特許 7013073 バイオマニュファクチャリング装置における、およびバイオマニュファクチャリング装置に関連する改良

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-01-21

(45)【発行日】2022-01-31

(54)【発明の名称】バイオマニュファクチャリング装置における、およびバイオマニュファクチャリング装置に関連する改良

(51)【国際特許分類】

   C12M 1/00 20060101AFI20220124BHJP

   C12M 1/38 20060101ALI20220124BHJP

【ＦＩ】

C12M1/00 C

C12M1/38

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2018510096

(86)(22)【出願日】2016-08-25

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2018-10-04

(86)【国際出願番号】 EP2016070116

(87)【国際公開番号】W WO2017032847

(87)【国際公開日】2017-03-02

【審査請求日】2019-07-25

(31)【優先権主張番号】2632/DEL/2015

(32)【優先日】2015-08-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN

(31)【優先権主張番号】1518426.0

(32)【優先日】2015-10-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(31)【優先権主張番号】201611027846

(32)【優先日】2016-08-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN

(73)【特許権者】

【識別番号】598041463

【氏名又は名称】グローバル・ライフ・サイエンシズ・ソリューションズ・ユーエスエー・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100188558

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100154922

【弁理士】

【氏名又は名称】崔 允辰

(74)【代理人】

【識別番号】100207158

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 研二

(72)【発明者】

【氏名】バハルガヴ，アヌープ

(72)【発明者】

【氏名】パティル，ハレシュ・ディガンバル

(72)【発明者】

【氏名】ポール，プラヴィーン

(72)【発明者】

【氏名】ジョン，セバスチャン

(72)【発明者】

【氏名】チョードリー，マニシュ・ウッドゥーラ

(72)【発明者】

【氏名】クマール，プラディープ

(72)【発明者】

【氏名】パドゥク，ニヴェディタ

(72)【発明者】

【氏名】ラーマクリシュナ，マノージュ

【審査官】西 賢二

(56)【参考文献】

【文献】特表２００９－５０２１８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００７／０５２７１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００８－５１３０３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００１－５０４６９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００６－１６６７４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】登録実用新案第３００１３７３（ＪＰ，Ｕ）

【文献】特表２０１３－５１４８０４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ１２Ｍ １／００－３／１０

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

筐体（２０）と、前記筐体内部に実質的に囲まれたバイオリアクタチャンバ（３０）と、電気部品および／または電子制御部品を収容する前記筐体内部にさらに実質的に囲まれた領域（３６）とを備えるバイオマニュファクチャリング装置（１）であって、前記バイオリアクタチャンバ（３０）が、バイオリアクタ（１００）を支持するためのトレイ（４０）と、バイオリアクタに接触し、加熱するためのヒーター（４２）を含み、前記トレイ（４０）を使用中に前記トレイを揺動させるための機構（４４，４７）を含むトレイ支持部（４５）とを含み、前記バイオマニュファクチャリング装置（１）はトレイを取り囲む空気を加熱するための第２のヒーター（５３）をさらに含み、
前記第２のヒーター（５３）は、前記囲まれた領域（３６）から空気を引き込み、前記空気を前記バイオリアクタチャンバ（３０）に押し込む手段と、前記囲まれた領域（３６）から引き出された後に前記空気をさらに加熱するための任意の電気加熱手段とを含み、
前記トレイを揺動させるための機構は、前記トレイの下のピボット軸を中心に前後に移動させるように構成されており、
前記ヒーター（４２）は、前記バイオリアクタ（１００）の重量が所定の重量閾値を下回る場合、作動しないか、または低減した電力で作動する、バイオマニュファクチャリング装置（１）。

【請求項2】

前記筐体（２０）は、アクセス扉（２５）を備え、前記アクセス扉（２５）に隣接して前記筐体（２０）内に開口するベント（６１）が設けられ、使用時に前記アクセス扉（２５）の近傍に空気のカーテンを提供する、請求項１に記載のバイオマニュファクチャリング装置（１）。

【請求項3】

前記空気のカーテンは、前記アクセス扉（２５）が開いているときにのみ提供される、請求項２に記載のバイオマニュファクチャリング装置（１）。

【請求項4】

前記ヒーター（４２）はバイオリアクタヒーター（４２）であり、前記第２のヒーター（５３）はチャンバエアヒーター（５３）であり、
前記バイオリアクタヒーター（４２）は、前記バイオリアクタ（１００）の導電性加熱を提供するように構成され、前記チャンバエアヒーター（５３）は、前記バイオリアクタチャンバ（３０）内の前記空気または他の気体雰囲気の対流加熱のために配置され、各ヒーターは温度コントローラによって制御される、請求項１乃至３のいずれか１項に記載のバイオマニュファクチャリング装置（１）。

【請求項5】

前記トレイ（４０）上に支持された可撓性細胞バッグ（１００）の形態のバイオリアクタ（１００）をさらに備え、前記バイオリアクタは５０～２５００ｍｌの容量を収容することができる、請求項１乃至４のいずれか１項に記載のバイオマニュファクチャリング装置（１）。

【請求項6】

細胞培養チャンバ（３０）を有する筐体（２０）と、バイオリアクタ（１００）を少なくとも部分的に支持する前記細胞培養チャンバ（３０）内の１次対流加熱プレート（４２）と、前記細胞培養チャンバ（３０）内の空気または他の気体環境を加熱する２次加熱手段（５３）とを含むバイオマニュファクチャリング装置（１）に含まれる前記バイオリアクタ（１００）を加熱する方法であって、
ａ）前記バイオリアクタ（１００）の温度を監視するステップと、
ｂ）前記バイオリアクタ（１００）の重量を監視するステップと、
ｃ）前記監視された温度および重量に従って前記１次対流加熱プレート（４２）および前記２次加熱手段（５３）を制御するステップと、
を含み、
前記２次加熱手段（５３）は、前記筐体内部にさらに実質的に囲まれた領域（３６）から空気を引き込み、前記空気を前記細胞培養チャンバ（３０）に押し込む手段と、前記囲まれた領域（３６）から引き出された後に前記空気をさらに加熱するための任意の電気加熱手段とを含み、
前記制御するステップは、前記バイオリアクタ（１００）の前記重量が所定の重量閾値を下回る場合、前記１次対流加熱プレート（４２）を作動させないか、または前記１次対流加熱プレート（４２）を低減した電力で作動させるステップをさらに含む、バイオリアクタ（１００）を加熱する方法。

【請求項7】

前記１次対流加熱プレート（４２）および前記２次加熱手段（５３）が活性化されている間に所定の温度に達しない場合、前記１次対流加熱プレート（４２）に供給される電力が漸増的に増加する、請求項６に記載のバイオリアクタ（１００）を加熱する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、細胞培養のためなどのバイオマニュファクチャリング装置に関する。特に、本発明は、単一の器具の形態のバイオリアクタ装置、およびバイオマニュファクチャリングのための実験室および細胞培養空間の使用を最適化するためのバイオマニュファクチャリングシステムに配置された複数の器具に関する。

【背景技術】

【0002】

細胞培養、例えば哺乳動物細胞、細菌細胞または真菌細胞の培養は、治療目的のために生きた細胞を採取するため、および／または細胞によって産生されたタンパク質または化学物質（例えば医薬品）のような生体分子を採取するために行うことができる。本明細書中で使用される場合、用語「生体分子」は、細胞またはウイルスによって産生される任意の分子、例えばタンパク質、ペプチド、核酸、代謝産物、抗原、化学物質または生物製剤を意味し得る。本明細書で、バイオマニュファクチャリングという用語は、細胞の培養または増殖、および生体分子の生成を包含することを意図している。バイオリアクタという用語は、バイオマニュファクチャリングに使用することができる一般的に囲まれた容積を包含することを意図している。

【0003】

細胞は、一般に、細胞増殖および拡大培養に必要な栄養素および環境条件を提供するように設計された滅菌可能な容器である大型（１０，０００～２５，０００リットル容量）のバイオリアクタで増殖される。従来の滅菌し、続く培養および拡大培養のために選択した細胞を接種することができるバイオリアクタはガラスまたは金属の増殖チャンバを有する。増殖チャンバ内の培地は、エアレーション、栄養分の分散および廃棄物の除去を改善するために、機械的または磁気的インペラの使用によってしばしば揺り動かされるかまたは攪拌される。

【0004】

近年、バッチサイズが小さく、生産の柔軟性が高く、使い易く、資本コストの投資が少なく、クロスコンタミネーションのリスクが低い「シングルユース」バイオリアクタへの移行が進んでいる。これらのシステムはまた、エアレーション、供給および廃棄物除去の効率を改善し、細胞密度および生成物収量を増加させることができる。例として、Ｘｃｅｌｌｅｒｅｘ Ｉｎｃ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）から入手可能なもののような攪拌タンクシングルユース容器の導入に、混合のために揺動プラットフォームに取り付けられたＷＡＶＥ（登録商標）バッグ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含む。「個別化医療」の出現により、独特の細胞治療を有する患者を治療するために多くの小さなバッチの細胞を必要とする自家細胞治療が重要となっている。

【0005】

細胞および生体分子の生産のための組織培養実験室などの製造設備は、伝統的に特注設計されており、汚染のリスクを低減するためにクリーンな環境で実施されてきた。そのような設備は、運用し維持し、また優先順位や仕事の要求が変わった場合に変更するのに費用がかかる。バイオリアクタ内で細胞を維持または採取するためのワークステーションは、培養実験室において著しい床面積を占める特別の「底面積」を必要とする。細胞がバイオリアクタ内で増殖している間に、ワークステーションは多くの時間放置されているため、実験室面積は効率的または効果的に使用されない。

【0006】

国際公開第２０１４１２２３０７号に改善が提案され、従来のＷＡＶＥ型バイオリアクタおよび補助装置を支持することができるバイオリアクタ用のカスタマイズされたワークステーションおよび収納ベイの提供によって、細胞培養に必要とされる実験室面積が減少する。その装置には大型の支持フレーム構造が必要である。

【0007】

米国特許６４７５７７６号明細書は、単一のインキュベータ筐体および複数の棚を有する細胞培養皿用のインキュベータの例であるが、このタイプの装置は、バイオリアクタを収容するのには適していない。

【0008】

必要とされるのは、搭載、操作、および維持が簡単なシステムにおいて、複数のバイオリアクタを互いに密な間隔で並べて積み重ねる機能である。理想的には、このようなバイオリアクタは、細胞が一般的に７～２１日間にわたって培養される伝統的な流加製造と、加えて細胞をより長期間培養することができるが、廃棄物が連続してまたは定期的に除去され、生体分子が採取されてもよい灌流型製造が可能でなければならない。

【0009】

さらに、細胞培養環境を正確かつ確実に制御することは、細胞培養を成功させる上で不可欠である。複数のバイオリアクタが近接している場合、可能性のある加熱源が近接して置かれているので、この制御はより重要である。利用可能なバイオリアクタの多くは、高い細胞密度を得るためにＷＡＶＥ揺動技術を使用している。細胞は、シングルユースの細胞バッグバイオリアクタで増殖させる。このシングルユースの細胞バッグバイオリアクタは、バイオリアクタの揺動プラットフォーム上に置かれる。高品質および高密度の細胞を生産するための最適な環境を作り出すために不可欠な多くのパラメータ、例えば、揺動速度、溶存酸素、ｐＨ、灌流速度、および細胞培養の温度がある。最適な細胞増殖のために、細胞培養は、細胞のタイプに依存する特定の温度で加熱および維持する必要がある。例えば、全ての哺乳動物細胞は、最適な増殖速度のために３７℃に維持する必要がある。これは、通常、ヒーターパッドまたはヒータープレートを有するプラットフォーム上に細胞バッグを置くことによって行われる。ヒーターパッドまたはヒータープレートは、必要な設定点で細胞バッグの内容物を加熱および維持する。細胞が細胞増殖プロセス中に過熱されないようにするには、細胞がいずれの時点でも設定点を超えて加熱されないことが非常に重要である。本発明者らは、同じ加熱プラットフォームを使用して、５０ｍｌという少ない細胞培養液量と２０００ｍｌという多い細胞培養容量を加熱する場合、この温度方式を達成することは困難である場合があることを見出した。

【0010】

バイオリアクタに共通する別の問題は、凝縮による細胞の損失である。細胞バッグ内の細胞は３７℃の設定点に維持され、周囲温度は約２４℃になる可能性がある。その結果、凝縮は避けられず、細胞バッグの内容物が３７℃に達してから３０分以内に凝縮が発生する。その凝縮に起因する容認できない細胞培養からの水の損失がある。細胞増殖プロセスの細胞の開始容量が減少するにつれて、この影響はより顕著になる。開始細胞容積が５０ｍｌであった場合、２４時間後に約３分の１の水量損失が報告されている。周囲温度が低くなるにしたがって、凝縮はより顕著になる。凝縮損失は、浸透圧重量モル濃度の増加をもたらし、これは次にｐＨの変化を引き起こす。ｐＨは、細胞培養のために一定に維持されるべき重要なパラメータの１つである。異なる細胞株は、特定のｐＨにおいて良好に増殖し、例えば、ほとんどの哺乳動物細胞株は、ｐＨ７．４で最良に増殖する。

【0011】

本発明者らは、細胞を過熱させることなく少量の細胞培養を効率的に加熱することができ、例えば、それらの細胞が増殖した場合に、より多い量の細胞培養の加熱を効率的に管理することができる加熱システムが必要であることを認識した。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【文献】国際公開第２０１５／０４８７１２号

【発明の概要】

【0013】

本発明は、請求項１に従属する請求項によって定義される好ましい特徴を有する、請求項１に記載の配置を提供する。

【0014】

本発明は、このような組み合わせが本明細書において明示的に言及されているか否かに関わらず、本明細書で開示される特徴の任意の組み合わせにまで及ぶ。さらに、２つ以上の特徴が組み合わされて言及される場合、このような特徴は、本発明の範囲を拡張することなく、別個に特許請求され得ることが意図される。

【0015】

本発明は、多数の方法で実施することができ、その例示的な実施形態を図面を参照して以下に説明する。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1a】バイオマニュファクチャリング装置の一実施形態の図を示す。

【図1b】バイオマニュファクチャリングシステム２を形成するために積み重ねた図１ａの装置を示す。

【図2】図１に示す装置の異なる図を示す。

【図3】装置の内部に装填されたバイオリアクタを含む、図１に示される装置の別の図を示す。

【図4】異なる構成のバイオマニュファクチャリング装置のさらなる実施形態の図を示す。

【図5】異なる構成のバイオマニュファクチャリング装置のさらなる実施形態の図を示す。

【図6】図１および図２に示す装置の部分断面図を示す。

【図7】図１および図２に示す装置の部分拡大図を示す。

【図8】図１および図２に示す装置の断面平面図を示す。

【図8a(1)】バイオリアクタを加熱する方法のフロー図を示す。

【図8a(2)】バイオリアクタを加熱する方法のフロー図（図８ａ（１）の続き）を示す。

【図9】図１および図２に示す装置の機能の図式表現を示す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本発明は、その目的およびその利点と共に、以下の説明を添付の図面と併せて参照することによってより理解することができ、図中の同様の参照符号は同様の要素を指す。

【0018】

図１ａを参照すると、概ね平坦な上面２２および底面２４を有する概ね直方体または箱形の筐体２０を含む、一般的に内蔵型の器具１０を含むバイオマニュファクチャリング装置１が示されている。底面は４つの調節可能な高さの脚２６を含み、そのうちの２つのみが図１ａに示される。箱形筐体により、複数の器具を積み重ねてバイオマニュファクチャリングシステムを形成することができる。実践では、図１ｂに概略的に示されているように、便宜上スタックはベンチトップ５上に２つまたは３つの高さであるが、スタックを高くすることができない理由はない。器具はさらに扉２５を含むが、器具の残りの部品をより明瞭に示すために、開いて裁断して示される。扉はヒンジ２８で筐体の前縦縁部にヒンジ止めされているので、ヒンジ縦軸を中心に開き、筐体２０の内部に絶縁されたチャンバ３０を露出または囲む。チャンバ３０は、扉の内面の全周に延在し、筐体２０の前縁の周りに相補的に延在するシール面３１と協働するエラストマーシール３２によって扉が閉じられたとき密閉される。扉２５が閉じられると、光はチャンバ３０に入らない。これにより細胞培養に対する光の影響がなくなる。

【0019】

チャンバ３０は、主チャンバ３５と、主チャンバ３５に通じる副室３３とを有する。主チャンバは、以下でより詳細に説明する揺動トレイ支持部４５によって支持されたバイオリアクタトレイ４０を含む。揺動機構は、カバープレート２１によって保護されている。副室３３は、２つの蠕動ポンプを支持するパネル３４を含み、蠕動ポンプの流体取扱ヘッド４８および４９のみ副室３３内に延在し、電気部品はパネル３４の後ろにある。パネルはまた、以下でより詳細に説明する接続部４３を含む。副室３３は、バッグ掛けラック５０を含む外部貯蔵領域に延びる導管の経路を画定する開口部４６を含む。

【0020】

図２は、器具の残りの部品をより明瞭に示すために、図１に示す器具１０の異なる図であり、扉２５およびバッグラック５０が取り外されている。

【0021】

図３は、図１および図２の器具１０を示しているが、この例では可撓性バッグ１００の形態のバイオリアクタ１００と、バイオリアクタを器具に連結する様々な経路が装填されており、蠕動ポンプヘッド４８を介して細胞増殖を促進するための既知の流体混合物をバイオリアクタに供給する流体供給導管１０２と、バッグ１００内に組み込まれたフィルターを介し、さらに蠕動ポンプヘッド４９を介してバイオリアクタ内の細胞によって発現された廃棄成分を除去するためにリアクタから流体を抜き取るための流体除去導管１０４と、ガス供給導管１０６と、例えばｐＨセンサおよび溶存酸素（ＤＯ）センサなどのバイオリアクタ内または近傍の様々なセンサ用の例えば電気配線などの例えば導電経路１０６、１０８および１１０である経路と、を含む。導管および経路は、１つまたは複数のハンガー２３によって適所に保持することができる。

【0022】

図４および図５は、扉２５を含む器具１０の実施形態を示す。この実施形態のトレイ４０は、スライド運動によってトレイ支持部４５から取り外し可能であり、折り畳み式スタンド１２０に載置され、開き扉２５に掛けることができる。使用時に、扉２５を開けることができ、スタンド１２０を下げることができ、トレイ４０（バイオリアクタを備えていてもいなくとも）を支持部４５からスライドさせて取り出し、手動でスタンド上に移動させることができる。トレイ４０は開放された中間部分を有することに留意されたい。この開放部はバイオリアクタを収容し、バイオリアクタはトレイの中央を通って落下しないようにトレイ４０の側面に留まるクリップを有する。トレイを満杯または空に戻してチャンバ３０内に戻すと、フレーム１２０を折り取り、扉２５を閉じることができる。

【0023】

図６ａ、図６ｂ、図６ｃおよび図６ｄは、それぞれ、図１から図３に示された主チャンバ３５およびその中に収容された部品の断面図を示す。これらの部品には、取り外し可能なトレイ４０および揺動トレイ支持部４５が含まれる。トレイ支持部４５は、使用時にバイオリアクタの底部に直接接触する電気加熱プレート４２と、加熱プレートを解放可能に保持する揺動可能なプレートホルダ４４と、プレートホルダ４４を約２５～３５度の所定の角度でトレイ４０の下のピボット軸Ｐを中心に前後に移動させる電気ステップモータ駆動揺動機構４７とから形成される。支持部４５は、使用時に任意の位置で止まり、特に図６ｂに示す前方スロッピング位置に止まるように制御でき、これによりプレートホルダ４４が所定の位置に留まりながらトレイ４０とプレート４２とが一緒に前方の図６ｃに示すような新しい位置にスライドでき、ここでトレイは、図４および図５の実施形態に示されているようにトレイを取り外すよりも、装填または取り出しを行う方がより容易にアクセスできる。図６ｃに示す位置では、上述したように、バイオリアクタと器具との間の導管および経路は、より容易に接続または分離することができる。トレイ４０およびプレート４２は、例えば、清掃の目的で、図６ｄに示すように完全に取り外すことができる。カバープレート２１は、モータおよび他の電気部品を保護する。

【0024】

図７は、カバープレート２１が除去された状態で主チャンバ３５内を見ている器具の正面扉側からのより詳細な揺動機構を示している。揺動機構４７のステッパモータ５１と、ステッパモータによって駆動され、プレートホルダ４４を前後に回転させる減速ピニオンギヤ対５２とが示されている。この図では、使用時にバイオリアクタに添加または除去される流体の量および細胞培養制御を測定するために使用されるロードセル４１の形態の荷重センサが見える。

【0025】

図８は、より浅い深さｄを有する副室３３と共に、前部から後部までの深さＤを有する主チャンバ３５が見えるように、器具１０を見下ろす断面図を示す。筐体の残りの領域３６は、チャンバ３５／３３から分離され、バイオリアクタからの可能性のある漏出から保護され、主チャンバよりも低い温度に維持できる電気および電子制御部品を囲み、これにより電気部品の寿命が長くなる。加えて、電気部品がチャンバ３５／３３から分離されているので洗浄を回避することができる。より詳細には、これらの電気／電子部品は、電源３７、灌流ガス供給制御ユニット３８、制御回路基板３９、チャンバエアヒーター５３、ポンプヘッド４８／４９駆動モータ５４／５８、シングルボードコンピュータ５５および図示されていない種々の接続ワイヤおよび導管を含む。

【0026】

この実施形態では、チャンバエアヒーター５３は、図１に示す入口ダクト５９を介して加熱された空気を主チャンバ３５内に動かすための電気抵抗と空気ファンとを備え、それにより強制空気対流によってチャンバ３５を制御可能に加熱し、これによって加熱されたプレート４２（図６ａ～６ｄ）からの加熱と共に、チャンバ３５内の細胞培養のために使用される任意の細胞バッグ１００を取り囲む空気を加熱する。

【0027】

細胞バッグおよびそれを取り囲む領域は実質的に同じ温度に維持されるので、凝縮が阻害され、それにより最適な細胞増殖のためにｐＨを所定のレベルに維持する。プレート４２およびヒーター５３からの二重加熱は、加熱時間の短縮ならびに凝縮損失の軽減をもたらす。また、細胞バッグ内ならびに閉じ込められた空間内でほぼ均一な温度勾配を保証する。

【0028】

上述したように、バイオリアクタ１００の囲まれた領域３６は、電源、器具ＰＣＢ、モータ等を収容する。この領域には多くの熱が発生している。加熱システムは、この廃熱をダクト５９を介して主チャンバ３５に導くことによって、この廃熱を効果的に採取する。主チャンバ３５および囲まれた領域３６内の温度センサ９（図示せず）は、強制空気のさらなる電気加熱の必要性を決定するために加熱システムに入力を提供する。さらに、各装置は十分に絶縁されているので、近くに配置されてもよい他の装置に対してほとんどまたは全く加熱効果がない。

【0029】

全細胞増殖プロセス中、細胞増殖の進行を監視するために、細胞培養の毎日のサンプルを採取する必要がある。サンプルを採取するために、器具扉２５を開けてトレイ４０上の細胞バッグにアクセスする。この実施形態では、扉のすぐ後ろに複数のベント６１が存在しており、トレイ４０の前でエアカーテンを例えば下向きに吹き付けるようになっているので、扉がサンプリングのために開かれたとき、エアカーテンは、閉じ込められた空間の温度に急激な低下がないことを保証する。この場合、ベント６１はファン５３から供給されるが、同等の効果を有する追加のファン、例えばいわゆるかご型ファンを使用することができ、そのようなファンは扉が開いているときにのみ動作可能である。ユーザの誤操作のために器具の扉が長時間開かれていると、扉を閉じるためにユーザに対して警報が鳴る（可聴ビープ音や点滅表示）。

【0030】

図８ａを参照すると、加熱制御フローチャートが示されている。低細胞培養量について、加熱するために細胞バッグと直接接触するヒータープレートを使用することは安全ではない可能性がある。これにより、細胞が過熱され、細胞増殖プロセスが危険にさらされる可能性がある。トレイ４０は、細胞バッグの内容物の重量変化を測定するロードセル４１に直接取り付けられている。したがって、本明細書に記載の加熱システムは、細胞培養量が低いか感知し、この場合２次ヒーターによる加熱のみを可能にする。細胞バッグの内容物は、ヒーター５３によって加熱されるトレイ４０の周りのチャンバ３５内の閉じ込められた空気を介して必要な温度まで加熱される。これにより、温度が設定点を超えてオーバーシュートせず、過熱による細胞の損失がないことが保証される。これは、治療を必要とする患者のしばしば劣悪な身体状態を考慮すると、細胞試料の損失が受け入れられない自己細胞治療にとって特に重要である。

【0031】

図９は、前の図に示し、上述した物理的部品に関連して器具１０の機能の概略ブロック図を示す。使用時には、可撓性バッグのバイオリアクタ１００（細胞バッグ）が好ましく、上に詳述したようにチャンバ３０に装填される。接続部４３が作られ、扉２５が閉じられる。トレイ４２は、この実施形態ではバーコードリーダ５６を含み、バッグからバーコードを読み取り、バッグの識別情報をコントローラ３９／５５に中継する。他の識別手段が可能であり、例えばＲＦＩＤトランスデューサを使用して細胞バッグ１００に埋め込むことができる。バッグの識別情報によって、適切な細胞培養方式が決定され、システムコントローラ６０を介してコントローラによって追加の外部情報、例えば必要とされる標的細胞密度が求められる。適切な細胞培養方式を決定して、コントローラは、一般的には、バッグ外部の温度を制御し、バッグ内のパラメータを最適化する。これらのパラメータは、細胞培養期間中、すなわち最大２８日間、一般的には７～２１日間にわたり変化する。したがって、コントローラは、細胞培養の内部ｐＨ、バッグ内の流体の溶存酸素含有量、導入された新鮮な流体の量を判断するためのバッグの重量およびバッグから回収される廃液の量を監視および調整する。これらのパラメータおよび細胞密度のサンプリングが自動的に行われる。連続的な灌流方式が好ましいが、他の既知の方式、例えば流加方式を使用することもできる。好都合なことに、ディスプレイ５７が扉２５に組み込まれており、扉は、チャンバに入る光を減少させるために暗くされた窓を含むか、窓を通ってチャンバ３０を見ることができるように開けることができるが、器具の通常動作で光を減少させるかまたは排除するために閉めることもできるシャッタを有する。

【0032】

使用時には、器具は、複数の器具が使用される他のスタンドアロン器具と共に、状態情報を出力するためのディスプレイ５７を用いてスタンドアロンシステムとして機能し、器具（単数または複数）の動作に外部制御が必要ないことを意味する。しかし、システムコントローラ６０は、器具に装填された細胞バッグの要件に関する情報を単に供給するか、またはさらに複数の器具を監視するか、または適切なソフトウェアで、各器具を監視して制御するために使用でき、そのため内部器具制御は支配的である。システムコントローラとの通信が失われた場合、各器具のその時の従属コントローラ３９／５５は器具制御を取り戻すことができる。器具とシステムコントローラとの間の通信は、好ましくはシステムＢＵＳリンク、例えば周知の構成のユニバーサルシリアルバスであるが、例えば０．９～６０ＧＨｚで動作するＩＥＥＥ８０２．１１プロトコルで指定されるような無線リンクが可能である。ユーザの入力を必要とせずに、システムコントローラ上で動作するソフトウェアによって各器具が自動的に認識されることが想定される。

【0033】

サンプリングおよび／または細胞バッグの重量によって判断されて細胞培養が完了すると、器具から取り出され、その意図された目的、例えば自己細胞療法に使用される。関心のある培養細胞によって産生された生体分子の場合、これらは細胞バッグが空になったときに除去することができ、または培養中にバッグから抽出した濾液から除去することができる。チャンバ３０は、最小限の停止時間で、次のバッグが導入されるように容易に洗浄される。したがって、上述の器具によって、使い捨てバイオリアクタの便利な装填および取出しが可能になり、器具の正面から見たとき、器具の密度が１平方メートルあたり約４～６個であるように、密な間隔の並びに積み重ねることができることは明らかである。器具１０と共に使用するための典型的なバイオリアクタ１００は、現在の標準により、すなわち約５０ｍｌおよび２５００ｍｌと小さく、したがって、上記のシステムは、各々容易にアクセス可能で制御可能であり、利用可能なスペースを最適化する複数の細胞培養器具を有する小規模システムである。

【0034】

実施形態を説明し図示してきたが、特許請求される本発明の範囲から逸脱することなく、それらの実施形態に追加、省略、および修正が可能であることは当業者には明らかであろう。

【符号の説明】

【0035】

１ バイオマニュファクチャリング装置
２ バイオマニュファクチャリングシステム
５ ベンチトップ
９ 温度センサ
１０ 器具
２０ 筐体
２１ カバープレート
２２ 上面
２３ ハンガー
２４ 底面
２５ 扉
２６ 脚
２８ ヒンジ
３０ チャンバ
３１ シール面
３２ エラストマーシール
３３ 副室
３４ パネル
３５ 主チャンバ
３６ 残りの領域
３７ 電源
３８ 灌流ガス供給制御ユニット
３９ 制御回路基板
４０ トレイ
４０ バイオリアクタトレイ
４１ ロードセル
４２ 電気加熱プレート
４３ 接続部
４４ プレート支持部
４５ トレイ支持部
４６ 開口部
４７ 揺動機構
４８ ポンプヘッド
４８ 流体取扱ヘッド
４９ 蠕動ポンプヘッド
５０ バッグ掛けラック
５１ ステッパモータ
５２ 減速ピニオンギヤ対
５３ チャンバエアヒーター
５３ ファン
５４ 駆動モータ
５５ シングルボードコンピュータ
５６ バーコードリーダ
５７ ディスプレイ
５８ 駆動モータ
５９ 入口ダクト
６０ システムコントローラ
６１ ベント
１００ バイオリアクタ
１０２ 流体供給導管
１０４ 流体除去導管
１０６ ガス供給導管
１０８ 導電経路
１１０ 導電経路
１２０ スタンド

【図1a】

【図1b】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図8a(1)】

【図8a(2)】

【図9】