(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-02-07
(45)【発行日】2022-02-16
(54)【発明の名称】Ｓ－エナンチオマーのラセミ体への変換方法
(51)【国際特許分類】
C07C 209/70 20060101AFI20220208BHJP
C07C 211/60 20060101ALI20220208BHJP
C07C 233/15 20060101ALI20220208BHJP
C07C 231/02 20060101ALI20220208BHJP
C07C 233/25 20060101ALI20220208BHJP
C07C 231/12 20060101ALI20220208BHJP
C07B 55/00 20060101ALN20220208BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20220208BHJP
【ＦＩ】
C07C209/70
C07C211/60 CSP
C07C233/15
C07C231/02
C07C233/25
C07C231/12
C07B55/00 A
C07B61/00 300
【請求項の数】
22
(21)【出願番号】P 2018548801
(86)(22)【出願日】2017-03-15
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-03-28
(86)【国際出願番号】 US2017022441
(87)【国際公開番号】W WO2017160933
(87)【国際公開日】2017-09-21
【審査請求日】2020-03-13
(31)【優先権主張番号】62/309,573
(32)【優先日】2016-03-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】391022452
【氏名又は名称】エフ エム シー コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】ＦＭＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100095407
【弁理士】
【氏名又は名称】木村 満
(74)【代理人】
【識別番号】100132883
【弁理士】
【氏名又は名称】森川 泰司
(74)【代理人】
【識別番号】100148633
【弁理士】
【氏名又は名称】桜田 圭
(72)【発明者】
【氏名】スワミー、ナラヤナ
(72)【発明者】
【氏名】デバラジャン、チョカリンガム
(72)【発明者】
【氏名】ダター、レビンドラ ビットホール
【審査官】前田 憲彦
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１５－５１９３８４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平１０－１４７５５２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５０８１６９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１０－５３９１８７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平０８－２０８６２２（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ ２０９／００
Ｃ０７Ｃ ２１１／００
Ｃ０７Ｃ ２３３／００
Ｃ０７Ｃ ２３１／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の式（ＩＩ）を有する（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンから始まる、下記の式（Ｉ）を有する（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンの製造方法であって、【化1】
（ａ）インダンアミド誘導体を得るために（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンをアシル化する工程、
（ｂ）３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を得るために前記インダンアミド誘導体を酸化する工程、
（ｃ）インデンアミド誘導体を得るために前記３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を脱水する工程、
（ｄ）インデンアミン誘導体を得るために前記インデンアミド誘導体を脱アシル化する工程、および、
（ｅ）所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを得るために前記インデンアミン誘導体を水素化する工程、
を含む、
方法。
【請求項2】
【化2】
（ａ）対応する式（ＩＩＩ）のインダンアミド誘導体を得るために式ＲＣ（Ｏ）Ｘのアシル化剤で、式（ＩＩ）の化合物をアシル化する工程、
【化3】
（ｂ）対応する式（ＩＶ）の３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を得るために前記インダンアミド誘導体を酸化する工程、
【化4】
（ｃ）対応する式（Ｖ）のインデンアミド誘導体を得るために前記３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を脱水する工程、
【化5】
（ｄ）対応する式（ＶＩ）のインデンアミン誘導体を得るために前記インデンアミド誘導体を脱アシル化する工程、および、
【化6】
（ｅ）所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを得るために前記インデンアミン誘導体を水素化する工程、
を含み、
【化7】
式中、
－ＲはＣ１～Ｃ６のアルキル基またはＣ６～Ｃ１０のアリール基から選択され、これらの基は１つ以上のＣ１～Ｃ６のアルキル基および／またはハロゲン原子で任意に置換され、
－Ｘは（ｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ６のアルキルスルホニルオキシ基、（ｉｖ）Ｃ６～Ｃ１０のアリールスルホニルオキシ基、（ｖ）ＲａがＣ１～Ｃ６のアルキル基であるＲａＣＯＯ基から選択される脱離基であり、（ｉｉｉ）～（ｖ）の基は１つ以上のハロゲン原子で任意に置換される、
請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記アシル化剤ＲＣ（Ｏ）Ｘは、アシルハロゲン化物、アシル無水物およびそれらの混合物から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
工程（ｃ）は、工程（ｄ）の前もしくは後に実施される、またはこれらの２つの工程が同時に実施される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
前記工程（ａ）は、８０℃～１２０℃の範囲で実施される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
酸化の工程（ｂ）は、３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を生成するために、ＫＭｎＯ４、ＭｎＯ２、ＳｅＯ２、ＣｒＯ３またはそれらの混合物から選択される酸化剤の存在下において、前記インダンアミド誘導体を反応させる工程を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
脱水の工程（ｃ）は、インデンアミドを生成するために、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４またはそれらの混合物から選択される強酸の存在下において、有機溶媒中に溶解した前記３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を反応させることを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記脱水の工程（ｃ）は、２５℃～４０℃の範囲で実施される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
脱アシル化の工程（ｄ）は、インデンアミンの付加塩を得るために、高温で、前記インデンアミドを強酸に接触させる工程を含み、接触後に所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを生成するために、前記付加塩が塩基溶液で処理される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
工程（ｄ）における前記高温は、９０℃～１２０℃の範囲である、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
工程（ｄ）における前記強酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４およびそれらの混合物から選択される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項12】
工程（ｄ）における前記塩基は、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、ＫＯＨおよびそれらの混合物から選択される、請求項９～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
前記水素化の工程（ｅ）は、所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを得るために、水素化触媒の存在下において、有機溶媒に溶解した前記インデンアミンを気体水素に接触させる工程を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
工程（ｅ）における前記有機溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチルおよびそれらの混合物から選択される極性溶媒である、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
工程（ｅ）における前記水素化触媒は、ニッケル、パラジウムおよび白金、ならびにそれらの混合物から選択される（Ｘ）族金属触媒である、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項16】
式Ｖ【化8】
の化合物であって、
式中、ＲはＣ１～Ｃ６のアルキル基またはＣ６～Ｃ１０のアリール基から選択され、これらの基は１つ以上のＣ１～Ｃ６のアルキル基および／またはハロゲン原子で任意に置換される、
化合物。
【請求項17】
Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４イル）アセトアミドである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項18】
（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンの製造のための式Ｖの化合物の使用。
【請求項19】
前記化合物は、Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４イル）アセトアミドである、請求項１８に記載の使用。
【請求項20】
式ＩＶ【化9】
の化合物であって、
式中、ＲはＣ１～Ｃ６のアルキル基またはＣ６～Ｃ１０のアリール基から選択され、これらの基は１つ以上のＣ１～Ｃ６のアルキル基および／またはハロゲン原子で任意に置換される、
化合物。
【請求項21】
（Ｓ）－Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－３－ヒドロキシ－１Ｈ－インダン－４－イル）アセトアミドである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項22】
７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４－アミンである、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、殺菌性の化合物３－ジフルオロメチル－Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－４－インダニル）－１－メチル－４－ピラゾールカルボキサミド（化合物Ｉ）の製造に有用な中間体である、化合物７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（化合物ＩＩ）に関する。より具体的には、本発明は、化合物ＩＩのＳエナンチオマーおよびその製造に関する。化合物ＩおよびＩＩの構造式は、下記に示される。
【化1】
【背景技術】
【0002】
化合物Ｉは最近発見された殺菌性の分子である。Ｖｅｎｔｕｒｉｎｉ，Ｉｓａｂｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．による現在の国際公開第２０１２／０８４８１２号（特許文献１）には、農業での使用および合成のための殺菌剤として化合物Ｉが始めに記載されている。構造上、化合物Ｉはアミド化合物であり、そのようなアミド化合物を創り出す通常の過程で容易に得ることができる。例えば、化合物Ｉは、化合物ＩＩを対応するピラゾールカルボン酸またはピラゾールカルボン酸ハロゲン化合物と縮合させることによって得ることができ、これは得られた化合物Ｉの対応するインダン部分を提供する。その合成ルートを下記に示す。
【化2】
【0003】
化合物Ｉはインダン環の３’－炭素にキラル中心を有するキラル分子であり、化合物Ｉは２つのエナンチオマー形態を有するようになり、つまり、ＲおよびＳエナンチオマーである。さらに、研究は、Ｒエナンチオマーが殺菌活性に寄与する活性成分であり、Ｓエナンチオマーが殺菌活性をほとんどまたは全く示さない、ということを見出した。
【0004】
このように、望ましくない非活性Ｓエナンチオマーを形成することなく、高収率でＲエナンチオマーの活性成分を合成することが望まれている。この目的を達するために現在用いられる１つのアプローチは、対応するインダン誘導体と反応して所望のＲエナンチオマーを特異的に生成する出発物質としてラセミ体の代わりに化合物ＩＩのＲエナンチオマーを用いることである。このアプローチにより、化合物ＩＩのＲエナンチオマーは有用である一方で、Ｓエナンチオマーは無益および無駄になる。
【0005】
非活性Ｓエナンチオマーがリサイクルでき、活性Ｒエナンチオマーが高収率で合成できる場合には、未だ高い需要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】国際公開第２０１２／０８４８１２号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
その需要は本発明によって充分に満たされる。このように、本発明の１つの側面において、（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンから始まり、（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンの新規な製造方法を提供し、または（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを、ラセミ体である（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンに変換する方法を有する新規な製造方法を提供する。
【0008】
出願時の請求項の方法は主に下記の工程を含む。
（ａ）インダンアミド誘導体を得るために（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンをアシル化する工程、
（ｂ）３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を得るために前記インダンアミド誘導体を酸化する工程、
（ｃ）インデンアミド誘導体を得るために前記ヒドロキシルインダンアミド誘導体を脱水する工程、
（ｄ）インデンアミン誘導体を得るために前記インデンアミド誘導体を脱アシル化する工程、および、
（ｅ）所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを得るために前記インデンアミン誘導体を水素化する工程。
（ａ）インダンアミド誘導体を得るために（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンをアシル化する工程、
（ｂ）３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を得るために前記インダンアミド誘導体を酸化する工程、
（ｃ）インデンアミド誘導体を得るために前記ヒドロキシルインダンアミド誘導体を脱水する工程、
（ｄ）インデンアミン誘導体を得るために前記インデンアミド誘導体を脱アシル化する工程、および、
（ｅ）所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを得るために前記インデンアミン誘導体を水素化する工程。
【0009】
本発明の他の側面において、脱水する工程（ｃ）は後に続く脱アシル化する工程（ｄ）に先だって、またはこれら２つの工程が同時に実施されることを除いて前記方法と完全に同じ方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0010】
発明の詳細な説明
本発明は（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（式ＩＩ）から始まり、（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（式Ｉ）の新規な製造方法を提供する。全体の合成ルートと同様に式ＩおよびＩＩは下記に示される。
式中、Ｒは下記のように定義される。
本発明は（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（式ＩＩ）から始まり、（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（式Ｉ）の新規な製造方法を提供する。全体の合成ルートと同様に式ＩおよびＩＩは下記に示される。
【化3】
式中、Ｒは下記のように定義される。
【0011】
ここで、１つの側面において、本発明は、下記の工程を含む、（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンの製造方法を提供する。
（ａ）インダンアミド誘導体を得るために（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンをアシル化する工程、
（ｂ）ヒドロキシルインダンアミド誘導体を得るために前記インダンアミド誘導体を酸化する工程、
（ｃ）インデンアミド誘導体を得るために前記ヒドロキシルインダンアミド誘導体を脱水する工程、
（ｄ）インデンアミン誘導体を得るために前記インデンアミド誘導体を脱アシル化する工程、および、
（ｅ）所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを得るために前記インデンアミン誘導体を水素化する工程。
（ａ）インダンアミド誘導体を得るために（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンをアシル化する工程、
（ｂ）ヒドロキシルインダンアミド誘導体を得るために前記インダンアミド誘導体を酸化する工程、
（ｃ）インデンアミド誘導体を得るために前記ヒドロキシルインダンアミド誘導体を脱水する工程、
（ｄ）インデンアミン誘導体を得るために前記インデンアミド誘導体を脱アシル化する工程、および、
（ｅ）所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを得るために前記インデンアミン誘導体を水素化する工程。
【0012】
他の側面において、本発明は下記の工程を含む、下記式Ｉを有する（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンの製造方法を提供する。
（ａ）対応する式（ＩＩＩ）のインダンアミド誘導体を得るために式ＲＣ（Ｏ）Ｘのアシル化剤で、下記の式（ＩＩ）を有する（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンをアシル化する工程、
（ｂ）対応する式（ＩＶ）のヒドロキシルインダンアミド誘導体を得るために前記インダンアミド誘導体を酸化する工程、
（ｃ）対応する式（Ｖ）のインデンアミド誘導体を得るために前記ヒドロキシルインダンアミド誘導体を脱水する工程、
（ｄ）対応する式（ＶＩ）のインデンアミン誘導体を得るために前記インデンアミド誘導体を脱アシル化する工程、および
（ｅ）所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを得るために前記インデンアミン誘導体を水素化する工程。
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【0013】
式中、－ＲはＣ１～Ｃ６のアルキル基またはＣ６～Ｃ１０のアリール基から選択され、これらの基は１つ以上のＣ１～Ｃ６のアルキル基および／またはハロゲン原子で任意に置換される。
【0014】
－Ｘは（ｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ６のアルキルスルホニルオキシ基、（ｉｖ）Ｃ６～Ｃ１０のアリールスルホニルオキシ基、（ｖ）ＲａがＣ１～Ｃ６のアルキル基であるＲａＣＯＯ基から選択される脱離基であり、（ｉｉｉ）～（ｖ）の基は１つ以上のハロゲン原子で任意に置換される。
【0015】
Ｃ１～Ｃ６のアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルである。
【0016】
Ｃ６～Ｃ１０のアリール基の例は、フェニル、ナフチルである。
【0017】
ハロゲン原子の例は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
【0018】
本発明の方法は上記で説明したように順番に実施される。
【0019】
本方法の１つの実施形態において、脱水工程（ｃ）および脱アシル化工程（ｄ）の反応の順番は、変更することができる。他の実施形態において、工程（ｃ）は工程（ｄ）に先だって、または工程（ｄ）の後に実施される。さらなる実施形態において、工程（ｃ）および工程（ｄ）は同時に実施される。
【0020】
１つの実施形態において、本発明の工程（ａ）では、例示の目的ではＲＣ（Ｏ）Ｘのアシル化剤はアシルハロゲン化物およびハロゲン無水物から選択され、好ましくはアシルハロゲン化物および低級アルカン酸の無水物、より好ましくは塩化アセチル、無水酢酸またはそれらの混合物から選択される。しかし、当業者は多数の代替的なアシル化剤を工程（ａ）において交換可能に使用することができるということをよく理解しているだろう。他の実施形態において、工程（ａ）は高温で実施され、好ましくは約８０℃～約１２０℃、より好ましくは約８０℃～約１００℃の範囲で実施される。他の実施形態において、工程（ａ）は式（ＩＩ）の化合物を新たに蒸留した無水酢酸に添加する工程を含む。
【0021】
１つの実施形態において、本発明の工程（ｂ）では、酸化は対応する式（ＩＶ）のヒドロキシルインダンアミド誘導体を生成するための酸化剤の存在下において、式（ＩＩＩ）のインダンアミド誘導体を反応させる工程を含む。他の実施形態において、例示の目的では酸化剤はＫＭｎＯ４、ＭｎＯ２、ＳｅＯ２、ＣｒＯ３、またはそれらの混合物からなる群より選択され、好ましくはＫＭｎＯ４である。当業者は多数の代替的な酸化剤を本発明の工程（ｂ）において交換可能に使用することができるということをよく理解しているだろう。他の実施形態において、工程（ｂ）の反応は攪拌中に、室温で行われ、好ましくはＭｇＳＯ４の存在下で行われる。
【化10】
【0022】
１つの実施形態において、本発明の工程（ｃ）では、脱水は式（Ｖ）のインデンアミド誘導体を生成するための強酸の存在下において、式（ＩＶ）の前記ヒドロキシルインダンアミド誘導体を反応させる工程を含む。他の実施形態において、その反応は有機溶媒中で行われ、有機溶媒は、好ましくはヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチルおよびそれらの混合物から選択される。工程（ｃ）の他の実施形態において、強酸はＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４またはそれらの混合物からなる群より選択される。ＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４がより好ましい。他の実施形態において、その反応は室温で行われ、好ましくは約２０℃～約４０℃の範囲、より好ましくは約２５℃で行われる。他の実施形態において、その反応は攪拌中に、高温で行われる。他の実施形態において、工程（ｃ）の反応は溶媒を用いずに行われる。
【化11】
【0023】
１つの実施形態において、本発明の工程（ｄ）では、脱アシル化はインデンアミン誘導体の付加塩を得るために高温下で、前記インデンアミド誘導体を強酸に接触させることを含み、前記インデンアミンは式（ＶＩ）のインデンアミンを生成するために塩基溶液で処理される。他の実施形態において、例示の実施例では、強酸はＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４またはそれらの混合物からなる群より選択される。ＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４がより好ましい。他の実施形態において、その反応は約９０℃～約１２０℃の範囲の高温で行われ、好ましくは約１００℃～約１２０℃の範囲である。他の実施形態において、その塩基はＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、ＫＯＨおよびそれらの混合物から選択される。
【化12】
【0024】
１つの実施形態において、本発明の工程（ｅ）では、水素化は所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを得るために、水素化触媒の存在下において前記インデンアミン誘導体を気体水素と反応させる工程を含む。他の実施形態において、その反応は有機溶媒中で行われ、有機溶媒は、好ましくは極性溶媒、より好ましくはヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチルおよびそれらの混合物から選択される。水素化触媒の例示的な例は、ニッケル、パラジウムおよび白金のような（Ｘ）族金属触媒、好ましくはＰｄ－Ｃ触媒を含む。他の実施形態において、工程（ｅ）の反応は溶媒を用いることなく行われる。
【化13】
【0025】
本発明の他の側面において、出願時の請求項に記載の方法に従って製造された（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンのラセミ体を提供する。
【0026】
本発明のさらなる側面において、Ｒ基が本明細書において上記のように定義される式Ｖの化合物を提供する。１つの実施形態において、本発明はＮ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４イル）アセトアミドの化合物を提供する。
【化14】
【0027】
本発明のさらなる側面において、（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンの製造のための式Ｖの化合物の使用に関する。１つの実施形態において、（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンの製造のためのＮ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４イル）アセトアミドの使用に関する。
【0028】
本発明のさらなる側面において、式ＩＶの化合物に関し、Ｒ基は本明細書において上記の様に定義される。１つの実施形態において、式ＩＶの化合物は（Ｓ）－Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－３－ヒドロキシ－１Ｈ－インダン－４－イル）アセトアミドである。
【0029】
本発明のさらなる側面において、７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４－アミンである式ＶＩの化合物を提供する。
【0030】
上述の出願時の請求項に係る発明の利点は、当業者には明らかである。本発明の方法では、望ましくない（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンは変換されてそのラセミ体に戻ることができ、さらに所望のＲエナンチオマーの活性体を生成するためにリサイクルされる。したがって、本発明の方法は、決して報告されていない、または以前に想起されておらず、より環境に優しく、より費用対効果の高いものである。
【0031】
下記の実施例は例示の目的のために提供され、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【0032】
実施例１
工程（ａ）－アシル化：式（ＩＩＩ）の（Ｓ）－Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセトアミドの製造
（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（６ｇ、３１ｍｍｏｌ）を新たに蒸留した無水酢酸（４ｍＬ）に添加し、９０℃で３０分間攪拌した。反応完了後すぐに、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）で急冷した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗固体の（Ｓ）－Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセトアミド（７．１ｇ）を得て、それをＧＣで分析した：９７．５％。
工程（ａ）－アシル化：式（ＩＩＩ）の（Ｓ）－Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセトアミドの製造
（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（６ｇ、３１ｍｍｏｌ）を新たに蒸留した無水酢酸（４ｍＬ）に添加し、９０℃で３０分間攪拌した。反応完了後すぐに、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）で急冷した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗固体の（Ｓ）－Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセトアミド（７．１ｇ）を得て、それをＧＣで分析した：９７．５％。
【0033】
工程（ｂ）－酸化：式（ＩＶ）の（Ｓ）－Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－３－ヒドロキシ－１Ｈ－インダン－４－イル）アセトアミドの製造
１５％ＭｇＳＯ４溶液を準備した（４．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）。この溶液に、アセトン（９０ｍＬ）に溶解した工程（ａ）から得られた（Ｓ）－Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセトアミド（６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この溶液に、固体のＫＭｎＯ４（９．２６ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、室温で５時間攪拌した。反応完了後すぐに、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性のｐＨになるまで急冷した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗固体の（Ｓ）－Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－３－ヒドロキシ－１Ｈ－インダン－４－イル）アセトアミド（５．１ｇ）をＧＣで分析した：８３．５％Ａ。
１５％ＭｇＳＯ４溶液を準備した（４．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）。この溶液に、アセトン（９０ｍＬ）に溶解した工程（ａ）から得られた（Ｓ）－Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）アセトアミド（６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この溶液に、固体のＫＭｎＯ４（９．２６ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、室温で５時間攪拌した。反応完了後すぐに、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性のｐＨになるまで急冷した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗固体の（Ｓ）－Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－３－ヒドロキシ－１Ｈ－インダン－４－イル）アセトアミド（５．１ｇ）をＧＣで分析した：８３．５％Ａ。
【0034】
工程（ｃ）－脱水：式（Ｖ）のＮ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４イル）アセトアミドの製造
メタノール（３０ｍＬ）を工程（ｂ）から得られた（Ｓ）－Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－３－ヒドロキシ－１Ｈ－インダン－４－イル）アセトアミド（５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液にＨＣｌ（１０ｍＬ）を室温で添加し、９０分間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗固体のＮ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４イル）アセトアミド（４ｇ）を得て、それをＧＣで分析した：９０．８％Ａ。
メタノール（３０ｍＬ）を工程（ｂ）から得られた（Ｓ）－Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－３－ヒドロキシ－１Ｈ－インダン－４－イル）アセトアミド（５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液にＨＣｌ（１０ｍＬ）を室温で添加し、９０分間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗固体のＮ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４イル）アセトアミド（４ｇ）を得て、それをＧＣで分析した：９０．８％Ａ。
【0035】
工程（ｄ）－脱アセチル化：式（ＶＩ）の７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４－アミンの製造
２５ｇの５０％Ｈ２ＳＯ４を工程（ｃ）から得られたＮ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４イル）アセトアミド（４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を１１５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加えて２５％に希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した後、ヘキサンで洗浄した。得られた固体に水（２０ｍＬ）を添加し、１０％ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で塩基性にし、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗固体の７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４－アミン（２．２ｇ）を得て、それをＧＣで分析した：９５．５％Ａ。
２５ｇの５０％Ｈ２ＳＯ４を工程（ｃ）から得られたＮ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４イル）アセトアミド（４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を１１５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加えて２５％に希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した後、ヘキサンで洗浄した。得られた固体に水（２０ｍＬ）を添加し、１０％ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で塩基性にし、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗固体の７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４－アミン（２．２ｇ）を得て、それをＧＣで分析した：９５．５％Ａ。
【0036】
工程ｅ－水素化：式（Ｉ）の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンの製造
メタノール（２０ｍＬ）を工程（ｄ）から得られた７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４－アミン（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液に１０％Ｐｄ－Ｃ（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。乾燥水素ガスを、室温で２時間撹拌しながらガスバブラーを通して泡立たせた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗固体（０．９ｇ）を得て、ＧＣで分析した：８３％Ａ。これをさらに５０℃でヘキサン（７ｍＬ）に溶解することにより結晶化させて精製し、室温で５時間放置した。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥し、得られた（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（２２５ｍｇ）の固体をＧＣで分析した：９５％Ａ。ラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣで４７：５３（Ｒ：Ｓ）と、比旋光度が［α］Ｄ２５－１．４５、Ｃ＝０．１５％、メタノールと測定した。
メタノール（２０ｍＬ）を工程（ｄ）から得られた７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４－アミン（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液に１０％Ｐｄ－Ｃ（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。乾燥水素ガスを、室温で２時間撹拌しながらガスバブラーを通して泡立たせた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗固体（０．９ｇ）を得て、ＧＣで分析した：８３％Ａ。これをさらに５０℃でヘキサン（７ｍＬ）に溶解することにより結晶化させて精製し、室温で５時間放置した。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥し、得られた（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（２２５ｍｇ）の固体をＧＣで分析した：９５％Ａ。ラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣで４７：５３（Ｒ：Ｓ）と、比旋光度が［α］Ｄ２５－１．４５、Ｃ＝０．１５％、メタノールと測定した。
【0037】
（付記）
（付記１）
下記の式（ＩＩ）を有する（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンから始まる、下記の式（Ｉ）を有する（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンの製造方法であって、
（ａ）インダンアミド誘導体を得るために（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンをアシル化する工程、
（ｂ）３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を得るために前記インダンアミド誘導体を酸化する工程、
（ｃ）インデンアミド誘導体を得るために前記３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を脱水する工程、
（ｄ）インデンアミン誘導体を得るために前記インデンアミド誘導体を脱アシル化する工程、および、
（ｅ）所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを得るために前記インデンアミン誘導体を水素化する工程、
を含む、
方法。
（付記１）
下記の式（ＩＩ）を有する（Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンから始まる、下記の式（Ｉ）を有する（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンの製造方法であって、
【化15】
（ｂ）３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を得るために前記インダンアミド誘導体を酸化する工程、
（ｃ）インデンアミド誘導体を得るために前記３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を脱水する工程、
（ｄ）インデンアミン誘導体を得るために前記インデンアミド誘導体を脱アシル化する工程、および、
（ｅ）所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを得るために前記インデンアミン誘導体を水素化する工程、
を含む、
方法。
【0038】
（付記２）
（ａ）対応する式（ＩＩＩ）のインダンアミド誘導体を得るために式ＲＣ（Ｏ）Ｘのアシル化剤で、式（ＩＩ）の化合物をアシル化する工程、
（ｂ）対応する式（ＩＶ）の３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を得るために前記インダンアミド誘導体を酸化する工程、
（ｃ）対応する式（Ｖ）のインデンアミド誘導体を得るために前記３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を脱水する工程、
（ｄ）対応する式（ＶＩ）のインデンアミン誘導体を得るために前記インデンアミド誘導体を脱アシル化する工程、および、
（ｅ）所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを得るために前記インデンアミン誘導体を水素化する工程、
を含み、
式中、
－ＲはＣ１～Ｃ６のアルキル基またはＣ６～Ｃ１０のアリール基から選択され、これらの基は１つ以上のＣ１～Ｃ６のアルキル基および／またはハロゲン原子で任意に置換され、
－Ｘは（ｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ６のアルキルスルホニルオキシ基、（ｉｖ）Ｃ６～Ｃ１０のアリールスルホニルオキシ基、（ｖ）ＲａがＣ１～Ｃ６のアルキル基であるＲａＣＯＯ基から選択される脱離基であり、（ｉｉｉ）～（ｖ）の基は１つ以上のハロゲン原子で任意に置換される、
付記１に記載の方法。
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
を含み、
【化21】
－ＲはＣ１～Ｃ６のアルキル基またはＣ６～Ｃ１０のアリール基から選択され、これらの基は１つ以上のＣ１～Ｃ６のアルキル基および／またはハロゲン原子で任意に置換され、
－Ｘは（ｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ６のアルキルスルホニルオキシ基、（ｉｖ）Ｃ６～Ｃ１０のアリールスルホニルオキシ基、（ｖ）ＲａがＣ１～Ｃ６のアルキル基であるＲａＣＯＯ基から選択される脱離基であり、（ｉｉｉ）～（ｖ）の基は１つ以上のハロゲン原子で任意に置換される、
付記１に記載の方法。
【0039】
（付記３）
工程（ｃ）は、工程（ｄ）の前もしくは後に実施される、またはこれらの２つの工程が同時に実施される、付記１または２に記載の方法。
工程（ｃ）は、工程（ｄ）の前もしくは後に実施される、またはこれらの２つの工程が同時に実施される、付記１または２に記載の方法。
【0040】
（付記４）
前記アシル化剤ＲＣ（Ｏ）Ｘは、アシルハロゲン化物およびアシル無水物から選択され、好ましくは塩化アセチル、無水酢酸またはそれらの混合物から選択される、付記１～３のいずれか１つに記載の方法。
前記アシル化剤ＲＣ（Ｏ）Ｘは、アシルハロゲン化物およびアシル無水物から選択され、好ましくは塩化アセチル、無水酢酸またはそれらの混合物から選択される、付記１～３のいずれか１つに記載の方法。
【0041】
（付記５）
前記工程（ａ）は、高温で実施され、好ましくは約８０℃～約１２０℃の範囲、より好ましくは約８０℃～約１００℃の範囲で実施される、付記１～４のいずれか１つに記載の方法。
前記工程（ａ）は、高温で実施され、好ましくは約８０℃～約１２０℃の範囲、より好ましくは約８０℃～約１００℃の範囲で実施される、付記１～４のいずれか１つに記載の方法。
【0042】
（付記６）
酸化の工程（ｂ）は、３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を生成するために、酸化剤、好ましくはＫＭｎＯ４、ＭｎＯ２、ＳｅＯ２、ＣｒＯ３またはそれらの混合物から選択される酸化剤の存在下において、前記インダンアミド誘導体を反応させる工程を含む、付記１～５のいずれか１つに記載の方法。
酸化の工程（ｂ）は、３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を生成するために、酸化剤、好ましくはＫＭｎＯ４、ＭｎＯ２、ＳｅＯ２、ＣｒＯ３またはそれらの混合物から選択される酸化剤の存在下において、前記インダンアミド誘導体を反応させる工程を含む、付記１～５のいずれか１つに記載の方法。
【0043】
（付記７）
脱水の工程（ｃ）は、インデンアミドを生成するために、好ましくはＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４またはそれらの混合物から選択される強酸の存在下において、有機溶媒、好ましくは極性溶媒、より好ましくはヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチルおよびそれらの混合物から選択される有機溶媒中に溶解した前記３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を反応させることを含む、付記１～６のいずれか１つに記載の方法。
脱水の工程（ｃ）は、インデンアミドを生成するために、好ましくはＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４またはそれらの混合物から選択される強酸の存在下において、有機溶媒、好ましくは極性溶媒、より好ましくはヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチルおよびそれらの混合物から選択される有機溶媒中に溶解した前記３－ヒドロキシルインダンアミド誘導体を反応させることを含む、付記１～６のいずれか１つに記載の方法。
【0044】
（付記８）
前記脱水の工程（ｃ）は、室温、好ましくは約２５℃～約４０℃の範囲で実施される、付記１～７のいずれか１つに記載の方法。
前記脱水の工程（ｃ）は、室温、好ましくは約２５℃～約４０℃の範囲で実施される、付記１～７のいずれか１つに記載の方法。
【0045】
（付記９）
脱アシル化の工程（ｄ）は、インデンアミンの付加塩を得るために、高温で、前記インデンアミドを強酸に接触させる工程を含み、接触後に所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを生成するために、前記付加塩が塩基溶液で処理される、付記１～８のいずれか１つに記載の方法。
脱アシル化の工程（ｄ）は、インデンアミンの付加塩を得るために、高温で、前記インデンアミドを強酸に接触させる工程を含み、接触後に所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを生成するために、前記付加塩が塩基溶液で処理される、付記１～８のいずれか１つに記載の方法。
【0046】
（付記１０）
工程（ｄ）における前記高温は、約９０℃～約１２０℃の範囲、より好ましくは約１００℃～約１２０℃の範囲である、付記１～９のいずれか１つに記載の方法。
工程（ｄ）における前記高温は、約９０℃～約１２０℃の範囲、より好ましくは約１００℃～約１２０℃の範囲である、付記１～９のいずれか１つに記載の方法。
【0047】
（付記１１）
工程（ｄ）における前記強酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４およびそれらの混合物から選択される、付記１～１０のいずれか１つに記載の方法。
工程（ｄ）における前記強酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４およびそれらの混合物から選択される、付記１～１０のいずれか１つに記載の方法。
【0048】
（付記１２）
工程（ｄ）における前記塩基は、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、ＫＯＨおよびそれらの混合物から選択される、付記１～１１のいずれか１つに記載の方法。
工程（ｄ）における前記塩基は、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、ＫＯＨおよびそれらの混合物から選択される、付記１～１１のいずれか１つに記載の方法。
【0049】
（付記１３）
前記水素化の工程（ｅ）は、所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを得るために、水素化触媒の存在下において、有機溶媒に溶解した前記インデンアミンを気体水素に接触させる工程を含む、付記１～１２のいずれか１つに記載の方法。
前記水素化の工程（ｅ）は、所望の（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを得るために、水素化触媒の存在下において、有機溶媒に溶解した前記インデンアミンを気体水素に接触させる工程を含む、付記１～１２のいずれか１つに記載の方法。
【0050】
（付記１４）
工程（ｅ）における前記有機溶媒は、極性溶媒、好ましくはヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチルおよびそれらの混合物から選択される極性溶媒である、付記１～１３のいずれか１つに記載の方法。
工程（ｅ）における前記有機溶媒は、極性溶媒、好ましくはヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチルおよびそれらの混合物から選択される極性溶媒である、付記１～１３のいずれか１つに記載の方法。
【0051】
（付記１５）
工程（ｅ）における前記水素化触媒は、（Ｘ）族金属触媒、好ましくはニッケル、パラジウムおよび白金、ならびにそれらの混合物から選択される（Ｘ）族金属触媒、より好ましくはＰｄ－Ｃ触媒である、付記１～１４のいずれか１つに記載の方法。
工程（ｅ）における前記水素化触媒は、（Ｘ）族金属触媒、好ましくはニッケル、パラジウムおよび白金、ならびにそれらの混合物から選択される（Ｘ）族金属触媒、より好ましくはＰｄ－Ｃ触媒である、付記１～１４のいずれか１つに記載の方法。
【0052】
（付記１６）
付記１～１５のいずれか１つに記載の方法で製造される、（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン。
付記１～１５のいずれか１つに記載の方法で製造される、（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン。
【0053】
（付記１７）
式Ｖ
の化合物であって、
式中、ＲはＣ１～Ｃ６のアルキル基またはＣ６～Ｃ１０のアリール基から選択され、これらの基は１つ以上のＣ１～Ｃ６のアルキル基および／またはハロゲン原子で任意に置換される、
化合物。
式Ｖ
【化22】
式中、ＲはＣ１～Ｃ６のアルキル基またはＣ６～Ｃ１０のアリール基から選択され、これらの基は１つ以上のＣ１～Ｃ６のアルキル基および／またはハロゲン原子で任意に置換される、
化合物。
【0054】
（付記１８）
Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４イル）アセトアミドである、付記１７に記載の化合物。
Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４イル）アセトアミドである、付記１７に記載の化合物。
【0055】
（付記１９）
（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンの製造のための式Ｖの化合物の使用。
（Ｒ，Ｓ）－７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンの製造のための式Ｖの化合物の使用。
【0056】
（付記２０）
前記化合物は、Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４イル）アセトアミドである、付記１９に記載の使用。
前記化合物は、Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４イル）アセトアミドである、付記１９に記載の使用。
【0057】
（付記２１）
式ＩＶ
の化合物であって、
式中、ＲはＣ１～Ｃ６のアルキル基またはＣ６～Ｃ１０のアリール基から選択され、これらの基は１つ以上のＣ１～Ｃ６のアルキル基および／またはハロゲン原子で任意に置換される、
化合物。
式ＩＶ
【化23】
式中、ＲはＣ１～Ｃ６のアルキル基またはＣ６～Ｃ１０のアリール基から選択され、これらの基は１つ以上のＣ１～Ｃ６のアルキル基および／またはハロゲン原子で任意に置換される、
化合物。
【0058】
（付記２２）
（Ｓ）－Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－３－ヒドロキシ－１Ｈ－インダン－４－イル）アセトアミドである、付記２１に記載の化合物。
（Ｓ）－Ｎ－（７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－３－ヒドロキシ－１Ｈ－インダン－４－イル）アセトアミドである、付記２１に記載の化合物。
【0059】
（付記２３）
７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４－アミンである、化合物。
７－フルオロ－１，１，３－トリメチル－１Ｈ－インデン－４－アミンである、化合物。