特許 7029444 ＰＤＥ４阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-02-22

(45)【発行日】2022-04-07

(54)【発明の名称】ＰＤＥ４阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20220331BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220331BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20220331BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20220331BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220331BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220331BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20220331BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20220331BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20220331BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20220331BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 104Z

C07D471/04 CSP

A61P43/00 111

A61P17/06

A61P19/02

A61P11/00

A61P29/00

A61P19/08

A61P1/00

C07D471/04 107E

C07D471/04 107A

C07D498/04 105

A61K31/437

【請求項の数】 27

(21)【出願番号】P 2019510953

(86)(22)【出願日】2017-08-22

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-10-10

(86)【国際出願番号】 CN2017098461

(87)【国際公開番号】W WO2018036469

(87)【国際公開日】2018-03-01

【審査請求日】2020-06-10

(31)【優先権主張番号】201610700714.2

(32)【優先日】2016-08-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】516304780

【氏名又は名称】メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ルオ ユンフー

(72)【発明者】

【氏名】ヤン チュンダオ

(72)【発明者】

【氏名】レイ マオイ

(72)【発明者】

【氏名】リュー リン

(72)【発明者】

【氏名】フー グオピン

(72)【発明者】

【氏名】リ チャン

(72)【発明者】

【氏名】チェン シューフイ

【審査官】水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１１／０２１６７８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／１７５９５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００８－５２３１０２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（ただし、
ＸはＯ、Ｎ（Ｒ_３）、－ＣＨ（Ｒ_３）－から選ばれる。
Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、Ｒ_４－Ｌ_１－から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ヘテロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ _１－３ アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ _１－３ アルキル基、Ｃ _１－３ アルキル基－Ｓ（＝Ｏ） _２ －Ｃ _１－３ アルキル基－、３～６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員ヘテロアリール基から選ばれる。
Ｒ_４は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員ヘテロアリール基から選ばれる。
Ｌ_１は－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－から選ばれる。
Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｒ_５－Ｌ_２－から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、Ｃ_２－６アルキルアルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルケニル基、３～６員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員ヘテロアリール基から選ばれる。
Ｒ_５は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルケニル基、フェニル基、５～６員ヘテロアリール基から選ばれる。
Ｌ_２は－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選ばれる。
Ｒ_６は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル基から選ばれる。
ＲはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ヘテロアルキル基から選ばれる。
Ｒ’はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２から選ばれる。
前記Ｃ_１－６ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基、３～６員ヘテロシクロアルケニル基の「ヘテロ」は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｎ＝、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－から選ばれる。
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）

【請求項2】

ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルチオ基、Ｃ_１－３アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルキル基－ＯＣ（＝Ｏ）－、Ｎ，Ｎ’－ジ（Ｃ_１－３アルキル）アミノ基から選ばれる、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、Ｅｔ、

【化2】

から選ばれる請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ_４は任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基から選ばれる請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ_４は任意に１、２または３個のＲで置換された、

【化3】

から選ばれる請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ_４は、

【化4】

から選ばれる請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ_４－Ｌ_１－は、

【化5】

から選ばれる請求項１または６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｒ_４－Ｌ_１－から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_１－３アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルキル基－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基－、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基から選ばれる請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｒ_４－Ｌ_１－から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＭｅ、Ｅｔ、

【化6】

から選ばれる請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、

【化7】

から選ばれる請求項７または９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｘは

【化8】

から選ばれる請求項１または１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ_５は任意に１、２または３個のＲで置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基から選ばれる請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ_５は任意に１、２または３個のＲで置換された、

【化9】

から選ばれる請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ_５は、

【化10】

から選ばれる請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ_５－Ｌ₂－は、

【化11】

から選ばれる請求項１または１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｒ_５－Ｌ_２－から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルチオ基、Ｃ_１－３アルキルアミノ基、Ｃ_２－４アルキルアルケニル基、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基、ピリジン－２（１Ｈ）－オニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チエニル基から選ばれる請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｒ_５－Ｌ_２－から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、

【化12】

から選ばれる請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｍｅ、

【化13】

から選ばれる請求項１５または１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

Ｒ_６は任意に１、２または３個のＲで置換されたＭｅ、Ｅｔから選ばれる請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ｒ_６はＭｅ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２から選ばれる請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

以下から選ばれる請求項１～２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化14】

。
（ただし、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６の定義は請求項１～２０と同様である。）

【請求項22】

以下から選ばれる請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化15】

。
（ただし、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６の定義は請求項１～２０と同様である。）

【請求項23】

以下から選ばれる式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化16】

。

【請求項24】

以下から選ばれる請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化17】

。

【請求項25】

ＰＤＥ４関連病症の治療に用いられる、請求項１～２４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺炎、強直性脊椎炎、又は炎症性腸疾患の治療に用いられる、請求項１～２４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

有効成分として薬学的に有効な量の請求項１～２４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを有する含む薬学組成物。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

[関連出願の引用]
本願は２０１６年０８月２２日に中華人民共和国国家知識産権局に提出した第２０１６１０７００７１４．２号の中国発明特許出願の権利を要求し、ここでその全部の内容を全体として引用の形で本明細書に取り入れる。

【技術分野】

【0002】

本発明は、ＰＤＥ４阻害剤、およびＰＤＥ４関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用に関する。具体的に、式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。

【背景技術】

【0003】

腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）は、主に単核食細胞が免疫刺激物に応答する時に放出される１種類のサイトカインである。ＴＮＦαは、細胞の分化、動員、増殖およびタンパク質の分解などの多くの過程を促進することができる。低レベルにおいて、ＴＮＦαは、伝染物、腫瘍および組織損傷を防止する保護作用を有する。しかし、ＴＮＦαが過剰に放出されると、疾患につながることもあり、たとえば、哺乳動物またはヒトにＴＮＦαを投与すると、炎症の重症化、発熱、心血管作用、出血、凝血および急性感染やショック状態に類似する急性反応を引き起こすことがある。動物またはヒトの体内における過剰量または無制限のＴＮＦαの発生は、通常、内毒素血症および／または中毒性ショック症候群、悪液質、成人呼吸窮迫症候群、癌（たとえば固形腫瘍や血液性腫瘍）、心臓病（たとえばうっ血性心不全）、ウイルス感染、遺伝性疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患または自己免疫疾患のような疾患に罹ったことを示唆する。

【0004】

癌は特に破壊性のある疾患で、血液におけるＴＮＦαレベルの向上は癌の罹患または癌の拡散の危険性を示す。通常、癌細胞は健康な主体の循環系では生存できず、その原因の一つは血管内壁が腫瘍細胞の滲出の障壁であることにある。研究では、内皮細胞におけるＥＬＡＭ－１を介して結腸癌細胞のサイトカインで処理された内皮への粘着が促進されることがわかった。

【0005】

環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）は多くの疾患や病症において作用する。炎症が起こると、白血球におけるｃＡＭＰ濃度の向上が白血球の活性化を阻害し、その後ＴＮＦαやＮＦ－κＢなどを含む炎症調節因子が放出される。ｃＡＭＰレベルの向上は気道平滑筋の弛緩にもつながる。

【0006】

ｃＡＭＰ不活性化の主な細胞機序は環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と呼ばれるアイソザイムファミリーがｃＡＭＰを破壊するためである。ＰＤＥファミリーに１１のメンバーがあることが知られている。今まで、ＰＤＥ４酵素の阻害が炎症媒介物質の放出および気道平滑筋の弛緩にこ特に有効であるとが実証されてきたため、ＰＤＥ４酵素がすでに注目の薬物標的の一つになっている。異なる遺伝子のコードによって、ＰＤＥ－４ファミリーは４つのサブタイプ（ＰＤＥ－４Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）に分かれる。中では、ＰＤＥ－４Ａ、ＰＤＥ－４ＢおよびＰＤＥ－４Ｄは炎症細胞（たとえばＢ細胞、Ｔ細胞や好中性顆粒球など）における発現がＰＤＥ－４Ｃよりも強い。ＰＤＥ４酵素を阻害し、ｃＡＭＰレベルを向上させることによって、ＴＮＦαレベルを調節し、疾患を治療する目的を実現させる。

【発明の概要】

【0007】

本発明は式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0008】

【化1】

【0009】

（ただし、
ＸはＯ、Ｎ（Ｒ_３）、－ＣＨ（Ｒ_３）－から選ばれる。
Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、Ｒ_４－Ｌ_１－から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ヘテロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員ヘテロアリール基から選ばれる。

【0010】

Ｒ_４は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員ヘテロアリール基から選ばれる。
Ｌ_１は－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－から選ばれる。

【0011】

Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｒ_５－Ｌ_２－から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、Ｃ_２－６アルキルアルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルケニル基、３～６員ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～６員ヘテロアリール基から選ばれる。

【0012】

Ｒ_５は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルケニル基、フェニル基、５～６員ヘテロアリール基から選ばれる。

【0013】

Ｌ_２は－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選ばれる。
Ｒ_６は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル基から選ばれる。
ＲはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ヘテロアルキル基から選ばれる。

【0014】

Ｒ’はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２から選ばれる。
前記Ｃ_１－６ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基、３～６員ヘテロシクロアルケニル基の「ヘテロ」は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ） ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｎ＝、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－から選ばれる。

【0015】

以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ
から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルチオ基、Ｃ_１－３アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルキル基－ＯＣ（＝Ｏ）－、Ｎ，Ｎ’－ジ（Ｃ_１－３アルキル）アミノ基から選ばれる。

【0016】

本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、Ｅｔ、

【0017】

【化2】

【0018】

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４は任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基から選ばれる。

【0019】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ^４は任意に１、２または３個のＲで置換された、

【0020】

【化3】

【0021】

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４は、

【0022】

【化4】

【0023】

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４－Ｌ_１－は、

【0024】

【化5】

【0025】

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｒ_４－Ｌ_１－から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１－３アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_１－３アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルキル基－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基－、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基から選ばれる。

【0026】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｒ_４－Ｌ_１－、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔ、

【0027】

【化6】

【0028】

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、

【0029】

【化7】

【0030】

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｘは

【0031】

【化8】

【0032】

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５は任意に１、２または３個のＲで置換された、
フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基から選ばれる。

【0033】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５は任意に１、２または３個のＲで置換された、

【0034】

【化9】

【0035】

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５は、

【0036】

【化10】

【0037】

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５－Ｌ_２－は、

【0038】

【化11】

【0039】

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｒ_５－Ｌ_２－から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルチオ基、Ｃ_１－３アルキルアミノ基、Ｃ_２－４アルキルアルケニル基、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基、ピリジン－２（１Ｈ）－オニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チエニル基から選ばれる。

【0040】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｒ_５－Ｌ_２－、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、

【0041】

【化12】

【0042】

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｍｅ、

【0043】

【化13】

【0044】

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_６は任意に１、２または３個のＲで置換されたＭｅ、Ｅｔから選ばれる。

【0045】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_６はＭｅ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルチオ基、Ｃ_１－３アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルキル基－ＯＣ（＝Ｏ）－、Ｎ，Ｎ’－ジ（Ｃ_１－３アルキル）アミノ基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

【0046】

本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、Ｅｔ、

【0047】

【化14】

【0048】

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４は任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

【0049】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４は任意に１、２または３個のＲで置換された、

【0050】

【化15】

【0051】

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４は、

【0052】

【化16】

【0053】

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４－Ｌ_１－は、

【0054】

【化17】

【0055】

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｒ_４－Ｌ_１－、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_１－３アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルキル基－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基－、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

【0056】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｒ_４－Ｌ_１－、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔ、

【0057】

【化18】

【0058】

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、

【0059】

【化19】

【0060】

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｘは

【0061】

【化20】

【0062】

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５は任意に１、２または３個のＲで置換された、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

【0063】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５は任意に１、２または３個のＲで置換された、

【0064】

【化21】

【0065】

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５は、

【0066】

【化22】

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

【0067】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５－Ｌ_２－は、

【0068】

【化23】

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

【0069】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｒ_５－Ｌ_２－、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルチオ基、Ｃ_１－３アルキルアミノ基、Ｃ_２－４アルキルアルケニル基、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基、ピリジン－２（１Ｈ）－オニル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チエニル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

【0070】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｒ_５－Ｌ_２－、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、

【0071】

【化24】

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

【0072】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｍｅ、

【0073】

【化25】

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

【0074】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_６は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_６はＭｅ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

【0075】

本発明の一部の形態において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、

【0076】

【化26】

から選ばれる。

【0077】

（ただし、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６は上記のように定義されている。）
本発明の一部の形態において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、

【0078】

【化27】

から選ばれる。

【0079】

（ただし、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６は上記のように定義されている。）
本発明の別の一部の形態において、上記変量の任意の組み合わせからなる。

【0080】

また、本発明は、以下から選ばれる式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：

【0081】

【化28】

。

【0082】

本発明の一部の形態において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下から選ばれる：

【0083】

【化29】

。

【0084】

また、本発明は、ＰＤＥ関連病症を治療する薬物の製造における、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の一部の形態において、上記ＰＤＥ４関連病症とは乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺炎、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患である。

【0085】

技術効果：
アプレミラスト（Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ）と比べ、本発明の化合物は脳における分布を
減らし、潜在的に嘔吐および脳部に関連する副作用を減少させる。本発明の化合物のｈＰＢＭＣにおけるＴＮＦαに対する阻害作用を顕著に向上させ、かつ動物実験における最小有効投与量を低下させることで、潜在的に人体における最小有効投与量を低下させて人体における安全係数を向上させる。薬物動態学的特徴を改善し、人体への一日一回の投与の実現が可能になる。

【0086】

関連の定義
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

【0087】

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む（Ｂｅｒｇｅら， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６： １－１９ （１９７７）を参照）。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。

【0088】

好ましくは、通常の方法で塩を塩基または酸と接触させ、さらに母体化合物を分離することによって、化合物の中性の形態に戻す。化合物の母体の形態とその各種類の塩の形態との違いは、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が違うことにある。

【0089】

本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と塩を形成することまたは塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基性基の無機酸または有機酸の塩、カルボン酸のような酸基のアルカリ金属塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または母体化合物の４級アンモニウム塩、例えば無毒の無機酸または有機酸で形成する塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記の無機酸または有機酸は、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ナフトール、
ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトース、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ－トルエンスルホン酸から選ばれる。

【0090】

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。

【0091】

塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。

【0092】

本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。

【0093】

本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。

【0094】

別途に説明しない限り、楔形の結合および破線の結合（

【0095】

【化30】

）は立体中心の絶対配置を表し、

【0096】

【化31】

で立体中心の相対配置を表す。本明細書に記載された化合物がオレフィン系の二重結合またはほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。

【0097】

本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（－）－および（＋）－鏡像異性体、（Ｒ）－および（Ｓ）－鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

【0098】

光学活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合
物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。 あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。

【0099】

本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５
Ｉ）またはＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。

【0100】

用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主または患者に毒・副作用がない任意の製剤または担体媒体を指し、代表的な担体は水、油やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野または局部薬物分野の技術者に周知である。

【0101】

用語「賦形剤」とは、通常、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤および／または媒体を指す。
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物または薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。

【0102】

用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患または病症を治療することができる。
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。

【0103】

用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

【0104】

変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成または構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

【0105】

連結基の数が０の場合、たとえば－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、たとえばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。

【0106】

置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ－ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。一つの置換基の結合は交差に一つの環における２つの原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよい。挙げられた置換基に対してどの原子を通して化学構造一般式に連結するか明示しない場合、具体的に挙げられていないが含まれる化合物も含め、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよい。置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。たとえば、構造単位

【0107】

【化32】

は、シクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されることを表す。

【0108】

別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ） 、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、および任意に置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ Ｎ（Ｈ）－または－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－を含む。

【0109】

別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環または橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５～７員環」とは環状に並ぶ５～７個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１～３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５～７員環」はたとえばフェニル、ピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「５～７員のヘテロシクロアルキル基環」はピリジニル基およびピペリジニル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。

【0110】

別途に定義しない限り、用語「複素環」または「ヘテロシクロ基」とは安定したヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有する単環または二環または三環で、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意の複素環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書
で定義されたほかの置換基である）。当該複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載された複素環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。複素環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、複素環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、複素環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環または二環あるいは７、８、９または１０員の二重環複素環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。注意すべきのは、芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下であることである。橋架け環も複素環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの隣接しない炭素原子または窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素－窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三重環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。

【0111】

複素環化合物の実例は、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ－カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル、クロメニル、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、２Ｈ， ６Ｈ－１， ５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ－インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ－インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４－ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ－ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ－キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，５－トリアゾリル基、１，３，４－トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。

【0112】

特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのものまたはほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、一価不飽和または多価不飽和のもの（たとえばアルケニル基、アルキニル基、アリール基）でもよく、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよく、２価または多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ_１－Ｃ_１２は１－１２個の炭素原子を表し、Ｃ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１およびＣ_１２から、Ｃ_３－１２はＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１およびＣ_１２から選ばれる）。 「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６～１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、価不飽和または多価不飽和のものでもよく、２価または多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、２－プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２－イソペンテニル基、２－（ブタジエニル）基、２，４－ペンタジエニル基、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル基、１－及び３－プロピニル基、３－ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。

【0113】

別途に定義しない限り、用語の「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基またはイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ_３、 －ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ_３及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３を含むが、これらに限定されない。多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３が挙げられる。

【0114】

別途に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、
ヘテロシクロアルキニル基など）そのものまたはほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１－シクロヘキセニル基、３－シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）基、１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基、３－ピペリジニル基、４－モルホリニル基、３－モルホリニル基、テトラヒドロフラン－２－イル基、テトラヒドロフリルインドール－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル基、テトラヒドロチエン－３－イル基、１－ピペラジニル基および２－ピペラジニル基を含む。

【0115】

特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば－ＣＨ_２Ｆ）でも多置換のもの（たとえば－ＣＦ_３）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ－プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。

【0116】

特別に定義しない限り、「アルケニル基」とは鎖の任意の箇所に１つまたは複数の炭素－炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。

【0117】

特別に定義しない限り、「アルケニルアルキル基」または「アルケニル基アルキル基」とはアルケニル基で置換されたアルキル基をいう。
特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に１つまたは複数の炭素－炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。

【0118】

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。

【0119】

特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つまたは複数の不飽和の炭素－炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。

【0120】

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。

【0121】

別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語の「ハロ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、４－クロロブチル基および３－ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。

【0122】

「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ_１－６アルコキシ基は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基およびＳ－ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多重置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよく、単環または多環（たとえば１～３個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１～４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、４－ビフェニル基、１－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、３－ピラゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、ピラジニル基、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、２－フェニル－４－ オキサゾリル基、５－オキサゾリル基、３ －イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基、２－フリル基、３－フリル基、２－チエニル基、３－チエニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２－ベンゾイミダゾリル基、５－インドリル基、１－イソキノリル基、５－イソキノリル基、２－キノキサリニル基、５－キノキサリニル基、３－キノリル基和６－キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。

【0123】

別途に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記のように定義されたアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語の「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２－ピリジルオキシメチル３－（１－ナフトキシ）プロピル基などを含む。

【0124】

用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。

【0125】

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびｔ－ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）基およびジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。

【0126】

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

【0127】

本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、ＥＤＣはＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ－ＣＰＢＡは３－クロロ過安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基のｔ－ブチルカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ_３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ_２Ｏはジカルボン酸ジ－ｔ－ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ_２は塩化チオニルを、ＣＳ_２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ－トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ＮＣＳは１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを、ｎ－Ｂｕ_４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２－プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表す。

【0128】

化合物は人工的にまたはＣｈｅｍＤｒａｗ＜登録商標＞ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。

【発明を実施するための形態】

【0129】

具体的な実施形態
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。

【0130】

実施例１：ＷＸ００１

【0131】

【化33】

工程１：化合物ＷＸ００１－３の合成
室温において、化合物２，５－ジクロロ－３－ニトロピリジン（ＷＸ００１－１） （４６４．４２ ｍｇ， １．０４ ｍｍｏｌ） および化合物ＷＸ００１－２ （５６９．４０ ｍｇ， ２．０８ ｍｍｏｌ） をアセトニトリル（３．００ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２８７．４８ ｍｇ， ２．０８ ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、反応混合物を８０℃に加熱して２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水（１０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（５ ｍＬ × ２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１、体積比）目的化合物ＷＸ００１－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物ＷＸ００１－４の合成
室温において、化合物ＷＸ００１－３（１８０．００ ｍｇ， ４１８．７３ μｍｏｌ）および塩化アンモニウム （１７９．１８ ｍｇ， ３．３５ ｍｍｏｌ） をエタノール（５．００ ｍＬ）および水（５００．００ μＬ）に溶解させ、さらに鉄粉（１１６．９３ ｍｇ， ２．０９ ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱して３時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（５ ｍＬ）を入れ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮した。残留物に水（８ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去して粗製品のＷＸ００１－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４００．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物ＷＸ００１の合成
室温において、化合物ＷＸ００１－４（１００．００ ｍｇ， ２５０．０７ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０．６ ｍｇ， ５００．１４ μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．００ ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を氷水浴で０℃に冷却し、オルト
ギ酸トリエチル（８９．０５ ｍｇ， ３００．０８ μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応終了後、水（８ ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル（５ ｍＬ × ２）で抽出した。２回で得られた有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的化合物ＷＸ００１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．０３ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， １９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄｄ， Ｊ＝３．９， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２：ＷＸ００２

【0132】

【化34】

工程１：化合物ＷＸ００２－２の合成
室温において、化合物ＷＸ００２－１（２９５．６８ ｍｇ， ６６２．１３ ｍｍｏｌ） および化合物ＷＸ００１－２ （３５４．９ ｍｇ， １．３０ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．００ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１８３．０３ ｍｇ， １．３２ ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、水（１０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（５ ｍＬ × ２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１、体積比）目的化合物ＷＸ００２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物ＷＸ００２－３の合成
室温において、化合物ＷＸ００２－２（２００．００ ｍｇ， ４３１．５６ μｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１８４．６７ ｍｇ， ３．４５ ｍｍｏｌ） をエタノ
ール（５．００ ｍＬ）および水（５００．００ μＬ）に溶解させ、さらに鉄粉（１２０．５１ ｍｇ， ２．１６ ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を９０℃に加熱して３時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（５ ｍＬ）を入れて希釈し、ろ過し、そしてそのまま濃縮した。残留物に水（１０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（８ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去して粗製品のＷＸ００２－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物ＷＸ００２の合成
室温において、化合物ＷＸ００２－３（３０．００ ｍｇ， ６９．２１ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．１２ ｍｇ， ０．１４ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．００ ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を氷水浴で０℃に冷却し、オルトギ酸トリエチル（２４．６５ ｍｇ， ８３．０５ μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、水（８ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５ ｍＬ × ２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的化合物ＷＸ００２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４６０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１０．４， １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７－３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３：ＷＸ００３

【0133】

【化35】

工程１：化合物ＷＸ００３－２の合成
室温において、化合物ＷＸ００３－１（５０５．９３ ｍｇ， １．１３ ｍｍｏｌ）
および化合物ＷＸ００１－２（６７１．００ ｍｇ， ２．２６ ｍｍｏｌ） をアセ
トニトリル（３．００ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３１３．１７ ｍｇ， ２．２７ ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、反応混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、水（１０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１、体積比）目的化合物ＷＸ００３－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４３５．９ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
工程２：化合物ＷＸ００３－３の合成
室温において、化合物ＷＸ００３－２（１５０．００ ｍｇ， ３６２．８３ μｍｏｌ） および塩化アンモニウム （１５５．２６ ｍｇ， ２．９０ ｍｍｏｌ） をエタノール（５．００ ｍＬ）および水（５００．００ μＬ）に溶解させ、さらに鉄粉（１０１．３２ ｍｇ， １．８１ ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を８０℃に加熱して３時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（５ ｍＬ）を入れて希釈し、ろ過し、そして濃縮した。残留物に水（５ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、水（１０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去して粗製品のＷＸ００３－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３８４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物ＷＸ００３の合成
室温において、化合物ＷＸ００３－３（７０．００ ｍｇ， １８２．５６ μｍｏｌ） およびトリエチルアミン（３６．４２ ｍｇ， ０．３６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．００ ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を氷水浴で０℃に冷却し、オルトギ酸トリエチル（６５．０１ ｍｇ， ２１９．０７ μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応終了後、水（８ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ００３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ７．９５ （ｔ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ，
Ｊ＝２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄｄ， Ｊ＝３．８， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８－４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８－２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４：ＷＸ００４

【0134】

【化36】

工程１：化合物ＷＸ００４－２の合成
室温において、化合物ＷＸ００１－２（１０．００ ｇ， ３６．５８ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００．００ ｍＬ）に溶解させた後、順にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．１８ ｇ， １０９．７４ ｍｍｏｌ， １９．１６
ｍＬ）および化合物ＷＸ００４－１（１７．３７ ｇ， ７３．１６ ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、窒素ガスの保護下で反応混合物を１００℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をメタノール（３０
ｍＬ）に入れた。室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去して目的の化合物ＷＸ００４－２を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７３．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ４７５．７ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
工程２：化合物ＷＸ００４－３の合成
室温において、化合物ＷＸ００４－２（５．００ ｇ， １０．５４ ｍｍｏｌ） および塩化アンモニウム（５．６４ ｇ， １０５．４０ ｍｍｏｌ） をメタノール（５０．００ ｍＬ）に溶解させた後、亜鉛粉（３．４５ ｇ， ５２．７０ ｍｍｏｌ）を分けて入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、珪藻土でろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去して残渣を得た。得られた残留物を水（５０ ｍＬ）および酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、分液し、水相を酢酸エチルで（３０ ｍＬ×３）抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、ろ液から減圧で溶媒を除去して粗製品のＷＸ００４－３を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４３．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ４４５．７ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋．
工程３：化合物ＷＸ００４の合成
室温において、化合物ＷＸ００４－３（４．２０ ｇ， ９．４５ ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン（５．２６ ｇ， ５１．９９ ｍｍｏｌ， ７．２１ ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５０．００ ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を氷水浴で０℃に冷却し、４回に分けてオルトギ酸トリエチル（９８１．７３ ｍｇ， ３．３１ ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温に上げて１２時間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水（１５ ｍ
Ｌ）を入れて反応をクエンチングし、さらに水 （１５ ｍＬ） を入れて希釈し、酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（２５ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～２／３、体積比）目的の化合物ＷＸ００４（３．５ ｇ，収率：７７．１７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ４７２．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ＝４．５， １０．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄｄ， Ｊ＝１０．３， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５：ＷＸ００５

【0135】

【化37】

工程１：化合物ＷＸ００５－１の合成
室温において、化合物ＷＸ００４－１（２．１７ ｇ， ２５．２６ ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０．００ ｍＬ）に溶解させ、順にリン酸カリウム（５．３６ ｇ， ２５．２６ ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．５４ ｇ， １２．６３ ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４６ ｇ， １．２６ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１００℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水（３０ ｍＬ）および酢酸エチル（３０ ｍＬ）を入れて希釈し、分液し、水相を酢酸エチル（３０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１～１０／１、体積比）目的の化合物ＷＸ００５－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： １９９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物ＷＸ００５－２の合成
室温において、化合物ＷＸ００５－１（２００．００ ｍｇ， １．０１ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．００ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２７９．１８ ｍｇ，
２．０２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を９０℃に加熱して０．２時間撹拌した。その後、化合物ＷＸ００１－２（２７６．０８ ｍｇ， １．０１ ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に入れ、反応混合物を９０℃でさらに１１．８時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水（１０ ｍＬ）および酢酸エチル（１０ ｍＬ）を入れて希釈し、分液し、水相を酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／２、体積比）目的の化合物ＷＸ００５－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４３６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物ＷＸ００５－３の合成
室温において、化合物ＷＸ００５－２（１００．００ ｍｇ， ２２９．６３ μｍｏｌ）、鉄粉（７６．９５ ｍｇ， １．３８ ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム （１２２．８３ ｍｇ， ２．３０ ｍｍｏｌ）を水（３００．００ μＬ）およびエタノール（３．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を９０℃に加熱して２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、そして濃縮した。残渣を水（１０ ｍＬ）および酢酸エチル（１０ ｍＬ）で希釈し、分離し、水相を酢酸エチルで（１０ ｍＬ×３）抽出した。有機相を合併し、水（１０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去して粗製品のＷＸ００５－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程４：化合物ＷＸ００５の合成
室温において、化合物ＷＸ００５－３（１００．００ ｍｇ， ２４６．６０ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２４．８９ ｍｇ， １．２３ ｍｍｏｌ， １７２．０２ μＬ）をテトラヒドロフラン（４．００ ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を氷水浴で０℃に冷却して１０分間撹拌し、その後オルトギ酸トリエチル（８７．８１ ｍｇ， ２９５．９２ μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で８０分間撹拌した。反応終了後、水（１０ ｍＬ）および酢酸エチル（１０ ｍＬ）で希釈し、分離し、水相を酢酸エチルで（１０ ｍＬ×３）抽出した。有機相を合併し、水（１０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ００５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ７．９２ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７－５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８－４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｄｄ， Ｊ＝１．５， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８３－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例６：ＷＸ００６

【0136】

【化38】

工程１：化合物ＷＸ００６－１の合成
室温において、化合物ＷＸ００４－２（２００．００ ｍｇ， ４２１．６５ μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１４．１５ ｍｇ， ８４３．３０ μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２４．１４ ｍｇ， １．２６ ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（３４．４３ ｍｇ， ４２．１７ μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応物を９０℃に加熱して３時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水（８ ｍＬ）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（１０ ｍＬ × ２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲル板によって分離して（ビヒクル：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）目的の化合物ＷＸ００６－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物ＷＸ００６－２の合成
室温において、化合物ＷＸ００６－１（８０．００ ｍｇ， １５３．４４ μｍｏｌ）、ｏ－フルオロベンジルブロミド（５８．０１ ｍｇ， ３０６．８８ μｍｏｌ）、リン酸カリウム（６５．１４ ｍｇ， ３０６．８７ μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７７．３０ ｍｇ， １５３．４４ μｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（２．００ ｍＬ）、エタノール（５００．００
μＬ）および水（５００．００ μＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を９０℃に加熱して２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水（８ ｍＬ）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（１０ ｍＬ × ２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲル板によって分離して（ビヒクル：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、体積比）目的の化合物ＷＸ００６－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物ＷＸ００６－３の合成
室温において、化合物ＷＸ００６－２（８０．００ ｍｇ， １５８．８８ μｍｏｌ
）、亜鉛粉（８３．１１ ｍｇ， １．２７ ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム （８４．９８ ｍｇ， １．５９ ｍｍｏｌ）をメタノール（３．００ ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（８ ｍＬ）を入れ、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去して残渣を得た。残留物に水（８ ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで（１０ ｍＬ×２）抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、ろ液から減圧で溶媒を除去して粗製品のＷＸ００６－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程４：化合物ＷＸ００６の合成
室温において、化合物ＷＸ００６－３（３０．００ ｍｇ， ６３．３５ μｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（１９．２３ ｍｇ， １９０．０５ μｍｏｌ， ２６．３４ μＬ）をテトラヒドロフラン（２．００ ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を氷水浴で０℃に冷却し、その後オルトギ酸トリエチル（７．５２ ｍｇ， ２５．３４ μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応終了後、水（５ ｍＬ）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（８ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ００６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５００．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７－７．０１ （ｍ， ７Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－３．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７：ＷＸ００７

【0137】

【化39】

室温において、化合物ＷＸ００４（１５０．００ ｍｇ， ３１８．９２ μｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチル－１－プロペニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６９．６８ ｍｇ， ３８２．７０ μｍｏｌ）をジオキサン（２０．００ ｍＬ） に溶解させた後、炭酸カリウム（１３２．２３ ｍｇ， ９５６．７５ μｍｏｌ）および水（２．００ ｍＬ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で３０分間撹拌し、さらに［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７０．０１ ｍｇ， ９５．６８ μｍｏｌ）を上記反応混合物に入れ、反応混合物を８０℃に加熱してさらに１６時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、残留物に水（３０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ ｍＬ
×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ００７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８６ （ｄｄ， Ｊ＝１４．２， １０．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ，
Ｊ＝７．０， ３．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ．３．８１ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
実施例８：ＷＸ００８

【0138】

【化40】

室温において、化合物ＷＸ００７（１００．００ ｍｇ， ２２４．４５ μｍｏｌ）をメタノール（１０．００ ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム（３１．５２ ｍｇ，
２２４．４５ μｍｏｌ）を入れ、水素ガス（４０ ｐｓｉ）の雰囲気において、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、ろ過で不溶の触媒を除去した後、ろ液をそのまま分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ００８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．８３ （ｓ．， １ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３２
（ｓ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０７
（ｓ， １ Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１３
（ｄｄ， Ｊ＝９．０， ４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ＝１４．６， ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０９－３．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ＝１４．４， ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８３－１．７０ （ｍ， １ Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ＝７．０
Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）．
実施例９：ＷＸ００９

【0139】

【化41】

室温において、化合物ＷＸ００４（１．００ ｇ， ２．１３ ｍｍｏｌ）、ｏ－フルオロフェニルボロン酸（３５７．６ ｍｇ， ２．５６ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４１．５８ ｍｇ， ３．２０ ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０．００ ｍＬ）に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（１７３．９４ ｍｇ， ２１３．００ μｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮した。得られた残留物を水（５０ ｍＬ）および酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、分液し、水相を酢酸エチルで（３０ ｍＬ×３）抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ００９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：
４８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ：
１０．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７３－７．０３ （ｍ， ７Ｈ）， ６．９８－６．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３６－３．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）．

実施例９における合成方法を参照し、下記表における各実施例を合成した。

【0140】

【表1】

各実施例のＬＣＭＳとＨＮＭＲのデータ

【0141】

【表2】

実施例２１：ＷＸ０２１

【0142】

【化42】

室温において、１Ｈ－ピリジン－２－オン（２４．２６ ｍｇ， ２５５．１４ μｍｏｌ）、化合物ＷＸ００４（６０．００ ｍｇ， １２７．５７ μｍｏｌ）、Ｎ^１，Ｎ^２－ジメチルエチレンジアミン（４．５０ ｍｇ， ５１．０３ μｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．２６ ｍｇ， ２５５．１５４ μｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（４．８６
ｍｇ， ２５．５１ μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１２０℃に加熱して１５時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０２１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４８５．３
［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄｄ， Ｊ＝４．６， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２２：ＷＸ０２２

【0143】

【化43】

工程１：化合物ＷＸ０２２－１の合成
室温において、化合物ＷＸ００４（１００．００ ｍｇ， ２１２．６１ μｍｏｌ）をメタノール（５．００ ｍＬ）に溶解させ、順にトリエチルアミン（４３．０３ ｍｇ， ４２５．２２ μｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１５５．５７ ｍｇ， ２１２．６１ μｍｏｌ）を入れ、一酸化炭素（５０ ｐｓｉ）の雰囲気において、反応混合物を６０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水（１０ ｍＬ）および酢酸エチル（１０ ｍＬ）を入れて希釈し、分液し、水相を酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１０ ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０２２－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４５０．１
［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９９－３．８２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２：化合物ＷＸ０２２－２の合成
室温において、化合物ＷＸ０２２－１（３０．００ ｍｇ， ６６．７４ μｍｏｌ）をメタノール（１．００ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５００．００ μＬ）に溶解させ、その後水酸化リチウム一水和物（５．６０ ｍｇ， １３３．４９ μｍｏｌ）および水（３００．００ μＬ）溶液を入れ、反応混合物を５０℃に加熱して３時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、希塩酸（２Ｍ， ０．１ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（８ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０２２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄｄ，
Ｊ＝３．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１４－３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ，
３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程３：化合物ＷＸ０２２－３の合成
室温において、化合物ＷＸ０２２－２（４０．００ ｍｇ， ９１．８６ μｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１９．６５ ｍｇ， ３６７．４４ μｍｏｌ）およびテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１０．４８ ｍｇ， ２７．５６ μｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（４７．４９ ｍｇ， ３６７．４４ μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、水（５ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（８ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５ ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０２２－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．２１ （ｄｄ， Ｊ＝３．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１４－３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）．
工程４：化合物ＷＸ０２２の合成
化合物ＷＸ０２２－３（３０．００ ｍｇ， ６９．０５ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．９６ ｍｇ， ２０７．１５ μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００
ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ゆっくりトリフルオロ酢酸無水物（２９．００ ｍｇ， １３８．１０ μｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応終了後、水（３ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５ ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０２２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．４３ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄｄ， Ｊ＝３．８， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１３－３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２３：ＷＸ０２３

【0144】

【化44】

工程１：化合物ＷＸ０２３－１の合成
室温において、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８８．７３ ｍｇ， １．５３ ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ００４（３００．００ ｍｇ， ６３７．８４ μｍｏｌ）および炭酸カリウム（３７５．５８ ｍｇ， ３．８３ ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．００ ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（４６．６７ ｍｇ， ６３．７８ μｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１００℃に加熱して３時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物に水（１０ ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１５ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／２、体積比）分離して目的の化合物ＷＸ０２３－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物ＷＸ０２３－２の合成
室温において、化合物ＷＸ０２３－１（２５０．００ ｍｇ， ４８３．１９ μｍｏｌ）およびベンゾフェノン（８８．０５ ｍｇ， ４８３．１９ μｍｏｌ）のエタノール（１．００ ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（５．４２ ｍｇ， ２４．１６ μｍｏｌ）を入れ、一酸化炭素（１５ ｐｓｉ）の雰囲気において、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水（１０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１５ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／２、体積比）分離して目的の化合物ＷＸ０２３－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ，
Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄｄ， Ｊ＝４．５， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄｄ， Ｊ＝１０．２， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４
０ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｑｕｉｎ， Ｊ＝２．５，
７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６－３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９－１．３５ （ｍ， ６Ｈ）．
工程３：化合物ＷＸ０２３の合成
室温において、化合物ＷＸ０２３－２（６０．００ ｍｇ， １２９．４５ μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．００ ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ_４（３．３８ ｍｇ， １５５．３４ μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を５０℃に加熱して２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物に水（８ ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル（１０ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して目的の化合物ＷＸ０２３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ： ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ＝３．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３－４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２４：ＷＸ０２４

【0145】

【化45】

室温において、化合物ＷＸ０２３－１（５０．００ ｍｇ， ９６．６４ μｍｏｌ）、ｏ－フルオロベンジルブロミド（３６．５３ ｍｇ， １９３．２８ μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．１７ ｍｇ， ９．６６ μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４１．０３ ｍｇ， １９３．２８ μｍｏｌ）をジメチルエーテル（２．００ ｍＬ）、エタノール（５００．００ μＬ）および水（５００．００ μＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を９０℃に加熱して３時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で濃縮し、残留物に水（５ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮し、残留物をＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０２４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ６０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （
ｓ， １Ｈ）， ７．１９－７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０５－６．８７ （ｍ，
６Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ＝４．５， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５－３．９４ （ｍ，
２Ｈ）， ３．８８－３．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２５：ＷＸ０２５

【0146】

【化46】

室温において、３－ブロモピリジン（１５．２７ ｍｇ， ９６．６４ μｍｏｌ）、化合物ＷＸ０２３－１（５０．００ ｍｇ， ９６．６４ μｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０．０７ ｍｇ， ２８９．９２ μｍｏｌ）のジオキサン（３．００ ｍＬ）および水（１．００ ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（３．９５ ｍｇ， ４．８３ μｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を７０～８０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物に水（３ ｍＬ）および酢酸エチル（３ ｍＬ）を入れ、ろ過し、酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０２５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｔ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ，
４Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２５における合成方法を参照し、下記表における各実施例を合成した。

【0147】

【表3】

各実施例のＬＣＭＳとＨＮＭＲのデータ

【0148】

【表4】

実施例４１：ＷＸ０４１

【0149】

【化47】

工程１：化合物ＷＸ０４１－１の合成
０℃において、化合物ＷＸ０２３－１（５０．００ ｍｇ， ９６．６４ μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．００ ｍＬ）溶液にＨ_２Ｏ_２（２１．９１ ｍｇ， １９３．２８ μｍｏｌ， ３０％）および炭酸カリウム（２６．７１ ｍｇ， １９３．２８ μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温に昇温させて１０時間撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮してジクロロメタンを除去し、水 （５ ｍＬ） を入れて希釈し、飽和クエン酸水溶液で溶液のｐＨ値を３～４に調整し、ジクロロメタン／メタノール＝４／１（５ ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０４１－１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ７．６５ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８－６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０９ （ｄｄ， Ｊ＝３．９， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４－３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２：化合物ＷＸ０４１の合成
室温において、化合物ＷＸ０４１－１（３０．００ ｍｇ， ７３．６３ μｍｏｌ）、ヨードメタン（１０４．５１ ｍｇ， ７３６．３０ μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．１８ ｍｇ， ７３．６３ μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル（１０ ｍＬ）および水 （５ ｍＬ）を入れ、分液し、有機相を飽和食塩水（５ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して
目的の化合物ＷＸ０４１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．７６ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４－６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０， １４．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ＝３．５， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４－３．８０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４２：ＷＸ０４２

【0150】

【化48】

室温において、化合物ＷＸ０４１－１（１００．００ ｍｇ）および２－クロロピリミジン（２８．１１ ｍｇ， ２４５．４３ μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．００ ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６７．８４ ｍｇ， ４９０．８６ μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を５０℃に加熱して１０時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過で減圧で溶媒を除去して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０４２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．６１ （ｄ， Ｊ＝４．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５
（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１５－４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ，
３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４３：ＷＸ０４３

【0151】

【化49】

室温において、化合物ＷＸ０４１－１（９０．００ ｍｇ， ２２０．８９ μｍｏｌ）、１－フルオロ－２－トリフルオロメチルベンゼン（５４．３７ ｍｇ， ３３１．３４ μｍｏｌ）および炭酸カリウム（９１．５９ ｍｇ， ６６２．６７ μｍｏｌ）をメチルピロリドン（２．００ ｍＬ）に溶解させ、反応混合物をマイクロ波照射で１６０℃にして５０分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物に水（８ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１０ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して化合物ＷＸ０４３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ７．８７ （ｄ， Ｊ＝２．３
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．１７ （ｍ，
２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， １３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ＝３．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２－３．９９
（ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４４：ＷＸ０４４

【0152】

【化50】

室温において、化合物ＷＸ００４（５０．００ ｍｇ， １０６．３１ μｍｏｌ）お
よびフェニルボロン酸（１９．４４ ｍｇ， １５９．４７ μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．００ ｍＬ）溶液に酢酸銅（１９．３１ ｍｇ， １０６．３１ μｍｏｌ）および２－（２－ピリジル）ピリジン（１６．６０ ｍｇ， １０６．３１ μｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０４４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ５４８．０
［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．２３ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６－７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ＝２．１， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７－４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ），
３．２７－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４５：ＷＸ０４５

【0153】

【化51】

室温において、化合物ＷＸ００４（５０．００ ｍｇ， １０６．３１ μｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（９．１３ ｍｇ， １０６．３１ μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．００ ｍＬ）溶液に酢酸銅（１９．３１ ｍｇ， １０６．３１ μｍｏｌ）および２－（２－ピリジル）ピリジン（１６．６０ ｍｇ， １０６．３１ μｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１０時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０４５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ５１２．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ），
７．２４ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄｄ， Ｊ＝４．６， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９－４．０５
（ｍ， ２Ｈ）， ３．９３－３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， １Ｈ），
１．４８ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
実施例４６：ＷＸ０４６

【0154】

【化52】

室温において、シクロプロピルボロン酸（１３．２７ ｍｇ， １５４．４７ μｍｏｌ）および化合物ＷＸ００９（５０．００ ｍｇ， １０２．９８ μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．００ ｍＬ）溶液に酢酸銅（１８．７０ ｍｇ， １０２．９８ μｍｏｌ）および２－（２－ピリジル）ピリジン（１６．０８ ｍｇ， １０２．９８ μｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を２０～４０℃で８５時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物を水（１０ ｍＬ）でクエンチングし、ジクロロメタン（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０４６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．４６－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ＝９．５， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７－４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４－０．９７ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例４７：ＷＸ０４７

【0155】

【化53】

室温において、化合物ＷＸ００１（３００．００ ｍｇ， ７０４．４１ μｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホン酸 ２，２－ジフルオロエチル（４９８．７２ ｍｇ， ２．１１ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９２．０７ ｍｇ， ２．１１ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を３０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル（１００ ｍＬ）および水 （３０ ｍＬ）を入れ、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸で乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１、体積比）精製して目的の化合物ＷＸ０４７を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．０６ （ｄ
， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２０ （ｍ， ３Ｈ） ６．８４
（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９－６．１５ （ｍ， ２Ｈ），４．８２ （ｍ， １Ｈ），４．２０－４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６－３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ，
３Ｈ）．
実施例４７における合成方法を参照し、下記表における各実施例を合成した。

【0156】

【表5】

各実施例のＬＣＭＳとＨＮＭＲのデータ

【0157】

【表6】

実施例６３：ＷＸ０６３

【0158】

【化54】

工程１：化合物ＷＸ０６３－２の合成
室温において、化合物ＷＸ０６３－１（５００．００ ｍｇ， １．９９ ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ００１－２（４８９．１５ ｍｇ， １．７９ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（５１３．９４ ｍｇ， ３．９８ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１２０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物に水（５０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）、目的の化合物ＷＸ０６３－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２
（ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７８ （ｑ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ＝６．５， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ＝６．４， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ＝７．０
Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２：化合物ＷＸ０６３－３の合成
室温において、化合物ＷＸ０６３－２（２００．００ ｍｇ， ４０９．５４ μｍｏｌ）、ｏ－フルオロフェニルボロン酸（８５．９５ ｍｇ， ６１４．３１ μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（３３．４４ ｍｇ， ４０．９５ μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１３．２１ ｍｇ， ８１９．０８ μｍｏｌ）をジオキサン（３．００ ｍＬ）および水（１．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物に水（３０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０ ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮して粗製品のＷＸ０６３－３を得た。

【0159】

工程３：化合物ＷＸ０６３－４の合成
室温において、化合物ＷＸ０６３－３（２２０．００ ｍｇ， ４３６．９１ μｍｏｌ）、亜鉛粉（２８５．６９ ｍｇ， ４．３７ ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム （２３３．７０ ｍｇ， ４．３７ ｍｍｏｌ）をメタノール（５．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。残留物にジクロロメタン（３０ ｍＬ）に入れて室温で０．５時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して化合物ＷＸ０６３－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．５１－７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４－６．９４ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ＝６．８， １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．７８ （ｍ，
４Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４－１．４０ （ｍ， ３Ｈ）．
工程４：化合物ＷＸ０６３の合成
室温において、化合物ＷＸ０６３－４（２００．００ ｍｇ， ４２２．３３ μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１３．６８ ｍｇ， ２．１１ ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（５０．１３ ｍｇ， １６８．９３ μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を０～５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に昇温させて水（５０ ｍＬ）を入れて反応をクエンチング
し、酢酸エチル（５０ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ ｍＬ×３）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０６３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５００．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １０．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ７．１０－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２－４．７５
（ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．７０
（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．３９－１．２５ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例６４：ＷＸ０６４

【0160】

【化55】

工程１：化合物ＷＸ０６４－１の合成
室温において、化合物ＷＸ０６３－２（１．００ ｇ， ２．０５ ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３７４．９３ ｍｇ， ３．０８ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（１６７．４１ ｍｇ， ２０５．００ μｍｏｌ）および炭酸カリウム（８４９．９９ ｍｇ， ６．１５ ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０．００ ｍＬ）および水（１０．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０～９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、そして酢酸エチル（１００ ｍＬ）および水（１００ ｍＬ）を入れて希釈し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／２、体積比）目的の化合物ＷＸ０６４－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９－７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９
０ （ｑ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１－３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ＝６．５，
１４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２：化合物ＷＸ０６４－２の合成
室温において、化合物ＷＸ０６４－１（８００．００ ｍｇ， １．６５ ｍｍｏｌ）をメタノール（５０．００ ｍＬ）に溶解させた後、亜鉛粉（１．０８ ｇ， １６．５０ ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．０８ ｇ， １６．５０ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を０～５℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を珪藻土でろ過した。ろ液から減圧で溶媒を除去し、残渣にジクロロメタン（１００ ｍＬ）および水（１００ ｍＬ）を入れ、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去して粗製品のＷＸ０６４－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物ＷＸ０６４の合成
室温において、化合物ＷＸ０６４－２（７００．００ ｍｇ， １．５４ ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（２７４．２０ ｍｇ， ９２４．００ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９３５．００ ｍｇ， ９．２４ ｍｍｏｌ， １．２８ ｍＬ）をテトラヒドロフラン（３０．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を０～５℃で２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（１００ ｍＬ）および水 （２０ ｍＬ）を入れて希釈し、有機相を分離し、飽和食塩水（３０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／２、体積比）目的の化合物ＷＸ０６４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １０．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．２９
（ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ － ７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６５：ＷＸ０６５

【0161】

【化56】

工程１：化合物ＷＸ０６５－２の合成
室温において、化合物ＷＸ０６５－１（２．００ ｇ， １０．３６ ｍｍｏｌ）、ｏ－フルオロフェニルボロン酸（１．４５ ｇ， １０．３６ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（８４６．３０ ｍｇ， １．０４ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１５ ｇ， １５．５４ ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０．００ ｍＬ）および水（７．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を６０℃に加熱して４時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、飽和食塩水（２５ ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、そして水
（２５ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（３０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０～１０／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０６５－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．５８ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．４５ （ｍ， １Ｈ），
７．４１ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．１７ （ｍ， ３Ｈ）．
工程２：化合物ＷＸ０６５－３の合成
室温において、化合物ＷＸ０６５－２（９９７．３８ ｍｇ， ３．９５ ｍｍｏｌ）および化合物ＷＸ００１－２（９００．００ ｍｇ， ３．２９ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．００ ｍＬ）溶液に溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（８５１．０４ ｍｇ， ６．５８ ｍｍｏｌ， １．１５ ｍＬ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して３時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）を入れてクエンチングし、そして水 （６０ ｍＬ） を入れて希釈し、酢酸エチル（３０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（１００
ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムによって分離して（溶離
剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０６５－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．４０ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９－６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ＝７．０
Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１－３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ＝７．０， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程３：化合物ＷＸ０６５－４の合成
室温において、化合物ＷＸ０６５－３（３５０．００ ｍｇ， ７１４．９９ μｍｏｌ） および塩化アンモニウム（５７３．６７ ｍｇ， １０．７２ ｍｍｏｌ， ３７４．９５ μＬ） をメタノール（１０．００ ｍＬ）に溶解させた後、５回に分けて亜鉛粉（４６７．５３ ｍｇ， ７．１５ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を珪藻土でろ過した。ろ液から減圧で溶媒を除去し、残渣にジクロロメタン（２０ ｍＬ）を入れ、５分間撹拌し、さらにろ過した。ろ液から減圧で溶媒を除去して粗製品のＷＸ０６５－４を得た。

【0162】

工程４：化合物ＷＸ０６５の合成
室温において、化合物ＷＸ０６５－４（３００．００ ｍｇ， ６５２．８４ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６４．２４ ｍｇ， ２．６１ ｍｍｏｌ， ３６１．９７ μＬ）をテトラヒドロフラン（３０．００ ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、さらにトリホスゲン（６７．８１ ｍｇ， ２２８．４９ μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温に上げて５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をろ過して不溶物を除去し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０６５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．１６ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０－７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．９２－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ＝１１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ，
３Ｈ）．
実施例６６：ＷＸ０６６

【0163】

【化57】

工程１：化合物ＷＸ０６６－１の合成
室温において、化合物ＷＸ０６５－１（１．００ ｇ， ５．１８ ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７５８．１５ ｍｇ， ６．２２ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（１８９．５１ ｍｇ， ２５９．００ μｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１５ ｇ， １５．５４ ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８．００ ｍＬ）および水（６．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、そして水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（３０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（３０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１～２０／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０６６－１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ： ８．７５ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５５ （ｍ， ３Ｈ），
７．５０－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２：化合物ＷＸ０６６－２の合成
室温において、化合物ＷＸ０６６－１（３００．００ ｍｇ， １．２８ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０．００ ｍＬ）に溶解させた後、化合物ＷＸ００１－２（２９１．５７ ｍｇ， １．０７ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４２．２７ ｍｇ， ３．２０ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を９０℃で７２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、そして水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィー板によって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０６６－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｍ
Ｈｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．３０ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４６－７．４０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１－７．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５－６．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９２－６．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１４－４．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９０－３．８２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ＝１４．６， ６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３ Ｈ），
１．５１－１．４５ （ｍ， ３ Ｈ）．
工程３：化合物ＷＸ０６６－３の合成
室温において、化合物ＷＸ０６６－２（１１０．００ ｍｇ， ２３３．２８ μｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１２４．７８ ｍｇ， ２．３３ ｍｍｏｌ， ８１．５６ μＬ）をメタノール（１０．００ ｍＬ）に溶解させた後、亜鉛粉（１５２．５４ ｍｇ， ２．３３ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で０．１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を珪藻土でろ過し、ケーキをジクロロメタン（２０
ｍＬ×２）で洗浄した。合併したろ液から減圧で溶媒を除去し、残渣にジクロロメタン（２０ ｍＬ）を入れ、５分間撹拌し、さらにろ過した。ろ液から減圧で溶媒を除去してＷＸ０６６－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程４：化合物ＷＸ０６６の合成
室温において、化合物ＷＸ０６６－３（１００．００ ｍｇ， ２２６．４８ μｍｏｌ） およびトリエチルアミン（１１４．５９ ｍｇ， １．１３ ｍｍｏｌ， １５６．９７ μＬ）をテトラヒドロフラン（２５．００ ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却し、さらにトリホスゲン（２６．８８ ｍｇ， ９０．５９ μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応終了後、水（１０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１０ ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０６６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １０．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１５ （ｓ，
１ Ｈ）， ７．６８－７．４２ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１８－３．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９３－３．７０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９２ （ｓ，
３ Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
実施例６７：ＷＸ０６７

【0164】

【化58】

工程１：化合物ＷＸ０６７－１の合成
室温において、化合物ＷＸ０６５－１（５．００ ｇ， ２５．９１ ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（５．３９ ｇ， ２５．９１ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．７４ ｇ， ７７．７３ ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（４．２３ ｇ， ５．１８ ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０．００ ｍＬ）および水（１０．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃～９０℃に加熱して３時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、残渣に酢酸エチル（１００．００ ｍＬ）を入れて希釈し、珪藻土でろ過し、ろ液に水（３０ ｍＬ）を入れ、１０分間撹拌し、分離した有機相を飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーシリカゲルカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０６７－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物ＷＸ０６７－２の合成
室温において、化合物ＷＸ０６７－１（２．００ ｇ， ８．３８ ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ００１－２（２．２９ ｇ， ８．３８ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４７ ｇ， ２５．１４ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０．００ ｍＬ）溶液に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を９０℃～１００℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチル（２００ ｍＬ）および水（３０ ｍＬ）を入れ、分離した有機相を飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーシリカゲルカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／２、体積比）目的の化合物ＷＸ０６７－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物ＷＸ０６７－３の合成
室温において、化合物ＷＸ０６７－２（５００．００ ｍｇ， １．０５ ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（６８６．６０ ｍｇ， １０．５０ ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム （５６１．６５ ｍｇ， １０．５０ ｍｍｏｌ）をメタノール（２０．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応液を珪藻土でろ過した。ろ液から減圧で溶媒を除去し、残渣にジクロロメタン（３０ ｍＬ）を入れ、２０分間撹拌し、さらにろ過した。ろ液から減圧で溶媒を除去して粗製品のＷＸ０６７－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程４：化合物ＷＸ０６７の合成
室温において、化合物ＷＸ０６７－３（２００．００ ｍｇ， ４４８．９０ μｍｏｌ）、トリホスゲン（７９．９３ ｍｇ， ２６９．３４ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３６．２７ ｍｇ， １．３５ ｍｍｏｌ， １８６．６８ μＬ）をテトラヒドロフラン（２０．００ ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を０～５℃に冷却して５時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水（２０．００ ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０．００ ｍＬ）を入れ、分離した有機相を飽和食塩水（２０．００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０６７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ
ｍ／ｚ： ４７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ： １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２
（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄｄ， Ｊ＝３．６， ９．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３－４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ），
３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６８：ＷＸ０６８

【0165】

【化59】

工程１：化合物ＷＸ０６８－２の合成
室温において、化合物ＷＸ０６８－１（５．００ ｇ， ２６．４５ ｍｍｏｌ， ３．１８ ｍＬ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．０８ ｇ， ３９．６７ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．０６ ｇ， ２．６４ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．９７ ｇ， ７９．３５ ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０～９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、そして酢酸エチル（５００ ｍＬ）および水（２００ ｍＬ）を入れて希釈し、有機相を分離した。有機相を飽和食塩水（１００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０６８－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．２８－６．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）．
工程２：化合物ＷＸ０６８－３の合成
室温において、化合物ＷＸ０６５－１（３５．００ ｇ， １８１．３６ ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４４．６３ ｇ， ５４４．０８ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６００．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１２０℃に加熱して３時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を蒸発させ、残留物に酢酸エチル（５００ ｍＬ）および水（２００ ｍＬ）を入れ、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２００ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去した後、溶液を減圧で乾燥まで蒸発させて粗製品を得た。さらに粗製品を石油エーテル（５０ ｍＬ）および酢酸エチル（１０ ｍＬ）の反応混合物に入れて３０分間混合し、ろ過し、ケーキを収集して３０分間真空乾燥し、目的の化合物ＷＸ０６８－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ： ８．１９ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
工程３：化合物ＷＸ０６８－４の合成
室温において、化合物ＷＸ０６８－３（１０．００ ｇ， ５７．２９ ｍｍｏｌ）および臭化ホスホリル（４９．２８ ｇ， １７１．８７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６００．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を９０～１００℃に加熱して５時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５００ ｍＬ）で希釈し、０～５℃で飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝７～８になるように調整した。有機層を分離し、そして飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーカラムによって分離して（ビヒクル：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０６８－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．３３ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
工程４：化合物ＷＸ０６８－５の合成
室温において、化合物ＷＸ０６８－４（３．５０ ｇ， １２．４２ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（１．３８ ｇ， １．６９ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．６８ ｇ，
３３．８９ ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００．００ ｍＬ）および水（３０．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物を珪藻土でろ過し、ろ液に酢酸エチル（５００
ｍＬ）および水（１００ ｍＬ）を入れて希釈し、有機相を分離した。有機相を飽和食塩水（１００ ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０６８－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３１０．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
， ３１２．８ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）
δ： ８．２８ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－６．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）．
工程５：化合物ＷＸ０６８－６の合成
室温において、化合物ＷＸ０６８－５のトリフルオロ酢酸塩（８００．００ ｍｇ， １．８８ ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ００１－２（７７１．５８ ｍｇ， ２．８２ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７２９．６０ ｍｇ， ５．６５ ｍｍｏｌ， ９８５．９５ μＬ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０．００ ｍＬ）溶液に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１２０～１３０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチル（２００ ｍＬ）および水（１００ ｍＬ）を入れ、分離した有機相を飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／２、体積比）目的の化合物ＷＸ０６８－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程６：化合物ＷＸ０６８－７の合成
室温において、化合物ＷＸ０６８－６（３００．００ ｍｇ， ５９５．７８ μｍｏｌ）、亜鉛粉（３８９．５８ ｍｇ， ５．９６ ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム （３１８．６８ ｍｇ， ５．９６ ｍｍｏｌ， ２０８．２９ μＬ）をメタノール（３０．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を０～５℃に冷却して１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を珪藻土でろ過し、ケーキをジクロロメタン（２０ ｍＬ×２）で洗浄した。合併したろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物にジクロロメタン（５０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）を入れ、分離した有機相を飽和食塩水（２０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で溶媒を除去して目的の化合物ＷＸ０６８－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程７：化合物ＷＸ０６８の合成
室温において、化合物ＷＸ０６８－７（２００．００ ｍｇ， ４２２．３３ μｍｏｌ）、トリホスゲン（７５．２０ ｍｇ， ２５３．４０ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５６．４１ ｍｇ， ２．５３ ｍｍｏｌ， ３５１．２５ μＬ）をテトラヒドロフラン（３０．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を０～５℃に冷却して２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（１００ ｍＬ）および水（２０
ｍＬ）を入れて希釈し、分離した有機相を飽和食塩水（２０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０６８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５００．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １０．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２（ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７
（ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．８， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝９．４， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４－４．１９（ｍ， ４Ｈ），
４．１３－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７（ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６９：ＷＸ０６９

【0166】

【化60】

工程１：化合物ＷＸ０６９－２の合成
室温において、化合物ＷＸ０６９－１（７．００ ｇ， ２７．９５ ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド溶液（５０．００ ｍＬ）に溶解させた後、フッ化セシウム（８．００ ｇ， ５２．６７ ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を５５℃に加熱して１４時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、飽和食塩水（１０ ｍＬ）で反応をクエンチングし、水 （５０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を水（５０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物を分取フラッシュシリカゲルカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１００／１５、体積比）目的の化合物ＷＸ０６９－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．６４－８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：化合物ＷＸ０６９－４の合成
室温において、化合物ＷＸ０６９－２（２．７０ ｇ， ３．４６ ｍｍｏｌ）および化合物ＷＸ０６９－３（９４６．１３ ｍｇ， ３．４６ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０．００ ｍＬ）溶液に溶解させた後、炭酸カリウム（５５９．７０ ｍｇ， ４．０５ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して５時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水（２０ ｍＬ）を入れてクエンチングし、そして水
（４０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（２０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０～１００／７０、体積比）目的の化合物ＷＸ０６９－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．５７ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．０６－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｑ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ＝７．０
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ＝１３．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ＝６．５， １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ＝６．４， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程３：化合物ＷＸ０６９－５の合成
室温において、化合物ＷＸ０６９－４（７００．００ ｍｇ， １．４４ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．００ ｍＬ）溶液に溶解させた後、０℃で水素化ホウ素リチウム（９４．０９ ｍｇ， ４．３２ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、３０℃に昇温させてさらに２．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で気泡が出なくなるまでクエンチングした。その後水（４０ ｍＬ）を入れて希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２０ ｍＬ×３）。合併した有機相を水（５０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～１／３、体積比）目的の化合物ＷＸ０６９－５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｑ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４－３．６０ （ｍ， ４Ｈ），
３．４４ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）．
工程４：化合物ＷＸ０６９－６の合成
室温において、化合物ＷＸ０６９－５（４９１．５０ ｍｇ， １．０７ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０８．２７ ｍｇ， １．０７ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．００ ｍＬ）溶液に溶解させた後、０℃に冷却してＭｓＣｌ（１２２．５７ ｍｇ， １．０７ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に上げて２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和食塩水（２０ ｍＬ）でクエンチングした。その後水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬ×３）。合併した有機相を水（７０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１、体積比）粗製品のＷＸ０６９－６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．１３ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２－５．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３－４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ＝５．９， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３
（ｄｄ， Ｊ＝５．１， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ），
１．４５ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程５：化合物ＷＸ０６９－７の合成
室温において、化合物ＷＸ０６９－６（１７５ ｍｇ， 粗製品）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．００ ｍＬ）溶液に溶解させた後、順にシアン化ナトリウム（１７．９５ ｍｇ， ３６６．２６ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７４．１２ ｍｇ，
７３２．５２ μｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和食塩水（２０ ｍＬ）でクエンチングした。その後水（４０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出した（１５ ｍＬ×３）。合併した有機相を飽和食塩水（２５ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後
、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／３、体積比）目的の化合物ＷＸ０６９－７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．１３ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｑ， Ｊ＝４．３， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ＝６．９， １４．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ＝３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程６：化合物ＷＸ０６９－８の合成
室温において、化合物ＷＸ０６９－７（６０．００ ｍｇ， １２８．１１ μｍｏｌ）を塩酸のメタノール溶液（４ Ｍ， ５ ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝７～８になるように調整し、飽和食塩水（３０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（３０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーカラムによって分離して（ビヒクル：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／３、体積比）目的の化合物ＷＸ０６９－８を得た。

【0167】

工程７：化合物ＷＸ０６９の合成
室温において、化合物ＷＸ０６９－８（６０．００ ｍｇ， １１９．６７ μｍｏｌ）を酢酸（２．００ ｍＬ）溶液に溶解させ、反応混合物をマイクロ波で１５０℃に加熱して２０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０６９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ４７１．２ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．２６ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝１．９，
８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄｄ， Ｊ＝４．５， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄｄ， Ｊ＝１０．３， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ＝４．３， １４．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７０：ＷＸ０７０

【0168】

【化61】

工程１：化合物ＷＸ０７０－２の合成
化合物ジメチルスルホン（５．２２ ｇ， ５５．５０ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０．００ ｍＬ）溶液に溶解させ、０℃で１滴ずつｎ－ブチルリチウム（２．５
Ｍ， ２２．２０ ｍＬ）を滴下し、窒素ガスの保護下で反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その後０℃で化合物ＷＸ０７０－１（５．００ ｇ， ２７．７５ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０．００ ｍＬ）を１滴ずつ上記反応混合物に滴下した。窒素ガスの保護下で反応混合物を０℃で続いて１．５時間撹拌した。反応終了後、室温で反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ ｍＬ）でクエンチングし、水（１５０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（１００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で再結晶させて目的の化合物ＷＸ０７０－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ_６） δ： ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．８， ４．３， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ），
３．１５ （ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２：化合物ＷＸ０７０－４の合成
化合物ＷＸ０７０－３（２００．００ ｍｇ， ９１３．２８ μｍｏｌ）を酢酸（５．００ ｍＬ）およびメタノール（５．００ ｍＬ）溶液に溶解させ、０℃で１回で鉄粉（１５３．０２ ｍｇ， ２．７４ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を０～５℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、水（５０ ｍＬ）および酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１ Ｍ）でｐＨ＝９～１０になるように調整し、分離した水相を酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／４、体積比）目的の化合物ＷＸ０７０－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ７．４６ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
工程３：化合物ＷＸ０７０－５の合成
化合物ＷＸ０７０－４（３００．００ ｍｇ， １．５９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．００ ｍＬ）およびピリジン（１０．００ ｍＬ）に溶解させた後、０℃でトリホスゲン（４７１．８３ ｍｇ， １．５９ ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応終了後、水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、分離した水相をジクロロメタン（２０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０７０－５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．１４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
工程４：化合物ＷＸ０７０の合成
室温において、化合物ＷＸ０７０－５（２３０．００ ｍｇ， １．０７ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３３６．７８ ｍｇ， １．２８ ｍｍｏｌ）および化合物ＷＸ０７０－２（２９３．５３ ｍｇ， １．０７ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．００ ｍＬ）溶液に溶解させた後、０℃に冷却してアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２５９．６４ ｍｇ， １．２８ ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を０～２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、分離した水相を酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取シリカ板クロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０７０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４７０．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ４７３．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １．４７ （ｔ， Ｊ＝６．９
Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１４．６， ４．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．３， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ），
６．０２ （ｄｄ， Ｊ＝１０．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ，
Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）．
実施例７１：ＷＸ０７１

【0169】

【化62】

工程１：化合物ＷＸ０７１－１の合成
室温において、化合物ＷＸ０７０－５（１．８０ ｇ， ８．３７ ｍｍｏｌ）、ｏ－フルオロフェニルボロン酸（１．４１ ｇ， １０．０４ ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０．００ ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（３４１．７６ ｍｇ， ４１８．５０ μｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．６８ ｇ， ３３．８９ ｍｍｏｌ）および水（１０．００ ｍＬ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して３時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、飽和食塩水（１０ ｍＬ）を入れてクエンチングし、そして水 （３０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（３０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０７１－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物ＷＸ０７１－２の合成
室温において、化合物ＷＸ０７１－１（８００．００ ｍｇ， ３．４８ ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ０７０－２およびトリフェニルホスフィン（１．０９ ｇ， ４．１７ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．００ ｍＬ）溶液に溶解させた後、反応混合物を０℃に冷却してアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８４３．３１ ｍｇ， ４．１７ ｍｍｏｌ， ８１０．８８ μＬ）を滴下した。窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に上げて２０時間撹拌した。反応終了後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取シリカゲル板クロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～１／２、体積比）目的の化合物ＷＸ０７１－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．４７－７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６－７．１３
（ｍ， ４Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ＝２．３， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄ， Ｊ＝４．８，
９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ＝９．３， １４．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５－３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ，
３Ｈ）．
工程３：化合物ＷＸ０７１の合成
化合物ＷＸ０７１－２（５５０ ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ １５０ × ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ５ｕｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素，Ｂ：エタノール （０．０５％ ジエチルアミン）；～４０％；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０ ^ｏＣ；波長：２２０ｎｍ）によって分離し、保存時間が４．１０３ ｍｉｎのサンプルを収集してＷＸ０７１を得た（ｅｅ％：９８．９３％）。

【0170】

実施例７２：ＷＸ０７２

【0171】

【化63】

工程１：化合物ＷＸ０７２－２の合成
室温において、化合物ジメチルスルホン（１．３８ ｇ， １４．７１ ｍｍｏｌ， １．１９ ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１５．００ ｍＬ）溶液に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を－５℃に冷却した後、１滴ずつｎ－ブチルリチウム（２．５ Ｍ， ５．３９ ｍＬ）を滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その後０℃で化合物ＷＸ０７２－１（２．００ ｇ， １２．２６ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０．００ ｍＬ）を１滴ずつ上記反応混合物に滴下し、反応混合物を０℃で続いて１５分間撹拌し、室温に昇温させて１．５時間撹拌した。その後０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６０２．９３ ｍｇ， １５．９４ ｍｍｏｌ）を入れ、さらに１０分間撹拌し、酢酸（３．３９ ｇ， ５６．４０ ｍｍｏｌ， ３．２３ ｍＬ）を入れて続いて２時間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（２．５ Ｍ， １６．１８ ｍＬ）を入れ、さらに１５分間撹拌した。反応混合物をゆっくり室温に上げた後、さらに６０℃に加熱して還流させて１２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、飽和食塩水（５０ ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（１５ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（５０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去し
た後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０７２－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ６．９５－６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ＝３．０， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ，
３Ｈ）， ３．４２－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：化合物ＷＸ０７２－３の合成
室温において、化合物ＷＸ０６５－２（３６９．８５ ｍｇ， １．４６ ｍｍｏｌ）および化合物ＷＸ０７２－２（３１６．００ ｍｇ， １．２２ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．００ ｍＬ）溶液に溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（３１５．３５ ｍｇ， ２．４４ ｍｍｏｌ， ４２６．１４ μＬ）を入れ、反応混合物を６５℃に加熱して２４時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、反応混合物を飽和食塩水（１０ ｍＬ）でクエンチングした。その後水（１０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０７２－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．３８ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００
（ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｑ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ＝６．９， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３：化合物ＷＸ０７２－４の合成
室温において、化合物ＷＸ０７２－３および塩化アンモニウム（１５１．８７ ｍｇ，
２．８４ ｍｍｏｌ）をメタノール（３ ｍＬ）に溶解させた後、亜鉛粉（９２．８３
ｍｇ， １．４２ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン（５ ｍＬ）を入れて希釈し、珪藻土でろ過して不溶物を除去し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、残渣にジクロロメタン（１０ ｍＬ）を入れ、さらにろ過した。ろ液から減圧で溶媒を除去して粗製品のＷＸ０７２－４を得た。

【0172】

工程４：化合物ＷＸ０７２－５の合成
室温において、化合物ＷＸ０７２－４（３５．００ ｍｇ， ３０３．７０ μｍｏｌ） およびトリエチルアミン（１５３．６６ ｍｇ， １．５２ ｍｍｏｌ， ２１０．４９ μＬ）をテトラヒドロフラン（２０．００ ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却してトリホスゲン（４０．５６ ｍｇ， １３６．６６ μｍｏｌ）を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に上げて１２時間撹拌した。反応終了後、ろ過で不溶物を除去し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０７２－５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ＝４．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ＝９．７， １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ，
６Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
工程５：化合物ＷＸ０７２の合成
化合物ＷＸ０７２－５（３９．００ ｍｇ， ８２．７１ μｍｏｌ）を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３ｕｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素，Ｂ：エタノール （０．０５％ ジエチルアミン）；～４０％；カラム温度：４０ ℃；波長：２２０ｎｍ）によって分離し、保存時間が０．７９０ ｍｉｎのサンプルを収集してＷＸ０７２を得た（ｅｅ％：１００％）。

【0173】

実施例７３：ＷＸ０７３

【0174】

【化64】

工程１：化合物ＷＸ０７３－２の合成
室温において、化合物ＷＸ０７３－１（２９．００ ｇ， １７７．７３ ｍｍｏｌ）、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（６２．３２ ｇ， ４０８．７８ ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８６．８６ ｇ， ２６６．６０ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６００．００ ｍＬ）および水（１５０．００ ｍＬ）溶液に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を１００℃に加熱して３時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、その後酢酸エチル（１０００ ｍＬ）および水（２００ ｍＬ）を入れて希釈し、分離した有機相を飽和食塩水（２００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エ
チル＝１０／１～３／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０７３－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ： ７．２０－７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５８ （ｔ， Ｊ＝７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ，
２Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２：化合物ＷＸ０７３－３の合成
室温において、化合物ジメチルスルホン（９．７１ ｇ， １０３．２０ ｍｍｏｌ，
８．３７ ｍＬ）をテトラヒドロフラン（３００ ｍＬ）溶液に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を０℃に冷却し、さらに１滴ずつｎ－ブチルリチウム（２．５ Ｍ，
４１．２８ ｍＬ）を滴下し、そして０～５℃１時間撹拌した後、化合物ＷＸ０７３－２（２０．００ ｇ， ９３．８２ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２００．００ ｍＬ）を１滴ずつ上記反応混合物に滴下した。窒素ガスの保護下で反応混合物を０～５℃で続いて３０分間撹拌し、室温に昇温させてさらに１．５時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（４．６１ ｇ， １２１．９７ ｍｍｏｌ）を入れ、続いて３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却してさらに酢酸（２５．９２ ｇ， ４３１．５７ ｍｍｏｌ， ２４．６９ ｍＬ）を入れ、続いて０～５℃で２時間撹拌し、さらに水酸化ナトリウム水溶液（２．５ Ｍ， １２３．８４ ｍＬ）を入れ、続いて０～５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を６０℃に加熱して還流させて１２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却した後、酢酸エチル（１０００ ｍＬ）および水 （２００ ｍＬ）を入れて希釈し、分離した有機相を飽和食塩水（２００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムによって分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００／１～１０／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０７３－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ： ７．０８－６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５０ （ｔ， Ｊ＝７５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ＝２．８， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ＝６．８， １３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程３：化合物ＷＸ０７３－４の合成
室温において、化合物ＷＸ０７３－３（９．００ ｇ， ２９．１０ ｍｍｏｌ）およびＮ－アセチル－Ｌ－ロイシン（３．０２ ｇ， １７．４６ ｍｍｏｌ）をメタノール（１００．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、大量の固体が析出した。ろ過し、ケーキを３０～４０℃で真空乾燥した。得られた粗製品をメタノール（１００．００ ｍＬ）に溶解させ、８０℃に加熱して１時間撹拌し、室温に冷却し、大量の固体が析出した。ろ過し、ケーキをメタノール（３０ ｍＬ）で洗浄し、３０℃で真空で乾燥した。その後得られた白色の固体を酢酸エチル（１００ ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（３０ ｍＬ）溶液に入れ、室温で１５分間撹拌した。有機相を分離し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去し、目的の化合物ＷＸ０７３－４を得た。（保存時間＝２．８５３ ｍｉｎ； カラム：ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ＿３ １００×４．６ｍｍ，３μｍ； 稼働時間： １０．０ 分間）．
工程４：化合物ＷＸ０７３－５の合成
室温において、化合物ＷＸ０７３－４（６００．００ ｍｇ， １．９４ ｍｍｏｌ）および化合物ＷＸ００４－１（６９０．８４ ｍｇ， ２．９１ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．００ ｍＬ）溶液に溶解させた後、炭酸カリウム（４０２．１９ ｍｇ， ２．９１ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８５℃に加熱して５時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ジクロロメタン（１５ ｍＬ）を入れて希釈、ろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０７３－５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．８１
（ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ），
７．０８－６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｔ， Ｊ＝７５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５－５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ＝７．７， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ＝５．５， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程５：化合物ＷＸ０７３－６の合成
室温において、化合物ＷＸ０７３－５（２５０．００ ｍｇ， ４８９．９０ μｍｏｌ）およびｏ－フルオロフェニルボロン酸（１０２．８２ ｍｇ， ７３４．８５ μｍｏｌ）をジオキサン（３ ｍＬ）および水（１ ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（２０．００ ｍｇ， ２４．５０ μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０１．５６ ｍｇ，
７３４．８５ μｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して４時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、食塩水（２０ ｍＬ）を入れてクエンチングし、水（２０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（２０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１、体積比）目的の産物ＷＸ０７３－６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．８５ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１－８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｔ， Ｊ＝７５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８－６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ＝７．４， １４．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ＝５．８， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程６：化合物ＷＸ０７３－７の合成
室温において、化合物ＷＸ０７３－６（１９１．００ ｍｇ， ３６３．４６ μｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１９４．４２ ｍｇ， ３．６３ ｍｍｏｌ， １２７．０７ μＬ）をメタノール（１０ ｍＬ）に溶解させた後、亜鉛粉（１１８．８３ ｍｇ， １．８２ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応終了後、ろ過で亜鉛粉を除去し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、残渣にジクロロメタン（３０ ｍＬ）を入れて１５分間撹拌し、さらにろ過で不溶の塩を除去した。ろ液から減圧で溶媒を除去して粗製品のＷＸ０７３－７を得た。

【0175】

工程７：化合物ＷＸ０７３の合成
室温において、化合物ＷＸ０７３－７（１２０．００ ｍｇ， ２４２．１７ μｍｏｌ） およびトリエチルアミン（１２２．５３ ｍｇ， １．２１ ｍｍｏｌ， １６７．８５ μＬ）をテトラヒドロフラン（４０．００ ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却してトリホスゲン（４０．５６ ｍｇ， １３６．６６ μｍｏｌ）を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、さらに室温に上げて１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ ｍＬ）溶液でクエンチングし、水（２０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム（５０ ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０７３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５２１．９
［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ），
７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝１７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ＝７５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄｄ， Ｊ＝３．０， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ＝１０．３， １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄｄ， Ｊ＝３．１， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７４：ＷＸ０７４

【0176】

【化65】

工程１：化合物ＷＸ０７４－１の合成
室温において、化合物ＷＸ０７３－５（２５０．００ ｍｇ， ４８９．９０ μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（８９．６０ ｍｇ， ７３４．８５ μｍｏｌ）をジオキサン（３．００ ｍＬ）および水（１．００ ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（２０．００ ｍｇ， ２４．５０ μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０１．５６ ｍｇ， ７３４．８５ μｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して４時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）を入れてクエンチングし、そして水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、水（２０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０７４－１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．８１ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２４－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｔ， Ｊ＝７５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７－６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ＝７．４， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ＝５．８， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程２：化合物ＷＸ０７４－２の合成
室温において、化合物ＷＸ０７４－１（１４０．００ ｍｇ， ２７５．８６ μｍｏｌ） および塩化アンモニウム（１４７．５６ ｍｇ， ２．７６ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）に溶解させた後、亜鉛粉（９０．１９ ｍｇ， １．３８ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応終了後、ろ過で亜鉛粉を除去し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、残渣にジクロロメタン（３０ ｍＬ）を入れて１５分間撹拌し、さらにろ過で不溶の塩を除去した。ろ液から減圧で溶媒を除去して粗製品のＷＸ０７４－２を得た。

【0177】

工程３：化合物ＷＸ０７４の合成
室温において、化合物ＷＸ０７４－２（１００．００ ｍｇ， ２０９．４２ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０５．９５ ｍｇ， １．０５ ｍｍｏｌ， １４５．１４ μＬ）をテトラヒドロフラン（３０．００ ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却してトリホスゲン（２４．８６ ｍｇ， ８３．７７ μｍｏｌ）を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、さらに室温に上げて１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ ｍＬ）溶液でクエンチングし、水（２０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム（５０ ｍＬ×２）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０７４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５０３．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１－７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），
７．１４ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ＝７５．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ），
５．０５ （ｄｄ， Ｊ＝１０．３， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｑｕｉｎ， Ｊ＝２．４， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７５：ＷＸ０７５

【0178】

【化66】

工程１：化合物ＷＸ０７５－１の合成
室温において、化合物ＷＸ０６３－１（１．００ ｇ， ３．９８ ｍｍｏｌ）および化合物ＷＸ０７３－４（１．３５ ｇ， ４．３８ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５．００ ｍＬ）溶液に溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（１．５４ ｇ， １１．９３ ｍｍｏｌ， ２．０８ ｍＬ）を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。反応終了後、水（１００ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取シリカ板クロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０７５－１を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ＝７６．０ Ｈｚ １Ｈ）， ５．８５ （ｄｔ， Ｊ＝５．３， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ＝７．８， １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ＝５．３， １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４－２．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０－１．３９ （ｍ， ３Ｈ）．
工程２：化合物ＷＸ０７５－２の合成
室温において、化合物ＷＸ０７５－１（２００．００ ｍｇ， ３８１．４４ μｍｏｌ）、メチルボロン酸（６８．５０ ｍｇ， １．１４ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５８．１６ ｍｇ， １．１４ ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０．００ ｍＬ）および水（２．００ ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（２７．９１ ｍｇ， ３８．１４
μｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して１０時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去した。得られた残留物を水（３０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ ｍＬ × ３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０７５－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物ＷＸ０７５－３の合成
室温において、化合物ＷＸ０７５－２（９０．００ ｍｇ， １９５．８８ μｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、さらに亜鉛粉（１２８．０９ ｍｇ， １．９６ ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３１．４３ ｍｇ， ５８７．６４ μｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に上げて２時間撹拌した。反応終了後、ろ過で不溶物を除去し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去して粗製品のＷＸ０７５－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程４：化合物ＷＸ０７５の合成
室温において、化合物ＷＸ０７５－３（７０．００ ｍｇ， １６２．９９ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０５．９５ ｍｇ， １．０５ ｍｍｏｌ， １４５．１４ μＬ）をテトラヒドロフラン（３０．００ ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却してトリホスゲン（２４．８６ ｍｇ， ８３．７７ μｍｏｌ）を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、さらに室温に上げてさらに１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ ｍＬ）溶液でクエンチングし、水（２０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム（１０ ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０７５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ －６．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｔ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ＝１３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７６：ＷＸ０７６

【0179】

【化67】

工程１：化合物ＷＸ０７６－１の合成
室温において、化合物ＷＸ０７５－１（２００．００ ｍｇ， ３８１．４４ μｍｏｌ）、ｏ－フルオロフェニルボロン酸（５８．７１ ｍｇ， ４１９．５８ μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０５．４４ ｍｇ， ７６２．８８ μｍｏｌ）をジオキサン（２０．００ ｍＬ）および水（１．００ ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（２７．９１ ｍｇ， ３８．１４ μｍｏｌ）を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃で１０時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去した。得られた残留物を水（３０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０７６－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物ＷＸ０７６－２の合成
室温において、化合物ＷＸ０７６－１（１６０．００ ｍｇ， ２９６．５６ μｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、さらに亜鉛粉（１９３．９２ ｍｇ， ２．９７ ｍｍｏｌ， １０．００ ｅｑ）および塩化アンモニウム（４７．５９ ｍｇ， ８８９．６８ μｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に上げて２時間撹拌した。反応終了後、ろ過で不溶物を除去し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去して粗製品のＷＸ０７６－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１０．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物ＷＸ０７６の合成
室温において、化合物ＷＸ０７６－２（１００．００ ｍｇ， １９６．２６ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１９．１６ ｍｇ， １．１８ ｍｍｏｌ， １６３．２３ μＬ）をテトラヒドロフラン（１０．００ ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し
てトリホスゲン（３４．９４ ｍｇ， １１７．７６ μｍｏｌ）を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を５℃で２時間撹拌した。反応終了後、減圧で溶媒を除去し、反応混合物に水（１０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０７６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５３５．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ＝３．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ＝７６．０ Ｈｚ １Ｈ）， ６．４５－ ６．４１ （ｍ，
１Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ＝１０．５， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６－４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３
（ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７７：ＷＸ０７７

【0180】

【化68】

工程１：化合物ＷＸ０７７－１の合成
室温において、化合物ＷＸ０７５－１（２００．００ ｍｇ， ３８１．４４ μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５５．８１ ｍｇ， ４５７．７３ μｍｏｌ）および炭酸カリウム（５２．７２ ｍｇ， ３８１．４４ μｍｏｌ）をジオキサン（２０．００ ｍＬ）および水（２．００ ｍＬ）に溶解させた後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（２７９．１０ ｍｇ， ３８１．４４ μｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を８０℃に加熱して１０時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で溶媒を除去した。得られた残留物を水（３０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除
去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、体積比）目的の化合物ＷＸ０７７－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５２２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物ＷＸ０７７－２の合成
室温において、化合物ＷＸ０７７－１（１８０．００ ｍｇ， ３４５．１４ μｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、さらに亜鉛粉（２２５．６９ ｍｇ， ３．４５ ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５５．３８ ｍｇ， １．０４ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温に上げて２時間撹拌した。反応終了後、ろ過で不溶物を除去し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物に水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去して粗製品のＷＸ０７７－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ
ｍ／ｚ： ４９２．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物ＷＸ０７７の合成
室温において、化合物ＷＸ０７７－２（１１０．００ ｍｇ， ２２３．７８ μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．００ ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、さらにトリホスゲン（３４．９４ ｍｇ， １１７．７６ μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３５．８７ ｍｇ， １．３４ ｍｍｏｌ， １８６．１２ μＬ）を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を５℃で２時間撹拌した。反応終了後、減圧で溶媒を除去し、反応混合物に水（１０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物ＷＸ０７７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １０．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｔ， Ｊ＝７６．０ Ｈｚ １Ｈ） ， ６．２５－６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１０．５， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６－３．９５ （ｍ，
２Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７８：ＷＸ０７８

【0181】

【化69】

工程１：化合物ＷＸ０７８－１の合成
室温において、化合物ＷＸ０６６－１（５．００ ｇ， ２１．３１ ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ０７３－３（６．５９ ｇ， ２１．３１ ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（６．４７ ｇ， ４２．６２ ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２００．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を５０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチル（８００ ｍＬ）および水（２００ ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和食塩水（１００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、減圧で溶媒を除去し、得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーによって（純石油エーテルで洗浄）精製して目的の化合物ＷＸ０７８－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物ＷＸ０７８－２の合成
室温において、化合物ＷＸ０７８－１（７．００ ｇ， １３．７９ ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（９．０２ ｇ， １３７．９０ ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７．３８ ｇ， １３７．９０ ｍｍｏｌ， ４．８２ ｍＬ）をメタノール（２００．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を珪藻土でろ過し、ろ液から減圧で溶媒を除去し、得られた残留物にジクロロメタン（１００ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）を入れ、分液した。有機相を飽和食塩水（２０ ｍＬ×２）で洗浄し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮して目的の化合物ＷＸ０７８－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ： ７．６０－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｔ， Ｊ＝７６ Ｈｚ， １Ｈ ），５．６８ （ｑ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ），
４．０７－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝７．２， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．４， １４．７ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ，
３Ｈ）。

【0182】

工程３：化合物ＷＸ０７８－３の合成
室温において、化合物ＷＸ０７８－２（５．００ ｇ， １０．４７ ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１．８６ ｇ， ６．２８ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３６
ｇ， ６２．８２ ｍｍｏｌ， ８．７１ ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１５０．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応混合物を０～５℃に冷却して３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル（３００ ｍＬ）および水（１００ ｍＬ）を入れ、分液した。有機相を飽和食塩水（１００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、減圧で濃縮し、得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーによって（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／２、体積比）精製して目的の化合物ＷＸ０７８－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ： ９．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５（ｔ， Ｊ＝７６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ＝４．４， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ＝９．９， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ＝４．４， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0183】

工程４：化合物ＷＸ０７８の合成
化合物ＷＸ０７８－３（２．５０ ｇ， ４．９７ ｍｍｏｌ）を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ，
３μｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素，Ｂ：エタノール（０．０５％ ジエチルアミン）；～４０％；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０ ℃；波長：２２０ｎｍ）によって分離し、保存時間が４．８４２ ｍｉｎのサンプルを収集してＷＸ０７８を得た。

【0184】

実験例１：体外の酵素阻害作用に対する評価
ＰＤＥ４Ｂ酵素に対する化合物の阻害活性
当該生物実験は蛍光偏光によってＡＭＰ／ＧＭＰ発現を測定し、すなわち、ＡＭＰ／ＧＭＰの抗体結合をトレーシングするによって酵素の活性を表す。

【0185】

試薬：
実験緩衝溶液：１０ ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ ７．５）、５ ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１％ Ｂｒｉｊ ３５、１ ｍＭ ＤＴＴ、および１％ ＤＭＳＯ。

【0186】

酵素：組み換えヒト由来ＰＤＥ４Ｂ（遺伝子登録番号ＮＭ＿００２６００、アミノ酸３０５末端）はＮ末端ＧＳＴタグでＳｆ９昆虫細胞におけるバキュロウイルスによって発現させた。ＭＷ ＝７８ ｋＤａ。

【0187】

酵素基質：１ μＭ ｃＡＭＰ
検出：Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ＜登録商標＞ＡＭＰ２／ ＧＭＰ２抗体およびＡＭＰ２／ ＧＭＰ２ ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６３３トレーシング。

【0188】

操作手順：
１．組み換えヒト由来ＰＤＥ４Ｂ酵素および酵素基質（１ μＭ ｃＡＭＰ）をそれぞれ新鮮に調製された実験緩衝液に溶解させた。

【0189】

２．上記ＰＤＥ４Ｂ酵素緩衝溶液を反応ウェルに移した。
３．音響技術（反響５５０、ｍμｌ範囲）によって１００％ ＤＭＳＯで溶解させた化合物をＰＤＥ４Ｂ酵素緩衝溶液反応ウェルに入れ、そして室温で１０分間インキュベートした。

【0190】

４．その後、酵素基質緩衝溶液を上記反応ウェルに反応を開始させた。
５．室温で１時間インキュベートした。
６．検出混合物（Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ＜登録商標＞ＡＭＰ２／ ＧＭＰ２抗体およびＡＭＰ２／ ＧＭＰ２ ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６３３トレーシング）を添加して反応を停止させ、そしてゆっくり混合しながら９０分間インキュベートした。蛍光偏光の測定範囲はＥｘ／Ｅｍ ＝ ６２０／６８８である。

【0191】

データ分析：蛍光偏光シグナルはＡＭＰ／ＧＭＰ標準曲線からＥｘｃｅｌソフトによってＤＭＳＯ対照に対する％酵素活性を計算し、ｎＭに換算した。曲線フィッティングはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用した（医学アイコンを描いた）。

【0192】

【表7】

結論：本発明の化合物はいずれも優れたホスホジエステラーゼ４Ｂサブタイプ
（ＰＤＥ４Ｂ）を阻害する体外活性を示した。

【0193】

実験例２：体外のｈＰＢＭＣにおけるＴＮＦα生成を阻害する作用の評価
化合物はＬＰＳに対してヒト末梢単核球のＴＮＦα生成の阻害活性を誘導した。

【0194】

操作手順：
１．健常者の全血を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝集管で凝血を防止した。
２．Ｆｉｃｏｌｌ密度勾配遠心によってＰＢＭＣを分離し、計数し、細胞濃度が２ｘ１０^６／ｍＬになるように調整した。

【0195】

３．Ｕ底９６ウェルプレートにおいて、各ウェルに２ｘ１０^５個の細胞を入れ、ＬＰＳ １ｎｇ／ｍＬ、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭと異なる濃度の化合物を入れ、各ウェルは２００μｌにし、２つの重複ウェルを設けた。

【0196】

４．２４時間培養し、上清を収集した。
５．ＥＬＩＳＡによって上清におけるＴＮＦαのレベルを検出し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトで阻害曲線をフィッティングしてＩＣ５０を計算した。

【0197】

【表8】

結論：本発明の化合物はｈＰＢＭＣにおいていずれも優れたＴＮＦα生成を阻害する体外活性を示し、そしてアプレミラストよりも優れた。

【0198】

実験例３：体内ＣＩＡモデル
実験目的：
コラーゲンによって誘導されたマウス関節炎モデルは、薬物の乾癬性関節炎を治療する効果を評価するための動物モデルで、その発病機序および症状はいずれも乾癬性関節炎疾患と比較的に顕著な関連性がある。モデルはＩＩ型コラーゲンタンパク質を注射することによってＢ細胞、Ｔ細胞の骨コラーゲンタンパク質の反応性を活性化させ、活性化されたＢ細胞およびＴ細胞が関節部位に入って関節の炎症を引き起こすことで、一連のヒト乾癬性関節炎に類似する症状、たとえば関節部位の赤腫れ、関節軟骨、関節包の損傷などの症状につながる。臨床前に乾癬性関節炎の薬物治療の候補化合物を評価する過程において、コラーゲンによって誘導されたマウス関節炎はよくその有効性の評価に使用される。

【0199】

本実験の目的は化合物の実施例ＷＸ０６３のコラーゲンによって誘導されたマウス関節炎における治療効果を考察することによって、後の臨床研究に臨床前の薬効学の関連情報を提供することである。

【0200】

実験方法：
１．ＩＩ型コラーゲン／完全フロイントアジュバントによる免疫
酢酸の調製：酢酸を１００ ｍＭに希釈し、０．２２ μｍろ過膜でろ過した後、４で保存した。

【0201】

ウシＩＩ型コラーゲン溶液：ウシＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）を酢酸溶液に溶解させ、そして４℃で一晩保存した。
乳剤の調製：一晩保存したＣＩＩ溶液を等体積の完全フロイントアジュバントと混合し、溶液が安定した乳剤になるまで、高速ホモジナイザーで均質化した。

【0202】

リポ多糖（ＬＰＳ）の調製：ＬＰＳを量り、生理食塩水を入れ、安定した溶液になるまで均一に混合し、濃度は０．３ ｍｇ／ｋｇであった。
２．関節炎の誘導：
マウスを無作為に異なる治療群に分けた。１回目の免疫の当日を０日目とし、その後の日数を順に表示する。

【0203】

ＤＢＡ／１マウスをイソフルランで麻酔した後、尾部で調製されたコラーゲン乳剤を皮下注射した。
２３日目に、腹腔に１００ μＬのＬＰＳ溶液を注射した。

【0204】

正常群のマウスは免疫しなかった。
３．投与と投与量の設計
２７日目に、平均臨床スコアが１点程度になったら、発病程度が中度のマウスを６０匹選択し、体重とスコアによって、改めて無作為に群分けし、各群にマウス１０匹であった。

【0205】

デキサメタゾンを陽性対照薬物とし、０．３ｍｇ／ｋｇ投与量群はＣＩＡモデルで通常使用される投与量で、また前期の予備実験の結果によって、被験化合物の実施例ＷＸ０６３と対照化合物であるアプレミラストの関連投与量の設計が決まった。第一群は正常のマウスで、何も処理せず、第二群は溶媒対照群で、溶媒を投与し、第三群はデキサメタゾンを投与し、投与量は０．３ ｍｇ／ｋｇで、第四群はアプレミラストを投与し、投与量は５ ｍｇ／ｋｇで、第五群、第六群、第七群は化合物の実施例ＷＸ０６３を投与し、投与量はそれぞれ０．３、１および３ ｍｇ／ｋｇであった。毎日１回投与し、計１１日続けた。胃内投与の体積は１０ ｍＬ／ｋｇであった。

【0206】

【表9】

４．関節炎の発病指標の測定
臨床観察：免疫の７日前から免疫後２３日目まで、毎日ＤＢＡ／１マウスの基本の健康状況および体重の変化を観察した（週に１回記録した）。２３日目の後、実験が終わるまで、毎日マウスの健康状况、発病様子、および体重の変化（週に少なくとも３回記録した）を観察した。

【0207】

臨床スコア：ＬＰＳを注射した後、毎日マウスの発病様子を観察した。マウスが発病した後（関節炎の臨床症状が現れた）、病変の程度（赤腫れ、関節変形）によって０～４点の基準で採点し、各肢体の最高スコアは４点で、各動物の最高スコアは１６点であった。採点の基準は表１０に示す。週に少なくとも３回採点した。

【0208】

【表10】

病理：３８日目に、マウスを安楽死させた。マウスの両後肢を切り取り、１０％ホルマリン溶液で浸漬し、ギ酸溶液で脱カルシウムさせ、パラフィンで包埋し、切片を作り、ヘマトキシリン・エオジン染色（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ－ｅｏｓｉｎ ｓｔａｉｎｉｎｇ、ＨＥ）を行い、顕微鏡で写真を撮影して観察した。炎症細胞の浸潤、パンヌスの生成、軟骨損傷および骨吸収などの４つの面から関節の損傷程度を評価し、そして０～４点の基準で採点した。各スコアの基準は表１１に示す。

【0209】

【表11】

５．統計学的処理
実験のデータは平均値±標準誤差で表示し（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ）、体重および臨床スコアは二元配置分散分析（Ｔｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）を使用し、病理学スコアおよびＡＵＣはｔ検定を使用し、ｐ＜０．０５で有意差があるとされた。

【0210】

実験結果：
１．臨床スコア：
１回目の免疫後２５日目（２回目の免疫後の２日目）に、マウスに関節炎の臨床症状が現れた。２７日目に投与を開始した。溶媒対照群の平均臨床スコアは段々上がり、３６日目に８．３点に達し、これはコラーゲンによって誘導された関節炎モデルの構築に成功したことを示唆する。

【0211】

溶媒対照群に比べ、被験化合物の実施例ＷＸ０６３は０．３、１および３ ｍｇ／ｋｇのいずれでも実験の終点（３７日目）の関節炎マウスの臨床スコアを顕著に低下させ、３つの投与量における臨床スコアの平均値は３．６（ｐ＜０．０００１）、４．３（ｐ＜０．００１）および３．５（ｐ＜０．０００１）に低下した。そのため、実施例ＷＸ０６３
は０．３ ｍｇ／ｋｇと低い場合でも有効にコラーゲンによって誘導された関節炎を軽減させる。０．３ ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンによる治療は顕著にコラーゲンによって誘導された関節炎の臨床スコアを抑制し、３０日目から臨床スコアが０点のままで、溶媒対照群と有意差が現れ（ｐ＜０．０００１）、そして試験が終わるまで続いた。５ ｍｇ／ｋｇのアプレミラスト群も臨床スコアの向上を抑制し、そして３３日目から溶媒対照群と有意差が現れ、そして試験が終わるまで続き、３７日目に、臨床症状の平均スコアは４．２で、溶媒対照群と比べて３．７低下した（ｐ＜０．００１）。

【0212】

各群の各動物の臨床スコア曲線を分析することによって、曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、群間曲線下面積の平均値から、各投与群の溶媒対照群に対する抑制率を計算した。溶媒対照群と比べ、デキサメタゾン群およびアプレミラスト群は顕著に関節炎動物の臨床スコアを低下させ、抑制率はそれぞれ９６．４％（ｐ＜０．０００１）および４１．３％（ｐ＜０．０５）であった。実施例ＷＸ０６３は０．３、１および３ ｍｇ／ｋｇの３つの投与量のいずれでも顕著に関節炎動物の臨床スコア曲線下面積を低下させ、抑制率はそれぞれ４３．９％（ｐ＜０．０５）、３９．４％（ｐ＜０．０５）および５１．７％（ｐ＜０．０１）であった。ＷＸ０６３の１ ｍｇ／ｋｇ群はアプレミラスト５ ｍｇ／ｋｇ群と抑制率が相当し（両群はいすれもｐ＜０．０５）、同時にＷＸ０６３の３ ｍｇ／ｋｇ群の抑制率はアプレミラスト５ ｍｇ／ｋｇ群よりも優れた（ｐ値はそれぞれ＜０．０１および＜０．０５であった）。

【0213】

２．組織病理スコア
各群のマウスの両後肢を切り取って切片を作り、Ｈ．Ｅ．染色を行い、両後肢の合計を取った。溶媒対照群の関節炎マウスは、病理スコアの合計は２０．２０±１．１５であった。溶媒対照群と比べ、対照化合物であるアプレミラストは５ ｍｇ／ｋｇの投与量でも顕著に関節炎マウスの病理スコアを低下させ、１３．９０±１．８９（ｐ＜０．０５）に低下させたが、実施例ＷＸ０６３は１および３ ｍｇ／ｋｇの投与量で顕著に関節炎マウスの病理スコアを低下させ、それぞれ１４．００±２．４３（ｐ＜０．０５）および９．２０±１．８３（ｐ＜０．０００１）に低下させた。ＷＸ０６３は１ ｍｇ／ｋｇ群でアプレミラスト５ ｍｇ／ｋｇ群と関節炎病理スコアの効果が相当し（両群はｐ＜０．０５）、同時にＷＸ０６３は３ ｍｇ／ｋｇ群で関節炎病理スコアの効果がアプレミラスト５
ｍｇ／ｋｇ群よりも優れた（ｐ値はそれぞれ＜０．０００１および＜０．０５であった）。

【0214】

３．結論
１）実施例ＷＸ０６３は０．３、１および３ ｍｇ／ｋｇの３つの投与量群のいずれでもコラーゲンによって誘導された関節炎の症状に顕著な改善作用があった。そして、１および３ ｍｇ／ｋｇの投与量群で関節炎の病理学的病変に顕著な改善があり、３つの投与量群は関節炎の病理スコアで明らかな投与量と効果の関係があった。

【0215】

２）ＷＸ０６３は３ ｍｇ／ｋｇにおける治療効果（臨床スコアと関節炎病理スコア）が５ ｍｇ／ｋｇのアプレミラストよりも優れた。