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特許7017801ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）の阻害

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-02-01

(45)【発行日】2022-02-09

(54)【発明の名称】ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）の阻害

(51)【国際特許分類】

C07D 471/04 20060101AFI20220202BHJP

A61K 31/4738 20060101ALI20220202BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20220202BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20220202BHJP

C07D 519/00 20060101ALI20220202BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 105P

A61K31/4738

A61P35/00

A61P43/00 111

C07D519/00 301

【請求項の数】 25

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2020093126

(22)【出願日】2020-05-28

(62)【分割の表示】P 2019123100の分割

【原出願日】2019-07-01

(65)【公開番号】P2020128426

(43)【公開日】2020-08-27

【審査請求日】2020-05-28

(31)【優先権主張番号】62/692,593

(32)【優先日】2018-06-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】PCT/US2018/051235

(32)【優先日】2018-09-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】WO

(31)【優先権主張番号】PCT/US2018/051214

(32)【優先日】2018-09-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】WO

(31)【優先権主張番号】62/819,490

(32)【優先日】2019-03-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515252802

【氏名又は名称】フォーマセラピューティクス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本健策

(72)【発明者】

【氏名】ショーンイー．アール．シラー

(72)【発明者】

【氏名】トルステンハーバーツ

(72)【発明者】

【氏名】ホンビンリー

(72)【発明者】

【氏名】ブラッドフォードグレイブス

(72)【発明者】

【氏名】スティーブンミシュケ

(72)【発明者】

【氏名】アンジェラブイ．ウエスト

(72)【発明者】

【氏名】アンナエリクソン

(72)【発明者】

【氏名】ジェニファーアール．ダウニング

【審査官】小森潔

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５４０８３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５３７１００（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５２６６１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１０／１１０３８０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化39】

（式中、
Ｒ^１は、－ＯＲ^５であり；
Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^６は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されており；
Ｒ^１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されており；または
ここで、任意の２個のＲ^１０は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得；または
ここで、任意の２個のＲ^１０は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得；そして
Ｒ^１２は独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、
ただし、Ｒ^６のヘテロアリールは、６個を超える環原子を有し得ない）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体。

【請求項2】

Ｒ^５は、メチルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^６は、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されている－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^６は、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されているメチルである、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１０は、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されている、請求項３または請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^１２はそれぞれ独立して、ハロゲンから選択される、請求項３～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^１２はそれぞれ独立して、ＦおよびＣｌから選択される、請求項３～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

以下

【化40】

からなる群から選択される、請求項３～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^６は、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されている－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１０はそれぞれ独立して、ハロゲンから選択される、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１０はそれぞれＦである、請求項９または請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

以下

【化41】

からなる群から選択される、請求項９～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^６は、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されているヘテロアリールである、請求項１または請求項２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^１０はそれぞれ独立してハロゲンから選択されるか、または任意の２個のＲ^１０は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し得る、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^１０はそれぞれＣｌであるか、または任意の２個のＲ^１０は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し得る、請求項１３または請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

以下

【化42】

からなる群から選択される、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

以下

【化43】

【化44】

【化45】

からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。

【請求項18】

式（ＩＩＩ）：

【化46】

（式中、
Ｒ^１は、－ＯＲ^５であり；
Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^６は、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１０で必要に応じて置換されており；
Ｒ^６’は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^７は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ^１０は独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されており；
Ｒ^１２は独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり；
ｍは、３であり、ならびに
ｑは、１である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体。

【請求項19】

Ｒ^５は、メチルである、請求項１８に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^６’は、メチルおよびエチルから選択される、請求項１８または１９に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^６は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されている、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

以下

【化47】

からなる群から選択される、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

以下

【化48】

からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体。

【請求項24】

以下

【化49】

【化50】

【化51】

からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体。

【請求項25】

請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の引用
発明の詳細な説明
本願は、米国仮出願第６２／６９２，５９３号（２０１８年６月２９日出願）、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０５１２３５号（２０１８年９月１４日出願）、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０５１２１４号（２０１８年９月１４日出願）、および米国仮出願第６２／８１９，４９０号（２０１９年３月１５日出願）の利益を主張する。これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。

【0002】

技術分野
本開示は、ＣＢＰ／ｐ３００ファミリーのブロモドメインの阻害に関連する疾患または障害を処置する処置において有用な、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）を阻害するための新規な化学組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

背景
ＣＢＰ／ｐ３００は、ヒストンのリジン側鎖および他のタンパク質基質へのアセチル基の結合を触媒するリジンアセチルトランスフェラーゼである。ｐ３００（ＥＰ３００およびＫＡＴ３Ｂとしても公知である）は、多くのＤＮＡ結合転写因子を含む多様なタンパク質に結合する複数のドメインを有するタンパク質である。環状ＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）結合タンパク質（ＣＢＰ、ＫＡＴ３Ａとしても公知である）は、ｐ３００の細胞パラログである。ｐ３００およびＣＢＰは、広範な配列同一性および機能的類似性を共有し、多くの場合、ＣＢＰ／ｐ３００と称される。ヒストンおよび他のタンパク質のＣＢＰ／ｐ３００触媒アセチル化は、遺伝子活性化に極めて重要である。進行性ヒトがん、例えば前立腺およびヒト原発性乳がん標本では、ｐ３００発現および活性の上昇が観察されている。転写因子の化学的阻害剤の発見は極めて困難であることが証明されているので、固有アセチルトランスフェラーゼ酵素活性を有するＣＢＰ／ｐ３００の化学的阻害は、小分子による転写因子の遮断よりも実行可能性がある。したがって、特定の関連形態のがんを処置するための治療薬として有用な、ＣＢＰ／ｐ３００を阻害するための新規かつ強力な化合物が必要とされる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

概要
本開示の第１の態様は、式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＲ^５、－Ｎ（Ｒ^５）_２または－ＮＨＲ^５であり；
Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^６は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＯＲ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されており；
Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、出現ごとに、－Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが両方とも結合している原子と結合して、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、ここで、形成されたスピロヘテロシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されており；
Ｒ^８’はそれぞれ独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ^１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されており；
ここで、任意の２個のＲ^１０は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得；
ここで、任意の２個のＲ^１０は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得；そして
Ｒ^１２は独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１
～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体に関する。

【0005】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：

【化2】

（式中、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ^１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されており；
ここで、任意の２個のＲ^１０は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得；
ここで、任意の２個のＲ^１０は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得；そして
Ｒ^１２は独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。

【図面の簡単な説明】

【0006】

【図1-1】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。

【図1-2】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。

【図1-3】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。

【図1-4】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。

【図1-5】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。

【図1-6】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。

【図1-7】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。

【図1-8】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。

【図1-9】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。

【図1-10】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。

【図1-11】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。

【図1-12】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。

【図1-13】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。

【図1-14】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。

【図1-15】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。

【図1-16】図１は、本開示の様々な実施形態による化合物の表である。

【発明を実施するための形態】

【0007】

実施形態の説明
詳細な説明
本開示は、以下の実施例５においてＨＴＲＦ生化学アッセイプロトコールにしたがって試験した場合に、以下の特徴：（１）１μＭ未満のＣＢＰＩＣ_５０値；および（２）０．００１～１μＭのＣＢＰＩＣ_５０値のうちの１つまたはそれよりも多くを有する化合物として本明細書で定義されるＣＢＰ阻害剤化合物に関する。
本開示の化合物

【0008】

本開示の一態様は、式（Ｉ）：

【化3】

（式中、Ｒ^１およびＲ^６は、上記に記載される）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体および互変異性体を記載する。

【0009】

いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ）、（Ｉ－ｋ）、（Ｉ－ｌ）、（Ｉ－ｍ）、（Ｉ－ｎ）、（Ｉ－ｏ）および（Ｉ－ｐ）：

【化4】

【化5】

からなる群より選択される式（Ｉ）の立体異性体またはエナンチオマーである。

【0010】

式（Ｉ）の化合物は、その立体異性体（例えば、Ｒ_１がメチルであり、Ｒ_６が、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されたフェニルである式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ）、（Ｉ－ｋ）、（Ｉ－ｌ）、（Ｉ－ｍ）、（Ｉ－ｎ）または（Ｉ－ｏ）の化合物）であり得る。

【0011】

いくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：

【化6】

（式中、ｎは、０、１、２、３、４または５（好ましくは、０、１もしくは２）の整数であり、Ｒ_１０は、上記で定義されるとおりである）の化合物（その立体異性体を含む）またはその薬学的に許容され得る塩である。好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ－ａ）の化合物（例えば、式（ＩＶ－ｂ）、式（ＩＶ－ｃ）の化合物もしくはそれらの混合物を含む）またはその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、ｎは、０、１、２、３、４または５（好ましくは、０、１もしくは２）の整数であり、Ｒ_１０は、上記で定義されるとおりである。

【化7】

【化8】

【0012】

式（ＩＶ－ｂ）の化合物および式（ＩＶ－ｃ）の化合物を含む式（ＩＶ－ａ）の特定の好ましい化合物では、ｎは、０、１、２、３、４または５であり、Ｒ_１０はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルは、１個
またはそれを超えるハロゲンで必要に応じて置換されている。例えば、式（ＩＶ－ａ）の特定の化合物では、ｎは０、１または２であり、Ｒ_１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、または１個またはそれを超えるハロゲン（例えば、フッ素もしくは塩素）で必要に応じて置換された－ＯＣ_１アルキルである。式（ＩＶ－ａ）のいくつかの化合物では、ｎは２であり、Ｒ_１０はそれぞれ独立して、ハロゲン（例えば、フッ素もしくは塩素）、１個、２個もしくは３個のハロゲン（例えば、フッ素もしくは塩素）で置換されたＯＣ_１アルキル）、またはメトキシである。

【0013】

本開示の別の態様は、治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の提供である。本開示の一態様は、ＣＢＰ／ｐ３００ファミリーの１つまたはそれを超えるブロモドメインの阻害剤であるか、またはそれであり得る化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）に関する。

【0014】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）

【化9】

（式中、
Ｒ^１は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＲ^５、－Ｎ（Ｒ^５）_２または－ＮＨＲ^５であり；
Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^６は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＯＲ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されており；
Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、出現ごとに、－Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが両方とも結合している原子と結合して、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、ここで、形成されたスピロヘテロシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されており；
Ｒ^８’はそれぞれ独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じ
て置換されているか；あるいは
Ｒ^１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されており；
ここで、任意の２個のＲ^１０は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得；
ここで、任意の２個のＲ^１０は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得；そして
Ｒ^１２は独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）である）またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を有する。

【0015】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）

【化10】

【0016】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）

【化11】

（式中、
Ｒ^１は、－ＯＲ^５であり；
Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^６は、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ^１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、ハロゲンまたは－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されており；
Ｒ^１２は、ハロゲンである）またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を有する。

【0017】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩＩ）：

【化12】

（式中、
Ｒ^１は、－ＯＲ^５であり；
Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^６は、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１０で必要に応じて置換されており；
Ｒ^６’は、－Ｈまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^７は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）またはテトラゾールであり；
Ｒ^１０は独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されており；
Ｒ^１２は独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり；
ｍは、０～５の整数であり；ならびに
ｑは、０～４の整数である）またはその薬学的に許容され得る塩を有する。

【0018】

式（ＩＩＩ）の化合物の複数の実施形態が本明細書で提供されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、ｍは３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６’はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はメチルである。

【0019】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）：

【化13】

（式中、
Ｒ^１は、－ＯＲ^５であり；
Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；ならびに
Ｒ^６は、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ^１０は独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ^１２は独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）である）またはその薬学的に許容され得る塩を有する。

【0020】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）：

【化14】

（式中、
Ｒ^１は、－ＯＲ^５であり；
Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^６は、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ^１０は独立して、出現ごとに、ハロゲン、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏアリールまたは－Ｏヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ^１２は、ハロゲンである）またはその薬学的に許容され得る塩を有する。

【0021】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されたフェニルである。

【0022】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、メチルである。

【0023】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は独立して、出現ごとに、ハロゲンまたは－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルは、ハロゲンで必要に応じて置換されている。

【0024】

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、－ＯＲ^５である。

【0025】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＲ^５、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＲ^５または－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＲ^５である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＲ^５または－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１のＲ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＲ^５であり；Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、メチル、エチルまたはプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アリールである。

【0026】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、エチルである。

【0027】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換された－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＯＲ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されている。

【0028】

いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、Ｒ^８は、Ｒ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換された－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されたヘテロアリールである。

【0029】

いくつかの実施形態では、Ｒ^８’は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^８’は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、Ｒ^８’は、Ｒ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^８’は、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換された－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８’は、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８’は、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されたヘテロアリールである。

【0030】

いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、
Ｒ^９は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、Ｒ^９はＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換された－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、１個またはそれを超えるＲ^１０またはＲ^１１で必要に応じて置換されたヘテロアリールである。

【0031】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、Ｒ^１０は、Ｒ^１２で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｏアリール、Ｏヘテロアリール、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されており；ここで、任意の２個のＲ^１０は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得；ここで、任意の２個のＲ^１０は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、ハロゲンまたは－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されている。

【0032】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１
～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、Ｒ^１１は、Ｒ^１２で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、ハロゲンである。

【0033】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、ハロゲンである。

【0034】

いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。

【0035】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。

【0036】

好ましくは、化合物は、式（Ｉ）のＣＢＰ阻害剤化合物であり、ここで、Ｒ_１は、－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＣＢＯ阻害剤化合物は、Ｒ_１が－ＯＣＨ_３であり、Ｒ_６が、１個またはそれを超えるＲ_１０で必要に応じて置換されたＣ_６アリール（フェニル）であることを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＣＢＯ阻害剤化合物は、Ｒ_１が－ＯＣＨ_３であり、Ｒ_６が、ハロゲン（例えば、フッ素）およびメトキシからなる群より選択される１個またはそれを超えるＲ_１０で必要に応じて置換されたＣ_６アリール（フェニル）であることを含み、ここで、メトキシは、１個またはそれを超えるＲ_１２で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＣＢＯ阻害剤化合物は、Ｒ_１が－ＯＣＨ_３であり、Ｒ_６が、ハロゲン（例えば、フッ素）およびメトキシからなる群より選択される１個またはそれを超えるＲ_１０で必要に応じて置換されたＣ_６アリール（フェニル）であることを含み、ここで、メトキシは、１個またはそれを超えるＲ_１２で必要に応じて置換されており、Ｒ_１２は、ハロゲン（好ましくは、フッ素）である。

【0037】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、図１から選択される化合物またはその薬
学的に許容され得る塩である。
化合物の合成方法

【0038】

本開示の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法によって作製され得る。適切な合成経路は、以下に示されている実施例に示されている。

【0039】

本開示の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体もしくは互変異性体は、以下の合成スキームに部分的に記載されている有機合成分野で公知の方法によって調製され得る。以下に記載されているスキームでは、一般的な原理または化学にしたがって、必要な場合には感受性基または反応性基の保護基が用いられることが十分に理解される。保護基は、標準的な有機合成方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ”，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ１９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を使用して、化合物合成の簡便な段階で除去される。選択プロセスならびに反応条件およびそれらの実行順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と整合するものである。

【0040】

当業者であれば、式（Ｉ）の化合物において立体中心が存在するかを認識するであろう。したがって、本開示は、（特に合成で指定がない限り）両方の可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけではなく、個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも同様に含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーであることが望まれる場合、それは、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の簡便な中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当技術分野で公知の適切な方法によって達成され得る。例えば、”ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，およびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。

【0041】

本明細書に記載される化合物は、市販の出発物質から作製され得るか、または公知の有機、無機および／もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。

【0042】

本開示はまた、本明細書に記載される１つまたはそれを超えるＣＢＰ阻害剤化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で報告される医薬組成物は、単位剤形（例えば、カプセル、錠剤など）で提供され得る。式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、経口剤形、例えばカプセルまたは錠剤で提供され得る。経口剤形は、１つまたはそれを超える充填剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｉｇｒａｎｔ）、滑沢剤、流動促進剤、粘着防止剤および／または帯電防止剤を必要に応じて含む。いくつかの実施形態では、経口剤形は、乾式混合によって調製される。いくつかの実施形態では、経口剤形は錠剤であり、乾式造粒によって調製される。例えば、本開示のＣＢＰ阻害剤化合物は、治療有効頻度で１ｍｇ～１ｇで投与され得る。医薬組成物は、任意の経口的に許容され得る剤形で経口投与され得る。したがって、患者および／または被験体は、患者および／または被験体を最初に評価して、被験体がＣＢＰの阻害を必要とするかを決定し、被験体がＣＢＰの阻害を必要とすると決定された場合、本明細書に記載される組成物を被験者に投与することにより、本明細書に記載される化合物を使用した処置について選択され得る。

【0043】

医薬組成物は、本明細書で提供されるように、以下の実施例に開示されている任意の化合物を含む１つまたはそれを超える式（Ｉ）の化合物を含み得る。一例では、活性医薬成分（ＡＰＩ）は、約９０％またはそれを超える式（Ｉ）の化合物および最大約１０％（好
ましくは、最大約５％、最も好ましくは約１．５％を含む最大約２．５％）の式（Ｉ）の化合物を含み得る。式（Ｉ）の化合物を含む経口剤形は、カプセル中の薬物（ＤｉＣ）、カプセル化された簡易乾式混合造粒物、および硬質シェルカプセル中の脂質溶液として調製され得る。カプセルは、薬学的に許容され得る賦形剤を含有し得、カプセル化されたカプセルは、高密度ポリエチレン誘導密封ボトルにパッケージングされ得る。

【実施例】

【0044】

以下のスキームおよび本明細書の他の箇所で使用される定義は、以下のとおりである：ＡＣＮアセトニトリル
Ａｃ_２Ｏ無水酢酸
（±）ＢＩＮＡＰ（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
Ｂｏｃｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ｎ－ＢｕＯＨブタノール
ｃｍセンチメートル
ＤＣＥ１，２－ジクロロエタン
ＤＣＭジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＥＡジエチルアミン
ＤＭＣ２－クロロ－４，５－ジヒドロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリウムクロリド
ＤＭＰデス・マーチンペルヨージナン
ＤＭＴＭＭ４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド
ＤＩＥＡＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳエレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ_３Ｎトリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
ＦＡギ酸
ＦＣＣフラッシュカラムクロマトグラフィー
ｈ時間
ＨＡＴＵ２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ塩化水素
ＨＯＡｃ酢酸
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
（ｉ－Ｐｒ）_２ＮＥｔＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
Ｌリットル
ＬＣ／ＭＳ液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡリチウムジイソプロピルアミン
Ｋ_２ＣＯ_３炭酸カリウム
ＭｅＯＨメタノール
ｍＬミリリットル
ｍｍｏｌミリモル
ｍｇミリグラム
ＭＨｚメガヘルツ
ＭＳ質量分析
ｍ／ｚ質量／電荷比
ＮＢＳＮ－ブロモスクシンイミド
ｎｍナノメートル
ＮＭＭ４－メチルモルホリン
ＮＭＲ核磁気共鳴
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｈ_３Ｐトリフェニルホスフィン
ＰｈＣＨＯベンズアルデヒド
ＰｈＭｅトルエン
ｐｐｍ１００万分率
ｒｔ室温
ＲＴ保持時間
ＳＦＣ超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＴＡＢトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ｐ－ＴＳＡパラ－トルエンスルホン酸無水物
ｐ－ＴｓＯＨパラ－トルエンスルホン酸
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＵＶ紫外線
ＸＰｈｏｓ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル

【0045】

材料
特に注記がない限り、すべての材料は、商業的供給業者から入手し、さらに精製せずに使用した。無水溶媒は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手し、直接使用した。大気または湿度感受性試薬を伴うすべての反応を窒素雰囲気下で実施し、マイクロ波照射を利用するすべての反応を、ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒＥＸＰＥＵ機器によって行った。
特に注記がない限り、（１）２２０ｎｍのＵＶ検出および低共鳴エレクトロスプレーポジティブイオンモード（ＥＳＩ）のＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）システム（サンプルオーガナイザーおよびＷａｔｅｒｓＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ質量分析計を備えるＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ）（カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、１．７μｍ２．１×５０ｍｍ；勾配：溶媒Ａ（９５／５／０．１％：１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル／ギ酸）中５～１００％溶媒Ｂ（９５／５／０．０９％：アセトニトリル／水／ギ酸）を２．２分間、次いで、溶媒Ａ中１００～５％溶媒Ｂを０．０１分間、次いで、溶媒Ａ中５％溶媒Ｂを０．２９分間保持）、または（２）２２０ｎｍおよび２５４ｎｍのＵＶ検出ならびに低共鳴エレクトロスプレーイオン化（ポジティブ／ネガティブ）モード（ＥＳＩ）のＷａｔｅｒｓＨＴ２７９０Ａｌｌｉａｎｃｅ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（Ｗａｔｅｒｓ９９６ＰＤＡおよびＷａｔｅｒｓＺＱＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ質量分析計）（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＰｈｅｎｙｌまたはＣ１８、５μｍ４．６×５０ｍｍ、勾配：溶媒Ａ（９５％水／５％メタノール、０．１％ギ酸）中５～９５％溶媒Ｂ（９５％メタノール／５％水、０．１％ギ酸）を２．５分間、次いで、溶媒Ａ中９５％溶媒Ｂを１分間保持（純度および低分解能ＭＳのみ）を使用して、マストリガーＨＰＬＣ精製ならびに／または純度および低分解能質量スペクトルのデータを測定した。
化合物調製の一般的な方法

【0046】

本開示の化合物を合成する方法が本明細書に記載される。本開示の化合物は、以下に提供される合成スキームにしたがって合成され得る。スキーム１および２の出発物質（「中間体１」）の調製は、以下に記載される。スキーム３および４の出発物質の調製は、米国特許第４，４０４，２０７号の実施例１のパートＡに見られ得る。

【0047】

特に指定がない限り、以下の反応スキームにおける置換基Ｒ^２およびＲ^３は以下のように定義され、Ｒ^６は、本明細書および特許請求の範囲で定義されるとおりである。

【化15】

【0048】

スキーム１は、式Ｉの化合物を合成するために有用な方法を提供する。
スキーム１

【化16】

【0049】

スキーム２は、式Ｉの化合物を合成するために有用な方法を提供する。
スキーム２

【化17】

【0050】

あるいは、スキーム３は、式Ｉの特定の化合物を合成するために有用な方法を提供する。
スキーム３

【化18】

【0051】

あるいは、スキーム４は、式Ｉの特定の化合物を合成するために有用な方法を提供する。
スキーム４

【化19】

中間体１：メチル（Ｓ）－５－アミノ－６－ブロモ－２－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの調製

【化20】

工程１．８－クロロ－５－メトキシ－２－メチルキノリン塩酸塩

【0052】

不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５Ｌ四つ口丸底フラスコ中で、２－クロロ－５－メトキシアニリン（２５０ｇ、１．５９ｍｏｌ）を１－ブタノール（１２００ｍＬ）に溶解させた。次いで、塩酸（水溶液、３６．５％、５２６．５ｍＬ）およびクロラニル（４５６．５ｇ、１．８６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｅ）－ブタ－２－エナール（１６９ｍＬ、２．０６ｍｏｌ）の１－ブタノール（３００ｍＬ）溶液を滴下により添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。油浴を７０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）を添加した。次いで、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、固体を濾過した。固体をテトラヒドロフラン（３Ｌ）で０℃で洗浄した。これにより、表題化合物（３００ｇ、７７％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０８，２１０［Ｍ＋Ｈ］^＋．次いで、オーブン中で乾燥させて、８－クロロ－５－メトキシ－２－メチルキノリン塩酸塩（８３．０ｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２．５－メトキシ－２－メチルキノリン

【0053】

１０００ｍＬ三つ口丸底フラスコ中で、８－クロロ－５－メトキシ－２－メチルキノリン塩酸塩（５０ｇ、２０４．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解させた。次いで、水酸化ナトリウム（３Ｍ、２０５ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（２５ｇ）を添加した。水素（ｇ）を反応混合物に充填した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応物を窒素ベントし、固体をセライトで濾過した。濾過した溶液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するＦＣＣによる精製に供した。これにより、表題化合物（２８．５ｇ、８０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３．（２Ｓ）－５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン

【0054】

３０ｍＬ加圧タンク反応器（５０ａｔｍ）中で、５－メトキシ－２－メチルキノリン（４．０ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。次いで、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，９８７８－９８９１）の手順にしたがって調製したＲｕ（ＯＴｆ）（η６－ヘキサメチルベンゼン）（（Ｓ，Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ）（［Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（アミノ－κＮ）－１，２－ジフェニルエチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミダト－κＮ］［（１，２，３，４，５，６－η）－１，２，３，４，５，６－ヘキサメチルベンゼン］（１，１，１－トリフルオロメタンスルホナト－κＯ）－ルテニウム（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。上記に水素を導入した。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するＦＣＣによる精製に供した。これにより、表題化合物（３．０ｇ、７３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程４．メチル（Ｓ）－５－メトキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート

【0055】

２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、（２Ｓ）－５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（１８ｇ、９９．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ピリジン（２３．６ｇ、２９８．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メチルカルボノクロリデート（９．４ｇ、９９．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、３×２００ｍＬの水で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するＦＣＣによる精製に供した。これにより、表題化合物（２１ｇ、８９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程５．メチル（Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート

【0056】

５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ中で、メチル（２Ｓ）－５－メトキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（２１ｇ、８９．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させた。次いで、三臭化ホウ素（１５０ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、３００ｍＬの水を添加することにより、反応をクエンチした。得られた混合物を３×３００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するＦＣＣによる精製に供した。これにより、表題化合物（１３．５ｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程６．メチル（Ｓ）－２－メチル－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート

【0057】

２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、メチル（２Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（５ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。次いで、ピリジン（１４．３ｇ、１８０．７８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．２ｇ、３６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を３×１００ｍＬの水で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するＦＣＣによる精製に供した。これにより、表題化合物（５．５ｇ、８６％）を黄色油状物として得た。Ｍ
Ｓ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程７．メチル（Ｓ）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－２－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート

【0058】

不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５００ｍＬ丸底フラスコ中で、メチル（２Ｓ）－２－メチル－５－［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（２３．５ｇ、６５．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ジフェニルメタンイミン（１７．９ｇ、９７．７８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物（１．１９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、（＋／－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２．４３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４２．４ｇ、１３０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、固体を濾別した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するＦＣＣによる精製に供した。これにより、表題化合物（３３ｇ、８０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程８．メチル（Ｓ）－５－アミノ－２－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート

【0059】

５００ｍＬ丸底フラスコ中で、メチル（２Ｓ）－５－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（３３ｇ、８５．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させた。次いで、酢酸ナトリウム（１７ｇ、２０７．２３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．３ｇ、１７７．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するＦＣＣによる精製に供した。これにより、表題化合物（１２．５ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程９．メチル（Ｓ）－５－アミノ－６－ブロモ－２－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）

【0060】

１００ｍＬ三つ口丸底フラスコ中で、メチル（２Ｓ）－５－アミノ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させた。次いで、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７３０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するＦＣＣによる精製に供した。これにより、表題化合物（１．１ｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９９，３０１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
H-NMR:(400MHz,CD3OD,ppm):7.19(d,J=8.8Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),4.73-4.69(m,1H),3.74(s,3H),2.64-2.57(m,1H),2.55-2.44(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.17(d,J=6.9Hz,3H).

【0061】

本開示は、以下の実施例および合成スキームによってさらに例証されるが、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載される特定の手順に限定すると解釈されるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例証するために提供されるものであり、それにより、本開示の範囲に対する限定を意図するものではないことを理解すべきである。本開示の趣旨および／または添付の特許請求の範囲から逸脱せずに、当業者にそれ自体を示唆し得る様々な他の実施形態、改変物およびそれらの均等物を採用し得ることをさらに理解すべきである。

【0062】

合成スキームは、本明細書に開示される特定の化合物の合成について提示される。ＢＥ
Ｔファミリーブロモドメイン阻害およびがん細胞株増殖に対する効果を試験するアッセイのプロセスおよび結果も記載される。
実施例１：メチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－７－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）アミノ）エチル）－３，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－６－カルボキシレート

【化21】

工程１．６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロキノリン

【0063】

【0064】

（Ｓ）－（－）－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ（１．０３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（５３８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下、室温（２５℃）で３０分間撹拌した。この後、トルエン（１００ｍＬ）中のＩ_２（４１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロキノリン（３３．０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水素（５０ａｔｍ）下、室温（２５℃）で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／
石油エーテルで溶出）により精製して、粗生成物（３５．０ｇ）を得た。粗生成物を酢酸エチル（２３０ｍＬ）に溶解させ、続いて、Ｄ－カンファースルホン酸（３６．９ｇ、０．１５８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により収集し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）でリンスした。固体を水（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンを赤色固体（２５．５ｇ、７６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３．メチル（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート

【0065】

（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（２５．３ｇ、０．１２０ｍｏｌ）、ピリジン（３９．０ｍＬ、０．４８４ｍｏｌ）およびメチルカルボノクロリデート（１８．７ｍＬ、０．２４２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で３時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩化水素（水溶液、２×７０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレートを黄色固体（２９．８ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程４．メチル（２Ｓ）－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート
メチル（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（２９．６ｇ、０．１１０ｍｏｌ）、ピリジン（２９．６ｍＬ、０．３６８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．５ｇ、０．２２０ｍｏｌ）およびメチル（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（２５．６ｇ、１６２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２７０ｍＬ）中の溶液を９０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水（２００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（２Ｓ）－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレートを赤色油状物（３２ｇ、７２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程５．メチル（２Ｓ）－５－アミノ－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート

【0066】

メチル（２Ｓ）－２－メチル－５－ニトロ－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－４－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（３１．０ｇ、７６．４６ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（２４．３ｇ、４５４．２８ｍｍｏｌ）およびＦｅ（粉末、６４．３ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）、エタノール（３００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）中の溶液を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により濾別した。得られた溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ）－５－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトアミド）－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレートを暗緑色固体（２７．５ｇ、９２％）として得
た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程６．メチル（２Ｓ）－５－［２－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド］－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート

【0067】

２－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸（１１２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－５－アミノ－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で１５時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（２Ｓ）－５－［２－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド］－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレートを黄色油状物（７０．０ｍｇ、３２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程７．メチル（７Ｓ）－２－［（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－３－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－６－カルボキシレート

【0068】

メチル（２Ｓ）－５－［２－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド］－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の溶液を４０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（７Ｓ）－２－［（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－３－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－６－カルボキシレートを黄色油状物（４６．０ｍｇ、７９％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程８．（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸（ＰＨ－ＦＭＡ－ＰＪ００１３６－１１４５－０Ａ）；（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸（ＰＨ－ＦＭＡ－ＰＪ００１３６－１１４５－０Ｂ）

【0069】

メチル（７Ｓ）－２－［（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－３－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－６－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１１．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液を２５℃で１５時間撹拌した。得
られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤカラム，５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有）およびＢ：ＡＣＮ（１２分間にわたって１０％～３７％）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）により精製した。生成物画分を凍結乾燥させて、（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸（４１３）を白色固体（１０．５ｍｇ、４３％）として得；（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸（５０１）を白色固体（７．０ｍｇ、２９％）として得た。
第１の溶出異性体（４１３）：¹H-NMR(CD₃OD,400MHz)δ(ppm):7.49(d,J=9.0Hz,1H),7.42-7.33(m,5H),6.19(s,1H),4.92-4.90(m,1H),4.82-4.72(m,1H),3.79(s,3H),3.34-3.20(m,1H),3.02-2.94(m,1H),2.90-2.87(m,1H),2.36-2.09(m,4H),1.99-1.96(m,1H),1.80-1.42(m,5H),1.16(d,J=6.6Hz,3H).LCMS(ES,m/z):512[M+H]⁺.
第２の溶出異性体（５０１）：¹H-NMR(CD₃OD,400MHz)δ(ppm):7.52-7.33(m,6H),6.22(s,1H),4.84-4.73(m,2H),3.78(s,3H),3.27-3.16(m,1H),3.04-2.92(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.46-2.35(m,2H),2.30-2.22(m,1H),2.15-2.02(m,2H),1.82-1.71(m,1H),1.63-1.55(m,2H),1.40-1.28(m,1H),1.15(d,J=6.6Hz,4H).LCMS(ES,m/z):512[M+H]⁺.

【0070】

本明細書に記載されるものと同様の標準的な化学操作および手順を使用して、図１に列挙されている化合物を調製した。図１では、「溶出異性体」は、分取ＨＰＬＣによって化合物が溶出した順番を指す。
実施例２：化合物４２４および６６０：（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｒ）－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸（４２４）；（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｓ）－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸（６６０）

【化22】

工程１．２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル

【0071】

ＺｎＩ_２（１．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－メトキシベンズアルデヒド（１．５４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のトリメチルシランカルボニトリル（１．５ｍＬ、１１．２５ｍｍｏｌ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリルを白色固体（２．０ｇ、７９％）として得た。
工程２．２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸

【0072】

２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル（１．５０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の塩酸（１０ｍＬ、１２Ｍ）中の溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；移動相、Ａ：水（０．０５％ＴＦＡを含有）およびＢ：ＡＣＮ（３０分間にわたって５％～２０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸を白色固体（１．１０ｇ、９３％）として得た。
工程３．６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロキノリン

【0073】

【0074】

（Ｓ）－（－）－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ（１．０３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（５３８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下、室温（２５℃）で３０分間撹拌した。この後、トルエン（１００ｍＬ）中のＩ_２（４１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロキノリン（３３．０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水素（５０ａｔｍ）下、室温（２５℃）で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して粗生成物（３５．０ｇ）を得た。粗生成物を酢酸エチル（２３０ｍＬ）に溶解させ、続いて、Ｄ－カンファースルホン酸（３６．９ｇ、０．１５８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により収集し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）でリンスした。固体を水（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンを赤色固体（２５．５ｇ、７６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程５．メチル（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート

【0075】

（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（２５．３ｇ、０．１２０ｍｏｌ）、ピリジン（３９．０ｍＬ、０．４８４ｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（１８．７ｍＬ、０．２４２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で３時間撹拌した。反応物を１Ｍ塩酸（２×７０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレートを黄色固体（２９．８ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程６．メチル（２Ｓ）－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート

【0076】

メチル（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（２９．６ｇ、０．１１０ｍｏｌ）、ピリジン（２９．６ｍＬ、０．３６８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．５ｇ、０．２２０ｍｏｌ）、メチル（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（２５．６ｇ、１６２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２７０ｍＬ）中の溶液を９０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水（２００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（２Ｓ）－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレートを赤色油状物（３２ｇ、７２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程７．メチル（２Ｓ）－５－アミノ－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート

【0077】

メチル（２Ｓ）－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（３１．０ｇ、７６．４６ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（２４．３ｇ、４５４．２８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（６４．３ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）、エタノール（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の溶液を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により濾別した。得られた溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ）－５－アミノ－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレートを暗緑色固体（２７．５ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程８．メチル（２Ｓ）－５－［２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド］－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート

【0078】

２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸（２４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－５－アミノ－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：２酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（２Ｓ）－５－［２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド］－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラ－ヒドロキノリン－１－カルボキシレートを黄色固体（１８０ｍｇ、８１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程９．メチル（７Ｓ）－２－［（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－３－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－６－カルボキシレート。

【0079】

メチル（２Ｓ）－５－［２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド］－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８ｍＬ）中の溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（７Ｓ）－２－［（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－３－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－６－カルボキシレートを黄色固体（１２０ｍｇ、６９％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程１０．（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｒ）－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸；（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｓ）－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸

【0080】

メチル（７Ｓ）－２－［（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－３－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－６－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、メタノール（２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有）およびＢ：ＡＣＮ（１４分間にわたって１５．０％～２９．０％）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）により精製した。生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＥ，２×２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相、Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡを含有）およびＢ：エタノール（１２分間にわたって５０．０％エタノールを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）により分離した。生成物画分を濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｒ）－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸を白色固体（２３．６ｍｇ、２０％）として得；（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｓ）－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸を白色固体（２３．８ｍｇ、２０％）として得た。ＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＥ－３、カラムサイズ：０．４６×５ｃｍ；３μｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０，流速：１．０ｍｌ／分により、立体異性体純度を決定した。
第１の溶出異性体（４２４）：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.56-7.47(m,1H),7.47-7.31(m,1H),7.21-7.09(m,1H),7.09-6.89(m,2H),6.53(s,1H),4.81-4.61(m,2H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.31-3.18(m,1H),3.06-2.82(m,2H),2.57-2.41(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.31-2.09(m,3H),1.83-1.58(m,3H),1.49-1.21(m,2H),1.16(d,J=6.8Hz,3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
第２の溶出異性体（６６０）：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.69-7.44(m,2H),7.44-7.29(m,1H),7.12-6.99(m,1H),6.98-6.82(m,1H),6.37(s,1H),5.03-4.91(m,1H),4.81-4.69(m,1H),3.78(s,3H),3.61(s,3H),3.22-3.04(m,1H),3.02-2.87(m,2H),2.54-2.41(m,1H),2.41-2.27(m,1H),2.27-2.08(m,3H),1.82-1.58(m,3H),1.58-1.41(m,2H),1.14(d,J=6.4Hz,3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．

【0081】

好ましい実施形態では、本開示は、上記実施例２に記載されているプロセスの工程１０から得られた第１の溶出異性体またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。好ましい
実施形態では、本開示は、以下の構造：

【化23】

を有する化合物４２４またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物もしくは互変異性体を提供する。

【0082】

いくつかの実施形態では、本開示は、その関連立体異性体の１つまたはそれよりも多くと比べて少なくとも９０％、例えば９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６超％、９７％超、９８％超または９９％超の純度の上記構造の化合物４２４またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。例えば、本開示は、化合物６６０および必要に応じて下記化合物４２４の他の立体異性体と比べて少なくとも９０％の純度、例えば９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超または９９％超の純度の上記構造の化合物４２４またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも９５％の純度の上記構造の化合物４２４またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。

【0083】

式（Ｉ）の組成物は、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ）、（Ｉ－ｋ）、（Ｉ－ｌ）、（Ｉ－ｍ）、（Ｉ－ｎ）および／または（Ｉ－ｏ）のうちの１つまたはそれを超える化合物を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも９０％の純度の上記構造の化合物４２４またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、全体で１０％未満、例えば９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満または１％未満の下記式（ＩＩ－ａ）～（ＩＩ－ｏ）によって表される化合物４２４の下記立体異性体のうちの１つまたはそれよりも多くを含む組成物を提供する：

【化24】

【化25】

【0084】

上記実施形態のいずれでも、記載されている純度のパーセンテージは、ＨＰＬＣによっ
て決定され得る。いくつかの実施形態では、純度のパーセンテージは、以下のＨＰＬＣ方法を使用して決定される：
サンプル調製：
７０／３０水／アセトニトリル中０．２ｍｇ／ｍＬを調製する。
ＬＣＭＳ情報：
機器：
ＭＳ：ＷａｔｅｒｓＱＤａＭＳ
ＨＰＬＣ：ＷａｔｅｒｓＡｌｌｉａｎｃｅｅ２６９５
ＵＶ：Ｗａｔｅｒｓ２９９８ＰＤＡ
条件：
移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム：ＷａｔｅｒｓＸＳｅｌｅｃｔＰｈｅｎｙｌ－Ｈｅｘｙｌ，３．５μｍ，４．６×１５０ｍｍ
カラム温度：３５℃
ＬＣ勾配：
ランタイム：２５分間
ＬＣ流量：１ｍＬ／分
ＵＶ波長：２３８ｎｍ
イオン化モード：エレクトロスプレーイオン化ポジティブ
注入量：８μＬ

【0085】

例えば、本開示は、上記ＨＰＬＣ方法によって決定した場合に少なくとも９５％の純度の化合物４２４またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。本開示はまた、上記ＨＰＬＣ方法によって決定した場合に少なくとも９５％の純度の化合物４２４を含む医薬組成物を提供する。

【0086】

本開示は、実施例２に例示されている上記方法によって得られる式ＩＩ：

【化26】

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を提供する。

【0087】

式（ＩＩ）の化合物の各立体異性体は、上記実施例２の方法において利用した適切な試薬の立体化学を変化させることによって得ることができることは当業者に明らかであろう。例えば、実施例２の工程４において使用した試薬を調整することにより、式（ＩＩ－ｍ）および（ＩＩ－ｎ）の化合物などの化合物を合成し得る。同様に、実施例２の工程６では、メチル（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレートに代えて試薬メチル（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレートを使用して、式（ＩＩ－ｂ）および（ＩＩ－ｅ）の化合物を得ることができる。実施例２に記載されているプロセスに対するこれらの種類の改変を組み合わせることによって、上記（ＩＩ
－ａ）～（ＩＩ－ｏ）の各化合物を合成することができることは当業者に明らかであろう。
実施例３：（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸（４６２）

【0088】

化合物４６２を含む組成物は、以下のスキームに示されているように調製され得る：

【化27】

工程１．６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロキノリン

【0089】

【0090】

（Ｓ）－（－）－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ（１．０３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（５３８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下、室温（２５℃）で３０分間撹拌した。この後、トルエン（１００ｍＬ）中のＩ_２（４１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロキノリン（３３．０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水素（５０ａｔｍ）下、室温（２５℃）で２０時間撹拌した。得ら
れた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、粗生成物（３５．０ｇ）を得た。粗生成物を酢酸エチル（２３０ｍＬ）に溶解させ、続いて、Ｄ－カンファースルホン酸（３６．９ｇ、０．１５８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により収集し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）でリンスした。固体を水（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンを赤色固体（２５．５ｇ、７６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３．メチル（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート

【0091】

（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（２５．３ｇ、０．１２０ｍｏｌ）、ピリジン（３９．０ｍＬ、０．４８４ｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（１８．７ｍＬ、０．２４２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で３時間撹拌した。反応物を１Ｍ塩化水素（２×７０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレートを黄色固体（２９．８ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程４．メチル（２Ｓ）－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート

【0092】

メチル（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（２９．６ｇ、０．１１０ｍｏｌ）、ピリジン（２９．６ｍＬ、０．３６８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．５ｇ、０．２２０ｍｏｌ）、メチル（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（２５．６ｇ、１６２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２７０ｍＬ）中の溶液を９０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水（２００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（２Ｓ）－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレートを赤色油状物（３２ｇ、７２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程５．メチル（２Ｓ）－５－アミノ－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート

【0093】

（２Ｓ）－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（３１．０ｇ、７６．４６ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（２４．３ｇ、４５４．２８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（６４．３ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）、エタノール（３００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）中の溶液を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により濾別した。得られた溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ）－５－アミノ－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１
，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレートを暗緑色固体（２７．５ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程６．メチル（２Ｓ）－５－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトアミド）－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート

【0094】

（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニル酢酸（９７２ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－５－アミノ－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で５時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（２Ｓ）－５－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトアミド）－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレートを無色油状物（６００ｍｇ、５５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］^＋
工程７．メチル（７Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］－３－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－６－カルボキシレート

【0095】

メチル（２Ｓ）－５－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトアミド）－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５ｍＬ、９８％）中の溶液を４０℃で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（７Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］－３－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－６－カルボキシレート（４００ｍｇ、６９％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程８．（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸

【0096】

メチル（７Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］－３－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－６－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有）およびＢ：ＡＣＮ（２１分間にわたって３％～３０％）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）により精製した。生成物画分を凍結乾燥させて、（１Ｒ，３
Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸を白色固体（８３．７ｍｇ、２２％）として得た。ＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＥ－３、カラムサイズ：０．４６×５ｃｍ；３μｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、流速：１．０ｍｌ／分により、エナンチオマー過剰率を決定した。¹H-NMR(CD₃OD,400MHz)δ(ppm):7.47-7.28(m,7H),6.12(s,1H),4.84-4.74(m,2H),3.79(s,3H),3.33-3.25(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.86-2.82(m,1H),2.38-2.25(m,2H),2.25-2.07(m,3H),1.79-1.72(m,1H),1.64-1.57(m,2H),1.40-1.29(m,2H),1.16(d,J=6.8Hz,3H).LCMS(ES,m/z):478[M+H]⁺;99.13%ee.
実施例４：（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｓ）－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸（４５２）、（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｒ）－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸（５１５）

【化28】

【化29】

工程１．２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンズアルデヒド

【0097】

５－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（５．６９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１６．０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の溶液を－３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンズアルデヒドを黄色固体（１．４６ｇ、５４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ＋Ｈ］^＋．工程２．２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］－２－［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル

【0098】

２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンズアルデヒド（１．４６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（７６０ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、ＺｎＩ_２（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］－２－［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリルを黄色固体（８００ｍｇ、３６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９０
［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３．２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］－２－ヒドロキシ酢酸

【0099】

２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］－２－［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル（８００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）、塩化水素（１．０ｍＬ、１２Ｍ）の水（２ｍＬ）中の溶液を７０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．０５％ＴＦＡを含有）／ＭｅＣＮ）により精製して、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］－２－ヒドロキシ酢酸（４００ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程４．６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロキノリン

【0100】

トリフルオロメタンスルホン酸（８２．０ｍＬ、０．９２３ｍｏｌ）のＨＮＯ_３（１９．６ｍＬ、０．４３７ｍｏｌ）中の溶液を０℃で２０分間撹拌した。この後、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の６－フルオロ－２－メチルキノリン（５０．０ｇ、０．３１０ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温（２５℃）で１５時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロキノリンを明黄色固体（６０．０ｇ、９４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程５．（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン
（Ｓ）－（－）－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ（１．０３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（５３８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下、室温（２５℃）で３０分間撹拌した。この後、トルエン（１００ｍＬ）中のＩ_２（４１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロキノリン（３３．０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水素（５０ａｔｍ）下、室温（２５℃）で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して粗生成物（３５．０ｇ）を得た。粗生成物を酢酸エチル（２３０ｍＬ）に溶解させ、続いて、Ｄ－カンファースルホン酸（３６．９ｇ、０．１５８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により収集し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）でリンスした。固体を水（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンを赤色固体（２５．５ｇ、７６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程６．メチル（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート

【0101】

（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（２５．３ｇ、０．１２０ｍｏｌ）、ピリジン（３９．０ｍＬ、０．４８４ｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（１８．７ｍＬ、０．２４２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で３時間撹拌した。反応物を１Ｍ塩化水素（２×７０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３
，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレートを黄色固体（２９．８ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程７．メチル（２Ｓ）－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート

【0102】

メチル（２Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（２９．６ｇ、０．１１０ｍｏｌ）、ピリジン（２９．６ｍＬ、０．３６８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．５ｇ、０．２２０ｍｏｌ）、メチル（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（２５．６ｇ、１６２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２７０ｍＬ）中の溶液を９０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水（２００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（２Ｓ）－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレートを赤色油状物（３２ｇ、７２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程８．メチル（２Ｓ）－５－アミノ－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート

【0103】

メチル（２Ｓ）－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－５－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（３１．０ｇ、７６．４６ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（２４．３ｇ、４５４．２８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（６４．３ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）、エタノール（３００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）中の溶液を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により濾別した。得られた溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ）－５－アミノ－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレートを暗緑色固体（２７．５ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程９．メチル（２Ｓ）－５－［２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］－２－ヒドロキシアセトアミド］－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート

【0104】

メチル（２Ｓ）－５－アミノ－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］－２－ヒドロキシ酢酸（２２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＴＭＭ（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で１時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（２Ｓ）－５－［２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］－２－ヒドロキシアセトアミド］－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレートを黄色固体（７０．０ｍｇ、２２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程１０．メチル（７Ｓ）－２－［［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］－３－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－６－カルボキシレート

【0105】

メチル（２Ｓ）－５－［２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］－２－ヒドロキシアセトアミド］－６－［［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ］－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２．０ｍＬ）中の溶液を４０℃で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。得られた溶液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：２酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（７Ｓ）－２－［［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］－３－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－６－カルボキシレートを黄色固体（５０．０ｍｇ、７４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程１１．（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｓ）－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸；（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｒ）－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸

【0106】

メチル（７Ｓ）－２－［［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］－３－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－６－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の溶液を室温（２５℃）で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ_４ＨＣＯ_３を含有）およびＢ：ＡＣＮ（８分間にわたって２５．０％～３５．０％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）により精製した。生成物画分を濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｓ）－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸（４５２）を白色固体（４．５０ｍｇ、９％）として得、（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（７Ｓ）－２－［（Ｒ）－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］－６－（メトキシカルボニル）－７－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［４，５－ｆ］キノリン－３－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸（５１５）を白色固体（４．３０ｍｇ、９％）として得た。ＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＥ－３、カラムサイズ：０．４６×５ｃｍ；３μｍ；共溶媒：ＩＰＡ（２０ｍＭＮＨ_３）勾配（Ｂ％）：４．０分間で１０％～５０％、５０％で２．０分間保持により、エナンチオマー過剰率を決定した。
第１の溶出異性体（４５２）：¹H-NMR(CD₃OD,400MHz)δ(ppm):7.63-7.61(m,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.41(d,J=9.2Hz,1H)7.20-7.13(m,2H),6.67-6.30(m,2H),4.98-4.95(m,1H),4.76-4.71(m,1H),3.78(s,3H),3.15-2.86(m,3H),2.46-2.20(m,5H),1.81-1.53(m,5H),1.13(d,J=6.8Hz,3H).LCMS(ES,m/z):562[M+H]⁺.
第２の溶出異性体（５１５）：¹H-NMR(CD₃OD,400MHz)δ(ppm):7.55-7.53(m,1H),7.47-7.4
2(m,2H),7.40-7.12(m,2H),6.85-6.44(m,2H),4.94-4.91(m,1H),4.76-4.71(m,1H),3.78(s,3H),3.22-2.84(m,3H),2.46-2.23(m,5H),1.84-1.61(m,5H),1.14(d,J=6.4Hz,3H).LCMS(ES,m/z):562[M+H]⁺;>99.99%ee.

【0107】

いくつかの実施形態では、本開示は、実施例４に記載されているプロセスの工程１１から得られる第１の溶出異性体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、実施例４に記載されているプロセスの工程１１から得られる第２の溶出異性体を提供する。
実施例５：ＣＢＰおよびＢＲＤ４活性のＨＴＲＦ生化学アッセイ

【0108】

ＣＢＰおよびＢＲＤ４活性の以下のＨＴＲＦ生化学アッセイを使用して、ＣＢＰを選択的に阻害する式Ｉの化合物の能力を決定した。５０ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５、（０．５ＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５溶液；ＴｅｋｎｏｖａＨ１５７５））、０．５ｍＭＧＳＨ、０．０１％ＢＧＧ（０．２２μＭ濾過、Ｓｉｇｍａ，Ｇ７５１６－２５Ｇ）、０．００５％ＢＳＡ（０．２２μＭ濾過、ＥＭＤＭｉｌｌｉｐｏｒｅＣｏｓｐｏｒａｔｉｏｎ，１２６５７５）および０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００（Ｓｉｇｍａ，Ｔ９２８４－１０Ｌ）を含有する最終体積６μＬのアッセイ緩衝液中で、アッセイを実施した。ＤＭＳＯによるナノリットル量の１０点３倍連続希釈物を、３３μＭ～１．７ｎＭ（それぞれ最高用量～最低用量）の最終試験濃度で１５３６アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，＃３７２４ＢＣ）に予め分注した。３μＬの２×タンパク質および３μＬの２×ペプチドリガンドを（化合物で予めスタンプした）アッセイプレートに添加した。シグナルを測定する前に、プレートを室温で様々な時間にわたってインキュベートした。ＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ、ＨＴＲＦ光学モジュール［３３７／５２０／４９０］を備える）またはＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＴＲＦレーザーユニットと、ＴＲＦデュアルミラーＤ４００／Ｄ５０５と、発光フィルタＭ５２０およびＭ４９５とを備える）によって、ＴＲ－ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）を測定した。次式：％ｉｎｈ＝１－（（ＴＲ－ＦＲＥＴ比－ＡｖｅＬｏｗ）／（ＡｖｅＨｉｇｈ－ＡｖｅＬｏｗ））（式中、ＴＲ－ＦＲＥＴ比＝（５２０ｎｍの蛍光／４９０ｎｍの蛍光）×１００００）、ＡｖｅＬｏｗ＝無酵素対照の平均ＴＲ－ＦＲＥＴ比（ｎ＝３２）およびＡｖｅＨｉｇｈ＝ＤＭＳＯ対照の平均ＴＲ－ＦＲＥＴ比（ｎ＝３２））に基づいて、対照ウェルと比較した阻害のパーセンテージとして、データを報告した。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェアパッケージに含まれる標準４パラメータロジスティックフィッティングアルゴリズム：ＩＤＢＳＸＥＤｅｓｉｇｎｅｒＭｏｄｅｌ２０５の曲線フィッティングにより、ＩＣ５０値を決定した。ＬｅｖｅｎｂｕｒｇＭａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用して、データをフィッティングする。すべてのアッセイ形式について、次式：％ｉｎｈ＝１００×（（ＦＬＵ－ＡｖｅＬｏｗ）／（ＡｖｅＨｉｇｈ－ＡｖｅＬｏｗ））（式中、ＦＬＵ＝測定した蛍光、ＡｖｅＬｏｗ＝無酵素対照の平均蛍光（ｎ＝３２）およびＡｖｅＨｉｇｈ＝ＤＭＳＯ対照の平均蛍光（ｎ＝３２））に基づいて、対照ウェルと比較した阻害のパーセンテージとして、データを報告した。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェアパッケージに含まれる標準４パラメータロジスティックフィッティングアルゴリズム：ＩＤＢＳＸＥＤｅｓｉｇｎｅｒＭｏｄｅｌ２０５の曲線フィッティングにより、ＩＣ５０値を決定した。ＬｅｖｅｎｂｕｒｇＭａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用して、データをフィッティングする。ＩＣ_５０値は、図１に示されている。図１に記載される場合、０．０１μＭ未満またはそれに等しいＩＣ_５０値は「＋＋＋＋」とマーキングされ；０．０１μＭ超かつ０．１μＭ未満またはそれに等しい値は「＋＋＋」とマーキングされ；０．１μＭ超かつ１μＭ未満またはそれに等しい値は「＋＋」とマーキングされ、１μＭ超の値は「＋」とマーキングされている。特定のアッセイにおいて試験されなかった化合物は、「ＮＴ」とマーキングされている。

【0109】

いくつかの実施形態では、ＣＢＰ阻害剤化合物はまた、ＣＢＰのＨＴＲＦ生化学アッセイにおけるＣＢＰ阻害のＩＣ５０値（これは、実施例５にしたがってＢＲＤ４活性のＨＴ
ＲＦ生化学アッセイで得られた対応するＩＣ５０値よりも低い）を得ることによって決定した場合に、ＢＲＤ４活性と比較してＣＢＰ活性について選択的である。ＣＢＰ阻害剤組成物は、一定量の本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、ＣＢＰ阻害およびＢＲＤ４を上回るＣＢＰに対する選択性に関して組成物の十分な活性を保持する量を上限として、一定量の前記化合物の１つまたはそれを超える立体異性体とを含有し得る。本明細書で提供される方法を使用して、ＣＢＰ阻害剤組成物は、ＨＰＬＣで９５％またはそれを超える本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、ＨＰＬＣで最大５％の前記化合物の１つまたはそれを超える立体異性体とを含有し得る。

【0110】

好ましい実施形態では、本開示は、本明細書の実施例５に記載されているＣＢＰおよびＢＲＤ４活性のＨＴＲＦ生化学アッセイによって決定した場合に、ＣＢＰの阻害については０．０１μＭ未満またはそれに等しいＩＣ_５０値を有し、ＢＲＤ４の阻害については０．１μＭ超かつ１μＭ未満またはそれに等しいＩＣ_５０値を有する化合物４２４に関する。

【0111】

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書の実施例５に記載されているＣＢＰおよびＢＲＤ４活性のＨＴＲＦ生化学アッセイによって決定した場合に、ＣＢＰの阻害については０．０１μＭ未満またはそれに等しいＩＣ_５０値を有し、ＢＲＤ４の阻害については０．１μＭ超かつ１μＭ未満またはそれに等しいＩＣ_５０値を有する化合物４２４および上記構造（ＩＩ－ａ）～（ＩＩ－ｏ）のその関連立体異性体からなる群より選択される式（ＩＩ）の化合物に関する。

【0112】

本開示のさらなる実施形態は、以下の番号の項目に記載されている：
１．式（ＩＩＩ）：

【化30】

（式中、Ｒ^１は、－ＯＲ^５であり；
Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^６は、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１０で必要に応じて置換されており；
Ｒ^６’は、－Ｈまたは－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^７は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）またはテトラゾールであり；
Ｒ^１０は独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ
_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されており；
Ｒ^１２は独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり；
ｍは、０～５の整数であり、ならびにｑは、０～４の整数である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
２．Ｒ^１２がハロゲンである、項目１に記載の化合物。
３．ｍが３である、項目１～２のいずれか一項に記載の化合物。
４．Ｒ^６’がＨである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物。
５．Ｒ^６がアリールである、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物。
６．Ｒ^７が－Ｃ（Ｏ）ＯＨである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物。
７．Ｒ^５がメチルである、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物。
８．上記化合物が式（ＩＩＩ－ｃ）：

【化31】

（式中、Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；およびＲ^６は、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されたフェニルである）またはその薬学的に許容され得る塩である、項目１に記載の化合物。
９．上記化合物が式（ＩＩＩ－ｄ）：

【化32】

（式中、Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^６は、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ^１０は独立して、出現ごとに、ハロゲン、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏアリールまたは－Ｏヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されており；そしてＲ^１２は、ハロゲンである）またはその薬学的に許容され得る塩である、項目１に記載の化合物。
１０．Ｒ^６が、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されたアリールである、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物。
１１．Ｒ^６が、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されたフェニルである、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物。
１２．Ｒ^５が－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、項目１～６、８または１０～１１のいずれか一項に記載の化合物。
１３．Ｒ^５がメチルである、項目１～６または８～１２のいずれか一項に記載の化合物。１４．Ｒ^１０が独立して、出現ごとに、ハロゲンまたは－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルがハロゲンで必要に応じて置換されている、項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
１５．項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。

【0113】

本開示の概要
本開示は、ＣＢＰ／ｐ３００ファミリーのブロモドメインの阻害剤を対象とする。化合物は、ＣＢＰ／ｐ３００ファミリーのブロモドメインの阻害に関連する疾患または障害の処置において有用であり得る。例えば、本開示は、ＣＢＰ／ｐ３００ファミリーのブロモドメインの阻害のための化合物および組成物、ＣＢＰ／ｐ３００ファミリーのブロモドメインの阻害に関連する疾患または障害を処置、予防または改善する方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。
本開示の実施形態の例は、以下の項を含む：
項１．式（Ｉ）：

【化33】

（式中、
Ｒ^１は、－ＯＲ^５であり；
Ｒ^５は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^６は、１個またはそれを超えるＲ^１０で必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ^１０はそれぞれ独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケ
ニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されており、
ここで、任意の２個のＲ^１０は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得、
ここで、任意の２個のＲ^１０は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得；
Ｒ^１２は独立して、出現ごとに、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２または－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体。
項２．Ｒ^５が－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^１０がそれぞれ独立して、出現ごとにハロゲンまたは－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、１個またはそれを超える－Ｒ^１２で必要に応じて置換されており；
Ｒ^１２がハロゲンである、上記項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体。
項３．任意の２個のＲ^１０が、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得る、上記項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
項４．任意の２個のＲ^１０が、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得る、上記項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
項５．Ｒ^５がメチルである。上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項６．少なくとも１個のＲ^１０が－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項７．Ｒ^１２がハロゲンである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項８．少なくとも１個のＲ^１０が－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項９．Ｒ^１２がハロゲンである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項１０．少なくとも１個のＲ^１０が－ＯＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルである、上記項のいず
れか一項に記載の化合物。
項１１．Ｒ^１２がハロゲンである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項１２．各Ｒ^１２がフッ素である、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項１３．上記化合物が

【化34】