▶ ウニヴェルシタ デリ ストゥーディ ディ パドヴァの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-01-27
(45)【発行日】2022-02-21
(54)【発明の名称】１－フェニルプロパノン化合物およびその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4453 20060101AFI20220214BHJP
A61K 31/5375 20060101ALI20220214BHJP
A61K 31/495 20060101ALI20220214BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220214BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20220214BHJP
C07D 295/108 20060101ALI20220214BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4453
A61K31/5375
A61K31/495
A61P35/00
A61P35/02
C07D295/108 CSP
【請求項の数】
23
(21)【出願番号】P 2019538741
(86)(22)【出願日】2017-09-29
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-10-17
(86)【国際出願番号】 IB2017056010
(87)【国際公開番号】W WO2018060947
(87)【国際公開日】2018-04-05
【審査請求日】2020-09-08
(31)【優先権主張番号】102016000098338
(32)【優先日】2016-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IT
(73)【特許権者】
【識別番号】519113228
【氏名又は名称】ウニヴェルシタ デリ ストゥーディ ディ パドヴァ
(74)【代理人】
【識別番号】110000109
【氏名又は名称】特許業務法人特許事務所サイクス
(72)【発明者】
【氏名】ザゴット ジュゼッペ
(72)【発明者】
【氏名】リバウド ジョヴァンニ
(72)【発明者】
【氏名】ブルナティ アンナ マリア
(72)【発明者】
【氏名】パガーノ マリオ アンジェロ プリモ
(72)【発明者】
【氏名】ティバルディ エレーナ
(72)【発明者】
【氏名】トレンティン リヴィオ
【審査官】榎本 佳予子
(56)【参考文献】
【文献】特公昭３５－０１８２７８（ＪＰ，Ｂ１）
【文献】米国特許第０４２７７４７４（ＵＳ，Ａ）
【文献】特開平０３－１９７４２７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭５５－０４９３１７（ＪＰ，Ａ）
【文献】DATABASE REGISTRY [Online]: Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, USA, Retrieved from STN，Registry No. 803640-36-0 (Entered STN: 29 Dec 2004)
【文献】Journal of Medicinal Chemistry，2009年，Vol.52, No.13，p.3892-3901
【文献】Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1961年，Vol.9, No.11，p.908-914
【文献】International Journal of Molecular Medicine，2009年，Vol.23, No.2，p.205-209
【文献】Molecular Medicine Reports，2014年，Vol.10, No.5，p.2609-2612
【文献】Pharmazie，1998年，Vol.53, No.2，p.117-123
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－ ３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００－ ４３／００
Ｃ０７Ｄ ２９５／００－２９５／３２
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）の１-フェニルプロパノン化合物またはその薬学上許容される塩を含む、乳癌、慢性リンパ性白血病または神経芽細胞腫の治療のための医薬。
【化1】
Ｘは、メチレン基（-ＣＨ2-）または、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される原子であり、
ｎは、４～６の整数であり、
Ａは、４-モルホリル、１-ピペリジニルおよび４-メチル-１-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、（Ｃ1-Ｃ3）アルキルまたは（Ｃ1-Ｃ3）アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
ＸがＣＨ2のとき、ｎは５に等しい。
【請求項2】
Ｘが、Ｓ、ＳｅまたはＣＨ
2
である、請求項１に記載の医薬。
【請求項3】
ＸがＳである、請求項１に記載の医薬。
【請求項4】
ｎが、５または６である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項5】
前記化合物が、下記からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬：化合物１（ＡＦ０８）、１-（４-（ヘキシルオキシ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２（ＣＣ１１）１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン
化合物３（ＡＦ０７）、１-（４-（ヘキシルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物４（ＣＣ１２）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物６（ＭＤ６３）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１２（ＦＴ０１３）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１５（ＧＲ３７６）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１８（ＧＲ３７８）、１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１９（ＧＲ３８１）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２１（ＧＲ３７９）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物２２（ＧＲ３８３）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
【請求項6】
前記化合物が、下記からなる群から選択される、請求項５に記載の医薬：化合物１（ＡＦ０８）、１-（４-（ヘキシルオキシ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物３（ＡＦ０７）、１-（４-（ヘキシルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物４（ＣＣ１２）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
【請求項7】
前記化合物が、下記からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬：化合物１（ＡＦ０８）、１-（４-（ヘキシルオキシ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【請求項8】
一般式（Ｉ）の１-フェニルプロパノン化合物またはその薬学上許容される塩：【化2】
Ｘは、メチレン基（-ＣＨ2-）または、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される原子であり、
ｎは、４～６の整数であり、
Ａは、４-モルホリル、１-ピペリジニルおよび４-メチル-１-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、（Ｃ1-Ｃ3）アルキルまたは（Ｃ1-Ｃ3）アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Ｘが、Ｏである場合、Ａは、４-メチル-１-ピペラジニルであり、そして、ｎは６に等しく、
Ｘが、Ｓで、ｎが５のとき、Ａは、４-メチル-１-ピペラジニルであり、
Ｘが、Ｓｅであり、そして、Ａが、１-ピペリジニルであるとき、ｎは、６であり、
Ｘが、ＣＨ2であるとき、ｎは、５に等しく、そして、Ａは、４-メチル-１-ピペラジニルまたは４-モルホリルである。
【請求項9】
Ｘが、Ｓ、ＳｅまたはＣＨ
2
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項10】
Ｘが、Ｓである、請求項９に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項11】
ｎが５または６である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項12】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物６（ＭＤ６３）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１２（ＦＴ０１３）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１５（ＧＲ３７６）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２１（ＧＲ３７９）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物２２（ＧＲ３８３）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【請求項13】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【請求項14】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【請求項15】
請求項８～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、および薬学上許容されるビヒクルを含有する医薬組成物。
【請求項16】
一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含む抗腫瘍剤：【化4】
Ｘは、メチレン基（-ＣＨ2-）または、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される原子であり、
ｎは、４～６の整数であり、
Ａは、４-モルホリル、１-ピペリジニルおよび４-メチル-１-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、（Ｃ1-Ｃ3）アルキルまたは（Ｃ1-Ｃ3）アシル基で置換されていてもよく、
ただし、
Ｘが、Ｏである場合、Ａは、４-メチル-１-ピペラジニルまたは１-ピペリジニルであり、そして、ｎは６に等しい。
Ｘが、ＣＨ2であるとき、ｎは、５に等しい。
【請求項17】
抗腫瘍治療が、乳癌、肝癌、慢性リンパ性白血病または神経芽細胞腫に対するものである、請求項１６に記載の抗腫瘍剤。
【請求項18】
Ｘが、Ｓ、ＳｅまたはＣＨ
2
からなる群から選択される、請求項１６または１７に記載の抗腫瘍剤。
【請求項19】
Ｘが、Ｓである、請求項１８に記載の抗腫瘍剤。
【請求項20】
ｎが５または６である、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項21】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１６に記載の抗腫瘍剤。化合物４（ＣＣ１２）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物６（ＭＤ６３）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１２（ＦＴ０１３）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１５（ＧＲ３７６）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１８（ＧＲ３７８）、１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１９（ＧＲ３８１）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２１（ＧＲ３７９）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物２２（ＧＲ３８３）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【請求項22】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項２１に記載の抗腫瘍剤。化合物４（ＣＣ１２）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【請求項23】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項２２に記載の抗腫瘍剤。化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
［発明の詳細な説明］
［発明の分野］
本発明は、慢性リンパ球性白血病に罹患した患者の悪性Ｂ細胞およびいくつかの腫瘍型の他の細胞モデルにおいて、インビトロで、アポトーシスの誘導に関して、有効な１－フェニルプロパノン化合物に関する。
［技術水準］
ＦＴＹ７２０（フィンゴリモドとしても知られ、そして、Ｇｉｌｅｎｙａ（商標）としてＮｏｖａｒｔｉｓによって市販されている）、すなわち、下記に報告される式を有する、２-アミノ-２［２-（４-オクチルフェニル）エチル］プロパン-１，３-ジオール塩酸塩
は、スフィンゴシンの構造類似体であり、免疫抑制作用を有する天然化合物（ミリオシン（別名ＩＳＰ-１、昆虫病原性真菌（ｅｎｔｏｍｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｆｕｎｇｕｓ）Ｉｓａｒｉａ ｓｉｎｃｌａｉｒｉｉの代謝産物）として公知である）の修飾により合成される（Ｆｕｊｉｔａ Ｔら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、１９９４年、４７：２０８～１５）。
強力な免疫抑制活性を有する後者は、より副作用の少ない、より効果的な免疫抑制剤を開発するためのリード化合物として使用されてきた［Ａｄａｃｈｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９５年；５：８５３-５６；Ａｄａｃｈｉ Ｋ．、Ｃｈｉｂａ Ｋ．、Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄｉｃｉｎ．Ｃｈｅｍ．２００８年；１：１１-２３．２］。
ＦＴＹ７２０は、それ自体で、またはシクロスポリンなどの古典的な免疫抑制剤と組み合わせて、移植後拒絶反応の予防における潜在的な薬物として最初に試験された［Ｃｈｉｂａ Ｋ．ら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．、１９９６年、２８（２）：１０５６-１０５９；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、２７７（２４）：２１４５３-２１４５７］、しかし、この分野では、シクロスポリンを超える優位性は示されず、二次リンパ器官へのリンパ球遊走（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｏｒｇａｎｓ）に対する抑制効果に関心が向けられた。そのため、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）のような、免疫障害の治療における新たな可能性を開いた［Ｍａｎｓｏｏｒ Ｍ．、Ｍｅｌｅｎｄｅｚ Ａ．Ｊ．、Ｒｅｖ．Ｒｅｃｅｎｔ Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ、２００８年、３（１）：６２～６９］。
［発明の分野］
本発明は、慢性リンパ球性白血病に罹患した患者の悪性Ｂ細胞およびいくつかの腫瘍型の他の細胞モデルにおいて、インビトロで、アポトーシスの誘導に関して、有効な１－フェニルプロパノン化合物に関する。
［技術水準］
ＦＴＹ７２０（フィンゴリモドとしても知られ、そして、Ｇｉｌｅｎｙａ（商標）としてＮｏｖａｒｔｉｓによって市販されている）、すなわち、下記に報告される式を有する、２-アミノ-２［２-（４-オクチルフェニル）エチル］プロパン-１，３-ジオール塩酸塩
【化1】
強力な免疫抑制活性を有する後者は、より副作用の少ない、より効果的な免疫抑制剤を開発するためのリード化合物として使用されてきた［Ａｄａｃｈｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９５年；５：８５３-５６；Ａｄａｃｈｉ Ｋ．、Ｃｈｉｂａ Ｋ．、Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄｉｃｉｎ．Ｃｈｅｍ．２００８年；１：１１-２３．２］。
ＦＴＹ７２０は、それ自体で、またはシクロスポリンなどの古典的な免疫抑制剤と組み合わせて、移植後拒絶反応の予防における潜在的な薬物として最初に試験された［Ｃｈｉｂａ Ｋ．ら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．、１９９６年、２８（２）：１０５６-１０５９；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、２７７（２４）：２１４５３-２１４５７］、しかし、この分野では、シクロスポリンを超える優位性は示されず、二次リンパ器官へのリンパ球遊走（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｏｒｇａｎｓ）に対する抑制効果に関心が向けられた。そのため、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）のような、免疫障害の治療における新たな可能性を開いた［Ｍａｎｓｏｏｒ Ｍ．、Ｍｅｌｅｎｄｅｚ Ａ．Ｊ．、Ｒｅｖ．Ｒｅｃｅｎｔ Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ、２００８年、３（１）：６２～６９］。
【0002】
ＦＴＹ７２０は、２０１０年と２０１１年に、米国のＦＤＡと欧州の欧州医薬品庁により、それぞれ、後者の治療、特に、再発寛解型治療薬（ｒｅｌａｐｓｉｎｇ－ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ ｆｏｒｍ）として承認された。
【0003】
ＦＴＹ７２０の免疫抑制活性は、酵素であるスフィンゴシンキナーゼ２（ＳｐｈＫ２）（天然の基質であるスフィンゴシンと構造的に類似しているため薬物を認識する。）による、リンパ球内での、リン酸化型（ＦＴＹ７２０-Ｐ）への変換に関連している。
続いて、ＦＴＹ７２０－Ｐが細胞から押し出され、そして、それは、Ｇタンパク質共役型スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体（Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ－１－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ （Ｓ１Ｐ） ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）（特にＳ１Ｐ１と呼ばれるもの）と相互作用し、それらの内在化（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）および分解を引き起こす。
続いて、ＦＴＹ７２０－Ｐが細胞から押し出され、そして、それは、Ｇタンパク質共役型スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体（Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ－１－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ （Ｓ１Ｐ） ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）（特にＳ１Ｐ１と呼ばれるもの）と相互作用し、それらの内在化（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）および分解を引き起こす。
【0004】
これらの受容体の非存在下では、天然のリガンドＳ１Ｐと相互作用することがもはやできない、リンホスフィンゴ細胞（ｌｙｍｐｈｏｓｐｈｉｎｇｏｃｙｔｅ）は、二次リンパ器官に隔離され（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｅｄ）、全身循環におけるリンパ球減少症（ｌｙｍｐｈｏｐｅｎｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）をもたらす［Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．、２０１０年１１月、９（１１）：８８３～９；および特許出願ＷＯ２００７／１４３０８１ Ａ２］。
ＦＴＹ７２０が誘発するリンパ球減少症を調査することを目的とした研究中に、この薬剤が、末梢リンパ球においてアポトーシスを誘発することが観察された［Ｎａｇａｈａｒａら、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００年，４８：７５-８５；Ｎａｇａｈａｒａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０００年、１６５：３２５０-３２５９；Ｆｕｆｉｎｏ Ｍ．、Ｌｉ Ｘ．Ｋ．、Ｋｉｔａｚａｗａ Ｙ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈａｒ．、２００２年、３００：９３９-４５］、そして、これは、抗腫瘍剤としてのその可能性の評価をもたらした［Ｐｉｎｓｃｈｅｗｅｒ Ｄ．Ｄ．、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｖ．、Ｍｅｎｄｅｒ Ｄ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１１、７６：５１５～９］。
ＦＴＹ７２０が誘発するリンパ球減少症を調査することを目的とした研究中に、この薬剤が、末梢リンパ球においてアポトーシスを誘発することが観察された［Ｎａｇａｈａｒａら、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００年，４８：７５-８５；Ｎａｇａｈａｒａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０００年、１６５：３２５０-３２５９；Ｆｕｆｉｎｏ Ｍ．、Ｌｉ Ｘ．Ｋ．、Ｋｉｔａｚａｗａ Ｙ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈａｒ．、２００２年、３００：９３９-４５］、そして、これは、抗腫瘍剤としてのその可能性の評価をもたらした［Ｐｉｎｓｃｈｅｗｅｒ Ｄ．Ｄ．、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｖ．、Ｍｅｎｄｅｒ Ｄ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１１、７６：５１５～９］。
【0005】
したがって、ＦＴＹ７２０は、血液学的［Ｌｉｕら、Ｂｌｏｏｄ、２００８年、１１１：２７５～８４頁；Ｎｅｖｉａｎｉら、Ｊ．Ｃｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００７年、１１７：２４０８～２１頁］、ならびに、前立腺、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、乳房、結腸、胃、および肺などの固体新生物（ｓｏｌｉｄ ｎｅｏｐｌａｓｍ）［Ｐｅｒｍｐｏｎｇｋｏｓｏｌら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、２００２年、９８：１６７ｓｆｉｎｇｏ-７２；Ａｚｕｍａら、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、２００３年、１６９：２３７２～７；Ｕｂｅｌら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００７、２７：７５～８８；Ｓｈｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．、２００７年、２５４：２８８～９７頁；Ｈｏら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｏｒ．、２００５年、４：１４３０～８；Ａｚｕｍａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００２年、６２：１４１０～９；Ｎａｇａｏｋａら、Ｂｉｄ．Ｐｈａｒｍ．、２００８年、３１：１１７７４１；Ｍｅｎｇら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２０１０年、１１１：２１８～２８；Ｓａｌｉｎａｓら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００９年、９：６８９～９３］の両方に由来する細胞において、アポトーシスを誘導することができることが実証された。
【0006】
細胞死の根底にある分子機構に関しては、細胞型に依存して、時々プロアポトーシスタンパク質Ｂａｄ、Ｂａｘ、ＢｉｄおよびＢｔｆの発現の増加と関連する［Ｕｂａｉら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２７：７５－８８、２００７年］、カスパーゼ９および３の関与する［Ｚｈｅｎｇら、ｓｆｉｎｇｏ Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１１１：２１８－２２８、２０１０年］、カスパーゼ依存性アポトーシス経路と、Ａｋｔ［Ｌｉｕら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１６：３１８２～３１９２、２０１０年］やＥＲＫ１／２［Ｌｉｕら、Ｂｌｏｏｄ １１１：２７５～２８４；２００８２４］などのプロテインキナーゼの活性化状態、酸素反応種の生成［Ｗａｌｌｉｎｇｔｏｎ-Ｂｅｄｄｏｅら、Ａｕｔｏｐｈａｇｙ、７：７０７～７１５、２０１１年］、オートファジー（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）の誘導［Ｌｉｕら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１６：３１８２～３１９２、２０１０年；Ｌｉｕら、Ｂｌｏｏｄ、１１１：２７５～２８４、２００８年］、ならびにオートファジー（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）［Ｚｈａｎｇ Ｎ．ら、Ａｕｔｏｐｈａｇｙ、６：１１５７～１１６７、２０１０年；Ｗａｌｌｉｎｇｔｏｎ－Ｂｅｄｄｏｅら、Ａｕｔｏｐｈａｇｙ、７：７０７－７１５、２０１１年；Ｌｉａｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．４５：６００－６０５、２０１２］などによって役割が担われている、カスパーゼ非依存性のアポトーシス経路が疑われている。
【0007】
腫瘍細胞において細胞死を誘導する、ＦＴＹ７２０の能力は、薬物リン酸化、そして、したがって、免疫抑制機構とは無関係であることに留意すべきである［Ｗａｌｌｉｎｇｔｏｎ－Ｂｅｄｄｏｅら、Ａｕｔｏｐｈａｇｙ、７：７０７－７１５、２０１１年］。
【0008】
ＦＴＹ７２０による細胞死を媒介するメカニズムは、まだ完全には解明されていないという事実にもかかわらず、この生物学的効果を説明するために、ＦＴＹ７２０の非リン酸化型の分子標的が提案されている。
【0009】
一方では、急性リンパ芽球性白血病［Ｗａｌｌｉｎｇｔｏｎ－Ｂｅｄｄｏｅら、Ａｕｔｏｐｈａｇｙ、７：７０７－７１５、２０１１年］、マントルリンパ腫（ｍａｎｔｌｅ ｌｙｍｐｈｏｍａ）［Ｌｉｕら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１６：３１８２～３１９２、２０１０年］および多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）［Ｌｉａｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、４５：６００－６０５、２０１２年］における、ＦＴＹ７２０による細胞死の誘導における活性酸素種の生成［Ｗａｌｌｉｎｇｔｏｎ－Ｂｅｄｄｏｅら、Ａｕｔｏｐｈａｇｙ、７：７０７－７１５、２０１１年］が、疑われている。
【0010】
他方、この化合物は、腫瘍表現型（ｔｕｍｏｒ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）の発生（ｇｅｎｅｓｉｓ）および維持に関与するシグナル伝達経路の、重要なタンパク質因子の活性を有害に調節し、その結果、ほんの数例を挙げると、タンパク質ホスファターゼ２Ａ［Ｎｅｖｉａｎｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、８：３５５～３６８、２００５年；Ｎｅｖｉａｎｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１１７：２４０８～２４２１、２００７年］、いわゆるＭＡＰＫ（Ｍｉｔｏｇｅｎ活性化プロテインキナーゼ）経路［Ｕｂａｉら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２７：７５～８８，２００７年；Ｅｓｔｒａｄａ-Ｂｅｒｎａｌら、Ｎｅｕｒｏ．Ｏｎｃｏｌ．、１４：４０５-４１５，２０１２年］、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴカスケード［Ｚｈｅｎｇら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１１１：２１８-２２８、２０１０年；Ｌｉｕら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１６：３１８２－３１９２、２０１０年］および１４－３－３適応タンパク質［Ｗｏｏｄｃｏｃｋら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ、２２：１２９１－１２９９、２０１０年］のような、その活性化をもたらす可能性がある。
【0011】
これらの所見は、前臨床モデルにおける抗腫瘍効果を示し、したがって、ヒトの治療におけるそれらの使用を評価するためのさらなる調査を行うことを可能にするが、市場へのその承認以来、その禁忌（ｃｏｎｔｒａｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）は、活性相における実際の新生物ならびに、化学療法剤によって引き起こされる可能性がある二次的なものを含む免疫不全を含む。
加えて、免疫抑制は、例えば、免疫学的に媒介される疾患の治療または拒絶反応の予防について示唆されているが、感染または腫瘍にも対する宿主の感受性を増大させる可能性がある。したがって、免疫抑制は常に考慮に入れられ、そして、可能な限り最小限に抑えられるべきである。
ＦＴＹ７２０に類似の構造を有する分子は、すでに文献に記載されている。
加えて、免疫抑制は、例えば、免疫学的に媒介される疾患の治療または拒絶反応の予防について示唆されているが、感染または腫瘍にも対する宿主の感受性を増大させる可能性がある。したがって、免疫抑制は常に考慮に入れられ、そして、可能な限り最小限に抑えられるべきである。
ＦＴＹ７２０に類似の構造を有する分子は、すでに文献に記載されている。
【0012】
「甲状腺ホルモン受容体とコアクチベーターとの相互作用の阻害剤：予備的な構造活性相関」、Ｌ．Ａ．Ａｒｎｏｌｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７年１１月、１巻、５０（２２）：５２６９～５２８０、の論文には、主にＡＲＯ細胞系（未分化甲状腺癌細胞（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ））に対してではあるが、細胞傷害活性を示す１－フェニルプロパノン誘導体が開示されている。
【0013】
論文「ジクロニンおよびクエン酸アルベリンは、乳癌細胞に対するプロテアソーム阻害剤ＭＧ１３２の細胞傷害作用を増強する」、Ｄ．Ｊｕら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２００９年２月、２３（２）：２０５～９頁、および「ダイクロニンは、多発性骨髄腫細胞において、プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブの細胞傷害作用を増強する」、Ｄ．Ｊｕら、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＲＥＰＯＲＴＳ、１０：２６０９～２６１２、２０１４年は、癌治療における補助剤としての、下記の式を有するジクロニン分子の性質を報告する。
【0014】
【化2】
どちらの場合も、インビトロでの研究により、ジクロニンは、標的細胞に対する、ＭＧ１３２プロテアーゼ阻害剤（乳癌の治療で知られている）および薬物ボルテゾミブ（多発性骨髄腫の治療で知られている）の細胞毒性効果を有意に高めることができるが、単独では、それは非常に限られた細胞毒性効果を有すると結論する。
それ故、本発明の目的は、高い効力を有し、同時に免疫抑制特性を伴わずに、腫瘍細胞に対してアポトーシス促進作用を示す分子の設計を通して代替的な解決法を提供することである。
【0015】
［発明の要約］
上記目的は、一般式（Ｉ）の１-フェニルプロパノン化合物の合成および、乳癌、慢性リンパ性白血病（ＬＬＣ）または神経芽細胞腫の治療における抗腫瘍薬としての使用のために、研究によって達成される。
上記目的は、一般式（Ｉ）の１-フェニルプロパノン化合物の合成および、乳癌、慢性リンパ性白血病（ＬＬＣ）または神経芽細胞腫の治療における抗腫瘍薬としての使用のために、研究によって達成される。
【0016】
【化3】
ここで、
Ｘは、メチレン基（-ＣＨ２－）または、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される原子であり、
ｎは、４～６の整数であり、
Ａは、４-モルホリル、１-ピペリジニルおよび４-メチル-１-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Ｘが、ＣＨ２であるとき、ｎは、５に等しい。
【0017】
本発明者らはまた、腫瘍細胞に対してアポトーシス活性を有する結果を齎す、新たな１－フェニルプロパノン誘導体化合物を合成した。
したがって、別の態様において、本発明は一般式（Ｉ）の化合物に関する。
ここで：
Ｘは、メチレン基（-ＣＨ２－）または、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される原子であり、
ｎは、４～６の整数であり、
Ａは、４-モルホリル、１-ピペリジニルおよび４-メチル-１-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Ｘが、Ｏである場合、Ａは、４－メチル－１－ピペラジニルであり、そして、ｎは６に等しく、
Ｘが、Ｓで、ｎが５のとき、Ａは、４-メチル-１-ピペラジニルであり、
Ｘが、Ｓｅであり、そして、Ａが、１－ピペリジニルであるとき、ｎは、６であり、
Ｘが、ＣＨ２であるとき、ｎは、５に等しく、そして、Ａは、４-メチル-１-ピペラジニルまたは４-モルホリルである。
したがって、別の態様において、本発明は一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【化4】
Ｘは、メチレン基（-ＣＨ２－）または、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される原子であり、
ｎは、４～６の整数であり、
Ａは、４-モルホリル、１-ピペリジニルおよび４-メチル-１-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Ｘが、Ｏである場合、Ａは、４－メチル－１－ピペラジニルであり、そして、ｎは６に等しく、
Ｘが、Ｓで、ｎが５のとき、Ａは、４-メチル-１-ピペラジニルであり、
Ｘが、Ｓｅであり、そして、Ａが、１－ピペリジニルであるとき、ｎは、６であり、
Ｘが、ＣＨ２であるとき、ｎは、５に等しく、そして、Ａは、４-メチル-１-ピペラジニルまたは４-モルホリルである。
【0018】
さらなる態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の医薬としての使用に関する。
【0019】
【化5】
Ｘは、メチレン基（-ＣＨ２－）または、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される原子であり、
ｎは、４～６の整数であり、
Ａは、４-モルホリル、１-ピペリジニルおよび４-メチル-１-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Ｘが、Ｏである場合、Ａは、４－メチル－１－ピペラジニルであり、そして、ｎは６に等しく、
Ｘが、Ｓで、ｎが５のとき、Ａは、４-メチル-１-ピペラジニルまたは４-モルホリルであり、
Ｘが、Ｓｅであり、そして、Ａが、１－ピペリジニルであるとき、ｎは、６であり、
Ｘが、ＣＨ２であるとき、ｎは、５に等しく、そして、Ａは、４-メチル-１-ピペラジニルまたは４-モルホリルである。
【0020】
さらなる態様において、本発明は、医薬としての一般式（Ｉ）の化合物、およびその薬学上許容されるビヒクルを含む医薬組成物に関する。
【0021】
なおさらなる態様において、本発明は、抗腫瘍剤としての使用のための、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【0022】
【化6】
Ｘは、メチレン基（-ＣＨ２－）または、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される原子であり、
ｎは、４～６の整数であり、
Ａは、４-モルホリル、１-ピペリジニルおよび４-メチル-１-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Ｘが、Ｏである場合、Ａは、４－メチル－１－ピペラジニルまたは１－ピペリジニルであり、そして、ｎは６に等しい。
Ｘが、ＣＨ２であるとき、ｎは、５に等しい。
【0023】
好ましくは、抗腫瘍治療は、乳癌、肝癌、慢性リンパ性白血病（ＬＬＣ）または神経芽細胞腫に対する。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【0025】
［発明の詳細な説明］
本発明の化合物において、置換基Ａの任意の置換基Ｃ３－アルキルは、ｎ-プロピルまたはイソプロピルのいずれかであり得る。
本発明の化合物において、置換基Ａの任意の置換基Ｃ３－アルキルは、ｎ-プロピルまたはイソプロピルのいずれかであり得る。
【0026】
本発明は、乳癌、慢性リンパ性白血病（ＬＬＣ）または神経芽細胞腫の治療における抗腫瘍剤として使用するための、一般式（Ｉ）の１-フェニルプロパノン化合物に関する。
【0027】
【化7】
Ｘは、メチレン基（-ＣＨ２－）または、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される原子であり、
ｎは、４～６の整数であり、
Ａは、４-モルホリル、１-ピペリジニルおよび４-メチル-１-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Ｘが、ＣＨ２であるとき、ｎは、５に等しい。
【0028】
乳癌、慢性リンパ性白血病（ＬＬＣ）または神経芽細胞腫の治療において、本発明の化合物は、好ましくは、
－ Ｘが、Ｓ、ＳｅまたはＣＨ２、より好ましくは、Ｓである化合物；
－ ｎが、５または６である化合物である。
－ Ｘが、Ｓ、ＳｅまたはＣＨ２、より好ましくは、Ｓである化合物；
－ ｎが、５または６である化合物である。
【0029】
Ａは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル置換基で、置換されていてもよい。
好ましくは、乳癌、慢性リンパ性白血病（ＬＬＣ）または神経芽細胞腫の治療において、一般式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される。
好ましくは、乳癌、慢性リンパ性白血病（ＬＬＣ）または神経芽細胞腫の治療において、一般式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される。
【0030】
化合物１（ＡＦ０８）、１-（４-（ヘキシルオキシ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２（ＣＣ１１）１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン
化合物３（ＡＦ０７）、１-（４-（ヘキシルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物４（ＣＣ１２）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物６（ＭＤ６３）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１２（ＦＴ０１３）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１５（ＧＲ３７６）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１８（ＧＲ３７８）、１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１９（ＧＲ３８１）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２１（ＧＲ３７９）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物２２（ＧＲ３８３）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
【0031】
より好ましくは、乳癌、慢性リンパ性白血病（ＬＬＣ）または神経芽細胞腫の治療において、一般式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
化合物１（ＡＦ０８）、１-（４-（ヘキシルオキシ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物３（ＡＦ０７）、１-（４-（ヘキシルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物４（ＣＣ１２）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
化合物１（ＡＦ０８）、１-（４-（ヘキシルオキシ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物３（ＡＦ０７）、１-（４-（ヘキシルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物４（ＣＣ１２）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【0032】
さらにより好ましくは、乳癌、慢性リンパ性白血病（ＬＬＣ）または神経芽細胞腫の治療において、一般式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
化合物１（ＡＦ０８）、１-（４-（ヘキシルオキシ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
化合物１（ＡＦ０８）、１-（４-（ヘキシルオキシ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【0033】
本発明者らはまた、腫瘍細胞に対してアポトーシス活性を有することになる、新たな１－フェニルプロパノン化合物を合成した。
【0034】
他の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の１-フェニルプロパノン化合物に関する。
ここで：
Ｘは、メチレン基（-ＣＨ２－）または、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される原子であり、
ｎは、４～６の整数であり、
Ａは、４-モルホリル、１-ピペリジニルおよび４-メチル-１-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Ｘが、Ｏである場合、Ａは、４－メチル－１－ピペラジニルであり、そして、ｎは６に等しく、
Ｘが、Ｓで、ｎが５のとき、Ａは、４-メチル-１-ピペラジニルであり、
Ｘが、Ｓｅであり、そして、Ａが、１－ピペリジニルであるとき、ｎは、６であり、
Ｘが、ＣＨ２であるとき、ｎは、５に等しく、そして、Ａは、４-メチル-１-ピペラジニルまたは４-モルホリルである。
【化34】
Ｘは、メチレン基（-ＣＨ２－）または、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される原子であり、
ｎは、４～６の整数であり、
Ａは、４-モルホリル、１-ピペリジニルおよび４-メチル-１-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Ｘが、Ｏである場合、Ａは、４－メチル－１－ピペラジニルであり、そして、ｎは６に等しく、
Ｘが、Ｓで、ｎが５のとき、Ａは、４-メチル-１-ピペラジニルであり、
Ｘが、Ｓｅであり、そして、Ａが、１－ピペリジニルであるとき、ｎは、６であり、
Ｘが、ＣＨ２であるとき、ｎは、５に等しく、そして、Ａは、４-メチル-１-ピペラジニルまたは４-モルホリルである。
【0035】
好ましくは、本発明の１－フェニルプロパノン化合物において、
Ｘは、Ｓ、ＳｅまたはＣＨ２からなる群より選択され、より好ましくはＳである。
Ａは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル置換基で置換されていてもよい。
Ｘは、Ｓ、ＳｅまたはＣＨ２からなる群より選択され、より好ましくはＳである。
Ａは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル置換基で置換されていてもよい。
【0036】
有利には、本発明の化合物は、ｎが、５または６である化合物である。
【0037】
一般式（Ｉ）の新規化合物は、好ましくは、以下からなる群から選択される化合物である：
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物６（ＭＤ６３）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１２（ＦＴ０１３）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１５（ＧＲ３７６）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２１（ＧＲ３７９）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物２２（ＧＲ３８３）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物６（ＭＤ６３）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１２（ＦＴ０１３）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１５（ＧＲ３７６）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２１（ＧＲ３７９）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物２２（ＧＲ３８３）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【0038】
より好ましくは、一般式（Ｉ）の新規化合物は、好ましくは、以下からなる群から選択される化合物である：
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【0039】
さらにより好ましくは、一般式（Ｉ）の新規化合物は、好ましくは、以下からなる群から選択される化合物である：
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【0040】
さらなる態様において、本発明は、医薬として使用される、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【0041】
【化35】
Ｘは、メチレン基（-ＣＨ２－）または、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される原子であり、
ｎは、４～６の整数であり、
Ａは、４-モルホリル、１-ピペリジニルおよび４-メチル-１-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Ｘが、Ｏである場合、Ａは、４－メチル－１－ピペラジニルであり、そして、ｎは６に等しく、
Ｘが、Ｓで、ｎが５のとき、Ａは、４-メチル-１-ピペラジニルまたは４-モルホリルであり、
Ｘが、Ｓｅであり、そして、Ａが、１－ピペリジニルであるとき、ｎは、６であり、
Ｘが、ＣＨ２であるとき、ｎは、５に等しく、そして、Ａは、４-メチル-１-ピペラジニルまたは４-モルホリルである。
【0042】
好ましくは、本発明の医薬としての１-フェニルプロパノン化合物において、
Ｘは、Ｓ、ＳｅまたはＣＨ２からなる群から選択され、より好ましくは、それは、Ｓであり、
Ａは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル置換基で置換されていてもよい。
Ｘは、Ｓ、ＳｅまたはＣＨ２からなる群から選択され、より好ましくは、それは、Ｓであり、
Ａは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル置換基で置換されていてもよい。
【0043】
有利には、本発明の医薬としての化合物は、ｎが、５または６である化合物である。
【0044】
医薬としての一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、以下からなる群から選択される化合物である：
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物６（ＭＤ６３）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１２（ＦＴ０１３）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１５（ＧＲ３７６）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２１（ＧＲ３７９）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物２２（ＧＲ３８３）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
より好ましくは、医薬としての一般式（Ｉ）の新規な化合物は、好ましくは、以下からなる群から選択される化合物である：
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物６（ＭＤ６３）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１２（ＦＴ０１３）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１５（ＧＲ３７６）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２１（ＧＲ３７９）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物２２（ＧＲ３８３）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
より好ましくは、医薬としての一般式（Ｉ）の新規な化合物は、好ましくは、以下からなる群から選択される化合物である：
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【0045】
さらに、より好ましくは、医薬としての一般式（Ｉ）の新規な化合物は、好ましくは、以下からなる群から選択される化合物である：
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【0046】
さらなる態様では、本発明は、医薬としての一般式（Ｉ）の化合物と薬学上許容されるビヒクルとを含む医薬組成物に関する。
【0047】
本発明の化合物それ自体、またはその薬学上許容される塩は、医薬に使用することができる。
次に、それらを、薬学的に許容されるビヒクル、および任意の適切な賦形剤と組み合わせて、薬学的組成物を得ることができる。
「薬学上許容されるビヒクル」という用語は、本発明の化合物を投与するのに使用される、溶媒、技術的助剤、希釈剤などを含むことを意味する。
次に、それらを、薬学的に許容されるビヒクル、および任意の適切な賦形剤と組み合わせて、薬学的組成物を得ることができる。
「薬学上許容されるビヒクル」という用語は、本発明の化合物を投与するのに使用される、溶媒、技術的助剤、希釈剤などを含むことを意味する。
【0048】
そのような医薬組成物は、非経口、経口、口腔内、舌下、経鼻、直腸、局所または経皮経路によって投与することができる。
経口投与に適した本発明の組成物は、便利には、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、粉末もしくは顆粒剤のような個別の単位の形態、または液体中の懸濁剤でさえの形態であろう。
錠剤は、また、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、グリコールデンプンナトリウム、タルク、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、ステアリン酸、マンニトールなどの適切な薬学賦形剤を含んでもよい。
非経口投与用の組成物は、好ましくは、無菌調製物を含むであろう。
局所投与用の組成物は、クリーム、ペースト、オイル、軟膏、エマルジョン、フォーム、ジェル、ドロップ、スプレー溶液、および経皮パッチの形態であるのが便利であろう。
なおさらなる態様において、本発明は、抗腫瘍剤としての使用のための、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
経口投与に適した本発明の組成物は、便利には、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、粉末もしくは顆粒剤のような個別の単位の形態、または液体中の懸濁剤でさえの形態であろう。
錠剤は、また、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、グリコールデンプンナトリウム、タルク、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、ステアリン酸、マンニトールなどの適切な薬学賦形剤を含んでもよい。
非経口投与用の組成物は、好ましくは、無菌調製物を含むであろう。
局所投与用の組成物は、クリーム、ペースト、オイル、軟膏、エマルジョン、フォーム、ジェル、ドロップ、スプレー溶液、および経皮パッチの形態であるのが便利であろう。
なおさらなる態様において、本発明は、抗腫瘍剤としての使用のための、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【0049】
【化36】
Ｘは、メチレン基（-ＣＨ２－）または、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群から選択される原子であり、
ｎは、４～６の整数であり、
Ａは、４-モルホリル、１-ピペリジニルおよび４-メチル-１-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Ｘが、Ｏである場合、Ａは、４－メチル－１－ピペラジニルまたは１－ピペリジニルであり、そして、ｎは６に等しい。
Ｘが、Ｃである場合、ｎが５である。
【0050】
好ましくは、抗腫瘍の治療は、乳癌、肝癌、慢性リンパ性白血病（ＬＬＣ）または神経芽細胞腫に対する。
【0051】
好ましくは、抗腫瘍剤として使用するための本発明の１－フェニルプロパノン化合物において、Ｘは、Ｓ、ＳｅまたはＣＨ２からなる群から選択され、より好ましくは、それはＳである。
Ａは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル置換基で置換されていてもよい。
有利には、抗腫瘍剤として使用するための本発明の化合物は、ｎが５または６である化合物である。
好ましくは、抗腫瘍剤として使用するための、本発明の１－フェニルプロパノン化合物は、以下からなる群から選択される化合物である：
化合物４（ＣＣ１２）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物６（ＭＤ６３）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１２（ＦＴ０１３）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１５（ＧＲ３７６）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１８（ＧＲ３７８）、１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１９（ＧＲ３８１）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２１（ＧＲ３７９）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物２２（ＧＲ３８３）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
Ａは、（Ｃ１-Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１-Ｃ３）アシル置換基で置換されていてもよい。
有利には、抗腫瘍剤として使用するための本発明の化合物は、ｎが５または６である化合物である。
好ましくは、抗腫瘍剤として使用するための、本発明の１－フェニルプロパノン化合物は、以下からなる群から選択される化合物である：
化合物４（ＣＣ１２）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物６（ＭＤ６３）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１２（ＦＴ０１３）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１５（ＧＲ３７６）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１８（ＧＲ３７８）、１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１９（ＧＲ３８１）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２１（ＧＲ３７９）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン、
化合物２２（ＧＲ３８３）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【0052】
より好ましくは、以下からなる群から選択される抗腫瘍用途のための化合物である：
化合物４（ＣＣ１２）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
化合物４（ＣＣ１２）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【0053】
さらに、より好ましくは、抗腫瘍剤としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択されるである。
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物８（ＦＴ０１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１４（ＦＴ０１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン、
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン、
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン、および
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン。
【0054】
本発明によれば、新規化合物または医薬としてまたは抗腫瘍剤として、好ましくはそして特に、乳癌、慢性リンパ性白血病、または神経芽細胞腫のために使用するための化合物は、容易な工業的拡張性、および長くて高価な製造工程の使用の回避、安定な医薬品等級の化合物が高収率で得られる、簡単な方法によって得られる。
【0055】
本発明の化合物を製造するための実験の部、およびその有効性の評価について説明するが、これは説明のためであり、本発明を限定するものではない。
【0056】
［実験の部］
実施例１
一般式（Ｉ）の化合物の調製
Ｘが酸素である、一般式（Ｉ）の１-フェニルプロパノン化合物の一般的製造方法
フェニルアルキルエーテル中間体は、フェノールと適切な１－ブロモアルカン（例えば、１当量の１－ブロモペンタン、１－ブロモヘキサン、または１－ブロモヘプタン）との、炭酸カリウム（２当量）存在下で、アセトニトリル中の反応から得られた。
混合物を、室温で、５時間撹拌し、このようにして形成した固体を、次に、濾過により除去し、そして、溶媒をロータリーエバポレーションにより、蒸発させた。
得られたフェニルアルキルエーテル中間体を、氷浴中で、１，２-ジクロロエタン中の３-ブロモプロピオニルクロリド（２当量）および三塩化アルミニウム（３当量）と反応させた。
それを水中に注ぎ、反応を停止させ、そして、所望の中間体を、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして、ロータリーエバポレーターにかけて、パラ位がアシル化されたフェニルアルキルエーテル誘導体を得た。
このようにして合成した中間体を、次に、トルエン中で、適当な環状アミン（モルホリン、ピペリジンまたはＮ-メチルピペラジン、２当量）、ヨウ化カリウム（２当量）および炭酸カルシウム（３当量）で処理した。
混合物を、１２時間還流した。冷却後、固体を濾過により除去し、そして、溶媒をロータリーエバポレーターにより蒸発させた。
次いで、残留物を、ジクロロメタン中に分散させ、そして、混合物を、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで蒸発させて、以下に示すように所望の化合物を得た。
収率：６８～７８％。
実施例１
一般式（Ｉ）の化合物の調製
Ｘが酸素である、一般式（Ｉ）の１-フェニルプロパノン化合物の一般的製造方法
フェニルアルキルエーテル中間体は、フェノールと適切な１－ブロモアルカン（例えば、１当量の１－ブロモペンタン、１－ブロモヘキサン、または１－ブロモヘプタン）との、炭酸カリウム（２当量）存在下で、アセトニトリル中の反応から得られた。
混合物を、室温で、５時間撹拌し、このようにして形成した固体を、次に、濾過により除去し、そして、溶媒をロータリーエバポレーションにより、蒸発させた。
得られたフェニルアルキルエーテル中間体を、氷浴中で、１，２-ジクロロエタン中の３-ブロモプロピオニルクロリド（２当量）および三塩化アルミニウム（３当量）と反応させた。
それを水中に注ぎ、反応を停止させ、そして、所望の中間体を、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして、ロータリーエバポレーターにかけて、パラ位がアシル化されたフェニルアルキルエーテル誘導体を得た。
このようにして合成した中間体を、次に、トルエン中で、適当な環状アミン（モルホリン、ピペリジンまたはＮ-メチルピペラジン、２当量）、ヨウ化カリウム（２当量）および炭酸カルシウム（３当量）で処理した。
混合物を、１２時間還流した。冷却後、固体を濾過により除去し、そして、溶媒をロータリーエバポレーターにより蒸発させた。
次いで、残留物を、ジクロロメタン中に分散させ、そして、混合物を、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで蒸発させて、以下に示すように所望の化合物を得た。
収率：６８～７８％。
【0057】
化合物１（ＡＦ０８）、１-（４-（ヘキシルオキシ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），４．００（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．７１（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１５（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．８５（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．５４（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４－１．２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），０．９２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９６．５，１６２．２，１２９．３，１１３．２，７６．２，６７．３，６５．９，５２．８，５２．７，３４．５，３０．５，２８．０，２４．６，２１．６，１３．０．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２０．２．
収率：７２％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），４．００（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．７１（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１５（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．８５（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．５４（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４－１．２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），０．９２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９６．５，１６２．２，１２９．３，１１３．２，７６．２，６７．３，６５．９，５２．８，５２．７，３４．５，３０．５，２８．０，２４．６，２１．６，１３．０．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２０．２．
収率：７２％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
【0058】
化合物２（ＣＣ１１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），４．０４（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．７４（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１６（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．８５（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．５４（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５－１．２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），０．９２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９７．５，１６３．２，１３０．３，１２９．７，１１４．２，６８．３，６７．０，５３．８，５３．７，３５．６，３１．７，２９．１，２９．０，２５．９，２２．６，１４．１．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３４．２．
収率：６８％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），４．０４（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．７４（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１６（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．８５（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．５４（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５－１．２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），０．９２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９７．５，１６３．２，１３０．３，１２９．７，１１４．２，６８．３，６７．０，５３．８，５３．７，３５．６，３１．７，２９．１，２９．０，２５．９，２２．６，１４．１．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３４．２．
収率：６８％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
【0059】
化合物３（ＡＦ０７）、１-（４-（ヘキシルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），４．０４（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．１８（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），３．１１（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．８２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．４９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９５．５，１６１．８，１２９．０，１２８．５，１２．９，７５．９，６６．９，５３．３，５２．８，３０．３，２７．８，２４．６，２４．７，２１．３，１９．０，１２．８．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１８．２．
収率：７５％．
純度（ＨＰＬＣ）：９８％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），４．０４（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．１８（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），３．１１（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．８２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．４９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９５．５，１６１．８，１２９．０，１２８．５，１２．９，７５．９，６６．９，５３．３，５２．８，３０．３，２７．８，２４．６，２４．７，２１．３，１９．０，１２．８．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１８．２．
収率：７５％．
純度（ＨＰＬＣ）：９８％．
【0060】
化合物４（ＣＣ１２）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８１（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），４．０１（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．１８（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），３．１０（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．８３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），１．５０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．３２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），０．９９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９８．０，１６３．１，１３０．３，１２９．８，１１４．２，６８．２，５４．６，５４．２，３６．１，３１．７，２９．１，２９．０，２６．０，２５．９，２４．３，２２．６，１４．１．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３２．３．
収率：７６％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８１（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），４．０１（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．１８（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），３．１０（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．８３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），１．５０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．３２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），０．９９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９８．０，１６３．１，１３０．３，１２９．８，１１４．２，６８．２，５４．６，５４．２，３６．１，３１．７，２９．１，２９．０，２６．０，２５．９，２４．３，２２．６，１４．１．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３２．３．
収率：７６％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
【0061】
化合物５（ＡｌＯ１）、１-（４-（ヘプチルオキシ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９０（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），４．０３（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．８３（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６２（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．５０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４－１．２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），０．９２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９６．２，１６２．２，１２９．１，１１４．１，７６．９，６６．７，６５．１，５２．８，５１．１，４５．１，３２．５，３３．２，２９．４，２８．７，２４．６，２１．２，１３．１．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４７．３．
収率：７０％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９０（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），４．０３（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．８３（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６２（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．５０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４－１．２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），０．９２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９６．２，１６２．２，１２９．１，１１４．１，７６．９，６６．７，６５．１，５２．８，５１．１，４５．１，３２．５，３３．２，２９．４，２８．７，２４．６，２１．２，１３．１．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４７．３．
収率：７０％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
【0062】
Ｘが硫黄である、一般式（Ｉ）の１-フェニルプロパノン化合物の一般的製造方法
エタノール中で、水酸化カリウム（２当量）の存在下、室温で、チオフェノールと適切な１-ブロモアルカン（例えば、１-ブロモペンタン、１-ブロモヘキサン、または１-ブロモヘプタン、１当量）との反応から、フェニルアルキルチオエーテル中間体を得た。
混合物を、室温で、５時間撹拌し、このようにして形成した固体を、次に、濾過により除去し、そして、溶媒を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。
次いで、得られたフェニルアルキルチオエーテル中間体を、氷浴中で、１，２-ジクロロエタン中、３-ブロモプロピオニルクロリド（２当量）および三塩化アルミニウム（３当量）と反応させた。
それを水中に注ぎ、反応を停止させた。そして、所望の中間体を、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を分離し、そして、、ロータリーエバポレーターにかけて、パラ位がアシル化されたフェニルアルキルチオエーテルを得た。
このようにして合成した中間体を、トルエン中、適当な環状アミン（モルホリン、ピペリジンまたはＮ-メチルピペラジン、２当量）、ヨウ化カリウム（２当量）および炭酸カルシウム（３当量）で処理した。
混合物を１２時間還流した。
冷却後、固体を濾過により除去し、そして、溶媒を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。
残渣を、ジクロロメタン中に分散させ、そして、混合物を、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。
有機層を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させて所望の化合物を得た。
収率：６５－７５％。
エタノール中で、水酸化カリウム（２当量）の存在下、室温で、チオフェノールと適切な１-ブロモアルカン（例えば、１-ブロモペンタン、１-ブロモヘキサン、または１-ブロモヘプタン、１当量）との反応から、フェニルアルキルチオエーテル中間体を得た。
混合物を、室温で、５時間撹拌し、このようにして形成した固体を、次に、濾過により除去し、そして、溶媒を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。
次いで、得られたフェニルアルキルチオエーテル中間体を、氷浴中で、１，２-ジクロロエタン中、３-ブロモプロピオニルクロリド（２当量）および三塩化アルミニウム（３当量）と反応させた。
それを水中に注ぎ、反応を停止させた。そして、所望の中間体を、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を分離し、そして、、ロータリーエバポレーターにかけて、パラ位がアシル化されたフェニルアルキルチオエーテルを得た。
このようにして合成した中間体を、トルエン中、適当な環状アミン（モルホリン、ピペリジンまたはＮ-メチルピペラジン、２当量）、ヨウ化カリウム（２当量）および炭酸カルシウム（３当量）で処理した。
混合物を１２時間還流した。
冷却後、固体を濾過により除去し、そして、溶媒を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。
残渣を、ジクロロメタン中に分散させ、そして、混合物を、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。
有機層を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させて所望の化合物を得た。
収率：６５－７５％。
【0063】
化合物６（ＭＤ６３）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８３（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．２８（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．６９（ｔ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．９７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８１（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．４９（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．６９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９７．９，１４５．１，１３３．５，１２８．４，１２６．３，６６．８，５３．７，５３．６，３５．８，３１．８，３１．０，２８．４，２２．１，１３．８．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２２．２．
収率：７２％．
純度（ＨＰＬＣ）：９８％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８３（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．２８（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．６９（ｔ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．９７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８１（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．４９（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．６９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９７．９，１４５．１，１３３．５，１２８．４，１２６．３，６６．８，５３．７，５３．６，３５．８，３１．８，３１．０，２８．４，２２．１，１３．８．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２２．２．
収率：７２％．
純度（ＨＰＬＣ）：９８％．
【0064】
化合物７（ＶＰ１５８）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．１９（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．６９（ｔ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１０（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．９８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８１（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．４４（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．７－１．５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９７．９，１４５．２，１３７．１，１３３．４，１２８．８，６８．９，５３．７，３５．７，３３．６，３１．９，３１．３，３０．５，２９．１，２８．５，２２．５．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３６．２．
収率：６９％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．１９（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．６９（ｔ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１０（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．９８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８１（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．４４（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．７－１．５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９７．９，１４５．２，１３７．１，１３３．４，１２８．８，６８．９，５３．７，３５．７，３３．６，３１．９，３１．３，３０．５，２９．１，２８．５，２２．５．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３６．２．
収率：６９％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
【0065】
化合物８（ＦＴ１７）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．２２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．６６（ｔ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．９２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７９（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．４４（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．６－１．５（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），１．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９７．７，１４５．１，１３６．１，１３３．２，１２８．９，６９．９，５４．７，３６．７，３５．４，３３．６，３１．９，３１．０，３０．１，２９．４，２８．４，２２．５．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５０．２．
収率：６５％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．２２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．６６（ｔ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．９２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７９（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．４４（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．６－１．５（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），１．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９７．７，１４５．１，１３６．１，１３３．２，１２８．９，６９．９，５４．７，３６．７，３５．４，３３．６，３１．９，３１．０，３０．１，２９．４，２８．４，２２．５．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５０．２．
収率：６５％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
【0066】
化合物９（ＭＣ１２）、１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１３（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），３．１１（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０４（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．７２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９８．０，１６３．１，１３０．３，１２９．８，１４．２，６８．２，５４．６，５４．２，３４．１，３１．７，２９．３，２６．７，２４．３，２２．６，１４．１
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２０．２．
収率：７２％．
純度（ＨＰＬＣ）：９８％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１３（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），３．１１（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０４（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．７２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９８．０，１６３．１，１３０．３，１２９．８，１４．２，６８．２，５４．６，５４．２，３４．１，３１．７，２９．３，２６．７，２４．３，２２．６，１４．１
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２０．２．
収率：７２％．
純度（ＨＰＬＣ）：９８％．
【0067】
化合物１０（ＶＰ１５７）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１２（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），３．０９（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０４（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．７１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６－１．５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．４９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９８．２，１４５．１，１３３．４，１２８．８，１２６．３，５４．５，５３．９，４５．１，３６．０，３３．６，３１．９，３１．３，２８．９，２８．５，２５．７，２２．５．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３４．２．
収率：７１％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１２（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），３．０９（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０４（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．７１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６－１．５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．４９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９８．２，１４５．１，１３３．４，１２８．８，１２６．３，５４．５，５３．９，４５．１，３６．０，３３．６，３１．９，３１．３，２８．９，２８．５，２５．７，２２．５．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３４．２．
収率：７１％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
【0068】
化合物１１（ＦＴ０１８）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９３（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１１（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），３．０８（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．００（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．７２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６－１．５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．４９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），１．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９７．９，１４５．０，１３６．０，１３３．１，１２８．８，６９．９，６２．３，５４．７，３６．２，３５．８，３３．５，３１．８，３１．１，３０．２，２９．７，２８．２，２２．４．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４９．２．
収率：６８％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９３（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１１（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），３．０８（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．００（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．７２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６－１．５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．４９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），１．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９７．９，１４５．０，１３６．０，１３３．１，１２８．８，６９．９，６２．３，５４．７，３６．２，３５．８，３３．５，３１．８，３１．１，３０．２，２９．７，２８．２，２２．４．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４９．２．
収率：６８％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
【0069】
化合物１２（ＦＴ０１３）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルチオ）フェニル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９０（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１６（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０３（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．８４（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．５１（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４－１．２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），０．９７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９３．２，１６１．２，１３２．３，１１１．６，７５．３，６７．９，６５．１，５２．７，５１．６，４５．２，３４．５，３１．６，２９．２，２２．２，１３．８．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３５．２．
収率：７５％．
純度（ＨＰＬＣ）：９８％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９０（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１６（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０３（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．８４（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．５１（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４－１．２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），０．９７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９３．２，１６１．２，１３２．３，１１１．６，７５．３，６７．９，６５．１，５２．７，５１．６，４５．２，３４．５，３１．６，２９．２，２２．２，１３．８．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３５．２．
収率：７５％．
純度（ＨＰＬＣ）：９８％．
【0070】
化合物１３（ＦＴ０１６）、１-（４-（ヘキシルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１５（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０３（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．８４（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６４（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．５２（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４－１．２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），０．９２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９６．１，１６４．１，１３０．３，１１２．１，７５．２，６８．９，６５．３，５２．１，５１．７，４５．５，３４．９，３１．２，２８．０，２３．２，２１．２，１４．６．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４９．２．
収率：７２％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１５（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０３（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．８４（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６４（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．５２（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４－１．２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），０．９２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９６．１，１６４．１，１３０．３，１１２．１，７５．２，６８．９，６５．３，５２．１，５１．７，４５．５，３４．９，３１．２，２８．０，２３．２，２１．２，１４．６．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４９．２．
収率：７２％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
【0071】
化合物１４（ＦＴ１９）、１-（４-（ヘプチルチオ）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９０（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１１（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０１（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．８７（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６３（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．５２（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４－１．２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），０．９９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９０．３，１６８．２，１３０．１，１１１．４，７５．４，６９．０，６５．４，５２．８，５１．２，４９．３，３４．８，３１．０，２９．９，２８．４，２３．７，２１．２，１３．９．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．２．
収率：７０％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９０（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１１（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０１（ｔ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．８７（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６３（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．５２（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４－１．２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），０．９９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９０．３，１６８．２，１３０．１，１１１．４，７５．４，６９．０，６５．４，５２．８，５１．２，４９．３，３４．８，３１．０，２９．９，２８．４，２３．７，２１．２，１３．９．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．２．
収率：７０％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
【0072】
Ｘがセレンである、一般式（Ｉ）の１-フェニルプロパノン化合物の一般的製造方法
適量のジフェニルジセレニドを、エタノールに溶解し、そして、得られた溶液を氷浴に入れた。
水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を、冷却しながら、撹拌下、慎重に加えた。２０分後、適切な１-ブロモアルカン（例えば、１-ブロモペンタン、１-ブロモヘキサン、または１-ブロモヘプタン、１当量）を混合物に加えた。
５時間後、水を加えて反応を停止させ、そして、エタノールを、ロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をジエチルエーテルに分散させ、そして、有機層を水洗した。ジエチルエーテルを、ロータリーエバポレーターにより除去して、フェニルアルキルセレノエーテルを得た。そのような中間体を、氷浴中で、１，２-ジクロロエタン中、３-ブロモプロピオニルクロリド（２当量）および三塩化アルミニウム（３当量）と反応させた。それを水中に注ぎ、反応を停止させた。そして所望の中間体をジエチルエーテルで抽出するした。
有機層を分離し、そして、ロータリーエバポレーターにかけて、パラ位がアシル化されたフェニルアルキルセレノエーテルを得た。
このようにして合成した中間体を、トルエン中、適当な環状アミン（モルホリン、ピペリジンまたはＮ-メチルピペラジン、２当量）、ヨウ化カリウム（２当量）および炭酸カルシウム（３当量）で処理した。
混合物を１２時間還流した。
冷却後、固体を濾過により除去し、そして、溶媒をロータリーエバポレーターにより蒸発させた。次いで、残留物をジクロロメタン中に分散させ、そして、混合物を、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させて、所望の化合物を得た。
収量：７２～８０％。
適量のジフェニルジセレニドを、エタノールに溶解し、そして、得られた溶液を氷浴に入れた。
水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を、冷却しながら、撹拌下、慎重に加えた。２０分後、適切な１-ブロモアルカン（例えば、１-ブロモペンタン、１-ブロモヘキサン、または１-ブロモヘプタン、１当量）を混合物に加えた。
５時間後、水を加えて反応を停止させ、そして、エタノールを、ロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をジエチルエーテルに分散させ、そして、有機層を水洗した。ジエチルエーテルを、ロータリーエバポレーターにより除去して、フェニルアルキルセレノエーテルを得た。そのような中間体を、氷浴中で、１，２-ジクロロエタン中、３-ブロモプロピオニルクロリド（２当量）および三塩化アルミニウム（３当量）と反応させた。それを水中に注ぎ、反応を停止させた。そして所望の中間体をジエチルエーテルで抽出するした。
有機層を分離し、そして、ロータリーエバポレーターにかけて、パラ位がアシル化されたフェニルアルキルセレノエーテルを得た。
このようにして合成した中間体を、トルエン中、適当な環状アミン（モルホリン、ピペリジンまたはＮ-メチルピペラジン、２当量）、ヨウ化カリウム（２当量）および炭酸カルシウム（３当量）で処理した。
混合物を１２時間還流した。
冷却後、固体を濾過により除去し、そして、溶媒をロータリーエバポレーターにより蒸発させた。次いで、残留物をジクロロメタン中に分散させ、そして、混合物を、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させて、所望の化合物を得た。
収量：７２～８０％。
【0073】
化合物１５（ＧＲ３７６）、３-モルホリノ-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．２８（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．６９（ｔ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０１（ｔ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．９２（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．４９（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．６９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９６．２，１４５．４，１３３．５，１２８．２，１２６．３，６６．７，５３．２，５３．１，３５．２，３１．２，３１．１，２８．７，２２．２，１３．９．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７０．２．
収率：７３％．
純度（ＨＰＬＣ）：９８％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．２８（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．６９（ｔ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０１（ｔ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．９２（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．４９（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．６９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９６．２，１４５．４，１３３．５，１２８．２，１２６．３，６６．７，５３．２，５３．１，３５．２，３１．２，３１．１，２８．７，２２．２，１３．９．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７０．２．
収率：７３％．
純度（ＨＰＬＣ）：９８％．
【0074】
化合物１６（ＧＲ３７７）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．２９（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．６４（ｔ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０２（ｔ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．９１（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．４９（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．６９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９６．２，１４５．４，１３２．５，１２８．２，１２５．２，６６．７，５３．６，５３．１，３５．１，３１．２，３１．１，２８．７，２５．２，２２．２，１３．９．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１．
収率：７９％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．２９（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．６４（ｔ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０２（ｔ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．９１（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．４９（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．６９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９６．２，１４５．４，１３２．５，１２８．２，１２５．２，６６．７，５３．６，５３．１，３５．１，３１．２，３１．１，２８．７，２５．２，２２．２，１３．９．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１．
収率：７９％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
【0075】
化合物１７（ＧＲ３８６）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．２９（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．６２（ｔ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０３（ｔ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．９１（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．４７（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．７－１．５（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），１．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９８．１，１４５．２，１３２．１，１２８．６，１２５．１，６６．８，５３．２，４９．５，３５．３，３１．０，３１．２，２８．９，２５．１，２２．０，１４．２．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．２．
収率：８０％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．２９（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．６２（ｔ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０３（ｔ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．９１（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．４７（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．７－１．５（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），１．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９８．１，１４５．２，１３２．１，１２８．６，１２５．１，６６．８，５３．２，４９．５，３５．３，３１．０，３１．２，２８．９，２５．１，２２．０，１４．２．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．２．
収率：８０％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
【0076】
化合物１８（ＧＲ３７８）、１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１５（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），３．１１（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０１（ｍ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．８２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９８．０，１６２．１，１３１．２，１２９．３，１４０．１，６８．１，５３．２，５４．６，３４．２，３０．５，２９．２，２６．７，２４．２，２２．１，１４．０．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１．
収率：７２％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１５（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），３．１１（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０１（ｍ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．８２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９８．０，１６２．１，１３１．２，１２９．３，１４０．１，６８．１，５３．２，５４．６，３４．２，３０．５，２９．２，２６．７，２４．２，２２．１，１４．０．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１．
収率：７２％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
【0077】
化合物１９（ＧＲ３８１）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１１（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２）３．０８（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０２（ｍ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．８１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．４５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），１．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９５．２，１６１．６，１３２．１，１３０．２，１４１．１，６７．４，５３．１，５１．４，３８．２，３３．１，３０．５，２９．８，２６．１，２３．９，１９．８，１４．１．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．２．
収率：７６％．
純度（ＨＰＬＣ）：９８％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１１（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２）３．０８（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０２（ｍ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．８１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．４５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），１．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９５．２，１６１．６，１３２．１，１３０．２，１４１．１，６７．４，５３．１，５１．４，３８．２，３３．１，３０．５，２９．８，２６．１，２３．９，１９．８，１４．１．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．２．
収率：７６％．
純度（ＨＰＬＣ）：９８％．
【0078】
化合物２０（ＧＲ３８７）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１２（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），３．０９（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０１（ｔ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．８１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．７－１．４（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ２），０．９１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９１．２，１６２．２，１３１．５，１３２．１，１４２．２，６８．２，５１．０，５０．４，３８．１，３５．２，３２．４，３１．５，２９．０，２６．２，２３．８，１９．７，１４．２．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６．２．
収率：７５％．
純度（ＨＰＬＣ）：９６％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１２（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），３．０９（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０１（ｔ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．８１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．７－１．４（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ２），０．９１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９１．２，１６２．２，１３１．５，１３２．１，１４２．２，６８．２，５１．０，５０．４，３８．１，３５．２，３２．４，３１．５，２９．０，２６．２，２３．８，１９．７，１４．２．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６．２．
収率：７５％．
純度（ＨＰＬＣ）：９６％．
【0079】
化合物２１（ＧＲ３７９）、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１-（４-（ペンチルセレニル）フェニル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９０（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１６（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０１（ｔ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．８４（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．５１（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４－１．２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），０．９７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９５．８，１６１．１，１３２．２，１１１．６，７５．２，６８．１，６４．２，５１．７，５１．５，４５．１，３３．２，３１．４，２９．１，２２．１，１４．８．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．２．
収率：７２％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９０（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１６（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０１（ｔ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．８４（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．５１（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４－１．２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），０．９７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９５．８，１６１．１，１３２．２，１１１．６，７５．２，６８．１，６４．２，５１．７，５１．５，４５．１，３３．２，３１．４，２９．１，２２．１，１４．８．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．２．
収率：７２％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
【0080】
化合物２２（ＧＲ３８３）、１-（４-（ヘキシルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９１（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１３（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０１（ｔ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．８１（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．４８（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５－１．２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９３．２，１６１．０，１３２．０，１１１．５，７５．１，６８．４，６４．９，５２．９，５１．０，４５．２，３７．１，３３．１，３１．７，２９．１，２２．０，１３．８．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．２．
収率：７９％．
純度（ＨＰＬＣ）：９８％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９１（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１３（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０１（ｔ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．８１（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．４８（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５－１．２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９３．２，１６１．０，１３２．０，１１１．５，７５．１，６８．４，６４．９，５２．９，５１．０，４５．２，３７．１，３３．１，３１．７，２９．１，２２．０，１３．８．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．２．
収率：７９％．
純度（ＨＰＬＣ）：９８％．
【0081】
化合物２３（ＧＲ３８８）、１-（４-（ヘプチルセレニル）フェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９１（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１３（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０１（ｔ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．８１（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．４８（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５－１．２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９６．４，１６０．２，１３１．２，１１１．２，７５．３，６８．２，６４．３，５２．１，５１．９，４５．１，３７．５，３３．３，３２．７，３１．４，２９．８，２２．２，１３．９．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．２．
収率：７６％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９１（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１３（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），３．０１（ｔ，２Ｈ，ＳｅＣＨ２），２．８１（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．４８（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５－１．２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９６．４，１６０．２，１３１．２，１１１．２，７５．３，６８．２，６４．３，５２．１，５１．９，４５．１，３７．５，３３．３，３２．７，３１．４，２９．８，２２．２，１３．９．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．２．
収率：７６％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
【0082】
Ｘが、メチレン、ＣＨ２である、一般式（Ｉ）の１-フェニルプロパノン化合物の一般的製造方法
適切なアルキルベンゼン（例えば、ペンチルベンゼン、ヘキシルベンゼン、またはヘプチルベンゼン）を、氷浴中で、１，２-ジクロロエタン中の３-ブロモプロピオニルクロリド（２当量）および三塩化アルミニウム（３当量）と反応させた。
それを水中に注ぎ、反応を停止させた。そして、所望の中間体を、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして、ロータリーエバポレーターにかけた。このようにして合成した中間体を、次に、トルエン中、適当な環状アミン（モルホリン、ピペリジンまたはＮ-メチルピペラジン、２当量）、ヨウ化カリウム（２当量）および炭酸カルシウム（３当量）で処理した。
混合物を、１２時間還流した。
冷却後、固体を濾過により除去し、そして、溶媒を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。
残渣を、ジクロロメタン中に分散させ、そして、混合物を、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させて、所望の化合物を得た。
収率：６１～７５％。
適切なアルキルベンゼン（例えば、ペンチルベンゼン、ヘキシルベンゼン、またはヘプチルベンゼン）を、氷浴中で、１，２-ジクロロエタン中の３-ブロモプロピオニルクロリド（２当量）および三塩化アルミニウム（３当量）と反応させた。
それを水中に注ぎ、反応を停止させた。そして、所望の中間体を、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして、ロータリーエバポレーターにかけた。このようにして合成した中間体を、次に、トルエン中、適当な環状アミン（モルホリン、ピペリジンまたはＮ-メチルピペラジン、２当量）、ヨウ化カリウム（２当量）および炭酸カルシウム（３当量）で処理した。
混合物を、１２時間還流した。
冷却後、固体を濾過により除去し、そして、溶媒を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。
残渣を、ジクロロメタン中に分散させ、そして、混合物を、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させて、所望の化合物を得た。
収率：６１～７５％。
【0083】
化合物２４（ＧＲ３９０）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-モルホリノプロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．０８（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．６９（ｔ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．８７（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６２（ｔ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），２．４８（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．７４（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），１．３０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９１．５，１５７．２，１４３．１，１３１．６，１２４．３，６７．５，５３．２，５１．４，３４．３，３２．０，３１．３，２８．４，２５．６，２３．０，２２．８，１４．１．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１８．２．
収率：６１％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．０８（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．６９（ｔ，４Ｈ，ＯＣＨ２），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．８７（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６２（ｔ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），２．４８（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），１．７４（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），１．３０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９１．５，１５７．２，１４３．１，１３１．６，１２４．３，６７．５，５３．２，５１．４，３４．３，３２．０，３１．３，２８．４，２５．６，２３．０，２２．８，１４．１．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１８．２．
収率：６１％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％．
【0084】
化合物２５（ＧＲ３９１）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（ピペリジン-１-イル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９１（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．０９（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．９９（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．５５（ｔ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），２．８４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．６２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．４１（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），１．３１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），０．９６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９０．４，１５７．５，１４２．２，１３３．１，１２５．２，６８．７，５４．１，５２．２，３７．０，３２．１，３１．５，２９．７，２８．４，２７．２，２５．０，２４．２，１３．５．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１６．３．
収率：７２％．
純度（ＨＰＬＣ）：９８％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９１（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．０９（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．９９（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．５５（ｔ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），２．８４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．６２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．４１（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２），１．３１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），０．９６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９０．４，１５７．５，１４２．２，１３３．１，１２５．２，６８．７，５４．１，５２．２，３７．０，３２．１，３１．５，２９．７，２８．４，２７．２，２５．０，２４．２，１３．５．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１６．３．
収率：７２％．
純度（ＨＰＬＣ）：９８％．
【0085】
化合物２６（ＧＲ３９２）、１-（４-ヘプチルフェニル）-３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロパン-１-オン
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９０（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．８２（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６２（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．４９（ｔ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），２．４３（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５－１．２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９６．３，１６１．４，１３１．３，１１１．６，７８．２，６７．１，６６．２，５４．２，５１．７，４５．２，３４．５，３３．３，３１．７，３１．５，２９．７，２１．２，１５．１．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３１．３．
収率：７５％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７２（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），６．９０（ｄ，２Ｈ，ＰｈＨ），３．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２），２．８２（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．６２（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．４９（ｔ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），２．４３（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５－１．２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）．
１３Ｃ－ＮＭＲ｛１Ｈ｝（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９６．３，１６１．４，１３１．３，１１１．６，７８．２，６７．１，６６．２，５４．２，５１．７，４５．２，３４．５，３３．３，３１．７，３１．５，２９．７，２１．２，１５．１．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３１．３．
収率：７５％．
純度（ＨＰＬＣ）：９７％。
【0086】
実施例２
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの腫瘍細胞に対するアポトーシス促進作用の評価
フローサイトフルオロメトリーを使用して、特にアポトーシスに関して、細胞死を誘導する本発明のいくつかの化合物の能力を評価した。
この後者の現象は、細胞質側から細胞の外側表面への原形質膜（ｐｌａｓｍａｔｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ）中における、リン脂質のホスファチジルセリン（ＰＳ）の転座の結果としての原形質膜（ｐｌａｓｍａｔｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ）の形態学的修飾を特徴とする。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの腫瘍細胞に対するアポトーシス促進作用の評価
フローサイトフルオロメトリーを使用して、特にアポトーシスに関して、細胞死を誘導する本発明のいくつかの化合物の能力を評価した。
この後者の現象は、細胞質側から細胞の外側表面への原形質膜（ｐｌａｓｍａｔｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ）中における、リン脂質のホスファチジルセリン（ＰＳ）の転座の結果としての原形質膜（ｐｌａｓｍａｔｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ）の形態学的修飾を特徴とする。
【0087】
カルシウムイオンの存在下では、アネキシンＶタンパク質は、ＰＳに対して、高い親和性を示し、アポトーシス検出のための信頼できるマーカーとなる。アネキシンは特定の蛍光色素と結合しているので検出され、かくして、アポトーシスを、壊死現象と区別することを可能にして、その代わりに、損傷した原形質膜を有する細胞内に自由に浸透する蛍光色素ヨウ化プロピジウムによって測定される。
【0088】
慢性リンパ性白血病（ＬＬＣ）に罹患した患者から採取した原発性リンパ球性腫瘍細胞および、神経芽細胞腫（ＳＫ-Ｎ-ＢＥ）、肝癌腫（ＨｅｐＧ２およびＨＵＨ７．５）および乳癌（ＭＤＡ-ＭＢ-２３１）のヒト化細胞株の両方を用いた。
【0089】
ＨｅｐＧ２（ウェル当たり２×１０５細胞）、ＨＵＨ７．５およびＭＤＡ-ＭＢ-２３１（ウェル当たり１．５×１０５細胞）細胞を、ダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、１０％ＦＢＳ中で、６－ウェルプレートに播種し、そして、３７℃で、５％ＣＯ２雰囲気中で培養した。
【0090】
２４時間後、培地を除去し、そして、予め、１００％ジメチルスルホキシドに溶解した、試験化合物を含有するＤＭＥＭと交換し、そして、細胞インキュベーション溶液中のその同じ最終濃度が０．５％（ｖ／ｖ）となるように希釈した。
３０分のインキュベーション後、１０％ＦＢＳを添加し、そして、細胞を２４時間インキュベートし、次いで、トリプシンで剥離し、そして細胞蛍光光度計（ｃｙｔｏｆｌｕｏｒｉｍｅｔｅｒ）により分析した。
３０分のインキュベーション後、１０％ＦＢＳを添加し、そして、細胞を２４時間インキュベートし、次いで、トリプシンで剥離し、そして細胞蛍光光度計（ｃｙｔｏｆｌｕｏｒｉｍｅｔｅｒ）により分析した。
【0091】
ＬＬＣ細胞（１ウェルあたり１×１０６細胞）を播種し、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で、ＲＰＭＩ－１６４０培地、１０％ＦＢＳ中で、１２－ウェルプレート上で培養した。
この培地に、試験化合物を添加し、そして、インキュベーションを２４時間実施し、その後、細胞を細胞蛍光光度計により分析した。
この培地に、試験化合物を添加し、そして、インキュベーションを２４時間実施し、その後、細胞を細胞蛍光光度計により分析した。
【0092】
ＬＬＣ患者の末梢血から、脱血（ｖｅｎｏｕｓ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）にヘパリンを加えた後、白血病リンパ球を単離し、１：３の比率で生理食塩水で希釈し、Ｆｉｃｏｌｌ／Ｈｙｐａｑｕｅ（Ｆ／Ｈ）密度勾配上に重層し、９００ｒｐｍで、２０分間、２０℃で、ブレーキ無しで（ｗｉｔｈｏｕｔ ｂｒａｋｅｓ）、遠心分離した。
Ｆ／Ｈ勾配の最上部に集中している、単核細胞および血小板を、室温で、４００ｒｐｍで遠心分離しながら、さらに２回洗浄した後に分離した。
Ｆ／Ｈ勾配の最上部に集中している、単核細胞および血小板を、室温で、４００ｒｐｍで遠心分離しながら、さらに２回洗浄した後に分離した。
【0093】
このようにして得られた単核細胞を、ＰＢＳで、３回洗浄し、ブレーキを用いて（ｗｉｔｈ ｂｒａｋｅｓ）、２０℃で、４００ｒｐｍで、１０分間遠心分離し、そして、ＲＰＭＩ１６４０で再懸濁した。
【0094】
大部分のＬＬＣの場合、白血病Ｂ細胞の割合は、末梢血由来のすべての単核球細胞に関して、８５％より高かった。
３回行った３つの別々の実験から、細胞蛍光光度計によって得られた結果を表にして、５０％アポトーシスを引き起こすのに必要な濃度（ＩＣ５０）、および標準偏差を推定した。
結果を下記表１に示す。
３回行った３つの別々の実験から、細胞蛍光光度計によって得られた結果を表にして、５０％アポトーシスを引き起こすのに必要な濃度（ＩＣ５０）、および標準偏差を推定した。
結果を下記表１に示す。
【0095】
【表1】
【0096】
表１に示されるように、化合物への細胞の曝露は以下のことを明らかにする。
－理想的なアルキル鎖は、６または７個の炭素原子で表され、したがって、ｎは５または６が好ましい。
－Ｓｅで表されるヘテロ原子を有する化合物については、炭素鎖が７個のＣ原子を含むとき、すなわちｎが６に等しいとき、より高い効力が観察される。
－分子に最も高い有効性を付与するヘテロ原子は、Ｓであり、ピペリジン、モルホリン、およびメチルピペラジン基とは無関係に、アポトーシスを同様に誘導することができる。
－ヘテロ原子がＳではない化合物では、モルホリン基がより効果的なアポトーシス作用を与えるものである。
－理想的なアルキル鎖は、６または７個の炭素原子で表され、したがって、ｎは５または６が好ましい。
－Ｓｅで表されるヘテロ原子を有する化合物については、炭素鎖が７個のＣ原子を含むとき、すなわちｎが６に等しいとき、より高い効力が観察される。
－分子に最も高い有効性を付与するヘテロ原子は、Ｓであり、ピペリジン、モルホリン、およびメチルピペラジン基とは無関係に、アポトーシスを同様に誘導することができる。
－ヘテロ原子がＳではない化合物では、モルホリン基がより効果的なアポトーシス作用を与えるものである。
【0097】
さらに、上記のように、Ｄ．Ｊｕら名前で引用された２つの論文は、本発明のいくつかの化合物に類似の化合物であるが、わずか４個の炭素原子のアルコキシル鎖を有する化合物、ジクロニン、の特性について論じる。
これらの論文は、乳癌および多発性骨髄腫細胞における、アポトーシスの誘導におけるプロテアソームインヒビター効果の増強剤としてのジクロニンの役割のみを強調し、そして、１５～３０μＭの範囲の濃度（本発明の化合物が活性である濃度よりもはるかに高い（０．５５から最大１４．２３μＭまでのＩＣ５０値、ほとんどの化合物は３未満のＩＣ５０値を示す））でのみ、カスパーゼ依存性アポトーシスの誘導における有効性（ＩＣ５０値）を示す。
これらの論文は、乳癌および多発性骨髄腫細胞における、アポトーシスの誘導におけるプロテアソームインヒビター効果の増強剤としてのジクロニンの役割のみを強調し、そして、１５～３０μＭの範囲の濃度（本発明の化合物が活性である濃度よりもはるかに高い（０．５５から最大１４．２３μＭまでのＩＣ５０値、ほとんどの化合物は３未満のＩＣ５０値を示す））でのみ、カスパーゼ依存性アポトーシスの誘導における有効性（ＩＣ５０値）を示す。
【0098】
実施例３
本発明の化合物の免疫抑制効果の評価
序論で論じたように、化合物ＦＴＹ７２０は、Ｓ１Ｐ受容体の分解に存する免疫抑制効果の根底にある分子機構を維持しながら、腫瘍細胞に対して細胞傷害作用を発揮する。
抗腫瘍治療における潜在的使用にとって望ましくない、このメカニズムが、本発明の化合物の存在下で存続するかどうかを評価するために、これらのいくつかを、それらを同じ条件下で、ＦＴＹ７２０と比較することにより試験した。
この目的のために、ＬＬＣ細胞（５×１０５／ウェル）をＲＰＭＩ－１６４０培地、１０％ＦＢＳ中、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で、１２－ウェルプレートに播種し、培養し、培養液に、様々な試験化合物を加えた。
インキュベーションを、別々の時間で行った。
その最後に、細胞を溶解して、Ｓ１Ｐ１受容体を特異的に認識する抗体を用いた、ウエスタンブロット分析に、タンパク質内容物をかけた。
本発明の化合物の免疫抑制効果の評価
序論で論じたように、化合物ＦＴＹ７２０は、Ｓ１Ｐ受容体の分解に存する免疫抑制効果の根底にある分子機構を維持しながら、腫瘍細胞に対して細胞傷害作用を発揮する。
抗腫瘍治療における潜在的使用にとって望ましくない、このメカニズムが、本発明の化合物の存在下で存続するかどうかを評価するために、これらのいくつかを、それらを同じ条件下で、ＦＴＹ７２０と比較することにより試験した。
この目的のために、ＬＬＣ細胞（５×１０５／ウェル）をＲＰＭＩ－１６４０培地、１０％ＦＢＳ中、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で、１２－ウェルプレートに播種し、培養し、培養液に、様々な試験化合物を加えた。
インキュベーションを、別々の時間で行った。
その最後に、細胞を溶解して、Ｓ１Ｐ１受容体を特異的に認識する抗体を用いた、ウエスタンブロット分析に、タンパク質内容物をかけた。
【0099】
図１に示す結果は、ＦＴＹ７２０がＳ１Ｐ１受容体の急速な減少を誘導することを明らかに示しており、インキュベーション後３時間後にはすでに明らかであり、そして、１２時間のインキュベーション後にはさらにより顕著である（Ｓ１Ｐ１濃度の減少は免疫抑制の原因である）。逆に、試験した本発明の化合物は、試験の全ての時点で、同じ受容体の発現プロファイルを変化させないでおく。
【図1】
