ホーム > 特許ランキング > バイオコン・リミテッド
特許7022747アモルファスサクビトリルバルサルタン三ナトリウムおよびその調製のためのプロセス
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-02-09
(45)【発行日】2022-02-18
(54)【発明の名称】アモルファスサクビトリルバルサルタン三ナトリウムおよびその調製のためのプロセス
(51)【国際特許分類】
C07C 233/51 20060101AFI20220210BHJP
C07C 231/24 20060101ALI20220210BHJP
A61K 31/216 20060101ALI20220210BHJP
A61K 31/41 20060101ALI20220210BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20220210BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20220210BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20220210BHJP
C07D 257/04 20060101ALN20220210BHJP
【ＦＩ】
C07C233/51 CSP
C07C231/24
A61K31/216
A61K31/41
A61K47/38
A61K47/26
A61P9/00
C07D257/04 E
【請求項の数】
3
(21)【出願番号】P 2019523566
(86)(22)【出願日】2017-10-28
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-01-30
(86)【国際出願番号】 IB2017056706
(87)【国際公開番号】W WO2018078592
(87)【国際公開日】2018-05-03
【審査請求日】2020-10-28
(31)【優先権主張番号】201641037145
(32)【優先日】2016-10-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(31)【優先権主張番号】201641038689
(32)【優先日】2016-11-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(31)【優先権主張番号】201641043910
(32)【優先日】2016-12-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(73)【特許権者】
【識別番号】506292941
【氏名又は名称】バイオコン・リミテッド
【住所又は居所原語表記】２０ｔｈ ＫＭ，Ｈｏｓｕｒ Ｒｏａｄ，Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｃｉｔｙ，Ｋａｒｎａｔａｋａ Ｂａｎｇａｌｏｒｅ ５６０ １００，Ｉｎｄｉａ
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】チャーユル，パレ ヴェンカタ，ラガヴェンドラ
(72)【発明者】
【氏名】パテル，プラティーク，ラメシュチャンドラ
(72)【発明者】
【氏名】ヴェヌ，スルネリマダ デヴァイア
(72)【発明者】
【氏名】ヴィドヤサガー，レディー アヴァトゥ
(72)【発明者】
【氏名】シャンムガサミー，ラジマヘンドラ
【審査官】高森 ひとみ
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１６／０７４６５１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】中国特許出願公開第１０５８３７４６４（ＣＮ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／１３５７５１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１６／１２５１２３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Ksander, Gary M. et al.，Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors，Journal of Medicinal Chemistry，1995年，38(10),，1689-700
【文献】平山令明編，有機化合物結晶作製ハンドブック －原理とノウハウ－，丸善株式会社，2008年07月25日，p.57-84
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ）適切な溶媒中で、Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルを、ナトリウム源と処理すること、ここで前記適切な溶媒はトルエン、ヘキサン、ヘプタン、ペットエーテル、キシレンおよびシクロヘキサンからなる群から選択される；ｂ）反応塊を加熱することおよび反応混合物からの水の共沸除去；
ｃ）水の共沸除去後に得られた懸濁液を２５～３０℃に冷却し、その後Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂを単離すること、
を含む、Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂの調製のためのプロセス。
【請求項2】
ナトリウム源が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、およびナトリウムエトキシドから選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
適切な溶媒が、ｎ－ヘプタンである、請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、本願明細書に参照として組み込まれた、我々のインド特許出願である２０１６年１０月２８日に出願されたＩＮ２０１６４１０３７１４５、２０１６年１１月１１日に出願されたＩＮ２０１６４１０３８６８９、および、２０１６年１２月２２日に出願されたＩＮ２０１６４１０４３９１０の優先権の利益を主張する。
本出願は、本願明細書に参照として組み込まれた、我々のインド特許出願である２０１６年１０月２８日に出願されたＩＮ２０１６４１０３７１４５、２０１６年１１月１１日に出願されたＩＮ２０１６４１０３８６８９、および、２０１６年１２月２２日に出願されたＩＮ２０１６４１０４３９１０の優先権の利益を主張する。
【0002】
本発明は、式－Ｉによって表されるサクビトリルバルサルタン三ナトリウム複合体のアモルファス形の調製のための方法、および、それらの調製のためのプロセスに関する。
【化1】
【0003】
本発明は、構造式－ＩＩによって表されるＮ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩［サクビトリルナトリウム］の新規な結晶形、および、それらの調製のためのプロセスにも、関する。
【化2】
【0004】
本発明は、構造式－Ｉによって表される（Ｓ）－Ｎ－（５ １－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩［バルサルタン二ナトリウム］の新規な結晶形、および、それらの調製のためのプロセスにも関する。
【化3】
【背景技術】
【0005】
開示の背景および先行技術
【0006】
ＥＮＴＲＥＳＴＯ（登録商標）は、サクビトリル、ネプリライシン阻害剤、およびバルサルタン（アンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤）の組合せであり、慢性心不全（ＮＹＨＡクラスＩＩ～ＩＶ）を有する患者において、心血管死および心不全のための１０日間の入院の危険率を低下させることを示し、駆出率を減少させた。
サクビトリルナトリウムは、ＵＳ ５２１７９９６ Ａにおいて、サクビトリルナトリウムの調製のための方法とともに開示されている。
サクビトリルナトリウムは、ＵＳ ５２１７９９６ Ａにおいて、サクビトリルナトリウムの調製のための方法とともに開示されている。
【0007】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９５， ３８ （１０）， ｐｐ １６８９－１７００は、サクビトリルナトリウムの調製のためのプロセスを開示している。
ＣＮ１０５５０３６３８Ａは、エタノールとテトロヒドロフラン（１：１）混合溶媒を使用しているサクビトリルナトリウムの調製のプロセスを開示している。
ＣＮ１０５５０３６３８Ａは、エタノールとテトロヒドロフラン（１：１）混合溶媒を使用しているサクビトリルナトリウムの調製のプロセスを開示している。
【0008】
ＣＮ１０５６９３５４３は、サクビトリルカリウム、マサクビトリルグネシウム、サクビトリルｔ－ブチルアミン塩、サクビトリルエタノールアミン塩、サクビトリルピペラジン、サクビトリルカルシウム塩、サクビトリルトリメタミン塩、サクビトリルトリエタノールアミン塩等のサクビトリルの種々の塩を、開示している。この特許出願は、Ｘ線粉末回折パターンのサクビトリルマグネシウムアモルファスαも開示している。
ＣＮ１０５８３７４６４は、アモルファス形とともに、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、およびＤ形などのサクビトリルナトリウムの種々の結晶形を開示している。
ＣＮ１０５８３７４６４は、アモルファス形とともに、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、およびＤ形などのサクビトリルナトリウムの種々の結晶形を開示している。
【0009】
本中国特許出願は、Ｘ線粉末回折パターン（Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する）によって特徴づけられる結晶形Ａのサクビトリルナトリウムを開示し、特徴的回折ピークに対応する２θ値は、６．０±０．２°、６．６±０．２°、９．０±０．２°、１２．２±０．２°、１３．２±０．２°、１５．１±０．２°、１７．１±０．２°、１７．８±０．２°、１８．３±０．２°、１９．２±０．２°、１９．７±０．２°、２０．２±０．２°、２０．８±０．２°、２１．４±０．２°、２１．６±０．２°、２２．６±０．２°、２６．７±０．２°である。
【0010】
本中国特許出願は、Ｘ線粉末回折パターン（Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する）によって特徴づけられる結晶形Ａのサクビトリルナトリウムを開示し、特徴的回折ピークに対応する２θ値は、６．１±０．２°、７．１±０．２°、７．７±０．２°、１１．８±０．２°、１２．３±０．２°、１２．６±０．２°、１３．６±０．２°、１５．４±０．２°、１６．４±０．２°、１９．９±０．２°、２０．１±０．２°、２３．７±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°である。
【0011】
本中国特許出願は、Ｘ線粉末回折パターン（Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する）によって特徴づけられる結晶形Ａのサクビトリルナトリウムを開示し、特徴的回折ピークに対応する２θ値は、６．３±０．２°、７．３±０．２°、１２．７±０．２°、１４．７±０．２°、１５．９±０．２°、１８．５±０．２°、１９．２±０．２°、２２．４±０．２°、２２．７±０．２°、２３．６±０．２°、２７．０±０．２°である。
【0012】
本中国特許出願は、Ｘ線粉末回折パターン（Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する）によって特徴づけられる結晶形Ａのサクビトリルナトリウムを開示し、特徴的回折ピークに対応する２θ値は、６．３±０．２°、７．３±０．２°、１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１６．６±０．２°、１７．０±０．２°、１８．５±０．２°、２０．０±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．９±０．２°、２６．３±０．２°、２７．１±０．２°である。
【0013】
ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２０１６０７４６５１Ａ１は、種々のサクビトリルアミン塩結晶を、開示している。本ＰＣＴ公開は、サクビトリルとシクロヘキシルアミンの塩結晶を開示し、特徴的回折ピークに対応する２θ値は、７．４、１５．０、１８．０、１９．９、２１．６（°±０．２°２θ）であり；サクビトリルとイソプロピルアミンの塩結晶の特徴的回折ピークに対応する２θ値は、３．１、９．５、１２．６、１８．５、２４．６（°±０．２°２θ）であり；そして、サクビトリルとイソプロピルアミンの塩結晶の特徴的回折ピークに対応する２θ値は、８．０、９．８、１６．１、１７．８、２０．２（°±０．２°２θ）である。
【0014】
ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２０１６０７４６５１Ａ１は、サクビトリルカルシウム塩の種々の結晶および半結晶形を開示している。本ＰＣＴは、特徴的回折ピークに対応する２θ値を伴うサクビトリルカルシウム塩結晶の結晶形Ｉを開示している：：値は、３．６、６．４、８．４、１０．８、１４．５、１７．７、２０．６および２２．５（°±０．２°２θ）である。本ＰＣＴは、特徴的回折ピークに対応する２θ値を伴うサクビトリルカルシウム塩結晶の結晶形ＩＩを開示している：：値は、３．２、７．４、１１．４、１２．９、１６．２、１８．７、２２．５、２３．７および２７．１（°±０．２°２θ）である。
【0015】
本ＰＣＴは、特徴的回折ピークに対応する２θ値を伴うサクビトリルカルシウム塩の半結晶形ＩＩＩを開示している：：値は、４．０および４．７±０．２°である。本ＰＣＴは、特徴的回折ピークに対応する２θ値を伴うサクビトリルカルシウム塩の半結晶形ＩＶを開示している：：値は、４．６、６．４および１４．３±０．２°である、本ＰＣＴ公開は、サクビトリルカルシウム塩と、サクビトリルカルシウム塩結晶との比較安定性の検討を開示している。この検討は、８０℃の温度、０％の相対湿度（Ｒｈ）および７５％Ｒｈで、３日間暴露したサクビトリルのカルシウム塩（形Ｉ）の試料を示す。サクビトリルカルシウム塩の結晶状態は、この期間、変化しなかった。同様の試験が、サクビトリルのナトリウム塩によっても、実行され、高率の多形不安定性を示し、そして、７５％Ｒｈで、試料は、完全にアモルファスになった（表１参照）。
このように、簡便で費用対効果があることに関わるプロセスを伴う、サクビトリルナトリウムの安定な結晶多形を開発する必要性が、ある。
【表1】
【0016】
ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２００７０５６５４６Ａ１は、バルサルタン二ナトリウム塩結晶を開示しているが、その調製のためのいかなる分析データまたはプロセスも開示していない；
【0017】
ＰＣＴの公開Ｎｏ．ＷＯ２００２０６２５３Ａ１は、アモルファスおよびバルサルタン二ナトリウム塩結晶を開示している；該公開の例５は、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混合し、蒸発によって濃縮して、エタノール中のバルサルタンを溶解することに関わる、バルサルタン二ナトリウム塩の調製のためのプロセスを開示し、そして、残渣はエタノールおよび酢酸エチルそれぞれによって蒸発される。白い残渣は、熱アセトニトリル中で撹拌され、室温で、吸引によって濾過される。８０℃での高減圧乾燥によって、白色粉体として（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈテトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イルメチル］ ― アミン二ナトリウム塩が、産生される。２６０℃からの融点、２９５℃での褐色がかった変色。それがアモルファスであるか結晶であるかどうかの生成物の性質に関して、提供される参照はない。
【0018】
同じＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２００２０６２５３の例１１は、バルサルタン二ナトリウム塩の水和物（２．４±１．０モルＨ２Ｏ）の調製のためのプロセスを開示している。イソプロパノール中のバルサルタン溶液は、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に、約２５℃で滴下により加えられた。透明溶液（ｐＨ７．２）は、減圧下において約４０℃で濃縮された。該二ナトリウム塩のアモルファス残渣は、１００ｍｌのイソプロパノール中に懸濁され、そして、減圧下において約４０℃でもう一度濃縮し脱気することによって、水は取り除かれた。アモルファス残渣は、約４０℃で、７５ｍｌのアセトン中および２ｍｌの水中に懸濁された。約２５～３０℃で、２００ｍｌの３級－ブチルメチルエーテルが加えられ、それによって、最初にべたついた成分は、結晶懸濁液に徐々に変換された。一晩約２５℃で撹拌した後に、懸濁液は、１０℃に冷却され、約１時間後に、大気の湿気を除去する間、吸引によって濾過された。２０ｍｌの３級－ブチルメチルエーテルによって洗浄される。湿ったフィルターケーキは、一晩約３０ｍｂａｒおよび３０℃で乾燥された。無色でわずかに吸湿性の結晶粉末が、得られた。提供されたＸＲＤ回折図はなく、しかし、強度を有する２θ値は、以下のように提供される。
【表2】
【0019】
記載された上記のプロセスは、面倒なうえに費用対効果が低い。また、例１１に開示されるように、バルサルタン二ナトリウム結晶水和物は、吸湿性であり、よって、安定であり得ず、貯蔵寿命は、影響を受ける。このように、簡便で費用対効果があることに関わるプロセスを伴う、バルサルタン二ナトリウムの安定な結晶多形を開発する必要性が、ある。
【0020】
ＵＳ特許Ｎｏ．８，８７７，９３８Ｂ２は、結晶形の［３－（（１Ｓ、３Ｒ）－１－ビフェニル－４－イル－メチル－３－エトキシカルボニル－１－ブチルカルバモイル）プロピオン酸－（Ｓ）－３'－メチル－２'（ペンタノイル｛２¨－（テトラゾール－５－イルアート）ビフェニル－４'－イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム塩半五水和物を開示している。
【0021】
ＥＰ特許出願Ｎｏ．２３４０８２８は、アモルファス形の［３－（（１Ｓ、３Ｒ）－１－ビフェニル－４－イル－メチル－３－エトキシカルボニル－１－ブチルカルバモイル）プロピオン酸－（Ｓ）－３'－メチル－２'（ペンタノイル｛２¨－（テトラゾール－５－イルアート）ビフェニル－４'－イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム塩を開示している。
【0022】
ＣＮ１０５４６１６４７出願は、α、βおよびγアモルファス形の［３－（（１Ｓ、３Ｒ）－１－ビフェニル－４－イルメチル－３－エトキシカルボニル－１－ブチルカルバモイル）プロピオン酸－（Ｓ）－３'－メチル－２'（ペンタノイル｛２¨－（テトラゾール－５－イルアート）ビフェニル－４'－イルメチル｝アミノ）酪酸］ナトリウム塩を開示している。
【0023】
ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ ２００７０５６５４６Ａ１は、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムアモルファスおよびそれらの調製のための種々のプロセスを開示している。
記載された上記のプロセスは、面倒なうえに費用対効果が低い。このように、簡便で費用対効果があることに関わるプロセスを伴う、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムの安定なアモルファス形を開発する必要性が、ある。
記載された上記のプロセスは、面倒なうえに費用対効果が低い。このように、簡便で費用対効果があることに関わるプロセスを伴う、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムの安定なアモルファス形を開発する必要性が、ある。
【発明の概要】
【0024】
本発明の１側面は、Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂ１およびそれらの調製のためのプロセスを提供することである。
【0025】
本発明の第２の側面は、適切な溶媒にＮ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩を溶解し、続いて適切な時間の間に高温で撹拌し、続いて周囲温度に冷却し、続いてＮ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂ１を単離することによって、Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂ１を調製するためのプロセスを、提供することである。
【0026】
本発明の第３の側面は、Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂ２およびそれらの調製のためのプロセスを提供することである。
【0027】
本発明の第４の側面は、適切な溶媒中で、水性ＨＣｌを使用した遊離酸の中にＮ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルカルシウム塩を酸性化することによって、Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂ２を調製するためのプロセスに関する。適切な溶媒中で適切な塩基とＮ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルを反応させて、適切な時間に周囲温度で撹拌し、続いて周囲温度に冷却し、続いてＮ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂ２を単離すること。
【0028】
本発明の第５の側面は、Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂの調製オンためのプロセスを提供することである。
【0029】
本発明の第６の側面は、適切な溶媒中で、水性ＨＣｌを使用した遊離酸の中にＮ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルカルシウム塩を酸性化することによって、Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂを調製するためのプロセスに関する。適切な溶媒中で適切な塩基とＮ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルを反応させて、適切な時間に周囲温度で撹拌し、続いて周囲温度に冷却し、続いてＮ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂを単離すること。
【0030】
本発明の第７の側面は、（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イルメチル］－アミン二ナトリウム塩の結晶形Ｂを提供することである。
【0031】
本発明の第８の側面は、（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イルメチル］－アミン二ナトリウム塩アモルファスから（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の結晶形Ｂを提供することである。
【0032】
本発明の第９の側面は、適切なナトリウム源の存在のもと適切な溶媒中で、（Ｓ）－Ｎ－（１つの－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イルメチル］－アミンアモルファスを溶解し、高い温度で撹拌し、溶剤を共沸で除去し、続いてＮ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂを単離することによって、（Ｓ）－Ｎ－（１つの－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の結晶形Ｂを提供することである。
【0033】
本発明の第１０の側面は、芳香族炭化水素を溶媒として使用して、アモルファス（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イルメチル］－アミン二ナトリウム塩から（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の結晶形Ｐを提供することである。
【0034】
本発明の第１１の側面は、ナトリウム源と適切な溶媒を使用して、（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イルメチル］－アミンアモルファスから（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の結晶形Ｂを提供することである。
【0035】
本発明の第１２の側面は、適切な溶媒中でサクビトリルバルサルタン三ナトリウムを溶解することによって、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形を調製するためのプロセスに関する。
【0036】
本発明の第１３の側面は、サクビトリルカルシウム塩をサクビトリル遊離酸に酸性化し、適切な溶媒の存在下で、水酸化ナトリウムとバルサルタンで処理することによって、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形を調製するためのプロセスに関する。
【0037】
本発明の第１４の側面は、サクビトリルカルシウム塩をサクビトリル遊離酸に酸性化し、適切な溶媒の存在下で、水酸化ナトリウム、添加剤およびバルサルタンで処理することによって、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス個体のディスパージョンを調製するためのプロセスに関する。
【0038】
本発明に使用される用語「適切な溶媒」は、「脂肪族炭化水素溶媒」、例えばヘプタン、ヘキサン、ペンタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、エチルアセタート、メチルアセタート、イソプロピルアセタート、ｎ－ブチルアセタート、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、３級－ブタノール等、「ポリヒドロキシアルカン」、例えばエチレングリコール、プロパン１，２ジオール、プロパン１，３ジオール、ブタン１，２ジオール、ブタン２，３ジオール、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン等から選択されるが、これに限定されない。
【0039】
本発明において使用される用語「ナトリウム源」は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどから選択されるが、これに限定されない。
【0040】
本発明において使用される用語「添加剤」は、セルロース微結晶、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、マンニトール、ソルビトールなどから選択されるが、これに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【0041】
開示が容易に理解されることができ、実質的に実行に移されることができるために、参照は、添付の図に図示されるように、ここで、例示的実施形態とされる。以下の詳細な説明を伴う図は、中に組み込まれて、明細書の部分を形成し、更に実施形態を図示し、種々の原理および利点を説明するのに役立ち、ここで本開示に従って：
【0042】
【図1】図１は、Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂ１のＰＸＲＤパターンを図示する。
【図2】図２は、Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂ２のＰＸＲＤパターンを図示する。
【図4】図４は、（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の結晶形ＢのＰＸＲＤパターンを図示する。
【図5】図５は、（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の結晶形ＢのＩｒパターンを図示する。
【0043】
上記の図中で表される化合物の分析方法は、以下のとおりである：
ＰＸＲＤ分析
約３００ ｍｇの粉末試料が、試料ホルダー上へとられ、ガラススライドによって、試料ホルダー上に一様にきつく詰められ、そして、粉末Ｘ線回折は、Ｃｕ－ＫαＸ線照射（λ＝１．５４０６Å）を４０ｋＶ、３０ｍＡの電力で使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計（Ｂｒｕｋｅｒ－ＡＸＳ、カールスルーエ、ドイツ）上に記録された。
Ｘ線回折パターンは、１°／分のスキャン速度で、２θ範囲３－５０°にわたって、収集された。
ＰＸＲＤ分析
約３００ ｍｇの粉末試料が、試料ホルダー上へとられ、ガラススライドによって、試料ホルダー上に一様にきつく詰められ、そして、粉末Ｘ線回折は、Ｃｕ－ＫαＸ線照射（λ＝１．５４０６Å）を４０ｋＶ、３０ｍＡの電力で使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計（Ｂｒｕｋｅｒ－ＡＸＳ、カールスルーエ、ドイツ）上に記録された。
Ｘ線回折パターンは、１°／分のスキャン速度で、２θ範囲３－５０°にわたって、収集された。
【0044】
ＤＳＣ分析
ＤＳＣは、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２２ｅモジュール上で、遂行された。４～６ ｍｇの試料が、圧着されているが、抜け口があるアルミニウム試料パンに置かれた。温度範囲は、３０～２５０℃＠１０℃／分からであった。試料は、８０ｍｌ／分で流れる窒素流によってパージされた。
ＤＳＣは、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２２ｅモジュール上で、遂行された。４～６ ｍｇの試料が、圧着されているが、抜け口があるアルミニウム試料パンに置かれた。温度範囲は、３０～２５０℃＠１０℃／分からであった。試料は、８０ｍｌ／分で流れる窒素流によってパージされた。
【0045】
Ｉｒ分析
Ｉｒは、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＮＩＣＯＬＥＴ－ｉＳ５０－ＦＴＩＲ）上で遂行された。約５ｍｇの試料が、ダイヤモンドＡＴＲ試料採取ステーションの領域に広げられ、試料スペクトル４０００ｃｍ－１～４００ｃｍ－１の間で収集され、範囲の適切な強度のスペクトル（２０００ｃｍ－１で６０％を超えるトランスミッション）を得た。
Ｉｒは、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＮＩＣＯＬＥＴ－ｉＳ５０－ＦＴＩＲ）上で遂行された。約５ｍｇの試料が、ダイヤモンドＡＴＲ試料採取ステーションの領域に広げられ、試料スペクトル４０００ｃｍ－１～４００ｃｍ－１の間で収集され、範囲の適切な強度のスペクトル（２０００ｃｍ－１で６０％を超えるトランスミッション）を得た。
【0046】
発明の詳細な説明
本発明において使用される用語「適切な溶媒」は、「エステル溶媒」、たとえば酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチルなど；「エーテル溶媒」、たとえばテトロヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル３級－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１ ，４－ジオキサンなど；「炭化水素溶媒」、たとえばトルエン、ヘキサン、ヘプタン、ペットエーテル、キシレン、シクロヘキサンなど；「極性非プロトン性溶媒」、たとえばジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎメチル－２－ピロリドンなど；「ケトン溶媒」、たとえばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど；「アルコール溶媒」、たとえばメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、３級－ブタノールなど；「塩化溶媒」、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素など；「ニトリル溶媒」、たとえばアセトニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルなど；「極性溶媒」、たとえば水またはその混合物など；「脂肪族炭化水素溶媒」、たとえばヘプタン、ヘキサン、ペンタンなど；；「脂肪族炭化水素溶媒」、たとえばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、３級－ブタノールなど、「ポリヒドロキシアルカン」、たとえばエチレングリコール、プロパン１，２ジオール、プロパン１，３ジオール、ブタン１，２ジオール、ブタン２，３ジオール、芳香族炭化水素溶媒、たとえばトルエン、ベンゼンなどから選択されるが、これに限られない。
本発明において使用される用語「適切な溶媒」は、「エステル溶媒」、たとえば酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチルなど；「エーテル溶媒」、たとえばテトロヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル３級－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１ ，４－ジオキサンなど；「炭化水素溶媒」、たとえばトルエン、ヘキサン、ヘプタン、ペットエーテル、キシレン、シクロヘキサンなど；「極性非プロトン性溶媒」、たとえばジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎメチル－２－ピロリドンなど；「ケトン溶媒」、たとえばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど；「アルコール溶媒」、たとえばメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、３級－ブタノールなど；「塩化溶媒」、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素など；「ニトリル溶媒」、たとえばアセトニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルなど；「極性溶媒」、たとえば水またはその混合物など；「脂肪族炭化水素溶媒」、たとえばヘプタン、ヘキサン、ペンタンなど；；「脂肪族炭化水素溶媒」、たとえばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、３級－ブタノールなど、「ポリヒドロキシアルカン」、たとえばエチレングリコール、プロパン１，２ジオール、プロパン１，３ジオール、ブタン１，２ジオール、ブタン２，３ジオール、芳香族炭化水素溶媒、たとえばトルエン、ベンゼンなどから選択されるが、これに限られない。
【0047】
本発明において使用される用語「ナトリウム源」は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどから選択されるが、これに限定されない。
【0048】
本発明の態様は、以後具体的な例を使用して、本願明細書において更に記載される。該例は、発明の一定の実施形態のより良い理解のために提供され、そして、いかなる方法においても、それらの範囲を限定しない。本願に記載の教示および本発明の技術分野の一般的な技術を用いる当業者にとって明らかな、可能な修飾および等価物も、この明細書の部分を形成し、その範囲内に含まれることが、意図される。
【0049】
例１：Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂ１の調製。
メチルイソブチルケトン（５ｍｌ）のアモルファスサクビトリルナトリウム（１ｇ）を、２５～３０℃で１０分間撹拌した。反応塊の温度を４０～４５℃まで上げ、透明溶液を得た。４０～４５℃で１時間、反応塊を撹拌した。撹拌する間、透明溶液は、結晶懸濁液に徐々に変換した。その後、懸濁液を、２５～３０℃に冷却した。懸濁液を、同じ温度で６０分間撹拌した。固体を、濾過によって収集し、減圧下において、３０～３５℃で１２時間乾燥し、Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩を、結晶形Ｂ１として、産生した。
メチルイソブチルケトン（５ｍｌ）のアモルファスサクビトリルナトリウム（１ｇ）を、２５～３０℃で１０分間撹拌した。反応塊の温度を４０～４５℃まで上げ、透明溶液を得た。４０～４５℃で１時間、反応塊を撹拌した。撹拌する間、透明溶液は、結晶懸濁液に徐々に変換した。その後、懸濁液を、２５～３０℃に冷却した。懸濁液を、同じ温度で６０分間撹拌した。固体を、濾過によって収集し、減圧下において、３０～３５℃で１２時間乾燥し、Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩を、結晶形Ｂ１として、産生した。
【0050】
Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の形Ｂ１のＰＸＲＤパターンを、図１に示す。
【0051】
ＩＲ（ｃｍ－１）：５１４．６２、６０３．４０、６５１．２６、６９５．７０、７３３．５８、７６０．９３、８１９．７５、８５０．６０、９３６．３５、１，００８．０３、１，０２５．２３、１，０８５．２３、１，１５９．２０、１，１９０．９４、１，２６５．０８、１，４０９．０４、１，４８７．３６、１，５６２．７８、１，６４６．９９、１，７２１．９１、２，９３６．１６、２，９７７．４３、３，３３６．９１。
【0052】
例２：Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂ２の調製。
酢酸エチル中のサクビトリルカルシウム（２５ｇ．）に５Ｎ ＨＣｌを加え、ｐＨを１～１．５まで調整し、１０～２０分間撹拌した。反応塊を水で希釈し、層に分離した。水性層を酢酸エチルによって抽出し、有機層と統合させ、濃縮して、サクビトリル遊離酸を産生した。サクビトリル遊離酸の濃縮された塊に、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）（３．０ｖｏｌ）および０．５Ｎ ＮａＯＨ（０．９ｅｑ）を加えた。反応塊を、２５℃で２時間撹拌した。反応塊を濃縮し、アセトニトリルを除去した。
酢酸エチル中のサクビトリルカルシウム（２５ｇ．）に５Ｎ ＨＣｌを加え、ｐＨを１～１．５まで調整し、１０～２０分間撹拌した。反応塊を水で希釈し、層に分離した。水性層を酢酸エチルによって抽出し、有機層と統合させ、濃縮して、サクビトリル遊離酸を産生した。サクビトリル遊離酸の濃縮された塊に、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）（３．０ｖｏｌ）および０．５Ｎ ＮａＯＨ（０．９ｅｑ）を加えた。反応塊を、２５℃で２時間撹拌した。反応塊を濃縮し、アセトニトリルを除去した。
【0053】
ＭＤＣ（３．０ｖｏｌ）およびトルエン（６．０ｖｏｌ）を、残渣に加え、５０℃で５．０ｖｏｌ段階に部分的に濃縮し、その後ｎ－ヘプタン（５．０ｖｏｌ）を加えた。得られた固体を、１時間撹拌した。該個体を、濾過し、ｎ－ヘプタンで洗浄した。サクビトリルナトリウムを、減圧下において５０℃で乾燥させた。
【0054】
Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の形Ｂ１のＰＸＲＤパターンを、図２に示す。
【0055】
ＩＲ（ｃｍ－１）：４９７．７５、５５２．９８、６０８．３７、６５１．２９、６９２．６７、７３２．２２、７６０．９１、８１２．９７、８３９．３７、８７２．２９、９０９．９６、９３３．２９、１，０１５．４９、１，０９９．６４、１，１２８．１３、１，１６２．１５、１，１８９．９１、１，２４２．８１、１，２７０．８８、１，２９６．５９、１，３７２．０８、１，４１６．３１、１，４３４．９４、１，４８７．７５、１，５２３．６４、１，５６４．１８、１，６４７．９６、１，７０８．７０、１，７３１．６６、２，９１６．４４、２，９７８．８８、３，０３０．２１、３，３５１．０１。
【0056】
例３：Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂの調製。
サクビトリルナトリウムアモルファス（１ｇ）を、ｎ－ヘプタン（５０ｍｌ）に加え、２５～３０℃で１０分間撹拌した。反応塊の温度を９０～９５℃までゆっくり上げ、水を共沸で取り除いた。共沸蒸留の間、透明溶液は、結晶懸濁液に徐々に変換した。懸濁液を、２５～３０℃まで冷却した。懸濁液を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。
サクビトリルナトリウムアモルファス（１ｇ）を、ｎ－ヘプタン（５０ｍｌ）に加え、２５～３０℃で１０分間撹拌した。反応塊の温度を９０～９５℃までゆっくり上げ、水を共沸で取り除いた。共沸蒸留の間、透明溶液は、結晶懸濁液に徐々に変換した。懸濁液を、２５～３０℃まで冷却した。懸濁液を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。
【0057】
固体を、濾過によって収集し、減圧下において、３０～３５℃で１２時間乾燥し、Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩を、結晶形Ｂとして、産生した。
【0058】
例４：Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形Ｂの調製。
酢酸エチル（７．０ｖｏｌ）中のサクビトリルカルシウム（１．０ｋｇ．）に５Ｎ ＨＣｌを加え、ｐＨ１～１．５まで調整し、１０～２０分間撹拌した。反応塊を水で希釈し、水性層に分離した。水性層を酢酸エチルによって抽出し、有機層と統合させ、濃縮して、サクビトリル遊離酸を産生した。サクビトリル遊離酸の濃縮塊に、ｎ－ヘプタン（１０．０Ｖ）および水性ＮａＯＨ（０．９ｅｑ．）を加え、２５～３０℃で１０分間撹拌した。反応塊の温度を９０～９５℃までゆっくり上げ、水を共沸で取り除いた。透明溶液は、結晶懸濁液に徐々に変換した。懸濁液を、２５～３０℃に冷却した。懸濁液を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。
酢酸エチル（７．０ｖｏｌ）中のサクビトリルカルシウム（１．０ｋｇ．）に５Ｎ ＨＣｌを加え、ｐＨ１～１．５まで調整し、１０～２０分間撹拌した。反応塊を水で希釈し、水性層に分離した。水性層を酢酸エチルによって抽出し、有機層と統合させ、濃縮して、サクビトリル遊離酸を産生した。サクビトリル遊離酸の濃縮塊に、ｎ－ヘプタン（１０．０Ｖ）および水性ＮａＯＨ（０．９ｅｑ．）を加え、２５～３０℃で１０分間撹拌した。反応塊の温度を９０～９５℃までゆっくり上げ、水を共沸で取り除いた。透明溶液は、結晶懸濁液に徐々に変換した。懸濁液を、２５～３０℃に冷却した。懸濁液を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。
【0059】
固体を、濾過によって収集し、減圧下において、３０～３５℃で１２時間乾燥し、Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩０．８ｋｇを、結晶形Ｂとして、産生した。
【0060】
Ｎ－（３－カルボキシル－１－オキソプロピル）－（４ｓ）－（ｐ－フェニルフェニルメチル）－４－アミノ－２Ｒ－メチル酪酸エチルエステルナトリウム塩の結晶形ＢのＰＸＲＤパターンを、図３に示す。
【0061】
例５：（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の結晶形Ｂの調製。
（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩（３．０ｇ）をＲＢＦ中にとり、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）（１５０ｍｌ）を加えた。反応塊の温度をゆっくり上げ還流させ、水を共沸で取り除いた。共沸蒸留の間、透明溶液は、結晶懸濁液に徐々に変換した。このように形成された懸濁液を、８５～９０℃に冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。
反応塊を濾過した。
（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩（３．０ｇ）をＲＢＦ中にとり、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）（１５０ｍｌ）を加えた。反応塊の温度をゆっくり上げ還流させ、水を共沸で取り除いた。共沸蒸留の間、透明溶液は、結晶懸濁液に徐々に変換した。このように形成された懸濁液を、８５～９０℃に冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。
反応塊を濾過した。
【0062】
湿ったケーキを、減圧下において３０－３５℃で１０～１２時間乾燥し、（Ｓ）－Ｎ－（１つの－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の結晶形Ｂ（２．５ｇ）を産生した。
【0063】
例６：（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の結晶形Ｂの調製。
ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）２５０ｍｌ中の（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミンアモルファス（５．０ｇ）の溶液に、５０％水性水酸化ナトリウム（０．９６ｇ．）溶液を加えた。反応塊の温度を上げ還流させ、水を共沸で取り除いた。共沸蒸留の間、透明溶液は、結晶懸濁液に徐々に変換した。懸濁液を、８５～９０℃に冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。
ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）２５０ｍｌ中の（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミンアモルファス（５．０ｇ）の溶液に、５０％水性水酸化ナトリウム（０．９６ｇ．）溶液を加えた。反応塊の温度を上げ還流させ、水を共沸で取り除いた。共沸蒸留の間、透明溶液は、結晶懸濁液に徐々に変換した。懸濁液を、８５～９０℃に冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。
【0064】
湿ったケーキを、減圧下において３０－３５℃で１０～１２時間乾燥し、（Ｓ）－Ｎ－（１つの－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の結晶形Ｂ（４．４８ｇ）を産生した。
【0065】
例７：（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の結晶形Ｂの調製。
メタノール溶液（０．８８ｋｇ）中の３０％ナトリウムメトキシド溶液を、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）（１０ｖｏｌ）中の（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミンアモルファス（１．０ｋｇ）の溶液に、加えた。反応塊の温度を上げ還流させ、メタノールを共沸で取り除いた。懸濁液を、還流下において、約２時間維持した。懸濁液を、約２５～３０℃に冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。
メタノール溶液（０．８８ｋｇ）中の３０％ナトリウムメトキシド溶液を、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）（１０ｖｏｌ）中の（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミンアモルファス（１．０ｋｇ）の溶液に、加えた。反応塊の温度を上げ還流させ、メタノールを共沸で取り除いた。懸濁液を、還流下において、約２時間維持した。懸濁液を、約２５～３０℃に冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。
【0066】
湿ったケーキを、減圧下において６５～８０℃で１０～１２時間乾燥し、（Ｓ）－Ｎ－（１つの－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の結晶形Ｂ０．８８Ｋｇを産生した。
【0067】
（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の形ＢのＰＸＲＤパターンを図４に示す。
【0068】
ＩＲ（ｃｍ－１）：５６１．００、６６９．４２、７４６．３７、７６０．４７、７８５．７４、８１４．６８、８６１．０８、９４２．０２、９７４．８７、１，０１１．０５、１，１０１．８３、１，１３７．１６、１，１７６．２３、１，２０３．４８、１，２６５．４８、１，３０３．８４、１，３５９．１４、１，４０５．６２、１，４５９．７４、１，５０７．８８、１，６１８．０７、２，８７１．７６、２，９３１．８２、２，９６０．３６、３，４０６．６１。
【0069】
（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の結晶形ＢのＩＲパターンを、図５に示す。
【0070】
例８：（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の結晶形Ｐの調製。
トルエン１００ｍｌ中の（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミンアモルファス（２．０ｇ）の溶液に、５０％水性水酸化ナトリウム（０．３８ｇ．）溶液を加えた。反応塊の温度を上げ還流させ、水を共沸で取り除いた。共沸蒸留の間、透明溶液は、結晶懸濁液に徐々に変換した。懸濁液を、８５～９０℃に冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。
トルエン１００ｍｌ中の（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミンアモルファス（２．０ｇ）の溶液に、５０％水性水酸化ナトリウム（０．３８ｇ．）溶液を加えた。反応塊の温度を上げ還流させ、水を共沸で取り除いた。共沸蒸留の間、透明溶液は、結晶懸濁液に徐々に変換した。懸濁液を、８５～９０℃に冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。
【0071】
湿ったケーキを、減圧下において３０－３５℃で１０～１２時間乾燥し、（Ｓ）－Ｎ－（１つの－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の結晶形Ｐ（１．８１ｇ）を産生した。
【0072】
（Ｓ）－Ｎ－（１－カルボキシ－２－メチル－プロプ－１－イル）－Ｎ－ペンタノイル－Ｎ－［２'－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ビフェニル－４－イル－メチル］－アミン二ナトリウム塩の形ＰのＰＸＲＤパターンを図６に示す。
【0073】
ＩＲ（ｃｍ－１）：５６１．０１、７４４．４３、７６０．４１、９４１．６４、９７５．１１、１，０１３．３２、１，１０５．３３、１，１３５．８５、１，１７５．０４、１，２０７．２５、１，２６２．４９、１，３６１．２８、１，４０４．２８、１，４５９．８５、１，５０７．６１、１，６２９．０５、２，８７１．７４、２，９５９．９３、３，４２０．９３。
【0074】
例９：サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形の調製。
還流温度下において、サクビトリルバルサルタン三ナトリウム（１．０ｇ．）を、ヘプタン（５０ｍｌ）およびエチレングリコール（０．２２ｇ．）の混合物中に溶解した。共沸蒸留によって、反応塊の水を除去し、続いて新鮮なヘプタンによって５回ストリッピングした。懸濁液を、２５～３０℃まで冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。湿ったケーキを、減圧下において３０～３５℃で１０～１２時間乾燥し、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形を産生した。含水量２．３８％。
還流温度下において、サクビトリルバルサルタン三ナトリウム（１．０ｇ．）を、ヘプタン（５０ｍｌ）およびエチレングリコール（０．２２ｇ．）の混合物中に溶解した。共沸蒸留によって、反応塊の水を除去し、続いて新鮮なヘプタンによって５回ストリッピングした。懸濁液を、２５～３０℃まで冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。湿ったケーキを、減圧下において３０～３５℃で１０～１２時間乾燥し、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形を産生した。含水量２．３８％。
【0075】
例１０：サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形の調製。
還流温度下において、サクビトリルバルサルタン三ナトリウム（１．０ｇ．）を、ヘプタン（５０ｍｌ）およびエチレングリコール（０．１１ｇ．）の混合物中に溶解した。共沸蒸留によって、反応塊の水を除去し、続いて新鮮なヘプタンによって５回ストリッピングした。懸濁液を、２５～３０℃まで冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。湿ったケーキを、減圧下において３０～３５℃で１０～１２時間乾燥し、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形を産生した。含水量１．３５％。
還流温度下において、サクビトリルバルサルタン三ナトリウム（１．０ｇ．）を、ヘプタン（５０ｍｌ）およびエチレングリコール（０．１１ｇ．）の混合物中に溶解した。共沸蒸留によって、反応塊の水を除去し、続いて新鮮なヘプタンによって５回ストリッピングした。懸濁液を、２５～３０℃まで冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。湿ったケーキを、減圧下において３０～３５℃で１０～１２時間乾燥し、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形を産生した。含水量１．３５％。
【0076】
例１１：サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形の調製。
還流温度下において、サクビトリルバルサルタン三ナトリウム（１．０ｇ．）を、ヘプタン（５０ｍｌ）およびプロパン１，２ジオール（０．２７ｇ．）の混合物中に溶解した。共沸蒸留によって、反応塊の水を除去し、続いて新鮮なヘプタンによって５回ストリッピングした。懸濁液を、２５～３０℃まで冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。湿ったケーキを、減圧下において３０～３５℃で１０～１２時間乾燥し、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形を産生した。含水量２．４８％。
還流温度下において、サクビトリルバルサルタン三ナトリウム（１．０ｇ．）を、ヘプタン（５０ｍｌ）およびプロパン１，２ジオール（０．２７ｇ．）の混合物中に溶解した。共沸蒸留によって、反応塊の水を除去し、続いて新鮮なヘプタンによって５回ストリッピングした。懸濁液を、２５～３０℃まで冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。湿ったケーキを、減圧下において３０～３５℃で１０～１２時間乾燥し、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形を産生した。含水量２．４８％。
【0077】
例１２：サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形の調製。
還流温度下において、サクビトリルバルサルタン三ナトリウム（１．０ｇ．）を、ヘプタン（５０ｍｌ）およびプロパン１，２ジオール（０．１３ｇ．）の混合物中に溶解した。共沸蒸留によって、反応塊の水を除去し、続いて新鮮なヘプタンによって５回ストリッピングした。懸濁液を、２５～３０℃まで冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。湿ったケーキを、減圧下において３０～３５℃で１０～１２時間乾燥し、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形を産生した。含水量２．４６％．
還流温度下において、サクビトリルバルサルタン三ナトリウム（１．０ｇ．）を、ヘプタン（５０ｍｌ）およびプロパン１，２ジオール（０．１３ｇ．）の混合物中に溶解した。共沸蒸留によって、反応塊の水を除去し、続いて新鮮なヘプタンによって５回ストリッピングした。懸濁液を、２５～３０℃まで冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。湿ったケーキを、減圧下において３０～３５℃で１０～１２時間乾燥し、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形を産生した。含水量２．４６％．
【0078】
例１３：サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形の調製。
還流温度下において、サクビトリルバルサルタン三ナトリウム（１．０ｇ．）を、ヘプタン（５０ｍｌ）およびブタン２，３ジオール（０．３２ｇ．）の混合物中に溶解した。共沸蒸留によって、反応塊の水を除去し、続いて新鮮なヘプタンによって５回ストリッピングした。懸濁液を、２５～３０℃まで冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。湿ったケーキを、減圧下において３０～３５℃で１０～１２時間乾燥し、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形を産生した。含水量２．２％。
還流温度下において、サクビトリルバルサルタン三ナトリウム（１．０ｇ．）を、ヘプタン（５０ｍｌ）およびブタン２，３ジオール（０．３２ｇ．）の混合物中に溶解した。共沸蒸留によって、反応塊の水を除去し、続いて新鮮なヘプタンによって５回ストリッピングした。懸濁液を、２５～３０℃まで冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。湿ったケーキを、減圧下において３０～３５℃で１０～１２時間乾燥し、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形を産生した。含水量２．２％。
【0079】
例１４：サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形の調製。
還流温度下において、サクビトリルバルサルタン三ナトリウム（１．０ｇ．）を、ヘプタン（５０ｍｌ）およびブタン２，３ジオール（０．１６ｇ．）の混合物中に溶解した。共沸蒸留によって、反応塊の水を除去し、続いて新鮮なヘプタンによって５回ストリッピングした。懸濁液を、２５～３０℃まで冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。湿ったケーキを、減圧下において３０～３５℃で１０～１２時間乾燥し、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形を産生した。含水量１．８％．
還流温度下において、サクビトリルバルサルタン三ナトリウム（１．０ｇ．）を、ヘプタン（５０ｍｌ）およびブタン２，３ジオール（０．１６ｇ．）の混合物中に溶解した。共沸蒸留によって、反応塊の水を除去し、続いて新鮮なヘプタンによって５回ストリッピングした。懸濁液を、２５～３０℃まで冷却した。懸濁液塊を、同じ温度で１５～３０分間撹拌した。反応塊を濾過した。湿ったケーキを、減圧下において３０～３５℃で１０～１２時間乾燥し、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形を産生した。含水量１．８％．
【0080】
例１５：サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形の調製。
酢酸エチル（７．０Ｌ）中のサクビトリルカルシウム（１．０ｋｇ）の溶液に、１５～２０℃で、２Ｎ ＨＣｌを加え、中和した。希塩酸、続いて水および食塩水溶液で、有機層を洗浄した。有機層に、バルサルタン（０．９７ｋｇ）、酢酸エチル、および水性水酸化ナトリウム溶液（０．６４ｋｇ）を加えた。酢酸エチルを蒸留して除き、反応塊を、酢酸エチルによって３度（２Ｌｘ３）ストリッピングした。反応塊に、２５～３０℃で、エチル酢酸塩（５Ｌ）、ヘプタン（２５Ｌ）、およびプロパンジオール（０．０５３ｋｇ）を加えた。反応塊を、加熱し還流した。反応塊中の溶媒を、部分的に（１５．０ｖｏｌ）蒸留し、そして、反応塊をヘプタンによって３度ストリッピングした。反応塊を、還流温度で１時間維持する。反応塊を、２５～３０℃まで冷却する。生成物をろ過して取り除き、ヘプタンで湿ったケーキを洗浄した。生成物を、６０℃で乾燥し、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形（１．６９ｋｇ）を産生した。サクビトリルバルサルタン三ナトリウム複合体のアモルファス形のＰＸＲＤパターンを、図７に示す。
酢酸エチル（７．０Ｌ）中のサクビトリルカルシウム（１．０ｋｇ）の溶液に、１５～２０℃で、２Ｎ ＨＣｌを加え、中和した。希塩酸、続いて水および食塩水溶液で、有機層を洗浄した。有機層に、バルサルタン（０．９７ｋｇ）、酢酸エチル、および水性水酸化ナトリウム溶液（０．６４ｋｇ）を加えた。酢酸エチルを蒸留して除き、反応塊を、酢酸エチルによって３度（２Ｌｘ３）ストリッピングした。反応塊に、２５～３０℃で、エチル酢酸塩（５Ｌ）、ヘプタン（２５Ｌ）、およびプロパンジオール（０．０５３ｋｇ）を加えた。反応塊を、加熱し還流した。反応塊中の溶媒を、部分的に（１５．０ｖｏｌ）蒸留し、そして、反応塊をヘプタンによって３度ストリッピングした。反応塊を、還流温度で１時間維持する。反応塊を、２５～３０℃まで冷却する。生成物をろ過して取り除き、ヘプタンで湿ったケーキを洗浄した。生成物を、６０℃で乾燥し、サクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス形（１．６９ｋｇ）を産生した。サクビトリルバルサルタン三ナトリウム複合体のアモルファス形のＰＸＲＤパターンを、図７に示す。
【0081】
例１６：ケイ化セルロース微小結晶を伴うサクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス固体のディスパージョンの調製。
酢酸エチル（７．０Ｌ）中のサクビトリルカルシウムの溶液に、１５～２０℃で、２Ｎ ＨＣｌを加え、中和した。希塩酸、続いて水および食塩水溶液で、有機層を洗浄した。有機層に、バルサルタン、酢酸エチル（１３ｖｏｌ）および水性水酸化ナトリウム溶液（３．０ｅｑ）を加え、続いて、反応塊にケイ化セルロース微小結晶（１００％ｗ／ｗ）を加えた。酢酸エチルを蒸留して除き、そして、湿気を制御するために、酢酸エチルで瞬時にストリッピングした。２５～３０℃で、酢酸エチル（５ｖｏｌ）、ヘプタン（２５ｖｏｌ）、およびプロパンジオール（０．３ｅｑ）を、反応塊に加える。反応塊を、還流へと加熱する。溶媒（１５ｖｏｌ）を除去し、そして、酢酸エチルおよび湿気を除くために、同量のヘプタンを瞬時に加える。反応塊を、還流温度で１時間維持する。反応塊を、２５～３０℃まで冷却する。窒素雰囲気下のもとで、生成物を濾過し、ヘプタンで湿ったケーキを洗浄する。６０℃で生成物を乾燥させる。
酢酸エチル（７．０Ｌ）中のサクビトリルカルシウムの溶液に、１５～２０℃で、２Ｎ ＨＣｌを加え、中和した。希塩酸、続いて水および食塩水溶液で、有機層を洗浄した。有機層に、バルサルタン、酢酸エチル（１３ｖｏｌ）および水性水酸化ナトリウム溶液（３．０ｅｑ）を加え、続いて、反応塊にケイ化セルロース微小結晶（１００％ｗ／ｗ）を加えた。酢酸エチルを蒸留して除き、そして、湿気を制御するために、酢酸エチルで瞬時にストリッピングした。２５～３０℃で、酢酸エチル（５ｖｏｌ）、ヘプタン（２５ｖｏｌ）、およびプロパンジオール（０．３ｅｑ）を、反応塊に加える。反応塊を、還流へと加熱する。溶媒（１５ｖｏｌ）を除去し、そして、酢酸エチルおよび湿気を除くために、同量のヘプタンを瞬時に加える。反応塊を、還流温度で１時間維持する。反応塊を、２５～３０℃まで冷却する。窒素雰囲気下のもとで、生成物を濾過し、ヘプタンで湿ったケーキを洗浄する。６０℃で生成物を乾燥させる。
【0082】
例１７：マンニトールを伴うサクビトリルバルサルタン三ナトリウムのアモルファス固体のディスパージョンの調製。
酢酸エチル（７Ｌ）中のサクビトリルカルシウムの溶液に、１５～２０℃で、２ＮＨＣｌを加え、中和した。希塩酸、続いて水および食塩水溶液で、有機層を洗浄した。有機層に、バルサルタン、酢酸エチル（１３ｖｏｌ）および水性水酸化ナトリウム溶液（３．０ｅｑ）を加え、続いて、反応塊にマンニトール（１００％ｗ／ｗ）を加えた。酢酸エチルを蒸留して除き、そして、湿気を制御するために、酢酸エチルで瞬時にストリッピングした。２５～３０℃で、酢酸エチル（５ｖｏｌ）、ヘプタン（２５ｖｏｌ）、およびプロパンジオール（０．３ｅｑ）を、反応塊に加える。反応塊を、還流へと加熱する。溶媒（１５ｖｏｌ）を除去し、そして、酢酸エチルおよび湿気を除くために、同量のヘプタンを瞬時に加える。反応塊を、還流温度で１時間維持する。反応塊を、２５～３０℃まで冷却する。窒素雰囲気下のもとで、生成物を濾過し、ヘプタンで湿ったケーキを洗浄する。６０℃で生成物を乾燥させる。
酢酸エチル（７Ｌ）中のサクビトリルカルシウムの溶液に、１５～２０℃で、２ＮＨＣｌを加え、中和した。希塩酸、続いて水および食塩水溶液で、有機層を洗浄した。有機層に、バルサルタン、酢酸エチル（１３ｖｏｌ）および水性水酸化ナトリウム溶液（３．０ｅｑ）を加え、続いて、反応塊にマンニトール（１００％ｗ／ｗ）を加えた。酢酸エチルを蒸留して除き、そして、湿気を制御するために、酢酸エチルで瞬時にストリッピングした。２５～３０℃で、酢酸エチル（５ｖｏｌ）、ヘプタン（２５ｖｏｌ）、およびプロパンジオール（０．３ｅｑ）を、反応塊に加える。反応塊を、還流へと加熱する。溶媒（１５ｖｏｌ）を除去し、そして、酢酸エチルおよび湿気を除くために、同量のヘプタンを瞬時に加える。反応塊を、還流温度で１時間維持する。反応塊を、２５～３０℃まで冷却する。窒素雰囲気下のもとで、生成物を濾過し、ヘプタンで湿ったケーキを洗浄する。６０℃で生成物を乾燥させる。
【図1-1】
【図1-2】
【図2-1】
【図2-2】
【図3-1】
【図3-2】
【図4-1】
【図4-2】
【図5-1】
【図5-2】
【図6-1】
【図6-2】
【図7】
