搬送される３種類の物品に限定すると共に、この導入工程に電子線滅菌装置１０２を使用する。残りの物品は第２の導入工程の対象として、この工程に無菌移送バルブ１０３を使用することにより、複数の対象物品をアイソレータ１０１に一括投入できるようにしている。
【0067】
かくして電子滅菌装置１０２には、第１の導入工程の対象となる注射器本体１，針部材２，バイアル３がそれぞれ収納された３種類のタブ６が順次導入される。これらのタブ６は電子線滅菌装置１０２を通過する間に外表面が滅菌され、前処理室１０６に移される。タブ６の密閉シール６１が剥がされる際には粉塵が発生する可能性があるため、この実施例では前処理室１０６で密閉シール６１を剥がす作業を行い、その作業とアイソレータ１０１からの無菌エアーによる換気とが完了してからタブ６をアイソレータ１０１に導入する。なお、密閉シール６１を剥がす作業は人の手で行ってもよいし、ロボットハンド等の機械を用いてもよい。
【0068】
一方、無菌移送バルブ１０３には、図１に示すように、アイソレータ１０１の上方の受入口に移送の対象となる物品が収納された袋７が作業者によりセットされ、袋７の内部の複数の収納物品が弁体ユニットの受入側の空間に移される。作業者のレバー操作により弁体ユニットが動かされると、弁体ユニットの特殊弁が開いて各物品が弁体ユニットの排出側の空間に運ばれ、そのまま排出口から自然落下する。なお、無菌移送バルブ１０３にセットされる収納容器は袋７に限らず、硬質材料によるケースであってもよい。
【0069】
上記のとおり、電子線滅菌装置１０２を用いた第１の導入工程、無菌移送バルブ１０３を用いた第２の導入工程ともに、複数の対象物品を種類毎に効率良く導入することができる。また第１の導入工程と第２の導入工程とは並列で実施することができるので、各物品の導入に要する時間を大幅に短縮することができる。
【0070】
アイソレータ１０１では、２台のロボット１０４の一方が前処理室１０６に近い場所に配備され、他方が無菌移送バルブ１０３に近い場所に配備されている。これらのロボット１０４，１０４は、先にあげた非特許文献に記載されているような、特殊コーティング処理等による耐腐食性や発塵発生防止機能等を備えた無菌環境対応型ロボットである。
【0071】
前処理室１０６の近傍に位置するロボット１０４は前処理室１０６からアイソレータ１０１に導入されたタブ６を受け止めて、これを作業台１０５の所定位置に配置する。無菌移送バルブ１０３の近傍に位置するロボット１０４は、アイソレータ１０１の外にいる作業者から送られる指令に応じて、作業台１０５の空のカゴ８を持ち上げてこれを無菌移送バルブ１０３の排出口にあてがい、当該バルブ１０３から落下する部材をカゴ８に受け止めた後にこのカゴ８を作業台１０５に戻す。または無菌移送バルブ１０３の排出口に湾曲および伸縮が自在な筒状体を装着すれば、その筒状体が空のカゴ８の縁まで延びるようにロボット１０４により筒状体を変形させてから、バルブ１０３からの排出を行うこともできる。
【0072】
前処理室１０６からのタブ６の受け入れおよび無菌移送バルブ１０３からの部材の受け入れをそれぞれ複数回繰り返すことによって、プレフィルドシリンジＰＳを構成する全ての物品がアイソレータ１０１に導入されると、２台のロボット１０４の協働作業によって、図９に示す組立工程が実施される。
【0073】
組立工程では、まず筒状ケース５Ａの開口部に対して瓶底を向けた姿勢にされたバイアル３が開口部から挿入され、これが筒状ケース５Ａの奥まで運ばれて当該ケース５Ａの内端面に押し付けられ、位置決めされる（図９（ａ））。また、このバイアル３をセットする工程の前もしくは後、または当該工程に並列させて、注射器本体１に針部材２を連結する工程（図９（ｂ））と、この連結体を保持部材４に挿入して保持部材４に保持された状態にする工程（図９（ｃ））とが実行される。
【0074】
ここまでの処理が完了すると、つぎに、注射器本体１および針部材２を保持する保持部材４を筒状ケース５Ａに挿入する工程（図９（ｄ））と、注射器本体１の筒状ケース５Ａから突出している部分（ロッド１２）に後方から筒状ケース５Ｂを被せて、筒状ケース５Ｂを筒状ケース５Ａに連結させる工程（図９（ｅ））とが実行される。このとき図９（ｅ）に示すように、保持部材４の挿入を最終位置よりやや手前で停めて筒状ケース５Ｂを被せ、筒状ケース５Ｂを少し押し込んで筒状ケース５Ａに係合させれば、注射器本体１のロッド１２の後端部１２ａやシリンジ１０の鍔部１０ａが筒状ケース５Ｂの凹部５２やリブ５１に支えられた状態となり、針部材２の先端も適切な位置に合わせることができる。
【0075】
上記の各工程により完成したプレフィルドシリンジＰＳ（図９（ｆ））は、ロボット１０４の手で搬出口より後処理室１０７へと押し出される。また組立工程が進んで空になったタブ６も、ロボット１０４の手で背面側の搬出口より後処理室１０８へと押し出される。なお、プレフィルドシリンジＰＳを受け入れた後処理室１０７または搬送機構２０２の下流の処理室（図示せず。）において、プレフィルドシリンジＰＳのパッケージングなどを実施することができる。
【0076】
図９に示した各工程は、アイソレータ１０１の中で、注射器本体１、針部材２、バイアル３がそれぞれ整列状態で収納された３種類のネストタブ６と、ケース体５を構成する２つの筒状ケース５Ａ，５Ｂおよび保持部材４がそれぞれ収納された３個のカゴ８とを前にしたロボット１０４の協働作業によって実施されるものである。部材の支持用の治具が使用される場合もあるが、動力で動く機械はロボット１０４のみであり、組立対象の物品やこれらを収納するタブ６およびカゴ８も小型である。また、部品にあたる組立対象の物品の種類は多いが、導入経路は電子線滅菌装置１０２からと無菌移送バルブ１０３からの２通りのみで、いずれの導入経路もロボット１０４のみで複数種類の物品を受け入れることが可能である。よってアイソレータ１０１に大がかりな設備を設ける必要がなくなり、アイソレータ１０１の構成を簡単かつ小型にすることができる。
【0077】
以下、上記実施例の変形例を列挙する。
上記実施例では、注射器本体１に針部材２を連結してからこれらの連結体を保持部材４に保持させたが、これに限らず、注射器本体１と針部材２とをそれぞれの中心軸を合わせるだけで連結させずに保持するように、保持部材４の構成を変更してもよい。特に、注射器本体１をシリンジ１０が密閉されたタイプに変更し、針部材２を両頭針タイプに変更する場合は、両者を連結せずに保持するのが望ましい。
上記実施例では、注射器本体１に針部材２を連結してからこれらの連結体を保持部材４に保持させたが、これに限らず、注射器本体１と針部材２とをそれぞれの中心軸を合わせるだけで連結させずに保持するように、保持部材４の構成を変更してもよい。特に、注射器本体１をシリンジ１０が密閉されたタイプに変更し、針部材２を両頭針タイプに変更する場合は、両者を連結せずに保持するのが望ましい。
【0078】
注射器本体１と針部材２とが連結されずに保持される場合には、筒状ケース５Ｂの押圧によって注射器本体１のみが動いてシリンジ１０が針部材２に連結され、その連結状態が保持されたまま針部材２がバイアル３に連結されるように、保持部材の構成をアレンジする必要がある。
【0079】
保持部材は一体物に限らず、複数の部材を組み合わせて形成される構成にしてもよい。たとえば横断面が半円状の一対の部材を嵌合させたものを保持部材４とすれば、一方の部材に注射器本体１および針部材２をセットしてからその上に他方の部材を被せて両部材を嵌合する、という方法で、注射器本体１および針部材２を保持状態にすることができる。特に、注射器本体１と針部材２とが連結されないタイプにおいては、このような半分に分かれるタイプの保持部材４を使用することで組立作業を容易にすることができる。
【0080】
バイアル３も図５に示したものに限らず、中央部にゴムが設けられたプラスチック製のキャップで封止されたものや、すべてがプラスチックで中央部の厚みが薄く、その薄肉部分に押圧力が加えられることによって薄肉部分が瓶に押し込まれて開封される構成のものを使用してもよい。後者のタイプのバイアル３であれば、針部材２に代えてチューブを連結部材として使用することもできる。
【0081】
ケース体５を構成する円筒状ケース５Ａ，５Ｂも一体成型品に限らず、たとえば円筒体の一端部にキャップ部材を嵌着した構成にしてもよい。この場合には、滅菌された円筒体とキャップ部材とをあらかじめ連結・固定したものを無菌移送バルブ１０３からアイソレータ１０１に導入しても良いが、両者をそれぞれ別個に無菌移送バルブ１０３からアイソレータ１０１に導入し、アイソレータ１０１の中でロボット１０４に円筒体とキャップとを連結する作業を行わせてもよい。
【0082】
ケース体５を構成する一対のケースは円筒状に限らず角筒状にしてもよい。円筒または角筒に相当する形状でなくとも、注射器本体１および注射針２を保持する保持部材４とバイアル３とをそれぞれの中心軸が合わせられた状態で収容可能な空間を備え、各ケースが連結されることで一方向に長いケース体となる条件を満たす形状のケースであればよい。また一対のケースの連結部分を密閉する方法も環状パッキンやＯリングに限らず、ケース体同士を接着剤または材料樹脂の溶着により密閉する方法、連結部分をシール材・テープ・シュリンクフィルムなどで被覆する方法、ケース体５の全体をアルミピローで包装する方法などを採用することができる。これらの密閉用の部材も滅菌処理をした上で第１または第２の導入工程によりアイソレータ１０１に導入することができるが、先に述べた治具と同様の備品として、あらかじめアイソレータ１０１の中に入れておくこともできる。
【0083】
上記実施例では、ネストタブ６の密着シール６１を剥がす作業をアイソレータ１０１の手前の前処理室１０６において行ったが、これに代えて、アイソレータ１０１の内部の一箇所に、壁部や無菌エアー等により周囲から隔離された隔離スペースを設定して、そのスペースでロボットハンド等により密閉シール６１を剥がすようにすることもできる。
【0084】
上記実施例の注射器本体１やバイアル３にはあらかじめ薬剤や薬剤と組み合わせて使用される液体が収容されていたが、これらのうちの少なくとも一方を空のままアイソレータ１０１に導入し、アイソレータの内部の一箇所を隔離スペースとしてそのスペースに充填機を配備し、そちらで薬剤または液体を対象の容器に入れるようにしてもよい。または、いったんアイソレータから搬出して外部で充填処理を行った後にアイソレータに戻してもよい。この充填の対象がバイアル３である場合には、バイアル３をネストタブ６には収納せずに瓶３０とキャップ３１とを分離した状態にして、これらを無菌移送バルブ１０３を用いてアイソレータ１０１に一括導入することもできる。または、ネスト６０を使用することなく、バラバラの状態でタブ６に収納してもよい。
【0085】
バイアル３にあらかじめ材料が入っている場合でも、プラスチック容器などの破損のおそれがない容器が使用されている場合には、バイアル３を電子線滅菌の対象とはせずに、無菌移送バルブ１０３を用いてアイソレータ１０１に一括導入してもよいし、ネスト６０を使用することなく、バラバラの状態でタブ６に収納してもよい。
【0086】
針部材２についても、注射針２１に保護キャップが装着されている場合には、ネストタブ６を使用せずに、無菌移送バルブ１０３からアイソレータ１０１に複数個を一括投入することもできる。または、ネスト６０を使用することなく、バラバラの状態でタブ６に収納してもよい。この保護キャップが注射針２１を貫通させることができる材質のものであれば、保護キャップを注射針２１に装着したまま針部材２を保護部材４に装着してもよい。
【0087】
第２の導入工程に使用される無菌移送バルブ１０３は１つに限らず、複数の無菌移送バルブ１０３をアイソレータ１０２に取り付けてよい。そうすると、それぞれのバルブ１０３による複数の第２の導入工程を並列で実施することができ、筒状ケース５Ａ，５Ｂや保持部材４の導入に要する時間を大幅に削減することができる。
【0088】
また、無菌移送バルブ１０３による第２の導入工程に関しては、各種の部材を種類毎にまとめて導入することは必ずしも必須ではなく、異なる種類の部材が混じり合った状態で収納されている袋またはケースをバルブ１０３にセットし、これらの部材を一括でアイソレータに導入してよい。その場合には、アイソレータ１０１の中でロボット１０４により仕分けをさせてから、組立作業を行うことになる。
【0089】
第２の導入工程に使用される装置は無菌移送バルブ１０３に限るものではない。たとえば、製造装置１００の近傍で筒状ケース５Ａ，５Ｂや保持部材４を生産する成型装置が配備されるのであれば、この成型装置とアイソレータ１０１との間に無菌環境の搬送路や前処理室を設けることによって、成型装置から送り出された部材（高温環境下での成型により滅菌済み）をアイソレータ１０１に連続的に導入することができる。もちろんこの連続導入のための設備と無菌移送バルブ１０３との両方を用いて第２の導入工程を実行することもできる。
【0090】
図３に示したプレフィルドシリンジＰＳは、注射器本体１と注射針２とを保持部材４により保持させてケース体５の中に収容したが、これに代えて、注射器本体１および注射針２をそれぞれの中心軸をケース体の長さ方向に合わせかつその長さ方向に沿って並ぶ関係を保たせながら両者をケース体の長さ方向に沿って移動可能に保持する保持部をケース体に一体に設けてもよい。
【0091】
たとえば、長短一対の円筒状ケースの長い方のケースの両端面を開口すると共にこのケースの内壁面に上記の保持部を一体に設け、短い方のケースを一方の端面のみを開口した構成にすると、前者のケースの一方の開口部にバイアル３が装着されたキャップ部材を嵌め込み、他方の開口部より針部材２および注射器本体１をこの順に挿入してこれらを保持部に装着した後に、２つのケースを係合させて密着することによって、バイアル３，針部材２，注射器本体１がそれぞれの中心軸を合わせて並ぶ関係を維持してケース体に収容されたプレフィルドシリンジを製造することができる。
【0092】
または、長い方のケースを、軸方向に沿って二分割される構成とすれば、分割により生じる一対のケース半体の一方にバイアル３，針部材２，注射器本体１を位置決めした後に、他方のケース半体を連結し、連結により形成されたケースに他方のケースを連結する、という工法を実施することもできる。
【0093】
上記２通りの工法はいずれも、図１および図２に示した構成の製造装置を用いて実施することができる。プレフィルドシリンジを構成する各物品の構成やアイソレータ１０１への導入についても、先に詳述した実施例や変形例を適用することができる。
【0094】
さらに図１および図２に示した製造装置の変形例として、無菌移送バルブ１０３を設けずに、アイソレータ１０１に導入される全ての物品を種類毎に異なるタブ６に滅菌状態で収納して当該タブ６を密閉し、これらのタブ６を順に電子線滅菌装置１０２および前処理室１０６を介してアイソレータ１０１に導入する構成にすることもできる。この場合も、注射器本体１はネスト６０により整列状態にして収納する必要があるが、注射針２やバイアル３ならびにこれらを収容する部材を構成する物品（各ケース５Ａ，５Ｂ，保持部材４など）は必ずしもネスト６０を用いる必要はなく、バラバラの状態で収納してもよい。また、ケース５Ａと５Ｂなど、同一部材の部品に相当する複数の物品を同一種類の物品として組み合わせ、複数の当該組み合わせを同じタブに収納してもよい。注射針２やバイアル３も破損のおそれがなければ、ネスト６０により整列させることなく、バラバラの状態でタブ６に収納してもよい。
【0095】
上記製造装置の変形例によれば、プレフィルドシリンジＰＳの構成要素となる各種物品を受け入れるためにアイソレータ１０１に設ける導入口を１つのみにすることができるので、アイソレータ１０１の構成をより簡単にすることができ、コストをさらに削減することができる。
【符号の説明】
【0096】
ＰＳ ２室型プレフィルドシリンジ（組み合わせ医薬品）
１ 注射器本体（第１容器）
２ 針部材（連結部材）
３ バイアル（第２容器）
４ 保持部材
５ ケース体
６ ネストタブ
７ 収納袋
５Ａ，５Ｂ 筒状ケース
１０ シリンジ
１１ プランジャ
１２ ロッド
２０ 基部
２１ 注射針
３０ 瓶
３１ キャップ
５０ 環状パッキン
６０ ネスト
６１ 密閉シール
１００ 製造装置
１０１ アイソレータ
１０２ 電子線滅菌装置
１０３ 無菌移送バルブ
１０４ 多関節ロボット
１０６ 前処理室
１ 注射器本体（第１容器）
２ 針部材（連結部材）
３ バイアル（第２容器）
４ 保持部材
５ ケース体
６ ネストタブ
７ 収納袋
５Ａ，５Ｂ 筒状ケース
１０ シリンジ
１１ プランジャ
１２ ロッド
２０ 基部
２１ 注射針
３０ 瓶
３１ キャップ
５０ 環状パッキン
６０ ネスト
６１ 密閉シール
１００ 製造装置
１０１ アイソレータ
１０２ 電子線滅菌装置
１０３ 無菌移送バルブ
１０４ 多関節ロボット
１０６ 前処理室
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】