特許 7030345 眼の状態を処置する組成物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-02-25

(45)【発行日】2022-03-07

(54)【発明の名称】眼の状態を処置する組成物および方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/6615 20060101AFI20220228BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220228BHJP

   A61K 38/13 20060101ALI20220228BHJP

   A61K 31/435 20060101ALI20220228BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220228BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220228BHJP

【ＦＩ】

A61K31/6615

A61K45/00

A61K38/13

A61K31/435

A61P27/02

A61P43/00 121

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2019538106

(86)(22)【出願日】2017-09-28

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-11-14

(86)【国際出願番号】 US2017054051

(87)【国際公開番号】W WO2018064354

(87)【国際公開日】2018-04-05

【審査請求日】2020-09-25

(31)【優先権主張番号】62/400,955

(32)【優先日】2016-09-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/564,595

(32)【優先日】2017-09-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】318014201

【氏名又は名称】メディコン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】リーガス， バジル

【審査官】古閑 一実

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１３／０２２５５２９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１０－５３５８１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００７／０２９９１２４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１２／０２９５９７９（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ ４１／００－４５／０８

Ａ６１Ｋ ３８／００－３８／５８

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

哺乳動物において、ドライアイ疾患および糖尿病性網膜症から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、前記組成物は、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物：

【化121】

またはその塩を含む、組成物。

【請求項2】

前記化合物が、式ＩＩＩである、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記化合物が、式ＩＶである、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記状態が、ドライアイ疾患である、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記化合物が、式ＩＩＩであり、そして前記状態が、ドライアイ疾患である、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

前記化合物が、式ＩＶであり、そして前記状態が、ドライアイ疾患である、請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

前記状態が、糖尿病性網膜症である、請求項１に記載の組成物。

【請求項8】

前記化合物が、式ＩＩＩであり、そして前記状態が、糖尿病性網膜症である、請求項１に記載の組成物。

【請求項9】

前記化合物が、式ＩＶであり、そして前記状態が、糖尿病性網膜症である、請求項１に記載の組成物。

【請求項10】

（ｉ）前記ドライアイ疾患が、シェーグレン症候群に関連する；
（ｉｉ）前記ドライアイ疾患が、眼手術に伴う眼炎症および疼痛のうちの１つまたは複数である；
（ｉｉｉ）前記ドライアイ疾患が、ブドウ膜炎または結膜炎である；
（ｉｖ）前記ドライアイ疾患が、類嚢胞黄斑浮腫または糖尿病性網膜症である；
（ｖ）前記ドライアイ疾患が、翼状片に関連する；あるいは、
（ｖｉ）前記ドライアイ疾患が、眼への機械的外傷または化学損傷に関連する、
請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

前記化合物が、局所的に投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

前記化合物が、点眼剤で投与される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

前記化合物が、前記眼の表面に局部投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項14】

前記組成物が、０．５重量％未満の前記式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含むことを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項15】

前記組成物が、０．２重量％未満の前記式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含むことを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

前記式ＩＩＩまたはＩＶの化合物が、前記哺乳動物の体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇの間の用量で投与されることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項17】

治療有効量の追加の活性剤をさらに含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項18】

前記追加の活性剤が、抗生物質、シクロスポリン、リフィテグラストおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。

【請求項19】

薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本国際出願は、２０１７年９月２８日に出願された米国仮出願第６２／５６４，５９５号および２０１６年９月２８日に出願された米国仮出願第６２／４００，９５５号に対する優先権の利益を主張し、その全体は本明細書に参照により組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

眼窩、眼の筋肉、瞼、睫毛、結膜および涙器を含む、眼球およびその付属器、すなわち眼球の外側構造からなる眼は、多くの病的状態によって悪影響を受ける恐れがある。それらの中で、顕著なものは、ａ）ドライアイ疾患、術後炎症、結膜炎、眼瞼炎、ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜炎、強膜炎および角膜炎を含む炎症状態、ｂ）類嚢胞黄斑浮腫および糖尿病性網膜症を含む網膜状態、ｃ）眼に対する機械的外傷および化学的損傷、およびｄ）翼状片などの様々な疾患である。疼痛は、それを制御するために、局所鎮痛薬が必要となることが多い、眼疾患の一般的な徴候である。

【0003】

ドライアイ疾患（ＤＥＤ）は、６名のヒト中の約１名（集団の１５％）、とりわけ４０歳を過ぎたヒトが冒される、一般的な障害である。世界の主要部分では、中程度および重症なＤＥＤを有する６億名を超える患者が存在する。

【0004】

これらの個体のうちの一部は、シェーグレン症候群に罹患している。閉経後の年齢の女性は、ドライアイ集団の別のセグメントを占める。ＤＥＤは、様々な重症度を有する個体を悩ませ得る。軽症の例では、患者は、灼熱感、乾燥感およびその他の眼の不快な症状を経験することがある。重症な例では、視力が実質的に損なわれることがある。

【0005】

ＤＥＤを引き起こす恐れがある疾患には、ライリー－デイ症候群、シャイ－ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、アミロイドーシス、放射線治療の後遺症、兎眼、ビタミンＡ欠乏症、スティーブンス－ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、熱的または化学的熱傷、イドクスウリジン（ＩＤＵ）の薬物毒性および緑内障の治療剤、眼瞼縁炎、マイボーム腺炎、眼内手術の後遺症、コンタクトレンズ感染症、糖尿病性角膜上皮症、ＶＤＴ操作によるドライアイなどが含まれる。

【0006】

ＤＥＤは、様々な無関係な病原性の原因を有することがあるが、すべてが、露出した外側の眼表面の脱水およびその後の損傷を伴う、共通の作用として、眼の涙膜の破損を共有している。

【0007】

シェーグレン症候群として公知の全身性自己免疫疾患に苦しんでいる個体は、通常、重症なドライアイを経験している。この疾患では、涙腺の炎症により、正常な分泌プロセスが損なわれ、涙膜の異常をもたらす。眼の表面への変化は、炎症の様々なメディエーターの産生および蓄積を含む。

【0008】

ＤＥＤに対するこれまでの治療には、人工涙液製剤などの緩和剤と、局所コルチコステロイド、局所レチノイド（例えば、ビタミンＡ）、経口ピロカルピンおよび局所シクロスポリンなどの薬物の両方が含まれる。一般に、緩和治療は、ＤＥＤの症状のいくつかから短期的な軽減をもたらすことができるが、緩和製品は、一般的にドライアイ状態の生理学的な原因を取り除かないので、この軽減を維持するには眼にこのような製品を頻繁に適用する必要がある。これらの薬物治療は、ドライアイ状態の根本原因をその薬物が排除もしくは低減することができないこと、患者の総合的な眼の健康を脅かすその薬物からの副作用または患者の不十分な服薬遵守に至ること、またはこれらの要因の組合せに、通常、起因して、ドライアイ状態の処置の成功は限定的であった。

【0009】

例えば、ある種のグルココルチコイドは、このクラスにおける他の化合物よりも、眼内圧（「ＩＯＰ」）を高める潜在性が一層大きい。このような化合物の１つである、非常に強力な眼の抗炎症剤であるプレドニゾロンは、中程度の眼の抗炎症活性を有するフルオロメトロンよりもＩＯＰを高める傾向が一層強い。グルココルチコイドの局所眼使用に関連するＩＯＰ上昇のリスクは、経時的に増加する。言い換えると、これらの薬剤の慢性（すなわち、長期）使用により、ＩＯＰが有意に上昇するリスクが高まる。さらに、眼の感染症を有する患者におけるグルココルチコイドの投与は、眼への感染性損傷を高めることがある。

【0010】

数週間程度の短期治療を必要とする、物理的な外傷に関連する細菌感染症または急性眼炎症とは異なり、ドライアイ状態は、長期間、一般に、数カ月またはそれより長い間、処置を必要とする。コルチコステロイドのこのような慢性使用は、ＩＯＰ上昇のリスクを有意に増加させる。コルチコステロイドの長期間使用は、通常、白内障形成のリスクを増加させる。

【0011】

永続的となり得る、白内障および他のタイプの眼の手術後の炎症は、外科的技法に多くの進歩があるにもかかわらず、依然として望ましくない結果である。コルチコステロイドおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、このような眼炎症を、予防的におよび手術後に処置するため旧来より使用されてきたが、術後眼炎症および疼痛を処置するために使用した場合、コルチコステロイドとＮＳＡＩＤとの両方に大きな安全性懸念がある。

【0012】

ブドウ膜炎は、ブドウ膜の炎症および組織破壊から生じ、多様な病因を有しており、かつ深刻な合併症に至る恐れがある。ブドウ膜炎は、コルチコステロイドにより局所点眼剤としてまたは経口治療としてのどちらかで、通常、処置され、このどちらも重大な副作用を伴う。ブドウ膜炎の処置には、安全かつ効果的な抗炎症剤が必要である。

【0013】

類嚢胞黄斑浮腫は、正常な血液網膜障壁の破壊による、斑の網膜肥厚化である。これは、網膜の細胞内空間内の流体の蓄積を引き起こす。失明は、光受容体の構造をゆがめる網膜の肥厚化および流体の収集から起こる。類嚢胞黄斑浮腫は、先進国世界では、中枢失明の主な原因である。類嚢胞黄斑浮腫の医療的治療には、局所または全身性ＮＳＡＩＤ、ならびにコルチコステロイドおよび抗ＶＥＧＦ剤の局所、眼周囲、全身性または硝子体内注射または埋め込みが含まれ、これらの３つはすべて、効力は不十分であり、重大な副作用を有する。

【0014】

結膜炎は、結膜の炎症または感染であり、結膜血管の拡張を特徴としており、通常、排出に関連する、結膜の充血および浮腫をもたらす。感染性病因には、ウイルスおよび細菌が含まれる。アレルギー反応は、別の共通の原因である。結膜炎の炎症を制御する必要がある。細菌性結膜炎の場合、抗生物質および抗炎症剤の共投与は、その臨床徴候を制御するために必要となることがある。

【0015】

糖尿病性網膜症とは、糖尿病を有する患者に起こる網膜変化を指す。これらの変化は、網膜の小さな血管に影響を及ぼし、いくつかの異なる経路により、失明に至る恐れがある。実際に、糖尿病性網膜症は、失明の最も一般的な原因の１つである。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、虚血性網膜によって分泌される。ＶＥＧＦは、ａ）網膜の腫れ／浮腫をもたらす血管透過性の増加、およびｂ）血管新生、すなわち新しい血管の形成をもたらす。ＶＥＧＦを抑制する薬剤は、糖尿病性網膜症を制御することができる。

【0016】

翼状片は、角膜の進行性併発を伴う、眼瞼裂内の輪部結膜に由来する一般的な眼の表面の病変である。炎症および過剰増殖が、その病因の一部である可能性がある。翼状片の管理に対する治療的選択肢は、平滑化から外科的切除にまで及ぶ。再発および他の手術の潜在的リスクがあるため、翼状片の外科的除去は、最適な処置ではない。抗増殖性および抗炎症特性を有する薬剤は、この疾患を制御することができる。

【0017】

異物、指の爪、木の枝、紙による切れなどに由来する機械的外傷は、疼痛に関連し、その病因に応じて、異物感、羞明、かすみ目および流涙を伴う。処置は、平滑化、抗生物質および疼痛緩和物の他に、および特定の場合、マトリックスメタロプロテイナーゼ－９の阻害剤およびコルチコステロイドを含む。利用可能な処置の効力および安全性が限定的であることを考慮すると、安全な鎮痛薬およびコルチコステロイドの代替物が、明確に必要とされている。

【0018】

眼への化学的損傷は、複数の病因を有する。一旦、刺激性の化学物質が完全に除去されると、上皮の治癒が始まり得る。損傷の時点で眼表面から放出された炎症メディエーターは、組織壊死、新血管形成および瘢痕化を引き起こし、さらなる炎症反応物質を誘引する。この炎症応答は、再上皮形成を阻害するだけでなく、角膜の潰瘍形成および穿孔のリスクを増加させる。炎症を制御することにより、この炎症サイクルを破壊することができる。局所コルチコステロイドを使用すると、炎症が制御されるが、重大な副作用を有する恐れがある。したがって、安全であり、かつ疼痛を軽減することができる抗炎症剤が、現在の治療的転帰を改善するために必要とされている。

【0019】

眼の痛みに苦しむ患者に無痛を有効にもたらすための選択肢がやはり欠如している。疼痛は、眼手術または他の状態に起因し得る。鎮痛薬は、通常、長期的というよりはむしろ急性投与されるが、関与する用量は一層高く、かつ角膜融解を含めた副作用をもたらす恐れがある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0020】

したがって、より有効な眼の治療が必要とされている。

【0021】

一態様では、本発明は、ドライアイ疾患、炎症、疼痛または結膜炎などの、患者における眼の状態を処置する方法であって、患者に式Ｉの化合物：

【化1】

（式中、可変基は、本明細書に定義されている通りである）
を投与することを含む方法を提供する。

【0022】

好ましい実施形態では、本化合物は、局所的に、例えば点眼剤で投与される。

【0023】

この分野における必要性に対処するため、本発明は、眼およびその関連構造体の様々な状態（すなわち、眼の状態）を処置するための化合物、組成物および方法を含む。一部の実施形態では、化合物、組成物および／またはキットによって処置される眼の状態は、ドライアイ疾患および網膜症を含むことができる。一部の実施形態では、網膜症は、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ＶＥＧＦ網膜症、加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症および／または高血圧性網膜症の疾患を含むことができる。ある特定の実施形態では、網膜症は、糖尿病性網膜症であり得る。

【0024】

一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているＮＳＡＩＤ誘導体を含むまたは使用する、組成物、方法またはキットを含むことができる。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤ誘導体は、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物：

【化2】

または薬学的に許容されるその塩であり得る。式ＩＩＩの化合物は、ホスホスリンダク（ＰＳ）と呼ばれることがある。式ＩＶの化合物は、ホスホスリンダクＩＩ（ＰＳ－ＩＩ）と呼ばれることがある。式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第８，２３６，８２０号に記載されている。

【0025】

一実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、ドライアイ疾患を処置するための組成物を含む。

【0026】

一実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の追加の活性剤、および薬学的に許容される担体を含むドライアイ疾患を処置するための組成物を含む。一部の実施形態では、追加の活性剤は、抗生物質、シクロスポリンおよびリフィテグラストのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0027】

一部の実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含むドライアイ疾患を処置するための組成物を含む。

【0028】

一実施形態では、本発明は、ドライアイ疾患を処置することを必要とする患者においてドライアイ疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を含む。

【0029】

一実施形態では、本発明は、ドライアイ疾患を処置することを必要とする患者においてドライアイ疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の追加の活性剤を投与することを含む方法を含む。一部の実施形態では、追加の活性剤は、抗生物質、シクロスポリンおよびリフィテグラストのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0030】

一部の実施形態では、本発明は、ドライアイ疾患を処置することを必要とする患者においてドライアイ疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を含む。

【0031】

一実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、網膜症を処置するための組成物を含む。

【0032】

一実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の追加の活性剤、および薬学的に許容される担体を含む、網膜症を処置するための組成物を含む。一部の実施形態では、追加の活性剤は、抗生物質、シクロスポリンおよびリフィテグラストのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0033】

一部の実施形態では、抗生物質は、テトラサイクリン、トブラマイシン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシンおよびエリトロマイシンのうちの１つまたは複数を含むことができる。他の抗生物質には、アミノグリコシド、アンピシリン、カルベニシリン、セファゾリン、セファロスポリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、エベルニノマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リポペプチド、メチシリン、ナフシリン、ノボビオシア（ｎｏｖｏｂｉｏｃｉａ）、オキサゾリジノン、ペニシリン、キノロン、リファンピン、ストレプトグラミン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、スルホンアミド、トリメトプリムおよびバンコマイシンが含まれる。

【0034】

一部の実施形態では、本発明は、治療有効量の式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、網膜症を処置するための組成物を含む。

【0035】

一実施形態では、本発明は、網膜症を処置することを必要とする患者において網膜症を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を含む。

【0036】

一実施形態では、本発明は、網膜症を処置することを必要とする患者において網膜症を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の追加の活性剤を投与することを含む方法を含む。一部の実施形態では、追加の活性剤は、抗生物質、シクロスポリンおよびリフィテグラストのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0037】

一部の実施形態では、本発明は、網膜症を処置することを必要とする患者において網膜症を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を含む。

【0038】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの、角膜融解のリスクが低減した化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を含む。

【0039】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの、角膜融解のリスクが低減した化合物、または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。

【0040】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなるものから選択される眼の状態を処置するための組成物であって、群組成物の（ｔｈｅ ｇｒｏｕｐ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）が、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、および可溶化剤（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート））、糖アルコール（例えば、マンニトール）、酸（例えば、ホウ酸）および保存剤（例えば、ポリクオタニウム－１（ポリクワッド（ｐｏｌｙｑｕａｄ）））のうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。一部の実施形態では、このような製剤を使用して、眼への局所投与後、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を網膜に送達することができる。

【0041】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約０．５％～約１０％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０％～約２５％のビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、約０％～約１０％のマンニトール、約０％～約１０％のホウ酸および約０％～約１％のポリクオタニウム－１（ポリクワッド）のうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0042】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で０．５％より多い式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに５％より多いビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、０．５％より多いマンニトール、０．５％より多いホウ酸および０．００１％より多いポリクオタニウム－１（ポリクワッド）のうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0043】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で１０％未満の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに２５％未満のビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、１０％未満のマンニトール、１０％未満のホウ酸および１％未満のポリクオタニウム－１（ポリクワッド）のうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0044】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約３．５％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約１６％のビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、約３．１８％のマンニトール、約１．２％のホウ酸および約０．００５％のポリクオタニウム－１（ポリクワッド）のうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0045】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびにゲル化賦形剤（例えば、ゲランガムまたはアルギン酸ナトリウム）、ポロキサマー、可溶化剤（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、界面活性剤、ポリエーテルおよびシクロデキストリン（例えば、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン）のうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。一部の実施形態では、このような製剤により、局所投与後、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を眼の前区に送達することが可能になり得る。

【0046】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびにゲランガム、ビタミンＥ ＴＰＧＳおよび（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0047】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約０．５％～約１０％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０％～約５％のゲランガム、約０％～約２０％のビタミンＥ ＴＰＧＳおよび約０％～約２０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0048】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で０．５％より多い式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに０．１％より多いゲランガム、１％より多いビタミンＥ ＴＰＧＳおよび５％より多い（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0049】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で２０％未満の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに５％未満のゲランガム、２０％未満のビタミンＥ ＴＰＧＳ、２０％未満の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0050】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約２．４％～約３％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０．５％のゲランガム、約５％のビタミンＥ ＴＰＧＳ、約１０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0051】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約２．４％～約３％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０．４％のゲランガム、約１０％のビタミンＥ ＴＰＧＳ、約５％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0052】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびにアルギン酸ナトリウム、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、Ｔｗｅｅｎ（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ４００）およびステアリン酸ポリオキシルのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0053】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約０．５％～約１０％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０％～約５％のアルギン酸ナトリウム、約０％～約２０％のビタミンＥ ＴＰＧＳおよび約０％～約２０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0054】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で０．５％より多い式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに０．１％より多いアルギン酸ナトリウム、１％より多いビタミンＥ ＴＰＧＳおよび５％より多い（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0055】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で１０％未満の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに５％未満のアルギン酸ナトリウム、２０％未満のビタミンＥ ＴＰＧＳ、２０％未満の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0056】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約３％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約１．５％のアルギン酸ナトリウム、約５％のビタミンＥ ＴＰＧＳ、約１０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0057】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約０．５％～約１０％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０％～約５％のアルギン酸ナトリウム、約０％～約２５％のＴｗｅｅｎ８０、約０％～約２０％の（２－ヒドロキシルプロピル）－β－シクロデキストリン、約０％～約２０％のＰＥＧ４００および約０％～約１０％のステアリン酸ポリオキシルのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0058】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で０．５％より多い式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに１％より多いアルギン酸ナトリウム、１％より多いＴｗｅｅｎ８０、１％より多い（２－ヒドロキシルプロピル）－β－シクロデキストリン、１％より多いＰＥＧ４００および１％より多いステアリン酸ポリオキシルのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0059】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で１０％未満の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに５％未満のアルギン酸ナトリウム、２５％未満のＴｗｅｅｎ８０、２０％未満の（２－ヒドロキシルプロピル）－β－シクロデキストリン、２０％未満のＰＥＧ４００および１０％未満のステアリン酸ポリオキシルのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0060】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で３％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約１．５％のアルギン酸ナトリウム、約１５％のＴｗｅｅｎ８０、約１０％の（２－ヒドロキシルプロピル）－β－シクロデキストリン、約１０％のＰＥＧ４００および約５％のステアリン酸ポリオキシルのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0061】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約１％～約５％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約５０％～約９０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、約０．０５％～約１％のｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（Ｆ１）および約０．５％～約５％のＴｗｅｅｎ８０（Ｆ２）のうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0062】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約１％～約５％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約５０％～約９０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）および約０．０５％～約１％のｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（Ｆ１）のうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0063】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約１％～約５％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約５０％～約９０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）および約０．５％～約５％のＴｗｅｅｎ８０（Ｆ２）のうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0064】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約３％～約４％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約８０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）および約０．１％のｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（Ｆ１）のうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0065】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約３％～約４％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約８０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）および約１％のＴｗｅｅｎ８０（Ｆ２）のうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0066】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約１％～約１０％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約１％～約４０％のポロキサマー４０７および約１％～約２０％のビタミンＥ ＴＰＧＳのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0067】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で１％より多い式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに１％より多いポロキサマー４０７および１％より多いビタミンＥ ＴＰＧＳのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0068】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で１０％未満の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに４０％未満のポロキサマー４０７および２０％未満のビタミンＥ ＴＰＧＳのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0069】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約５．４％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約２０％のポロキサマー４０７および約１２％のビタミンＥ ＴＰＧＳのうちの１つまたは複数を含む、組成物を含む。

【0070】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物など本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含むナノ粒子製剤を含む組成物を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子製剤は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）ナノ粒子を含むことができる。一部の実施形態では、ナノ粒子製剤は、メトキシポリ（エチレングリコール）－ポリ（ラクチド）（ｍＰＥＧ－ＰＬＡ）ナノ粒子を含むことができる。一部の実施形態では、このような製剤により、局所投与後、ＰＳを眼の前区に送達することが可能となり得る。

【0071】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約１％～約５％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体および約９０％～約９８％のｍＰＥＧ－ＰＬＡを含むナノ粒子製剤を含む組成物を含む。

【0072】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約３％～約３．５％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、および約９６．５％～約９７％のｍＰＥＧ－ＰＬＡを含むナノ粒子製剤を含む組成物を含む。

【0073】

一部の実施形態では、式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物は、鎮痛剤である。

【0074】

一部の実施形態では、式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物は、抗炎症剤である。

【0075】

一部の実施形態では、式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物は、角膜融解のリスクが低減しているか、または眼への投与の際に角膜融解をもたらさない。

【図面の簡単な説明】

【0076】

【図1】図１は、ウサギ眼への注射部位を例示している。Ｃｏｎ Ａが投与されている部位と共に、ウサギの右眼、およびその２つの涙腺が図示されている。ＩＬＧの部分は、頬骨の真下にある。上部右：配向座標。

【0077】

【図2】図２は、Ｃｏｎ Ａの注射前および後の、ＩＬＧの頭部の超音波検査画像を例示している。注射後の画像中に見られる特有の低エコーの空間により、注射が成功したことが確認される。

【0078】

【図3】図３は、Ｃｏｎ Ａが、涙腺において炎症を誘発することを例示している。Ｈ＆Ｅにより染色された、ナイーブなウサギおよびＣｏｎ Ａを注射したウサギに由来するＩＬＧの頭部のミクロトーム切片。

【0079】

【図4】図４は、ＰＳがウサギにおいて、ドライアイ疾患を抑制することを例示している。ビヒクルまたはＰＳのどちらかで３週間処置した２つの群のウサギにおいて、方法と同様に（ａｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ）、ＤＥＤを、３つの組のＣｏｎ Ａの注射により誘発し、対照ナイーブ群と比較した（ｎ＝８～１０眼／群）。ＰＳは、ビヒクルと対比させて、ＴＢＵＴ、浸透圧および涙のラクトフェリンレベルを正規化した。ＳＴＴは、ＰＳによって改善されたが、ビヒクルからの差異は、統計的有意性に到達しなかった。値＝平均±平均の標準誤差。

【0080】

【図5】図５は、ウサギにおけるＤＥＤに対する、ＰＳと２種の眼科用ＮＳＡＩＤとの効果の比較を例示している。Ｃｏｎ Ａによって誘発されたＤＥＤを有するウサギの４つの群を、方法と同様に、１週間、毎日、ビヒクルまたはＰＳまたはケトロラクまたはジクロフェナクにより処置した。ナイーブ群を対照として使用した。ＴＢＵＴ、浸透圧およびＳＴＴの値は、ベースラインでは同等であった。ヒストグラムは、５日目における、これらの３つのパラメータに関する結果を図示している。３つの試験薬物からの結果は、ビヒクル群からの結果と比較した。３つの統計学的有意差が示されている。他はすべて有意ではなかった。ビヒクル群の値は、ナイーブ群と有意に異なった（図示せず）。値＝平均±平均の標準誤差。

【0081】

【図6】図６Ａおよび図６Ｂは、ＰＳが、ＮＦ－κＢおよびＭＡＰＫの活性化を抑制することを例示している。図６Ａでは、ＮＦ－κＢ活性化は、ＴＮＦαにより刺激した培養ヒト結膜細胞（上部）において、およびＣｏｎ Ａ誘発ＤＥＤを有し、ビヒクルまたはＰＳのどちらかにより１週間処置したウサギのＩＬＧ（下部）において、ＥＭＳＡによって決定した。図６Ｂにおいて、３．５時間、表示した濃度でＰＳにより処置した、培養ヒト結膜細胞における、リン酸化によってＭＡＰＫの活性化を検出したイムノブロット。ローディング対照：β－アクチン。

【0082】

【図7A】図７Ａおよび７Ｂは、培養結膜細胞およびＤＥＤを有するウサギのＩＬＧにおいて、ＰＳがサイトカインレベルを抑制することを例示している。図７Ａでは、ヒト結膜細胞を、１ｘＩＣ_５０で、２４時間、ＰＳにより処置した（ＴＮＦ－αを、ＰＳの２時間後に、１０ｎｇ／ｍｌの濃度で培養培地に加えた）。サイトカインレベルは、ＥＬＩＳＡによって決定し、３つの試料の平均値を表す。図７Ｂでは、ＩＬ－１βレベルおよびＩＬ－８レベルは、以前の通り、１週間、ビヒクルまたはＰＳにより処置したＣｏｎ Ａ誘発性ＤＥＤを有するウサギの涙腺においてＥＬＩＳＡによって決定した。腺組織をホモジナイズし、ＥＬＩＳＡを全組織溶解物に対して行った。ｎ＝８の腺／群。値＝平均±平均の標準誤差。

【図7B】図７Ａおよび７Ｂは、培養結膜細胞およびＤＥＤを有するウサギのＩＬＧにおいて、ＰＳがサイトカインレベルを抑制することを例示している。図７Ａでは、ヒト結膜細胞を、１ｘＩＣ_５０で、２４時間、ＰＳにより処置した（ＴＮＦ－αを、ＰＳの２時間後に、１０ｎｇ／ｍｌの濃度で培養培地に加えた）。サイトカインレベルは、ＥＬＩＳＡによって決定し、３つの試料の平均値を表す。図７Ｂでは、ＩＬ－１βレベルおよびＩＬ－８レベルは、以前の通り、１週間、ビヒクルまたはＰＳにより処置したＣｏｎ Ａ誘発性ＤＥＤを有するウサギの涙腺においてＥＬＩＳＡによって決定した。腺組織をホモジナイズし、ＥＬＩＳＡを全組織溶解物に対して行った。ｎ＝８の腺／群。値＝平均±平均の標準誤差。

【0083】

【図8A】図８Ａおよび図８Ｂは、ＰＳが、ＭＭＰのレベルおよび活性を抑制することを例示している。図８Ａでは、ヒト結膜細胞を、１ｘＩＣ_５０で、ＰＳにより処置した（ＴＮＦ－αを、ＰＳの２時間後に、１０ｎｇ／ｍｌの濃度で培養培地に加えた）。培養培地におけるＭＭＰ－１のレベルは、方法と同様に、ＥＬＩＳＡにより決定した（ｎ＝３）。値＝平均±平均の標準誤差。図８Ｂでは、Ｃｏｎ Ａ誘発性ＤＥＤを有するウサギの２つの群を、方法と同様に、ビヒクルまたはＰＳにより１週間、処置した。ナイーブなウサギが対照として働いた。ＩＬＧ（上部）および房水（中部）におけるＭＭＰ－９レベルをＥＬＩＳＡによって決定した。ＭＭＰ活性を、以前の通り、ナイーブなウサギ、およびＰＳまたはケトロラクにより処置した、Ｃｏｎ Ａ誘発性ＤＥＤを有するウサギの角膜において決定した。ｎ＝８眼／群。値＝平均±平均の標準誤差。

【図8B】図８Ａおよび図８Ｂは、ＰＳが、ＭＭＰのレベルおよび活性を抑制することを例示している。図８Ａでは、ヒト結膜細胞を、１ｘＩＣ_５０で、ＰＳにより処置した（ＴＮＦ－αを、ＰＳの２時間後に、１０ｎｇ／ｍｌの濃度で培養培地に加えた）。培養培地におけるＭＭＰ－１のレベルは、方法と同様に、ＥＬＩＳＡにより決定した（ｎ＝３）。値＝平均±平均の標準誤差。図８Ｂでは、Ｃｏｎ Ａ誘発性ＤＥＤを有するウサギの２つの群を、方法と同様に、ビヒクルまたはＰＳにより１週間、処置した。ナイーブなウサギが対照として働いた。ＩＬＧ（上部）および房水（中部）におけるＭＭＰ－９レベルをＥＬＩＳＡによって決定した。ＭＭＰ活性を、以前の通り、ナイーブなウサギ、およびＰＳまたはケトロラクにより処置した、Ｃｏｎ Ａ誘発性ＤＥＤを有するウサギの角膜において決定した。ｎ＝８眼／群。値＝平均±平均の標準誤差。

【0084】

【図9A】図９Ａおよび図９Ｂは、ＰＳが、涙および角膜のＰＧＥ_２のレベルを保存することを例示している。図９Ａでは、ＰＧＥ_２のレベルは、７日目にナイーブなウサギ、およびビヒクルまたはＰＳにより１週間、処置したＣｏｎ Ａ誘発性ＤＥＤを有するウサギから収集した涙においてＥＬＩＳＡによって決定した。図９Ｂでは、ＰＧＥ_２レベルをさらに試験した。上のパネル：ナイーブなウサギおよび、方法と同様に、ＰＳまたはケトロラクにより１時間、処置したＣｏｎ Ａ誘発性ＤＥＤを有するウサギの涙中のＰＧＥ_２レベル。下のパネル：ナイーブなウサギ、およびビヒクルまたはＰＳまたはケトロラクまたはジクロフェナクにより１週間、処置したＣｏｎ Ａ誘発性ＤＥＤを有するウサギの角膜組織におけるＰＧＥ_２レベル。ｎ＝８眼／群。値＝平均±平均の標準誤差。

【図9B】図９Ａおよび図９Ｂは、ＰＳが、涙および角膜のＰＧＥ_２のレベルを保存することを例示している。図９Ａでは、ＰＧＥ_２のレベルは、７日目にナイーブなウサギ、およびビヒクルまたはＰＳにより１週間、処置したＣｏｎ Ａ誘発性ＤＥＤを有するウサギから収集した涙においてＥＬＩＳＡによって決定した。図９Ｂでは、ＰＧＥ_２レベルをさらに試験した。上のパネル：ナイーブなウサギおよび、方法と同様に、ＰＳまたはケトロラクにより１時間、処置したＣｏｎ Ａ誘発性ＤＥＤを有するウサギの涙中のＰＧＥ_２レベル。下のパネル：ナイーブなウサギ、およびビヒクルまたはＰＳまたはケトロラクまたはジクロフェナクにより１週間、処置したＣｏｎ Ａ誘発性ＤＥＤを有するウサギの角膜組織におけるＰＧＥ_２レベル。ｎ＝８眼／群。値＝平均±平均の標準誤差。

【0085】

【図10】図１０は、ＰＳの眼の鎮痛作用を例示している。ＰＳまたはビヒクルまたはリドカインを１滴、ウサギの片眼に適用し（ｎ＝４／群）、角膜知覚計を使用して角膜接触閾値（ＣＴＴ）を決定した。ビヒクルは、ＣＴＴに対して影響を及ぼさなかった（図示せず；０値の水平線と重なる）。値＝平均±平均の標準誤差。

【0086】

【図11】図１１は、様々な条件下でのしょう尿膜（ＣＡＭ）の画像を例示しており、ＰＳにより、ＣＡＭにおいて新しい血管形成が顕著に低下した。

【0087】

【図12】図１２は、ＤＥＤを有するウサギの涙腺における血管新生の阻害を例示している。

【0088】

【図13】図１３は、ＰＳが、ウサギにおいて眼炎症を抑制することを例示している。写真は、処置の開始の２４時間後に得た。上のパネル：ビヒクルにより処置されたウサギは、顕著な炎症反応を示し、眼窩周囲浮腫のために、その眼を開くのが困難となった。下のパネル：ＰＳにより処置されたウサギは、炎症反応が最小限またはまったくなく、これらのウサギは、その眼を完全に開くことができた。

【0089】

【図14】図１４は、ＰＳが、ウサギにおいて炎症細胞数を抑制することを例示している。上のパネル：白内障手術およびＬＰＳによってウサギにおいて誘発された顕著な炎症反応により、ビヒクル処置されたウサギにおいて、ＡＨにおける炎症細胞数が劇的に増加し、これは、ＰＳにより防止された。データは、図１３の４羽のウサギに由来するものである。個々の値は、各ウサギの２つの眼の平均値である。下のパネル：５日目に除去した２つの埋め込んだレンズの代表的な写真。ビヒクル処置されたウサギからのレンズは、それに付着した細胞の存在量を示している。ＰＳにより処置されたウサギからのレンズに細胞はほとんど観察され得ない。

【0090】

【図15】図１５は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓの成長に適用した感受性ディスクを有する寒天プレートを例示している。成長阻害ゾーンがあることは明白である。試験した抗生物質は、レボフロキサシンであった。 本発明は、例えば、以下の項目を提供する。 （項目１） 哺乳動物において眼の状態を処置する方法であって、患者に式Ｉの化合物：

【化22】

またはその塩（式Ｉ中：
Ｘ ^１ は、－Ｏ－、－Ｓ－および－ＮＲ ^１ －から選択され、
Ｒ ^１ は、ＨまたはＣ _１～１０ －アルキルであり、
Ａは、フェニル、

【化23】

から選択され、
Ｒ ^２ は、ハロゲン原子であり、
Ｒ ^３ およびＲ ^４ はそれぞれ、独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ ^５ およびＲ ^６ はそれぞれ、独立して、水素、－ＯＨ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロアルキル、ハロアルキル、トリフルオロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ ^１１ は、－ＳＣＨ _３ 、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ _３ または－Ｓ（Ｏ） _２ ＣＨ _３ であり、
Ｂは、非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるか、または１つもしくは複数のＸ ^２ で置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
Ｘ ^２ はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、－ＯＲ ^Ｒ 、－ＳＯ _２ Ｒ ^ｄ 、－ＮＲ ^ｂ Ｒ ^ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^ａ または

【化24】

から独立して選択され、
Ｒ ^ａ は、出現毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから独立して選択され、
Ｒ ^ｂ およびＲ ^ｃ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、ＳＯ _２ Ｒ ^ｄ 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから独立して選択され、
Ｒ ^ｄ は、出現毎に、水素、－Ｎ（Ｒ ^ｅ ） _２ 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから独立して選択され、
Ｒ ^Ｒ は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｄは、

【化25】

である）
を投与することを含む、方法。
（項目２）
Ａが、

【化26】

から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ａが、

【化27】

である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４）
Ｂが、

【化28】

またはＣ _１ ～Ｃ _１０ アルキレンであり、Ｒ ^７ がＣ _１ ～Ｃ _３ アルキルであり、Ｒ ^８ が、Ｈ、Ｃ _１ ～Ｃ _３ アルキル、Ｃ _１ ～Ｃ _３ アルコキシまたはハロである、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記式Ｉの化合物が、

【化29】

から選択される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記式Ｉの化合物がＰＳである、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
患者において眼の状態を処置する方法であって、該患者に、式ＩＩの化合物：
Ａ－Ｄ－Ｙ
式ＩＩ
またはその塩（式中、
Ａは、Ａ１～Ａ３８：

【表24-1】

【表24-2】

【表24-3】

から選択され、
Ｄは、Ｄ１～Ｄ１０：

【表25】

から選択され、
Ｙは、Ｙ１～Ｙ４：

【表26】

から選択され、
ｎは、０～１０から選択され、
ｍは、１～１００から選択され、
Ｒａは、出現毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから独立して選択される）
を投与することを含む、方法。
（項目８）
前記式ＩＩの化合物が、化合物１～１２０のうちの１つ、またはその塩である、項目７に記載の方法。
（項目９）
患者において眼の状態を処置する方法であって、該患者に、化合物１２１～１３６から選択される化合物またはその塩を投与することを含む、方法。
（項目１０）
前記眼の状態がドライアイ疾患である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記ドライアイ疾患がシェーグレン症候群に関連する、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ドライアイ疾患がシェーグレン症候群に関連する、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記ドライアイ疾患が、眼手術に伴う眼炎症および疼痛のうちの１つまたは複数である、項目１０に記載の方法。
（項目１４）
前記ドライアイ疾患がブドウ膜炎または結膜炎である、項目１０に記載の方法。
（項目１５）
前記ドライアイ疾患が類嚢胞黄斑浮腫または糖尿病性網膜症である、項目１０に記載の方法。
（項目１６）
前記ドライアイ疾患が翼状片に関連する、項目１０に記載の方法。
（項目１７）
前記ドライアイ疾患が、眼への機械的外傷または化学損傷に関連する、項目１０に記載の方法。
（項目１８）
前記化合物が、少なくとも０．７５ｍｇの用量で投与される、項目１０に記載の方法。
（項目１９）
前記化合物が、少なくとも１．５ｍｇの用量で投与される、項目１０に記載の方法。
（項目２０）
前記化合物が、少なくとも２ｍｇの用量で投与される、項目１０に記載の方法。
（項目２１）
前記化合物が、鎮痛用量未満であるドライアイ疾患用量で投与される、項目１０に記載の方法。
（項目２２）
前記眼の状態が、疼痛または炎症である、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記化合物が、少なくとも２ｍｇの用量で投与される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記化合物が、少なくとも３ｍｇの用量で投与される、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記化合物が、少なくとも４ｍｇの用量で投与される、項目２２に記載の方法。
（項目２６）
前記化合物が、鎮痛用量で投与される、項目２２に記載の方法。
（項目２７）
前記化合物が、鎮痛用量未満である抗炎症用量で投与される、項目２１に記載の方法。
（項目２８）
前記眼の状態が結膜炎である、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記結膜炎がアレルギー性結膜炎である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記化合物が、少なくとも２ｍｇの用量で投与される、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記化合物が、少なくとも３ｍｇの用量で投与される、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記化合物が、少なくとも４ｍｇの用量で投与される、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記化合物が、鎮痛用量で投与される、項目２８に記載の方法。
（項目３４）
前記化合物が、角膜融解を引き起こさない用量で投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記化合物が、少なくとも２日間、少なくとも毎日１回、投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記化合物が、少なくとも７日間、少なくとも毎日１回、投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
式Ｉの化合物：

【化30】

またはその塩を含む製剤、および
ディスペンサーであって、
該ディスペンサーを使用して、該製剤を眼に送達する場合、該製剤の１滴または２滴が、眼の状態を処置するために治療上有効である該化合物の用量を含む、ディスペンサー
を含む医薬品パッケージであって、さらに、式中、
Ｘ ^１ は、－Ｏ－、－Ｓ－および－ＮＲ ^１ －から選択され、
Ｒ ^１ は、ＨまたはＣ _１～１０ －アルキルであり、
Ａは、フェニル、

【化31】

から選択され、
Ｒ ^２ は、ハロゲン原子であり、
Ｒ ^３ およびＲ ^４ はそれぞれ、独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ ^５ およびＲ ^６ はそれぞれ、独立して、水素、－ＯＨ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロアルキル、ハロアルキル、トリフルオロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ ^１１ は、－ＳＣＨ _３ 、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ _３ または－Ｓ（Ｏ） _２ ＣＨ _３ であり、
Ｂは、非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるか、または１つもしくは複数のＸ ^２ で置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
Ｘ ^２ はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、－ＯＲ ^Ｒ 、－ＳＯ _２ Ｒ ^ｄ 、－ＮＲ ^ｂ Ｒ ^ｃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^ａ または

【化32】

から独立して選択され、
Ｒ ^ａ は、出現毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから独立して選択され、
Ｒ ^ｂ およびＲ ^ｃ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、ＳＯ _２ Ｒ ^ｄ 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから独立して選択され、
Ｒ ^ｄ は、出現毎に、水素、－Ｎ（Ｒ ^ｅ ） _２ 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから独立して選択され、
Ｒ ^Ｒ は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｄは、

【化33】

である、医薬品パッケージ。
（項目３８）
Ａが、

【化34】

から選択される、項目３７に記載の医薬品パッケージ。
（項目３９）
Ａが、

【化35】

である、項目３７または３８のいずれか一項に記載の医薬品パッケージ。
（項目４０）
Ｂが、

【化36】

またはＣ _１ ～Ｃ _１０ アルキレンであり、Ｒ ^７ がＣ _１ ～Ｃ _３ アルキルであり、Ｒ ^８ が、Ｈ、Ｃ _１ ～Ｃ _３ アルキル、Ｃ _１ ～Ｃ _３ アルコキシまたはハロである、項目３７から３９のいずれか一項に記載の医薬品パッケージ。
（項目４１）
前記式Ｉの化合物が、

【化37】

【化38】

から選択される、項目３７から４０のいずれか一項に記載の医薬品パッケージ。
（項目４２）
前記式Ｉの化合物がＰＳである、項目３７から４１のいずれか一項に記載の医薬品パッケージ。
（項目４３）
式ＩＩの化合物：
Ａ－Ｄ－Ｙ
式ＩＩ
またはその塩を含む製剤、および
ディスペンサーであって、
該ディスペンサーを使用して、該製剤を眼に送達する場合、該製剤の１滴または２滴が、眼の状態を処置するために治療上有効である該化合物の用量を含む、ディスペンサー
を含む医薬品パッケージであって、さらに、式中、
Ａは、Ａ１～Ａ３８：

【表27-1】

【表27-2】

【表27-3】

【表27-4】

から選択され、
Ｄは、Ｄ１～Ｄ１０：

【表28】

から選択され、
Ｙは、Ｙ１～Ｙ４：

【表29】

から選択され、
ｎは、０～１０から選択され、
ｍは、１～１００から選択され、
Ｒａは、出現毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ）、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから独立して選択される、医薬品パッケージ。
（項目４４）
前記式ＩＩの化合物が、化合物１～１２０のうちの１つである、項目４３に記載の医薬品パッケージ。
（項目４５）
化合物１２１～１３６から選択される化合物またはその塩を含む製剤、およびディスペンサーであって、
該ディスペンサーを使用して、該製剤を眼に送達する場合、該製剤の１滴または２滴が、眼の状態を処置するために治療上有効である該化合物の用量を含む、ディスペンサー
を含む、医薬品パッケージ。
（項目４６）
前記眼の状態がドライアイ疾患である、項目３７から４５のいずれか一項に記載の医薬品パッケージ。
（項目４７）
前記用量が、鎮痛用量未満であるドライアイ疾患用量である、項目４６に記載の医薬品パッケージ。
（項目４８）
前記眼の状態が疼痛または炎症である、項目３７から４５のいずれか一項に記載の医薬品パッケージ。
（項目４９）
前記用量が、鎮痛用量未満である抗炎症用量である、項目４８に記載の医薬品パッケージ。
（項目５０）
前記用量が鎮痛用量である、項目４８に記載の医薬品パッケージ。
（項目５１）
前記眼の状態が結膜炎である、項目３７から４５のいずれか一項に記載の医薬品パッケージ。
（項目５２）
前記結膜炎がアレルギー性結膜炎である、項目５１に記載の医薬品パッケージ。
（項目５３）
前記用量が、鎮痛用量未満である抗炎症用量である、項目５１または５２のいずれか一項に記載の医薬品パッケージ。
（項目５４）
前記用量が鎮痛用量である、項目５１または５２のいずれか一項に記載の医薬品パッケージ。
（項目５５）
前記ディスペンサーを使用して、眼に前記製剤を送達する場合、該製剤の１滴が、１．５ｍｇの前記化合物を含む、項目３７～４５のいずれか一項に記載の医薬品パッケージ。
（項目５６）
前記ディスペンサーを使用して、眼に前記製剤を送達する場合、該製剤の１滴が、２ｍｇの前記化合物を含む、項目５５に記載の医薬品パッケージ。
（項目５７）
前記ディスペンサーを使用して、眼に前記製剤を送達する場合、該製剤の１滴が、３ｍｇの前記化合物を含む、項目５５に記載の医薬品パッケージ。
（項目５８）
前記ディスペンサーを使用して、眼に前記製剤を送達する場合、該製剤の１滴が、４ｍｇの前記化合物を含む、項目５５に記載の医薬品パッケージ。
（項目５９）
前記ディスペンサーを使用して、眼に前記製剤を送達する場合、該製剤の１滴が、５ｍｇの前記化合物を含む、項目５５に記載の医薬品パッケージ。
（項目６０）
前記ディスペンサーが点眼器である、項目３７から５９のいずれか一項に記載の医薬品パッケージ。
（項目６１）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物：

【化39】

または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
（項目６２）
治療有効量の式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記眼の状態がドライアイ疾患である、項目６１または６２に記載の方法。
（項目６４）
前記眼の状態が、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ＶＥＧＦ網膜症、加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症および高血圧性網膜症からなる群から選択される網膜症である、項目６１または６２に記載の方法。
（項目６５）
前記眼の状態が糖尿病性網膜症である、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
治療有効量の追加の活性剤を投与するステップを含む、項目６１から６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記追加の活性剤が、抗生物質、シクロスポリン、リフィテグラストおよびそれらの組合せからなる群から選択される、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記化合物が、前記患者に局所投与される、項目６１から６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記化合物が、前記患者に点眼剤形で局所投与される、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物：

【化40】

または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
（項目７１）
治療有効量の式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、項目７０に記載の組成物。
（項目７２）
前記眼の状態がドライアイ疾患である、項目７０または７１に記載の組成物。
（項目７３）
前記眼の状態が、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ＶＥＧＦ網膜症、加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症および高血圧性網膜症からなる群から選択される網膜症である、項目７０または７１に記載の組成物。
（項目７４）
前記眼の状態が糖尿病性網膜症である、項目７３に記載の組成物。
（項目７５）
治療有効量の追加の活性剤を含む、項目７０から７４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７６）
前記追加の活性剤が、抗生物質、シクロスポリン、リフィテグラストおよびそれらの組合せからなる群から選択される、項目７５に記載の組成物。
（項目７７）
前記組成物が点眼剤形として調製される、項目７０から７６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７８）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの角膜融解のリスクが低減した化合物：

【化41】

または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
（項目７９）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの角膜融解のリスクが低減した化合物：

【化42】

【化43】

または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
（項目８０）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに可溶化剤、糖アルコール、酸および保存剤のうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目８１）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約０．５％～約１０％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０％～約２５％のビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、約０％～約１０％のマンニトール、約０％～約１０％のホウ酸および約０％～約１％のポリクオタニウム－１（ポリクワッド）のうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目８２）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で０．５％より多い式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに５％より多いビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、０．５％より多いマンニトール、０．５％より多いホウ酸および０．００１％より多いポリクオタニウム－１（ポリクワッド）のうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目８３）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で１０％未満の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに２５％未満のビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、１０％未満のマンニトール、１０％未満のホウ酸および１％未満のポリクオタニウム－１（ポリクワッド）のうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目８４）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約３．５％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約１６％のビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、約３．１８％のマンニトール、約１．２％のホウ酸および約０．００５％のポリクオタニウム－１（ポリクワッド）のうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目８５）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびにゲル化賦形剤、ポロキサマー、可溶化剤、界面活性剤、ポリエーテルおよびシクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目８６）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびにゲランガム、ビタミンＥ ＴＰＧＳおよび（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目８７）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約０．５％～約１０％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０％～約５％のゲランガム、約０％～約２０％のビタミンＥ
ＴＰＧＳおよび約０％～約２０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目８８）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で０．５％より多い式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに０．１％より多いゲランガム、１％より多いビタミンＥ ＴＰＧＳおよび５％より多い（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目８９）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で２０％未満の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに５％未満のゲランガム、２０％未満のビタミンＥ ＴＰＧＳおよび２０％未満の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目９０）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約２．４％～約３％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０．５％のゲランガム、約５％のビタミンＥ ＴＰＧＳ、約１０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目９１）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約２．４％～約３％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０．４％のゲランガム、約１０％のビタミンＥ ＴＰＧＳ、約５％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目９２）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびにアルギン酸ナトリウム、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、Ｔｗｅｅｎ（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ４００）およびステアリン酸ポリオキシルのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目９３）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約０．５％～約１０％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０％～約５％のアルギン酸ナトリウム、約０％～約２０％のビタミンＥ ＴＰＧＳおよび約０％～約２０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目９４）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で０．５％より多い式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに０．１％より多いアルギン酸ナトリウム、１％より多いビタミンＥ ＴＰＧＳおよび５％より多い（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目９５）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で１０％未満の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに５％未満のアルギン酸ナトリウム、２０％未満のビタミンＥ ＴＰＧＳ、２０％未満の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目９６）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約３％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約１．５％のアルギン酸ナトリウム、約５％のビタミンＥ ＴＰＧＳ、約１０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目９７）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約０．５％～約１０％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約０％～約５％のアルギン酸ナトリウム、約０％～約２５％のＴｗｅｅｎ８０、約０％～約２０％の（２－ヒドロキシルプロピル）－β－シクロデキストリン、約０％～約２０％のＰＥＧ４００および約０％～約１０％のステアリン酸ポリオキシルのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目９８）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で０．５％より多い式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに１％より多いアルギン酸ナトリウム、１％より多いＴｗｅｅｎ８０、１％より多い（２－ヒドロキシルプロピル）－β－シクロデキストリン、１％より多いＰＥＧ４００および１％より多いステアリン酸ポリオキシルのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目９９）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で１０％未満の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに５％未満のアルギン酸ナトリウム、２５％未満のＴｗｅｅｎ８０、２０％未満の（２－ヒドロキシルプロピル）－β－シクロデキストリン、２０％未満のＰＥＧ４００および１０％未満のステアリン酸ポリオキシルのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目１００）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で３％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約１．５％のアルギン酸ナトリウム、約１５％のＴｗｅｅｎ８０、約１０％の（２－ヒドロキシルプロピル）－β－シクロデキストリン、約１０％のＰＥＧ４００および約５％のステアリン酸ポリオキシルのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目１０１）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約１％～約５％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約５０％～約９０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、約０．０５％～約１％のｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（Ｆ１）および約０．５％～約５％のＴｗｅｅｎ８０（Ｆ２）のうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目１０２）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約１％～約５％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約５０％～約９０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）および約０．０５％～約１％のｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（Ｆ１）のうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目１０３）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約１％～約５％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約５０％～約９０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）および約０．５％～約５％のＴｗｅｅｎ８０（Ｆ２）のうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目１０４）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約３％～約４％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約８０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）および約０．１％のｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（Ｆ１）のうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目１０５）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約３％～約４％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約８０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）および約１％のＴｗｅｅｎ８０（Ｆ２）のうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目１０６）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約１％～約１０％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約１％～約４０％のポロキサマー４０７および約１％～約２０％のビタミンＥ ＴＰＧＳのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目１０７）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で１％より多い式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに１％より多いポロキサマー４０７および１％より多いビタミンＥ ＴＰＧＳのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目１０８）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で１０％未満の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに４０％未満のポロキサマー４０７および２０％未満のビタミンＥ ＴＰＧＳのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目１０９）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約５．４％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、ならびに約２０％のポロキサマー４０７および約１２％のビタミンＥ ＴＰＧＳのうちの１つまたは複数を含む、組成物。
（項目１１０）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含むナノ粒子製剤を含む組成物。
（項目１１１）
前記ナノ粒子製剤がポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）ナノ粒子を含む、項目１１０に記載の組成物。
（項目１１２）
前記ナノ粒子製剤がメトキシポリ（エチレングリコール）－ポリ（ラクチド）（ｍＰＥＧ－ＰＬＡ）ナノ粒子を含む、項目１００または１０１に記載の組成物。
（項目１１３）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約１％～約５％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、および約９０％～約９８％のｍＰＥＧ－ＰＬＡを含むナノ粒子製剤を含む、組成物。
（項目１１４）
眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、重量で約３％～約３．５％の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、および約９６．５％～約９７％のｍＰＥＧ－ＰＬＡを含むナノ粒子製剤を含む、組成物。
（項目１１５）
網膜症が、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ＶＥＧＦ網膜症、加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症および高血圧性網膜症からなる群から選択される、項目６９から１１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１６）
網膜症が糖尿病性網膜症である、項目１１５に記載の組成物。

【発明を実施するための形態】

【0091】

一部の実施形態では、本発明は、ドライアイ、炎症、疼痛または結膜炎などの、患者における眼の状態を処置する方法であって、患者に式Ｉの化合物：

【化3】

またはその塩を投与することを含む方法を提供する。式Ｉ中：
Ｘ^１は、－Ｏ－、－Ｓ－および－ＮＲ^１－から選択され、
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１～１０－アルキルであり、
Ａは、フェニル、

【化4】

から選択され、
Ｒ^２は、ハロゲン原子であり、
Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ、独立して、水素、－ＯＨ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロアルキル、ハロアルキル、トリフルオロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ^１１は、－ＳＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３または－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３であり、
Ｂは、非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるか、または１つもしくは複数のＸ^２で置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
Ｘ^２はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、－ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、－ＯＲ^Ｒ、－ＳＯ_２Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたは

【化5】

から独立して選択され、
Ｒ^ａは、出現毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから独立して選択され、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、出現毎に、水素、ヒドロキシ、ＳＯ_２Ｒ^ｄ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから独立して選択され、
Ｒ^ｄは、出現毎に、水素、－Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから独立して選択され、
Ｒ^Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｄは、

【化6】

である。

【0092】

一部の実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ、水素、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６シクロアルキルである。

【0093】

一部の好ましい実施形態では、Ａは、

【化7】

から選択される。

【0094】

一部の実施形態では、Ｂは、

【化8】

またはＣ_１～Ｃ_１０アルキレンであり、Ｒ^７は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシまたはハロであり、好ましくは、Ｈである。

【0095】

一部の好ましい実施形態では、Ｂは、－（ＣＨ_２）_４－である。

【0096】

一部の実施形態では、Ｘ^２は、

【化9】

である。

【0097】

好ましい実施形態では、Ｘ^２上のＲ^ａ置換基のどちらも同じである。好ましくは、Ｘ^２上のＲ^ａ置換基のどちらも、１～３個の炭素原子を有するアルキル基である。一部の特に好ましい実施形態では、Ｘ^２上のＲ^ａ置換基のどちらも、エチル基である。

【0098】

ある特定の好ましい実施形態では、Ｄ上のＲ^ａ置換基のどちらも同じである。好ましくは、Ｄ上のＲ^ａ置換基のどちらも、１～３個の炭素原子を有するアルキル基である。一部の特に好ましい実施形態では、Ｄ上のＲ^ａ置換基のどちらも、エチル基である。

【0099】

本発明の一部の実施形態では、Ａは、以下：

【化10】

である。

【0100】

本発明の一部の実施形態では、Ａは、以下：

【化11】

（式中、Ｒ^１１は、－ＳＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３または－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、好ましくはＳ（Ｏ）ＣＨ_３である）である。

【0101】

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、ホスホ－スリンダクＩ（ＰＳ）またはホスホ－スリンダクＩＩ（ＰＳ－ＩＩ）：

【化12】

である。

【0102】

一部の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、ＰＳである。

【0103】

本発明の一部の実施形態では、Ａは、以下：

【化13】

である。

【0104】

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、ホスホバルプロ酸：

【化14】

である。

【0105】

一部の実施形態では、本発明は、患者において、ドライアイ、炎症、疼痛または結膜炎などの眼の状態を処置する方法であって、患者に、その各々の内容の全体が参照により本明細書に完全に組み込まれている、ＵＳ２００９／００９９１３７Ａ１、ＵＳ２０１３／０２２５５２９Ａ１およびＵＳ２０１４／０３１５８３４に開示されている化合物のうちの１つまたは複数を投与することを含む方法を提供する。

【0106】

一部の実施形態では、本発明は、患者において、ドライアイ、炎症、疼痛または結膜炎などの眼の状態を処置する方法であって、患者に式ＩＩの化合物：
Ａ－Ｄ－Ｙ
式ＩＩ
またはその塩を投与することを含む方法を提供する。式ＩＩ中、
Ａは、Ａ１～Ａ３８から選択される。

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

Ｄは、Ｄ１～Ｄ１０から選択される。

【表4】

ｎ＝０～１０、および好ましくは１～６である。
Ｙは、Ｙ１～Ｙ４から選択される：

【表5-1】

【表5-2】

（式中、ｍ＝１～１００、および好ましくは３０～５０であり、
Ｒ^ａは、出現毎に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから独立して選択される）。

【0107】

以下の表は、例示的な式ＩＩの化合物を列挙する：

【表6-1】

【表6-2】

【0108】

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の１つ：

【表7-1】

【表7-2】

【表7-3】

である。
使用方法

【0109】

ＮＳＡＩＤは、２つの理由のため、ＤＥＤの処置に使用されない。第１に、それらが効果的である証拠が存在せず、第２に、それらは、ひどい眼の副作用、最も顕著には角膜融解を伴う。実際に、ＮＳＡＩＤは、ＤＥＤを有する患者には禁忌である。

【0110】

局所眼科用ＮＳＡＩＤの最も危険な合併症が、角膜融解である。角膜融解は、角膜上皮が深刻に損傷を受けている、または失われている状態であり、角膜間質（これは、コラーゲンから主になる）の菲薄化を伴う。この間質の進行性菲薄化は、主に屈折異常により失明、または感染症などのその後の合併症から眼自体の喪失にさえ至る恐れがある、眼の穿孔を生じ得る。角膜融解は、眼の手術後、および角膜表面に対する炎症または他の損傷の状況で、通常、起こる。しかし、角膜融解は、やはり、視線固定（ｑｕｉｅｔ ｅｙｅ）で起こり得る。

【0111】

一般に、角膜がＤＥＤによって既に損なわれていると、角膜融解のリスクが増加するので、すべてのオピニオンリーダーは、眼科においてＮＳＡＩＤを使用することに細心の注意を払うことを推奨しており、ＤＥＤにおけるＮＳＡＩＤの使用を推奨していない。

【0112】

本明細書において記載されている化合物（例えば、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物および化合物１～１３６）は、一般に言えば、ＮＳＡＩＤの誘導体および他の化合物である。例えば、ＰＳは、ＮＳＡＩＤスリンダクの誘導体である。したがって、とりわけ、ＮＳＡＩＤスリンダクは、これに対する角膜のカルボキシルエステラーゼによって容易に加水分解を受け得るので、ＤＥＤの処置においてやはり禁忌になると予想され、このＮＳＡＩＤスリンダクは、ひいては、その活性な代謝産物であるスリンダクスルフィドおよびスリンダクスルホンに変換される。

【0113】

しかし、ＰＳは効果的であり、ＤＥＤの処置にも安全である。特に、ＰＳは、ＤＥＤを処置するのに有効な用量で、および有効な期間にわたって投与されると、角膜融解を引き起こさない。ＰＳは、眼の痛みに対する鎮痛薬としてもやはり効果的であり、安全である。

【0114】

一部の実施形態では、本発明は、患者において眼の状態を処置する方法であって、患者に、ある用量の本明細書に記載されている化合物の１つを投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本化合物は、式Ｉの化合物である。一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩの化合物である。一部の実施形態では、本化合物は、化合物１～１２０から選択される。一部の実施形態では、本化合物は、化合物１２１～１３６から選択される。ある特定の実施形態によれば、眼の状態は、ドライアイ疾患、疼痛または炎症、眼の術後疼痛および／または炎症、結膜炎、ブドウ膜炎、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、シェーグレン症候群、翼状片、または眼への機械的外傷または化学損傷である。

【0115】

ある特定の実施形態では、用量は、本明細書に記載されている通り選択される。ある特定の実施形態では、用量は、少なくとも０．７５ｍｇ、少なくとも１．５ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇまたは少なくとも４ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、０．７５ｍｇ以下、１．５ｍｇ以下、２ｍｇ以下、３ｍｇ以下または４ｍｇ以下である。一部の実施形態では、用量は鎮痛用量である。一部の実施形態では、用量は、鎮痛用量未満である抗炎症用量であり、すなわち用量は、ドライアイ疾患を処置するのに有効であるが、鎮痛をもたらすことはない。一部の実施形態では、用量は、眼の状態を処置するのに十分であるが、鎮痛または抗炎症活性はもたらさない。好ましい実施形態では、用量は、角膜融解を引き起こさない。

【0116】

投与するステップは、当業者に公知の任意の適切な送達方法によって行ってもよい。ある特定の実施形態では、投与するステップは、本化合物を眼の表面に局部投与すること、直接注射により眼の後部に本化合物を送達すること、本化合物を涙腺に注射すること、または眼内に本化合物を沈着させること（ｄｅｐｏｓｉｔｉｎｇ）を含む。

【0117】

本化合物は、当業者に公知の任意の眼製剤において、投与するために製剤化され得る。例えば、本化合物は、点眼剤、注射用製剤、軟膏剤、スプレー剤、ゲル剤または徐放製剤に製剤化され得る。一部の実施形態では、本製剤は、０．３重量％の本化合物を含む。一部の実施形態では、本製剤は、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％または５．０％の本化合物を含む。一部の好ましい実施形態では、本製剤は、０．５％の本化合物を含む。一部の好ましい実施形態では、本製剤は、２．０％の本化合物を含む。一部の実施形態では、投与するステップは、２滴の本製剤を投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、１日に、２回、３回または４回の投与するステップを繰り返すことを含む。一部の実施形態では、液滴のサイズは、１０～１００μＬの間にある。液滴サイズは、約１０μＬ、約２０μＬ、約３０μＬ、約４０μＬ、約５０μＬ、約６０μＬ、約７０μＬ、約８０μＬ、約９０μＬまたは約１００μＬであり得る。

【0118】

一部の実施形態では、本方法は、２日間、７日間または１４日間、少なくとも毎日１回、投与するステップを繰り返すことを含む。

【0119】

一部の実施形態では、本発明は、治療有効用量の本明細書に記載されている化合物の１つを投与することを含む、ＤＥＤを処置する方法を提供する。ＤＥＤは、例えば、眼手術に関連する眼炎症および／または疼痛；ブドウ膜炎または結膜炎；類嚢胞黄斑浮腫または糖尿病性網膜症；翼状片；または眼への機械的外傷または化学損傷を伴うことがある。好ましい実施形態では、本化合物は、局所的に、例えば点眼剤で投与される。一部の実施形態では、ＤＥＤの治療有効用量は、少なくとも０．７５ｍｇ、少なくとも１．５ｍｇ、または少なくとも２ｍｇである。一部の実施形態では、ＤＥＤの治療有効用量は、０．７５ｍｇ以下、１．５ｍｇ以下、または２ｍｇ以下である。一部の実施形態では、用量は、鎮痛用量未満であるドライアイ疾患用量であり、すなわちこの用量は、ドライアイ疾患を処置するのに有効であるが、鎮痛をもたらすことはない。好ましい実施形態では、式Ｉの化合物はＰＳである。

【0120】

一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物の眼に、式Ｉの化合物の製剤を１滴投与することを含む、ＤＥＤを処置する方法であって、製剤が、１０重量％未満の式Ｉの化合物を含む方法を提供する。一部の実施形態では、本製剤は、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％または１０％の式Ｉの化合物を含む。一部の好ましい実施形態では、本製剤は、０．５％の式Ｉの化合物を含む。一部の好ましい実施形態では、本製剤は、２．０％の式Ｉの化合物を含む。一部の実施形態では、本製剤は、１０．０％未満、９．５％未満、９．０％未満、８．５％未満、８．０％未満、７．５％未満、７．０％未満、６．５％未満、６．０％未満、５．５％未満、５．０％未満、４．５％未満、４．０％未満、３．５％未満、３．０％未満、２．５％未満、２．０％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１．０％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満または０．１％未満の式Ｉの化合物を含む。一部の好ましい実施形態では、本製剤は、０．５％未満の式Ｉの化合物を含む。一部の好ましい実施形態では、本製剤は、０．２％未満の式Ｉの化合物を含む。一部の実施形態では、本方法は、２滴の本製剤を投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、１日に、２回、３回または４回の投与するステップを繰り返すことを含む。一部の実施形態では、液滴のサイズは、１０～１００μＬの間にある。液滴サイズは、約１０μＬ、約２０μＬ、約３０μＬ、約４０μＬ、約５０μＬ、約６０μＬ、約７０μＬ、約８０μＬ、約９０μＬまたは約１００μＬであり得る。一部の実施形態では、本方法は、２日間、７日間または１４日間、少なくとも毎日１回、投与するステップを繰り返すことを含む。

【0121】

一部の実施形態では、本発明は、眼痛または炎症を処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、眼痛または炎症の治療有効用量は、少なくとも２．０ｍｇ、少なくとも３．０ｍｇまたは少なくとも４．０ｍｇである。一部の実施形態では、眼痛または炎症の治療有効用量は、２．０ｍｇ以下、３．０ｍｇ以下、または４．０ｍｇ以下である。眼痛または炎症は、眼の痛みまたは急性炎症であり得、眼手術（例えば、白内障手術）から生じ得る。好ましい実施形態では、式Ｉの化合物はＰＳである。一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物の眼に、式Ｉの化合物の製剤を１滴投与することを含む、眼痛または炎症を処置する方法であって、製剤が、０．３重量％の式Ｉの化合物を含む方法を提供する。一部の実施形態では、本製剤は、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％または５．０％の式Ｉの化合物を含む。一部の好ましい実施形態では、本製剤は、０．５％の式Ｉの化合物を含む。一部の好ましい実施形態では、本製剤は、２．０％の式Ｉの化合物を含む。一部の実施形態では、本方法は、２滴の本製剤を投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、１日に、２回、３回または４回の投与するステップを繰り返すことを含む。一部の実施形態では、液滴のサイズは、１０～１００μＬの間にある。液滴サイズは、約１０μＬ、約２０μＬ、約３０μＬ、約４０μＬ、約５０μＬ、約６０μＬ、約７０μＬ、約８０μＬ、約９０μＬまたは約１００μＬであり得る。一部の実施形態では、本方法は、２日間、７日間または１４日間、少なくとも毎日１回、投与するステップを繰り返すことを含む。

【0122】

一部の実施形態では、本発明は、アレルギー性結膜炎などの結膜炎を処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、結膜炎の治療有効用量は、少なくとも２．０ｍｇ、少なくとも３．０ｍｇまたは少なくとも４．０ｍｇである。一部の実施形態では、結膜炎の治療有効用量は、２．０ｍｇ以下、３．０ｍｇ以下、または４．０ｍｇ以下である。結膜炎は、アレルギー性結膜炎、ウイルス性結膜炎または細菌性結膜炎であり得る。好ましい実施形態では、式Ｉの化合物はＰＳである。一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物の眼に、式Ｉの化合物の製剤を１滴投与することを含む、結膜炎を処置する方法であって、製剤が、０．３重量％の式Ｉの化合物を含む方法を提供する。一部の実施形態では、本製剤は、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％または５．０％の式Ｉの化合物を含む。一部の好ましい実施形態では、本製剤は、０．５％の式Ｉの化合物を含む。一部の好ましい実施形態では、本製剤は、２．０％の式Ｉの化合物を含む。一部の実施形態では、本方法は、２滴の本製剤を投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、１日に、２回、３回または４回の投与するステップを繰り返すことを含む。一部の実施形態では、液滴のサイズは、１０～１００μＬの間にある。液滴サイズは、約１０μＬ、約２０μＬ、約３０μＬ、約４０μＬ、約５０μＬ、約６０μＬ、約７０μＬ、約８０μＬ、約９０μＬまたは約１００μＬであり得る。一部の実施形態では、本方法は、２日間、７日間または１４日間、少なくとも毎日１回、投与するステップを繰り返すことを含む。

【0123】

一部の実施形態では、本発明は、治療有効用量の本明細書に記載されている化合物の１つを投与することを含む、類嚢胞黄斑浮腫または糖尿病性網膜症を処置する方法を提供する。用量は、本明細書に記載されている通り、選択することができる。これらの実施形態では、本化合物は、眼の表面に局部投与されてもよく、眼の後部に直接注射によって送達されてもよく、または徐放製剤で眼内に沈着させてもよい。

【0124】

一部の実施形態では、本発明は、治療有効用量の本明細書に記載されている化合物の１つを投与することを含む、シェーグレン症候群を処置する方法を提供する。用量は、本明細書に記載されている通り、選択することができる。これらの実施形態では、本化合物は、好ましくは徐放製剤に製剤化して、涙腺の近傍の皮膚への適用によって、涙腺への直接注射によって、眼の表面に、涙腺に、局部投与されてもよく、涙腺内にもしくはその近くに沈着させてもよい。

【0125】

一部の実施形態では、本発明は、治療有効用量の本明細書に記載されている化合物の１つを投与することを含む、翼状片を処置する方法を提供する。用量は、本明細書に記載されている通り、選択することができる。これらの実施形態では、本化合物は、例えば、点眼製剤、軟膏剤またはスプレー剤で、または翼状片内にマイクロインジェクションによって眼の表面に投与してもよい。

【0126】

一部の実施形態では、本発明は、治療有効用量の本明細書に記載されている化合物の１つを投与することを含む、眼への機械的外傷または化学損傷を処置する方法を提供する。用量は、本明細書に記載されている通り、選択することができる。これらの実施形態では、本化合物は、例えば、点眼製剤、軟膏剤、スプレー剤または好適な徐放製剤で、罹患領域に局部投与してもよい。

【0127】

本明細書に記載されている化合物および組成物は、眼の疾患を処置する方法において使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物、組成物、方法およびキットによって処置される眼の疾患は、ドライアイ疾患および網膜症を含む。一部の実施形態では、網膜症は、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ＶＥＧＦ網膜症、加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症および／または高血圧性網膜症の疾患を含むことができる。ある特定の実施形態では、網膜症は、糖尿病性網膜症であり得る。

【0128】

ドライアイ疾患（ＤＥＤ）は、涙膜のホメオタシスの喪失を特徴とする、および眼症状を伴う、眼表面の多因子性疾患である。ＤＥＤにおける涙膜は、以下の３つの理由の１つまたは複数による異常である：涙生成が低下する；涙の蒸発が増加する；または涙の粘液または脂質が異常である。ＤＥＤの臨床徴候は、非常に軽度のものから、それらが、読書および運転、患者のクオリティオブライフへの深刻な影響などの、視覚的注意を必要とする活動を行う能力が低下している点まで、重症度は様々となり得る。それが世界的に分布していること、およびその診断に対する単一の明確な試験または診断基準のコンセンサスが欠如していることを考慮すると、ＤＥＤに対する有病率の数字（ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｆｉｇｕｒｅ）は様々である。その有病率の最良の推定値は、１５％（女性の場合、１７．９％および男性の場合１０．５％）であり、一部の著者は、１５％さえ過小推定値と考えている。

【0129】

ＤＥＤは、その病因が広範囲な研究下にある、炎症性疾患である。例えば、涙腺の機能不全、慢性の刺激ストレスまたは全身性自己免疫疾患は、眼炎症をもたらす恐れがある。ひいては、炎症は、機能不全、または悪循環を定着させる涙の分泌を担う細胞の死を引き起こし、これは、損傷が始まるかにかかわらず、眼表面の疾患をもたらす。ＤＥＤにおける炎症プロセスに対する重要な一因は、以下である：（１）炎症誘発性サイトカインの活性化；ＭＡＰＫによる炎症メディエーターを刺激する涙の高い浸透圧；（２）角膜上皮の基底膜および密着結合タンパク質の構成成分を溶解するマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）；（３）近くの応答細胞を動員するケモカイン；および（４）例えばシェーグレン症候群における、炎症細胞を誘引することによる、カスケードを増幅することができる、Ｔ細胞。

【0130】

ＤＥＤの処置は、その臨床的重症度に依存する。非常に軽度の疾患の症状は、人工涙液により処置されることが多く、これにより、部分的軽減をもたらすが、炎症を抑制しない。進行性疾患は、免疫抑制薬であるシクロスポリン、最近承認されたインテグリンアンタゴニストであるリフィテグラスト、涙点プラグまたは希にコルチコステロイドにより管理される。非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、ＤＥＳにおいて役割を有していない。

【0131】

一実施形態では、本発明は、ドライアイ疾患を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を含む。

【0132】

一部の実施形態では、化合物は、式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩であり得る。

【0133】

一部の実施形態では、ドライアイ疾患を処置するための方法には、治療有効量の追加の活性剤の投与を含むことができる。一部の実施形態では、追加の活性剤は、抗生物質、シクロスポリンおよびリフィテグラストのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0134】

糖尿病性網膜症とは、糖尿病を有する患者に起こる網膜変化を指す。これらの変化は、網膜の小さな血管に影響を及ぼし、いくつかの異なる経路により、失明に至る恐れがある。斑を含む、網膜の肥厚化および浮腫として定義される黄斑浮腫は、糖尿病性網膜症のいかなる段階でも起こり得る。糖尿病性網膜症は、失明の最も一般的な原因の１つである。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、虚血性網膜によって分泌される。ＶＥＧＦは、（ａ）網膜の腫れ／浮腫をもたらす血管透過性の増加、および（ｂ）血管新生、すなわち新しい血管の形成をもたらす。ＶＥＧＦを抑制する薬剤は、糖尿病性網膜症を制御することができる。

【0135】

糖尿病性網膜症に加えて、他のいくつかの眼疾患が、ＶＥＧＦに主に依存する異常な脈管現象を特徴とする。これらの障害におけるＶＥＧＦの役割を考慮すると、ＶＥＧＦを制御することが、その予防および処置に対する手法である。それらの中で顕著なものは、中枢視力の喪失を主にもたらす、網膜の中枢部分の変性疾患（斑）である、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である。中枢視力は、運転、読書、テレビの視聴および日常生活の動作などの活動に必要である。ＡＭＤは、臨床目的の場合、乾燥型（萎縮性）または滲出型（新生血管型または滲出型）として分類される。脈絡膜新血管形成とも呼ばれる滲出型ＡＭＤは、通常、脈絡膜循環から、およびそれほど頻度は高くないが網膜循環から、網膜下腔への異常な血管成長を特徴とする。これらの異常な血管が漏れると、網膜の下の網膜下流体および／または血液の集まり（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）がもたらされる。

【0136】

網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）は、世界中の高齢者のなかで、失明の重要な原因である。この実体に対する治療標的でもある（ａｌｏ）ＲＶＯの重要な構成成分は、黄斑浮腫、網膜新血管形成および前区新血管形成を含めた、視力に影響を及ぼすその二次合併症である。ＶＥＧＦは、このような視力を決める合併症において重要な役割を果たす。重症（虚血性）な網膜中心静脈閉塞症を有する患者は、多くの場合、診断の最初の数カ月以内に、特に新血管緑内障の高いリスクにあり、この期間の間、前区新血管形成の発症に対して、少なくとも毎月観察すべきである。実際に、重症（虚血性）な網膜中心静脈閉塞症を有する患者は、特に、新血管緑内障の高いリスクにあり、前区新血管形成の発症が密接に観察される。ＲＶＯを有する患者におけるＶＥＧＦ阻害剤は、黄斑浮腫を制限して、血管透過性の低下により視力が改善するという仮説が立てられている。
一実施形態では、本発明は、糖尿病性網膜症を処置することを必要とする患者において、糖尿病性網膜症を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を含む。

【0137】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの、角膜融解のリスクが低減した化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を含む。

【0138】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物などの、角膜融解のリスクが低減した化合物、または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。

【0139】

一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩であり得る。

【0140】

一部の実施形態では、糖尿病性網膜症を処置するための方法は、治療有効量の追加の活性剤の投与を含むことができる。一部の実施形態では、追加の活性剤は、抗生物質、シクロスポリンおよびリフィテグラストのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0141】

一部の実施形態では、抗生物質（ｔｈｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｔｈｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）は、テトラサイクリン、トブラマイシン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシンおよびエリトロマイシンのうちの１つまたは複数を含むことができる。他の抗生物質には、アミノグリコシド、アンピシリン、カルベニシリン、セファゾリン、セファロスポリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、エベルニノマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リポペプチド、メチシリン、ナフシリン、ノボビオシア、オキサゾリジノン、ペニシリン、キノロン、リファンピン、ストレプトグラミン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、スルホンアミド、トリメトプリムおよびバンコマイシンが含まれる。

【0142】

一部の実施形態では、抗生物質は、ネオマイシン硫酸塩またはポリミキシンＢ硫酸塩を含むことができる。

【0143】

一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、眼の状態を処置するための追加の化合物の投与を含むことができ、追加の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第８，２３６，８２０号および／または米国特許出願第２００９／００９９１３７号、同第２０１３／０２２５５２９号および同第２０１４／０３１５８３４号に開示されている化合物の１つまたは複数を含むことができる。

【0144】

示されている疾患または障害を処置する、予防するおよび／または管理することにおける、本明細書に記載されている方法、化合物および化合物の組合せの効力を、当分野で公知の様々な動物モデルを使用して試験することができる。
定義

【0145】

特に本明細書において定義されていない限り、本出願において使用される科学用語および技術用語は、当業者により一般に理解されている意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載されている、化学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞およびがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学およびタンパク質および核酸化学に関連して、およびそれらの技法において使用される命名は、当分野において周知であり、一般に使用されているものである。

【0146】

本明細書で使用する場合、用語「投与する」、「投与」または「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」とは、（１）保健医師（ｈｅａｌｔｈ ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ）またはその委任代理人、または本開示による保健医師による指示の元のいずれかによって、提供すること、与えること、投薬することおよび／もしくは処方すること、ならびに／または（２）本開示により、哺乳動物が入れること（ｐｕｔｔｉｎｇ ｉｎｔｏ）、摂取することまたは消費することを指す。

【0147】

用語「共投与」、「共投与すること」、「と組み合わせて投与された」、「と組み合わせて投与すること」、「同時に」および「並行して」とは、本明細書で使用する場合、対象への２種またはそれより多い活性医薬成分を投与することを包含し、その結果、活性医薬成分のどちらもおよび／またはその代謝産物が、同時に対象中に存在する。共投与は、個別の組成物での同時投与、個別の組成物での異なる時間における投与、または２種もしくはそれより多い活性医薬成分が存在する組成物での投与を含む。個別の組成物での同時投与、および両方の薬剤が存在する組成物での投与が好ましい。

【0148】

用語「角膜融解のリスクが低減した化合物」とは、ほぼ同じ投与量で、角膜融解を引き起こすことが公知であるＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク（例えば、Ｊｕｌｉａｎｎｅ， Ｃ．ら、「Ｃｏｒｎｅａｌ Ｍｅｌｔｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｕｓｅ ｏｆ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｔｉ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ ａｆｔｅｒ Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｇｅｒ」、（２０００年） １１８巻：１１２９～１１３２頁参照））と比べたときに、処置される患者において、角膜融解を引き起こす可能性が低い化合物を指す。式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物などの本発明の化合物は、角膜融解のリスクが低減した化合物である。

【0149】

用語「活性医薬成分」および「薬物」は、本明細書において記載されている化合物、より詳細には式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）によって記載されている化合物を含む。

【0150】

用語「ｉｎ ｖｉｖｏ」とは、対象の身体において起こる事象を指す。

【0151】

用語「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」とは、対象の身体の外側において起こる事象を指す。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、生存細胞または死細胞を使用する、細胞をベースとするアッセイを包含し、無傷細胞を使用しない細胞不含アッセイも包含してもよい。

【0152】

用語「有効量」または「治療有効量」とは、疾患処置を含むがそれに限定されない、所期の用途をもたらすのに十分な本明細書に記載されている化合物または化合物の組合せの量を指す。治療有効量は、所期の用途（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置されている対象および疾患状態（例えば、対象の体重、年齢および性別）、疾患状態の重症度、投与様式などに応じて様々になり得、これは、当業者により容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞における特定の応答（例えば、血小板の接着および／または細胞移動の低減）を誘導する用量にも適用する。特定の用量は、選択される特定の化合物、従う投薬レジメン、本化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与の時機、本化合物が投与される組織、および本化合物が運ばれる物理的送達系に応じて様々である。

【0153】

本明細書において使用される用語「治療効果」は、治療的利益および／または予防的利益を包含する。予防的効果には、疾患もしくは状態の出現を遅延させることまたはなくすこと、疾患もしくは状態の症状の発症を遅延させることまたはなくすこと、疾患もしくは状態の進行を減速させること、停止させることまたは逆転させること、あるいはそれらの任意の組合せが含まれる。

【0154】

用語「ＱＤ」、「ｑｄ」または「ｑ．ｄ．」とは、１日１回（ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ）、１日１回（ｏｎｃｅ ａ ｄａｙ）または毎日１回（ｏｎｃｅ ｄａｉｌｙ）を意味する。用語「ＢＩＤ」、「ｂｉｄ」または「ｂ．ｉ．ｄ．」は、１日２回（ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ）、１日２回（ｔｗｉｃｅ ａ ｄａｙ）または毎日２回（ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ）を意味する。用語「ＴＩＤ」、「ｔｉｄ」または「ｔ．ｉ．ｄ．」とは、１日３回（ｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ）、１日３回（ｔｈｒｅｅ ｔｉｍｅｓ ａ ｄａｙ）または毎日３回（ｔｈｒｅｅ ｔｉｍｅｓ ｄａｉｌｙ）を意味する。用語「ＱＩＤ」、「ｑｉｄ」または「ｑ．ｉ．ｄ．」は、１日４回（ｑｕａｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ）、１日４回（ｆｏｕｒ ｔｉｍｅｓ ａ ｄａｙ）、または毎日４回（ｆｏｕｒ ｔｉｍｅｓ ｄａｉｌｙ）を意味する。

【0155】

用語「薬学的に許容される塩」とは、当分野で公知の様々な有機および無機の対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成され得る。塩が由来し得る好ましい無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が含まれる。塩が由来し得る好ましい有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびサリチル酸が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成され得る。塩が由来し得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウムが含まれる。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、一級、二級および三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含む）を含む。具体例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩から選択される。用語「共結晶」とは、当分野で公知のいくつかの共結晶形成剤（ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍｅｒ）から誘導される分子複合体を指す。塩とは異なり、共結晶は、通常、共結晶と薬物との間で水素の移動を含まず、代わりに、結晶構造中の共結晶形成剤と薬物との間の水素結合、芳香族環のスタッキングまたは分散力などの分子間相互作用を含む。

【0156】

「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに不活性成分を含むことが意図される。活性医薬成分のためのそのような薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤の使用は、当分野で周知である。慣用的な薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤のいずれも、活性医薬成分と適合不能となる場合を除き、本発明の治療組成物におけるその使用が企図される。本明細書において開示されている他の薬物などの追加の活性医薬成分もまた、記載されている組成物および方法に、やはり組み込まれ得る。

【0157】

本明細書で使用する場合、用語「処置する」、「処置」および／または「処置すること」とは、疾患、障害、病的状態またはそれらの症状を治癒する、改善する、安定化するおよび／または制御することを意図した、疾患、障害、または病的状態、またはこれらの症状の管理を指すことができる。疾患、障害または病的状態を制御することに関してより具体的には、「制御」は、本明細書において列挙されている方法への応答によって評価される通り、状態の進行が存在しないことを含むことができ、この場合、このような応答とは、完全（例えば、疾患を寛解にする）であってもよく、または部分的（例えば、状態に関連する任意の症状を軽減または改善する）であってもよい。

【0158】

本明細書で使用する場合、用語「モジュレートする」および「モジュレーション」とは、生物分子（例えば、タンパク質、遺伝子、ペプチド、抗体など）についての生物活性の変化を指し、この場合、このような変化は、生物分子についての、生物活性の増加（例えば、活性の増加、アゴニスト作用、活性化、発現、上方調節および／または発現の増加）、または生物活性の低下（例えば、活性の低下、拮抗作用、抑制、脱活性化、下方調節および／または発現の低下）に関連し得る。

【0159】

特に明記しない限り、本明細書において図示されている化学構造は、１個または複数の同位体富化原子の存在においてのみ異なる、化合物が含まれることが意図される。例えば、重水素またはトリチウムにより１個または複数の水素原子が置き換えられている、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃ富化炭素によって１個または複数の炭素原子が置き換えられている化合物が、本発明の範囲内にある。

【0160】

範囲が、例えば分子量または化学式などの物理的特性または化学的特性を記載するために本明細書において使用されている場合、範囲およびその具体的な実施形態のすべての組合せおよび部分組合せが、含まれることが意図されている。用語「約」の使用は、数または数値範囲を言及する場合、言及されているその数または数値範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計的な実験誤差の範囲内）の概数であり、こうして、この数または数値範囲は様々になり得ることを意味する。ばらつきは、通常、０％～１５％、好ましくは０％～１０％、より好ましくは０％～５％の明記されている数または数値範囲である。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、例えば、記載した特徴「からなる」または「から本質的になる」、材料（ｍａｔｔｅｒ）の任意の組成物、方法またはプロセスの実施形態などのそのような実施形態を含む。

【0161】

「異性体」は、同一分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子の空間配列だけが異なる異性体、すなわち異なる立体化学配置を有する異性体である。「鏡像異性体」は、互いの重なり合わない鏡像である、一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物が、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切な場合、ラセミ混合物を表すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン－インゴルド－プレログのＲ－Ｓシステムに従い指定される。化合物は、純粋な鏡像異性体である場合、個々のキラル炭素の立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）のどちらかによって指定され得る。その絶対配置が未知の分割された化合物は、これらの化合物が、ナトリウムＤ線の波長において、平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（－）と表すことができる。ある種の本明細書において記載されている化合物は、１個または複数の不斉中心を含有し、（Ｒ）または（Ｓ）として、絶対立体化学に関して定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生じることができる。本発明の化学実体、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｍｉｘｔｕｒｅ）を含む、このようなすべての可能な異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）－異性体および（Ｓ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来の技法を使用して分割することができる。本明細書において記載されている化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的不斉の他の中心を含有している場合、および特に指定しない限り、この化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。

【0162】

「鏡像体純度」とは、本明細書で使用する場合、他の鏡像異性体に対する、特定の鏡像異性体の存在の百分率として表される、相対量を指す。例えば、（Ｒ）－または（Ｓ）－異性体配置を潜在的に有することができる化合物が、ラセミ混合物として存在する場合、鏡像体純度は、（Ｒ）－異性体または（Ｓ）－異性体のどちらか一方に関して約５０％となる。その化合物が、他方よりも優先して１つの異性体を有する場合、例えば８０％の（Ｓ）－異性体および２０％の（Ｒ）－異性体の場合、（Ｓ）－異性体に関するこの化合物の鏡像体純度は８０％である。化合物の鏡像体純度は、以下に限定されないが、キラル支持体を使用するクロマトグラフィー、偏光の回転の旋光度測定、キラル錯体もしくはＰｉｒｋｌｅの試薬を含有するランタニドを含むがそれに限定されないキラルシフト試薬を使用する核磁気共鳴分光法、またはＭｏｓｈｅｒの酸などのキラル化合物を使用する化合物の誘導体化とその後のクロマトグラフィーまたは核磁気共鳴分光法を含めた、当分野で公知のいくつかの方法で決定することができる。

【0163】

好ましい実施形態では、鏡像異性体富化組成物（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）は、その組成物のラセミ混合物よりも単位質量あたりの治療的利用性に関して、より高い効能を有する。鏡像異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラルな塩の形成および結晶化を含めた、当業者に公知の方法によって、混合物から単離することができる。または、好ましい鏡像異性体は、不斉合成により調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１年）；Ｅ． Ｌ． Ｅｌｉｅｌ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６２年）；ならびにＥ． Ｌ． ＥｌｉｅｌおよびＳ． Ｈ． Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９４年）を参照されたい。

【0164】

用語「鏡像異性体富化」および「非ラセミ」とは、本明細書で使用する場合、１つの鏡像異性体の重量％が、ラセミ組成物の対照混合物において、その１つの鏡像異性体の量よりも多い（例えば、重量で１：１より多い）、組成物を指す。例えば、（Ｓ）－鏡像異性体の鏡像異性体富化調製物は、少なくとも７５重量％など、または少なくとも８０重量％などの、（Ｒ）－鏡像異性体よりも（Ｓ）－鏡像異性体を５０重量％よりも多く有する化合物の調製物を意味する。一部の実施形態では、富化は、８０重量％よりも有意に多くなり得るが、ただし、「実質的に鏡像異性体富化」または「実質的に非ラセミの」調製物とは、少なくとも９０重量％など、または少なくとも９５重量％などの、他の鏡像異性体に対して１つの鏡像異性体を少なくとも８５重量％有する組成物の調製物を指すことを条件とする。用語「鏡像異性体として純粋な」または「実質的に鏡像異性体として純粋な」とは、単一鏡像異性体を少なくとも９８％、および反対の鏡像異性体を２％未満で含む組成物を指す。

【0165】

「部分」とは、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、多くの場合、分子に組み込まれたまたは分子に結合している、認識される化学実体である。

【0166】

「互変異性体」は、互変異性によって相互変換する構造的に異なる異性体である。「互変異性」は、異性化の形態であり、プロトトロピック互変異性、またはプロトンシフト互変異性を含み、これは、酸－塩基化学のサブセットと見なされる。「プロトトロピック互変異性」または「プロトンシフト互変異性」は、結合次数の変化、多くの場合、単結合と隣接する二重結合との相互交換を伴うプロトンの移動を含む。互変異性が可能な場合（例えば、溶液中）、互変異性体の化学的平衡に到達することができる。互変異性の一例は、ケト－エノール互変異性である。ケト－エノール互変異性の具体例は、ペンタン－２，４－ジオン互変異性体と４－ヒドロキシペンタ－３－エン－２－オン互変異性体との相互変換である。互変異性の別の例は、フェノール－ケト互変異性である。フェノール－ケト互変異性の具体例は、ピリジン－４－オール互変異性体とピリジン－４（１Ｈ）－オン互変異性体の相互変換である。

【0167】

「溶媒和物」は、薬学的に許容される溶媒の１つまたは複数の分子と物理的結合をしている化合物を指す。

【0168】

本発明の化合物はまた、例えば、化合物の多形、擬似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、立体構造多形およびアモルファス形態、ならびにそれらの混合物を含めた化合物の結晶形態およびアモルファス形態を含む。「結晶形態」および「多形」は、特定の結晶形態またはアモルファス形態を言及しない限り、例えば、多形、擬似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、立体構造多形およびアモルファス形態、ならびにそれらの混合物を含めた化合物の結晶形態およびアモルファス形態のすべてを含むことが意図されている。

【0169】

誤解を避けるために、本発明の特定の態様、実施形態または例と関連して記載されている特定の特徴（例えば、整数、特徴、値、使用、疾患、式、化合物または基）は、それらと不適合でない限り、本明細書に記載されている任意の他の態様、実施形態または例に適用可能なものとして理解されることが、本明細書において意図されている。したがって、このような特徴は、本明細書において定義されている定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれかと併せて適切な場合に使用することができる。この明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）において開示されている特徴のすべて、および／またはそのように開示されている任意の方法もしくはプロセスのステップのすべてを、任意に組み合わせて一緒にしてもよいが、特徴および／またはステップの少なくとも一部が相互に排他的となる組合せを除く。本発明は、任意の開示されている実施形態のいずれかの詳細に限定されない。本発明は、この明細書に開示されている特徴の、任意の新規な１つまたは新規な組合せ（任意の添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）、またはそのように開示されている任意の方法もしくはプロセスのステップの任意の新規な１つ、または任意の新規な組合せに展開する。

【0170】

さらに、本明細書で使用する場合、用語「約」は、寸法、サイズ、製剤、パラメータ、形状および他の量、および特徴が、正確ではなく正確である必要がない（ａｒｅ ｎｏｔ ａｎｄ ｎｅｅｄ ｎｏｔ ｂｅ ｅｘａｃｔ）が、近似であってよく、かつ／または、所望の場合、公差（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、換算係数、四捨五入、測定誤差など、および当業者に公知の他の因子を反映して、より大きくもしくはより小さくてもよいことを意味する。一般に、寸法、サイズ、製剤、パラメータ、形状または他の量または特徴は、明示的にこのように明記されているか否かにかかわらず、「約」または「ほぼ」である。非常に異なるサイズ、形状および寸法の実施形態は、記載されている配列（ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を使用することができることが留意される。

【0171】

さらに、移行用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、元の形態および補正形態の添付の特許請求の範囲において使用する場合には、存在する場合には列挙されていないさらなる特許請求の範囲の要素またはステップが特許請求の範囲の範囲から除外されているものに関する特許請求の範囲の範囲を規定する。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、包括的またはオープンエンドであることを意図しており、任意の追加的な、列挙されていない要素、方法、ステップまたは物質材料を除外しない。用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、特許請求の範囲に指定されているもの以外の任意の要素、ステップまたは材料、および後者の場合、指定材料（複数可）に関連する通常の不純物を除外する。用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、指定された要素、ステップまたは材料（複数可）、および実質的に基本的かつ新規な特許請求されている発明の特徴（複数可）に影響を及ぼさないものに、特許請求の範囲の範囲を制限する。本発明の実施形態はすべて、代替的に、移行用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」のいずれかによって、より具体的に定義することができる。

【0172】

用語「レーシック（ＬＡＳＩＫ）」は、本明細書で使用する場合、レーザー角膜切削形成術の頭字語である。これは、角膜がその光学出力を変化させるよう再形成される（ｒｅｓｈａｐｅｄ）、屈折矯正手術のタイプである。具体的には、角膜のディスクが、フラップとして持ち上げられ、エキシマレーザーを使用して、角膜組織の中間層を再形成して、手術による平坦化を生じさせる。レーシック手術は、近視、遠視および乱視の矯正のために使用されてもよい。

【0173】

用語「アシル」は、当分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－によって表される基を指す。

【0174】

用語「アシルアミノ」は、当分野で認識されており、アシル基で置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－によって表すことができる。

【0175】

用語「アシルオキシ」は、当分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－によって表される基を指す。

【0176】

用語「アルコキシ」とは、アルキル基、好ましくはそれに結合している酸素を有する低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが含まれる。

【0177】

用語「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表すことができる。

【0178】

用語「アルケニル」とは、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含むことが意図されており、後者の置換アルケニルは、アルケニル基の１個または複数の炭素上の水素を置き換えた置換基を有するアルケニル部分を指す。このような置換基は、１つまたは複数の二重結合に含まれている、または含まれていない１個または複数の炭素上に存在し得る。さらに、このような置換基は、安定性により許されない場合を除いて、以下に議論されている通り、アルキル基について企図されているものすべてを含む。例えば、１個または複数のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図される。

【0179】

「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和な直鎖または分岐の非芳香族炭化水素である。通常、直鎖または分岐アルキル基は、特に定義しない限り、１～約２０個、好ましくは１～約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分岐アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが含まれる。Ｃ_１～Ｃ_６直鎖または分岐アルキル基はまた、「低級アルキル」基とも称される。

【0180】

さらに、本明細書、実施例および特許請求の範囲の全体を通じて使用されている用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は、「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を含むことが意図されており、後者の置換アルキルは、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上の水素を置き換えた置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基は、特に指定しない場合、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオフォーメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族部分もしくは複素芳香族部分を含むことができる。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適切な場合、それ自体が置換され得ることが当業者により理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）およびシリル基の置換形態および非置換形態、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレートおよびエステルを含む）、－ＣＦ_３、－ＣＮなどを含むことができる。例示的な置換アルキルは、以下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、－ＣＦ_３、－ＣＮなどによりさらに置換され得る。

【0181】

用語「Ｃ_ｘ～ｙ」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシなどの化学部分に関連して使用される場合、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことが意図される。例えば、用語「Ｃ_ｘ～ｙアルキル」とは、トリフルオロメチルおよび２，２，２－トリフルオロエチル（ｔｉｒｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）などのハロアルキル基を含めた、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基を含めた、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。Ｃ_０アルキルは、この基が末端位に存在する場合、水素を、内部に存在する場合、結合を示す。用語「Ｃ_２～ｙアルケニル」および「Ｃ_２～ｙアルキニル」は、長さが類似しており、上で記載したアルキルに置換している可能性があり、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する、置換または非置換の不飽和脂肪族基を指す。

【0182】

用語「アルキルアミノ」とは、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。

【0183】

用語「アルキルチオ」とは、本明細書で使用する場合、アルキル基で置換されているチオール基を指し、一般式アルキルＳ－によって表すことができる。

【0184】

用語「アルキニル」とは、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことが意図されており、後者の置換アルキニルは、アルキニル基の１個または複数の炭素上の水素を置き換えた置換基を有するアルキニル部分を指す。このような置換基は、１つまたは複数の三重結合に含まれている、または含まれていない１個または複数の炭素上に存在し得る。さらに、このような置換基は、安定性により許されない場合を除いて、上で議論されている通り、アルキル基について企図されているものすべてを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。

【0185】

用語「アミド」とは、本明細書で使用する場合、基

【化15】

（式中、Ｒ^１０はそれぞれ、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ^１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成する）を指す。

【0186】

用語「アミン」および「アミノ」は、当分野で認識されており、非置換および置換アミンの両方ならびにそれらの塩、例えば、

【化16】

（式中、Ｒ^１０はそれぞれ、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ^１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成する）によって表すことができる部分を指す。

【0187】

用語「アミノアルキル」とは、本明細書で使用する場合、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。

【0188】

用語「アラルキル」とは、本明細書で使用する場合、アリール基で置換されているアルキル基を指す。

【0189】

用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、環の原子がそれぞれ炭素である置換または非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、環は、５～７員の環、より好ましくは６員環である。用語「アリール」はまた、２つまたはそれより多い環式環を有する多環式環系であって、２個またはそれより多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが、芳香族である、例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る、多環式環系も含む。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどを含む。

【0190】

用語「カルバメート」は、当分野で認識されており、基

【化17】

（式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、またはアルキル基などのヒドロカルビル基を表すか、またはＲ^９およびＲ^１０は、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成する）を指す。

【0191】

用語「炭素環」および「炭素環式」とは、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和環を指す。この用語である炭素環は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５～７員の単環式および８～１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。炭素環は、１個、２個もしくは３個、またはそれより多い原子が、２つの環の間を共有する、二環式分子を含む。用語「縮合炭素環」とは、環のそれぞれが、他の環と２個の隣接原子を共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばフェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンに縮合していてもよい。価数が許容した場合、飽和環、不飽和環および芳香族二環式環の任意の組合せが、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」には、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ－３－エン、ナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。例示的な縮合炭素環には、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エンが含まれる。「炭素環」は、水素原子を有することが可能な、任意の１つまたは複数の位置において、置換されていてもよい。

【0192】

「シクロアルキル」基は、完全に飽和な環式炭化水素である。「シクロアルキル」には、単環式環および二環式環が含まれる。通常、単環式シクロアルキル基は、特に定義しない限り、３～約１０個の炭素原子、より典型的には、３～８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。シクロアルキルには、１個、２個もしくは３個、またはそれより多い原子が、２つの環の間で共有されている、二環式分子を含む。用語「縮合シクロアルキル」とは、環のそれぞれが、他の環と２個の隣接原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を含有する環式炭化水素である。

【0193】

用語「カルボシクリルアルキル」とは、本明細書で使用する場合、炭素環基で置換されているアルキル基を指す。

【0194】

用語「カーボネート」は、当分野で認識されており、基－ＯＣＯ_２－Ｒ^１０を指し、Ｒ^１０は、ヒドロカルビル基を表す。

【0195】

用語「カルボキシ」は、本明細書で使用する場合、式－ＣＯ_２Ｈによって表される基を指す。

【0196】

用語「エステル」は、本明細書で使用する場合、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０を指し、Ｒ^１０は、ヒドロカルビル基を表す。

【0197】

用語「エーテル」とは、本明細書で使用する場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結しているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称であってもよく、または非対称であってもよい。エーテルの例には、以下に限定されないが、複素環－Ｏ－複素環およびアリール－Ｏ－複素環が含まれる。エーテルは、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表すことができる、「アルコキシアルキル」基を含む。

【0198】

用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含む。

【0199】

用語「ヘトアラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」とは、本明細書で使用する場合、ヘタリール基（ｈｅｔａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）で置換されているアルキル基を指す。

【0200】

用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子の飽和鎖または不飽和鎖を指し、ここでは、２個のヘテロ原子は隣接していない。ヘテロアルキルの例には、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシアルキルおよびアルキルアミノアルキルが含まれる。

【0201】

用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」は、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５～７員の環、より好ましくは５～６員の環を含み、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」はまた、２つまたはそれより多い環式環を有する多環式環系であって、２個またはそれより多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが、複素芳香族であり、例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る、多環式環系も含む。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが含まれる。

【0202】

用語「ヘテロ原子」とは、本明細書で使用する場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。

【0203】

用語「ヘテロシクリル」、「複素環」および「複素環式」は、置換または非置換の非芳香族環構造、好ましくは３～１０員の環、より好ましくは３～７員の環を指し、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。用語「ヘテロシクリル」および「複素環式」はまた、２つまたはそれより多い環式環を有する多環式環系であって、２個またはそれより多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが、複素環式であり、例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る、多環式環系も含む。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが含まれる。

【0204】

用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、本明細書で使用する場合、複素環基で置換されているアルキル基を指す。

【0205】

用語「ヒドロカルビル」とは、本明細書で使用する場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有していない炭素原子を介して結合している基であって、かつ、通常、少なくとも１つの炭素－水素結合、および主要炭素骨格を有しているが、必要に応じてヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジルおよびトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的とする場合、ヒドロカルビルと考えられるが、アセチル（これは、連結炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（これは、炭素を介してではなく、酸素を介して連結されている）などの置換基はそうではない。ヒドロカルビル基には、以下に限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびそれらの組合せが含まれる。

【0206】

用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書で使用する場合、ヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。

【0207】

用語「低級」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシなどの化学部分と関連して使用する場合、置換基中に１０個またはそれより少ない、好ましくは６個またはそれより少ない非水素原子が存在する基を含むことが意図されている。「低級アルキル」は、例えば、１０個またはそれより少ない、好ましくは６個またはそれより少ない炭素原子を含有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、本明細書において定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシ置換基は、それらが、単独で現れるか、または列挙したものの中で、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルなどの他の置換基との組合せで現れるかにかかわらず、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシである（この場合、例えば、アリール基内の原子は、アルキル置換基中の炭素原子を数える場合には、数に入れない）。

【0208】

用語「ポリシクリル」、「多環」および「多環式」とは、２つまたはそれより多い環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリル）を指し、２個またはそれより多い原子は、２つの隣接環に共通であり、例えば、環は、「縮合環」である。多環の環の各々は、置換され得るか、または置換され得ない。ある特定の実施形態では、多環の各環は、環中に、３～１０個、好ましくは５～７個の原子を含有する。

【0209】

用語「シリル」とは、ケイ素部分であって、それに結合している３つのヒドロカルビル部分を有するケイ素部分を指す。

【0210】

用語「シリルオキシ」とは、酸素部分であって、それに結合しているシリルを有する酸素部分を指す。

【0211】

用語「置換されている」とは、骨格の１個または複数の炭素上の水素を置き換えている置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、このような置換が、置換されている原子および置換基の許容される価数に従うこと、およびこの置換が、例えば、転位、環化、脱離などによるなど変換を自発的に受けない安定な化合物になるという暗黙の前提を含むことが理解されよう。本明細書で使用する場合、用語「置換されている」は、有機化合物の許容される置換基をすべて含むことが企図されている。広い態様では、許容される置換基は、有機化合物の、非環式および環式の、分岐および非分岐の、炭素環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物について１つまたは複数であり得、同じでも異なってもよい。本発明の目的として、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の価数を満足する、本明細書に記載されている有機化合物の任意の許容される置換基を有することができる。置換基は、本明細書に記載されている任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素芳香族部分を含むことができる。置換基は、適切な場合、それ自体が置換され得ることが当業者により理解されよう。「非置換」として具体的に明記しない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換されている変異体（ｖａｒｉａｎｔ）を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、置換変異体と非置換変異体の両方を暗示的に含む。

【0212】

用語「サルフェート」は、当分野で認識されており、基－ＯＳＯ_３Ｈまたは薬学的に許容されるその塩を指す。

【0213】

用語「スルホンアミド」は、当分野で認識されており、一般式

【化18】

によって表される基を指し、

【0214】

式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、またはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、またはＲ^９およびＲ^１０は、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成する。

【0215】

用語「スルホキシド」は、当分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^１０を指し、Ｒ^１０は、ヒドロカルビルを表す。

【0216】

用語「スルホネート」は、当分野で認識されており、基ＳＯ_３Ｈまたは薬学的に許容されるその塩を指す。

【0217】

用語「スルホン」は、当分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^１０を指し、Ｒ^１０は、ヒドロカルビルを表す。

【0218】

用語「チオアルキル」とは、本明細書で使用する場合、チオール基で置換されているアルキル基を指す。

【0219】

用語「チオエステル」は、本明細書で使用する場合、基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１０または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^１０を指し、Ｒ^１０は、ヒドロカルビルを表す。

【0220】

用語「チオエーテル」は、本明細書で使用する場合、酸素が硫黄により置き換えられている、エーテルと等価である。
用語「ウレア」は、当分野で認識されており、一般式

【化19】

によって表すことができ、

【0221】

式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、またはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、または存在するどちらかのＲ^９が、Ｒ^１０および介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成する。

【0222】

「保護基」とは、分子中の反応性官能基に結合している場合、この官能基の反応性をマスクする、低減するまたは防止する原子の群を指す。通常、保護基は、合成の過程に、所望に応じて、選択的に除去することができる。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹ、ならびにＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、１～８巻、１９７１～１９９６頁、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基には、以下に限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが含まれる。代表的なヒドロキシル保護基には、以下に限定されないが、ヒドロキシル基が、アシル化（エステル化）されている、またはベンジルエーテルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル（エチレングリコール誘導体およびプロピレングリコール誘導体など）およびアリルエーテルなどアルキル化されているかのどちらかのものが含まれる。

【0223】

本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計学的試料において、未処置対照試料に対して、処置した試料における、障害または状態の発生を低減する化合物、または未処置対照試料に対して、障害もしくは状態の発症を遅延させる、または障害もしくは状態のうちの１つまたは複数の症状の重症度を低減する化合物を指す。例えば、感染を予防する化合物は、感染の頻度を低減することができる、および／または感染の重症度を低減することができる。

【0224】

用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、予防的および／または治療的処置を含む。用語「予防的または治療的」処置は、当分野で認識されており、主題の組成物の１つまたは複数の宿主への投与を含む。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状況（ｓｔａｔｅ））の臨床徴候の前に投与する場合、この処置は予防的（すなわち、処置は、望ましくない状態の発症から宿主を保護する）である一方、望ましくない状態の徴候後に投与する場合、この処置は、治療的（すなわち、処置は、存在する望ましくない状態またはその副作用を低減する、改善するまたは安定化するよう意図されている）である。

【0225】

語句「共同投与」および「一緒に投与した」は、２種またはそれより多い異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指し、こうして、第２の化合物が、先に投与した治療用化合物が、身体中で依然として有効である間に投与される（例えば、２つの化合物が、患者に同時に有効であり、これは、２つの化合物の相乗効果を含むことができる）。例えば、異なる治療用化合物が、同一製剤中または個別の製剤中のどちらかで、同時にまたは逐次のどちらかで投与することができる。ある特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに、１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間または１週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の複合効果から利益を得ることができる。

【0226】

用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療活性剤（例えば、表１から選択される化合物）に変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、望ましい分子を表わす生理的条件下で加水分解される、１つまたは複数の選択された部分を含ませることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールもしくはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）が、本発明の好ましいプロドラッグである。ある特定の実施形態では、上で表される製剤において、表１から選択される、本化合物の一部またはすべてが、対応する好適なプロドラッグにより置き換えられることができ、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルまたはカーボネートとして存在するか、または親化合物中に存在するカルボン酸は、エステルとして存在する。

【0227】

用語「アゴニスト」、「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、化学化合物（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）（有機化合物または無機化合物、化学化合物の混合物など）、生物学的マクロ分子（その一部を含む、核酸、抗体、ならびにヒト化抗体、キメラ抗体およびヒト抗体およびモノクローナル抗体、タンパク質またはその一部、例えば、ペプチド、脂質、炭水化物など）、または細菌、植物、真菌または動物細胞もしくは組織などの生物学的材料から作製される抽出物を表すため、本明細書において使用される。それらは、例えば、その構造が公知の作用剤（ａｇｅｎｔ）、およびその構造が未知の作用剤を含む。アゴニストは、タンパク質の活性を増加させる作用剤を指す。
医薬組成物

【0228】

本発明の組成物および方法は、ドライアイ疾患、炎症、疼痛または結膜炎などの眼の状態を有する患者などの、処置することを必要とする個体を処置するために利用することができる。ある特定の実施形態では、個体は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物などの哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与されると、組成物または化合物は、例えば、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として好ましくは投与される。薬学的に許容される担体は、当分野で周知であり、例えば、水または生理的緩衝食塩水（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）などの水溶液、またはグリコール、グリセロールなどの他の溶媒もしくはビヒクル、オリーブ油などの油、または注射可能な有機エステルを含む。好ましい実施形態では、このような医薬組成物がヒト投与、特に侵襲的な投与経路（すなわち、上皮バリアを経由する輸送または拡散を回避する注射などの経路）向けである場合、この水溶液は、発熱物質不含である、または実質的に発熱物質不含である。本組成物はまた、点眼剤などの局所投与に好適な溶液で存在することができる。

【0229】

薬学的に許容される担体は、例えば本発明の化合物などの化合物を安定化する、その溶解度を増加させる、またはその吸収を増加させるよう作用する、生理的に許容される作用剤を含有することができる。このような生理学的に許容される作用剤は、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤を含む。生理学的に許容される作用剤を含めた、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または医薬組成物は、自己乳化性薬物送達系または自己マイクロ乳化性薬物送達系であり得る。医薬組成物（調製物）はまた、その中に、例えば本発明の化合物を組み入れることができる、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであり得る。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、作製することおよび投与することが比較的、簡単な、非毒性の生理学的に許容され、かつ代謝可能な担体である。

【0230】

薬学的に許容される抗酸化剤のさらなる例には、以下：（１）例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；および（３）例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤などが含まれる。

【0231】

語句「薬学的に許容される」は、本明細書において使用され、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、正当な利益／リスク比に見合う、そのような化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。

【0232】

語句「薬学的に許容される担体」とは、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物、または液体もしくは固体充填剤などのビヒクル、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を包含することができる。担体はそれぞれ、製剤の他の成分と適合性である、および患者に有害でないという意味において、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料の一部の例には、以下：（１）プロピレングリコールなどのグリコール、（２）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、（３）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（５）発熱物質不含水、（６）等張食塩水、（７）リンゲル溶液、（８）エチルアルコール、（９）リン酸緩衝溶液、および（１０）医薬製剤で使用される他の非毒性の適合性物質が含まれる。

【0233】

医薬組成物（調製物）は、例えば、眼内（例えば、眼内注射により）、および局所（例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤として、または点眼剤として）を含めた、いくつかの投与経路のいずれかによって対象に投与することができる。ある特定の実施形態では、化合物は、滅菌水中で単純に溶解させてもよく、または懸濁させてもよい。適切な投与経路、およびそれに好適な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号および同第４，１７２，８９６号、ならびにその中に引用されている特許中に見出すことができる。

【0234】

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を、担体、および必要に応じて１つまたは複数の補助成分と組み合わせるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、または微粉砕固体担体と、またはその両方と均一かつ緊密に組み合わせることにより調製される。

【0235】

局所投与向け剤形は、点眼剤などの眼科用製剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下において、薬学的に許容される担体、および例えば塩化ベンザルコニウムとして、必要とされ得る任意の保存剤またはバッファと混合されてもよい。

【0236】

本発明の医薬組成物中で使用することができる、好適な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）および好適なそれらの混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。

【0237】

これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤などのアジュバントを含有することもできる。微生物の作用の予防は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの含有によって確実にされ得る。例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含ませることがやはり望ましいことがある。

【0238】

本発明の方法における使用の場合、活性化合物は、それ自体が投与され得、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば０．１～９９．５％（より好ましくは、０．５～９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として投与され得る。

【0239】

医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者への毒性なしに、特定の患者、組成物および投与形式に対する所望の治療的応答を実現するための有効な活性成分の量が得られるよう様々であり得る。

【0240】

選択した投与量レベルは、使用した特定の化合物または化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、使用される特定の化合物（複数可）の排出速度、処置期間、他の薬物、使用される特定の化合物（複数可）との組合せで使用される化合物および／もしくは材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的健康状態および以前の病歴、ならびに医療分野において周知の因子などを含めた、様々な因子に依存する。

【0241】

当分野において通常の技量を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、上記医師または獣医師であれば、所望の治療効果を実現するために必要とするよりも少ないレベルで医薬組成物または化合物の投与を開始し、所望の効果が実現されるまで、投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。上記化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢および病歴によって、様々となることが一般に理解される。有効量に影響を及ぼす他の因子は、以下に限定されないが、患者の状態の重症度、処置される障害、化合物の安定性、および所望の場合、本発明の化合物と一緒に投与される別のタイプの治療剤を含むことができる。より多量の全用量を、薬剤の複数回投与により送達することができる。効力および投与量を決定するための方法は、当業者に公知である（参照により本明細書に組み込まれている、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら、（１９９６年） Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 第１３版、１８１４～１８８２頁）。

【0242】

一般に、本発明の組成物および方法において使用される活性化合物の好適な日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量となる化合物の量となろう。このような有効用量は、一般に、上で記載されている因子に依存するであろう。

【0243】

所望の場合、活性化合物の有効な日用量は、１日を通して、必要に応じて単位剤形で、適切な時間間隔で別々に投与される１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分またはそれより多い部分用量として投与されてもよい。本発明のある特定の実施形態では、活性化合物は、毎日２回または３回、投与されてもよい。好ましい実施形態では、活性化合物は、毎日１回、投与される。

【0244】

この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、およびウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなどの他の哺乳動物、ならびに一般に家禽およびペットを含めた、必要な任意の動物である。

【0245】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用され得るか、または別のタイプの治療剤と一緒に投与されてもよい。ある特定の実施形態では、様々な式Ｉの化合物は、互いに、または眼の状態の処置に好適な他の薬剤と一緒に投与されてもよい。例えば、以下の薬剤、または薬剤のクラス：ドキソサイクリン；デコサヘキサン酸；血管新生阻害剤、例えばＶＥＧＦ阻害剤（ペガプタニブナトリウム、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ＡＶ－９５１、バンデタニブ、セマキサニブ、ＣＢＯ－Ｐ１１、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブおよびＴＩＭＰ３など）；麻酔剤および鎮痛剤（ｐａｉｎ ｋｉｌｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（リドカインおよび関連化合物およびベンゾジアゼパムおよび関連化合物など）；抗がん剤（５－フルオロウラシル、アドリアマイシン、マイトマイシンおよび関連化合物など）；抗炎症剤（６－マンノースリン酸（６－ｍａｎｎｏｓｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）など）；抗真菌剤（フルコナゾールおよび関連化合物など）；抗ウイルス剤（ホスホモノギ酸三ナトリウム、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ＤＤＩ、ＤＤＣおよびＡＺＴなど）；細胞輸送／移動切迫剤（ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｉｍｐｅｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢおよび関連化合物など）；抗緑内障薬（例えば、ベータ遮断薬：チモロール、ベタキソール、アテナロール（ａｔｅｎａｌｏｌ）など）；プロスタグランジン（例えば、ラタノプロストおよびトラボプロストなど）；免疫学的応答改質剤（ムラミルジペプチドおよび関連化合物など）；ペプチドおよびタンパク質（シクロスポリン、インスリン、成長ホルモン、インスリン関連成長因子、神経成長因子（必要に応じて、デコサヘキサン酸とさらに組み合わされて）、熱ショックタンパク質および関連化合物など）；エストロゲン処置；抗ヒスタミン薬（ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デブロムフェニラミン（ｄｅｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、デクスクロルフェニラミン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、トリペレナミン、トリポリジン、メトジラジン、ブロモジフェンヒドラミン、プロメタジン、アザタジン、シプロヘプタジン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン（ｄｏｘｙｌａｍｉｎｅ）、トリメプラジン、フェニンダミン、ケトチフェン、ヒドロキシジン、タジフィリン、テメラスチン、メクリジン、アクリバスチン、セタスチン、オキサトミド、メキタジン、レボカバスチン、ロドキサミド、ロカスチン、フェニンダミン、アゼラスチン、およびエバスティン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、アステミゾール、ノルアステミゾール、デスメチルアステミゾール、セチリジン、アクリバスチンおよびテメラスチンなど）；コルチコステロイド（デキサメタゾン、デキサメタゾン２１－ホスフェート、フルオロメトロン、メドリゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリミノロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１－ホスフェート、酢酸プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、デフラザコート、ハロメタゾン、チキソコルトール、プレドニリデン（２１－ジエチルアミノアセテート）、プレドニバル、パラメサゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン、マジプレドン、イソフルプレドン、酢酸ハロプレドン、ハルシノニド、ホルモコルタール、フルランドレノリド、フルプレドニゾロン、酢酸フルプレドニジン（ｆｌｕｒｐｒｅｄｎｉｄｉｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸フルペロロン、フルオコルトロン、フルオコルチンブチル、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルメタゾン、フルドロコルチゾン、フルクロリニド、フルオロメタロン、エノキソロン、ジフルプレドナート、ジフルコルトロン、二酢酸ジフロラゾン、デスオキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ）（デスオキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｙｍｅｔｈａｓｏｎｅ））、デゾニド、デスシノロン、コルチバゾール、コルチコステロン、コルチソン、クロプレドノール、クロコルトロン、クロベタゾン、クロベタゾール、クロロプレドニゾン、カフェストール、ブデソニド、ベクロメタゾン、アムシノニド、アロプレグナンアセトニド、アルクロメタゾン、２１－アセトキシプレグネノロン、トラロニド、酢酸ジフロラゾン、デアシルコルチバゾール、ＲＵ－２６９８８、ブデソニドおよびデアシルコルチバゾールオキセタノンなど）が、式Ｉの化合物と一緒に投与されてもよい。上で引用されているコルチコステロイドはすべて、公知化合物である。上記化合物に関するさらなる情報は、例えば、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第１３版（２００１年）、およびその中に引用されている刊行物に見出すことができ、それらの全内容は、参照により本明細書に組み込まれている。ある特定の実施形態では、コルチコステロイドは、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾンおよび関連化合物またはそれらの任意の組合せ、および炭酸脱水酵素（ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｎｈｙｄａｚｅ）阻害剤から選択される。

【0246】

式Ｉの化合物と一緒に投与されてもよい薬剤のさらなる例または薬剤のクラスには、以下：抗酸化剤（ＯＴ－５５１など）；ＩＬ－２Ｒα受容体を標的とする薬剤（ダクリズマブなど）；ＴＮＦαアンタゴニスト（インフリキシマブなど）；抗生物質（シロリムスなど）；ニコチンアンタゴニスト（メカミラミンなど）；ステロイド（酢酸アネコルタブなど）；光線力学療法による光増感剤（ベルテポルフィンなど）；ＰＧＥ１（例えば、アルプロスタジル）；合成レチノイド（フェンレチニドなど）；炭酸脱水酵素阻害剤（アセタゾラミドなど）；Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト（デヌホソル四ナトリウムおよびジクアホソルなど）；インターフェロン（インターフェロンベータなど）；ＮＳＡＩＤ（ブロムフェナクおよびネパフェナクなど）；抗ＶＥＧＦ剤（ＥＹＥ００１、ＶＥＧＦ－トラップ、ベバシラニブおよびバタラニブなど）；抗ＶＥＧＦ剤／キナーゼメディエーター（ＴＧ１００８０１など）；抗血管新生剤（ＡＧ－０１３，９５８および乳酸スクアラミンなど）；およびｓｉＲＮＡ（ＣＡＮＤ５およびＡＧＮ２１１７４５など）が含まれる。

【0247】

式Ｉの化合物と一緒に投与されてもよい薬剤のさらなる例または薬剤のクラスには、以下：ＤＥ－１０４；ＰＦ－０４２１７３２９；ＰＦ－０３１８７２０７；ＡＬ３７８０７；ＯＰＣ－１２７５９；化学治療剤（マイトマイシンＣなど）；プロスタグランジンの合成構造アナログ（ビマトプロストなど）；アルファ２アゴニスト（ブリモニジンなど）；炭酸脱水酵素阻害剤（ドルゾラミドＨＣｌなど）；プロスタグランジン誘導体およびアナログ（タフルプロストおよびトラボプロストなど）；ＮＭＤＡアンタゴニスト（メマンチンなど）；ヒアルロン酸（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム）；コルチコステロイド（ロテプレドノールエタボネート、ジフルプレドナートおよびリメキソロンなど）；抗生物質（ドキシサイクリンなど）；ムチンを増加させる薬剤（エカベトおよびレバミピドなど）；潤滑剤（カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびグリセリンとの組合せなど）；Ａ３アデノシン受容体アゴニスト（ＣＦ－１０１など）；免疫モジュレーター（サリドマイドなど）；ＴＮＦαアンタゴニスト（エタネルセプトなど）；タンパク質キナーゼＣ－ｂ阻害剤（ルボキシスタウリンなど）；免疫抑制剤（シロリムスなど）；ＰＡＲＰ阻害剤（ＡＧ－０１４６９９など）；神経保護性血栓溶解剤（マイクロプラスミンなど）；ヒアルロニダーゼ；酸化剤（カルバミドなど）；ソマトスタチンアナログ（オクトレオチド酢酸塩など）；アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（カンデサルタンシレキセチルなど）；疾患修飾性抗リウマチ薬（レフルノミドなど）；ＡＥＢ０７１；ＴＮＦアンタゴニスト（アダリムバブなど）；ＣＤ１１アンタゴニスト（エファリズマブなど）；カルシニューリン阻害剤（ＬＸ２１１など）；インターフェロン（インターフェロンα－２ａなど）；およびヒトアルファフェトプロテイン（ＭＭ－０９３など）が含まれる。

【0248】

上記の薬剤に加えて、局部もしくは全身の生理学的または薬理学的に有益な効果を生じるよう、他の薬剤が眼およびその周辺組織への投与に好適である。このような薬剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与され得る。このような薬剤の例には、神経保護剤（ニモジピンおよび関連化合物など）；抗生物質（テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシンおよびエリトロマイシンなど）；抗細菌薬（スルホンアミド、スルファセタミド、スルファメチゾールおよびスルフィソキサゾールなど）；抗ウイルス薬（イドクスウリジンを含む）；他の抗細菌剤（ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムなど）；抗アレルギー薬（アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、ピリラミンおよびプロフェンピリダミンなど）；充血除去薬（フェニルエフリン、ナファゾリンおよびテトラヒドロゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｚｏｌｉｎｅ）など）；縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ剤（ピロカルピン、サリチル酸エセリン、カルバコール、フルオロリン酸ジイソプロピル、ホスホリンヨウ素および臭化デメカリウムなど）；散瞳薬（アトロピン硫酸塩、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピンおよびヒドロキシアンフェタミンなど）；交感神経興奮薬（エピネフリンなど）；およびＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈａｎｓ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５年）に記載されているものなどのプロドラッグが含まれる。他の薬剤が何であるかについては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、ＵＳＡ、１９８５年）などの任意の標準薬学教科書を参照することができる。

【0249】

一部の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、コルチコステロイドと一緒に投与されてもよい。

【0250】

一部の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、抗生物質と一緒に投与されてもよい。

【0251】

一部の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、抗ヒスタミン薬と一緒に投与されてもよい。

【0252】

ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、眼の状態の処置に好適な非化学的方法と一緒に投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、レーザー処置（例えば、光凝固または光線力学療法）、黄斑移動術と一緒に、またはデバイス（例えば、ブリモニジン酒石酸塩埋込物）と一緒に投与されてもよい。

【0253】

ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、抗ＶＧＥＦ剤と一緒に投与されてもよい。

【0254】

ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、マイトマイシンＣなどの抗増殖剤と一緒に投与されてもよい。

【0255】

本発明は、本発明の組成物および方法において、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。ある特定の実施形態では、本発明の企図されている塩には、以下に限定されないが、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩またはテトラアルキルアンモニウム塩が含まれる。ある特定の実施形態では、本発明の企図されている塩には、以下に限定されないが、Ｌ－アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リシン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。ある特定の実施形態では、本発明の企図されている塩には、以下に限定されないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩が含まれる。

【0256】

薬学的に許容される酸付加塩はまた、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどによるなどの様々な溶媒和物として存在することができる。このような溶媒和物の混合物も調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒、調製または結晶化の溶媒に固有のもの、またはこのような溶媒に対して外来のものに由来することができる。

【0257】

用語「薬学的に許容される塩基付加塩」は、本明細書で使用する場合、任意の酸化合物の任意の非毒性の有機塩基付加塩または無機塩基付加塩を意味する。好適な塩を形成する例示的な無機塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウムが含まれる。好適な塩を形成する例示的な有機塩基には、メチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンまたはアンモニアなどの、脂肪族有機アミン、脂環式有機アミンまたは芳香族有機アミンが含まれる。適切な塩の選択は、当業者に公知である。

【0258】

一実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、ＮＳＡＩＤ誘導体化合物であり得る。

【0259】

ＮＳＡＩＤは、２つの理由のため、ＤＥＤの処置に使用されない。第１に、ＮＳＡＩＤが効果的である証拠が存在しない。第２に、ＮＳＡＩＤは、ひどい眼の副作用、最も顕著には角膜融解と関連する。実際に、ＮＳＡＩＤは、ＤＥＤを有する患者には禁忌である。

【0260】

局所の眼科用ＮＳＡＩＤの中で最も危険な合併症が、角膜融解である。角膜融解は、角膜上皮が深刻に損傷を受けている、または失われている状態であり、角膜間質（これは、コラーゲンから主になる）の菲薄化を伴う。この間質の進行性菲薄化は、主に屈折異常により失明、または感染症などのその後の合併症から眼自体の喪失にさえ至る恐れがある、眼の穿孔をもたらすことがある。角膜融解は、眼の手術後、および角膜表面に対する炎症または他の損傷の状況で、通常、起こる。しかし、角膜融解は、炎症または他の損傷の非存在下で起こることがある。

【0261】

一般に、角膜がＤＥＤによって既に損なわれていると、角膜融解のリスクが増加するので、オピニオンリーダーは、眼科においてＮＳＡＩＤを使用することに細心の注意を払うことを推奨しており、ＤＥＤにおけるＮＳＡＩＤの使用を推奨していない。

【0262】

一実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、ＮＳＡＩＤ誘導体である式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。

【0263】

一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩの化合物：

【化20】

または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。

【0264】

一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶの化合物：

【化21】

または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。

【0265】

式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第８，２３６，８２０号に記載されている。

【0266】

例えば、式ＩＩＩの化合物（ＰＳ）は、ＮＳＡＩＤスリンダクの誘導体である。したがって、それは、ＤＥＤの処置において無効または禁忌のいずれかであると予想されるかもしれない。

【0267】

一部の実施形態では、式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物は、角膜、強膜、および網膜に接触する結膜のうちの１つまたは複数に浸透することができる。

【0268】

しかし、ＰＳはＤＥＤの処置に効果的かつ安全である。特に、ＰＳは、ＤＥＤを処置するのに有効な用量で、およびその期間にわたって投与されると、角膜融解を引き起こさない。

【0269】

ＰＳは、眼の痛みに対する鎮痛薬としてもやはり効果的であり、安全である。ＰＳは、慣用的なＮＳＡＩＤとして挙動しないので、ＰＳは、例えば、ケトロラクなどの眼科用ＮＳＡＩＤによって示される有益な鎮痛特性を失うことが予期される。しかし、ＰＳは、眼組織において、強力な鎮痛作用を示す。

【0270】

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている疾患および状態の処置において使用するための医薬組成物を提供する。

【0271】

医薬組成物は、治療有効量の本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を活性成分として提供するよう、通常、製剤化されている。

【0272】

一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、追加の活性剤を含むことができる。一部の実施形態では、追加の活性剤は、抗生物質、シクロスポリンおよびリフィテグラストのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0273】

通常、本医薬組成物はまた、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含む。

【0274】

上に記載されている医薬組成物は、好ましくは、ドライアイ疾患または糖尿病性網膜症などの眼の状態または疾患の処置において使用するためのものである。

【0275】

一部の実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の濃度は、例えば、医薬組成物の１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ）未満である。

【0276】

一部の実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の濃度は、独立して、医薬組成物の９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ）より高い。

【0277】

一部の実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の濃度は、医薬組成物の約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％～約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％または約１％～約１０％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ）の範囲にある。

【0278】

一部の実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の濃度は、医薬組成物の約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ）の範囲にある。

【0279】

一部の実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇに等しいか、またはこれらより少ない。

【0280】

一部の実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇまたは１０ｇより多い。

【0281】

本発明により提供される化合物はそれぞれ、広い投与量範囲にわたり有効である。例えば、成人ヒトの処置において、独立して１日あたり０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇの範囲にわたる投与量、および、１日あたり、５～４０ｍｇが、使用され得る投与量の例である。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される対象の性別および年齢、処置される対象の体重、ならびに主治医の好みおよび経験に依存する。

【0282】

非限定的な医薬組成物、およびこれを調製する方法が以下に記載されている。

【0283】

好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物、および局所送達に好適な医薬品用賦形剤を含有する、局所送達用医薬組成物を提供する。

【0284】

本発明の組成物は、ゲル剤、水溶性ゼリー剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、フォーム剤、散剤・粉剤（ｐｏｗｄｅｒ）、スラリー剤、軟膏剤、液剤、油剤、ペースト剤、坐剤、スプレー剤、乳剤、食塩液剤、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）をベースとする液剤などの、局部または局所投与に好適な、固体形態、半固体形態または液状形態の調製物に製剤化され得る。一般に、より高い密度を有する担体は、活性成分に長期間曝露する領域を提供することが可能である。対照的に、溶液製剤は、選択領域への活性成分の一層速やかな曝露を実現することができる。

【0285】

本明細書に記載されている組成物は、眼および周囲組織に、特に、眼の内側表面および瞼の内側表面（例えば、角膜、結膜および強膜を含む）に、局所投与向けに製剤化され得る。このような組成物は、例えば、点眼投与、結膜嚢への投与および結膜投与向けに製剤化されてもよい。特に、本明細書に記載されている組成物は、点眼剤として製剤化され得る。このような点眼剤製剤は、眼への投与に適合させた液体または半固体の医薬組成物を含むことができる。点眼剤組成物の典型的な例は、眼に滴下して投与される、眼科用液剤である。

【0286】

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、点眼剤の形態にある。一部の実施形態では、液滴のサイズは、約１０～約１００μＬの間にある。液滴サイズは、約１０μＬより多く、約２０μＬより多く、約３０μＬより多く、約４０μＬより多く、約５０μＬより多く、約６０μＬより多く、約７０μＬより多く、約８０μＬより多く、約９０μＬより多く、または約１００μＬより多くすることができる。液滴サイズは、約１０μＬ未満、約２０μＬ未満、約３０μＬ未満、約４０μＬ未満、約５０μＬ未満、約６０μＬ未満、約７０μＬ未満、約８０μＬ未満、約９０μＬまたは約１００μＬ未満とすることができる。

【0287】

医薬組成物はまた、好適な固相担体またはゲル相担体、または賦形剤を含んでもよく、これらは、以下に限定されないが、角膜、結膜および強膜を含めた、眼の膜を通過する治療分子の浸透の増加、またはその送達の支援を可能にする化合物である。局所製剤の当業者に公知のこれらの浸透促進性分子は多数、存在する。このような担体および賦形剤の例には、以下に限定されないが、保湿剤（例えば、ウレア）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（ポリエチレングリコールなど）が含まれる。

【0288】

一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、液体製剤、半固体製剤および多区画製剤（ｍｕｌｔｉｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を含むことができる。

【0289】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、ＰＳの眼科用溶液および／またはＰＳのマイクロエマルションを含むことができる液体製剤であり得る。マイクロエマルションが開発された活性医薬成分（ＡＰＩ）には、シクロスポリンＡおよびフルルビプロフェンアキセチルが含まれる。液状剤形の眼組織との接触時間を延長するため、およびＡＰＩの組織取り込みを増加させる手法の成功は、粘度を増加させる、浸透を増強する賦形剤、またはシクロデキストリンの使用を含む。シクロデキストリンは、疎水性ＡＰＩの水溶解度および生体利用率を増加させる、ＡＰＩを含む包接錯体を形成する環状オリゴ糖である。一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、β－シクロデキストリンおよび治療有効量のＰＳを含むことができる。

【0290】

一実施形態では、本発明は、眼の状態を処置することを必要とする患者において、ドライアイ疾患および網膜症からなる群から選択される眼の状態を処置するための組成物であって、治療有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、薬学的に許容される担体を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、可溶化剤、アルコール、酸および保存剤のうちの１つまたは複数を含む。

【0291】

一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、可溶化剤およびアルコールを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、可溶化剤および酸を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、可溶化剤および保存剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、可溶化剤、アルコールおよび酸を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、可溶化剤、アルコール、酸および保存剤を含む。

【0292】

一部の実施形態では、本発明の組成物は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、重量で約０．５％～約７５％、または約０．５％～約７０％、または約０．５％～約６５％、または約０．５％～約６０％、または約０．５％～約５５％、または約０．５％～約５０％、または約０．５％～約４５％、または約０．５％～約４０％、または約０．５％～約３５％、または約０．５％～約３０％、または約０．５％～約２５％、または約０．５％～約２０％、または約０．５％～約１５％、または約０．５％～約１０％、または約０．５％～約９％、または約０．５％～約８％、または約０．５％～約７％、または約０．５％～約６％、または約０．５％～約５％、または約０．５％～約４％、または約０．５％～約３％、または約０．５％～約２％、または約０．５％～約１％の量で含むことができる。

【0293】

一部の実施形態では、可溶化剤は、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、可溶化剤を、重量で約０．５％～約７５％、または約１％～約７０％、または約１％～約６５％、または約１％～約６０％、または約１％～約５５％、または約１％～約５０％、または約１％～約４５％、または約１％～約４０％、または約１％～約３５％、または約１％～約３０％、または約１％～約２５％、または約１％～約２０％、または約１％～約１５％、または約１％～約１０％、または約１％～約５％の量で含む。

【0294】

一部の実施形態では、アルコールは、マンニトールなどの糖アルコールである。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、アルコールを、重量で約０．５％～約７５％、または約０．５％～約７０％、または約０．５％～約６５％、または約０．５％～約６０％、または約０．５％～約５５％、または約０．５％～約５０％、または約０．５％～約４５％、または約０．５％～約４０％、または約０．５％～約３５％、または約０．５％～約３０％、または約０．５％～約２５％、または約０．５％～約２０％、または約０．５％～約１５％、または約０．５％～約１０％、または約０．５％～約９％、または約０．５％～約８％、または約０．５％～約７％、または約０．５％～約６％、または約０．５％～約５％、または約０．５％～約４％、または約０．５％～約３％、または約０．５％～約２％、または約０．５％～約１％の量で含む。

【0295】

一部の実施形態では、酸はホウ酸である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、酸を、重量で約０．５％～約７５％、または約０．５％～約７０％、または約０．５％～約６５％、または約０．５％～約６０％、または約０．５％～約５５％、または約０．５％～約５０％、または約０．５％～約４５％、または約０．５％～約４０％、または約０．５％～約３５％、または約０．５％～約３０％、または約０．５％～約２５％、または約０．５％～約２０％、または約０．５％～約１５％、または約０．５％～約１０％、または約０．５％～約９％、または約０．５％～約８％、または約０．５％～約７％、または約０．５％～約６％、または約０．５％～約５％、または約０．５％～約４％、または約０．５％～約３％、または約０．５％～約２％、または約０．５％～約１％の量で含む。

【0296】

一部の実施形態では、保存剤は、ポリクオタニウム－１（ポリクワッド）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、保存剤を、重量で約０．００１％～約５％、または約０．００１％～約４％、または約０．００１％～約３％、または約０．００１％～約２％、または約０．００１％～約１％、または約０．００１％～約０．５％、または約０．００１％～約０．１％、または約０．００１％～約０．００９％、または約０．００１％～約０．００８％、または約０．００７％、または約０．００１％～約０．００６％、または約０．００１％～約０．００５％の量で含む。

【0297】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、治療有効量のＰＳ、および可溶化剤（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート））、糖アルコール（例えば、マンニトール）、酸（例えば、ホウ酸）および保存剤（例えば、ポリクオタニウム－１（ポリクワッド））のうちのつまたは複数を含み得る。一部の実施形態では、このような製剤を使用して、眼への局所投与後、ＰＳを網膜に送達することができる。一部の実施形態では、このような製剤は、網膜症を処置するのに十分な量（すなわち、治療有効量）で網膜にＰＳを送達するために使用することができる。

【0298】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約０．５％～約１０％のＰＳ、ならびに約０％～約２５％のビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、約０％～約１０％のマンニトール、約０％～約１０％のホウ酸および約０％～約１％のポリクオタニウム－１（ポリクワッド）のうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0299】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で０．５％より多いＰＳ、ならびに５％より多いビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、０．５％より多いマンニトール、０．５％より多いホウ酸および０．００１％より多いポリクオタニウム－１（ポリクワッド）のうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0300】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で１０％未満のＰＳ、ならびに２５％未満のビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、１０％未満のマンニトール、１０％未満のホウ酸および１％未満のポリクオタニウム－１（ポリクワッド）のうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0301】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約３．５％のＰＳ、ならびに約１６％のビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、約３．１８％のマンニトール、約１．２％のホウ酸および約０．００５％のポリクオタニウム－１（ポリクワッド）のうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0302】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、ゲルまたは粘性賦形剤およびＰＳを含む半固体製剤であり得る。このような半固体製剤は、前角膜領域におけるＡＰＩの滞留時間を増加させることにより、生体利用率を増加させる粘度の高い製剤を含む。ｉｎ ｓｉｔｕでのゲル剤は、ｐＨ、温度または電解質濃度の変化のため、眼に適用すると、ゾルからゲルへの転移を受ける粘性液体である。好都合な粘膜付着特性を有するゲル化賦形剤は、滞留時間をさらに増加させる。これらの薬物形態の開発に使用されるポリマーまたはゲル化賦形剤は、ゲランガム、アルギン酸ナトリウム、ポロキサマーおよび酢酸フタル酸セルロースを含む。一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、ポロキサマー４０７またはゲランガムを使用し、治療有効量のＰＳを含むＰＳサーモゲルを含むことができる。

【0303】

一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、ゲランガムまたはアルギン酸ナトリウムなどのゲル化賦形剤を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、ゲル化賦形剤を、重量で約０．５％～約２０％、または約０．１％～約１５％、または約０．１％～約１０％、または約０．１％～約９％、または約０．１％～約８％、または約０．１％～約７％、または約０．１％～約６％、または約０．１％～約５％、または約０．１％～約４％、または約０．１％～約３％、または約０．１％～約２％、または約０．１％～約１％、または約０．１％～約０．９％、または約０．１％～約０．８％、または約０．１％～約０．７％、または約０．１％～約０．６％、または約０．１％～約０．５％の量で含む。

【0304】

一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、ポロキサマーを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、ポロキサマーを、重量で約１％～約７５％、または約１％～約７０％、または約１％～約６５％、または約１％～約６０％、または約１％～約５５％、または約１％～約５０％、または約１％～約４５％、または約１％～約４０％、または約１％～約３５％、または約１％～約３０％、または約１％～約２５％、または約１％～約２０％、または約１％～約１５％、または約１％～約１０％、または約１％～約９％、または約１％～約８％、または約１％～約７％、または約１％～約６％、または約１％～約５％、または約１％～約４％、または約１％～約３％、または約１％～約２％の量で含む。

【0305】

一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、Ｔｗｅｅｎ８０またはステアリン酸ポリオキシルなどの界面活性剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、界面活性剤を、重量で約０．０１％～約２０％、または約０．０１％～約１５％、または約０．０１％～約１０％、または約０．０１％～約９％、または約０．０１％～約８％、または約０．０１％～約７％、または約０．０１％～約６％、または約０．０１％～約５％、または約０．０１％～約４％、または約０．０１％～約３％、または約０．０１％～約２％、または約０．０１％～約１％、または約０．０１％～約０．５％、または約０．０１％～約０．１％、または約０．０１％～約０．０９％、または約０．０１％～約０．０８％、または約０．０７％、または約０．０１％～約０．０６％、または約０．０１％～約０．０５％の量で含む。

【0306】

一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、シクロデキストリン（ｃｙｌｃｏｄｅｘｔｒｉｎ）を、重量で約０．５％～約９５％、または約０．５％～約９０％、または約０．５％～約８５％、または約０．５％～約８０％、または約０．５％～約７５％、または約０．５％～約７０％、または約０．５％～約６５％、または約０．５％～約６０％、または約０．５％～約５５％、または約０．５％～約５０％、または約０．５％～約４５％、または約０．５％～約４０％、または約０．５％～約３５％、または約０．５％～約３０％、または約０．５％～約２５％、または約０．５％～約２０％、または約０．５％～約１５％、または約０．５％～約１０％、または約０．５％～約９％、または約０．５％～約８％、または約０．５％～約７％、または約０．５％～約６％、または約０．５％～約５％、または約０．５％～約４％、または約０．５％～約３％、または約０．５％～約２％、または約０．５％～約１％の量で含む。

【0307】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、治療有効量のＰＳ、ならびにゲル化賦形剤（例えば、ゲランガムまたはアルギン酸ナトリウム）、ポロキサマー、可溶化剤（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０またはステアリン酸ポリオキシル）、ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）およびシクロデキストリン（例えば、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン）のうちの１つまたは複数を含むことができる。一部の実施形態では、このような製剤により、局所投与後、ＰＳを眼の前区に送達することが可能になり得る。一部の実施形態では、このような製剤を使用して、眼のこのような前区に関連する、本明細書に記載されている疾患を処置するのに十分な量（すなわち、治療有効量）で、眼の前区にＰＳを送達することができる。

【0308】

本明細書で使用する場合、重量で「約０％」として記載される量は、０％より多い量であることが理解される。

【0309】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、治療有効量のＰＳ、ならびにゲランガム、ビタミンＥ ＴＰＧＳおよび（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0310】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約０．５％～約１０％のＰＳ、ならびに約０％～約５％のゲランガム、約０％～約２０％のビタミンＥ ＴＰＧＳおよび約０％～約２０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0311】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で０．５％より多いＰＳ、ならびに０．１％より多いゲランガム、１％より多いビタミンＥ ＴＰＧＳおよび５％より多い（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0312】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で１０％未満のＰＳ、ならびに５％未満のゲランガム、２０％未満のビタミンＥ ＴＰＧＳ、２０％未満の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0313】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約２．４％～約３％のＰＳ、ならびに約０．５％のゲランガム、約５％のビタミンＥ ＴＰＧＳ、約１０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0314】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約２．４％～約３％のＰＳ、ならびに約０．４％のゲランガム、約１０％のビタミンＥ ＴＰＧＳ、約５％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0315】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、治療有効量のＰＳ、ならびにアルギン酸ナトリウム、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、Ｔｗｅｅｎ（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ４００）およびステアリン酸ポリオキシルのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0316】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約０．５％～約１０％のＰＳ、ならびに約０％～約５％のアルギン酸ナトリウム、約０％～約２０％のビタミンＥ ＴＰＧＳおよび約０％～約２０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0317】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で０．５％より多いＰＳ、ならびに０．１％より多いアルギン酸ナトリウム、１％より多いビタミンＥ ＴＰＧＳおよび５％より多い（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0318】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で１０％未満のＰＳ、ならびに５％未満のアルギン酸ナトリウム、２０％未満のビタミンＥ ＴＰＧＳ、２０％未満の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0319】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約３％のＰＳ、ならびに約１．５％のアルギン酸ナトリウム、約５％のビタミンＥ ＴＰＧＳ、約１０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリンのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0320】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約０．５％～約１０％のＰＳ、ならびに約０％～約５％のアルギン酸ナトリウム、約０％～約２５％のＴｗｅｅｎ８０、約０％～約２０％の（２－ヒドロキシルプロピル）－β－シクロデキストリン、約０％～約２０％のＰＥＧ４００および約０％～約１０％のステアリン酸ポリオキシルのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0321】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で０．５％より多いＰＳ、ならびに１％より多いアルギン酸ナトリウム、１％より多いＴｗｅｅｎ８０、１％より多い（２－ヒドロキシルプロピル）－β－シクロデキストリン、１％より多いＰＥＧ４００および１％より多いステアリン酸ポリオキシルのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0322】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で１０％未満のＰＳ、ならびに５％未満のアルギン酸ナトリウム、２５％未満のＴｗｅｅｎ８０、２０％未満の（２－ヒドロキシルプロピル）－β－シクロデキストリン、２０％未満のＰＥＧ４００および１０％未満のステアリン酸ポリオキシルのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0323】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約３％のＰＳ、ならびに約１．５％のアルギン酸ナトリウム、約１５％のＴｗｅｅｎ８０、約１０％の（２－ヒドロキシルプロピル）－β－シクロデキストリン、約１０％のＰＥＧ４００および約５％のステアリン酸ポリオキシルのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0324】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約１％～約５％のＰＳ、ならびに約５０％～約９０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、約０．０５％～約１％のｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（Ｆ１）および約０．５％～約５％のＴｗｅｅｎ８０（Ｆ２）のうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0325】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約１％～約５％のＰＳ、ならびに約５０％～約９０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）および約０．０５％～約１％のｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（Ｆ１）のうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0326】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約１％～約５％のＰＳ、ならびに約５０％～約９０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）および約０．５％～約５％のＴｗｅｅｎ８０（Ｆ２）のうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0327】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約３～約４％のＰＳ、ならびに約８０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）および約０．１％のｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（Ｆ１）のうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0328】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約３～約４％のＰＳ、ならびに約８０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）および約１％のＴｗｅｅｎ８０（Ｆ２）のうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0329】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約１％～約１０％のＰＳ、ならびに約１％～約４０％のポロキサマー４０７および約１％～約２０％のビタミンＥ ＴＰＧＳのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0330】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で１％より多いＰＳ、ならびに１％より多いポロキサマー４０７および１％より多いビタミンＥ ＴＰＧＳのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0331】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で１０％未満のＰＳ、ならびに４０％未満のポロキサマー４０７および２０％未満のビタミンＥ ＴＰＧＳのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0332】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約５．４％のＰＳ、ならびに約２０％のポロキサマー４０７および約１２％のビタミンＥ ＴＰＧＳのうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0333】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、例えば、ＰＳを含むことができるナノ粒子、リポソーム、デンドリマーまたはニオソームなどのＰＳの多区画製剤であってもよい。ナノ粒子は、ポリマー担体であり、この担体により、角膜の浸透が増加すること、および溶解のための表面積がより大きいために、生体利用率が改善される。ナノ粒子の相対的な制約は、その容量（ｃａｐａｃｉｔｙ）が低いことである。リポソームは、安定性が不十分であること、コストが高いことおよび大規模生成についての技術に難題があることにより制限される。ニオソームおよびディスコソーム（ｄｉｓｃｏｓｏｍｅ）は、二層状担体であり、これにより、その角膜前部の滞留時間の延長により、ＡＰＩの生体利用率が増加する。一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、治療有効量のＰＳを含むナノ粒子を含む。

【0334】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、治療有効量のＰＳを含むナノ粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃａｌ）製剤を含んでもよい。一部の実施形態では、ナノ粒子製剤は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）ナノ粒子を含むことができる。一部の実施形態では、ナノ粒子製剤は、メトキシポリ（エチレングリコール）－ポリ（ラクチド）（ｍＰＥＧ－ＰＬＡ）ナノ粒子を含むことができる。一部の実施形態では、このような製剤により、局所投与後、ＰＳを眼の前区に送達することが可能になり得る。一部の実施形態では、このような製剤を使用して、眼の前区に関連する、本明細書に記載されている疾患を処置するのに十分な量（すなわち、治療有効量）で、眼のこのような前区にＰＳを送達することができる。

【0335】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約１％～約５％のＰＳおよび約９０％～約９８％のｍＰＥＧ－ＰＬＡを含む、ナノ粒子製剤を含むことができる。

【0336】

一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、重量で約３％～約３．５％のＰＳおよび約９６．５％～約９７％のｍＰＥＧ－ＰＬＡを含む、ナノ粒子製剤を含むことができる。

【0337】

好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物などの本発明の化合物、および注射に好適な医薬品用賦形剤を含有する、眼内注射などの注射向け医薬組成物を提供する。組成物中の化合物の構成成分および量は、本明細書に記載されている通りである。

【0338】

本発明の組成物が注射によって投与するために組み入れられ得る形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油もしくはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の医薬ビヒクルとの水性もしくは油性懸濁液、またはエマルションが挙げられる。

【0339】

食塩水の水溶液はまた、注射に慣用的に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール、（および好適なそれらの混合物（例えば、ＰＥＧ－ＰＬＡ））など）、シクロデキストリン誘導体および植物油も使用されてもよい。適切な流動性は、分散液の場合、必要な粒子サイズを維持するため、例えばレシチンなどのコーティング剤の使用により、および界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびチメロサールによってもたらされ得る。

【0340】

滅菌注射用液剤は、上で列挙されている様々な他の成分と共に必要とされる量の本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物などの本発明の化合物を、適切な溶媒に組み入れ、要求に応じ、次いで濾過滅菌することにより調製される。一般に、分散剤は、基礎分散媒、および上で列挙されているものから必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに様々な滅菌化活性成分を組み入れることにより調製される。滅菌注射用液剤を調製するための滅菌散剤・粉剤の場合、調製のある種の望ましい方法は、真空乾燥技法および凍結乾燥技法であり、これらにより、活性成分および追加の所望の任意の成分からなる粉末が先に滅菌濾過したその溶液から生じる。

【0341】

医薬組成物はまた、本明細書に記載されている組成物、および眼もしくは眼内投与に好適な１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤から調製することができる。このような医薬組成物の調製は、当分野において周知である。例えば、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ａｎｄｅｒｓｏｎら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ、第１０版、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、２００２年；ならびにＰｒａｔｔおよびＴａｙｌｏｒ編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、第３版、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ、Ｎ．Ｙ．、１９９０年を参照されたい。

【0342】

本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物などの本発明の化合物、またはこれらの化合物の医薬組成物の投与は、これらの化合物を作用の部位に送達するのを可能にする任意の方法により行うことができる。これらの方法は、非経口注射（眼内注射を含む）または局所適用（例えば、眼の表面への適用）を含む。

【0343】

一部の実施形態では、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物、またはこれらの化合物の医薬組成物の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする任意の方法により行うことができ、この方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む）、局所（例えば、経皮適用、眼適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる、または吸入による局部送達経由を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物はまた、脂肪内にまたは鞘内に（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌｌｙ）投与することができる。

【0344】

例示的な投与形態（例えば、非経口、局所、または点眼による）は、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の液剤または懸濁剤を含む。このような剤形は、所望の場合、好適に緩衝化され得る。

【0345】

本発明はまた、キットを提供する。キットは、好適なパッケージング中の本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物、ならびに使用に関する指示、臨床研究の考察、および副作用の列挙を含み得る書面による資料を含む。このようなキットはまた、例えば、科学参考文献、添付文書資料、臨床試験結果および／またはこれらのまとめなどの情報も含むことができ、これらは、組成物の活性および／または利点を表示もしくは確立する、および／またはこれらは、投薬、投与、副作用、薬物相互作用、または医療供給者に有用な他の情報を記載している。このような情報は、様々な研究、例えばｉｎ ｖｉｖｏモデルを含む実験動物を使用する研究、およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づくことができる。キットは、別の活性医薬成分（例えば、抗生物質）をさらに含有してもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物、および別の活性医薬成分は、キット内の個別の容器に、個別の組成物として提供される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物、および薬剤は、キット中の容器内に単一組成物として提供される。使用するための好適なパッケージングおよび追加の物品（例えば、液体調製物用の測定カップ、空気への曝露を最小化するためのホイルラッピングなど）は、当分野で公知であり、キットに含まれ得る。本明細書に記載されているキットは、医師、看護士、薬剤師、処方当局者などを含めた、医療供給者に、提供、市販および／または推進され得る。キットはまた、一部の実施形態では、消費者に直接、販売され得る。

【0346】

上記のキットは、好ましくは、本明細書に記載されている疾患および状態の処置において使用するためのものである。好ましい実施形態では、キットは、ドライアイ疾患または糖尿病性網膜症の処置に使用するためのものである。

【0347】

投与される本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の量は、処置されるヒトまたは哺乳動物、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）および処方医師の自由裁量に依存する。しかし、各々の有効投与量は、単回用量または分割用量で、１日あたり、体重１ｋｇあたり、約０．００１～約１００ｍｇ（約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日など）の範囲にある。７０ｋｇのヒトの場合、これは、総計が、約０．０５～約２．５ｇ／日などの、約０．０５～７ｇ／日になるであろう。一部の例では、上述の範囲の下限値未満の投与量レベルは、適量よりも多くてもよいが、他の場合、さらに多量の用量が、いかなる有害な副作用を引き起こすことなく、例えば、丸１日をかけて投与するために、このような多量の用量をいくつかの少用量に分割することにより使用されてもよい。本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の投与量は、体重のｍｇ／ｋｇまたは体表面積のｍｇ／ｍ^２の単位で供給され得る。

【0348】

一部の実施形態では、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物は、複数回用量で投与される。好ましい実施形態では、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、１日あたり、１回、２回、３回、４回、５回、６回または６回より多くてもよい。投薬は、１カ月に１回、２週間毎に１回、１週間に１回、または２日毎に１回であってもよい。他の実施形態では、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物は、１日あたり約１回から１日あたり約６回、投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物は、毎日１回、投与される一方、他の実施形態では、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物は、毎日２回、投与され、他の実施形態では、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物が毎日３回、投与される。

【0349】

本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の投与は、必要となる限り、継続してもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日間より長く投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日間より短く投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物は、例えば、長期的効果の処置のため、継続的に長期投与される。別の実施形態では、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の投与は、約７日未満の間、継続する。さらに別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日間、２カ月、６カ月または１年間超、継続する。一部の場合、必要な限り、連続投薬を実現して、維持する。

【0350】

一部の実施形態では、有効投与量の本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物は、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約９０ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約７０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４５ｍｇ～約５５ｍｇ、約４８ｍｇ～約５２ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ～約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇ～約２０５ｍｇ、または約１９８～約２０２ｍｇの範囲にある。

【0351】

一部の実施形態では、有効投与量の本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約３．６ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ～約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ～約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ～約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１．８５ｍｇ／ｋｇ、約１．１５ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ ｍｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．３５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．１５ｍｇ／ｋｇ～約３．６ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ～約３．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ～約３．３ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ～約３．１５ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇまたは約２．８５ｍｇ／ｋｇ～約２．９５ｍｇ／ｋｇの範囲にある。

【0352】

一部の例では、上述の範囲の下限値未満の投与量レベルは、適量よりも多くてもよいが、他の場合、さらに多量の用量が、いかなる有害な副作用を引き起こすことなく、例えば、丸１日をかけて投与するために、このような多量の用量をいくつかの少用量に分割することにより使用されてもよい。

【0353】

一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、例えば、点眼剤で局所投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の治療有効用量は、少なくとも約０．７５ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇ、または少なくとも約２ｍｇであり得る。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の治療有効用量は、約０．７５ｍｇ、約１．５ｍｇまたは約２ｍｇであり得る。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の治療有効用量は、約０．７５ｍｇ以下、約１．５ｍｇ以下または約２ｍｇ以下である。

【0354】

本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の有効量は、眼内注射または局所適用によるものを含めて、類似の利用性を有する薬剤の許容される投与形式のいずれかによって、単回用量または複数回用量のどちらかで投与され得る。

【0355】

ある特定の実施形態では、ＨＰＬＣによって決定すると、１時間後に組織に分布する、本明細書に記載されている化合物（例えば、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物）のかなりの部分が、特定組織もしくは標的組織、または特定領域もしくは標的領域に存在する。ある特定の実施形態では、角膜、結膜、房水、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜、涙腺およびレンズ（眼の組織または領域と呼ばれる）中、化合物の総量の３０％を超えるものが、眼の単一組織または領域で見出すことができる。ある特定の実施形態では、角膜、結膜、房水、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜、涙腺およびレンズ中、化合物の総量の３０％を超えるものが、単一組織または領域で見出すことができる。ある特定の実施形態では、角膜、結膜、房水、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜、涙腺およびレンズ中、化合物の総量の４０％を超えるものが、単一組織または領域で見出すことができる。ある特定の実施形態では、角膜、結膜、房水、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜、涙腺およびレンズ中、化合物の総量の５０％を超えるものが、単一組織または領域で見出すことができる。ある特定の実施形態では、角膜、結膜、房水、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜、涙腺およびレンズ中、化合物の総量の６０％を超えるものが、単一組織または領域で見出すことができる。ある特定の実施形態では、角膜、結膜、房水、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜、涙腺およびレンズ中、化合物の総量の７０％を超えるものが、単一組織または領域で見出すことができる。ある特定の実施形態では、角膜、結膜、房水、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜、涙腺およびレンズ中、化合物の総量の８０％を超えるものが、単一組織または領域で見出すことができる。ある特定の実施形態では、角膜、結膜、房水、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜、涙腺およびレンズ中、化合物の総量の９０％を超えるものが、単一組織または領域で見出すことができる。

【0356】

一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、疾患を処置するために、哺乳動物に送達される。当業者であれば、ある特定の実施形態では、このような化合物の投与量は、処置される哺乳動物に応じて、調整することができることを理解するであろう。例えば、ある特定の実施形態では、ウサギの処置は、本明細書に記載されており、このような投与量は、本発明の化合物をヒトに投与する際に、修正されてもよく、または修正されなくてもよい。しかし、当業者は、必要な場合、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ： Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ、Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）、２００５年７月に説明されている通り、本明細書において供給される投与量を変換してもよい。一部の実施形態では、ヒト等価用量（ＨＥＤ）は、動物用量から決定してもよく、動物用量が、以下の換算係数：マウス＝０．０８、ハムスター＝０．１３、ラット＝０．１６、フェレット＝０．１９、モルモット＝０．２２、ウサギ＝０．３２、イヌ＝０．５４、サル＝０．３２、マーモセット＝０．１６、リスサル＝０．１９、ヒヒ＝０．５４、マイクロ－ブタ＝０．７３およびミニ－ブタ＝０．９５を乗算して、ｍｇ／ｋｇでの単位を得ることができる。上述の換算係数は例示であり、当業者により理解される通り、本発明において提示されている投与量を決して限定するものではない。
医薬品パッケージ

【0357】

一部の実施形態では、本発明は、以下：
本明細書において記載されている化合物から選択される化合物を含む製剤、および
点眼器などのディスペンサー
を含む医薬品パッケージであって、
ディスペンサーを使用して、製剤を眼に送達する場合、製剤の１滴または２滴が、眼の状態を処置するために治療上有効である、本明細書に記載されている化合物の用量を含む、医薬品パッケージを提供する。

【0358】

一部の実施形態では、眼の状態はドライアイ疾患である。用量は、鎮痛用量未満であるドライアイ用量であってもよい。

【0359】

一部の実施形態では、眼の状態は、疼痛または炎症である。用量は、鎮痛用量未満である抗炎症用量であってもよく、この用量は、鎮痛用量であってもよい。

【0360】

一部の実施形態では、眼の状態は、眼手術後の疼痛および／または炎症である。用量は、鎮痛用量未満である抗炎症用量であってもよく、この用量は、鎮痛用量であってもよい。

【0361】

一部の実施形態では、眼の状態は、結膜炎またはブドウ膜炎である。この用量は、鎮痛用量未満である抗炎症用量であってもよく、この用量は、鎮痛用量であってもよい。

【0362】

一部の実施形態では、眼の状態は、翼状片である。式Ｉの化合物は、点眼剤として翼状片の上の眼の表面に；または軟膏剤として；またはスプレー剤として；またはマイクロインジェクションによって翼状片に、局部投与することができる。

【0363】

一部の実施形態では、眼の状態は、眼への機械的外傷または化学損傷である。式Ｉの化合物は、点眼剤として；または軟膏剤として；またはスプレー剤として；または好適な徐放製剤で、罹患領域に局部投与することができる。

【0364】

一部の実施形態では、眼の状態は、類嚢胞黄斑浮腫または糖尿病性網膜症である。これらの実施形態では、本化合物は、眼の表面に局部投与されてもよく、眼の後部に直接注射によって送達されてもよく、または徐放製剤で眼内に沈着させてもよい。用量は、鎮痛用量未満である有効用量であってもよい。

【0365】

一部の実施形態では、眼の状態は、シェーグレン症候群である。これらの実施形態によれば、式Ｉの化合物は、好ましくはその徐放を確実にするように製剤化して、眼の表面に；または涙腺に近接した皮膚へのその適用後に涙腺に；または涙腺への直接注射によって局部投与してもよく；または涙腺にもしくはその近傍に沈着させてもよい。用量は、鎮痛用量未満である有効用量であってもよい。

【0366】

一部の実施形態では、眼の状態は、翼状片である。これらの実施形態によれば、化合物は、点眼剤として翼状片の上の眼の表面に；または軟膏剤として、またはスプレー剤として、またはマイクロインジェクションによって、翼状片に、局部投与することができる。用量は、鎮痛用量未満である有効用量であってもよい。

【0367】

一部の実施形態では、眼の状態は、眼への機械的外傷または化学損傷である。これらの実施形態によれば、化合物は、点眼剤として；または軟膏剤として、またはスプレー剤として、または好適な徐放製剤で、罹患領域に局部投与することができる。これらの実施形態によれば、用量は、鎮痛用量未満である有効用量であってもよい。

【0368】

一部の実施形態では、ディスペンサーを使用して、眼に製剤を送達する場合、この製剤の１滴は、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇの化合物を含む。一部の好ましい実施形態では、ディスペンサーを使用して、眼に製剤を送達する場合、この製剤の１滴は、０．７５ｍｇの化合物を含む。一部の好ましい実施形態では、ディスペンサーを使用して、眼に製剤を送達する場合、この製剤の１滴は、２ｍｇの化合物を含む。

【0369】

一部の実施形態では、医薬品パッケージは、ＤＥＤ、疼痛、炎症または結膜炎、ブドウ膜炎、類嚢胞黄斑浮腫、シェーグレン症候群、翼状片、糖尿病性網膜症、眼への外傷または化学損傷などの、眼の状態を処置するため、製剤の投与に関する指示をさらに含む。

【0370】

ある特定の実施形態では、医薬品パッケージは、上記の眼の状態の処置に好適な薬剤または非化学的方法と一緒に、本明細書に記載されている化合物（すなわち、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、化合物１～１２０から選択される化合物、または化合物１２１～１３６から選択される化合物）を含む製剤の投与に関する指示を含む。ある特定の実施形態では、医薬品パッケージは、上記の眼の状態の処置に好適な薬剤を含む、第２の製剤をさらに含む。

【0371】

一部の実施形態では、本発明は、以下：
１つまたは複数の単一剤形であって、それぞれが、本明細書に記載されている化合物（例えば、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、化合物１～１２０から選択される化合物、または化合物１２１～１３６から選択される化合物）を含む製剤を含む、１つまたは複数の単一剤形、および
眼の状態を処置するための単一剤形を投与するための指示
を含む医薬品パッケージを提供する。

【0372】

ある特定の実施形態では、本医薬品パッケージは、１つまたは複数の単一剤形の投与に関する指示であって、単一剤形がそれぞれ、上記の眼の状態の処置に好適な薬剤または非化学的方法と一緒に、本明細書に記載されている化合物（すなわち、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、化合物１～１２０から選択される化合物、または化合物１２１～１３６から選択される化合物）を含む製剤を含む、指示をさらに含む。ある特定の実施形態では、キットは、上記の眼の状態の処置に好適な薬剤の１つまたは複数の単一剤形をさらに含む。

【0373】

一部の実施形態では、本発明は、以下：
１つまたは複数の単一剤形であって、それぞれが、上記の眼の状態の処置に好適な薬剤を含む、１つまたは複数の単一剤形、および
眼の状態を処置または予防するための、本明細書に記載されている化合物（すなわち、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、化合物１～１２０から選択される化合物、または化合物１２１～１３６から選択される化合物）を含む、１つまたは複数の単一剤形の投与に関する指示
を含む医薬品パッケージを提供する。

【0374】

一部の実施形態では、本発明は、以下：
上記の眼の状態の処置に好適な薬剤を含む第１の製剤、および
第１の医薬製剤および、眼の状態を処置または予防するための本明細書に記載されている化合物（すなわち、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、化合物１～１２０から選択される化合物、または化合物１２１～１３６から選択される化合物）を含む第２の製剤の投与に関する指示
を含む医薬品パッケージを提供する。

【実施例】

【0375】

本発明がこれより一般に記載されており、以下の実施例に対する参照によって一層容易に理解され、これらの実施例は、単に本発明のある特定の態様および実施形態の例示目的のために含まれているに過ぎず、本発明の制限を意図するものではない。
（実施例１）
一般的な方法

【0376】

ＤＥＤに対するＰＳの効力を評価するため、改良したコンカナバリンＡモデルを使用した。コンカナバリンＡモデルでは、ドライアイは、涙腺においてリンパ球浸潤を誘導する選択的Ｔ細胞有系分裂促進物質であるコンカナバリンＡを哺乳動物の涙腺に注射することにより誘発させる。コンカナバリンＡモデルは、一般に、（Ｂａｒａｂｉｎｏ Ｓ． Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｄｒｙ ｅｙｅ． Ａｒｃｈ Ｓｏｃ Ｅｓｐ Ｏｆｔａｌｍｏｌ． ２００５年；８０巻（１２号）：６９３～４頁）に記載されている。コンカナバリンＡを超音波誘導下で涙腺に注射し、こうして、涙腺の近傍への注射をなくした（涙腺自体の反対側）。ウサギの主な涙腺の頭部および尾部に、別々に注射した。コンカナバリンＡの用量は、ＤＥＤ徴候に対して最適化した。

【0377】

下記の試験において、ＤＥＤの４つのマーカー：涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、シルマー試験、涙液浸透圧（ｔｅａｒ ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）および涙のラクトフェリンレベルをモニタリングした。同じ時刻（±１時間）にすべてのアッセイを行い、日内変動が理由となるアッセイのばらつきを回避した。
（実施例２）
ＤＥＤに対するＰＳの効力

【0378】

コンカナバリンＡモデルを使用する効力実験において、ホスホスリンダクとも公知であり、ＰＳと略される化合物５（１．５％点眼剤）でウサギの一群を処置し、一群はビヒクルにより処置した。表１に示されている通り、ＴＢＵＴ、涙液浸透圧および涙のラクトフェリンレベルにより、ＰＳに対して強力な治療的応答が示されたが、シルマー試験もやはり改善された（傾向が有意である）。したがって、局所的に適用したＰＳが、ＤＥＤを抑制することは明白である。

【表1】

（実施例３）
一般安全性データ

【0379】

ウサギでは、ＰＳ３．６％の点眼剤により２週間、毎日、処置している間に、眼内圧の変化がなかったことを含めて、ＰＳに起因する（ｆｏｒｍ）局所または全身性毒性の証拠はなかった。
（実施例４）
角膜融解はない

【0380】

ＰＳにより最大３週間、処置したウサギの眼の注意深い眼科検査により、角膜炎または角膜融解がないことが明らかとなった。
（実施例５）
ＰＧＥ_２レベルに対するＰＳとケトロラクの効果の比較

【0381】

コンカナバリンＡにより誘発させたドライアイを有するウサギにおける、ＰＧＥ_２の涙レベルに対する、ＰＳ、ケトロラクおよびジクロフェナク（ｄｉｃｏｆｅｎａｃ）（後者の２つは、角膜融解を誘発することが公知である眼科用ＮＳＡＩＤである）の効果を比較した。ＰＳ１．５％または市販のケトロラク０．５％である３つの点眼剤を、０時および１時間後にコンカナバリンＡ誘発性ＤＥＤを有するウサギに投与した。涙を２時間時に得て、ＰＧＥ_２のレベルをＥＬＩＳＡにより決定した。ナイーブなウサギの涙中のＰＧＥ_２（コンカナバリンＡにも曝露せず、処置もされない）も測定した。ＰＧＥ_２レベル（平均±平均の標準誤差）は、ナイーブは、１１０．４±１２．６ｎｇ／ｍｌであり、ＰＳ処置は、１１５．４±１５．８ｎｇ／ｍｌであり、ケトロラク処置は、７７．７±８．７ｎｇ／ｍｌであった。ＰＳ対ケトロラクにおける差異は有意（ｐ＜０．０２）であり、ケトロラク対ナイーブの差異も同様（ｐ＜０．０３）であった。このパラメータに関すると、ＰＳは、角膜融解を誘発するケトロラクとは（ｆｏｒｍ）根本的に異なる。

【0382】

ウサギの３つの群の角膜におけるＰＧＥ_２のレベルは、ＥＬＩＳＡによって決定した。ウサギは、眼に局所適用した、ＰＳ１．６％またはケトロラク０．５％の点眼剤により処置するか、または処置しなかった（ナイーブ群）。ｐｇ／ｍｇタンパク質での結果（平均±平均の標準誤差）。ナイーブ＝７８７．３±９６．３；ＰＳ＝８８０．６±１１０．３；ケトロラク（Ｋｅｔｒｏｌｏｒａｃ）＝２４７．２±１８７．４（ＰＳに対してｐ＜０．０１）。

【0383】

上記のコンカナバリンＡにより誘発したＤＥＤを有するウサギを、ビヒクル、またはＰＳ２．３％またはケトロラク０．５％またはジクロフェナク０．１％により６日間、処置した。ビヒクル群と比較すると、６日目に、角膜におけるＰＧＥ_２レベルは、ＰＳ群では、ビヒクル値の１０６％（統計学的有意差はない）であり、ケトロラク群では１．３％（ビヒクルに対してｐ＜０．０００１）であり、ジクロフェナク群では２．３％（ビヒクルに対してｐ＜０．０００１）であった。

【0384】

ＰＧＥ_２は、角膜上皮に対する細胞保護剤である。角膜におけるＰＧＥ_２のレベルの低下は、角膜融解の発達を促進し、角膜浸食の形成における開始因子に相当する可能性が最も高い。その後のステップは、角膜の大部分を構成するコラーゲン原繊維を加水分解するＭＭＰの放出である。コラーゲンの破壊は、眼の機能に関する深刻な結果を伴う角膜融解のプロセスを完了する。角膜融解の最終段階として続いて起こり得る角膜穿孔は、重症な合併症の場合に、失明、または眼の喪失さえもたらす恐れがある。
（実施例６）
ＭＭＰの抑制

【0385】

基質として精製ＭＭＰ－１（コラゲナーゼＩ）を用いるｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでは、ＰＳは、コラゲナーゼ活性をＩＣ_５０＜１００ｎＭで阻害することを示した。培養したヒト結膜細胞では、ＰＳは、ＭＭＰ－１を７５％～８６％抑制した。ＰＳ点眼剤により処置した、ＤＥＤを有するウサギの涙腺において、ＰＳは、ビヒクル処置ウサギと比較して、ＭＭＰ－９レベルを２７％抑制した（２．２０±０．２４対１．６６±０．２０ｎｇ／ｍｇタンパク質；ｐ＜０．０５；平均±平均の標準誤差）。

【0386】

ＭＭＰの一般活性を、ウサギの３つの群の角膜で決定した。このＭＭＰ活性アッセイは、包括的なＭＭＰ指標として蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ペプチドを使用するものである。ウサギは、眼に局所適用した、ＰＳ１．６％またはケトロラク０．５％の点眼剤により処置するか、または処置しなかった（ナイーブ群）。相対蛍光単位（ＲＦＵ）／ｍｇタンパク質の結果（平均±平均の標準誤差）。ナイーブ＝１，３２８±１２３；ＰＳ＝７４９±２１８；ケトロラク（Ｋｅｔｏｒｏｌｏａｃ）＝１，２７２±１０６（ＰＳに対してｐ＜０．０３）。
（実施例７）
眼痛および炎症の処置

【0387】

ＰＳの鎮痛効果は、Ｌｕｎｅａｕ Ｃｏｃｈｅｔ－Ｂｏｎｎｅｔ Ａｅｓｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｓ、Ｌｙｎｗｏｏｄ、ＷＡ）（定義した直径を有する調整可能なナイロンモノフィラメントを角膜中心へ様々な長さで適用する）を使用して、角膜接触閾値（ＣＴＴ）を測定することにより決定した。このデバイスは、Ｌｉｍａ Ｌ、Ｌａｎｇｅ ＲＲ、Ｔｕｒｎｅｒ－Ｇｉａｎｎｉｃｏ Ａ、Ｍｏｎｔｉａｎｉ－Ｆｅｒｒｅｉｒａ Ｆ． Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｅｎｄｏｄｏｎｔｉｃ ｐａｐｅｒ ｐｏｉｎｔ ｔｅａｒ ｔｅｓｔ ｉｎ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ ｗｈｉｔｅ ｒａｂｂｉｔｓ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｏｒｎｅａｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｔｅａｒ ｔｅｓｔｓ． Ｖｅｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ２０１５年；１８巻、補遺１号：１１９～２４頁に一般に記載されている。

【0388】

ＣＴＴに到達するフィラメントによって生じた刺激は、瞼が迅速に閉じることからなる、角膜反射を誘導する。ＣＴＴは、瞬目反射を引き起こすために必要なフィラメントのセンチメートル長さとして定量する。

【0389】

ＣＴＴは、試験化合物（ＰＳ）の適用前（ベースライン）および適用後の様々な時点で決定する。ＰＳは、β－シクロデキストリン（４２または８ｍｇ／ｍｌ）またはナノ担体（１９ｍｇ／ｍｌ）のどちらか一方で製剤化した。試験薬物は、エマルション法および蒸発法により、ナノ担体中で製剤化した（Ｖａｕｔｈｉｅｒ Ｃ、Ｂｏｕｃｈｅｍａｌ Ｋ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；２００９年；２６巻：１０２５～１０５８頁）。製剤化した安定な薬物懸濁液は、ポリ乳酸およびポリエチレングリコール（ＰＬＬＡ（１０ｋ）－ＰＥＧ（２ｋ））；コール酸ナトリウム；およびＰＳからなった。ビヒクル対照は、ＰＳを含まないβ－シクロデキストリンまたはナノ担体のいずれかとした。市販のリドカイン１％を、陽性対照として使用した。

【0390】

成体のニュージーランド白色家兎の各眼に、ＰＳまたはビヒクルまたはリドカインの液滴３ ２５μＬを、各滴下の間を５分間にして適用した。最後の滴下の時間を０時として採用した。

【0391】

表２は、時間依存性および用量依存性の両方となる、ＰＳの鎮痛効果を実証する。

【表2】

（実施例８）
ウサギにおけるドライアイの効果的な処置としてのＰＳ

【0392】

ホスホ－スリンダク（ＰＳ）は、その潜在的な臨床応用が研究された低分子である。ＰＳは、ＰＳ分子全体がその薬理学的活性に必要となるので、ＮＳＡＩＤスリンダクのプロドラッグではない。ここで、ＤＥＤにおけるＰＳの潜在的効力を調査する。

【0393】

ＤＥＤの様々な動物モデルが報告されている。一般に、トランスジェニック系統および関連抗体が入手可能であるので、マウスモデルが機構研究に一般に使用される。しかし、ウサギまたはイヌのモデルがドライアイ徴候の研究および治療的研究にとってより好適である。なぜなら、それらの眼のサイズがヒトにより近く、それらの眼表面が容易にアクセス可能であり、また涙の生成が低下して眼表面が有意に変化し得、ヒト疾患をかなりの程度再現するからである。

【0394】

最初に、ベンザルコニウムおよびアトロピンを含め、いくつかのＤＥＤ動物モデルを実験し、その報告された制約に遭遇した。薬物発見を進めるため、Ｎａｇｅｌｈｏｕｔらによって開発されたＤＥＤの臨床的関連性のある短期間のウサギモデルに着目した。このモデルでは、Ｔ細胞有系分裂促進物質であるコンカナバリンＡ（Ｃｏｎ Ａ）を、下涙腺（ＩＬＧ）に注射すると、涙腺および角膜の両方において、ＭＭＰ－９およびサイトカインＩＬ－１β、ＩＬ－８およびＴＧＦ－β１のレベルの上昇を伴う、顕著な炎症プロセス（涙腺炎）がもたらされた。涙腺炎は、涙の生成を抑制し、ＤＥＤの臨床パラメータの付随変化を伴う、眼炎症に至る。このモデルの優れた選択は、ウサギの使用であり、その眼は、マウスおよびラットのものとは対照的に、サイズおよび他の特徴がヒトにより近い。このモデルは、これらのウサギにおいて、デキサメタゾンなどの抗炎症剤が、ＤＥＤの臨床徴候を逆転させるという報告に由来する、ある程度の検証を受けたものである。

【0395】

このモデルのいくつかの制約、すなわち、主に、再現性の欠如および短期間のドライアイ（急性モデル）が観察された。前者の再現性の欠如は、涙腺へのＣｏｎ Ａの相対的な盲目的注射、動物の解剖学的構造における多様性、ならびに涙腺系の注射されていない部分からの代償的な涙生成に主に起因する。本発明者らは、本発明者らの精密モデルにおいてこのような制約を克服した。

【0396】

本発明者らの手法をもたらした元々のＣｏｎ Ａをベースとする方法に関する主な改善が、本明細書に提示されている。

【0397】

Ｃｏｎ Ａを、超音波誘導下ですべての涙腺に注射し、この注射の成功を、注射後の超音波画像により確認した（図１および図２を参照されたい）。観察される通り、ウサギの下涙腺のサイズは、最小と最大との間で、４．１倍の異なりがある（ｎ＝４２）。この多様性は、元々の方法で推奨された盲目的注射が、不成功に終わることが多い理由を説明する。これは、Ｃｏｎ Ａ溶液とメチレンブルーとを混合し、注射後のその経過を追跡することにより確認した。その場合の約１／３において、Ｃｏｎ Ａは、涙腺の外側に行き着いた。ウサギに３回のＣｏｎ Ａの注射（それぞれ１回ずつ、下涙腺（ＩＬＧ）、上涙腺の眼瞼部分（ＰＳＬＧ）およびＳＬＧの眼窩部分（ＯＳＬＧ）への）を受けさせた。

【0398】

１箇所の涙腺にだけＣｏｎ Ａを注射した後では、その残りの涙腺が涙を過剰生成することによって、ドライアイを埋め合わせることができることが観察されたので、下涙腺だけではなく、涙腺のすべてに注射して、涙生成の抑制を最大化した。

【0399】

Ｃｏｎ Ａは、密なリンパ球浸潤を特徴とする、涙腺の強力な炎症応答を誘発した（図３）。炎症の後に、有意なＳＴＴ値の低下により証明される、涙生成の低下が続いた。

【0400】

効力の４つのパラメータを、通常の１つまたは２つの代わりに評価した。それらのパラメータは、（ａ）眼の上に０．２％フルオレセインを使用し、フルオレセインフィルムの黒点、線または明白な破壊を生じさせるのにかかった時間を記録して決定した、涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、（ｂ）製造業者の指示に従う、ＴｅａｒＬａｂ浸透圧試験を使用して測定した、涙液浸透圧（ＴｅａｒＬａｂ Ｃｏｒｐ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、（３）角膜と下瞼の中間点における眼瞼結膜との間に挿入された、シルマー片（ＥａｇｌｅＶｉｓｉｏｎ、Ｄｅｎｖｉｌｌｅ、ＮＪ）を使用し、５分で湿潤した片の長さを測定して決定した、シルマー涙試験（ＳＴＴ）、および、（４）製造業者の指示に従う、ＥＬＩＳＡキット（ＭｙＢｉｏｓｏｕｒｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）によって測定される涙のラクトフェリンレベルを含む。４つすべてが、臨床診療において使用されており、疾患の臨床活性と相関する。ＳＴＴは、最も信頼性が低く、その結果、ＴＢＵＴよりも半分未満の頻度しか臨床的に使用されていない。

【0401】

涙腺へのＣｏｎ Ａの注射を、必要な場合、毎週、繰り返した。１週間よりも長い研究が必要となる場合、注射の繰り返しにより、少なくとも３週間、ドライアイを延長させ、元々の急性モデルを慢性にした。

【0402】

このモデルはロバストであり、これを使用して、ＤＥＤおよび治療剤へのその応答を確実に研究することができる。

【0403】

ＰＳは、ウサギにおいて、Ｃｏｎ Ａ誘発性ドライアイを抑制する。ドライアイに対するＰＳの効果は、ニュージーランド白色（ＮＺＷ）家兎、２～３ｋｇ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で決定した。これらのウサギを、一羽ずつ厳密な温度（７０±５°Ｆ）および湿度（４５±５％）管理がなされた部屋に収容し、少なくとも２週間、慣れさせた後、上記のＣｏｎ Ａの注射によりドライアイを誘発させた。Ｃｏｎ Ａ誘発性ドライアイを有するＮＺＷ家兎（三組の注射）をナノ粒子として製剤化したＰＳにより処置し、Ｃｏｎ Ａ注射の当日に開始し、２１日間、３回／日、点眼剤として局所投与した。図４に示されている通り、ＰＳは、ＴＢＵＴ、涙液浸透圧および涙のラクトフェリンレベルを正常に回復させた。ＳＴＴ値もまた改善したが、ビヒクル群からの差異は、傾向だけが有意であった。同様の結果が、５日目および１４日目に得られた（データは示さず）。

【0404】

ＰＳは、ＤＥＤにおいて、シクロスポリンおよびリフィテグラストよりも効力に優れている。このモデルを使用して、本発明者らは、ＰＳの効果とシクロスポリンおよびリフィテグラストの効果とを比較した。ウサギを上記のＰＳ、またはシクロスポリン０．０５％、またはリフィテグラスト５％の点眼剤で３回／日により６日間、処置した。ＴＵＢＴ、浸透圧およびＳＴＴの決定に加え、本発明者らは、安楽死の時点に採取したウサギのＩＬＧにおける、ＩＬ－８およびＩＬ－１βのレベルを測定した。これらのサイトカインはどちらも、ＤＥＤにおける炎症の重要なメディエーターである。以下の表に示されている通り、ＰＳは、ＴＢＵＴ、涙液浸透圧、ＩＬ－８およびＩＬ－１βのレベルに対して統計学的に有意な効果を有した。シクロスポリンは、ＳＴＴを有意に改善したが、残りのパラメータに対して有意な効果を有さなかった。リフィテグラストは、涙液浸透圧を有意に改善したが、他のパラメータのいずれも有意に改善しなかった。留意すべきことに、リフィテグラストは、ＳＴＴをビヒクル群のレベル未満に抑制し、この抑制は、統計学的に有意であったが、有用な治療効果に対して反対方向にあった。

【表8】

【0405】

ＤＥＤに対するＰＳの効力を、ケトロラクおよびジクロフェナク（強力な眼抗炎症および鎮痛特性を有する２種のＮＳＡＩＤ）の効力と比較した（図５）。処置の１週間後、ＰＳは、予期される通り、ＴＢＵＴおよび浸透圧を正常にしたが、ＳＴＴに対して有意な効果を有さなかった。ケトロラクとジクロフェナクのどちらも、これらのパラメータのいずれも改善しなかった。

【0406】

局所適用したＰＳの安全性。ＰＳの眼への適用は、不快感の証拠なしに、ウサギによって非常に十分に耐容された。ＰＳを１カ月、適用している間、毎週行った細隙灯検査により、結膜の濾胞性／乳頭性応答もしくは充血の証拠は示されず角膜異常の徴候（染色欠損、角膜の血管形成、混濁形成、上皮欠損、間質菲薄化または融解の証拠）もなかった。Ｔｏｎｏｐｅｎ（Ｒｅｉｃｈｅｒｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｄｅｐｅｗ、ＮＹ）により測定した眼内圧は、期間中、正常のままであった。ブドウ膜炎の徴候を発症した動物はなく、検死において、後区は、すべての動物において正常に見えた。

【0407】

ドライアイにおけるＰＳの作用機序。組織培養、動物およびヒトでの研究により、ＤＥＤのコア機構として炎症が確立された^８。ＤＥＤにおけるＰＳの作用機序を決定するため、ＤＥＤに伴う炎症において重要な役割を果たすことが公知であるいくつかの因子のＰＳへの応答を調査した。それらは、ＮＦ－κＢ；サイトカインＴＧＦ－β、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－８；コラゲナーゼＭＭＰ－１およびＭＭＰ－９；およびＰＧＥ_２を含む。これらの研究では、本発明者らは、Ｃｈａｎｇ結膜細胞（クローン１～５ｃ－４ｌアメリカンタイプカルチャーコレクション（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）認定細胞系、２０．２）のＷｏｎｇ－Ｋｉｌｂｏｕｒｎｅ誘導体である、ヒト結膜上皮細胞を使用した。

【0408】

ＰＳは、ＮＦ－κＢ活性化を抑制する。ＮＦ－κＢは、恐らくＤＥＤの眼炎症の病因において、重要な役割を果たす、多数の炎症メディエーターおよび細胞シグナル伝達カスケードをモジュレートする転写因子である。ＮＦ－κＢに対するＰＳの効果は、培養したヒト結膜細胞と、ＰＳまたはビヒクルにより処置したＤＥＤを有するウサギのＩＬＧとの両方で評価した。

【0409】

ヒト結膜細胞は、ＰＳの様々な濃度で処置した。５時間後、ＴＮＦ－αを培養培地に加えて、１０ｎｇ／ｍｌの最終濃度にし、１時間後、ＮＦ－κＢ活性化の状態をＥＭＳＡにより決定した。図６Ａに示されている通り、ＰＳは、ＮＦ－κＢの活性化を有意に抑制した。同様に、処置の１週間後、ＰＳは、ＤＥＤを有するウサギのＩＬＧにおいて、ビヒクルにより処置したものと比べて、ＮＦ－κＢ活性化を抑制した。

【0410】

ＰＳは、ＭＡＰＫ活性化を抑制する。ＭＡＰＫは、ＤＥＤにおける、涙の高浸透圧および炎症性サイトカインへの細胞の応答を媒介する。これらのキナーゼは、ＭＭＰ－９を含めて、ストレス関連遺伝子の転写を活性化することができる。ＭＡＰＫは、ＩＬ－βおよびＴＮＦ－αを含むサイトカインの生成を刺激し、それによって、眼表面損傷が引き起こされる。

【0411】

本発明者らの結膜細胞は、ＪＮＫ経路およびＥｒｋ１／２経路しか発現しない。ＰＳは、両方のリン酸化による活性化を強く抑制した（図６Ｂ）。

【0412】

ＰＳは、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を抑制する。ＭＭＰは、ＤＥＤの病態生理学において重要な役割を果たす。ＭＭＰ－９（主に）およびＭＭＰ－１は、ＤＥＳに関係する。涙のＭＭＰ－９の活性は、ＤＥＤの重症度と平行している。ＭＭＰ、例えばＭＭＰ－９は、角膜上皮の基底膜および密着結合タンパク質の構成成分を溶解する。したがって、培養した結膜細胞におけるＭＭＰ－１、およびＰＳにより処置したウサギのＩＬＧ、角膜および房水におけるＭＭＰ－９に対するＰＳの効果を決定した。

【0413】

２時間、ＰＳ １ｘＩＣ_５０または１．５ｘＩＣ_５０による培養したヒト結膜細胞の処置により、対照と比べて、それぞれ、４８％および５５％、培養培地に分泌されたＭＭＰ－１のレベルが低減された（４７．７±２．０対２４．９±０．８、および２１．６±０．８；平均±平均の標準誤差；どちらについてもｐ＜０．０１；図７Ａ）。これらの細胞は、ＭＭＰ－９を生成しなかった。Ｃｏｎ Ａにより処置したウサギにおいて、ＩＬＧおよび房水中のＭＭＰ－９のレベルは、図７Ｂに示されている通り、ナイーブなウサギ（Ｃｏｎ Ａ処置していない）と比べて、７日目に、有意に増加した。１週間、ＤＥＤを有するウサギのＰＳによる処置により、ＭＭＰ－９レベルが正常に戻った。

【0414】

急性実験では、ナイーブなウサギを１時間、ＰＳまたはケトロラクのいずれかで処置し（どちらも、局所投与した）、角膜におけるＭＭＰの活性を決定した。このアッセイにより、所与の組織におけるＭＭＰ活性がまとめて決定される。図７Ｂに示されている通り、ＰＳは、ＭＭＰの活性を４３％抑制した（ｐ＜０．０５）。対照的に、ＮＳＡＩＤであるケトロラクは、角膜におけるＭＭＰ活性に影響しなかった。

【0415】

ＰＳはサイトカインを抑制する。サイトカインは、ＤＥＤにおいて重要な役割を果たし、それらの一部のレベルは、ヒトにおいて、ＤＥＤの個々の臨床パラメータと相関する。結膜細胞系におけるＴＧＦ－β、ＩＬ－６、ＩＬ－８およびＩＬ－１βのＰＳへの応答、およびＰＳにより処置したＤＥＤウサギのＩＬＧを決定した。

【0416】

細胞をＰＳ １ｘＩＣ_５０により処置し、２時間後、ＴＮＦ－αを培地に加えて、最終濃度を１０ｎｇ／ｍｌにした。培養培地を２４時間後に採取し、ＴＧＦ－β、ＩＬ－６およびＩＬ－８のレベルをＥＬＩＳＡにより決定した。ＩＬ－１βのレベルは、検出限界未満であったことが留意される。

【0417】

ＰＳは、ＩＬ－８（９２％低下）、ＩＬ－６（９５％低下）およびＴＧＦ－β（１９％低下）のＴＮＦ－αによる刺激レベルを顕著に抑制した（図８Ａ）。さらに、３種のサイトカインのすべてに関して、ＰＳは、その非刺激レベルも同様に抑制した（それぞれ、６２％、８４％および４．７％の低下）。さらに、ＰＳは、ビヒクルにより処置した対照と比べて、１週間、ＰＳにより処置したウサギのＩＬＧにおいて、ＩＬ－８のレベルを６４％およびＩＬ－１β（培養した細胞により発現されない）のレベルを６１％抑制した（図８Ｂ）。ＴＧＦ－βは、ＩＬＧホモジネートにおいて、この方法により検出不能であった。これらの変化はすべて、統計学的に有意であった（非刺激ＴＧＦ－βの場合を除いて、ｐ＜０．００１～０．０４）。

【0418】

ＰＳは、角膜および涙において、ＰＧＥ_２のレベルを保存する。プロスタグランジン（ＰＧ）は、その生成部位において、またはその近傍で作用する重要な炎症メディエーターである。ＰＧＥ_２は、ＤＥＤに関係しており、ＤＥＤを有する患者の涙中のＰＧＥ_２のレベルが増加する。ＣＯＸ－２およびＰＧＥシンターゼ発現レベルの増加が、ＤＥＤマウスの涙生成組織において見出された（涙レベルは報告しなかった）。

【0419】

ウサギの３つの群、すなわちナイーブなウサギ、およびＰＳまたはビヒクルのいずれかで１週間処置した、Ｃｏｎ Ａ誘発性ＤＥＤを有するウサギからなる３つの群において、ウサギ涙中のＰＧＥ_２レベルを決定した。図９Ａおよび９Ｂにおいて示されている通り、ビヒクル処置したウサギの涙は、ナイーブなウサギ（Ｃｏｎ Ａ処置なし、薬物処置なし）よりもＰＧＥ_２のレベルは有意に高い一方、ＰＳ処置ウサギでは、これらのレベルは、ナイーブなウサギのレベルよりもわずかに低かった（しかし、ナイーブなウサギのレベルと有意差はなかった）。

【0420】

急性実験では、以下のもの：ビヒクル、ＰＳ、ケトロラクまたはジクロフェナクを、Ｃｏｎ Ａ誘発性ＤＥＤを有するウサギの４つの群の眼に１回、局所投与した。後者の２つのケトロラクまたはジクロフェナクは、眼炎症および疼痛の処置に使用されるＮＳＡＩＤである。１時間後に得たこれらのウサギの角膜、およびナイーブなウサギの角膜におけるＰＧＥ_２のレベルを決定した。図９Ｂにおいて示される通り、ＰＳ処置群におけるＰＧＥ_２レベルは、ビヒクル処置ウサギおよびナイーブなウサギのＰＧＥ_２レベルとは違いがなかった。これは、ＰＧＥ_２のレベルをほぼ完全に抑制する、ケトロラクおよびジクロフェナクとは顕著に対照的である。
議論

【0421】

この改善されたＣｏｎ Ａをベースとするモデルを首尾よく使用して、新しい薬物の治療的効力および安全性を決定し、これにより、薬物の開発研究に対するその適用性が実証され、その妥当性が強化される。

【0422】

まとめると、本発明者らの結果は、ＰＳのロバストな治療効果を実証する。ＰＳにより、ＤＥＤの４つの臨床パラメータのうちの３つの値が正常（ナイーブ群により表される）に回復した。唯一の例外はＳＴＴであり、これは、ＰＳ群において改善されたが、その変化は、傾向だけが統計学的に有意であった。しかし、この試験の重大な制約を考慮すると、ＳＴＴ結果は、ＰＳが効果的であるという結論からそれるものではない。

【0423】

この結論は、ＰＳの効力とＤＥＤに対して２種の臨床的に使用される薬物であるシクロスポリンおよびリフィテグラストの効力とを比較することにより強化される。炎症応答において重要な２つのサイトカインＩＬ－１およびＩＬ－８（後者のＩＬ－８は、ヒトにおける疼痛と相関する）を含めた、５つのパラメータのパネルから、ＰＳは、他の２つのそれぞれの場合に１つであることと対照的に、４つにおいて臨床的に意味のある応答を誘導した。

【0424】

非常に重要な知見は、ＮＳＡＩＤ分子の懸念される副作用である、角膜融解のなんら証拠がないことであった。ＮＳＡＩＤの決定的な特性は、ＰＧ合成を阻害するその能力である。ＰＳは、ＰＧＥ_２合成を阻害する、またはＰＧＥ_２合成に影響を及ぼさないかのどちらかであることが報告されている。角膜および涙において、ＰＳは、ＰＧＥ_２のレベルを保存した。対照的に、角膜融解を誘発することが公知である２つの眼科用ＮＳＡＩＤである、ケトロラクおよびジクロフェナクは、ＰＧＥ_２レベルを顕著に抑制した。ＰＳと、これらの２つのＮＳＡＩＤとの間の安全性差異は、ＰＧＥ_２に対するその異なる効果に一部、起因し得ると考えられる。実際に、ＤＥＤの角膜は、ＮＳＡＩＤに特に感受性が高く、したがって、ＮＳＡＩＤは、禁忌となるか、または回避されるべきである。角膜融解の発症に寄与するものは、角膜ＲＥＦのコラーゲン間質を分解するＭＭＰの活性化である。ＰＳは、角膜における、ＭＭＰ９のレベルおよびＭＭＰの全体的な活性を抑制した。これは、ケトロラクによるこのような効果の欠如と対照的である。本発明のいずれか１つの理論に限定されることなく、ＰＧＥ_２およびＭＭＰに対するＰＳの複合効果が、ＰＳが眼に安全であることの一部の理由となることは明らかである。これらの知見は、ＰＳと慣用的なＮＳＡＩＤとの間の決定的な差異を指摘するものであり、観察期間の間に見られない角膜融解は、ＰＳの長期投与後でさえも、転帰となる可能性は非常に低いと予期することを可能にする。

【0425】

ＤＥＤにおけるＰＳの効力は、シグナル伝達経路およびＤＥＤの病因に関与するエフェクター分子に対する効果の集まりに起因するようである。興味深いことに、ＰＳは、有意なレベルに到達する、眼と涙腺の表面の両方に対する、有意な機構的効果を示した。ＰＳのこの多経路効果により、ＤＥＤに対するその強力な効果が説明される可能性がある。炎症は、多経路の活性化に起因する。したがって、系の冗長性が、１つの経路の不活性化を補うので、単一経路を完全に抑制しても、炎症の徴候に影響を及ぼすことができない。多重標的化の方法で作用するＰＳは、このような機械的耐性（ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を回避し、したがって、その優れた効力。
（実施例９）
ＰＳの眼および鎮痛効果

【0426】

ＰＳの鎮痛作用は、Ｌｕｎｅａｕ Ｃｏｃｈｅｔ－Ｂｏｎｎｅｔ Ａｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｓ、Ｌｙｎｗｏｏｄ、ＷＡ）（定義した直径を有する調整可能なナイロンモノフィラメントを角膜中心へ様々な長さで適用する）を使用して、角膜接触閾値（ＣＴＴ）を決定することにより、眼の表面についてさらに検査した。

【0427】

図１０に示されている通り、単一点眼剤としてナイーブなウサギに局所適用したＰＳは、実質的に瞬時に、かつ有意な鎮痛を生じた。対照として使用されるビヒクルは、効果がまったくなかった。リドカイン１％を、陽性対照とした。
（実施例１０）
ＰＳは、ＶＥＧＦの生成および新血管形成を阻害する

【0428】

糖尿病性網膜症は、主に新しい血管の形成によって推進される疾患である。新しい血管形成の制御因子である、ＶＥＧＦを標的とすることによるこのプロセスを阻害することが、確立されている治療戦略である。３つの組の実験により、ＶＥＧＦおよび新しい血管形成をＰＳが阻害する能力を実証した。

【0429】

第１に、ＶＥＧＦを分泌して血管内皮細胞を動員し血管新生することが公知である培養したヒトがん卵巣細胞によって、ＶＥＧＦ生成に対するＰＳの効果を評価した。したがって、ＶＥＧＦは、抗血管新生戦略において、最も重要かつ直接的な標的の１つとなる。この実験により、卵巣がん細胞において、ＶＥＧＦレベルが、ＰＳによって低下することが発見された。分泌されたＶＥＧＦは、ＥＬＩＳＡにより培養培地でアッセイした。この結果により、卵巣がんの親（ＳＫＯＶ３、ＯＶＣＡＲ３およびＡ２７８０）と抵抗性変異体（Ａ２７８０ｃｉｓおよびＡ２７８０ＡＤＲ）の両方において、ＰＳ（１．０×ＩＣ_５０、２４時間）により処置すると、ＶＥＧＦ－Ａ発現レベルが低減することが示された。阻害の程度は、以下の表に示されている通り、対照と比較すると６５％と１００％の間の範囲であった。

【表9】

【0430】

第２に、しょう尿膜（ＣＡＭ）アッセイを使用して、新しい血管形成（新血管形成）に対するＰＳの効果を評価した。このアッセイでは、白鶏受精卵（ＳＰＦ Ｐｒｅｍｉｕｍ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｏｒｔｈ Ｆｒａｎｋｌｉｎ、ＣＴ）を、３７℃、７０％湿度で３日間、インキュベートした。次に、胚を７日間、滅菌ペトリ皿中、ｅｘ ｖｉｖｏでインキュベートした。ＶＥＧＦおよびＰＳまたは水（ビヒクル対照）を吸収した、または吸収していないゼラチンスポンジを、ＣＡＭ表面に埋め込み、解剖顕微鏡下、埋め込み後の４日目に新生血管を計数した。

【0431】

図１１は、ＰＳの血管新生抑制作用を実証する代表的な画像を示している。以下の表は、関連する知見を要約している。４日間内に、ＰＳは、対照と比べて、２６％～３４％の間で、ＣＡＭにおける新血管形成を阻害した。標準的慣習であるように、ＶＥＧＦを系に加えなかった場合でさえも、この効果は存在した。

【表10】

【0432】

最後に、ニュージーランド白色家兎の眼への局所適用したＰＳは、その涙腺において血管新生を阻害したことが実証された（図１２）。Ｃｏｎ Ａ誘発性ドライアイ疾患（ｎ＝８眼／群）を有するウサギを、ＰＳ３．５％の点眼剤により１日あたり３回、またはビヒクルにより１週間、処置した。ウサギの下涙腺を除去して、ホルマリンに固定した。ＶＥＧＦに関する免疫組織化学検査を組織区域に対して行い、ＶＥＧＦ陽性血管を計数した。ＰＳは、ＶＥＧＦ陽性細胞数を７３％低下させ、細胞数をほぼ正常値にした（ナイーブなウサギのレベル）。
（実施例１１）
網膜にＰＳを送達する例示的なＰＳ製剤

【0433】

組成物：３．５％のＰＳ；１６％のビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）；３．１８％のマンニトール；１．２％のホウ酸；０．００５％のポリクオタニウム－１（ポリクワッド）。代替的に、ビタミンＥ ＴＰＧＳは、他の可溶化剤によって置き換えてもよい。ポリクワッドを保存剤として添加する。

【0434】

調製方法：ポリクワッドおよびビタミンＥ ＴＰＧＳを精製水に溶解し、次いでＰＳを添加し、７０℃で３０分間、撹拌した。次に、この溶液を遠心分離にかけて、不溶な薬物粒子を除去し、この上清を収集して、それにマンニトールおよびホウ酸を加えた。ＮａＯＨによりｐＨを６．７±０．２に調整した後、最終体積を精製水により調整した。

【0435】

結果：上記のＰＳ製剤を、ニュージーランド白色家兎の眼へ点眼剤として、局所投与した。１時間および３時間後の、眼組織中のＰＳのレベルは、ＨＰＬＣにより決定した。以下の表は、知見を要約している：

【表11】

（実施例１２）
眼の前区にＰＳを送達する例示的なＰＳ製剤

【0436】

眼の前区へのＰＳの送達を可能にする例示的な製剤は、以下のｉｎ－ｓｉｔｕゲル製剤を含む。

【0437】

ゲランガムをベースとするｉｎ－ｓｉｔｕゲル製剤

【0438】

組成物：２．４～３％のＰＳ；０．５％のゲランガム；５％のビタミンＥ ＴＰＧＳ；１０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン。

【0439】

調製方法：ゲランガム溶液は、ある量のゲランガムを脱イオン水に添加し、この混合物を高速撹拌（５００ｒｐｍ）で、９０℃まで加熱することにより調製した。一旦、完全に溶解すると、この溶液を０．２２μｍのフィルターによって濾過した。次に、ＰＳおよび追加の賦形剤をこの系に加え、上記の濃度に到達させて、５０℃、５００ｒｐｍで３０分間、撹拌し、完全溶解させた。

【0440】

結果：上記のＰＳ製剤を、ニュージーランド白色家兎の眼へ点眼剤として、局所投与した。２時間後の、眼組織中のＰＳのレベルは、ＨＰＬＣにより決定した。以下の表は、これらの知見を要約している：

【表12】

【0441】

代替的なゲランガムをベースとするｉｎ－ｓｉｔｕゲル製剤

【0442】

組成物：２．４～３％のＰＳ；０．４％のゲランガム；１０％のビタミンＥ ＴＰＧＳ；５％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン。

【0443】

調製：上記の通り。

【0444】

結果：ＰＳを含むこの製剤を、ニュージーランド白色家兎の眼に局所投与し、その生体内分布を上記の通り決定した。以下の表は、これらの知見を要約している。

【表13】

【0445】

アルギン酸ナトリウムをベースとするｉｎ－ｓｉｔｕゲル製剤

【0446】

組成物：３％のＰＳ；１．５％のアルギン酸ナトリウム；５％のビタミンＥ ＴＰＧＳ；１０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン。

【0447】

調製方法：アルギン酸ナトリウム溶液は、ある量のアルギン酸ナトリウムを脱イオン水に添加し、この混合物を高速撹拌（５００ｒｐｍ）で、９０℃まで加熱することにより調製した。一旦、完全に溶解すると、この溶液を０．２２μｍのフィルターによって濾過した。次に、ＰＳおよび追加の賦形剤をこの系に加え、上記の濃度に到達させて、５０℃、５００ｒｐｍで３０分間、撹拌し、完全に溶解させた。

【0448】

代替的なアルギン酸ナトリウムをベースとするｉｎ－ｓｉｔｕゲル製剤

【0449】

組成物：３％のＰＳ、１．５％のアルギン酸ナトリウム、１５％のＴｗｅｅｎ８０、１０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、１０％のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、５％のステアリン酸ポリオキシル。

【0450】

調製方法：アルギン酸ナトリウム溶液は、適量のアルギン酸ナトリウムを脱イオン水に添加し、この混合物を高速撹拌（５００ｒｐｍ）で、９０℃まで加熱することにより調製した。一旦、アルギン酸ナトリウムが完全に溶解すると、この溶液を０．２２μｍのフィルターによって濾過した。次に、ＰＳおよび追加の賦形剤を加え、上記の濃度に到達させて、完全に溶解するまで５０℃、５００ｒｐｍで撹拌した。

【0451】

結果：ＰＳを含むこの製剤を、ニュージーランド白色家兎の眼に局所投与し、その生体内分布を上記の通り決定した。以下の表は、これらの知見を要約している。

【表14】

【0452】

ポロキサマー４０７に基づいたｉｎ－ｓｉｔｕゲル製剤：

【0453】

組成物：５．４％のＰＳ；２０％のポロキサマー４０７；１２％のビタミンＥ ＴＰＧＳ。

【0454】

調製方法：ポロキサマー４０７溶液（感熱性ゲル溶液）は、「冷却法」を使用して調製した。ポロキサマー４０７および他の賦形剤の必要量を４℃の２回蒸留した冷水に溶解した。この混合物を濁りのない溶液が得られるまで、連続して撹拌した。次に、室温で連続撹拌しながら、濁りのない溶液が形成するまで、ＰＳの適量を冷ＰＭ溶液に溶解した。

【0455】

結果：ＰＳを含むこの製剤を、ニュージーランド白色家兎の眼へ点眼剤として、局所投与した。３時間および６時間での眼組織中のＰＳの生体内分布を、ＨＰＬＣにより決定した。以下の表は、これらの知見を要約している。

【表15】

【0456】

眼の前区へのＰＳの送達を可能にする例示的な製剤は、以下のナノ粒子製剤を含む。

【0457】

組成物：約３．０～３．５％のＰＳ、９６．５～９７％のメトキシポリ（エチレングリコール）－ポリ（ラクチド）（ｍＰＥＧ－ＰＬＡ）。

【0458】

調製方法：油相：１５０ｍｇのＰＳおよび１ｇのＰＥＧ－ＰＬＡ（Ａｋｉｎａ，Ｉｎｃ）を２０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した。水相：３６５ｍｇのコール酸ナトリウムを６０ｍｌの精製水に溶解した。５ｍＬの油相を、５０ｍＬのエッペンドルフコニカル管中で１５ｍＬの水相に穏やかに加えた。エマルションを生成するため、本発明者らは、７５％の出力で、２分間のプローブ超音波処理（ｒｏｂｅ ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）を使用した（Ｂｒａｎｓｏｎ１５０、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）、ＵＳＡ）。出力ワット数は１２～１３であった。エマルションを１００ｍＬのビーカーに移し、ＤＣＭを完全に蒸発させるまで化学フード中、６００ｒｐｍで一晩、撹拌した。この後に、１４，０００ｒｐｍで１時間、遠心分離した（Ｄｕｐｏｎｔ、ＲＣ－５Ｃ）。次に、上清を別の管に移し、この中に３ｍＬのＰＢＳを加え、ナノ粒子を再懸濁した。ナノ粒子溶液を６～７秒間、遠心分離にかけて凝集物を除去した。この上清を最終調製物とした。

【0459】

結果：ＰＳナノ粒子の特性付け：有効直径＝１０９．４ｎｍ；粒子サイズ分布：多分散指数＝０．１６３；薬物封入効率（ＥＥ）＝４６．４％（これは、％ＥＥ＝封入された薬物／添加した薬物×１００として算出した）。

【0460】

局所投与後のＰＳの生体内分布：上記のナノ粒子に製剤化したＰＳを、点眼剤として、ニュージーランド白色家兎に局所投与した。投与後の表示時点における、眼組織中のＰＳの生体内分布を、ＨＰＬＣにより決定した。以下の表は、それらの知見を要約している。

【表16】

【0461】

硝子体内注射後のＰＳの生体内分布：上記のナノ粒子に製剤化したＰＳを、ニュージーランド白色家兎の硝子体に直接、注射した。投与後の表示時点における、眼組織中のＰＳの生体内分布を、ＨＰＬＣにより決定した。以下の表は、これらの知見を要約している。

【表17】

【0462】

ヒトの眼におけるＰＳの生体内分布（ｅｘ ｖｉｖｏ）：ヒトの眼の前表面（眼瞼裂よりもわずかに広い領域に対応する）を、ＰＳナノ粒子溶液（ＰＳ濃度は、０．２％、１％および２％であった）に直接接触させ、ＰＳの溶液製剤について、上記の通り処置した。以下の表は、これらの結果を要約している。

【表18】

【0463】

ブタの眼におけるＰＳの生体内分布（ｅｘ ｖｉｖｏ）：外植したブタの眼をＰＳナノ粒子溶液（ＰＳ濃度は２％）に曝露し、ヒトの眼と同様に処置した。以下の表に要約されている結果により、眼組織によるＰＳの取り込みは迅速であり、その大部分は１分またはそれより早く起こり、強膜への移行時間は時間依存的であり、６０分以内に観察される最大値に達することが実証される。

【表19】

（実施例１３）
局所適用したＰＳは、強力な眼の抗炎症効果を有する

【0464】

ニュージーランド白色家兎におけるＰＳの抗炎症効果は、白内障手術後、および炎症誘発性細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）の投与後に評価した。手短に言えば、レンズを、水晶体超音波乳化吸引により取り除き、疎水性アクリル製眼内レンズ（ＡＲ４０ｅ、ＡＭＯ）で置き換えた。操作が完了すると、１０μｌのＰＢＳに溶解した１μｇのＬＰＳを硝子体に注射し、ブドウ膜炎を誘発した。

【0465】

ウサギを、１日あたり３回、点眼剤として局所適用したナノ粒子に製剤化したＰＳ３．５％またはビヒクル（ＰＳを含まないナノ粒子）により処置した。最初の適用は、手術の完了後、１時間以内に行った。このウサギを毎日、検査し、ＬＰＳの注射後、１日目、３日目および５日目に、ニードル吸引により、房水（ＡＨ）をサンプリングした。ＡＨ中の浸潤細胞数は、標準法に従い決定した。５日目に、ウサギを安楽死させて、埋め込んだレンズを取り除き、２．５％のグルタルアルデヒドに固定し、レンズに付着した炎症細胞の数を解剖顕微鏡下で検査した。

【0466】

白内障手術とＬＰＳ注射との組合せは、眼および眼窩周囲組織において顕著な炎症反応を引き起こし、こうして、ウサギは眼窩周囲浮腫のためにその眼を十分に開けることができなかった（図１３）。ビヒクルによる処置は、眼炎症を改善しなかったが、ＰＳにより、処置の最初の２４時間の間に眼炎症が実質的になくなった。ウサギの２つの群（ビヒクル対ＰＳ）の臨床的外観における差異は、劇的である。

【0467】

この臨床的効果は、ＡＨにおける炎症細胞数に対するＰＳの効果に対応した。図１４に示されている通り、３日目に、ビヒクル処置したウサギは、細胞数が増加した（２４～３５×１０^４個／ｍｌ）一方、ＰＳにより処置したウサギは、＜７×１０^４／ｍｌと、炎症反応の臨床徴候に対応する効果を有した。同様に、本発明者らは、５日目に、埋め込んだレンズを取り除いて検査すると、ビヒクル処置したウサギに由来するものは、それらに付着した多量の炎症細胞を有することを見出した。対照的に、ＰＳ処置したウサギに由来するものは、その上に細胞はほとんどまたはまったくなかった（図１４、下のパネル）。
（実施例１４）
例示的なシクロデキストリンをベースとするＰＳの製剤

【0468】

組成物：０．１％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（Ｆ１）または１％のＴｗｅｅｎ８０（Ｆ２）を含む、３～４％のＰＳ、８０％の（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）。

【0469】

調製方法：６ｇのＨＰ－β－ＣＤ（ＣＡＳ番号１２８４４６－３５－５）を、５５℃の水浴で５ｍＬの精製水に溶解した。３８０ｍｇのＰＳを上記の溶液に加え、一晩、またはＰＳが完全に溶解するまで５５℃の水浴中に維持した。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬまたはＴｗｅｅｎ８０をそれぞれ、ＰＳ ＨＰ－β－ＣＤ溶液に加えた。この得られた溶液を３０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離にかけ、不溶粒子を取り除いた。上清を収集した。
結果：

【0470】

局所投与後のＰＳの生体内分布：ＰＳを含むこの製剤を、ニュージーランド白色家兎の眼へ点眼剤として、局所投与した。０．５時間、１時間および３時間での眼組織中のＰＳのレベルをＨＰＬＣにより決定した。以下の表は、これらの知見を要約している：

【表20】

【0471】

ヒトの眼におけるＰＳの生体内分布（ｅｘ ｖｉｖｏ）：ヒトの死体の眼をＬｉｏｎｓ Ｅｙｅ Ｂａｎｋ ｆｏｒ Ｌｏｎｇ Ｉｓｌａｎｄ、Ｖａｌｌｅｙ Ｓｔｒｅａｍ、ＮＹを通じて得た。それらを氷上で保存し、ドナーから取り出してから２時間以内に使用した。

【0472】

ヒトの眼の前表面（眼瞼裂よりもわずかに広い領域に対応する）を、ＰＳ ＨＰ－β－ＣＤ溶液（ＰＳ濃度は、０．５％、２．０％および３．３％であった）に直接、接触させ、３７℃で１０分間、インキュベートした。次に、眼を１０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ですすぎ、眼の表面から残留ＰＳを除去して、ＰＢＳ中、６０分間、インキュベートした（対照実験により、このＤＭＳＯ濃度で、眼組織を損傷することなく、完全にＰＳが除去されることが示された）。指定時間において、眼組織を切除し、ＰＳレベルをＨＰＬＣによって決定した。以下の表は、これらの知見を要約している。

【表21】

【0473】

ニュージーランド白色家兎におけるＰＳの抗炎症効果を、白内障手術および炎症誘発性細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）投与の後に評価した。手短に言えば、レンズを水晶体超音波乳化吸引により取り除き、疎水性アクリル製眼内レンズ（ＡＲ４０ｅ、ＡＭＯ）で置き換えた。操作が完了すると、１０μｌのＰＢＳに溶解した１μｇのＬＰＳを硝子体に注射し、ブドウ膜炎を誘発させた。
（実施例１５）
抗生物質と組み合わせたＰＳは、抗菌性効力を阻害しない

【0474】

眼へ局所適用するためのＰＳと抗生物質との組合せが、抗生物質の抗菌活性に影響を及ぼすかどうか評価した。この目的のため、ディスク拡散方法を使用した。

【0475】

手短に言えば、１ｍＬあたり２×１０^８個のコロニー形成単位となる標準濃度で、培養で成長させたＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓを、ミュラーヒントンＩＩ寒天プレート（ＢＤ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ）上に均一に播種した。抗生物質の抗菌感受性ディスク（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｏｘｏｉｄ（商標））を６種のＰＳ濃度（０％、１％、２％、３％、６％、９％）の１つに浸漬させた。各１０μＬを均一に各ディスク上で分配した。追加の対照は、ＰＳもビヒクルもないディスク（ｄｉｓｋ ｗｉｔｈ ｎｏ ＰＳ ａｎｄ ｎｏ ｖｅｈｉｃｌｅ）とした。図１５に示されている通り、様々なディスクを寒天表面に軽く押し付けた。各ディスクの周辺の細菌の成長をモニタリングし、各ディスク周辺の「成長がない」領域を２４時間後に測定した。

【0476】

結果：以下の表に要約されている通り、ＰＳは、対照（０％ＰＳ、すなわちビヒクルのみ）と比べて各抗生物質の阻害ゾーンをそれほど変化させなかった。ＰＳもビヒクルもないディスクは、ビヒクル対照（図示せず）と実質的に（ｖｉｔｕａｌｌｙ）同一の結果をもたらした。したがって、これらの２つのキノロン抗生物質の抗菌活性は、点眼剤として眼に適用される濃度（通常、３％）をかなり超える濃度でさえも、ＰＳの存在下で維持された。同様の結果が、さらなる抗生物質を用いて得られた。

【表22】

（実施例１６）
ＰＳは眼の様々な組織に分布する

【0477】

眼組織においてＰＳのＰＫ／生体内分布への上述の製剤の寄与を評価するため、純粋なプロピレングリコール（ＰＧ）中のＰＳの溶液を研究した。ＰＧは、眼によって十分に耐容された。点眼剤として（ＰＧ中の）３．５％ＰＳ溶液を、ニュージーランド白色家兎の眼に局所投与し、その１時間の生体内分布をＨＰＬＣにより決定した。表は、これらの知見を要約している。

【表23】

【0478】

これらの知見は、本発明のいずれか１つの理論に限定されることなく、本明細書において例示されている様々な製剤の各々が、特異的にＰＳを眼組織に標的化させることを示している。
参照による組み込み

【0479】

本明細書において明記されているすべての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許の各々が、参照により組み込まれているよう具体的かつ個々に示されているかのごとく、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。矛盾する場合、本明細書におけるいかなる定義をも含めた本出願が優先する。
均等物

【0480】

主題となる発明の具体的な実施形態が議論されているが、上記の本明細書は例示的なものであり、限定的ではない。本発明の多くの変形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を鑑みて、当業者に明白となろう。本発明の全範囲は、均等物のその全範囲と共に特許請求の範囲を、およびこのような変形と共に本明細書を参照することにより決定すべきである。
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４１． Ｌｅｏｎａｒｄｉ Ａ， Ｂｒｕｎ Ｐ， Ａｂａｔａｎｇｅｌｏ Ｇ， Ｐｌｅｂａｎｉ Ｍ， Ｓｅｃｃｈｉ ＡＧ． Ｔｅａｒ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ （ＭＭＰ）－１ ａｎｄ ＭＭＰ－９ ｉｎ ｖｅｒｎａｌ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００３；４４（７）：３０５２－８．
４２． Ｓｏｂｒｉｎ Ｌ， Ｌｉｕ Ｚ， Ｍｏｎｒｏｙ ＤＣ， Ｓｏｌｏｍｏｎ Ａ， Ｓｅｌｚｅｒ ＭＧ， Ｌｏｋｅｓｈｗａｒ ＢＬ， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＭＰ－９ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｅａｒ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｃｏｒｎｅａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２０００；４１（７）：１７０３－９．
４３． Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ ＳＣ， Ｆａｒｌｅｙ Ｗ， Ｌｕｏ Ｌ， Ｃｈｅｎ ＬＺ， ｄｅ Ｐａｉｖａ ＣＳ， Ｏｌｍｏｓ ＬＣ， ｅｔ ａｌ． Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｃｏｎｆｅｒｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｃｏｒｎｅａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｒｙ ｅｙｅ． Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ２００５；１６６（１）：６１－７１．
４４． Ｋｉｍ ＨＳ， Ｌｕｏ Ｌ， Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ ＳＣ， Ｌｉ ＤＱ． Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＴＧＦ－ｂｅｔａ１－ｉｎｄｕｃｅｄ ＭＭＰ－９ ｖｉａ Ｓｍａｄ ａｎｄ ＭＡＰＫ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｎｅａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００５；４６（３）：８４０－８．
４５． Ｓｏｌｏｍｏｎ Ａ， Ｄｕｒｓｕｎ Ｄ， Ｌｉｕ Ｚ， Ｘｉｅ Ｙ， Ｍａｃｒｉ Ａ， Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ ＳＣ． Ｐｒｏ－ ａｎｄ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｉｎ ｔｈｅ ｔｅａｒ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｒｙ－ｅｙｅ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００１；４２（１０）：２２８３－９２．
４６． Ｌｉ ＤＱ， Ｌｕｏ Ｌ， Ｃｈｅｎ Ｚ， Ｋｉｍ ＨＳ， Ｓｏｎｇ ＸＪ， Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ ＳＣ． ＪＮＫ ａｎｄ ＥＲＫ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅｓ ｍｅｄｉａｔｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ－１ｂｅｔａ， ＴＮＦ－ａｌｐｈａ ａｎｄ ＩＬ－８ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｈｙｐｅｒｏｓｍｏｌａｒ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｉｍｂａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ． Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ ２００６；８２（４）：５８８－９６．
４７． Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ ＳＣ， Ｊｏｎｅｓ Ｄ， Ｊｉ Ｚ， Ａｆｏｎｓｏ Ａ， Ｍｏｎｒｏｙ Ｄ． Ａｌｔｅｒｅｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｂａｌａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｅａｒ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ． Ｃｕｒｒ Ｅｙｅ Ｒｅｓ １９９９；１９（３）：２０１－１１．
４８． Ａｂｅｌｓｏｎ ＭＢＬ， Ｌａｕｒｅｎ． Ｍｅｌｔｉｎｇ Ａｗａｙ ｔｈｅ Ｍｙｔｈｓ ｏｆ ＮＳＡＩＤｓ． Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２００７；１４（１１）：１２４－２８．
４９． Ｓｈｉｍ Ｊ， Ｐａｒｋ Ｃ， Ｌｅｅ ＨＳ， Ｐａｒｋ ＭＳ， Ｌｉｍ ＨＴ， Ｃｈａｕｈａｎ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｄｒｙ ｅｙｅ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２０１２；１１９（１１）：２２１１－９．
５０． ＭｃＧｉｎｎｉｇｌｅ Ｓ， Ｎａｒｏｏ ＳＡ， Ｅｐｅｒｊｅｓｉ Ｆ． Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｙ ｅｙｅ． Ｓｕｒｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２０１２；５７（４）：２９３－３１６．
５１． Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ ＧＧ， Ｏｕｙａｎｇ Ｎ， Ｘｉｅ Ｇ， Ｖｒａｎｋｏｖａ Ｋ， Ｈｕａｎｇ Ｌ， Ｓｕｎ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈｏｓｐｈｏ－ｓｕｌｉｎｄａｃ （ＯＸＴ－３２８） ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ Ｒｅｓ （Ｐｈｉｌａ） ２０１１；４（７）：１０５２－６０．
５２． Ｇｕｉｄｅｒａ ＡＣ， Ｌｕｃｈｓ ＪＩ， Ｕｄｅｌｌ ＩＪ． Ｋｅｒａｔｉｔｉｓ， ｕｌｃｅｒａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｐｅｒｆｏｒａｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｏｐｉｃａｌ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２００１；１０８（５）：９３６－４４．

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】