特許 7030066 ＥＧＦＲ阻害剤化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-02-24

(45)【発行日】2022-03-04

(54)【発明の名称】ＥＧＦＲ阻害剤化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/04 20060101AFI20220225BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220225BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20220225BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20220225BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20220225BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220225BHJP

【ＦＩ】

C07D403/04

A61P35/00

C07D403/14

A61K31/506

A61K31/53

A61P43/00 111

【請求項の数】 34

(21)【出願番号】P 2018561695

(86)(22)【出願日】2017-05-24

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-06-20

(86)【国際出願番号】 US2017034163

(87)【国際公開番号】W WO2017205459

(87)【国際公開日】2017-11-30

【審査請求日】2020-05-22

(31)【優先権主張番号】62/342,141

(32)【優先日】2016-05-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】518346476

【氏名又は名称】リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】110002860

【氏名又は名称】特許業務法人秀和特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】バンカー，ケビン デュアン

(72)【発明者】

【氏名】ファン，ペーター チンホワ

(72)【発明者】

【氏名】エイブラハム，サニー

(72)【発明者】

【氏名】ピンチマン，ジョセフ ロバート

(72)【発明者】

【氏名】ホプキンス，チャド ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】スリー，デボラ ヘレン

【審査官】前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／０５４９８７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１６／０６０４４３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】国際公開第２０１６／０７０８１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００３／００４４９２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４０３／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、

【化1】

Ｒ^１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及び非置換されたＣ_１～４アルコキシから選択され、
Ｒ^２が、

【化2】

又は

【化3】

であって、Ｒ ^２Ａ 及びＲ ^２Ｂ が、独立して、置換された又は非置換された二環式［１．１．１］ペンチルであって、前記二環式［１．１．１］ペンチルが置換されているとき、前記二環式［１．１．１］ペンチルは、ハロゲン及びシアノから選択される１つ以上の置換基により置換されたものであり、
Ｒ^３が、－（ＣＲ ^６Ａ Ｒ ^６Ｂ ） _ｎ ＮＲ ^７Ａ Ｒ ^７Ｂ により置換された、置換されたＣ_１～４アルキルであり、
Ｘ^１が、ＮＲ^４であり、
Ｒ^４が、水素及び非置換されたＣ_１～４アルキルから選択され、
Ｒ ^６Ａ及びＲ^６Ｂが、それぞれ水素であり、
Ｒ^７Ａ及びＲ^７Ｂが、水素及び非置換されたＣ_１～４アルキルから独立して選択され、
Ａ ^１が、ＣＲ^８であり、
Ｒ^８が、水素、ハロゲン及びシアノから選択され、
ｍが０又は１であり、かつ
ｎが０、１又は２である、構造を有する式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項2】

Ｒ^２が、

【化4】

であって、Ｒ^２Ａ が、非置換された二環式［１．１．１］ペンチルである、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項3】

Ｒ ^２ が、

【化5】

であって、Ｒ ^２Ａ が、フルオロ置換二環式［１．１．１］ペンチル、クロロ置換二環式［１．１．１］ペンチル、又はシアノ置換二環式［１．１．１］ペンチルである、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項4】

Ｒ ^２ が、

【化6】

であって、Ｒ ^２Ｂ が、非置換された二環式［１．１．１］ペンチルである、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項5】

Ｒ ^２ が、

【化7】

であって、Ｒ ^２Ｂ が、フルオロ置換二環式［１．１．１］ペンチル、クロロ置換二環式［１．１．１］ペンチル、又はシアノ置換二環式［１．１．１］ペンチルである、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項6】

ｍが０である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項7】

ｍが１である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項8】

Ｒ^４が水素である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項9】

Ｒ^４が、非置換されたＣ_１～４アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項10】

Ｒ^４が、メチルである、請求項９に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項11】

ｎが０である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項12】

ｎが１である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項13】

ｎが２である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項14】

Ｒ^７Ａ が水素であり、及びＲ^７Ｂが非置換されたＣ_１～４アルキルである、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項15】

Ｒ^７Ａ及びＲ^７Ｂが、それぞれ非置換されたＣ_１～４アルキルである、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項16】

前記非置換されたＣ_１～４アルキルが、メチルである、請求項１５に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項17】

前記Ｒ ^１ が、非置換されたＣ_１～４アルコキシである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項18】

前記非置換されたＣ_１～４アルコキシがメトキシである、請求項１７に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項19】

Ｒ^１がヒドロキシである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項20】

Ｒ^８が水素である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項21】

Ｒ^８が、ハロゲンである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項22】

前記ハロゲンが、フルオロ又はクロロである、請求項２１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項23】

Ｒ^８が、シアノである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項24】

式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、前記化合物が、

【化8】

から選択される、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項25】

【化9】

又はその薬剤として許容される塩である、請求項２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項26】

【化10】

又はその薬剤として許容される塩である、請求項２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項27】

【化11】

又はその薬剤として許容される塩である、請求項２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項28】

【化12】

又はその薬剤として許容される塩である、請求項２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項29】

【化13】

又はその薬剤として許容される塩である、請求項２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項30】

【化14】

又はその薬剤として許容される塩である、請求項２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項31】

【化15】

からなる群から選択される化合物、又は薬剤として許容されるその塩。

【請求項32】

癌の緩和又は治療するための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の有効量の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物であって、前記癌が、肺癌、膵臓癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳腫瘍及び腎臓癌から選択される、医薬組成物。

【請求項33】

悪性腫瘍又は腫瘍を緩和又は治療するための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の有効量の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物であって、前記悪性腫瘍又は腫瘍の原因が、肺癌、膵臓癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳腫瘍及び腎臓癌から選択される癌である、医薬組成物。

【請求項34】

ＥＧＦＲの活性を阻害するための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の有効量の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物であって、前記ＥＧＦＲが、エ
クソン１９における欠損、エクソン２０における挿入、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異、及び獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異から選択される１つ以上を有する、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

任意の優先権出願を参照することによる組み込み
外国又は国内優先権の主張が確認される任意の及び全ての出願が、例えば、本出願と共に出願される出願データシート又は請願書において、３７ＣＦＲ１．５７並びに規約４．１８及び２０．６に基づき、参考として本明細書に組み込まれる。

【0002】

本出願は、化学、生化学、及び医薬に関する。より詳細には、医薬組成物と共に、ＥＧＦＲ阻害剤化合物、及びその合成方法が本明細書にて開示される。本明細書にて記載された１種以上の化合物を用いた、癌の緩和及び／又は治療方法もまた、本明細書にて開示される。

【背景技術】

【0003】

ＥＧＦＲ遺伝子の過剰発現は、頭部及び頸部、脳、乳房、結腸及び肺を含む、種々の癌において確認されてきた。過剰発現に加えて、ＥＧＦＲ活性化突然変異は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣｓ）腫瘍のサブセットにおいて、検出されてきた。第１及び第２世代ＥＧＦＲ阻害剤に対する反応が良好な患者の大部分は、最終的には、これらの阻害剤への抵抗力を発達させる。最も一般的な抵抗メカニズムは、ＥＧＦＲ遺伝子におけるスレオニン対メチオニン（Ｔ７９０Ｍ）の獲得性ゲートキーパ突然変異である。ＥＧＦＲの過剰発現又は活性化、及び獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異は、ヒト癌において観察され、かつ高い率の癌細胞増殖及び薬剤耐性を伴う。

【発明の概要】

【0004】

本明細書にて開示されたいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩に関する。

【0005】

本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を含み得る、医薬組成物に関する。

【0006】

本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る、本明細書に記載された癌の緩和及び／又は治療のための方法に関する。本明細書に記載されたその他の実施形態は、本明細書に記載された癌の緩和及び／又は治療のための薬剤の製造における、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載された依然としてその他の実施形態は、本明細書に記載された癌の緩和及び／又は治療のための、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物に関する。

【0007】

本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物により腫瘍又は腫に接触することを含み得る、悪性腫瘍又は悪性腫の複製を阻害するための方法に関し、悪性腫瘍又は悪性腫は本明細書に記載された癌が原因であ
る。本明細書に記載されたその他の実施形態は、悪性腫瘍又は悪性腫の複製を阻害するための薬剤の製造における、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関し、悪性腫瘍又は悪性腫は本明細書に記載された癌が原因である。本明細書に記載された依然としてその他の実施形態は、悪性腫瘍又は悪性腫の複製を阻害するための、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関し、悪性腫瘍又は悪性腫は本明細書に記載された癌が原因である。

【0008】

本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、悪性腫瘍又は悪性腫を、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物に接触させることを含み得る、本明細書に記載された癌の緩和又は治療のための方法に関する。本明細書に記載されたその他の実施形態は、悪性腫瘍又は悪性腫に接触することを含み得る、本明細書に記載された癌の緩和又は治療のための薬剤の製造における、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関し、悪性腫瘍又は悪性腫は本明細書に記載された癌が原因である。本明細書に記載された依然としてその他の実施形態は、悪性腫瘍又は悪性腫に接触することを含み得る、本明細書に記載された癌の緩和又は治療のための、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物に関し、悪性腫瘍又は悪性腫は本明細書に記載された癌が原因である。

【0009】

本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン１９における遺伝子欠失（Ａ７４０～Ａ７５０など）を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン２０における挿入を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、野生型ＥＧＦＲの活性を阻害すること、及び／又はＥＧＦＲが過剰発現する又は活性化するのを阻害する）ための方法に関し、これは本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物を、本明細書に記載された癌からの癌細胞を含むサンプルへと提供することを含み得る。本明細書に記載されたその他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン１９における遺伝子欠失（Ａ７４０～Ａ７５０など）を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン２０における挿入を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、野生型ＥＧＦＲの活性を阻害すること、及び／又はＥＧＦＲが過剰発現する又は活性化するのを阻害する）ための薬剤の製造における、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載された依然としてその他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン１９における遺伝子欠失（Ａ７４０～Ａ７５０など）を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン２０における挿入を伴う
ＥＧＦＲの活性を阻害すること、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、野生型ＥＧＦＲの活性を阻害すること、及び／又はＥＧＦＲが過剰発現する又は活性化するのを阻害する）ための、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物に関する。

【0010】

本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物を使用して、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン１９における遺伝子欠失（Ａ７４０～Ａ７５０など）を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン２０における挿入を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、野生型ＥＧＦＲの活性を阻害すること、及び／又はＥＧＦＲが過剰発現する又は活性化するのを阻害する）ことを含み得る、本明細書に記載された癌の緩和又は治療ための方法に関する。本明細書に記載されたその他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン１９における遺伝子欠失（Ａ７４０～Ａ７５０など）を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン２０における挿入を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、野生型ＥＧＦＲの活性を阻害すること、及び／又はＥＧＦＲが過剰発現する又は活性化するのを阻害する）ことにより本明細書に記載された癌を緩和する又は治療するための、薬剤の製造における、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載された依然としてその他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン１９における遺伝子欠失（Ａ７４０～Ａ７５０など）を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン２０における挿入を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、野生型ＥＧＦＲの活性を阻害すること、及び／又はＥＧＦＲが過剰発現する又は活性化するのを阻害する）ことによる、本明細書に記載された癌の緩和及び治療のための、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物に関する。

【発明を実施するための形態】

【0011】

ＥＧＦＲの阻害は、癌の治療における治療的効果を有し得る。腫瘍の成長中に、ＥＧＦＲが突然変異して活性化され得ることが示されている。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、細胞外リガンド結合領域、膜貫通部及び細胞内チロシンキナーゼ、並びに制御領域を有する。特定のリガンドの結合の際に、ＥＧＦＲが立体配座的に変化して、細胞内領域のリン酸化反応が生じ、細胞増殖を制御する下流シグナル伝達をもたらす。構成型のＥＧＦＲの活性化は、最終的に細胞増殖、脈管形成、侵襲及び／又は転移をもたらす、細胞内経路の活性を増大させる。

【0012】

ＥＧＦＲ遺伝子の過剰発現は、頭部及び頸部、脳、乳房、結腸及び肺を含む、種々の癌において確認されてきた。非小細胞肺癌においては、ＥＧＦＲ過剰発現の頻度は４０％～８０％であると結論付けられてきた。過剰発現に加えて、ＥＧＦＲ活性化突然変異は、全てのＮＳＣＬＣｓの１０％～３０％に相当する、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣｓ）腫瘍のサ
ブセットにおいて検出されてきた。本突然変異は、ＥＧＦＲ遺伝子のチロシンキナーゼ領域のエクソン１８、１９、２０及び２１において生じる。エキソン２１中の突然変異の大部分が点突然変異であるのに対して、エクソン１９は、ほとんど完全にインフレーム欠損から構成される。このＬ８５８Ｒ点突然変異及びエクソン１９における欠損（Ａ７４０～Ａ７５０など）は、８６％までのＥＧＦＲ突然変異の原因となる。また、ＥＧＦＲエクソン２０の挿入は、全てのＥＧＦＲ突然変異型肺癌の約４～９．２％を含む（ＡｒｃｉｌａらのＭｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，（２０１３年），１２（２）：２２０～２２９、ＭｉｔｓｕｄｏｍｉらのＦＥＢＳ Ｊ，（２０１０），２７７（２）：３０１～３０８、及びＯｘｎａｒｄらのＪ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ（２０１３）８（２）：１７９～１８４）。これらの変異は、成長因子の不存在化下で、ＥＧＦ受容体のキナーゼ活性の増大をもたらす。ＥＧＦ受容体中の前述の変異は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に反応して、効能の予測バイオマーカーであることが示された。これらの発見は、ＥＧＦＲ突然変異活性化を伴うＮＳＣＬＣ患者のための治療法として、ＥＧＦＲ阻害剤が使用される方法に、革命をもたらしてきた。ＥＧＦＲ阻害剤、エルロチニブ及びゲフィチニブ（第１世代ＥＧＦＲ阻害剤とみなす）は、第２次治療法として、アメリカ合衆国で最初に認可された。しかし、第１世代ＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ）及び第２世代ＥＧＦＲ阻害剤（アファチニブ）を含むＥＧＦＲ阻害剤の後続の臨床試験は、ＥＧＦＲ活性突然変異を伴うＮＳＣＬＣ患者の、第一線の設定値での全体の反応率における著しい向上を実証した。

【0013】

しかし、第１及び第２世代ＥＧＦＲ阻害剤に対する反応が良好な患者の大部分は、最終的には、これらの阻害剤への抵抗力を発達させる。約５０％の患者において観察される最も一般的な抵抗メカニズムは、ＥＧＦＲ遺伝子におけるスレオニン対メチオニン（Ｔ７９０Ｍ）の獲得性ゲートキーパ突然変異である。本突然変異は、ＡＴＰに対する受容体の生体親和性を増大させ、かつ第１世代ＥＧＦＲ阻害剤の有効性を減少させる。従って、第１及び第２世代ＥＧＦＲ阻害剤において難治性であるＮＳＣＬＣ患者は、Ｔ７９０Ｍ突然変異と関係した獲得抵抗性を克服することができる新規の治療法を必要としている。

【0014】

ＥＧＦＲのキナーゼ活性を阻害することができる化合物を、本明細書で提供する。ＥＧＦＲ阻害剤として、本明細書に記載される化合物を、非小細胞肺癌、頭部及び頸部、脳、乳房並びに大腸の癌などの種々の癌の緩和及び／又は治療に使用することができる（獲得性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異、エクソン１９における欠損（Ａ７４０～Ａ７５０など）を伴うようなものを含み、エクソン２０における挿入によりＥＧＦＲの活性化を阻害し、広範な種類のＥＧＦＲの活性、及び／又はＥＧＦＲが過剰発現する、又は活性化することを阻害する）。

【0015】

定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に指示しない限り、それら全体が、本明細書に参考として組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に指示しない限り、この節にある定義が優先される。

【0016】

ある基が「任意に置換」されていると記載される場合にはいつでも、その基は、非置換であっても、又は指示された置換基のうちの１つ以上で置換されてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載される場合には、置換の場合は、置換基（複数可）が指示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、Ｄ（ジュウテリウム）、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～６ハロアルキル、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロ
シクリル（アルキル）、アシル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ－チオアミド、Ｎ－チオアミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ基、及びジ置換アミノ基から個々に、かつ独立して選択された１つ以上の基（複数可）で置換されてもよいことを意味する。

【0017】

本発明で使用する場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃ_ａ～Ｃ_ｂ」は、基における炭素原子の数を指す。指示された基は、「ａ」～「ｂ」個（ａ及びｂを含む）の炭素原子を含有することができる。従って、例えば、「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」基は、１～４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ_３－、ＣＨ_３ＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２－、（ＣＨ_３）_２ＣＨ－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、及び（ＣＨ_３）_３Ｃ－を指す。「ａ」及び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。

【0018】

２つの「Ｒ」基が「一緒になって」いると記載される場合、Ｒ基及びそれらが付着する原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成することができる。例えば、限定することなく、ＮＲ^ａＲ^ｂ基のＲ^ａ及びＲ^ｂが「共に」示される場合には、間接的に中間原子を介して、又は直接互いに対して、のどちらかで、それらが共有結合して環を形成することを意味する。

【化1】

【0019】

本発明で使用する場合、用語「アルキル」は、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分枝鎖又は直鎖であってもよい。分枝鎖アルキル基の例としては、イソ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－へキシル、ｎ－ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１～３０個の炭素原子を有してもよい（それが本明細書で見られるときはいつでも、「１～３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～３０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから最大３０個（３０個を含む）の炭素原子からなってもよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も含む）。アルキル基はまた、１～１２個の炭素原子を有する中型アルキルであってもよい。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は、置換又は非置換であってもよい。

【0020】

本明細書で使用する用語「アルケニル」とは、１つ以上の炭素二重結合を含む、一価の直鎖又は分岐鎖ラジカルを意味する。アルケニル基は、２～３０個の炭素原子、２～１２個の炭素原子、又は２～６個の炭素原子を有してよい。アルケニルの例としては、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。

【0021】

本明細書で使用する用語「アルキニル」とは、１つ以上の炭素三重結合を含む、一価の直鎖又は分岐鎖ラジカルを意味する。アルキニル基は、２～３０個の炭素原子、２～１２個の炭素原子、又は２～６個の炭素原子を有してよい。アルケニルの例としては、１－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アル
キニル基は、非置換又は置換であってもよい。

【0022】

本発明で使用する場合、「シクロアルキル」とは、完全に飽和した（二重又は三重結合なし）単環式又は多環式炭化水素環系を意味する。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。シクロアルキル基は、環（複数可）中に３～３０個の原子、環（複数可）中に３～２０個の原子、環（複数可）中に３～１０個の原子、環（複数可）中に３～８個の原子、又は環（複数可）中に３～６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換又は置換であってもよい。

【0023】

本発明で使用する場合、用語「縮合した」とは、２つの環の間での結合性を意味し、少なくとも１つの結合（飽和又は不飽和）を共有する２つの隣接した原子が環に対して一般的である。例えば、以下の構造では、環Ａ及びＢは縮合している

【化2】

縮合環状構造の例としては、１Ｈ－インドール、キノロン、クロマン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0024】

本発明で使用する場合、用語「架橋した」とは、３つ以上の原子が２つの環の間で共有される結合性を意味する。以下の構造

【化3】

は、示された原子が少なくとも２つの環の間で共有する故に、「架橋した」環の例である。架橋した環状構造の例としては、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、２－オキサビシクロ［１．１．１］ペンタン、５－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アダマンタン及びノルボルナンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0025】

本発明で使用する場合、用語「スピロ」とは、一般に、環が１個のみの原子を有する２つの環の間の結合性を意味する。例えば、構造

【化4】

では、環Ｃ、Ｄはスピロ結合により結合している。スピロ結合した環状構造の例としては、スピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［４．５］デカン、及び２，６－ジオキサスピロ［３．３］ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0026】

本発明で使用する場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、１つ以上が存在する場合
、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環（複数可）中に３～３０個の原子、環（複数可）中に３～２０個の原子、環（複数可）中に３～１０個の原子、環（複数可）中に３～８個の原子、又は環（複数可）中に３～６個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。

【0027】

本発明で使用する場合、「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の三重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を意味する。１つ以上の三重結合が存在する場合、三重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない。シクロアルキニル基は、環（複数可）中に８～３０個の原子、環（複数可）中に８～２０個の原子、又は環（複数可）中に８～１０個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。シクロアルキニル基は、非置換又は置換であってもよい。

【0028】

本発明で使用する場合、「アリール」とは、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を意味する。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ_６～Ｃ_１４アリール基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、又はＣ_６アリール基であり得る。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換又は非置換であってもよい。

【0029】

本発明で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、１個以上のヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるがこれらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式、二環式、及び三環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を意味する。ヘテロアリール基の環（複数可）中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（複数可）中に４～１４個の原子、環（複数可）中に５～１０個の原子、又は環（複数可）中に５～６個の原子を含有することができる。なお、用語「ヘテロアリール」は、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であってもよい。

【0030】

本発明で使用する場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と１～５個のヘテロ原子が一緒に前述の環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意に含有してもよいが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロ原子（複数可）は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又
はスピロ様式で一緒に結合されてよい。加えて、ヘテロ脂環式環中の任意の窒素は、四級化されてよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換又は非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び／又は３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。架橋複素環式化合物の例としては、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び１，４－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ結合複素環式化合物の例としては、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、及び２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0031】

本発明で使用する場合、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるアリール基を意味する。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換又は非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２－フェニルアルキル、３－フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0032】

本発明で使用する場合、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるヘテロアリール基を意味する。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換又は非置換であってもよい。例としては、２－チエニルアルキル、３－チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキル、並びにそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0033】

「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合される複素環式又はヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換又は非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、及び１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0034】

「低級アルキレン基」は、直鎖－ＣＨ_２－連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を連結するように結合を形成する。例としては、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、及びブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、シクロアルキル基（例えば、

【化5】

）で、低級アルキレン基の１つ以上の水素を置き換えることによって、かつ／又は同じ炭素上の両方の水素を置換することによって置換され得る。

【0035】

本発明で使用する場合、用語「ヒドロキシ」とは、－ＯＨ基を意味する。

【0036】

本発明で使用する場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的な系列は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換又は非置換であってもよい。

【0037】

本発明で使用する場合、「アシル」とは、カルボニル基を介して置換基として連結される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、及びヘテロシクリル（アルキル）を意味する。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換又は非置換であってもよい。

【0038】

「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。

【0039】

本発明で使用する場合、用語「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭化物、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。

【0040】

「チオカルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を意味し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってよい。チオカルボニルは、置換又は非置換であってもよい。

【0041】

「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を意味し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｏ－カルバミルは、置換又は非置換であってもよい。

【0042】

「Ｎ－カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を意味し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｎ－カルバミルは、置換又は非置換であってもよい。

【0043】

「Ｏ－チオカルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を意味し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（
アルキル）であってよい。Ｏ－チオカルバミルは、置換又は非置換であってもよい。

【0044】

「Ｎ－チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を意味し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｎ－チオカルバミルは、置換又は非置換であってもよい。

【0045】

「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を意味し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｃ－アミドは、置換又は非置換であってもよい。

【0046】

「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を意味し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｎ－アミドは、置換又は非置換であってもよい。

【0047】

「Ｃ－チオアミド」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を意味し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｃ－チオアミドは、置換又は非置換であってもよい。

【0048】

「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を意味し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｎ－チオアミドは、置換又は非置換であってもよい。

【0049】

「Ｓ－スルホンアミド」基は、「－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を意味し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｓ－スルホンアミドは、置換又は非置換であってもよい。

【0050】

「Ｎ－スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を意味し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｎ－スルホンアミドは、置換又は非置換であってもよい。

【0051】

「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を意味し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｏ－カルボキシは、置換又は非置換であってもよい。

【0052】

用語「エステル」及び「Ｃ－カルボキシ」とは、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を意味し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってよい。エステル及びＣ－カルボキシは、置換又は非置換であってもよい。

【0053】

「オキソ」基は、「＝Ｏ」基を意味する。

【0054】

「スルフェニル」基は、「－ＳＲ」基を意味し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換又は非置換であってもよい。

【0055】

「スルフィニル」基は、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を意味し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってよい。スルフィニルは、置換又は非置換であってもよい。

【0056】

「スルホニル」基は、「ＳＯ_２Ｒ」基を意味し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってよい。スルホニルは、置換又は非置換であってもよい。

【0057】

本発明で使用する場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられる、アルキル基を意味する（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、及びトリ－ハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、及び２－フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換又は非置換であってもよい。

【0058】

本発明で使用する場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられる、アルコキシ基を意味する（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、及びトリ－ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、及び２－フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換又は非置換であってもよい。

【0059】

本発明で使用する場合、用語「アミノ」とは、－ＮＨ_２基を意味する。

【0060】

「モノ置換アミン」基は、「－ＮＨＲ」基を意味し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。モノ置換アミノは、置換又は非置換であってもよい。モノ置換アミノ基の例としては、－ＮＨ（メチル）、－ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0061】

「ジ置換アミン」基は、「－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を意味し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは独立して、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。ジ置換アミノは、置換又は非置換であってもよい。ジ置換アミノ基の例としては、－Ｎ（メチル）_２、－Ｎ（フェニル）（メチル）、－Ｎ（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0062】

置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでよい。別の例として、「Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでよい。

【0063】

本発明で使用する場合、ラジカルは、ラジカルを含有する種が別の種に共有結合され得るような、単一の不対電子を有する種を示す。従って、これに関して、ラジカルは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定の部分を示す。用語「ラジカル」は、用語「基」と互換的に使用され得る。

【0064】

用語「薬剤として許容される塩」とは、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を意味する。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸（２，３－ジヒドロキシプロピルニ水素リン酸塩など）と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、２－オキソペンタン二酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸塩の塩、重炭酸塩の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ_１～Ｃ_７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。式（Ｉ）の化合物に関して、当業者は、塩が窒素ベースの基（例えば、ＮＨ_２）のプロトン化によって形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得（例えば、ＮＨ_２がＮＨ_３ ^＋になり得）、正電荷が負の電荷を持つ対イオン（Ｃｌ^－など）によってバランスがとられ得ることを理解している。

【0065】

１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載された任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってよい、と理解されている。従って、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に豊富な、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に豊富な、又は立体異性混合物であってよい。なお、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合（複数可）を有する、本明細書に記載された任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ若しくはＺ、又はこれらの混合物であってよい、と理解されている。

【0066】

記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図される、と理解されている。例えば、次のものは互変異性体である：

【化6】

【0067】

本明細書にて開示された化合物が満たされていない原子価を有する場合、その原子価が
、水素又はその同位体、例えば、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）で満たされることを理解すべきである。

【0068】

本明細書に記載された化合物が、同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、前述の元素の任意の同位体を含んでよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってよい。従って、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと指示しない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。

【0069】

本明細書に記載された方法及び組み合わせが、結晶形態（多形体としても既知であり、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含む、と理解されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。その他の実施形態では、本明細書に記載された化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてよい。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。なお、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であると見なされる。

【0070】

値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含される、と理解されている。

【0071】

本出願で使用される用語及び語句並びにその変形形態、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明示的に指示しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。前述の例として、用語「含む」は、「限定することなく含む」、「含むが、これらに限定されない」等を意味するよう解釈されるべきである。本発明で使用する場合、用語「備える」は、「含む」、「含有する」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。用語「有する」は、「少なくとも有する」と解釈されるべきである。用語「含む」は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。用語「例」は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。なお、用語「備える」は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、用語「備える」とは、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「及び」で連結された項目の群は、それらの項目の１つ１つが群に存在することを要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと指示しない限り、「及び／又は」と解釈されるべきである。同様に、接続詞「又は」で連結された項目の群は、その群中の相互排他性を要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと指示しない限り、「及び／又は」と解釈されるべきである。

【0072】

本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。種々の単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。単一の処理装置又はその他のユニットは、請求項に詳述されたいくつかの項目の機能を満たし得る。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができない、ということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【0073】

化合物
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、一般に、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩に関し、式（Ｉ）は次の構造を有する。

【化7】

Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１～４アルキル、任意に置換されたＣ_１～４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１～４アルコキシ、及び任意に置換されたＣ_１～４ハロアルコキシから選択することができ、Ｒ^２は、任意に置換された６員～１５員のヘテロアリール、又は任意に置換された６員～１５員のヘテロシクリルであることができ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個～４個のヘテロ原子を独立して含有することができ、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１～４アルキル、任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択することができ、置換される場合、Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ_１～４アルキル、任意に置換されたアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ａ、－ＳＯ_２Ｒ^５Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｃ、及び－（ＣＲ^６ＡＲ^６Ｂ）_ｎＮＲ^７ＡＲ^７Ｂから選択される、１つ以上の置換基により置換され得、Ｘ^１は、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）又はＮＲ^４であり得る。Ｒ^４は、水素、任意に置換されたＣ_１～４アルキル、任意に置換されたＣ_１～４ハロアルキル、及び任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキルから選択することができ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^５Ｂ及びＲ^５Ｃは、水素、任意に置換されたＣ_１～４アルキル、任意に置換されたＣ_１～４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択することができ、Ｒ^６Ａ及びＲ^６Ｂは、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１～４アルキル、任意に置換されたＣ_１～４ハロアルキル、及び任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキルから独立して選択することができ、Ｒ^７Ａ及びＲ^７Ｂは、水素、任意に置換されたＣ_１～４アルキル、任意に置換されたＣ_１～４ハロアルキル、及び任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキルから独立して選択することができ、Ａ^１は、Ｎ（窒素）又はＣＲ^８であり得る。Ｒ^８は、水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ_１～４アルキル、任意に置換されたＣ_１～４ハロアルキル、及び任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキルから選択することができ、ｍは、０又は１であり得る、及びｎは０、１、２又は３であり得る。

【0074】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換された６員～１５員のヘテロアリールであり得る。その他の実施形態では、Ｒ２は、任意に置換された６員～１５員のヘテロシクリルであり得る。種々のヘテロ原子は、任意に置換された６員～１５員のヘテロアリール、及び／又は任意に置換された６員～１５員のヘテロシクリルの、１つ以上の環中に存在し得る。ヘテロ原子の数もまた、変化させることができる。いくつかの実施形態では、１つのヘテロ原子は、任意に置換された６員～１５員のヘテロアリール、及び／又は任意に置換された６員～１５員のヘテロシクリルの、１つ以上の環中に存在し得る。その他の実施形態では、２つのヘテロ原子は、任意に置換された６員～１５員のヘテロアリール、及び／又は任意に置換された６員～１５員のヘテロシクリルの、１つ以上の環中に存在し得る。依然としてその他の実施形態では、３つのヘテロ原子は、任意に置換された６員～１５員のヘテロアリール、及び／又は任意に置換された６員～１５員のヘテロシクリルの、１つ以上の環中に存在し得る。更に依然としてその他の実施形態では、４つのヘテロ原子は、任意に置換された６員～１５員のヘテロアリール、及び／又は任意に置換された６員～１５員のヘテロシクリルの、１つ以上の環中に存在し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子（複数可）は、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）及びＳ（硫黄）から独立して選択することができる。

【0075】

６員～１５員のヘテロアリール、及び／又は任意に置換された６員～１５員のヘテロシクリルにおける環の数を、変更することができる。いくつかの実施形態では、６員～１５員のヘテロアリール、及び／又は任意に置換された６員～１５員のヘテロシクリルは、単環式であり得る。その他の実施形態では、６員～１５員のヘテロアリール、及び／又は任意に置換された６員～１５員のヘテロシクリルは、二環式であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換された５員又は６員の単環式ヘテロアリールであり得る。その他の実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換された９員又は１０員の二環式ヘテロアリールであり得る。依然としてその他の実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換された５員又は６員の単環式ヘテロシクリルであり得る。更に依然としてその他の実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換された９員又は１０員の二環式ヘテロシクリルであり得る。

【0076】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換されたインドリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換されたインダゾールであり得る。依然としてその他の実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換された４，５，６，７－テトラヒドロインダゾリルであり得る。更に依然としてその他の実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換された

【化8】

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換された

【化9】

であり得る。任意に置換されたインドリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換された４，５，６，７－テトラヒドロインダゾリル、任意に置換された

【化10】

及び任意に置換された

【化11】

は、任意の好適な位置にて、式（Ｉ）の

【化12】

に結合することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、炭素原子を介して

【化13】

に結合することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換された

【化14】

任意に置換された

【化15】

任意に置換された

【化16】

任意に置換された

【化17】

又は任意に置換された

【化18】

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ及びＲ^２Ｃは、独立して、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ_１～４アルキル、任意に置換されたＣ_１～４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１～４アルコキシ、任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキル、非置換された単一置換アミン、及び非置換された二置換アミンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ及び／又はＲ^２Ｃは、任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキル、例えば、任意に置換された二環式［１．１．１］ペンチルにより、置換され得る。Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ及び／又はＲ^２Ｃが置換されている場合、可能な置換基としては、ハロゲン（フルオロ及び／又はクロロなど）、シアノ及び任意に置換されたＣ_１～４アルキル（例えば、置換若しくは非置換のメチル、置換若しくは非置換のエチル、置換若しくは非置換のｎ－プロピル、置換若しくは非置換のイソ－プロピル、置換若しくは非置換のｎ－ブチル、置換若しくは非置換のイソ－ブチル、又は置換若しくは非置換のｔｅｒｔ－ブチル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0077】

Ｒ^２が置換されている場合には種々の置換基が存在することができ、かつ置換基の数もまた変更することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^２が置換される場合、Ｒ^２は、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ_１～４アルキル、任意に置換されたＣ_１～４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１～４アルコキシ、任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキル、非置換された単一置換アミン、及び非置換された二置換アミンから選択される１つ以上の置換基により、置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキルにより置換され得る。例えば、Ｒ^２は、任意に置換された二環式［１．１．１］ペンチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、非置換された二環式［１．１．１］ペンチルであり得る。その他の実施形態では、Ｒ^２は、置換された二環式［１．１．１］ペンチルであり得る。置換された二環式［１．１．１］ペンチル部分の例としては、フルオロ置換二環式［１．１．１］ペンチル、クロロ置換二環式［１．１．１］ペンチル、及びシアノ置換二環式［１．１．１］ペンチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換されたＣ_１～４アルキルにより置換され得る。一例として、Ｒ^２は、非置換されたＣ_１～４アルキルにより置換され得る。Ｃ_１～４アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。

【0078】

いくつかの実施形態では、ｍは０であり得、これにより、Ｒ^３が、式（Ｉ）に示すフェニル環に直接結合させられる。その他の実施形態では、ｍは１であり得、また、Ｒ^３が、Ｘ^１を介して式（Ｉ）に示すフェニル環に結合させられる。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＯ（酸素）であり得る。その他の実施形態では、Ｘ^１はＳ（硫黄）であり得る。依然としてその他の実施形態では、Ｘ^１は－ＮＨであり得る。更に依然としてその他の実施形態では、Ｘ^１は－Ｎ（任意に置換されたＣ_１～４アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は－Ｎ（非置換されたＣ_１～４アルキル）であり得る。一例として、Ｘ^１は－Ｎ（ＣＨ_３）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は－Ｎ（任意に置換されたＣ_１～４ハロアルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、Ｎ（ＣＦ_３）などの－Ｎ（非置換されたＣ_１～４ハロアルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は－Ｎ（任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は－Ｎ（非置換されたＣ_３～８シクロアルキル）であり得る。

【0079】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、置換されたＣ_１～４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、非置換されたＣ_１～４アルキルであり得る。好適な任意に置換されたＣ_１～４アルキルの例を、本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、置換されたＣ_３～８シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、非置換されたＣ_３～８シクロアルキルであり得る。非限定的な例として、Ｒ^３は、任意に置換された二環式［１．１．１］ペンチルなどの、任意に置換されたＣ_５シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、置換されたフェニルなどの、置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、非置換されたフェニルなどの、非置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、置換されたヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、非置換されたヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、非置換されたヘテロシクリルであり得る。

【0080】

Ｒ^３が任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルである場合、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルは、単環式若しくは二環式であり得る。例えば、任意に置換されたヘテロアリール及び／又は任意に置換されたヘテロシクリルは、任意に置換された４員単環式ヘテロアリール、任意に置換された４員単環式ヘテロシクリル、任意に置換された５員単環式ヘテロアリール、任意に置換された５員単環式ヘテロシクリル、任意に置換された６員単環式ヘテロアリール、任意に置換された６員単環式ヘテロシクリル、任意に置換された９員二環式ヘテロアリール、任意に置換された９員二環式ヘテロシクリル、任意に置換された１０員二環式ヘテロアリール、又は任意に置換された１０員二環式ヘテロシクリルであり得る。

【0081】

本明細書に記載されたように、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルは、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルの環（複数可）において、１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、１個のへテロ原子を含有する、任意に置換されたヘテロアリールであり得る。その他の実施形態では、Ｒ^３は、１個のへテロ原子を含有する、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。依然としてその他の実施形態では、Ｒ^３は、２個のへテロ原子を含有する、任意に置換されたヘテロアリールであり得る。更に依然としてその他の実施形態では、Ｒ^３は、２個のへテロ原子を含有する、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、３個以上のへテロ原子を含有する、任意に置換されたヘテロアリールであり得る。その他の実施形態では、Ｒ^３は、３個以上のへテロ原子を含有する、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。種々のヘテロ原子は、Ｒ^３の任意に置換されたヘテロアリール及び／又は任意に置換されたヘテロシクリル中に存在し得る。好適なヘテロ原子の例としては、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、及びＳ（硫黄）が挙げられる。

【0082】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、任意に置換された４員の窒素含有ヘテロシクリルであり得る。その他の実施形態では、Ｒ^３は、任意に置換された５員の窒素含有ヘテロシクリルであり得る。依然としてその他の実施形態では、Ｒ^３は、任意に置換された６員の窒素含有ヘテロシクリルであり得る。下記は、好適な窒素含有単環式ヘテロシクリルの例である。任意に置換されたアゼチジニル、任意に置換されたピロリジニル、及び任意に置換されたピペラジニル。

【0083】

任意に置換されたヘテロアリール及び／又は任意に置換されたヘテロシクリルを、Ｘ^１へと、又は示された式（Ｉ）のフェニル環へと、任意の好適な位置にて連結させることができる。いくつかの実施形態では、任意に置換されたヘテロアリール及び／又は任意に置換されたヘテロシクリルは、炭素を介して、Ｘ^１へと、又は示された式（Ｉ）のフェニル環へと、連結させることができる。その他の実施形態では、任意に置換されたヘテロアリール及び／又は任意に置換されたヘテロシクリルは、窒素を介して、Ｘ^１へと、又は示された式（Ｉ）のフェニル環へと、連結させることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は下記のうち１つであり得て、示された部分のいずれかが、置換された

【化19】

であり得る。

【0084】

Ｒ^３が置換されている場合には、多様かつ数多くの置換基を存在させることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、１つの置換基により置換され得る。その他の実施形態では、Ｒ^３は、２つの置換基により置換され得る。依然としてその他の実施形態では、Ｒ^３は、３つ以上の置換基により置換され得る。１つ以上の置換基がＲ^３上に存在する場合、置換基（複数可）は、別の置換基（複数可）と同一であり得る、又は別の置換基（複数可）と異なり得る。

【0085】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、フルオロ及び／又はクロロなどのハロゲンにより置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、シアノにより置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、非置換されたＣ_１～４アルキルにより置換され得る。非置換されたＣ_１～４アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、任意に置換されたフェニル及び／又は任意に置換されたナフチルなどの、任意に置換されたアリールにより置換され得る。

【0086】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、任意に置換されたアシルにより置換され得る。任意に置換されたアリールは、式－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ａを有することができ、式中、Ｒ^５Ａは、水素、任意に置換されたＣ_１～４アルキル、任意に置換されたＣ_１～４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ（Ｏ）－（任意に置換されたＣ_１～４アルキル）により置換され得る。好適な任意に置換されたＣ_１～４アルキルを、本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、Ｒ^５Ａは、非置換されたＣ_１～４アルキルであり得る。Ｒ^５Ａが非置換されたＣ_１～４アルキルの場合、Ｒ^３上で置換され得るアシル基の一例は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。その他の実施形態では、Ｒ^５Ａは、置換されたＣ_１～４アルキルであり得る。例えば、Ｒ^５Ａは、モノアルキル置換アミン及び／又はジアルキル置換アミンにより置換されるＣ_１～
４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２により置換され得る。

【0087】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、モノアルキル置換アミン及び／又はジアルキル置換アミンにより置換可能である、任意に置換されたＣ_１～４アルキルにより置換され得る。モノアルキル置換アミン及び／又はジアルキル置換アミン上で存在することができる本アルキル基（複数可）は、非置換されたＣ_１～４アルキルを含む。いくつかの実施形態では、ジアルキル置換アミンで置換されている、任意に置換されたＣ_１～４アルキルは、－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２構造を有することができる。

【0088】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＳＯ_２Ｒ^５Ｂにより置換され得、Ｒ^５Ｂは、水素、任意に置換されたＣ_１～４アルキル、任意に置換されたＣ_１～４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｃにより置換され得、Ｒ^５Ｃは、水素、任意に置換されたＣ_１～４アルキル、任意に置換されたＣ_１～４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択することができる。

【0089】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－（ＣＲ^６ＡＲ^６Ｂ）_ｎＮＲ^７ＡＲ^７Ｂにより置換され得、Ｒ^６Ａ及びＲ^６Ｂは、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１～４アルキル、任意に置換されたＣ_１～４ハロアルキル、及び任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキルから独立して選択することができ、Ｒ^７Ａ及びＲ^７Ｂは、水素、任意に置換されたＣ_１～４アルキル、任意に置換されたＣ_１～４ハロアルキル、及び任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキルから独立して選択することができ、ｎは０、１、２又は３であり得る。いくつかの実施形態では、ｎは０であり得る。その他の実施形態では、ｎは１であり得る。依然としてその他の実施形態では、ｎは２であり得る。更に依然としてその他の実施形態では、ｎは３であり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ^６Ａ及び各Ｒ^６Ｂは、独立して水素、ハロゲン又は非置換されたＣ_１～４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ^６Ａ及び各Ｒ^６Ｂは、独立して水素、又は非置換されたＣ_１～４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６Ａ及びＲ^６Ｂのうち少なくとも１つは、水素であり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ^６Ａ及び各Ｒ^６Ｂは、水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^７Ａ及びＲ^７Ｂは、独立して水素、又は任意に置換されたＣ_１～４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^７Ａ及びＲ^７Ｂのうち少なくとも１つは、水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^７Ａ及びＲ^７Ｂは、各任意に置換されたＣ_１～４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^７Ａ及びＲ^７Ｂは、各非置換されたＣ_１～４アルキルであり得る。Ｒ^３が、－（ＣＲ^６ＡＲ^６Ｂ）_ｎＮＲ^７ＡＲ^７Ｂにより置換される場合、－（ＣＲ^６ＡＲ^６Ｂ）_ｎＮＲ^７ＡＲ^７Ｂは、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２、又は－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、低級アルキレン－（モノ－置換アルキルアミン）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、低級アルキレン－（ジ－置換アルキルアミン）であり得る。

【0090】

Ｒ^３部分の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。

【化20】

任意に置換された

【化21】

（例えば、

【化22】

）、任意に置換された

【化23】

（例えば、

【化24】

）、並びに任意に置換された

【化25】

（例えば、

【化26】

【0091】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素であり得る。その他の実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンであり得る。依然としてその他の実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシであり得る。更に依然としてその他の実施形態では、Ｒ^１はシアノであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、置換されたＣ_１～４アルキルであり得る。その他の実施形態では、Ｒ^１は、非置換されたＣ_１～４アルキルであり得る。依然としてその他の実施形態では、Ｒ^１は、置換されたＣ_１～４ハロアルキルであり得る。更に依然としてその他の実施形態では、Ｒ^１は、非置換されたＣ_１～４ハロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、置換されたＣ_１～４アルコキシであり得る。その他の実施形態では、Ｒ^１は、非置換されたＣ_１～４アルコキシであり得る。依然としてその他の実施形態では、Ｒ^１は、置換されたＣ_１～４ハロアルコキシであり得る。更に依然としてその他の実施形態では、Ｒ^１
は、非置換されたＣ_１～４ハロアルコキシであり得る。好適なＲ^１の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＦ_３、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、及び－ＯＣＨ_２ＣＦ_３。

【0092】

いくつかの実施形態では、Ａ^１はＮ（窒素）であり得、これにより、式（Ｉ）に示す環が構造

【化27】

を有する。いくつかの実施形態では、Ａ^１はＣＲ^８であり得、これにより、式（Ｉ）に示す環が構造

【化28】

を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、水素であり得る。その他の実施形態では、Ｒ^８は、ハロゲンであり得る。例えば、Ｒ^８は、クロロ又はフルオロであり得る。依然としてその他の実施形態では、Ｒ^８は、シアノであり得る。更に依然としてその他の実施形態では、Ｒ^８は、任意に置換されたＣ_１～４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、非置換されたＣ_１～４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、非置換されたＣ_１～４ハロアルキル、又は置換されたＣ_１～４ハロアルキルであり得る。好適なＣ_１～４ハロアルキルの一例は、ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキルであり得る。任意に置換されたＣ_３～８シクロアルキルの例が本明細書に記載され、かつ例としては、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、任意に置換された二環式［１．１．１］ペンチル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたシクロヘプチル、及び任意に置換されたシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0093】

式（Ｉ）の化合物の例は、以下を含む。

【化29】

【化30】

又は前述のいずれかの薬剤として許容される塩。

【0094】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、二環式［１．１．１］ペンチルにより置換可能である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、置換された二環式［１．１．１］ペンチルであり得る。

【0095】

合成
式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、及び本明細書に記載されたようなものを、種々の方法にて調製してよい。式（Ｉ）のいくつかの化合物類、又は薬剤とし
て許容されるその塩は、既知の合成方法を利用して得ることができる。式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩に対する一般的な合成ルート、及び式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を合成するために使用される出発材料のいくつかの例を示し、かつ本明細書に記載する。スキーム１にて、一例を以下に示す。示されかつ本明細書に記載されたルートは例示目的のみであり、かついかなる任意の方法においても、本請求項の範囲を限定することを意図するものではなく、また本請求項の範囲を限定してそれらを解釈することを意図するものでもない。当業者は、本開示の合成の変更を認識することが可能であり、かつ本明細書の開示に基づいて代替的なルートを案出することが可能であり、このような変更ルート及び代替ルートの全てが、本請求項の範囲内である。

【化31】

【0096】

医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の１つ以上の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤的に許容される塩）と、薬剤的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含むことができる、医薬組成物に関する。

【0097】

用語「医薬組成物」とは、本明細書にて開示された１つ以上の化合物及び／又は塩と、希釈剤又は担体などのその他の化学構成成分との混合物を意味する。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。医薬組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることにより、得ることができる。医薬組成物は、一般に、特定の意図した投与経路へと調整される。

【0098】

用語「生理学的に許容される」とは、生物活性及び化合物の特性を無効にすることも、組成物の送達が意図される動物に相当な損傷又は負傷を引き起こすこともしない、担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。

【0099】

本明細書で使用する場合、「担体」とは、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を意味する。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。

【0100】

本明細書で使用する場合、「希釈剤」とは、相当な薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさを増加させるために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物の溶解のための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模倣するリン酸緩衝生理食塩水などであるが、これに限定されない緩衝水溶液である。

【0101】

本明細書で使用する場合、「賦形剤」は、限定することなく、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される本質的に不活性の物質を指す。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。

【0102】

本明細書に記載された医薬組成物は、ヒト患者自体に投与される、あるいは医薬組成物が併用療法としてのその他の活性成分、若しくは担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせと混合される医薬組成物にて投与され得る。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載された化合物の製剤化及び投与のための技術は、当業者に既知である。

【0103】

本明細書にて開示された医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスにより、それ自体が既知である様式で製造され得る。加えて、活性成分が、その意図した目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書にて開示された薬剤の組み合わせで使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。

【0104】

筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、及び非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。

【0105】

また、全身的よりも局所的に、例えば、多くの場合、デポー又は持続放出製剤中で化合物を患部に直接注射又は埋め込むことにより、化合物を投与し得る。更に、標的薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソーム中で化合物を投与し得る。リポソームは、臓器によって選択的に標的化され、かつ取り込まれる。例えば、呼吸器感染症を標的化するための鼻腔内又は肺内送達が望ましい場合がある。

【0106】

本明細書に記載されたように、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容されるその塩は、種々な方法により投与され得る。本明細書に記載された方法のいくつかでは、投与は、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、６時間、１２時間、２４時間以上、又は任意の介在時間の経過にわたって、注射、注入及び／又は静脈内投与により可能である。本明細書に記載されたその他の方法は、例えば、被検体に対してＥＧＦＲ阻害剤に反応性の本明細書に記載された癌を治療するために、それを必要とする被験体への経口、静脈内及び／又は腹腔内投与を含むことができる。

【0107】

組成物は、望ましい場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチック箔を含んでもよい。パック又はディスペンサデバイスには、投与に関する説明書が添付されていてよい。パック又はディスペンサはまた、薬剤の製造、使用、又は販売を規制する行政機関により規定された形式の、容器に関連する注意書きが添付されていてもよく、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。このような注意書きは、例えば、処方薬に関するアメリカ合衆国Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎにより承認されたラベル、又
は承認された製品添付文書であってよい。適合する薬学的担体中で製剤化される本明細書に記載された化合物を含むことができる組成物はまた、指示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベル付けされてよい。

【0108】

使用方法
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る、本明細書に記載された癌の緩和及び／又は治療のための方法に関する。本明細書に記載されたその他の実施形態は、本明細書に記載された癌の緩和及び／又は治療のための薬剤の製造における、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載された依然としてその他の実施形態は、本明細書に記載された癌の緩和及び／又は治療のための、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物に関する。

【0109】

本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物により腫瘍又は腫に接触することを含み得る、悪性腫瘍又は悪性腫の複製を阻害するための方法に関し、悪性腫瘍又は悪性腫は本明細書に記載された癌が原因である。本明細書に記載されたその他の実施形態は、悪性腫瘍又は悪性腫の複製を阻害するための薬剤の製造における、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関し、悪性腫瘍又は悪性腫は本明細書に記載された癌が原因である。本明細書に記載された依然としてその他の実施形態は、悪性腫瘍又は悪性腫の複製を阻害するための、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関し、悪性腫瘍又は悪性腫は本明細書に記載された癌が原因である。

【0110】

本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、悪性腫瘍又は悪性腫を、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物に接触させることを含み得る、本明細書に記載された癌の緩和又は治療のための方法に関する。本明細書に記載されたその他の実施形態は、悪性腫瘍又は悪性腫に接触することを含み得る、癌の緩和又は治療のための薬剤の製造における、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関し、悪性腫瘍又は悪性腫は本明細書に記載された癌が原因である。本明細書に記載された依然としてその他の実施形態は、悪性腫瘍又は悪性腫に接触することを含み得る、癌の緩和又は治療のための、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物に関し、悪性腫瘍又は悪性腫は本明細書に記載された癌が原因である。

【0111】

本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン１９における遺伝子欠失（Ａ７４０～Ａ７５０など）を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン２０における挿入を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、野生型ＥＧＦＲの活性を阻害すること、及び／又はＥＧＦＲが過剰発現する又は活性化するのを阻害する）ための方法に関し、これは本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物を、本明細書に記載された癌からの癌細胞を含むサンプルへと提供することを含み得る。本明細書に記載されたその他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン１９における遺伝子欠失（Ａ７４０～Ａ７５０など）を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン２０における挿入を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、野生型ＥＧＦＲの活性を阻害すること、及び／又はＥＧＦＲが過剰発現する又は活性化するのを阻害する）ための薬剤の製造における、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載された依然としてその他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン１９における遺伝子欠失（Ａ７４０～Ａ７５０など）を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン２０における挿入を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、野生型ＥＧＦＲの活性を阻害すること、及び／又はＥＧＦＲが過剰発現する又は活性化するのを阻害する）ための、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物に関する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン１９における遺伝子欠失（Ａ７４０～Ａ７５０など）を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン２０における挿入を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、野生型ＥＧＦＲの活性を阻害すること、及び／又はＥＧＦＲが過剰発現する又は活性化するのを阻害する）ための方法に関し、これは本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物を、本明細書に記載された癌からの癌細胞へと提供することを含み得る。本明細書に記載されたその他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン１９における遺伝子欠失（Ａ７４０～Ａ７５０など）を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン２０における挿入を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、野生型ＥＧＦＲの活性を阻害すること、及び／又はＥＧＦＲが過剰発現する又は活性化するのを阻害する）ための方法に関し、これは、本明細書に記載された癌からの癌細胞を、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物を、本明細書に記載された癌からの癌細胞へと接触させることを含み得て、これにより、ＥＧＦＲの活性を阻害する。

【0112】

本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物を使用して、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン１９における遺伝子欠失（Ａ７４０～Ａ７５０など）を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン２０における挿入を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、野生型ＥＧＦＲの活性を阻害すること、及び／又はＥＧＦＲが過剰発現する又は活性化するのを阻害する）ことを含み得る、本明細書に記載された癌の緩和又は治療ための方法に関する。本明細書に記載されたその他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン１９における遺伝子欠失（Ａ７４０～Ａ７５０など）を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン２０における挿入を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、野生型ＥＧＦＲの活性を阻害すること、及び／又はＥＧＦＲが過剰発現する又は活性化するのを阻害する）ことにより本明細書に記載された癌を緩和する又は治療するための、薬剤の製造における、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載された依然としてその他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン１９における遺伝子欠失（Ａ７４０～Ａ７５０など）を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、エキソン２０における挿入を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害すること、野生型ＥＧＦＲの活性を阻害すること、及び／又はＥＧＦＲが過剰発現する又は活性化するのを阻害する）ことによる、本明細書に記載された癌の緩和及び治療のための、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物に関する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物に、癌細胞を接触させることを含む、本明細書に記載された癌の緩和又は治療のための方法に関し、本化合物は、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、本明細書に記載された化合物は、獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害し、エキソン１９における遺伝子欠失（Ａ７４０～Ａ７５０など）を伴うＥＧＦＲの活性を阻害し、エキソン２０における挿入を伴うＥＧＦＲの活性を阻害し、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異を伴うＥＧＦＲの活性を阻害し、野生型ＥＧＦＲの活性を阻害し、及び／又はＥＧＦＲが過剰発現する又は活性化することを阻害する。

【0113】

本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物を、被験体、又は肺癌細胞、膵臓癌細胞、大腸癌細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、頭頚部癌細胞、卵巣癌細胞、脳腫瘍癌細胞、及び腎癌細胞から選択される癌細胞を有するサンプルへと提供することを含み得る、ＥＧＦＲの活性を阻害する方法に関し、またＥＧＦＲは、エクソン１９における欠損、エクソン２０における挿入、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異、及び獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異から選択される１つ以上を有し得る。本明細書にて開示されたその他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害することであって、ＥＧＦＲが、エクソン１９における欠損、エクソン２０における挿入、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異、及び獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異から選択される１つ
以上を有し得る、薬剤の製造における、本明細書に記載された有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関し、悪性腫瘍又は悪性腫は本明細書に記載された癌が原因である。本明細書にて開示された依然としてその他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害することであって、ＥＧＦＲが、エクソン１９における欠損、エクソン２０における挿入、Ｌ８５８Ｒにおける突然変異、及び獲得性のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異から選択される１つ以上を有し得る、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物に関し、悪性腫瘍又は悪性腫は本明細書に記載された癌が原因である。

【0114】

好適な癌の例としては、肺癌（例えば、肺腺癌及び非小細胞肺癌）、膵臓癌（例えば、外分泌膵性臓癌などの膵臓癌）、大腸癌（例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫などの結腸直腸癌）、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（例えば、頭部および頸部の扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、脳腫瘍（例えば、多形性膠芽腫などの神経膠腫）、及び腎臓癌が挙げられるが、これらに限定されない。

【0115】

本明細書に記載されたように、癌は、１種以上の抗癌剤に対する耐性を有し得るようになる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）、又は本明細書に記載された化合物（式（Ｉ）の化合物、若しくは薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物を、１種以上の抗癌剤（１種以上のＥＧＦＲ阻害剤など）に対して耐性を有し得るようになる癌の治療及び／又は緩和に使用することができる。被験体が発達した耐性を有する場合がある抗癌剤の例としては、第１世代ＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ及びエルロチニブなど）、及び第２世代ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、アファチニブ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１種以上の抗ガン剤に対して耐性を有するようになった癌は、本明細書に記載された癌であり得る。

【0116】

いくつかの既知のＥＧＦＲ阻害剤は、治療を施される被験体において、１種以上の望ましくない副作用を引き起こし得る。これらの副作用の２つの例は、高血糖症及び発疹である。この発疹は、軽いかさぶた、吹出物、粗さ、圧迫感、痒み及び／又は炎症を特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）は、既知のＥＧＦＲ阻害剤に関連した１種以上の副作用の数及び／又は重症度を減少させることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩は、既知のＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ、エルロチニブ、及び／又はアファチニブなど）を受ける被験体により経験される同様の副作用の重症度と比較して、２５％未満の副作用（本明細書に記載されたようなもののうち１つ）の重症度をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩は、既知のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及び／又はアファチニブ）を受ける被験体により経験される副作用の数と比較して、２５％未満の副作用の数をもたらす。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩は、既知のＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ、エルロチニブ、及び／又はアファチニブなど）を受ける被験体により経験される同様の副作用の重症度と比較して、約１０％～約３０％の範囲においてより少ない副作用（本明細書に記載されたようなもののうち１つなど）の重症度をもたらす。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩は、既知のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及び／又はアファチニブ）を受ける被験体により経験される副作用の数と比較して、約１０％～約３０％の範囲未満の副作用の数をもたらす。

【0117】

ＥＧＦＲ活性の阻害に有益である、癌増殖の治療、緩和及び／又は阻害に使用され得る、１種以上の、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩は、項目表題：「化合物」下において、段落［００７３］～［００９４］にて記載される任意の実施形態にて提供される。

【0118】

本発明で使用する場合、「被験体」とは、治療、観察又は実験の対象体である動物を意味する。「動物」としては、魚類、甲殻類、爬虫類、及び、特に、哺乳類などの、冷血脊椎動物及び温血脊椎動物、並びに冷血無脊椎動物及び温血無脊椎動物が挙げられる。「哺乳類」としては、限定することなく、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、サルと、チンパンジー、及びエイプ、並びに、特にヒトなどの、霊長類が挙げられる。いくつかの実施形態では、被検体はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、被験者は、子供及び／又は幼児、例えば、発熱を有する子供又は幼児であり得る。その他の実施形態では、被検体は大人であり得る。

【0119】

本発明で使用する場合、用語「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」とは、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない兆候又は症状の任意の程度の任意の軽減が、治療及び／又は療法と見なされ得る。なお、治療は、望ましくないと考えられ得る、疾病のその他の態様における又は無関係な器官系における影響を有ししつつ、被検体の全体的な健全的感覚又は外見を悪化させ得、かつ１種以上の疾病の症状又は態様に積極的な影響を及ぼし得る作用を含む。

【0120】

用語「治療有効量」及び「有効量」とは、指示された生物学的又は医学的反応を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、治療的有効量の化合物は、疾病の１種以上の症状若しくは病態を治療、緩和、又は改善する、又は治療される被検体の生存を延長させるために必要とされる量であり得る。本反応は、組織、器官系、動物又はヒトにおいて発生し得、また治療される疾病の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供の開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。

【0121】

例えば、有効量の化合物、又は放射線は、（ａ）癌により引き起こされる１種以上の症状の減少、緩和、又は消失、（ｂ）腫瘍のサイズの減少、（ｃ）腫瘍の除去、及び／又は（ｄ）腫瘍の長期疾患の安定化（増殖の制止）をもたらす量である。肺癌（例えば、非小細胞肺癌など）の治療においては、治療的有効量は、咳、息切れ及び／若しくは疼痛を緩和又は解消する、治療有効量である。別の例として、有効量、又は治療上有効な量のＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ活性及び／又はリン酸化反応の低下をもたらす量である。ＥＧＦＲ活性の低下は当業者に既知であり、またＥＧＦＲ固有のキナーゼ活性及び下流基質リン酸化反応の分析により、決定することができる。

【0122】

用量として必要とされる本明細書にて開示された化合物の治療的有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性に依存する。用量は、所望の効果を達成するように調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろうその他の要因などの要因に依存する。

【0123】

癌を治療するための方法の有効性を決定するための種々の指標が、当業者に知られている。好適な指標の例としては、癌により引き起こされる１種以上の症状の減少、緩和、又は消失、腫瘍のサイズの減少、腫瘍の除去、及び／又は腫瘍の長期疾患の安定化（増殖の制止）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0124】

当業者に容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与
方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、並びにこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床試験、及びインビトロ研究を使用して、当業者により達成され得る。

【0125】

投与量は広範囲であってよく、所望の効果及び治療的効能に依存する。あるいは、投与量は、当業者により理解されているように、患者の表面積に基づいて計算されてよい。薬物別に正確な投与量が決定され得るにもかかわらず、ほとんどの場合、投与量に関して若干の汎化がなされ得る。成人ヒト患者のための日常投与量レジメンは、例えば、各有効成分の０．０１ｍｇ～３０００ｍｇの間の経口用量、好ましくは１ｍｇ～７００ｍｇ、例えば５～２００ｍｇであってよい。投与量は、被検体により必要とされるような、１日又はそれ以上の日にちのうちに所与される、単一投与量又は２つ以上の一連の投与量であってよい。いくつかの実施形態では、当該化合物は継続的な療法期間の間、例えば１週間以上、又は数か月若しくは数年間、投与され得る。

【0126】

少なくともいくつかの条件で、化合物に関するヒトへの投与が確立されている場合、これらの同一の投与量が使用されてよい、又は約０．１％～５００％の間の投与量、より好ましくは、約２５％～２５０％の確立されたヒトへの投与量が使用されてよい。ヒトへの投与量が確立されていない場合で、新たに発見された医薬組成物に関する事例となり得る際には、動物での毒性研究及び効能研究により適格となるような、ＥＤ_５０若しくはＩＤ_５０値、又はインビトロ研究若しくはインビボ研究から誘導されるその他の適切な値から、好適なヒトへの投与量が推定される。

【0127】

薬剤として許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者により理解されるように、ある特定の状況では、特に侵攻性の疾病又は感染症を効果的かつ積極的に治療するために、上記の好適な投与量範囲を超える、又ははるかに超える量で、本明細書にて開示された化合物を投与することが必要である場合がある。

【0128】

投与量及び間隔は、調節作用又は最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルを提供するように、個々に調節されてよい。ＭＥＣは、各化合物に関して異なるが、インビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが、血漿濃度を決定するために使用され得る。投与間隔もまたＭＥＣ値を使用して決定され得る。組成物は、１０～９０％の期間、好ましくは３０～９０％、また最も好ましくは５０～９０％にわたって、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して、投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しない場合がある。

【0129】

主治医が、毒性又は臓器機能不全により、投与をどのように及びいつ終了、中断、又は調節するのかを知ることに留意されたい。反対に、主治医は、臨床反応が適切ではない（毒性を除外する）場合、治療をより高いレベルに調節することも知っている。対象となる疾患の管理において投与される用量の規模は、治療される病態の重症度並びに投与経路により変化する。病態の重症度は、例えば、部分的に標準的な予後評価方法により評価されてよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び反応によっても変化する。上記で考察されるものに匹敵するプログラムが、獣医学で使用されてもよい。

【0130】

本明細書にて開示された化合物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性に関して評価され得る。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットの毒物学は、哺乳動物、好ましくはヒト細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を決
定することにより確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して決定されてよい。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又は養生法を選択するための最先端の技術によって導かれ得る。

【実施例】

【0131】

更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示され、それらは、特許請求の範囲を決して限定するものではない。

【0132】

中間体１
１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）インドリン－２－オン

【化32】

工程１：０℃におけるＤＣＭ（４００ｍＬ）中の２－（２－ブロモフェニル）酢酸（２２．０ｇ、１０２．３２ｍｍｏｌ）のＡ溶液を、ヒューニッヒ塩基（５３．４７ｍＬ、３０６．９７ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＮ１－（（エチルアミノ）メチレン）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン（２９．４２ｇ、１５３．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１．４１ｇ、１５３．４８ｍｍｏｌ）、及び二環式［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１４．６ｇ、１２２．７８ｍｍｏｌ）で処理した。本反応を室温（ＲＴ）まで加温して、一晩攪拌した。本反応を減圧下で濃縮し、シリカに吸着させて、カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、Ｎ－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（２－ブロモフェニル）アセトアミド（２３．０ｇ、８０％）を白色固体として提供した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0133】

工程２：撹拌バーを伴うフレーム乾燥バイアル瓶へと、化合物Ｎ－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（２－ブロモフェニル）アセトアミド（５．０ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＯＡｃ）_２（１．２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１．０３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（８．７５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアル瓶をＡｒでパージして、脱気させたトルエン（１８０ｍＬ）を添加した。本混合物を１００℃で４時間加熱した。本反応を室温まで冷却して減圧下で濃縮し、粗生成物を提供した。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）インドリン－２－オン（２．８８ｇ、８１％）を黄色固体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２６～７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２００．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0134】

中間体２
１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）インドリン

【化33】

工程１：フレーム乾燥圧力チューブに、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（１５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）及びジブチルエーテル（１５ｍＬ）を充填した。反応を－４５℃まで冷却して、ＰｈＬｉ（ジブチルエーテル中で５３．２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ、１．８Ｍ）を、注射器によりゆっくりと添加した。同一温度にて５分間、本混合物を撹拌した。反応温度を０℃まで加温することが許容され、かつ反応が室温までもたらされて粗製［１．１．１］プロペランの溶液を提供する点にて、氷浴内で２時間撹拌した。

【0135】

工程２：別々のフラスコ内で、ジブチルエーテル（１５ｍＬ）中のインドリンの溶液（１１．４ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を、室温にて滴下漏斗を介してｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中で９２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ、１．１１Ｍ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、部分様式で、溶液を上述の粗製［１．１．１］プロペラン溶液へと添加した。反応容器を、テフロン（Teflon）（登録商標）圧力キャップで封をした。本反応を油浴に移して、６０℃にて１６時間攪拌した。反応を次に、油浴から取り出し、氷浴内で冷却して、ｓａｔ水溶液ＮＨ_４Ｃｌを用いてゆっくりと急冷した。反応を、次にＥｔＯＡｃで希釈して、分離漏斗内へと移動させた。層を分離させて、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて合一させた有機層を乾燥させ、濾過し、かつ減圧下にて濃縮させた。減圧下にて残留溶媒を除去して、カラムクロマトグラフィーにより粗製材料を精製（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）インドリン（２．２０ｇ、２３％）を黄色の油として提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１３～６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｔ、Ｊ＝７．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）。

【0136】

中間体３
１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール

【化34】

方法Ａ
１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）インドリン－２－オン（３．６ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却して、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中で１Ｍ、２０．３ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。本反応を室温まで温めて、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却して、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で急冷した。混合物を、ジクロロメタンを用いてセライトパッドに通して濾過し、Ｎａ_２ＳＯ_４にわたって乾燥させて、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）して、１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール（１．９８ｇ、６０％）を淡黄色の油として提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２～７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１３～７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ
、１Ｈ）、２．６７（ｓ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、６Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0137】

方法Ｂ
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の化合物１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）インドリン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｎＯ_２で処理して、室温にて攪拌した。２０時間後、セライトにわたって反応を濾過し、かつＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてセライトを洗浄した。混ぜ合わせた濾液を、減圧下にて濃縮して、１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール（７９ｍｇ、８０％）を茶色の油として得た。

【0138】

実施例１
Ｎ－（５－（（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド

【化35】

工程１：ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の、１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール（５８０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へと、室温にて、２，４－ジクロロピリミジン（４３０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（６５４ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。本反応を８０℃まで加熱して、１６時間攪拌した。混合物を、次に、氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ込んで、沈殿物を濾過により収集し、１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、５３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0139】

工程２：２－ペンタノール（２０ｍＬ）中の、１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（５２５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へと、室温にて、４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（３３１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。本反応を８０℃まで加熱して、１６時間攪拌した。混合物を、次に、氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ込んで、沈殿物を濾過により収集し、４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、８０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0140】

工程３：ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の、４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（４２０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へと、室温にて、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（０．２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。
本混合物を９０℃まで温めた。５時間後、本反応を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、Ｎ１－（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－メトキシ－Ｎ４－メチル－５－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７０％）を明るい赤色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0141】

工程４：ＴＨＦ中のＮ１－（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－メトキシ－Ｎ４－メチル－５－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン（３８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へと、ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）を１０％のＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）にて添加し、かつ本反応を室温にて水素（１ａｔｍ）下で２時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過して、減圧下で濃縮して、Ｎ４－（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）－Ｎ１－（２－ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミン（３５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、９６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0142】

工程５：ＴＨＦ及び水（１：１、１０ｍＬ）中の、Ｎ４－（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）－Ｎ１－（２－ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミン（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へと、０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アクリロイル（０．０５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、本反応を水（３０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。３０％の水性のギ酸（０．１％）を使用して、アセトニトリル中で、得られた残留物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ－１８逆相カラムにより精製して、Ｎ－（５－（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３５％）をオフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３２～８．１６（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．４４～６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、６Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0143】

中間体４
３－（１Ｈ－インドール－１－イル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル

【化36】

工程１：ＤＣＭ（１８．１４ｍＬ）中で、２－（２－ブロモフェニル）酢酸（１．１７ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の溶液へと、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．３６９ｍＬ、１３．６０ｍｍｏｌ）を添加して、続いてＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（１．２６７ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（一水和物）（１．２５０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物に、メチル３－アミノ二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート塩酸塩（０．９６６ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが、生成物の形成を示した。本反応を、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離して、塩化アンモニウムのｓａｔ水溶液を用いて洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、メチル３－（２－（２－ブロモフェニル）アセトアミド）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１．５１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0144】

工程２：３－（２－（２－ブロモフェニル）アセトアミド）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１．５８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、トリ－ｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、９９％（０．２７１ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．１０５ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．３５２ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の混合物へと、トルエン（２３．３６ｍＬ）を添加した。本混合物を、数分間Ｎ_２と重ねて、次に１００℃にて４時間加熱した。混合物を、次にセライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、セライト上に吸着させて、カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、メチル３－（２－（２－オキソインドリン－１－イル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（６３９ｍｇ、２．４８４ｍｍｏｌ、５３．２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0145】

工程３：ＴＨＦ（２４．８８ｍＬ）中で、メチル３－（２－（２－オキソインドリン－１－イル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１．２８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液へと、０℃にて、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（ＴＨＦ中で１Ｍ、２９．９ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）を添加した。本反応を緩やかに室温まで温め、１時間攪拌した本反応をＭｅＯＨ（６ｍＬ）で急冷し、次に、酢酸エチル及び塩化アンモニウムのｓａｔ水溶液で希釈した。エマルジョンが形成されて、セライトパッドを貫通した。濾液を収集して、カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、（３－（１Ｈ－インドール－１－イル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（７２０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0146】

工程４：アセトニトリル（１４０７μｌ）及び水（１５６μｌ）中で、（３－（１Ｈ－インドール－１－イル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）の溶液へと、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシ（７．３３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１８１ｍｇ、２．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ヨードソベンゼンＩ，Ｉ－ジアセテート（３３２ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃
縮した。本粗生成物を、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離して、チオ硫酸ナトリウムのｓａｔ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、３－（１Ｈ－インドール－１－イル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（２１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、２１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６５～７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４２～７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２６～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１６～７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、６Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0147】

実施例２
Ｎ－（５－（（４－（１－（３－シアノ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド

【化37】

工程１：ＤＭＥ（３２０１μＬ）中で、２，４－ジクロロピリミジン（１７２ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）の溶液へと、３－（１Ｈ－インドール－１－イル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）及び三塩化アルミニウム（１９２ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を８０℃まで加熱して１０時間攪拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈して、次にセライトパッドに貫通させた。収集した濾液からの有機層を分離して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、３－（３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（１６８ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0148】

工程２：２－プロパノール（５．２３ｍＬ）中で、３－（３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（１６８ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液へと、４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（９７ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１９．９２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を８０℃にて１０時間加熱した。追加の４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（１９．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及び２－プロパノール（２ｍＬ）を、反応に添加し、かつ混合物を８０℃にて３時間加熱した。反応を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離して、重炭酸ナトリウムのｓａｔ水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮させた。得られた残留物を、ジエチルエーテルを用いて粉砕して、３－（３－（２－（（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（１８２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0149】

工程３：ＤＭＡ（３８２６μＬ）中で、３－（３－（２－（（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液へと、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３３μＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（５８．６ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を７０℃にて２時間加熱した。混合物を、次に冷水中に注ぎ込んで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮させた。本粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）、３－（３－（２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0150】

工程４：６Ｎ水溶液中で、３－（３－（２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液へと添加した。ＨＣＬ（１．８１ｍＬ）にＩｒｏｎ（５０．５ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を６０℃で４５分間加熱した。本反応を、次に室温まで冷却して濾過した。溶剤を蒸発させて、エーテルを用いて残留物を粉砕した。形成された沈殿物を濾過して乾燥させ、３－（３－（２－（（５－アミノ－４－（（２－ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル塩酸塩（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、９９％）を得て、更なる精製無しに次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0151】

工程５：ＴＨＦ（１．７２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５２ｍＬ）中で、３－（３－（２－（（５－アミノ－４－（（２－ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル塩酸塩（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液へと、０℃にて、ＤＩＰＥＡ（１５６μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中で、本混合物へと、塩化アクリロイル（８．０９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を０℃にて１０分間撹拌して、次に酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮させた。ＨＰＬＣ（１０：９０～８０：２０ ０．１％のＨＣＯ_２Ｈ（水溶液）：ＭｅＣＮ）により粗生成物を精製して、Ｎ－（５－（（４－（１－（３－シアノ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（６ｍｇ、１０．４０μｍｏｌ、１１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４０～８．３０（ｍ、３Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７２～７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．３３～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２９～７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．５５～６．４７（ｍ、１Ｈ）、５．８１～５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．０２～３．０１（ｍ、８Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．６０～２．２８（ｍ、９Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0152】

実施例３
Ｎ－（５－（（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメ
チルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド

【化38】

工程１：ジメトキシエタン（１４．４ｍＬ）中での、２，４－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリル（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液へと、１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール（実施例１の工程－３から、５２７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及び三塩化アルミニウム（５７５ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を８０℃にて２時間加熱して、酢酸エチル／水で希釈した。有機層を分離して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮し、ヘキサン中で０～２０％の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、不純生成物を得た（ジアルキル化生成物と共に溶出した）。不純化合物を、再度シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（１９５ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、２１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0153】

工程２：２－プロパノール（０．６２３ｍＬ）中で、４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液へと、４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（１１．６１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（２．３７２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を８０℃で６時間撹拌した。本反応を室温まで冷却した。得られた残留物を濾過して、２－プロパノールを用いて洗浄して乾燥させて、４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（２１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、７１％）を得て、精製無しに次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0154】

工程３：ＤＭＡ（３ｍＬ）中で、４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液へと、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）を添加し、次にＤＭＡ（０．２ｍＬ）中で、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（２１．７２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を、次に室温まで冷却して、冷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合一させた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）、４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（７８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0155】

工程４：水溶液中で、４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液へと添加した。ＨＣＬ（２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）にＩｒｏｎ（５０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を７０℃まで加熱した。３０分後、反応を室温まで冷却した。反応を減圧下で濃縮して、エーテルを用いて得られた残留物を粉砕した。沈殿物を収集して乾燥させ、２－（（５－アミノ－４－（（２－ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（１－二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル塩酸塩（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、９９％）を得て、更なる精製無しに次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0156】

工程５：テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中で、２－（（５－アミノ－４－（（２－ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－（１－二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（４７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液へと、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、続いてＴＨＦ（０．２ｍＬ）中で、塩化アクリロイル（８．１４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を０℃にて１０分間撹拌し、この時点で追加の塩化アクリロイル（１．６２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。１０分後、本反応を、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮し、ＨＰＬＣ（１０：９０～８０：２０ ０．１％のＨＣＯ_２Ｈ（水溶液）：ＭｅＣＮ）により精製して、Ｎ－（５－（（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２８．９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．０８（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３８～８．３５（ｍ、２Ｈ）、７．７１～７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．２３～７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０７～７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．４３～６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．２０～６．１６（ｍ、１Ｈ）、５．７４～５．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．９３～２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、６Ｈ）、２．４８～２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0157】

中間体５
３－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－メチル二環式［１．１．１］ペンタン－１－アミン

【化39】

工程１：３－（メトキシカルボニル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液へと、０℃にて、塩化オキサリル（７．５７ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（０．０２３ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を室温で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。粗製をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で、０℃にて、ジメチルアミンの溶液（ＭｅＯＨ中で２Ｍ、２９．４ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてＤＣＭ／水との間で分画した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４
上で乾燥させて減圧下で濃縮し、メチル３－（ジメチルカルバモイル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（５．６７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、９８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0158】

工程２：テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１３．３ｍＬ）中で、メチル３－（ジメチルカルバモイル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（５．６７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液へと、０℃にて、水酸化リチウム一水和物（１．８１０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を室温まで温めて、２日にわたって撹拌した。有機溶剤を減圧下で除去して、本反応を水で希釈した。本混合物へと、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｍａｒａｔｈｏｎ（商標）Ｃ水素形態（６０ｇ）を添加して、本反応を１時間撹拌した。本反応を濾過し、かつ濾液を濃縮して、３－（ジメチルカルバモイル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（５．１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、９７％）を白色の固体としてを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0159】

工程３：ｔＢｕＯＨ（９．０ｍＬ）中で、３－（ジメチルカルバモイル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（３３１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液へと、３Ａモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．５０４ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホラジデート（０．４６６ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌し、次いで８５℃まで一晩加熱した。本反応を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ジメチルカルバモイル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（１６０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１５５．１［Ｃ_１３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３－Ｃ_５Ｈ_９Ｏ_２＋Ｈ］^＋。

【0160】

工程４：ＴＨＦ（６．９ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ジメチルカルバモイル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却して、ＮａＨ（鉱油中で６０％の分散、８３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、ヨードメタン（２５８μＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、追加のヨードメタン（２５８μＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、水の追加により反応を急冷した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏで希釈し、かつＥｔＯＡｃで抽出した。合一させた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製された粗生成物を得て、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ジメチルカルバモイル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）（メチル）カルバメート（２０９．４ｍｇ、５７％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１６９．１［Ｃ_１４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３－Ｃ_５Ｈ_９Ｏ_２＋Ｈ］^＋。

【0161】

工程５：ＴＨＦ（３．１ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ジメチルカルバモイル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）（メチル）カルバメート（２０９．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却して、次にＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、３．１２ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）で処理した。本反応を３５℃まで温めて３時間撹拌し、次に４５℃にて４日間撹拌した。本反応を、ＭｅＯＨの追加により０℃にて急冷した。本混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨで希釈して、再濃縮（３回）した。水中で２０～６０％のアセトニトリルを使用して、逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ジメチルアミノ）メチル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）（メチル）カルバメート（１９６ｍｇ、９９％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0162】

工程６：ＥｔＯＡｃ（３．８９ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ジメチルアミノ）メチル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）（メチル）カルバメート（１９８ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却して、塩化水素（ジオキサン中で４Ｍ、１．９５ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）で処理した。本混合物を室温で２時間撹拌した。本反応を次に濃縮して、３－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－メチル二環式［１．１．１］ペンタン－１－アミンジヒドロクロリド（１７０ｍｇ、９６％）をオフホワイト色の固体として提供した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１５５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0163】

実施例４
Ｎ－（２－（（３－（（ジメチルアミノ）メチル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド

【化40】

工程１：実施例１からの工程１に記載されているような同一手順に従って、１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドールの代わりに１－メチル－１Ｈ－インドールを反応させることにより、３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドールを合成して、３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール（１５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．４３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、）、８．３１～８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、）、７．４０～７．３２（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。

【0164】

工程２：イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中で、３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール（５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、及び４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（４０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液へと、４－メチルベンゼンスルホン酸（４５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０５℃で２．５時間加熱した。本混合物を室温まで冷却した。沈殿物を濾過により収集し、２－ペンタノール（５０ｍＬ）で洗浄して、減圧下にて乾燥させて、Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミンを、黄色の固体（５１ｍｇ、６２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0165】

工程３：ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中で、Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３２８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液へと、３－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－メチル二環式［１．１．１］ペンタン－１－アミン（１１７ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を１００℃で２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（１０：９０～８０：２０ ０．１％のＨＣＯ_２Ｈ（水溶液）：ＭｅＣＮ）により精製し、Ｎ１－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）二環式［１
．１．１］ペンタン－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチル－Ｎ４－（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）－２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン（１４０ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0166】

工程４：酢酸（１ｍＬ）中で、アルゴン下にて、Ｎ１－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチル－Ｎ４－（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）－２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液へと、鉄粉（２７ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を、次に室温まで冷却して濾過し、酢酸中の溶液として、Ｎ１－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチル－Ｎ４－（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，２，４－トリアミンを得て、更なる精製無しに次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0167】

工程５：酢酸（工程４から得られた）中で、Ｎ１－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチル－Ｎ４－（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，２，４－トリアミンの溶液へと、０℃にて、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中で、塩化アクリロイル（８．５９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、本反応混合物を、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮し、ＨＰＬＣ（１０：９０～８０：２０ ０．１％のＨＣＯ_２Ｈ（水溶液）：ＭｅＣＮ）により精製して、Ｎ－（２－（（３－（（ジメチルアミノ）メチル）二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（２０ｍｇ、４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８０～６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、９Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0168】

実施例５
Ｎ－（５－（（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド

【化41】

工程１：水素化ナトリウム（鉱油中で６０％の分散、５９８ｍｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）を、４－クロロ－２－メチルチオピリミジン（１．４５ｍＬ、１２．４５ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－ベンズアルデヒド（１．５７ｍＬ、１４．９４ｍｍｏｌ）及び１，３－ジメチルイミダゾリウムヨウ化物（４．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へと添加した。得られた混合物を還流状態にて４時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、次に酢酸エチル及び水との間で分画した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過して、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２－フルオロフェニル）－（２－メチルスルファニル－ピリミジン－４－イル）－メタノンを、淡黄色の固体（２ｇ、６４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0169】

工程２：ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中で、（２－フルオロフェニル）－（２－メチルスルファニル－ピリミジン－４－イル）－メタノン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、二環式［１．１．１］ペンタン－１－イルヒドラジン（２３．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２８２．２５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃にて８時間加熱した。本混合物を、次にジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈して、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（１０：９０～８０：２０ ０．１％のＨＣＯ_２Ｈ（水溶液）：ＭｅＣＮ）により精製し、１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾールを、赤色の油（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、４８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0170】

工程３：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で、１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液へと、２－クロロ安息香酸（１．２１ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過して、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮して、１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－（２－（メチルスルフォニル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾールを、淡黄色の固体（１．２５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、９４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0171】

工程４：無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中で、１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－（２－（メチルスルフォニル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロ－フェニルアミン（２２３．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液へと、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％の分散）を添加した。本混合物を６０℃で一晩撹拌した。本混合物を、次に水で希釈してＤＣＭで洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮した。ＨＰＬＣ（１０：９０～８０：２０ ０．１％のＨＣＯ_２Ｈ（水溶液）：ＭｅＣＮ）により残留物を精製して、４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0172】

工程５：ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中で、４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液へと、Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（４５．７ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで室温へと冷却した。本混合物を水で希釈して、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合
一させた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮させた。ＨＰＬＣ（１０：９０～８０：２０ ０．１％のＨＣＯ_２Ｈ（水溶液）：ＭｅＣＮ）により残留物を精製して、Ｎ１－（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－メトキシ－Ｎ４－メチル－５－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン（６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0173】

工程６：酢酸（２ｍＬ）中で、Ｎ１－（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）－Ｎ４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－メトキシ－Ｎ４－メチル－５－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン（６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）した溶液へと、Ａｒ下にて、鉄粉（３１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を、次に室温へと冷却して濾過した。本混合物を、酢酸中で、Ｎ４－（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）－Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの溶液として直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0174】

工程７：工程６（実施例５）にて得られた酢酸中で、Ｎ４－（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）－Ｎ１－（２－ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンの溶液へとジクロロメタン（０．２ｍＬ）中で、塩化アクリロイル（１２．３２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。本混合物を次に濾過して、濾液を濃縮させた。残留物を、ＨＰＬＣ（１０：９０～８０：２０ ０．１％のＨＣＯ_２Ｈ（水溶液）：ＭｅＣＮ）により精製し、Ｎ－（５－（（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドを、茶色様の固体（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２つの工程にわたって３１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４７～８．４４（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６～７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２１～７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．６８～６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．３３～３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．８２～２．８１（ｍ、６Ｈ）、２．７６（ｓ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、６Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0175】

実施例６
Ｎ－（２－（（３－（（ジメチルアミノ））二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド

【化42】

工程１：ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中で、２，４－ジクロロピリミジン（２．６３７ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液へと、三塩化アルミニウム（２．６７ｇ、２０．１３４ｍｍｏｌ）を１０℃にて添加した。混合物を１０℃で１５分間撹拌した。１－メチル－１Ｈ－インドール（３．０ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）を添加して、本混合物を還流下で２時間加熱した。本混合物を室温まで冷却して、水（３０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール（３．０ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0176】

工程２：２－ペンタノール（４０ｍＬ）中で、３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール（４ｇ、１６．４６ｍｍｏｌの撹拌した溶液へと、４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（３．０６ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（０．３１２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。本反応を８０℃まで加熱した。１６時間後、本混合物を室温まで冷却して、水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過して乾燥させ、Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（４．０ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ、６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0177】

工程３：ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中で、Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へと、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３－トリメチル二環式［１．１．１］ペンタン－１，３－ジアミン塩酸塩（０．５３７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、中間体１、工程－１０）及び炭酸カリウム（０．７０１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を６５℃で１６時間加熱した。混合物を、次に室温まで冷却して、水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、Ｎ１－（５－メトキシ－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－２－ニトロフェニル）－Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３－トリメチル二環式［１．１．１］ペンタン－１，３－ジアミン（０．４２０ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ、３２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0178】

工程４：酢酸エチル中で、Ｎ１－（５－メトキシ－４－（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－２－ニトロフェニル）－Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３－トリメチル二環式［１．１．１］ペンタン－１，３－ジアミン（０．４００ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へと、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を１０％の湿性のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）にて添加した。本反応を、室温にて水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）で６時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、有機画分を濃縮して、Ｎ１－（３－（ジメチルアミノ）二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－メトキ
シ－Ｎ１－メチル－Ｎ４－（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，２，４－トリアミン（２６０ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0179】

工程５：テトラヒドロフラン：水（２５ｍＬ）中で、Ｎ１－（３－（（ジメチルアミノ）二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチル－Ｎ４－（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，２，４－トリアミン（０．２７０ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液へと、３－クロロプロパノール塩化物（７．１０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を添加した。本反応を５℃で１５分間撹拌した。本混合物に水酸化ナトリウム（８９．０ｍｇ、２．２３６ｍｍｏｌ）を添加して、本混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、Ｎ－（２－（（３－（ジメチルアミノ）二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（０．１１０ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、３７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．８６（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４～８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８～７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．４５～６．３７（ｍ、２Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、１．８２（ｓ、６Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0180】

中間体６
１－（３－フルオロ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール

【化43】

工程１：ＣＨ_２ＣＬ_２（４０ｍＬ）中で、２－（２－ブロモフェニル）酢酸（２．０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の溶液へと、０℃にて、ヒューニッヒ塩基（４．８ｍＬ、２７．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ１－（（エチルアミノ）メチレン）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン（２．６７ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２．１ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて二環式［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１．５２ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を室温で１６時間攪拌した。反応終了後、混合物を減圧下にて濃縮し、ＳｉＯ_２（１００～２００メッシュ、溶出液：石油エーテル中の１５％の酢酸エチル）にてクロマトグラフィーにより精製された残留物を得て、２－（２－ブロモフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミドを、白色固体（１．２ｇ、４３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0181】

工程２：撹拌バーを伴うフレーム乾燥バイアル瓶へと、２－（２－ブロモフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（０．８５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．１９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．１６ｇ、０
．５７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．３９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを、アルゴンでパージした。脱気させたトルエン（３０ｍＬ）を加え、１００℃で４時間加熱した。反応終了後に（ＴＬＣ）、セライトのパッドに通して本混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮して、ＳｉＯ_２（１００～２００メッシュ、溶出液：石油エーテル中の５％の酢酸エチル）にてクロマトグラフィーにより精製された残留物を得て、１－（３－フルオロ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）インドリン－２－オンを、オフホワイト色の固体（０．３７ｇ、６０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0182】

工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）インドリン－２－オン（０．５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液へと、－７８℃にて、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍのトルエン、６．２ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。本混合物を－７８℃で２時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣ）、混合物を０℃まで冷却して、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で急冷した。本混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。得られた残留物を、ＳｉＯ_２（１００～２００メッシュ、溶出液：石油エーテル中の２％の酢酸エチル）にてクロマトグラフィーにより精製して、１－（３－フルオロ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈインドールを、淡黄色の液体（０．２７ｇ、５８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0183】

実施例７
Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（４－（１－（３－フルオロ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド

【化44】

工程１：ＤＭＥ（１．６ｍＬ）中で、１－（３－フルオロ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へと、室温にて、２，４－ジクロロピリミジン（７４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＡｌＣｌ_３（９９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応終了後に（ＴＬＣ）、混合物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ_２（１００～２００メッシュ、溶出液：石油エーテル中の１０％の酢酸エチル）にてクロマトグラフィーにより精製して、３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１－（３－フルオロ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドールを、淡黄色の固体（８０ｍｇ、５１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３．９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0184】

工程２：２－ペンタノール（８ｍＬ）中で、３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１－（３－フルオロ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へと、室温にて、４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（１０７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応終了後に、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ_２（１００～２００メッシュ、溶出液：石油エーテル中の２０％の酢酸エチル）にてクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－４－（１－（３－フルオロ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミンを、濃緑色の固体（１６０ｍｇ、６０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0185】

工程３：ＤＭＡ（６ｍＬ）中で、Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－４－（１－（３－フルオロ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へと、室温にて、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（０．０６ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を８５℃で５時間撹拌した。反応終了後に、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、氷冷Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ_２（１００～２００メッシュ、溶出液：ジクロロメタン中の５％のメタノール）にてクロマトグラフィーにより精製して、１６０ｍｇ（８５％）のＮ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－４－（１－（３－フルオロ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミンを、明るい赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0186】

工程４：ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）中で、Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１－（３－フルオロ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチル－２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン（１６０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へと、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、湿性、８０ｍｇ）を添加した。本混合物を、室温にてＨ_２（１原子）下で２時間撹拌した。反応終了後、混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、減圧下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ_２（１００～２００メッシュ、溶出液：ジクロロメタン中の１５％のメタノール）にてクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１－（３－フルオロ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミンを、淡茶色の固体（１４０ｍｇ、９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６．４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0187】

工程５：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、Ｎ１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ４－（４－（１－（３－フルオロ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２，４－トリアミン（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へと、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応終了時に、反応を水（３０ｍＬ）で急冷して、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮させた。水中（０．０５％のギ酸を含有する）で、アセトニトリル（０．
０５％のギ酸を含有する）を使用して、残留物をＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（４－（１－（３－フルオロ二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドを、オフホワイト色の固体（１３ｍｇ、８．４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３９～８．３０（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．９４～２．８１（ｍ、８Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．３６～２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７０．４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0188】

実施例８
Ｎ－（５－（（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド

【化45】

工程１：ＤＭＡ（１００ｍＬ）中で、４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（３．０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へと、室温にて、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１．０９ｍＬ、１０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４５ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を８５℃で５時間撹拌して、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、氷冷Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ_２（１００～２００メッシュ、溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％のメタノール）にてクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ１－（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メトキシ－Ｎ４－メチル－Ｎ４－（２－（メチルアミノ）エチル）－５－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン（１．９ｇ、５５％）を、明るい赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0189】

工程２：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で、Ｎ１－（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メトキシ－Ｎ４－メチル－Ｎ４－（２－（メチルアミノ）エチル）－５－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン（１．９ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へと、Ｅｔ_３Ｎ（１．５６ｍＬ、１１．０８ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．８５ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を７０℃で８時間撹拌して、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）及
び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ_２（１００～２００メッシュ、溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％のメタノール）にてクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（１．４ｇ、６１％）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１４．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0190】

工程３：ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ（１：１の比、４０ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（１．４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へと、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、湿性、４００ｍｇ）を添加した。室温にてＨ_２（１原子）下で８時間撹拌した後、混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄して、減圧下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ_２（１００～２００メッシュ、溶出液：ジクロロメタン中の１５％のメタノール）にてクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－アミノ－４－（（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（１．０ｇ、７５％）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0191】

工程４：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－アミノ－４－（（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へと、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０４４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）により本反応を急冷して、本混合物をＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（３０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮させた。残留物を、ＳｉＯ_２（グレースノーマルフェース、溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％のメタノール）にてクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－アクリルアミド－４－（（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（３６０ｍｇ、８２％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３８．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0192】

工程５：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－アクリルアミド－４－（（４－（１－（二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へと、０℃にて、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、ｓａｔ水溶液により本反応物を急冷した。ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）及び本混合物を、ＣＨ_３ＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０：１の比、３×１０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮させた。ＨＰＬＣ［移動相：（Ａ）水が０．１％のギ酸を含有する、（Ｂ）アセトニトリルが０．１％のギ酸を含有する。流れ：１９ｍＬ／分、勾配－（Ｔ／％Ｂ）：０／１０、０．１／２５、１１／２５、１１、１／９８、１３／９８、１３、１／１０、１５／１０、溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ_２Ｏ＋ＴＨＦ、使用されるカラム：Ｓｙ
ｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（３００×１９）ｍｍ ７ｕ］により残留物を精製して、Ｎ－（５－（（４－（１－二環式［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（５１ｍｇ、２３％）を、オフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．４～８．２（ｍ、４Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．７～６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．０２～２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８～２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３８．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0193】

式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な方法及び条件、又は薬剤として許容されるその塩が、本明細書に記載される。本明細書に記載された１種以上の方法を使用して調製することができる、式（Ｉ）の追加の化合物、又は薬剤として許容されるその塩としては、以下が挙げられる。

【化46】

【0194】

実施例Ａ
ＥＧＦＲの生化学的酵素アッセイプロトコル：
ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）に対する化合物の阻害活性を、ＣｉｓＢｉｏ ＨＴＲＦ（相同時間分解蛍光）ＫｉｎＥＡＳＥ ＴＫ（＃６２ＴＫＯＰＥＣ）を用いて同定した。酵素反応は、組換え型Ｎ－末端ＧＳＴ－標的ヒトＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）を含有し、ＨＴＲＦチロシンキナーゼビオチン化基質を加燐酸反応させた。

【0195】

基質の配列は、ＣｉｓＢｉｏに関して専売特許である。Ｅｃｈｏ ５５５（Ｌａｂｃｙｔｅ）からｂｌａｃｋ Ｃｏｒｉｎｇ １５３６－ウェルアッセイプレートへと音響的に分配する前に、試験化合物を１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯにて逐次希釈した。ウェル当たり３μＬの総反応容積にて、キナーゼ活性アッセイを実施した。１．５μＬの反応が、１．６ｎＭのＥＧＦＲ（Ｔ９７０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）、１ｍＭのＤＴＴ、及び１０ｍＭのＭｇＣｌ_２で構成された。１．５μＬの基質混合物が、１ｎＭのＴＫ基質、３０μＭのＡＴＰ、１ｍＭのＤＴＴ、及び１０ｍＭのＭｇＣｌ_２で構成された。５０分の培養に続いて、キット検出緩衝液中で希釈される２５０ｎＭのＳｔｒｅｐ－ＸＬ６６５及びＴＫ Ａｂ－クリプテートで構成される、３μＬの抑制混合物を添加した。標準ＨＴＲＦ設定を使用してＰｈｅｒａｓｔａｒ上で読み取る前に、プレートを１時間培養した。Ｔ７９０Ｍ突然変異及びＬ８５８Ｒ突然変異を含有するアミノ酸６９６－末端を伴うＮ－末端ＧＳＴ－標的組換え型ヒトＥＧＦ因子を、ミリポアから入手した。

【0196】

式（Ｉ）の化合物は、表１にて提供される本アッセイにおいて活性物質であり、Ａ＝ＩＣ_５０≦１０ｎＭであり、Ｂ＝ＩＣ_５０＞１０ｎＭ及び＜１００ｎＭであり、またＣ＝ＩＣ_５０≧１００ｎＭである。

【表1】

【0197】

実施例Ｂ
ｐ－ＥＧＦＲ：標的関与アッセイ（細胞系ホスホ－ＥＧＦＲアッセイ）ウェスタンブロット
使用される細胞株は以下の通りである：Ａ４３１（ＷＴ）、Ｈ１９７５（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）、ＰＣ９（Ｅ７４６～Ａ７５０欠損）：１２－ウェルプレート内で細胞を９０％のコンフルエントまで増殖させて、次に低血清（０．１％のＦＢＳ）培地中で１６～１８時間培養した。細胞を、次に試験化合物の濃度を変化させる（５、１．２５、０．３１、０．０７８、０．０２０μＭ）ことにより処理する、又は０．５％のＤＭＳＯを用いて低血清（０．１％のＦＢＳ）培地中で１時間にて処理した。Ａ４３１細胞に、次に５０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦを用いて１５分間刺激を与えた。処理後、冷却したＰＢＳを用いて細胞の単一層を洗浄して、完全な蛋白質分解酵素抑制剤及び脱リン酸化酵素阻害薬を追加した５０μＬの冷却した細胞抽出緩衝液へと擦過させることにより、直ちに溶解した。ライ
セートタンパク質の濃度はＢＣＡアッセイにより決定され、またニトロセルロース膜へ転写されかつ特定の抗体によりプローブされた、４～１２％の勾配（溶出）ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより、約５０μｇの各ライセートを分離した。リンタンパク質シグナルは、ウェスタンブロット検出システムにより目視可能となる、又はオデッセイ赤外線イメージング（Ｌｉ－Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｉｎｄｏｌｎ，ＮＥ）を使用して定量化される。リン酸シグナル伝達を評価するために、リン酸並びにＥＧＦＲのための総抗体（Ｙ１０６８）、ＡＫＴ、ｐＳ６ＲＰ、及びＥｒｋ１／２により、ブロットが免疫ブロットされる。各バイオメーカーに関して、リン酸シグナルを総タンパク質発現へと正規化する。結果は、ＤＭＳＯ制御％として示される。正規化されたデータは、変更可能なＨｉｌｌ勾配を伴うＳ字状曲線分析プログラム（グラフパッドプリズムバージョン５）を使用して適合され、ＥＣ_５０値を決定する。

【0198】

抗体：全ての一次抗体は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（マサチューセッツ州ダンバーズ）から入手でき、１：１０００にて使用される。二次抗体は、１：２０，０００にて使用される。ヤギの抗マウスＩｇＧ ＩＲＤｙｅ ８００ＣＷ抗体は、ＬｉＣｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）から入手でき、またヤギの抗ウサギＩｇＧ
Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，カリフォルニア州）から入手できる。

【0199】

実施例Ｃ
ＥＧＦＲ細胞増殖アッセイ
細胞株：Ａ４３１（ＷＴ）、Ｈ１９７５（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）、ＰＣ９（Ｅ７４６～Ａ７５０欠損）：Ａ４３１細胞株は、１０％のＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ，Ｓｏｕｔｈ
Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）及び１％のペニシリン－ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ，Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を追加した、ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，カリフォルニア州）中で増殖した。Ｈ１９７５細胞は、１０％のＦＢＳ及び１％のＰ／Ｓを追加した、ＲＰＭＩ １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で増殖した。Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）、及びＰＣ－９は日本から入手した。加湿した５％のＣＯ_２培養器内で３７℃にて、全細胞が維持され、かつ単一層培養物として伝搬された。推奨基準に従って、全ての細胞を培養した。

【0200】

種々の腫瘍発生細胞株におけるＥＧＦＲ阻害剤の効果をプロファイルするために、異なるＥＧＦＲ突然変異状態を示す細胞増殖アッセイにおいて、細胞株を試験した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存性アッセイを使用して、細胞増殖を測定した。アッセイは、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬）の、血清追加培地内で培養された細胞への直接的な添加を伴う。アッセイは、一段階追加に使用されて細胞リーシスを生じさせ、かつ存在するＡＴＰの量に比例して発光シグナルを発生させ、培地内に存在する代謝的活性細胞の数に直接比例する。

【0201】

評価される各化合物を、ＤＭＳＯ原液（１０ｍＭ）として調製した。１１－点段階希釈曲線（１：３希釈）を用いて、各プレート上で、化合物を複製して試験した。化合物処理（５０μＬ）を、化合物希釈プレートから細胞プレートへと添加した。最も高い化合物濃度は、０．３％の最終ＤＭＳＯ（＃Ｄ－５８７９，Ｓｉｇｍａ，ミズーリ州セントルイス）を伴う１又は１０μＭ（最終）であった。プレートを、次に、３７℃にて、５％のＣＯ_２で培養した。化合物処理の３～５日後に、２つの方法のうち１つにて、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（＃Ｇ７５７３，Ｐｒｏｍｅｇａ，ウィスコンシン州マディソン）を調製した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬の冷凍アリコートを解凍する場合、光から保護するよう維持しつつ、アリコートを解凍して、使用に先立って室温へと平衡化させた。あるいは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）基質の新しいボトルを解凍して、使用に先立っ
て室温へと平衡化させた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液（１００ｍＬ）を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）基質を含有する褐色瓶内へと移動させて、凍結乾燥した酵素／基質混合物を復元させて、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を形成した。内容物を緩やかに反転させることにより復元した試薬を混合して均一溶液を得て、１分未満で容易に溶液を作成した。あらゆる未使用の復元したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を直ちにアリコートして、－２０℃にて冷凍させ、かつ光から保護した。室温にて、約３０分間、細胞プレートを平衡させた。等しい容積量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液（１００ｍＬ）を、各ウェルに添加した。オービタルシェーカーにてプレートを２分間混合して、細胞リーシスを生じさせ、また次に、室温にて、１０分間培養させて、発光シグナルを安定させた。発光検出のための終点読み取りに使用される、パーキンエルマーＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｅｘｃｉｔｅ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（マサチューセッツ州ウォルサム）を使用して、発光を記録した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔエクセルの４つのパラメータ適合を使用して、データを分析した。

【0202】

式（Ｉ）の化合物は、表２にて提供される本アッセイにおいて活性物質であり、Ａ＝ＩＣ_５０≦５０ｎＭであり、Ｂ＝ＩＣ_５０＞５０ｎＭ及び＜３００ｎＭであり、またＣ＝ＩＣ_５０≧３００ｎＭである。

【表2】

【0203】

実施例Ｄ
マウスラット、イヌ及びヒトの肝細胞における代謝産物同定
十分な培養培地中で肝細胞を懸濁して、～１．５×１０^６の細胞／ｍＬを得た。生存可能な肝細胞又は煮沸した肝細胞１９９μＬを、９６ウェル非被覆プレートの各ウェル内へと、ピペットで移した。プレートを、オービタルシェーカー上の培養器内に定置させて、肝細胞を１０分間暖めることを可能にした。２ｍＭの試験化合物１μＬを、９６ウェル非被覆プレートの各ウェル内へとピペットで移して、最終濃度１０μＬにて反応を開始させた。プレートを培養器へと戻して、オービタルシェーカー上に定置させた。振盪機上における５００ｒｐｍでの振盪により、３７℃にて、５％のＣＯ_２及び９０～９５％の相対湿度にて２４０分間、培養した。培養後、各ウェルから４００μＬの冷却メタノールを含むチューブへと培地を移動させて、２００μＬの冷却メタノールを用いてウェルを洗浄し、次に培地を対応するチューブへと移動させた。１６，０００ｇにて、チューブを１０分間遠心分離にかけた。２００μＬのアリコートの上澄みを、２００μＬの純水と混合させて、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために使用した。プローブを取り付けたＤｉｏｎｅｘ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００ ＵＨＰＬＣシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）、及びＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）を使用して、ＵＨＰ
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を実施した。Ｘｃａｌｉｕｒ（登録商標）ｖ３．０ソフトウエア（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してデータを取得して、Ｘｃａｌｉｕｒ（登録商標）ｖ３．０ソフトウエア（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）及びＭｅｔｗｏｒｋｓ（登録商標）ｖ１．３ソフトウエア（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して処理し、かつＭａｓｓ Ｆｒｏｎｔｉｅｒ（登録商標）ｖ７．０予測フラグメンテーションソフトウエア（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により代謝産物を明らかにした。

【0204】

表３の結果により示されるように、実施例１の化合物は、ヒト肝細胞におけるより少ない選択的代謝産物ＡＺ５１０４の形成をもたさなかった。

【表3】

【0205】

野生型ＥＧＦＲ（ＷＴ ＥＧＦＲ）の阻害により、発疹及び下痢などの副作用が引き起こされる、ということがわかってきている。ＡＺ５１０４、主要なヒトのＡＺＤ９２９１の代謝産物が、インビトロ及びインビボの両方にて観察される。ＡＺ５１０４は、表４のデータにより実証されるように、ＡＺＤ９２９１と比較して、より強力なＷＴ ＥＧＦＲの阻害剤である。ＡＺＤ９２９１とＡＺ５１０４との間の潜在能におけるこの差は、ＡＺＤ９２９１の治療に観察される臨床的副作用である、下痢（４２％）及び発疹（４１％）の原因となる、及び／又はこれらに寄与する、と考えられている。ＡＺ５１０４が、実施例１の化合物の代謝産物として観察されない際には、式（Ｉ）の化合物、及び薬剤として許容されるその塩は、若干の副作用（例えば、発疹及び／若しくは下痢）を有する、並びに／又は副作用（複数可）の重症度の度合が低下する。

【表4】

【0206】

なお、明瞭性及び理解のために、実例及び実施例として、前述でいくつかの詳細に記載されてきたにもかかわらず、本開示の趣旨を逸脱することなく、多数の、及び種々の変更を行うことができる、と当業者には理解されるであろう。従って、本明細書にて開示された形態は例示のみとして示され、かつ本開示の範囲を制限することを目的としていないが、むしろ、同様に、本発明の真の範囲及び趣旨に付属する全ての変更及び代替に及ぶ、と明瞭に理解すべきである。