特許 7010836 胆汁鬱滞性疾患の処置の方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-01-17

(45)【発行日】2022-01-26

(54)【発明の名称】胆汁鬱滞性疾患の処置の方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/192 20060101AFI20220119BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20220119BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20220119BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20220119BHJP

   A61K 9/02 20060101ALI20220119BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20220119BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20220119BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20220119BHJP

   A61K 9/22 20060101ALI20220119BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20220119BHJP

【ＦＩ】

A61K31/192

A61K9/10

A61K9/06

A61K9/20

A61K9/02

A61K9/14

A61K9/48

A61K9/12

A61K9/22

A61P1/16

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2018550793

(86)(22)【出願日】2017-03-30

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-04-11

(86)【国際出願番号】 EP2017057634

(87)【国際公開番号】W WO2017167935

(87)【国際公開日】2017-10-05

【審査請求日】2020-01-16

(31)【優先権主張番号】16305381.2

(32)【優先日】2016-03-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503067111

【氏名又は名称】ジェンフィ

【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＦＩＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】アンフ，レミィ

【審査官】伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２００７／０１９７６０６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】HEPATOLOGY，2013年，58(6)，pp.1941-1952

【文献】Therapeutic Advances in Gastroenterology，2016年02月17日，9(3)，pp.376-391

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

胆汁鬱滞性疾患を処置するための、エラフィブラノール又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物。

【請求項2】

１回の投与当たり０．０１mg～１ｇの間で変動する用量で投与するための、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

１回の投与当たり１mg～１５０mgで変動する用量で投与するための、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

１回の投与当たり７０mg～１３０mgで変動する用量で投与するための、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

注射用懸濁剤、ジェル剤、油剤、丸剤、坐剤、粉剤、ジェルキャップ剤、カプセル剤、エアロゾル剤の剤形で、または持続および／もしくは緩徐放出を確保するガレヌス剤形またはデバイスの手段で製剤化されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

胆汁鬱滞性疾患が、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、妊娠時肝内胆汁鬱滞、進行性家族性肝内胆汁鬱滞、胆管閉鎖、胆石症、感染性胆道炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症を伴う胆管炎、アラジール症候群、非症候性管欠乏、薬物性胆汁鬱滞、および完全非経口栄養法に伴う胆汁鬱滞からなる群より選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

胆汁鬱滞性疾患がＰＢＣまたはＰＳＣである、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

胆汁鬱滞性疾患がＰＢＣである、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

８０または１２０mg／日の用量で１日１回経口投与するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

ＰＢＣを有しかつＵＤＣＡへの応答が不適切な患者へ経口投与するための、請求項９に記載の医薬組成物

【請求項11】

別の抗胆汁鬱滞剤と組み合わせて使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医療の分野に、特に、胆汁鬱滞性疾患、より具体的にはＰＢＣおよび／またはＰＳＣの処置に関する。

【背景技術】

【0002】

背景
本発明は、２つの別個の病理学：ＰＢＣ（原発性胆汁性胆管炎、以前は原発性胆汁性肝硬変と命名されていた（Beuers et al, 2015）および／またはＰＳＣ（原発性硬化性胆管炎）によっても主に特徴付けられる、胆汁鬱滞または胆汁鬱滞性疾患に取り組む。

【0003】

肝臓の細胞は、胆汁を産生し、これは肝臓内の管を通って胆嚢へ流れる。胆汁は、肝臓で作られる消化液である。それは、胆管を通って胆嚢および小腸へ移動し、そこで、脂肪および脂肪性ビタミンの消化を助ける。

【0004】

胆汁鬱滞は、胆汁形成または胆嚢および十二指腸（小腸の第一節）への胆汁流の障害から生じる病態である。胆汁鬱滞の影響は、絶大かつ広範で、深刻化する肝疾患および全身疾患、肝不全、および肝移植の必要性を導く。

【0005】

胆汁鬱滞は、肝内性または肝外性として分類され得る。肝内胆汁鬱滞は、毛細胆管および肝内胆管が主に関与する。肝外胆汁鬱滞は、肝外胆管、総肝管または総胆管が関与する。

【0006】

原発性胆汁性胆管炎、またはＰＢＣは、肝臓内の小～中サイズの胆管（胆汁を運ぶ管様構造体）をゆっくり破壊する、慢性炎症性の肝内障害、または長期にわたる肝障害である。ＰＢＣを有する患者では、胆管は、炎症によって破壊される。これによって、胆汁が肝臓内に残留し、そこで、緩徐な傷害が、肝細胞に損傷を与え、かつ、肝硬変、または肝臓の瘢痕を引き起こす。

【0007】

ＰＢＣは、有病率が１０００００当たり４０例の奇病と見なされる。ＰＢＣの診断は、典型的には、３０歳～６０歳の間に確立される。ＰＢＣは、あらゆる人種で発症し、そして、症例の９０％が女性で起こる。この疾患は、肝硬変に起因する死亡の２～３％を占める（Boonstra et al, 2012; Zetterman, 2015）。

【0008】

原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）は、以前は原発性胆汁性肝硬変と命名されていたが、世界中の医療当局者は、原発性胆汁性肝硬変の名称を原発性胆汁性胆管炎に変更することを大いに支持している。肝硬変は、後期にのみ生じるため、原発性胆汁性肝硬変という名称は、実際には、病気の初期の患者には間違った名称である。原発性胆汁性胆管炎への名称の変更は、患者にとっても世界の医学界にとってもより良い（Beuers et al, 2015）。

【0009】

遺伝的要因または環境要因がＰＢＣのリスクと関連しているが、その原因はまだ分かっておらず、そして、ほとんどの専門家は、ＰＢＣを自己免疫疾患と見なしている。

【0010】

ＰＢＣは、ゆっくり進行する。多くの患者は、診断後１０～１５年以上にわたり活動的かつ生産的な生活を送る。診断の時点で症状を示さない患者は、しばしば、数年間無症状のままである。処置中に正常な肝臓検査を有する患者は、正常な平均余命を有し得る。ＰＢＣは、慢性疾患であり、とりわけ肝硬変発症後に、生命を脅かす合併症を導き得る。

【0011】

最初の兆候は、全身性疲労（症例の７０％で）ならびに掻痒（pruritus）およびかゆみ（itching）の出現である。しかしながら、患者の大部分は、疾患の初期では無症候性である。診断は、抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ、自己免疫性を反映する）、およびアルカリホスファターゼなどの肝酵素の測定を含む、標準的な生物医学的分析によって確立される。

【0012】

ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）およびオベチコール酸（ＯＣＡ）は、ＰＢＣの処置のために、ＦＤＡによって承認されている唯一の治療法である（Purohit & Cappell, 2015）。ＵＤＣＡは、ＰＢＣのための第一選択治療であるが、患者の６０％にしか効果的でない。他の４０％は、処置に対して弱く応答するか、または全く応答しないかであり、それ故、肝硬変、肝不全を発症するリスクが高く、最終的には肝移植が必要となる。

【0013】

原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）は、肝外および肝内の胆管にゆっくり損傷を与える慢性疾患、または長期にわたる疾患である。ＰＢＣを有する患者では、胆管は、炎症によって破壊され、ＰＳＣを有する患者では、胆管は、炎症および劣化に起因して閉塞される。両方の場合に、これによって、胆汁が肝臓内に蓄積し、そこで、肝細胞に徐々に損傷を与え、かつ、肝硬変、または肝臓の損傷を引き起こす。

【0014】

ＰＢＣについて記載の通り、原因は、まだ分かっていないが、免疫系が主要な役割を果たしていると考えられる。患者の約７０パーセントが男性である。それは、細菌またはウイルス感染にも、免疫系の問題にも関連し得る。遺伝的要因も役割を果たし得る。ＰＳＣは、珍しい病気と見なされるが、最近の研究は、ＰＳＣが、これまで考えられていたよりも一般的であり得ることを示唆している。この疾患は、しばしば、出血性直腸結腸炎などの腸の炎症性疾患を伴い、この疾患と関連する肝異常の４０％を占める。

【0015】

それは、圧倒的に男性に影響を及ぼす（患者の７０％）、推定有病率が１００００人当たり１～５例の奇病である。

【0016】

ＰＳＣは、非常にゆっくり進行する。多くの患者は、症状が発生する前に疾患を数年間患う場合がある。症状は、安定なレベルで留まることも、行ったり来たりすることも、徐々に進行することもある。肝不全は、診断後１０～１５年で生じ得るが、これは、一部のＰＳＣ患者にとってはさらに長い時間を要し得る。ＰＳＣを有する多くの人は、最終的には、典型的には疾患を有すると診断された約１０年後に、肝移植が必要となる。ＰＳＣはまた、胆管癌を導き得る。疾患をモニタリングするために内視鏡検査およびＭＲＩ検査が行われ得る。

【0017】

ＰＳＣを有する多くの人は、とりわけ疾患の初期には、症状が全く現れない。症状が生じるとき、最も一般的なことは、疲労、掻痒、または皮膚のかゆみ、ならびに黄疸、皮膚および眼の黄変である。これらの症状は、現れては消えることもあるが、これらは時間と共に悪化し得る。疾患が継続するにつれて、胆管は、影響を受けるようになり、発熱、悪寒および腹痛のエピソードを導き得る。

【0018】

多くのＰＳＣ患者は症状を有さないので、その疾患は、しばしば、ルーチンな肝臓血液検査の異常な結果を通して発見される。診断は、生化学的解析、組織学的解析および画像解析の組み合わせに基づいて完了する。正式な診断は、通常、胆管造影、胆管への色素の注射を伴うＸ線検査、またはＭＲＩによってなされる。

【0019】

ＵＤＣＡ処置は、一部の患者にとっては有益であり得るが、現在のところ、死亡リスク、または依然として患者の生存の唯一の解決策として残る肝移植の必要性を大幅に低減する治療法はない。

【0020】

胆汁鬱滞性疾患、特にＰＳＣおよび／またはＰＢＣの管理のための新たな治療選択肢の必要性は、依然として明確でありかつ緊急を要する。

【0021】

非アルコール性脂肪性肝炎の処置のために、エラフィブラノールがGenfitによって開発されている。本発明者らは、ここで、エラフィブラノールのプロファイルがまた、エラフィブラノールがＰＢＣの処置にとって治療上有用なものとなることを示す。

【0022】

発明の概要
臨床研究は、驚くべきことに、患者を１－［４－メチルチオフェニル］－３－［３，５－ジメチル－４－カルボキシジメチルメチルオキシフェニル］プロパ－２－エン－１－オン（エラフィブラノール、かつてはＧＦＴ５０５と呼ばれていた）で処置すると、血漿中の関連する生化学マーカーの低減をもたらすことを示しており、このことは、この化合物が胆汁鬱滞性疾患の処置にとって有利であることを実証している。

【0023】

本発明は、胆汁鬱滞性疾患の処置に使用するためのエラフィブラノールに関する。

【0024】

本発明はまた、胆汁鬱滞性疾患を処置するための医薬組成物の調製におけるエラフィブラノールの使用を提供する。

【0025】

さらなる実施態様において、本発明はまた、胆汁鬱滞性疾患を処置するための医薬の製造におけるエラフィブラノールの使用を開示する。

【0026】

本発明は、さらに、胆汁鬱滞性疾患を処置するためのそれを必要とする被験体における方法であって、治療有効量のエラフィブラノールを投与し、特にそれによって胆汁鬱滞の低減を誘導することを含む方法に関する。

【0027】

本発明の特定の実施態様において、エラフィブラノールは、１回の投与当たり０．０１mg～１ｇの間、優先的には１回の投与当たり１mg～１５０mg、より好ましくは７０mg～１３０mgで変動する用量で投与される。特定の実施態様において、エラフィブラノールは、１日１回投与される。別の特定の実施態様において、エラフィブラノールは、８０または１２０mgの用量で１日１回投与される。

【0028】

本発明はまた、胆汁鬱滞性疾患を処置するのに使用するための、化合物エラフィブラノールを含む医薬組成物を提供する。

【0029】

本発明によれば、医薬組成物は、注射用懸濁剤、ジェル剤、油剤、丸剤、錠剤、坐剤、粉剤、ジェルキャップ剤、カプセル剤、エアロゾル剤の剤形で、あるいは持続および／または緩徐放出を確保するガレヌス剤形またはデバイスの手段で製剤化され得る。

【0030】

特に、医薬組成物は、化合物エラフィブラノールと薬学的に許容し得る担体および／または賦形剤とを含む。

【0031】

本発明の別の実施態様において、本発明はまた、胆汁鬱滞性疾患を処置するためのまたは胆汁鬱滞性疾患を処置するのに使用するためのキットであって、エラフィブラノールを含むキットを開示する。

【0032】

本発明によれば、開示される方法、化合物、使用、組成物またはキットは、好ましくは、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、妊娠時肝内胆汁鬱滞、進行性家族性肝内胆汁鬱滞、胆管閉鎖、胆石症、感染性胆道炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症を伴う胆管炎、アラジール症候群、非症候性管欠乏（Nonsyndromic ductal paucity）、薬物性胆汁鬱滞、および完全非経口栄養法に伴う胆汁鬱滞からなる群より選択される胆汁鬱滞性疾患の処置に関係する。

【0033】

好ましい実施態様において、胆汁鬱滞性疾患は、ＰＢＣまたはＰＳＣである。

【0034】

別の好ましい実施態様において、胆汁鬱滞性疾患は、ＰＢＣである。

【0035】

図面および表の説明
図面、表、および本文において使用される略称：
ＡＥ 有害事象
ＡＬＰ アルカリホスファターゼ
ＡＬＴ アラニントランスアミナーゼ
ＡＭＡ 抗ミトコンドリア抗体
ＡＳＢＴｉ 頂端側ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体阻害剤
ＡＳＴ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＢＣＬ６ Ｂ細胞リンパ腫６
Ｃ４ 血清７α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン
ＣＤＣＡ ケノデオキシコール酸
ＣＫ－１８ サイトケラチン－１８
ＣＰＫ クレアチンホスホキナーゼ
ＤＣＡ デオキシコール酸
ＥＣＧ 心電図
ｅＧＦＲ 推定糸球体濾過量
ＦＤＡ 米国食品医薬品局
ＦＧＦ１９ 線維芽細胞増殖因子１９
ＦＸＲ ファルネソイドＸ受容体
γＧＴ ガンマ－グルタミル－トランスフェラーゼ
ＨＢＶ Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＣＢ Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＤＬ－Ｃ 高密度リポタンパク質－コレステロール
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＩＣ インフォームドコンセント
ＩＣＰ 妊娠時肝内胆汁鬱滞
ＩｇＭ 免疫グロブリンＭ
ＩＬ－６ インターロイキン－６
ＩＲＢ 治験審査委員会
ＩＴＴ 治療企図
ＩＶＲＳ 自動音声応答システム
ＩＷＲＳ 自動ウェブ応答システム
ＬＤＬ－Ｃ 低密度リポタンパク質－コレステロール
ＭＥＬＤ 末期肝疾患モデル
ＭＲＩ 核磁気共鳴画像法
ＮＡＳＨ 非アルコール性脂肪性肝炎
ＮＦ－κＢ 核内因子カッパーＢ
ＮＯＸ ＮＡＤＰＨオキシダーゼ
ＯＣＡ オベチコール酸
ＰＢＣ 原発性胆汁性胆管炎
ＰＦＩＣ 進行性家族性肝内胆汁鬱滞
ＰＫ 薬物動態学
ＰＰＡＲ ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体
ＰＳＣ 原発性硬化性胆管炎
ＱＯＬ クオリティ・オブ・ライフ
ＴＧ トリグリセリド
ＴＧＦ－β トランスフォーミング増殖因子ベータ
ＴＩＰＳ 経頸静脈的肝内門脈体循環シャント
ＴＮＦ－α 腫瘍壊死因子アルファ
ＴＰＮ 完全非経口栄養法
ＵＤＣＡ ウルソデオキシコール酸
ＵＬＮ 正常上限
ＶＡＳ 視覚的アナログスケール

【図面の簡単な説明】

【0036】

【図1】アルカリホスファターゼの量 両エラフィブラノール用量（８０mgおよび１２０mg）で処置されたＮＡＳＨ患者は、プラセボ群と比較してアルカリホスファターゼレベルを改善した。図１は、有効性評価セット（ｎ＝２３７）の処置群における肝酵素のベースラインからの変化を示す。結果を、プラセボ（ｎ＝７７）、エラフィブラノール８０mg（ｎ＝８２）およびエラフィブラノール１２０mg（ｎ＝７８）を用いた処置の間のベースラインからの変化の平均値で表す。エラーバーは、９５％Ｃｌを表す。

【図2】γ－ＧＴの量 両エラフィブラノール用量（８０mgおよび１２０mg）で処置されたＮＡＳＨ患者は、プラセボ群と比較してγ－ＧＴレベルを改善した。図２は、有効性評価セット（ｎ＝２３７）の処置群における肝酵素のベースラインからの変化を示す。結果を、プラセボ（ｎ＝７７）、エラフィブラノール８０mg（ｎ＝８２）およびエラフィブラノール１２０mg（ｎ＝７８）を用いた処置の間のベースラインからの変化の平均値で表す。エラーバーは、９５％Ｃｌを表す。

【図3a】Ｃ４の量 両エラフィブラノール用量（８０mgおよび１２０mg）で処置されたＮＡＳＨ患者は、プラセボ群と比較してＣ４レベルを改善した。図３ａは、有効性評価セット（ｎ＝６２）の処置群におけるベースラインからの変化を示す。結果を、プラセボ（ｎ＝２３）、エラフィブラノール８０mg（ｎ＝１６）およびエラフィブラノール１２０mg（ｎ＝２３）を用いた処置の間のベースラインからの変化の平均値で表す。

【図3b】Ｃ４の量 両エラフィブラノール用量（８０mgおよび１２０mg）で処置された患者は、プラセボに対して報告されるＣ４レベルを改善した。図３ｂは、有効性評価セット（ｎ＝６２）のプラセボ群から処置群への変化を示す。結果を、プラセボ（ｎ＝２３）、エラフィブラノール８０mg（ｎ＝１６）およびエラフィブラノール１２０mg（ｎ＝２３）を用いた処置の間のベースラインからの変化の平均値で表す。

【0037】

発明の詳細な説明
胆汁鬱滞または胆汁鬱滞性疾患は、肝細胞による分泌不全（肝臓の細胞の胆汁鬱滞）にまたは肝内もしくは肝外の胆管を通過する胆汁流の閉塞（閉塞性胆汁鬱滞）に起因する、胆汁流の減少として定義される。臨床業務では、胆汁鬱滞は、肝臓からの胆汁の流れが減速されるかまたは遮断される任意の病態である。

【0038】

胆汁鬱滞性疾患の例は、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）（かつては原発性胆汁性肝硬変と命名されていた）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、妊娠時肝内胆汁鬱滞（ＩＣＰ）、進行性家族性肝内胆汁鬱滞（ＰＦＩＣ）、胆管閉鎖、胆石症、感染性胆道炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症を伴う胆管炎、アラジール症候群、非症候性管欠乏、薬物性胆汁鬱滞、完全非経口栄養法（ＴＰＮ）に伴う胆汁鬱滞である。

【0039】

特定の実施態様において、処置されるべき被験体は、ＰＢＣを有する。ＰＢＣは、多くの血液生化学パラメーターの変化によって特徴付けられる。患者の血清は、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、γ－グルタミルトランスフェラーゼ（ガンマグルタミルトランスペプチターゼ、γ－ＧＴ）、５’－ヌクレオチダーゼ（５’－ＮＴ）、およびロイシンアミノペプチダーゼ（ＬＡＰ）の増強された活性、胆汁酸、コレステロール、リン脂質、銅、γ－グロブリン、およびビリルビンのより高いレベル、ならびに主にアルブミン画分を消費した総タンパク質のより低いレベルを示す。ＰＢＣでは、肝胆汁部分における胆汁酸、コレステロール、およびレシチンのレベルの低下と肝細胞および血液中のそれらの同時の上昇がある（Reshetnyak, 2015）。胆汁酸前駆体Ｃ４（７α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン）（Ｃ４）の変化を評価して、ＰＢＣを特徴付けることができる。

【0040】

特定の実施態様において、患者は、ＰＢＣを有し、ＵＤＣＡに少なくとも部分的に応答する。別の実施態様において、患者は、ＰＢＣを有し、ＵＤＣＡには十分に応答しない。特定の実施態様において、エラフィブラノールは、好ましくは経口で、ＰＢＣを有しかつＵＤＣＡへの応答が不適切な患者に、特に８０または１２０mgの用量で投与される。

【0041】

用語「有効量」または「治療有効量」は、所望の治療結果を産生するのに十分な化合物の量を指し、そして、エラフィブラノールは、所望の効果を呈するのに十分な量で投与される。特定の局面において、所望の効果は、胆汁鬱滞の低減の兆候である、アルカリホスファターゼおよび／またはγ－ＧＴレベルの改善である。したがって、本発明はまた、それを必要とする被験体におけるＡＬＰおよび／またはγ－ＧＴレベルの改善において使用するためのエラフィブラノールに関する。特に、エラフィブラノールは、ＡＬＰおよび／またはγ－ＧＴの活性を低下させるために投与される。

【0042】

特定の実施態様において、エラフィブラノールは、ＡＬＰ、アルブミンおよび／またはビリルビンレベルを正常化するためにＰＢＣを有する被験体に投与される。

【0043】

特定の実施態様において、被験体は、ＰＢＣを有し、そして、その処置は、１．６７×ＵＬＮ（正常上限）より低いＡＬＰのレベルおよび正常範囲内の総ビリルビンをもたらす。総ビリルビンの参照範囲は、０．２～１．２mg/dLである。直接ビリルビンの参照範囲は、０．１～０．４mg/dLである。この実施態様の特定の変形において、エラフィブラノールは、ＡＬＰレベルを少なくとも１５％減少させるために投与される。

【0044】

別の実施態様において、被験体は、ＰＢＣを有し、そして、その処置は、２×ＵＬＮ（正常上限）より低いＡＬＰのレベルおよび正常範囲内の総ビリルビンンをもたらす。この実施態様の特定の変形において、エラフィブラノールは、ＡＬＰレベルを少なくとも４０％減少させるために投与される。

【0045】

特定の実施態様において、エラフィブラノールは、ＣＤＣＡ、コール酸、リトコール酸およびＤＣＡレベルなどの胆汁酸レベルを改善するために、ＰＢＣを有する被験体に投与される。

【0046】

さらなる実施態様において、エラフィブラノールは、Ｐａｒｉｓ Ｉ、Ｐａｒｉｓ ＩＩ、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｉ、Ｔｏｒｏｎｔｏ ＩＩまたはＵＫ－ＰＢＣリスクスコアを改善するために投与される。

【0047】

別の実施態様において、エラフィブラノールは、ＰＢＣを有する被験体に、以下のために投与される：
－ＡＳＴ、γＧＴ、５’－ヌクレオチダーゼ、総ビリルビン、コンジュゲートビリルビン、ＡＬＴおよびアルブミンレベルを改善する；
－脂質パラメーターを改善する
－Ｃ４および／またはＦＧＦ１９レベルを改善する
－ＩｇＭレベルを改善する；および
－５Ｄ－かゆみスケール、ＰＢＣ ４０ ＱＯＬ、ＶＡＳを改善する。

【0048】

用語「処置」または「処置する」は、胆汁鬱滞性疾患のそれを必要とする被験体における治療、予防、または防止を指す。処置は、公表された疾患の進行を予防、治癒、遅延、反転、または減速させて、それによって患者の病態を改善するための、該疾患を有する被験体（例えば、患者）へのエラフィブラノールの投与（例えば、エラフィブラノールを含む医薬組成物の投与を介する）を伴う。処置はまた、健康な被験体または胆汁鬱滞性疾患を発症するリスクのある被験体へも投与され得る。

【0049】

用語「被験体」は、哺乳動物、より特定するとヒトを指す。本発明に係る処置されるべき被験体は、以前のおよび／または現在の薬物処置、関連する病理学、遺伝子型、リスク因子への曝露、ならびに、任意の好適な免疫学的、生化学的、または酵素的方法の手段によって評価できる任意の他の関係のあるバイオマーカーなどの、胆汁鬱滞の病理学的過程と関連する数種の基準に基づいて適切に選択され得る。処置されるべき被験体は、ＰＢＣを有するものであり、以下の通り特徴付けられる：
－以下の３つの診断因子の少なくとも２つの存在：
（ｉ）０日目（無作為化来院）前の少なくとも６ヶ月間の上昇したＡＬＰレベルの履歴
（ｉｉ）陽性抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）力価（免疫蛍光で＞１／４０または酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によるＭ２陽性またはＰＢＣ特異的抗核抗体陽性）
（ｉｉｉ）ＰＢＣと一致する肝生検
－ＡＬＰ≧１．６７×正常上限（ＵＬＮ）
－場合により、スクリーニング来院前の少なくとも１２ヶ月間ＵＤＣＡを服用（≧６ヶ月間の安定用量）。

【0050】

エラフィブラノールは、異なる安定な異性体形態を有することができる。

【0051】

エラフィブラノールの合成は、例えば、ＷＯ２００４／００５２３３の化合物２９について記載の通り行うことができる。

【0052】

エラフィブラノールは、エラフィブラノールの有機または無機の塩基または酸から得られるわずかに毒性または無毒の塩である薬学的に許容し得る塩として製剤化することができる。これらの塩は、化合物の最終精製工程の間に、またはその前に精製された化合物に塩を組み込むことによって、得ることができる。

【0053】

胆汁鬱滞性疾患の処置のためのエラフィブラノールを含む医薬組成物は、薬学的状況内で許容し得る１種または数種の賦形剤またはビヒクル（例えば、薬学的使用に適合しかつ当業者に周知の、食塩溶液、生理溶液、等張溶液など）を含むことができる。これらの組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存料などの中から選択される１種または数種の作用物質またはビヒクルを含むことができる。これらの製剤（液体および／または注射用および／または固体）に有用な作用物質またはビヒクルは、特定すると、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、アカシア、リポソームなどである。これらの組成物を、注射用懸濁剤、ジェル剤、油剤、丸剤、坐剤、粉剤、ジェルキャップ剤、カプセル剤、エアロゾル剤などの剤形で、最終的には持続および／もしくは緩徐放出を確保するガレヌス剤形またはデバイスの手段で製剤化することができる。この種類の製剤について、セルロース、炭酸塩またはデンプンなどの作用物質を有利に使用することができる。

【0054】

エラフィブラノールは、上に定義した通りの医薬組成物を使用することによって効果的な量で投与され得る。

【0055】

エラフィブラノールを、治療有効量で、前記化合物の投与を可能にする異なる方法および異なる形態で投与することができる。したがって、例えば、それを、全身性の方法で、経口で、非経口経路によって、吸入によって、または注射によって、例えば静脈内に、筋肉内経路によって、皮下経路によって、経皮経路によって、動脈内によってなどで投与することができる。経口投与が、胆汁鬱滞性疾患の処置のためのエラフィブラノールを含む医薬組成物のための投与の優先的な経路である。

【0056】

投与に対する頻度および／または用量を、当業者が、患者の機能、病理学、投与の形態などにおいて適合することができる。典型的には、エラフィブラノールを、１回の投与当たり０．０１mg～１ｇの間、優先的には１回の投与当たり１mg～１５０mg、より好ましくは７０mg～１３０mgで変動する用量で、胆汁鬱滞性疾患の処置のために投与することができる。投与を、必要に応じて、毎日または一日にさらに数回実施することができる。特定の実施態様において、エラフィブラノールは、１日１回投与される。別の特定の実施態様において、エラフィブラノールは、８０または１２０mgの用量で１日１回投与される。

【0057】

特定の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの他の治療活性剤と組み合わせた、胆汁鬱滞性疾患の処置のためのエラフィブラノールの使用に関する。他の活性剤は、特に、ＵＤＣＡまたはＯＣＡなどの他の抗胆汁鬱滞剤から選択され得る。したがって、本発明はまた、エラフィブラノールとＵＤＣＡまたはＯＣＡとの組み合わせに関する。本発明はまた、エラフィブラノールと抗胆汁鬱滞剤との組み合わせに関する。他の抗胆汁鬱滞剤は、非限定的に、以下を含む：
－頂端側ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴｉ）；
－胆汁酸；
－カテプシン阻害剤；
－ＣＣＲアンタゴニスト；
－ＣＤ４０阻害剤；
－ＣＤ８０阻害剤；
－デュアルＮＯＸ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）１＆４阻害剤；
－ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；
－線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１９組み換え体；
－フラクタルカインリガンド阻害剤；
－回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤；
－モノクローナル抗体；
－ＰＰＡＲアルファアゴニスト；
－ＰＰＡＲガンマアゴニスト；
－ＰＰＡＲデルタアゴニスト；
－ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト；
－ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト；
－ＰＰＡＲガンマ／デルタアゴニスト；および
－ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニストまたはＰＰＡＲパンアゴニスト。

【0058】

例示的な頂端側ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体阻害剤は、非限定的に、Ａ－４２５０；ボリキシバット；マラリキシバット、以前はＳＨＰ－６２５；ＧＳＫ－２３３０６７２；エロビキシバットおよびＣＪ－１４１９９を含む。

【0059】

例示的な胆汁酸は、非限定的に、オベチコール酸およびウルソジオール（ＵＤＣＡ）を含む。

【0060】

例示的なカテプシン阻害剤は、非限定的に、ＶＢＹ－３７６；ＶＢＹ－８２５；ＶＢＹ－０３６；ＶＢＹ－１２９；ＶＢＹ－２８５；Ｏｒｇ－２１９５１７；ＬＹ３０００３２８；ＲＧ－７２３６およびＢＦ／ＰＣ－１８を含む。

【0061】

例示的なＣＣＲアンタゴニストは、非限定的に、セニクリビロック（ＣＣＲ２／５アンタゴニスト）；ＰＧ－０９２；ＲＡＰ－３１０；ＩＮＣＢ－１０８２０；ＲＡＰ－１０３；ＰＦ－０４６３４８１７およびＣＣＸ－８７２を含む。

【0062】

例示的なＣＤ４０阻害剤は、非限定的に、ＦＦｐ－１０４；ｘｌ－０５０；ＤＯＭ－０８００；ＸｍＡｂ－５４８５；ＫＧＹＹ－１５；ＦＦＰ－１０６；ＴＤＩ－００２８およびＡＢＩ－７９３を含む。

【0063】

例示的なＣＤ８０阻害剤は、非限定的に、ＲｈｕＤｅｘ；ＦＰＴ－１５５；ＴｏｌｅｒｉＭａｂ；ガリキシマブ；ＳＣＨ－２１２３９４；ＩＧＭ－００１；ＡＳＰ－２４０８およびＳＣＨ－２０４６９８を含む。

【0064】

例示的なデュアルＮＯＸ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）１＆４阻害剤は、非限定的に、ＧＫＴ－８３１（以前はＧＫＴ１３７８３１）およびＧＫＴ－９０１を含む。

【0065】

例示的なファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストは、非限定的に、オベチコール酸；ＧＳ－９６７４；ＬＪＮ－４５２；ＥＤＰ－３０５；ＡＫＮ－０８３；ＩＮＴ－７６７；ＧＮＦ－５１２０；ＬＹ２５６２１７５；ＩＮＶ－３３；ＮＴＸ－０２３－１；ＥＰ－０２４２９７；Ｐｘ－１０３およびＳＲ－４５０２３を含む。

【0066】

例示的な線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ－１９）組み換え体は、非限定的に、ＮＧＭ－２８２を含む。

【0067】

例示的なフラクタルカインリガンド阻害剤は、非限定的に、Ｅ－６０１１およびＫＡＮ－０４４０５６７を含む。

【0068】

例示的な回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤は、非限定的に、Ａ－４２５０；ＧＳＫ－２３３０６７２；ボリキシバット；ＣＪ－１４１９９およびエロビキシバットを含む。

【0069】

例示的なモノクローナル抗体は、非限定的に、ベルチリムマブ；ＮＧＭ－３１３；ＩＬ－２０標的化ｍＡｂ；フレソリムマブ（抗ＴＧＦβ）、以前はＧＣ１００８；チモルマブ（timolumab）、以前はＢＴＴ－１０２３；ナマシズマブ（namacizumab）；オマリズマブ；ラニビズマブ；ベバシズマブ；レブリキズマブ；エプラツズマブ；フェルビズマブ；マツズマブ；モナリズマブ；レスリズマブおよびイネビリズマブ（inebilizumab）を含む。

【0070】

例示的なＰＰＡＲアルファアゴニストは、非限定的に、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ペマフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ビニフィブラート（binifibrate）、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート（pirifibrate）、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラート、トコフィブラートおよびＳＲ１０１７１を含む；

【0071】

例示的なＰＰＡＲガンマアゴニストは、非限定的に、ピオグリタゾン、重水素化ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エファツタゾン、ＡＴｘ０８－００１、ＯＭＳ－４０５、ＣＨＳ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、ＫＤＴ－５０１、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ－３００１およびＡＬＬ－４を含む。

【0072】

例示的なＰＰＡＲデルタアゴニストは、非限定的に、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボル（Endurabol）または（｛４－［（｛４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシ｝酢酸））またはＭＢＸ８０２５（セラデルパル（Seladelpar）または｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［ｌ，２，３］トリアゾール－４－イルメチルシルファニル（ylmethylsylfanyl）］－フェノキシ｝－酢酸）またはＧＷ０７４２（［４－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－チアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸）またはＬ１６５０４１またはＨＰＰ－５９３またはＮＣＰ－１０４６を含む。

【0073】

例示的なＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト（グリタザールとも命名される）は、非限定的に、サログリタザール（Saroglitazar）、アレグリタザール（Aleglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、テサグリタザール（Tesaglitazar）およびＤＳＰ－８６５８を含む。

【0074】

エラフィブラノールに加えて、例示的なＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニストは、非限定的に、Ｔ９１３６５９を含む。

【0075】

例示的なＰＰＡＲガンマ／デルタアゴニストは、非限定的に、リノール酸（ＣＬＡ）およびＴ３Ｄ－９５９を含む。

【0076】

例示的なＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニスト（または「ＰＰＡＲパンアゴニスト」）は、非限定的に、ＩＶＡ３３７、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブラート、ロベグリタゾン、およびＣＳ０３８を含む。

【0077】

さらなる実施態様において、本発明は、胆汁鬱滞性疾患を処置する方法であって、エラフィブラノールまたは本発明の組み合わせの、特にこの化合物を含有する医薬組成物の形態での投与を含む方法を提供する。

【0078】

別の実施態様において、本発明はまた、エラフィブラノールを場合により上記の通りの別の抗胆汁鬱滞剤と組み合わせて含む、胆汁鬱滞性疾患を処置するためのキットを提供する。

【0079】

本発明は、以下の非限定例を参照してさらに記載される。

【実施例】

【0080】

実施例１：ＡＬＰおよびγＧＴの量
非アルコール性脂肪性肝炎を有する成体被験体（年齢１８～７５歳）を、１日当たり８０mgおよび１２０mgの用量のエラフィブラノールで５２週間にわたって処置した。

【0081】

合計２７６人のＮＡＳＨ患者を無作為化した：プラセボ群９２人、エラフィブラノール８０mg群９３人およびエラフィブラノール１２０mg群９１人。２人の患者は、試験薬を受けず、そして、残りの２７４人の患者は、ＩＴＴ（治療企図）集団を構成する。３３人の患者（１２％）は、試験中に離脱した。最終肝生検を、２３７人の患者（プラセボ群、エラフィブラノール８０mg群、およびエラフィブラノール１２０mg群、それぞれ７７、８２、および７８人の患者）において入手可能であった。

【0082】

患者を２ヶ月毎に臨床および実験室評価で追跡した。

【0083】

両エラフィブラノール用量（８０mgおよび１２０mg）で処置された患者は、肝機能検査（ＡＬＴ、γＧＴおよびアルカリホスファターゼ）および脂質パラメーター（トリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬ－コレステロール）を改善した。

【0084】

エラフィブラノールは、アルカリホスファターゼ（図１を参照）およびγ－グルタミルトランスペプチターゼ（図２を参照）を用量依存的に低下させたが、このことは、胆汁鬱滞性疾患の処置のためのエラフィブラノールの利益を示している。

【0085】

肝機能に対するエラフィブラノールの有益な効果が、８０mg／日のエラフィブラノールで１～３ヶ月処置された全ての患者において一貫して観察された。γＧＴおよびＡＬＰの血中濃度の有意な低減が観察され、プラセボと比較してエラフィブラノール処置群においてγＧＴで－２９％およびＡＬＰで－２５％に達した。加えて、インスリン抵抗性患者では、エラフィブラノール処置は、ＡＬＴの有意な低減（プラセボと比較して－２０％）を誘導したが、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルは変化しなかった。

【0086】

２ａ相および２ｂ相プログラムでは、エラフィブラノールは、肝酵素、特にＡＬＰの有意な減少を一貫して示した。ＡＬＰレベルの減少は、ＰＢＣの処置のための特に関係性のある代理マーカーとして認識され、この適応症におけるＯＣＡのＦＤＡ承認の根拠として最近使用された。

【0087】

被験体は、ＡＬＰおよびγＧＴの減少によって示される通り、それらの疾患における用量関連改善を示す。

【0088】

実施例２：Ｃ４の量
エラフィブラノールの効果を、ＡＬＰおよびγＧＴレベルよりも胆汁鬱滞性疾患により直接関連するパラメーターについてさらに試験した。したがって、処置された被験体が、血漿中総胆汁酸の減少を示すかどうかを調査した。血清７α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（７α－ＨＣＯ、または７αＣ４、またはＣ４）の測定は、肝コレステロール７α－ヒドロキシラーゼ（胆汁酸の合成における律速および主要調節酵素）の酵素活性をモニタリングする方法である。したがって、Ｃ４レベルの減少は、患者における総胆汁酸の減少を反映する。

【0089】

ベースラインで高いＡＬＰレベルを有するＮＡＳＨ患者において、エラフィブラノールを、１日当たり８０mgまたは１２０mgのいずれかの用量で５２週間にわたって経口投与した。

【0090】

高いＡＬＰレベルを有する合計６２人のＮＡＳＨ患者を無作為化した：プラセボ群２３人、エラフィブラノール８０mg群１６人およびエラフィブラノール１２０mg群２３人。

【0091】

胆汁酸前駆体レベルが、両エラフィブラノール用量を受けた患者において用量依存的に改善された。

【0092】

実施例３：ＰＢＣについての治験
多施設二重盲検無作為化プラセボ対照２相研究治験を、原発性胆汁性胆管炎を有しかつウルソデオキシコール酸への応答が不適切な患者において実行して、経口で１２週間与えられるエラフィブラノール（毎日８０mgおよび毎日１２０mg）による処置の有効性および安全性を評価する。

【0093】

第一目的
第一目的は、ＰＢＣを有しかつウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）への応答が不適切な患者において、血清アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）の変化に対するエラフィブラノール８０mgおよび１２０mgの毎日の経口投与の効果をプラセボの場合の効果と比較することである。

【0094】

第二目的
第二目的は、以下である：
－複合評価項目に基づいて処置への応答を評価すること：
・ＡＬＰ＜１．６７×正常上限（ＵＬＮ）および正常範囲内の総ビリルビンおよびＡＬＰの＞１５％の減少
・ＡＬＰ＜２×ＵＬＮおよび正常範囲内の総ビリルビンおよびＡＬＰの＞４０％の減少
－以下に従って応答を評価すること：
・Ｐａｒｉｓ Ｉ、Ｐａｒｉｓ ＩＩ、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｉ、Ｔｏｒｏｎｔｏ ＩＩ、ＵＫ－ＰＢＣリスクスコア
－ＡＬＰが正常化された患者のパーセントに基づいて応答を評価すること
－アルブミンが正常化された患者のパーセントに基づいて応答を評価すること
－ビリルビンが正常化された患者のパーセントに基づいて応答を評価すること
－ＡＳＴ、γＧＴ、５’－ヌクレオチダーゼ、総ビリルビン、コンジュゲートビリルビン、ＡＬＴ、アルブミンのベースラインからの変化を評価すること
－脂質パラメーターのベースラインからの変化を評価すること
－胆汁酸：ＣＤＣＡ、コール酸、リトコール酸、ＤＣＡのベースラインからの変化を評価すること
－Ｃ４、ＦＧＦ１９のベースラインからの変化を評価すること
－ＩｇＭのベースラインからの変化を評価すること
－以下のベースラインからの変化を評価すること：
・５Ｄ－かゆみスケール
・ＰＢＣ ４０ ＱＯＬ
・ＶＡＳ
－ＰＢＣを有する患者におけるエラフィブラノールの耐容性および安全性を評価すること
－ＰＢＣ患者におけるエラフィブラノール８０mgおよび１２０mgならびにその主要代謝産物の薬物動態学（ＰＫ）を評価すること、ならびに曝露－応答関係を調査すること。

【0095】

組み入れ基準
１．書面でのインフォームドコンセント（ＩＣ）の提出義務
２．年齢１８～７５歳の男性または女性
３．以下の３つの診断因子のうち少なくとも２つの存在によって実証される場合の、確定または推定のＰＢＣ診断：
・０日目（無作為化来院）前の少なくとも６ヶ月間の上昇したＡＬＰレベルの履歴
・陽性抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）力価（免疫蛍光で＞１／４０または酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によるＭ２陽性またはＰＢＣ特異的抗核抗体陽性）
・ＰＢＣと一致する肝生検
４．ＡＬＰ≧１．６７×正常上限（ＵＬＮ）
５．スクリーニング来院前の少なくとも１２ヶ月間ＵＤＣＡを服用（≧６ヶ月間の安定用量）
６．避妊：この試験に参加する女性は、下記の通り、出産の可能性のない女性でなければならず、かつ、試験の全期間および処置の終了後１ヶ月間高度に効果的な避妊を用いなければならない：
ａ）卵巣不全に起因する少なくとも１２ヶ月間の月経の停止
ｂ）避妊手術、例えば両側卵巣摘出、子宮摘出、または医学上実証されている卵巣不全
ｃ）地方ＩＲＢ条例および／または国内法令によって要求される場合、性的禁欲が適切であると見なされる場合もある（性的禁欲の信頼性は、治験の期間および被験体の好ましくかつ通常の生活様式に関して評価される必要がある）
ｄ）高度に効果的な非ホルモン法の避妊（両側卵管閉塞、精管切除パートナーまたは子宮内避妊器具）を使用すること
ｅ）バリアおよび高度に効果的なホルモン法の避妊を用いた二重避妊（排卵の阻害を伴う経口、膣内もしくは経皮の複合エストロゲンおよびプロゲストゲンホルモン避妊、排卵の阻害を伴う経口、注射可能もしくは移植可能なプロゲストゲン単独ホルモン避妊、または子宮内ホルモン放出系）。ホルモン避妊は、無作為化の少なくとも１ヶ月前に開始されなければならない。
７．実施計画書に従うことに同意しなければならない。

【0096】

除外基準：
１．以下を含む他の随伴性肝疾患の病歴または存在：
・Ｂ型またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ、ＨＢＶ）感染
・アルコール性肝疾患
・確定的な自己免疫性肝疾患または重複肝炎
・ジルベール症候群（ビリルビンレベルの解釈可能性に起因する）
・アルファ－１抗トリプシン欠乏症の公知の病歴
２．腎炎症候群、慢性腎疾患を含む、重大な腎疾患（腎臓損傷のマーカーまたは６０mL/分/１．７３m2未満の推定糸球体濾過量［ｅＧＦＲ］を有する患者として定義される）
３．中度または重度肝障害を有する患者（チャイルド・ピューＢ／Ｃとして定義される）
４．血小板数＜１５０×１０ ３／マイクロリットル
５．アルブミン＜３．５g/dL
６．以下を含む、ＰＢＣまたは臨床的に有意な肝代償不全の臨床合併症の存在：
・肝移植の履歴、肝移植リストの現在の登録、または現在の末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコア≧１５
・肝硬変／門脈高血庄および合併症（または肝硬変／門脈高血庄の徴候および症状）を有する患者（公知の食道静脈瘤、十分に制御されていないもしくは排尿促進耐性の腹水症、静脈瘤出血の履歴または関連する介入（例えば、静脈瘤バンドまたは経頸静脈的肝内門脈体循環シャント［ＴＩＰＳ］の挿入）、および肝性脳症、特発性細菌性腹膜炎、肝細胞癌の履歴または存在を含む）
・肝腎症候群（Ｉ型またはＩＩ型）またはスクリーニング血清クレアチニン＞２mg/dL（１７８μmol/L）
７．以下の医薬の投与は、以下に指定するように禁止されている：
・スクリーニングの２ヶ月前および治験を通して（最後の試験来院まで）：フィブラートまたはオベチコール酸、グリタゾン
・スクリーニングの３ヶ月前および治験を通して（最後の試験来院まで）：アザチオプリン、コルヒチン、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ペントキシフィリン；ブデソニドおよび他の全身性コルチコステロイド；および潜在的に肝毒性を有する薬物（α－メチル－ドパ、バルプロ酸ナトリウム、イソニアジド、またはニトロフラントインを含む）
・組み入れ来院の１２ヶ月前および治験を通して（最後の試験来院まで）：インターロイキンまたは他のサイトカインもしくはケモカインに対して指向される抗体または免疫治療
８．女性の場合：妊娠が知られているか、または尿妊娠検査陽性（血清妊娠検査陽性によって確認される）を有するか、または授乳している
９．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の公知の病歴
１０．調査生成物またはその製剤賦形剤のいずれかに対する公知の過敏症。

【0097】

無作為化
全ての適格規準を満たす患者を、以下の群の１つに１：１：１比で無作為化する：
－エラフィブラノール ８０mg
－エラフィブラノール １２０mg
－プラセボ

【0098】

中央無作為化システムを使用する（自動音声／ウェブ応答システム［ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳ］）

【0099】

主要評価項目
主要評価項目は、各エラフィブラノール治療群における処置の終了時までのベースラインからの血清ＡＬＰのプラセボと比較した相対変化である。

【0100】

副次評価項目
－ＵＬＮの１．６７倍未満のＡＬＰおよび正常範囲内の総ビリルビンおよび＞１５％のＡＬＰ低減として定義される応答を伴うエラフィブラノール８０mg群および１２０mg群ならびにプラセボ群における応答率
－ＵＬＮの２倍未満のＡＬＰおよび正常範囲内の総ビリルビンおよび＞４０％のＡＬＰ低減として定義される応答を伴うエラフィブラノール８０mg群および１２０mg群ならびにプラセボ群における応答率
－Ｐａｒｉｓ Ｉ、Ｐａｒｉｓ ＩＩ、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｉ、Ｔｏｒｏｎｔｏ ＩＩ、ＵＫ ＰＢＣリスクスコアに従う応答率
－１０％、２０％および４０％減少のアルカリホスファターゼ応答率
－処置の終了時に正常化されたＡＬＰを有する患者のパーセントとして定義される応答を伴うエラフィブラノール８０mg群および１２０mg群ならびにプラセボ群における応答率
－処置の終了時に正常化されたビリルビンを有する患者のパーセントとして定義される応答を伴うエラフィブラノール８０mg群および１２０mg群ならびにプラセボ群における応答率
－処置の終了時に正常化されたアルブミンを有する患者のパーセントとして定義される応答を伴うエラフィブラノール８０mg群および１２０mg群ならびにプラセボ群における応答率
－以下のベースラインからの変化：
〇ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ（γＧＴ）
〇アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）
〇アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）
〇５’－ヌクレオチダーゼ
〇ビリルビン（総およびコンジュゲート）
〇アルブミン
〇総コレステロール、ＬＤＬ－ｃｈｏｌ、ＨＤＬ－Ｃｈｏｌ、トリグリセリド
〇胆汁酸：ＣＤＣＡ、コール酸、リトコール酸、ＤＣＡ
〇Ｃ４、ＦＧＦ１９
〇ＩｇＭ
〇クオリティ・オブ・ライフ：ＰＢＣ ４０ ＱＯＬ
〇掻痒：５－Ｄ掻痒質問表および視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）
〇炎症および肝繊維症のバイオマーカー：ＴＮＦ－α、ＴＧＦ－β、ＩＬ－６、ＣＫ－１８およびリゾホスファチジン酸
－エラフィブラノールおよびその主要代謝産物の血漿濃度ならびに曝露－応答関係
－有害事象（ＡＥ）
－心血管パラメーター（１２誘導ＥＣＧ、心拍数、血圧）
－血液学および安全性パラメーター

【0101】

エラフィブラノールが、プラセボ比較して、処置の終了までのベースラインからの血清ＡＬＰの有意な低減を誘導することが期待される。加えて、エラフィブラノールが、副次評価項目の少なくとも１つの有意な改善を誘導することが期待される。

【0102】

参考文献

【表1】

【図1】

【図2】

【図3a】

【図3b】