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特許7030656ＰＤＥ４阻害剤とＰＩ３δ阻害剤または二重ＰＩ３δ－γキナーゼ阻害剤とを含有する薬学的組成物

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-02-25

(45)【発行日】2022-03-07

(54)【発明の名称】ＰＤＥ４阻害剤とＰＩ３δ阻害剤または二重ＰＩ３δ－γキナーゼ阻害剤とを含有する薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

A61K 31/403 20060101AFI20220228BHJP

A61K 31/4188 20060101ALI20220228BHJP

A61K 31/435 20060101ALI20220228BHJP

A61P 11/00 20060101ALI20220228BHJP

A61P 11/06 20060101ALI20220228BHJP

A61P 11/08 20060101ALI20220228BHJP

A61P 17/06 20060101ALI20220228BHJP

A61P 19/02 20060101ALI20220228BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20220228BHJP

A61P 37/06 20060101ALI20220228BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20220228BHJP

【ＦＩ】

A61K31/403

A61K31/4188

A61K31/435

A61P11/00

A61P11/06

A61P11/08

A61P17/06

A61P19/02

A61P29/00

A61P29/00 101

A61P37/06

A61P43/00 111

【請求項の数】 6

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2018160208

(22)【出願日】2018-08-29

(62)【分割の表示】P 2015541279の分割

【原出願日】2013-11-07

(65)【公開番号】P2018203760

(43)【公開日】2018-12-27

【審査請求日】2018-09-28

【審判番号】

【審判請求日】2020-07-28

(31)【優先権主張番号】2762/CHE/2012

(32)【優先日】2012-11-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN

(31)【優先権主張番号】4688/CHE/2012

(32)【優先日】2012-11-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN

(73)【特許権者】

【識別番号】512117133

【氏名又は名称】ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部達彦

(72)【発明者】

【氏名】スループ・クマール・ヴェンカタ・サティア・ヴァッカランカ

(72)【発明者】

【氏名】シュリカント・ヴィスワナダ

【合議体】

【審判長】井上典之

【審判官】岡崎美穂

【審判官】齋藤恵

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１２／１４６６６６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００５－５２９９３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１２／０１３５６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１２－５２１９９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１１／０５５２１５（ＷＯ，Ａ２）

【文献】国際公開第２０１１／００８３０２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１５－５３６９７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特許第６４３４４１６（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】日本臨床、２０１１、第６９巻第１０号、第１８２６－１８３０頁

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

A61K 31/00-33/44

A61K 45/00-45/08

ＲＥＧＩＳＴＲＹ，ＭＥＤＬＩＮＥ，ＥＭＢＡＳＥ，ＢＩＯＳＩＳ，ＣＡＰＬＵＳ，ＪＤｒｅａｍＩＩＩ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ｉ）ＰＩ３Ｋδ阻害剤もしくは二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）ＰＤＥ４阻害剤と、（ｉｉｉ）任意選択的に、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物であって、ＰＤＥ４阻害剤は、ロフルミラスト、およびアプレミラスト、ならびに薬学的に許容される塩からなる群から選択され、ＰＩ３Ｋδ阻害剤もしくは二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤は、式（ＩＡ－Ｉ）、（ΙＡ－ＩＩ）、（ΙΑ－ＩＩＩ）、または（ＩＡ－ＩＶ）

【化1】

の化合物、またはその互変異性体、そのＮ－オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒの各出現は、水素、ハロゲン、－ＯＲ^ａ、ＣＮ、置換または非置換のＣ_１－６アルキル、置換または非置換のＣ_２－６アルケニル、置換または非置換のＣ_２－６アルキニル、置換または非置換のＣ_３－８シクロアルキル、および置換または非置換の複素環基から独立して選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、同じかもしくは異なってもよく、水素、ハロゲン、および置換もしくは非置換のＣ_１－６アルキルから独立して選択されるか、または共通の原子に直接結合したＲ^１およびＲ^２の両方が、オキソ基（＝Ｏ）、または同じかもしくは異なってもよく、かつＯ、ＮＲ^ａ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～１０員環（Ｒ^１およびＲ^２が結合した炭素原子を含む）を形成するように結合されてもよく；
Ｃｙ^１は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される単環式基であり；
Ｘの各出現は、ＣＲ^３またはＮから独立して選択され；
Ｒ^３の各出現は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換のグアニジン、－ＣＯＯＲ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｙＲ^ｚ、－ＮＲ^ｘＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、－Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯＲ^ｙ、－Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯ_２Ｒ^ｙ、－（＝Ｎ－Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ）、－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）Ｒ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、－ＳＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＯＲ^ｘ、－ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、－ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｒ^ｘＮＲ^ｙＣ（Ｏ）Ｒ^ｚ、－Ｒ^ｘＯＲ^ｙ、－Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、－Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、－Ｒ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、－Ｒ^ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、－ＳＲ^ｘ、－ＳＯＲ^ｘ、－ＳＯ_２Ｒ^ｘ、および－ＯＮＯ_２から独立して選択され、式中、上記基の各々のＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよいか、あるいは、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚのうちのいずれか２つが、同じかまたは異なってもよく、かつＯ、ＳおよびＮＲ^ｆ（式中、Ｒ^ｆは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである）から選択されるヘテロ原子を
任意選択的に含んでもよい、置換または非置換の飽和または不飽和の３～１０員環を形成するように結合されてもよく；
ｎは、１、２、３、または４である、薬学的組成物。

【請求項2】

前記組成物は、０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇの前記ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇの前記ＰＤＥ４阻害剤と、を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項3】

喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症疾患、多発性硬化症、ぶどう膜炎、乾癬、関節炎、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、腟炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種移植または異種移植（臓器、骨髄、幹細胞、ならびに他の細胞および組織）移植片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェ―グレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、自己免疫性、呼吸器性、および／または炎症性の疾患または障害を治療する方法において使用するための、請求項１または２に記載の薬学的組成物。

【請求項4】

喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症疾患、多発性硬化症、ぶどう膜炎、乾癬、関節炎、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、腟炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種移植または異種移植（臓器、骨髄、幹細胞、ならびに他の細胞および組織）移植片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェ―グレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎、ならびにそれらの組み合わせから選択される、自己免疫性、呼吸器性、および／または炎症性の疾患または状態の治療のための薬剤の製造における求項１から３のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。

【請求項5】

自己免疫性、呼吸器性、および／または炎症性の疾患または状態を治療するためのキットであって、
（ｉ）単一の薬学的組成物中または別個の薬学的組成物中のいずれかである、ＰＩ３Ｋδ阻害剤またはＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、（ｉｉ）ＰＤＥ４阻害剤と、
（ｉｉ）任意選択的に、前記ＰＩ３Ｋδ阻害剤またはＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、前記ＰＤＥ４阻害剤とを用いて自己免疫性、呼吸器性、および／または炎症性の疾患または状態を治療するための指示と、
（ｉｉｉ）任意選択的に、単一または複数の薬学的組成物を入れるための容器と、を含み、
ＰＤＥ４阻害剤は、ロフルミラスト、およびアプレミラスト、ならびに薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤が、式（ＩＡ－Ｉ）、（ΙＡ－ＩＩ）、（ΙＡ－ＩＩＩ）、または（ＩＡ－ＩＶ）

【化2】

の化合物、またはその互変異性体、そのＮ－オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩から選択され、式中、
Ｒの各出現は、水素、ハロゲン、－ＯＲ^ａ、ＣＮ、置換または非置換のＣ_１－６アルキル、置換または非置換のＣ_２－６アルケニル、置換または非置換のＣ_２－６アルキニル、置換または非置換のＣ_３－８シクロアルキル、および置換または非置換の複素環基から独立して選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、同じかもしくは異なってもよく、水素、ハロゲン、および置換もしくは非置換のＣ_１－６アルキルから独立して選択されるか、または共通の原子に直接結合したＲ^１およびＲ^２の両方が、オキソ基（＝Ｏ）、または同じかもしくは異なってもよく、かつＯ、ＮＲ^ａ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～１０員環（Ｒ^１およびＲ^２が結合した炭素原子を含む）を形成するように結合されてもよく；
Ｃｙ^１は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される単環式基であり；
Ｘの各出現は、ＣＲ^３またはＮから独立して選択され；
Ｒ^３の各出現は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換のグアニジン、－ＣＯＯＲ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｙＲ^ｚ、－ＮＲ^ｘＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、－Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯＲ^ｙ、－Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯ_２Ｒ^ｙ、－（＝Ｎ－Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ）、－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）Ｒ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、－ＳＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＯＲ^ｘ、－ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、－ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｒ^ｘＮＲ^ｙＣ（Ｏ）Ｒ^ｚ、－Ｒ^ｘＯＲ^ｙ、－Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、－Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、－Ｒ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、－Ｒ^ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、－ＳＲ^ｘ、－ＳＯＲ^ｘ、－ＳＯ_２Ｒ^ｘ、および－ＯＮＯ_２から独立して選択され、式中、上記基の各々のＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよいか、あるいは、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚのうちのいずれか２つが、同じかまたは異なってもよく、かつＯ、Ｓ及びＮＲ^ｆ（式中、Ｒ^ｆは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである）から選択されるヘテロ原子を任
意選択的に含んでもよい、置換または非置換の飽和または不飽和の３～１０員環を形成するように結合されてもよく；
ｎは、１、２、３、または４である、キット。

【請求項6】

前記ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、前記ＰＤＥ４阻害剤とは、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症疾患、多発性硬化症、ぶどう膜炎、乾癬、関節炎、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、腟炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種移植または異種移植（臓器、骨髄、幹細胞、ならびに他の細胞および組織）移植片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェ―グレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎から選択される、自己免疫性、呼吸器性、および／または炎症性の疾患または状態の治療における使用のためのものである、請求項５に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１２年１１月８日に出願されたインド特許出願第２７６２／ＣＨＥ／２０１２号および２０１２年１１月８日に出願された第４６８８／ＣＨＥ／２０１２号の利益を主張するものであり、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδ－γ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とを投与することによって、自己免疫性、呼吸器性、および／または炎症性の疾患または障害を治療する方法（乾癬、関節リウマチ、喘息、およびＣＯＰＤ等）に関する。本発明はまた、ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδ－γ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とを含有する薬学的組成物にも関する。

【背景技術】

【0003】

関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および喘息等の自己免疫疾患、呼吸器疾患、および炎症性疾患は、免疫系の調節不全または過剰反応に関連する、慢性、かつしばしば進行性の疾患である。これらの疾患の原因および促進因子は、未だに明確に定義されていない。これらは、自然免疫系および獲得免疫系の複数の炎症細胞間の複雑な細胞相互作用によって特徴付けられる。したがって、細胞浸潤物の中で誰が病態の主役であり、誰が「無関係の」傍観者であるかがはっきりしないため、これらの状態の疾患病因論の不均一性および複雑性が、新しい細胞標的の探究を困難にする。

【0004】

関節リウマチ（ＲＡ）は、疲労等の全身症状を伴う複数関節の慢性炎症を特徴とする進行性の全身性自己免疫疾患である。この炎症は、関節痛、硬直、および腫脹の原因となり、骨および軟骨の破壊により関節機能の喪失を引き起こし、しばしば進行性の障害を招く。ＲＡに罹患する患者はまた、骨粗鬆症、貧血、ならびに肺および皮膚に影響を及ぼす他の障害等の他の全身合併症を発症する高い可能性を有する。また、この疾患は、平均余命にも影響し、３～７年余命が短縮される。

【0005】

ＲＡを管理するための多数の治療が利用可能である。ＲＡの兆候および症状に対処するものもあれば、疾患の経過を調節し、疲労および貧血等のＲＡの全身性の影響に良い影響を及ぼすことを目的とするものもある。

【0006】

現在の治療は、以下の使用を含む：

【0007】

生物製剤：これらは、特定の細胞表面マーカー、または炎症反応の間に他の細胞を制御するために細胞によって産生されるサイトカインと称される免疫系のメッセンジャー物質を標的とする、遺伝子組み換えされた薬物である。生物製剤によって標的にされる特異的サイトカインの一例は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）である。

【0008】

従来の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）：これらは、ＲＡの兆候および症状と闘うだけでなく、進行性の関節破壊を遅らせることを意図する、非特異的な免疫抑制薬である。これらの治療薬は、患者の反応を改善するために、互いに組み合わせて、または生物剤と組み合わせて使用されることが多い。

【0009】

糖質コルチコイド（副腎皮質ステロイド）：これらは、炎症に対抗することによって作用するコルチゾール（体内で自然に産生されるステロイド）に関連する抗炎症性薬である。しかしながら、高血糖、骨粗鬆症、高血圧、体重増加、白内障、睡眠障害、筋力低下、および感染に対する感受性を含む糖質コルチコイドの副作用のために、それらの使用は制約される。

【0010】

非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）：これらは、疼痛、腫脹、および炎症を軽減する等、ＲＡの兆候および症状を管理するが、疾患の経過を変化させたり、または間接破壊の進行を遅らせたりはしない。

【0011】

また、免疫系の他の成分を標的とする多数のＲＡ治療法も存在する。これらは、インターロイキン－６（ＩＬ－６）等の代替サイトカインを標的とする生物学的治療であり、関節および体中の炎症およびＲＡの進行を軽減するのに役立つ。

【0012】

喘息は、小児の間で最もよく見られる慢性疾患であり、また何百万人もの成人にも発症する。世界中で約２憶３５００万人の人々がこの疾患に苦しんでいる。しかしながら、喘息の原因は、十分に理解されていない。

【0013】

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、有病率の高い疾患であり、世界中における疾病率および死亡率の主要原因である。疾患が進行するにつれて、ＣＯＰＤに罹患する患者は、頻繁に増悪し得る傾向にあり、その結果、患者の不安、健康状態の悪化、肺機能低下、および死亡率の増加がもたらされる。これらの肺機能悪化のエピソードは、医療利用、入院、および費用の増加を招く。さらに悪いことに、頻繁な増悪は、より急速な肺機能の低下に関連しており、それによって余命が短縮される。

【0014】

慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ（ＧＯＬＤ）の提案によれば、ＣＯＰＤの第一選択治療は、長時間作用性のβ刺激薬、長時間作用性のムスカリン受容体遮断薬、および吸入用副腎皮質ステロイドである。しかしながら、これらの薬物は、その分子基盤および細胞基盤を標的とするのではなく、疾患に関連する症状および増悪を軽減する。したがって、ＣＯＰＤ治療法のさらなる改善の必要性が依然として存在する。

【0015】

ホスホイノシチド－３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスホイノシチド脂質（ＰＩ）のイノシトール環３位のヒドロキシル基をリン酸化して脂質セカンドメッセンジャーを産生する、細胞内脂質キナーゼのクラスに属する。α、β、δ、およびγの請求項に係る４つのＰＩ３Ｋアイソフォームが存在する。

【0016】

ＩＣ８７１１４（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－メチル－３－ｏ－トリルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン）は、特異的ＰＩ３Ｋδ阻害剤である（Ｓａｄｈｕ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１；１７０（５）：２６４７－２６５４，２００３；国際公開第ＷＯ２０１０／１１１４３２号、ならびに米国公開第２０１０／０２４９１５５号および第２０１０／０１６８１３９号）。

【0017】

ＣＡＬ－１０１（イデラリシブ）、ＴＧＲ－１２０２、ＡＭＧ－３１９、およびＩＮＣＢ０４００９３は、ＰＩ３Ｋδの阻害剤として報告されており、積極的に臨床開発中である。ＩＰＩ－１４５（デュベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ））およびＣＡＬ１３０は、ＰＩ３Ｋδ／γの二重阻害剤として報告されており、ＩＰＩ－１４５は、メトトレキサートとともに、癌および喘息、ならびにＲＡについて臨床検討中である。

【0018】

ホスホジエステラーゼ－４（ＰＤＥ４）の阻害は、ＣＯＰＤを治療する１つの手法である。喀痰好中球および好酸球数によって評価されるように、新しいＰＤＥ４阻害剤であるロフルミラストは、ＣＯＰＤにおける気道炎症を軽減する。しかしながら、ロフルミラストは、用量依存性の毒性を示すため、より高い用量でのロフルミラストの使用が制限される。Ｃａｌｖｅｒｌｅｙ，Ｐ，ＲａｂｅＫ，ｅｔ．ａｌ，ロフルミラストｉｎＳｙｍｐｔｏｍａｔｉｃＣｈｒｏｎｉｃＯｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｉｓｅａｓｅ：ＴｗｏＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ＴｈｅＬａｎｃｅｔ２００９；３７４：６８５－６９４、およびＦａｂｂｒｉ，Ｌ，Ｃａｌｖｅｒｌｅｙ，Ｐ，ｅｔ．ａｌ，ロフルミラストｉｎＭｏｄｅｒａｔｅｔｏＳｅｖｅｒｅＣｈｒｏｎｉｃＯｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｉｓｅａｓｅＴｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＬｏｎｇａｃｔｉｎｇＢｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒｓ：ＴｗｏＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ＴｈｅＬａｎｃｅｔ２００９；３７４：６９５－７０３。

【0019】

さらに、Ｃｅｌｇｅｎｅ社が、乾癬性関節炎の治療において、ＰＤＥ４阻害剤アプレミラストの二相ＩＩＩ試験で好ましい結果を示している。

【0020】

別のＰＤＥ４阻害剤は、ＡｎａｃｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社のＡＮ２７２８であり、アトピー性皮膚炎に関する二相試験が完了している。最近、Ｃｈｉｅｓｉグループは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息等の炎症性呼吸器疾患の治療のために開発された吸入ＰＤＥ４阻害剤ＣＨＦ６００１の第一相臨床試験が成功裏に完了したと発表した。

【0021】

しかしながら、ＰＤＥ４阻害剤は、有効性および毒性に関する限りは、狭い治療ウィンドウを有する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0022】

【文献】国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／００２８０４号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0023】

現在利用可能な介入療法にもかかわらず、ＲＡおよび乾癬等の自己免疫疾患、ならびに喘息およびＣＯＰＤ等の呼吸器疾患のための改善された医学的処置が依然として必要である。
したがって、呼吸器疾患および／または炎症性疾患、ならびに活性亢進を有する状態の治療のための新しい薬学的組成物および方法を提供することが、本発明の目的である。

【0024】

本発明は、関節リウマチ（ＲＡ）または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の自己免疫性、呼吸器性、および／または炎症性の疾患または障害を治療する方法に関する。この方法は、（ｉ）ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、（ｉｉ）ＰＤＥ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む。意外なことに、ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤は、ＰＤＥ４阻害剤と相乗的に作用することが分かった（すなわち、この組み合わせは、ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤の各々、ならびにＰＤＥ４阻害剤単独の活性に基づいて予想されるものよりも有意に高い活性を示す）。ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とは、（例えば、両方を単一剤形にすることにより、または別個の剤形を同時にもしくは連続して投与することにより）同時投与されてもよい。この組み合わせは、喘息、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、ＲＡ、ＣＯＰＤ、およびアトピー性皮膚炎の治療に特に有用である。

【0025】

１つの実施形態は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とを、それを必要とする患者に投与することを含む、自己免疫性、呼吸器性、および／または炎症性の疾患または障害（ＲＡまたはＣＯＰＤ等）を治療する方法である。好ましくは、治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤が投与される。

【0026】

別の実施形態は、二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とを、それを必要とする患者に投与することを含む、自己免疫性、呼吸器性、および／または炎症性の疾患または障害を（ＲＡまたはＣＯＰＤ等）治療する方法である。好ましくは、治療有効量の二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤ならびにＰＤＥ４阻害剤が投与される。

【0027】

さらに別の実施形態は、（ｉ）ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、（ｉｉ）ＰＤＥ４阻害剤とを含む薬学的組成物である。この薬学的組成物は、ＲＡおよびＣＯＰＤの治療等の、自己免疫性、呼吸器性、および炎症性の疾患および状態の治療に使用されてもよい。

【0028】

一実施形態において、薬学的組成物は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とを含む。別の実施形態において、薬学的組成物は、二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とを含む。好ましい一実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とを含む。

【0029】

本明細書に記載される方法および組成物は、より少ない量の活性薬剤を用いた自己免疫性、呼吸器性、および／または炎症性の疾患および状態の治療を可能にし、それによって費用削減、副作用の軽減を可能にし、より効率的な様式でより長い期間治療を持続させることができる。

【0030】

一実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤は、式（Ｉ）

【化1】

【0031】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）

【化2】

の化合物、またはその互変異性体、そのＮ－オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｌ_１、Ｃｙ^１、およびＣｙ^２は、式（Ｉ）について上述した通りである。

【0032】

さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ－Ｉ）、（ΙΑ－ＩＩ）、（ΙΑ－ΠΙ）、および（ＩＡ－ＩＶ）

【化3】

の化合物、またはその互変異性体、そのＮ－オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩から選択され、式中、
Ｒ、Ｃｙ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ、およびｑは、上に定義する通りであり；
Ｘの各出現は、ＣＲ^３またはＮから独立して選択され；
Ｒ^３の各出現は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換のグアニジン、－ＣＯＯＲ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｙＲ^ｚ、－ＮＲ^ｘＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、－Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯＲ^ｙ、－Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯ_２Ｒ^ｙ、－（＝Ｎ－Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ）、－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ－、－ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）Ｒ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、－ＳＯＮＲ^ｘＲ^ｙ－、－ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ－、－ＯＲ^ｘ、－ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、－ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｒ^ｘＮＲ^ｙＣ（Ｏ）Ｒ^ｚ、－Ｒ^ｘＯＲ^ｙ、－Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、－Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、－Ｒ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、－Ｒ^ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、－ＳＲ^ｘ、－ＳＯＲ^ｘ、－ＳＯ_２Ｒ^ｘ、および－ＯＮＯ_２から独立して選択され、式中、上記基の各々のＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよいか、あるいは、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚのうちのいずれか２つが、同じかまたは異なってもよく、かつＯ、ＮＲ^ｆ（式中、Ｒ^ｆは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである）、またはＳから選択されるヘ
テロ原子を任意選択的に含んでもよい、置換または非置換の飽和または不飽和の３～１０員環を形成するように結合されてもよい。

【0033】

好ましい実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、自己免疫性、呼吸器性、および／または炎症性の疾患または障害を治療する方法に関し、ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤は、前述の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ－Ｉ）、（ＩＡ－ＩＩ）、（ＩＡ－ＩＩＩ）、または（ＩＡ－ＩＶ）の化合物である。

【0034】

別の好ましい実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とを含む薬学的組成物に関し、ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤は、前述の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ－Ｉ）、（ＩＡ－ＩＩ）、（ＩＡ－ＩＩＩ）、または（ＩＡ－ＩＶ）の化合物である。

【0035】

好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
２－［（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル］－６－ブロモ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
６－ブロモ－２－（モルホリノメチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
６－ブロモ－２－（モルホリノメチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン塩酸塩；
２－［（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル］－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（モルホリノメチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（モルホリノメチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン塩酸塩；
２－［（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル］－６－ブロモ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
６－ブロモ－２－［（４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル］－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－［（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル］－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－［（４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル］－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－［（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル］－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
６－ブロモ－２－［（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル］－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（９Ｈ－プリン－６－イルチオ）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－［（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル］－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－［（９Ｈ－プリン－６－イルチオ）メチル］－６－ブロモ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－６－ブロモ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－［（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル］－６－ブロモ－３－（４－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－［（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル］－３－（４－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
６－ブロモ－３－（４－フルオロフェニル）－２－（モルホリノメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
６－ブロモ－３－（４－フルオロフェニル）－２－（モルホリノメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン塩酸塩；
３－（４－フルオロフェニル）－２－（モルホリノメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
３－（４－フルオロフェニル）－２－（モルホリノメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン塩酸塩；
２－［（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル］－６－ブロモ－３－ｏ－トリル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
７－［（６－ブロモ－４－オキソ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－２－イル）メチル］－１，３－ジメチル１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン；
２－（ｌ－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－６－ブロモ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（ｌ－（９Ｈ－プリン－６－イルチオ）エチル）－６－ブロモ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）－２－（１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－６－ブロモ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）メチル）－６－ブロモ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－６－ブロモ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－６－メトキシ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－６－ブロモ－３－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－６－ブロモ－３－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロピル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－３－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロピル）－３－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロピル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロピル）－３－（４－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロピル）－６－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－３－（４－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－６－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－３－ｏ－トリル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）メチル）－３－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）メチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）－２－（１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－６－フルオロ－３－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－３－（３，５－ｄｉフルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｒ）－２－（１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）－２－（１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－６－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－６－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－６－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）プロピル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－ヒドロキシプロプ－１－イニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン
２－（（４－アミノ－３－（３－ヒドロキシプロプｙｌ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
Ｎ－（３－（４－アミノ－１－（（４－オキソ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）アセトアミド；
２－（（４－アミノ－３－（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブト－１－イニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）－２－（１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）－２－（１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（１Ｈ－－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３，５－ジメチル１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－ヒドロキシプロプ－１－イニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－アミノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（２－アミノピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－クロロ－３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル－（５－（４－アミノ－１－（１－（３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）チオフェン－２－イル）メチルカルバメート
２－（１－（４－アミノ－３－（５－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－６－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－６－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
Ｎ－（４－（４－アミノ－１－（１－（３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）アセトアミド；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－アミノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
４－（４－アミノ－１－（１－（３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）チオフェンｅ－２－カルバルデヒド；
２－（１－（４－アミノ－３－（５－（ヒドロキシメチル）チオフェン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）プロピル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－６－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）メチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）メチル）－６－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｒ）－２－（１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－６－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（＋）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（－）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３，５－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－（ベンジルオキシ）－３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－クロロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－（ジメチルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－エトキシ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（３－（４－アセチルフェニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－プロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－（メトキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－２－（１－（４－メトキシフェニルアミノ）エチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－クロロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（１，３－ジメチル１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジメチル２Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（６－メトキシナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（６－エトキシナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
３－（４－アミノ－１－（１－（３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピルベンズアミド；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
５－（４－アミノ－１－（１－（３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フラン－２－カルバルデヒド；
（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－（３－フルオロフェニル）－５－メトキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３－（３－フルオロフェニル）－５－メトキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（（４－アミノ－３－（３－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（＋）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（－）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（＋）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（－）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（４－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（ベンゾフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（＋）－２－（１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（－）－２－（１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－（ピぺリジン－４－イルオキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－（イソプロピルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－（ジメチルアミノ）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－（４－メチルピぺラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（４－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（４－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－モルホリノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（ピぺリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（６－イソプロポキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（メチルチオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン４－メチルベンゼンスルホネート；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン４－メチルベンゼンスルホネート；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
Ｎ－（４－（４－アミノ－１－（１－（５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）イソブチルアミド；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－イソブチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－イソプロポキシ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－オキサジン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
４－（４－アミノ－１－（１－（５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド；
４－（４－アミノ－１－（１－（５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－（５－（メチルアミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
Ｎ－（４－（４－アミノ－１－（１－（５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；
４－（４－アミノ－１－（１－（５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
４－（４－アミノ－１－（１－（５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピルベンゼンスルホンアミド；
２－（１－（４－アミノ－３－（２－イソプロポキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｒ）／（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
４－（４－アミノ－１－（１－（５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド；
メチル４－（４－アミノ－１－（１－（５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）チオフェンｅ－２－カルボキシレート；
２－（１－（４－アミノ－３－（５－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
メチル４－（４－アミノ－１－（１－（５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－３－フルオロベンゾエート；
２－（１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）プロピル）－５－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－ヒドロキシプロプ－１－イニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）／（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン４－メチルベンゼンスルホネート；
（＋）－２－（１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン
２－（１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｒ）／（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－（メトキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－アミノ－１－（１－（５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フラン－２－イル）メチルカルバメート；
２－（１－（４－アミノ－３－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（５－（モルホリノメチル）チオフェン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（－）－２－（１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（１，３－ジメチル１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジメチル２Ｈ－インダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
Ｎ－（４－（４－アミノ－１－（１－（５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）イソブチルアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－１－（１－（５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）アセトアミド；
２－（１－（４－（ジメチルアミノ）－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
５－フルオロ－２－（１－（３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
５－フルオロ－２－（１－（３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－４－モルホリノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
Ｎ－（２－フルオロ－４－（１－（１－（５－フルオロ－３－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－４－モルホリノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）イソブチルアミド；
Ｎ－（２－フルオロ－４－（１－（１－（５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－４－モルホリノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）イソブチルアミド；
（Ｓ）／（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン硫酸塩；
（Ｓ）／（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）／（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オンカンファスルホネート；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（４－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（４－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（４－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（４－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（４－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－（ジメチルアミノ）－３－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
５－フルオロ－２－（１－（３－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（＋）－５－フルオロ－２－（１－（３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（－）－５－フルオロ－２－（１－（３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（４－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
５－フルオロ－３－（４－フルオロフェニル）－２－（１－（６－モルホリノ－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
５－フルオロ－３－（４－フルオロフェニル）－２－（１－（６－（４－メチルピぺラジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－（ジメチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（６－（ジメチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－２－（１－（３－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－モルホリノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－クロロ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（＋）－２－（１－（４－アミノ－３－（４－イソプロポキシ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（－）－２－（１－（４－アミノ－３－（４－イソプロポキシ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）／（Ｒ）－５－フルオロ－２－（１－（３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－４－モルホリノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－クロロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－２－（１－（６－モルホリノ－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－５－モルホリノ－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－モルホリノ－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
６－（４－アミノ－１－（１－（５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）イソインドリン－１－オン；
５－（４－アミノ－１－（１－（５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）イソインドリン－１－オン；
２－（１－（３－（４－アセチル－３－フルオロフェニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－２－（１－（６－（４－メチルピぺラジン－１－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－クロロ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－クロロ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
Ｎ－（３－（４－アミノ－１－（１－（５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）－２－（１－（６－（ジメチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｒ）－２－（１－（６－（ジメチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－５－フルオロ－３－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）プロピル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－２－（１－（２－メトキシ－９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｒ）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－２－（１－（２－メトキシ－９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）／（Ｒ）－５－フルオロ－２－（１－（２－フルオロ－９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；
（Ｓ）／（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－メチル－３－フェニル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
２－（１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－５－フルオロ－３－ｏ－トリル－４Ｈ－クロメン－４－オン；
および
その薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－メチル－３－ｏ－トリルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＣ８７１１４）；
（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）プロピル）－５－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＣＡＬ－１０１、イデラリシブ）；
ＩＮＣＢ０４００９３；
ＡＭＧ３１９；
（Ｓ）－２－（１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物Ｃ）；
（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；および
その薬学的に許容される塩から選択されるＰＩ３Ｋδ阻害剤である。

【0036】

さらなる好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
（Ｓ）－３－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）エチル）－８－クロロ－２－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＰＩ－１４５）；
（＋）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物Ａ１）；
（－）－２－（１－（４－アミノ－３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；および
その薬学的に許容される塩から選択される二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤である。

【0037】

好ましい実施形態において、ＰＤＥ４阻害剤は、アプレミラストまたはロフルミラストである。

【0038】

さらに別の実施形態は、自己免疫性、呼吸器性、または炎症性の疾患または状態を治療するためのキットであり、該キットは、
（ｉ）単一の薬学的組成物中または別個の薬学的組成物中のいずれかである、ＰＩ３Ｋδ阻害剤またはＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、（ｉｉ）ＰＤＥ４阻害剤と、
（ｉｉ）任意選択的に、ＰＩ３Ｋδ阻害剤またはＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とを用いて、自己免疫性、呼吸器性、または炎症性の疾患または状態を治療するための指示と、
（ｉｉｉ）任意選択的に、薬学的組成物（単数または複数）を入れるための容器と、を含む。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1】Ｕ－９３７細胞からのＴＮＦαの放出の阻害に対する、化合物Ａの影響と、３０および３００ｎＭの化合物Ｂとの組み合わせの影響を示す。＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１（対化合物Ａ）。

【図2】ＴＨＰ－１細胞からのＭＭＰ－９の放出に対する、化合物Ａの影響と、３００ｎＭの化合物Ｂとの組み合わせの影響を示す。

【図3】タバコ煙抽出液（ＣＳＥ）で刺激した分化Ｕ９３７細胞におけるｐＡｋｔ（Ｓ４７３）の発現に対する、化合物Ｂ（３０ｎＭ）を伴うおよび伴わない化合物Ａの影響を示す。

【図4】ヒト好中球からのエラスターゼの放出の阻害に対する、化合物Ａの影響と、化合物Ｂ（３００ｎＭ）との組み合わせの影響を示す。＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１（対化合物Ａ）。

【図5】ＣＳＥによる誘導後のＡ５４９細胞の増殖に対する、化合物Ａの影響と、化合物Ｂ（３００ｎＭ）との組み合わせの影響を示す。化合物Ａ単独の投与と比較した場合、＊はｐ＜０．０５を表し、＊＊はｐ＜０．０１を表し、＊＊＊はｐ＜０．００１を表す。

【図6】化合物Ａと、化合物Ｂ（３００ｎＭ）との組み合わせによる、Ａ５４９細胞におけるアポトーシスの阻害を示す。

【図7A】化合物Ａ、化合物Ｃ、およびそれらの組み合わせによる好中球浸潤における阻害をそれぞれ示す。

【図7B】化合物Ａ、化合物Ｃ、およびそれらの組み合わせによる好中球浸潤における阻害をそれぞれ示す。

【図7C】化合物Ａ、化合物Ｃ、およびそれらの組み合わせによる好中球浸潤における阻害をそれぞれ示す。

【図8A】化合物Ａ、化合物Ａ１、およびそれらの組み合わせによる好中球浸潤における阻害を示す。

【図8B】化合物Ａ、化合物Ａ１、およびそれらの組み合わせによる好中球浸潤における阻害を示す。

【図8C】化合物Ａ、化合物Ａ１、およびそれらの組み合わせによる好中球浸潤における阻害を示す。

【図9】ＭａｌｅＢａｌｂ／ｃマウスにおいて急性タバコ煙曝露により誘導した細胞浸潤における、化合物Ａ、化合物Ｃ、およびそれらの組み合わせについてマクロファージ浸潤の阻害を示す。

【図10】ＭａｌｅＢａｌｂ／ｃマウスにおいて急性タバコ煙曝露により誘導した細胞浸潤における、化合物Ａ、化合物Ａ１、およびそれらの組み合わせについてマクロファージ浸潤の阻害を示す。

【図11】ＭａｌｅＢａｌｂ／ｃマウスにおいて慢性タバコ煙曝露により誘導した細胞浸潤における、化合物Ａ、化合物Ｃ、およびそれらの組み合わせについてマクロファージ浸潤の阻害を示す。

【発明を実施するための形態】

【0040】

定義
分子量等の物理的特性、または化学式等の化学的特性について本明細書で範囲が使用される場合、その中の範囲および特定の実施形態の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせが含まれることが意図される。数または数の範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及される数または数の範囲が、実験のばらつき内（または統計的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例えば、記載される数または数の範囲の１％～１５％変動し得ることを意味する。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の関連する用語）は、記載される特徴から「なる」または「本質的になる」実施形態、例えば、任意の組成物、組成、方法、またはプロセス等の実施形態を含む。

【0041】

以下の略語および用語は、本文を通して示される意味を有する：ＰＩ３－Ｋ＝ホスホイノシチド３キナーゼ；ＰＩ＝ホスファチジルイノシトール；およびＭｅＩ＝ヨウ化メチル。

【0042】

本明細書で使用される略語は、別途指示のない限り、化学および生物学分野内でのそれらの従来の意味を有するものとする。

【0043】

用語「置換または非置換の」、「アルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「アリールアルキル」、「シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「シクロアルケニル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリールアルキル」、「複素環」（またはヘテロシクリル）、および「ヘテロシクリルアルキル」は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／００２８０４号および第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／３６５９４号に定義される通りである。本明細書に記載されるＰＩ３Ｋ阻害剤の好適な薬学的に許容される塩は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／００２８０４号および第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／３６５９４号に記載されるものを含む。

【0044】

用語「有効量」または「治療有効量」は、限定されないが、後に定義されるような疾患の治療を含む意図する用途を達成するのに十分な、本明細書に記載される化合物または化合物の組み合わせの量を指す。治療有効量は、意図する用途（インビトロもしくはインビボ）、または治療を受ける対象および病態、例えば、対象の体重および年齢、病態の重症度、および投与様式等に応じて変化してもよく、それは当業者によって容易に決定され得る。またこの用語は、標的細胞における特定の反応、例えば、血小板粘着および／または細胞遊走の減少を誘導する用量にも適用される。特定の用量は、選択される具体的な化合物、従うべき投与計画、他の化合物と併用投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および運ばれる物理的な送達系に応じて変化する。

【0045】

本明細書で使用される場合、用語「治療」および「治療すること」は、限定されないが、治療的有用性および／または予防的有用性を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的有用性とは、治療される基礎疾患の根絶または寛解を意味する。また、治療的有用性は、基礎疾患に関連する生理的症状のうちの１つ以上の根絶または寛解によって得られるため、患者が依然として基礎疾患に苦しめられている場合でも、その患者において改善が観察される。予防的有用性の場合、たとえこの疾患の診断が下されていない場合であっても、特定の疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の生理的症状のうちの１つ以上を報告する患者に、組成物を投与することができる。

【0046】

本明細書で使用される場合の「治療効果」は、前述の治療的有用性および／または予防的有用性を包含する。予防効果は、疾患もしくは状態の出現を遅延させるもしくは排除すること、疾患もしくは状態の症状の発現を遅延させるもしくは排除すること、疾患もしくは状態の進行を遅らせる、停止する、もしくは逆転させること、またはこれらの任意の組み合わせを含む。

【0047】

用語「対象」または「患者」は、哺乳動物等の動物、例えばヒトを指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療用途および獣医学的用途の両方において有用であり得る。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物であり、いくつかの実施形態において、患者はヒトである。獣医学的目的の場合、用語「対象」または「患者」は、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、およびヤギを含む家畜；イヌおよびネコ等のペット；エキゾチックアニマルおよび／または動物園の動物；マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびハムスターを含む実験動物；ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、およびガチョウ等の家禽を含む。

【0048】

生物学的に活性な薬剤に対して適用される用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、標的との直接的または間接的な相互作用を介して、非特異的なシグナル伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を選択的に抑制する薬剤の能力を指す。

【0049】

本明細書で使用される場合、用語「ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤」は、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソザイム（α、β、およびγ）よりも効果的にＰＩ３キナーゼδアイソザイムの活性を阻害する化合物を一般的に指す。例えば、ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤は、他の残りのＩ型ＰＩ３キナーゼ（すなわち、α、β、およびγ）に対する阻害剤のＩＣ５０よりも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、またはそれ以上低いＩ型ＰＩ３キナーゼδに対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を指してもよい。

【0050】

本明細書で使用される場合、「二重ＰＩ３キナーゼデルタ（δ）およびガンマ（γ）阻害剤」という用語は、ＰＩ３キナーゼδおよびγアイソザイムの両方の活性をＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソザイムよりも効果的に阻害する化合物を一般的に指す。したがって、ＰＩ３キナーゼδおよびγの二重阻害剤化合物は、「非選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤」であるワートマニンおよびＬＹ２９４００２等の従来のＰＩ３Ｋ阻害剤よりもＰＩ３キナーゼδおよびγに対してより選択的である。

【0051】

例えば、二重ＰＩ３キナーゼδおよびγ選択的阻害剤は、他の残りのＩ型ＰＩ３キナーゼ（すなわち、αおよびβ）に対する阻害剤のＩＣ５０よりも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、またはそれ以上低いδおよびγＩ型ＰＩ３キナーゼに対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を指してもよい。

【0052】

本発明の治療方法は、炎症反応に関連する状態の治療のための方法を含む。「炎症反応」は、赤み、熱、腫脹、および疼痛（すなわち、炎症）によって特徴付けられ、典型的には組織損傷または組織破壊を伴う。炎症反応は、通常、組織の損傷または破壊によって誘発される局所的な防御反応であり、傷害性物質および損傷組織の両方を破壊するか、希釈するか、または囲む（隔絶する）役割を果たす。炎症反応は、とりわけ、白血球の流入および／または白血球（例えば、好中球）の走化性の流入に関連している。炎症反応は、病原体およびウイルスによる感染、心筋梗塞または脳卒中後の外傷または再灌流等の非感染性手段、外来抗原に対する免疫応答、ならびに自己免疫疾患等から生じ得る。本発明による方法および化合物を用いた治療に適した炎症反応は、特定の防御システムの反応に関連する状態だけでなく、非特定の防御システムの反応に関連する状態も包含する。

【0053】

本発明の治療方法は、炎症細胞の活性化に関連する状態の治療のための方法を含む。「炎症細胞の活性化」は、増殖細胞応答の刺激（限定されないが、サイトカイン、抗原、もしくは自己抗体を含む）、可溶性メディエーター（限定されないが、サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、もしくは血管作動性アミンを含む）の産生、または炎症細胞（限定されないが、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（好中球、好塩基球、および好酸球を含む多形核白血球）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、および内皮細胞を含む）中の新しいまたは数の増加したメディエーター（限定されないが、主要組織適合抗原もしくは細胞接着分子を含む）の細胞表面発現による誘導を指す。当業者は、これらの細胞におけるこれらの表現型のうちの１つまたは組み合わせの活性化が、炎症状態の開始、永続化、または増悪に寄与し得ることを理解するであろう。

【0054】

本明細書で使用される「自己免疫疾患」は、組織損傷が体自身の成分に対する液性反応または細胞性反応と関連する障害の任意の群を指す。

【0055】

「アレルギー性」疾患は、アレルギーに起因する任意の症状、組織損傷、または組織機能の喪失を一般的に指す。

【0056】

「関節炎」疾患は、様々な病因に起因する関節の炎症性病変によって特徴付けられる任意の疾患を一般的に指す。

【0057】

「皮膚炎」は、様々な病因に起因する皮膚の炎症によって特徴付けられる大きな一群の皮膚疾患のいずれかを一般的に指す。

【0058】

用語「同時投与」、「～と併用投与される」、およびそれらの文法上の均等物は、本明細書で使用される場合、両方の薬剤および／またはそれらの代謝物が同時に動物の中に存在するような、動物に対する２つ以上の薬剤の投与を包含する。同時投与は、別個の組成物における同時投与、別個の組成物における異なる時点での投与、または両方の薬剤が存在する組成物における投与を含む。

【0059】

本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、およびＭｎ等の無機塩基に由来する塩；Ｎ，Ｎ’－ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、およびチアミン等の有機塩基の塩；アルキルフェニルアミン、グリシノール、およびフェニルグリシノール等のキラル塩基の塩；グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オミチン、リシン、アルギニン、およびセリン等の天然アミノ酸の塩；ＭｅＩおよび（Ｍｅ）_２ＳＯ_４等の本発明の化合物とハロゲン化アルキル、アルキル硫酸塩との四級アンモニウム塩；Ｄ－異性体または置換アミノ酸等の非天然アミノ酸の塩；グアニジンの塩；ならびに置換グアニジンの塩を含み、その場合、置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウム、または置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩から選択される。塩は、適切な場合、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、およびケトグルタル酸塩である酸付加塩を含んでもよい。
ＰＩ３Ｋδ阻害剤ならびに二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤

【0060】

本明細書に記載される組成物および方法において使用され得るＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤ならびに二重ＰＩ３キナーゼデルタ（δ）およびガンマ（γ）阻害剤の例は、限定されないが、ＣＡＬ－１０１（イデラリシブ）、ＩＰＩ－１４５（デュベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ））、ならびに国際公開第ＷＯ２０１２／１５１５２５号、米国特許出願第２０１１／０１１８２５７号および第２０１２／０２８９４９６号、２０１０年１１月３日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／００２８０４号、２０１２年５月４日に出願された第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／３６５９４号、２０１３年７月２日に出願された第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５５４３４号、および２０１３年７月２日に出願された米国特許出願第１３／９３３，８５６号に開示される化合物を含む。さらなる非限定的な例は、国際公開第ＷＯ２００１／０８１３４６号、第ＷＯ２００３／０３５０７５号、第ＷＯ２００５／１１３５５４号、第ＷＯ２００／１１３５５６号、第ＷＯ２００６／０２４６６６号、第ＷＯ２００８／１１８４５４号、第ＷＯ２００８／１１８４５５号、第ＷＯ２００９／０１０５３０号、第ＷＯ２００９／０６４８０２号、第ＷＯ２００９／０８８９８６号、第ＷＯ２００９／０８８９９０号、第ＷＯ２００９／１４７１８９号、第ＷＯ２０１０／００５５５８号、第ＷＯ２０１０／０５１０４２号、第ＷＯ２０１０／０５１０４３号、第ＷＯ２０１０／０５６３２０号、第ＷＯ２０１０／０５７０４８号、第ＷＯ２０１０／０９２０１５号、第ＷＯ２０１０／０９２９６２号、第ＷＯ２０１０／０９６３８９号、第ＷＯ２０１０／１０２９５８号、第ＷＯ２０１０／１１０６８５号、第ＷＯ２０１０／１１０６８６号、第ＷＯ２０１０／１１１４３２号、第ＷＯ２０１０／１２３９３１号、第ＷＯ２０１０／１３５０１４号、第ＷＯ２０１０／１３６４９１号、第ＷＯ２０１０／１３８５８９号、第ＷＯ２０１０／１４４５１３号、第ＷＯ２０１０／１５１７３７号、第ＷＯ２０１０／１５１７４０号、第ＷＯ２０１０／１５１７９１号、第ＷＯ２０１１／００５１１９号、第ＷＯ２０１１／００８３０２号、第ＷＯ２０１１／００８４８７号、第ＷＯ２０１１／０１１５５０号、第ＷＯ２０１１／０１２８８３号、第ＷＯ２０１１／０２１０３８号、第ＷＯ２０１１／０２２４３９号、第ＷＯ２０１１／０４１３９９号、第ＷＯ２０１１／０４１６３４号、第ＷＯ２０１１／０４８１１１号、第ＷＯ２０１１／０４８９３６号、第ＷＯ２０１１／０５５２１５号、第ＷＯ２０１１／０７５２６８号、第ＷＯ２０１１／０７５６３０号、第ＷＯ２０１１／０７５６４３号、第ＷＯ２０１１／１０１４２９号、第ＷＯ２０１１／１２３７５１号、第ＷＯ２０１１／１３０３４２号、第ＷＯ２０１１／１５６７５９号、第ＷＯ２０１１／１６３１９５号、第ＷＯ２０１２／００３２６２号、第ＷＯ２０１２／００３２６４号、第ＷＯ２０１２／００３２７１号、第ＷＯ２０１２／００３２７４号、第ＷＯ２０１２／００３２７８号、第ＷＯ２０１２／００３２８３号、第ＷＯ２０１２／００４２９９号、第ＷＯ２０１２／００７４９３号、第ＷＯ２０１２／０１３５００９号、第ＷＯ２０１２／０２０７６２号、第ＷＯ２０１２／０２１６９６号、第ＷＯ２０１２／０３２０６７号、第ＷＯ２０１２／０３７２０４号、第ＷＯ２０１２／０３７２２６号、第ＷＯ２０１２／０４０６３４号、第ＷＯ２０１２／０４４６４１号、第ＷＯ２０１２／０５２７５３号、第ＷＯ２０１２／０５５８４６号、第ＷＯ２０１２／０６１６９６号、第ＷＯ２０１２／０６４９７３号、第ＷＯ２０１２／０６８３４３号、第ＷＯ２０１２／０８７７８４号、第ＷＯ２０１２／０８７８８１号、第ＷＯ２０１２／０９７０００号、第ＷＯ２０１２／１０７４６５号、第ＷＯ２０１２／１１６２３７号、第ＷＯ２０１２／１２１９５３号、第ＷＯ２０１２／１２５５１０号、第ＷＯ２０１２／１２５６２９号、第ＷＯ２０１２／１２６９０１号、第ＷＯ２０１２／１３５１６０号、第ＷＯ２０１２／１３５１６６号、第ＷＯ２０１２／１３５１７５号、第ＷＯ２０１２／１４０４１９号、第ＷＯ２０１２／１４６６６６号、第ＷＯ２０１２／１４６６６７号、第ＷＯ２０１２／１４８５４８号、第ＷＯ２０１２／１５１５２５、米国公開第２０１２／０２２０５７５号、米国公開第ＵＳ２０１２／０２３８５８７号、国際公開第ＷＯ２０１３／０１２９１５号、第ＷＯ２０１３／０１２９１８号、第ＷＯ２０１３／０３２５９１号、第ＷＯ２０１３／０３３５６９号、第ＷＯ２０１３／０５２６９９号、第ＷＯ２０１３／０５７７１１号、第ＷＯ２０１３／０６７１４１号、第ＷＯ２０１３／０６７３０６号、第ＷＯ２０１３／０７１２６４号、第ＷＯ２０１３／０７８４４１号、第ＷＯ２０１３／０８２５４０号、第ＷＯ２０１３／０９０７２５号、第ＷＯ２０１３／１１６５６２号、第ＷＯ２０１３／１３２２７０号、第ＷＯ２０１３／１３４２８８号、第ＷＯ２０１３／１３６０７５号、および第ＷＯ２０１３／１３６０７６号にも開示される。ＰＩ３Ｋ阻害剤およびそれらの調製について記載するこれらの刊行物の各々が、参照により本明細書に組み込まれる。
ＰＤＥ４阻害剤

【0061】

本明細書に記載される組成物および方法における使用に好適なＰＤＥ４阻害剤は、限定されないが、エンプロフィリン、テオフィリン、アミノフィリン、オキシトリフィリン、アプレミラスト、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラスツム（ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔｕｍ）、Ｄ－４４１８、Ｂａｙ－１９８００４、ＢＹ３４３、ＣＰ－３２５，３６６、Ｄ－４３９６（Ｓｃｈ－３５１５９１）、ＡＷＤ－１２－２８１（ＧＷ－８４２４７０）、ＮＣＳ－６１３、ＣＤＰ－８４０、Ｄ－４４１８、ＰＤ－１６８７８７、Ｔ－４４０、Ｔ－２５８５、Ｖ１１２９４Ａ、ＣＩ－１０１８、ＣＤＣ－８０１、ＣＤＣ－３０５２、Ｄ－２２８８８、ＹＭ－５８９９７、Ｚ－１５３７０、Ｎ－（３，５－ｄｉクロロ－１－オキソ－ピリジン－４－イル）－４－ジフルオロメトキシ－３－シクロプロピルメトキシベンズアミド、（－）－ｐ－［（４ａＲ＊、１０ｂＳ＊）－９－エトキシ－１，２，３，４，４ａ，１０ｂ－ヘキサヒドロ－８－メトキシ－２－メチルベンゾ［ｓ］［１，６］－ナフチリジン－６－ｙｌ］－Ｎ，Ｎ－ジイソ－プロピルベンズアミド（Ｒ）－（＋）－１－（４－ブロモベンジル）－４－［（３－シクロペンチルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２－ピロリドン、３－（シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）－１－（４－Ｎ’－［Ｎ－２－シアノ－Ｓ－メチル－イソチオウレイド］ベンジル）－２－ピロリドン、シス［４－シアノ－４－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸］、２－カルボメトキシ－４－シアノ－４－（３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン－１－オン、ｃｉｓ［４－シアノ－４－（３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン－１－オール］、（Ｒ）－（＋）－エチル［４－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イリデン］アセテートおよび（Ｓ）－（－）－エチル［４－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イリデン］アセテート（エナンチオマーとしてのラセミ体の形態、ジアステレオマー、または薬理学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくは水和物）、あるいは国際公開第ＷＯ２０１２／０１６８４５号および第ＷＯ２０１２／０１６８８９号に開示される化合物を含む。

【0062】

好ましい実施形態において、ＰＤＥ４阻害剤は、テオフィリン、アミノフィリン、オキシトリフィリン、ロフルミラスト、およびアプレミラストから選択される。さらなる好ましい実施形態において、ＰＤＥ４阻害剤はロフルミラストである。さらに別の実施形態において、ＰＤＥ４阻害剤はアプレミラストである。
薬学的組成物

【0063】

一態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ二重阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とを含み、任意選択的に、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。

【0064】

一実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、治療有効量のＰＤＥ４阻害剤とを含む。別の実施形態において、薬学的組成物は、相乗的有効量の（ｉ）ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、（ｉｉ）ＰＤＥ４阻害剤とを含む。例えば、薬学的組成物は、約０．１μｇ～約２ｇｍ、好ましくは約１μｇ～約１０００ｍｇ、より好ましくは約１０μｇ～約５００ｍｇ、例えば、約１００μｇ～約１００ｍｇのＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、約０．１μｇ～約５００ｍｇ、好ましくは約１μｇ～約１００ｍｇ、より好ましくは約１０μｇ～約５０ｍｇ、例えば、約１０μｇ～約１０ｍｇのＰＤＥ４阻害剤とを含んでもよい。

【0065】

薬学的組成物は、β２アゴニスト（例えば、サルブタモール、サルメテロール、およびビランテロール）；副腎皮質ステロイド（フルチカゾンプロピオン酸エステルまたはフランカルボン酸、フルニソリド、フランカルボン酸モメタゾン、ロフレポニド、およびシクレソニド等）；および抗コリン薬または抗ムスカリン薬（イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、およびオキシブチニン等）；ならびにそれらの組み合わせ等の、呼吸器疾患の予防および／または治療に有用なもの等の１つ以上のさらなる活性成分をさらに含んでもよい。

【0066】

薬学的担体および／または賦形剤は、希釈剤、充填剤、塩、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、湿潤剤、制御放出マトリックス、着色剤、香味剤、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、およびそれらの組み合わせから選択されてもよい。

【0067】

本発明の薬学的組成物は、単独で、または前述の成分等の１つ以上のさらなる活性成分と組み合わせて投与することができる。本発明の薬学的組成物は、他の活性成分のうちの１つ以上と一緒にまたは連続様式で投与することができる。所望される場合、本発明の薬学的組成物と他の活性成分とを同時投与してもよく、またはそれらを組み合わせて使用するために、両方を連続して投与してもよい。

【0068】

本発明の化合物および薬学的組成物は、限定されないが、経口的に、鼻腔内に、局所的に（例えば、経皮的に）、十二指腸内に、非経口的に（静脈内に、動脈内に、筋肉内に、血管内に、腹腔内に、または注射もしくは注入によるものを含む）、皮内に、乳房内に、髄腔内に、眼内に、眼球後に、肺内に（例えば、エアロゾル化した薬物）、または皮下に（例えば、脾膜下、脳、または角膜内に埋め込まれた長期放出のためのデポー投与を含む）、舌下に、経肛門的に、経直腸的に、経膣的に、または外科的移植によって（例えば、脾膜下、脳、または角膜内に埋め込まれる）、または吸入によって等、作用部位に化合物を送達することができる任意の経路によって投与することができる。

【0069】

組成物は、固体、半固体、液体、もしくは気体の形態で投与することができるか、または凍結乾燥形態等の乾燥粉末として投与されてもよい。薬学的組成物は、例えば、カプセル剤、サシェ剤、カシェ剤、ゼラチン剤、シート剤、錠剤、坐剤、ペレット剤、丸剤、トローチ剤、およびロゼンジ剤等の個体剤形を含む、送達に都合のよい形態に充填することができる。包装の種類は、一般的に、所望の投与経路に依存する。移植可能な徐放製剤、同様に経皮製剤もまた企図される。好ましい一実施形態において、薬学的組成物は、錠剤またはカプセル等の固体経口剤形である。

【0070】

別の実施形態において、薬学的組成物は、（例えば、エアロゾル化することによる）吸入に適している。

【0071】

本発明はさらに、自己免疫性、呼吸器性、および／または炎症性の疾患および状態の治療において使用するための、本明細書に記載される任意の実施形態による薬学的組成物に関する。

【0072】

本発明の実施形態は、本明細書に記載の実施形態のいずれかに従って、治療有効量の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、自己免疫性、呼吸器性、および／または炎症性の疾患および状態を治療する方法に関する。

【0073】

本発明の別の実施形態は、それを必要とする対象において自己免疫性、呼吸器性、および／または炎症性の疾患および状態を治療するための薬物を製造するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる薬学的組成物の使用に関する。

【0074】

本明細書に記載の実施形態のいずれかによる薬学的組成物において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、溶媒和化合物、水和物、または薬理学的に許容される酸もしくは塩基との塩としての形態であってもよい。

【0075】

本明細書に記載の実施形態のいずれかによる薬学的組成物において、二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤は、溶媒和化合物、水和物、または薬理学的に許容される酸もしくは塩基との塩としての形態であってもよい。

【0076】

本明細書に記載の実施形態のいずれかによる薬学的組成物において、ＰＤＥ４阻害剤は、溶媒和化合物、水和物、または薬理学的に許容される酸もしくは塩基との塩としての形態であってもよい。

【0077】

一実施形態において、本発明は、ＰＤＥ４阻害剤がロフルミラストである本明細書に記載の実施形態のいずれかによる薬学的組成物に関する。

【0078】

本発明の別の特定の実施形態は、ＰＤＥ４阻害剤がアプレミラストである本明細書に記載の実施形態のいずれかによる薬学的組成物に関する。

【0079】

本発明のさらに別の特定の実施形態は、ＰＤＥ４阻害剤がテオフィリンである本明細書に記載の実施形態のいずれかによる薬学的組成物に関する。

治療方法

【0080】

本発明の別の実施形態は、免疫系関連疾患（例えば、自己免疫疾患）、炎症に関与する疾患もしくは障害（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症疾患、多発性硬化症、ぶどう膜炎、および免疫系の障害）、癌および他の増殖性疾患、肝臓疾患もしくは障害、または腎臓疾患もしくは障害を治療する方法である。方法は、有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ二重阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とを投与することを含む。

【0081】

ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ二重阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤（および任意選択的に他の活性成分）とは、単一の薬学的組成物中に組み込んで投与することができるか、または代替として、同じ時点または異なる時点で投与することができる別個の薬学的組成物において投与することができる。

【0082】

投与される各化合物の量は、治療される対象（具体的には哺乳動物またはヒト等）、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の処分、および処方する医師の裁量に依存する。一実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤またはＰＩ３Ｋδおよびγ二重阻害剤の有効投与量は、単回用量または分割用量で、１日に体重１ｋｇ当たり約０．００１～約１００ｍｇ、例えば、約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．０５～７ｇ／日、好ましくは約０．０５～約２．５ｇ／日になる。一実施形態において、ＰＤＥ４阻害剤の有効投与量は、単回用量または分割用量で、１日に体重１ｋｇ当たり約０．００１～約１００ｍｇ、例えば、約０．１～約１００ｍｃｇ／ｋｇ／日（例えば、約７～約７０００ｍｃｇ／日または約１０～約１０００ｍｃｇ／ｄａｙ）である。ＰＩ３Ｋδ阻害剤またはＰＩ３Ｋδおよびγ二重阻害剤ならびに／またはＰＤＥ４阻害剤の有効量は、単回用量または分割用量で投与されてもよい（例えば、１日に２回または３回）。

【0083】

別の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とは、それぞれ約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲の量で投与される。

【0084】

さらなる別の実施形態において、約０．０５ｍｇ～約７ｇのＰＩ３Ｋδ阻害剤またはＰＩ３Ｋδおよびγ二重阻害剤と、約７～約７０００ｍｃｇ（例えば、約１０～約１０００ｍｃｇ）のＰＤＥ４阻害剤とが毎日投与される。例えば、ＰＤＥ４阻害剤がロフルミラストである場合、約１００～約２０００ｍｃｇのロフルミラストが、（好ましくは経口的にまたは吸入によって）毎日投与される。別の実施形態において、約２００、３００、４００、５００、または６００ｍｃｇのロフルミラストが、（好ましくは経口的にまたは吸入によって）毎日投与される。

【0085】

ＰＩ３Ｋδ阻害剤またはＰＩ３Ｋδおよびγ二重阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とは、経口的にまたは吸入によって投与されてもよい。一実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤またはＰＩ３Ｋδおよびγ二重阻害剤は吸入によって投与され、ＰＤＥ４阻害剤は経口的に投与される。別の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤またはＰＩ３Ｋδおよびγ二重阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とは、両方とも経口的に投与される。さらに別の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤またはＰＩ３Ｋδおよびγ二重阻害剤は経口的に投与され、ＰＤＥ４阻害剤は吸入によって投与される。別の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤またはＰＩ３Ｋδおよびγ二重阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とは、両方とも吸入によって投与される。

【0086】

本明細書に記載される方法のいずれかのさらなる実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とは、経口としてまたは吸入によってのいずれかで投与される。例えば、ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とは、どちらも経口的に投与される。ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とは、どちらも吸入によって投与され、ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤のうちの１つが、経口的に投与され、ＰＤＥ４阻害剤が吸入によって投与されるか、またはＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤のうちの１つが、吸入によって投与され、ＰＤＥ４阻害剤は、経口的に投与される。

【0087】

本明細書に記載される方法のいずれかのさらなる実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤とは、約１：１００～約１００：１重量パーセントで投与される。

【0088】

一実施形態において、治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤または二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤は、１日２回～３週間ごとに１回投与され、治療有効量のＰＤＥ４阻害剤は、１日２回～３週間ごとに１回投与される。

【0089】

本発明の化合物によって治療することができる免疫疾患の例として、限定されないが、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節症、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、腟炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種移植または異種移植（臓器、骨髄、幹細胞、ならびに他の細胞および組織）移植片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェ―グレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。

【0090】

本発明のさらなる実施形態は、粘液産生の増加もしくは変化ならびに／または気道の炎症性疾患および／もしくは閉塞性疾患を伴う気道および肺の疾患等の呼吸器疾患および状態、例えば、急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎または鼻炎、鼻ポリープ、慢性鼻副鼻腔炎、急性鼻副鼻腔炎、喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、農夫病、過敏性気道、例えば、細菌もしくはウイルスもしくは蠕形類もしくは真菌類もしくは原生動物、または他の病原体による感染によって引き起こされる気管支炎または肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、成人性呼吸促迫症候群、気管支浮腫および肺浮腫、例えば、有毒ガス、気体の吸引・吸入等の異なる原因によって引き起こされる気管支炎または肺炎または間質肺炎、心不全、エックス線、放射線、化学療法によって引き起こされる気管支炎または肺炎または間質肺炎、例えば、紅斑性狼瘡、全身性強皮症等の膠原病に伴う気管支炎または肺炎または間質肺炎、肺繊維症、特発性肺繊維症（ＩＰＦ）、石綿肺、珪肺症、Ｍ．Ｂｏｅｃｋまたはサルコイドーシスを含む異なる原因による間質性肺疾患または間質肺炎、肉芽腫症、嚢胞性線維症もしくはムコビシドーシス、またはα１アンチトリプシン欠損症等から選択されるか；あるいは、炎症性偽ポリープ、クローン病、潰瘍性大腸炎等の種々の原因による消化管の炎症性疾患、関節リウマチ等の関節の炎症性疾患、または，アトピー性皮膚炎、季節性および通年性の慢性蕁麻疹、原因不明の蕁麻疹およびアレルギー性結膜炎等の口腔－鼻咽頭、皮膚もしくは眼のアレルギー性炎症性疾患等の炎症性疾患および状態から選択され；また特に、喘息，アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤおよびアトピー性皮膚炎から選択される、疾患または障害を治療する方法に関し、治療有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれかによる薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。

【0091】

本発明のさらなる実施形態は、呼吸器系および／または炎症性の疾患および状態を治療するための薬物を製造するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる薬学的組成物の使用に関し、特に、呼吸器系および／または炎症性の疾患または状態は、喘息、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、ならびにアトピー性皮膚炎から選択される。

【0092】

本発明のさらなる実施形態は、呼吸器系および炎症性の疾患および状態の治療に使用するための本明細書に記載の実施形態のいずれかによる薬学的組成物に関し、特に、呼吸器系および炎症性の疾患および状態は、喘息、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、ならびにアトピー性皮膚炎から選択される。

【0093】

次に、以下の非限定的な実施例により、本発明をさらに説明する。

【実施例】

【0094】

以下の実施例に記載するように、化合物Ａはロフルミラストであり、化合物ＢはＩＣ８７１１４であり、化合物Ｃは国際公開第ＷＯ１１／０５５２１５号（ＰＣＴ／２０１０／００２８０４）の実施例７４であり、化合物Ａ１は、国際公開第ＷＯ２０１２／１５１５２５号（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０３６５９４）の実施例７である。代表的な実施例は、ロフルミラストおよびアプレミラストをＰＤＥ４阻害剤として使用する。
実施例１
ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤の併用試験

【0095】

これらの試験では、化合物ＡをＰＤＥ４阻害剤として使用し、化合物ＢおよびＣをＰＩ３Ｋδ阻害剤として使用した。

【0096】

ＴＮＦαの推定：９６ウェルプレートにウェル当たり１００，０００細胞でＵ９３７細胞を播種し、所望の濃度の化合物とともに３０分間インキュベートしてから１μｇ／ｍｌのＬＰＳを加えた。２４時間後に上清を回収し、キットの製造者（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＵＳＡ）によって推奨されるプロトコル通りにＥＬＩＳＡによってＴＮＦα濃度を推定した。端的に述べると、ＮｕｎｃＭａｘｉｓｏｒｐプレートを１００μｌの１ｍｇ／ｍｌＴＮＦαコーティング抗体でコーティングした。上清をプレートに移し、３７℃で２時間インキュベートした。抗ＴＮＦα検出抗体およびアビジン－ＨＲＰを加えた後、ＴＭＢ基質を加えた。ＦｌｕｏｓｔａｒＯｍｅｇａ（ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ、ＮＣ，ＵＳＡ）上、４５０ｎＭで吸光度を測定した。

【0097】

結果：結果を図１に示す。１０μＭの化合物Ａ（ロフルミラスト）を３００または３０ｎＭの化合物Ｂ（ＩＣ８７１１４）と組み合わせることにより、それぞれ７５％および５８％のＥｍａｘでＴＮＦαの放出を効果的に抑制した。３００ｎＭの化合物Ｂと組み合わせた３００ｎＭという低い濃度の化合物ＡでＴＮＦα分泌の有意な抑制（ｐ＜０．０１）が観察されたことから、ロフルミラストは、ＰＩ３Ｋδ阻害剤の存在下で、ＣＯＰＤの増悪の原因となるサイトカインの調節を制御することが示唆される。

【0098】

マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）－９の定量化：ザイモグラフィによりＭＭＰ－９のゼラチナーゼ活性を決定した。上清中のタンパク質（ＴＨＰ－１細胞を５０ｎｇのＰＭＡとともに２４時間インキュベーションした後）を、０．１％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）を含有するゲル上で分離した。２．５％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００中で３０分間インキュベーションすることによりゲルを再生し、１０ｍＭＣａＣｌ_２および０．０５％ＺｎＣｌ_２を含有する基質緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５）中、３７℃で一晩インキュベートし、クーマシーブリリアントブルー（０．５％）で染色した。ゲルの青色背景中の透明な領域により、ゼラチナーゼ活性の存在が示された。各ゲルを用いて分子量マーカー（Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ、Ｌｉｔｈｕａｎｉａ）を泳動した。ＩｍａｇｅＪ１．４２（ＮＩＨ、ＵＳＡ）を使用してバンド強度を計算した。

【0099】

結果：結果を図２に示す。ブランクウェルと比較して、ＭＭＰ－９の放出の誘導による２倍の増加が観察された。ＭＭＰ－９の抑制に関する化合物ＡのＩＣ_５０が５７７ｎＭであったのに対し、化合物Ｂ単独の場合、３００ｎＭではＭＭＰ－９の放出に影響を及ぼさなかった。しかしながら、化合物Ａと一緒の化合物Ｂ（３００ｎＭ）の存在が、たとえ試験した最低濃度（０．１ｎＭ）であっても、化合物Ａの効果を効果的に増強した。

【0100】

ホスホ－Ａｋｔの推定のためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ：Ｕ－９３７単球を５０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡで４８時間インキュベーションすることによりマクロファージに分化させた。細胞をトリプシン処理し、ウェル当たり１００，０００個の密度で播種し、飢餓培地中でＣＳＥを用いて２時間刺激した。ＲＩＰＡ緩衝液を使用して可溶化液を作製してＳＤＳ－ＰＡＧＥにより泳動し、ＰＶＤＦ膜に移してホスホ－Ａｋｔ（Ｓ４７３）抗体（Ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ＵＳＡ）でプローブした後、抗ウサギＩｇＧ（Ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ＵＳＡ）でプローブした。ＩｍａｇｅＪ１．４２（ＮＩＨ、ＵＳＡ）を使用してバンド強度を計算した。

【0101】

結果：結果を図３に示す。化合物Ａおよび化合物Ｂは、個々に、それぞれ１９３４および７８０ｎＭのＩＣ_５０値でＡｋｔのリン酸化を用量依存的に阻害した。しかしながら、３０ｎＭの化合物Ｂと組み合わせると、化合物Ａ（１．５ｎＭ）のＩＣ_５０に有意な低下（約１２９０倍）が観察されたことから、ＭＭＰ－９の抑制に合致する反応の増強が示唆される。

【0102】

好中球エラスターゼの定量化：血液は、地域の血液バンクから調達した。デキストラン沈降法を用いて好中球を得た。９６ウェルプレートにウェル当たり１００，０００細胞で細胞を播種し、ｆＭＬＰ（１μＭ）およびＮ－スクシニル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－ｐ－ニトロアニリド（１μＭ）（Ｓｉｇｍａ）で処理し、２時間インキュベートした。ＦｌｕｏｓｔａｒＯｍｅｇａ（ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ、ＮＣ，ＵＳＡ）上、４０５ｎｍで吸光度を測定することにより、インキュベーション後に消化された基質の強度を決定した。

【0103】

結果：結果を図４に示す。化合物Ａは、ｆＭＬＰで誘導したエラスターゼ放出を１０．２ｎＭ（Ｅｍａｘ＝４３％）のＩＣ_５０で阻害したが、化合物Ｂ単独の場合、抑制はごくわずかであった（３００ｎＭで１０％）。化合物Ａを３００ｎＭの化合物Ｂと組み合わせることにより、Ｅｍａｘ（６５％）の増加をもたらすと同時に、それに対応する化合物ＡのＩＣ_５０を４．８ｎＭに低下させた。

【0104】

細胞増殖アッセイ：９６ウェルプレートにウェル当たり１００，０００細胞でＡ５４９細胞を播種し、ＣＳＥとともに７２時間インキュベートした。１００μｇのＭＴＴを添加し、３７℃で４時間インキュベーションした後に形成された可溶性ホルマザンの量（ＤＭＳＯ中）を推定することによって、細胞の生存率を決定した。培地を除去し、１００μｌのＤＭＳＯに結晶を溶解した。ＦｌｕｏｓｔａｒＯｍｅｇａ（ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ、ＮＣ，ＵＳＡ）上、４５０ｎＭで吸光度を測定した。

【0105】

結果：結果を図５に示す。化合物Ａと３００ｎＭの化合物Ｂとの組み合わせは、８．７ｎＭのＩＣ_５０でＣＳＥの抗増殖効果の著しい逆転を引き起こした。いずれか特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者は、ＰＤＥ４阻害剤とＰＩ３Ｋδ阻害剤との組み合わせが、肺胞上皮を保護する役割を果たし、それによってＣＯＰＤの進行を最小限に抑えるという理論を立てる。

【0106】

細胞周期分析：ウェル当たり１００，０００細胞の密度で６ウェルプレートにＡ５４９細胞を播種し、ＣＳＥを用いて７２時間刺激した。インキュベーション後、７０％エタノール中に細胞を固定し、分析まで４℃で保存した。製造者の指示に従って細胞をＧｕａｖａＣｅｌｌＣｙｃｌｅ試薬で染色した。ＧｕａｖａＰｅｒｓｏｎａｌＣｅｌｌＡｎａｌｙｓｉｓＳｙｓｔｅｍ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）を使用して細胞周期データを得た。

【0107】

結果：結果を図６に示す。化合物Ａによる処理は、アポトーシスの用量依存性の阻害をもたらした。この抑制は、化合物Ａと３００ｎＭの化合物Ｂとの組み合わせを使用した場合にさらに有意に増強されたことから、肺障害の予防におけるこの組み合わせの潜在的な有用性が示唆される。

【0108】

要約すると、ＬＰＳ／ＣＳＥで刺激した際の、分化させたＵ９３７マクロファージにおけるＴＮＦα、ｐＡｋｔ、およびＭＭＰ－９の阻害を決定した。エラスターゼ活性の調節によって顕在化する好中球の機能を推定した。ＣＳＥによって誘導した肺上皮細胞のアポトーシスに対する組み合わせ（化合物ＡおよびＢ）の保護効果も決定した。データは、化合物Ａ（ＰＤＥ４阻害剤）と化合物Ｂ（ＰＩ３Ｋδ阻害剤）との組み合わせが、ＴＮＦα、ｐＡｋｔ、およびＭＭＰ－９をナノモル濃度で抑制し、それは、いずれかの化合物単独の場合よりも数倍強力であることを示す。また、この組み合わせを用いると好中球エラスターゼの阻害も有意に増加されたことにより、ＣＯＰＤの治療におけるＰＩ３Ｋδ阻害剤と、ＰＤＥ４阻害剤との組み合わせの治療効果の証拠が得られた。

【0109】

ＬＰＳで誘導したヒト全血（ＨＷＢ）中のＴＮＦα：新しく採取したＨＷＢを培地で希釈し、所望の濃度の阻害剤とともに１５分間インキュベートした。ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）を加え、次いで２４時間インキュベートした。上清を回収し、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＴＮＦα ＥＬＩＳＡキットを使用してＴＮＦαを推定した。１０００ｎＭの化合物Ｃまたは２．５ｎＭのロフルミラスト単独の投与は、はっきりと認識できる反応（ＴＮＦα分泌の＜１０％の抑制）は引き起こさなかったが、２つの化合物の組み合わせを同じ濃度で投与した場合に、ＴＮＦα分泌の＞３０％の抑制、すなわち、化合物Ｃまたはロフルミラストを単独で投与した場合の効力と比較して、この組み合わせの効力に３倍を超える増加がもたらされたことから、炎症性疾患、とりわけ、気道疾患、乾癬、およびＲＡの治療におけるこの組み合わせの相乗効果および治療関連性が示唆される。

【0110】

ＬＰＳで誘導したＰＢＭＣ中のＴＮＦα：Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅを使用して密度勾配により全血からＰＢＭＣ（末梢血単核球）を単離し、所望の濃度の阻害剤とともに１５分間インキュベートした。ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）を加え、次いで２４時間インキュベートした。上清を回収し、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＴＮＦα ＥＬＩＳＡキットを使用してＴＮＦαを推定した。１０００ｎＭの化合物Ｃ単独の投与は、ＴＮＦα分泌の２０％の抑制を引き起こし、１０００ｎＭの化合物Ｃに１．２５ｎＭロフルミラストを加えたところ、ＴＮＦα分泌の８０％の抑制、すなわち、化合物Ｃ単独の効力と比較して効力の４倍の増加がもたらされたことから、炎症性疾患、とりわけ、気道疾患、乾癬、およびＲＡの治療におけるこの組み合わせの相乗効果および治療関連性が示唆される。

【0111】

メスウィスターラットにおいてリポ多糖で誘導した肺好中球増加症：過剰動員およびそれに続く好中球の活性化は、重度の喘息、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、および急性呼吸促迫症候群等の気道および肺におけるいくつかの炎症性疾患の発生および経過にとって重要である可能性が高い。好中球がこれらの疾患に寄与する機序は、好中球エラスターゼ等のタンパク質分解酵素、および酸素フリーラジカルの放出に関与し得る。これらの物質は、放出されると、気道において気管支収縮、気管支過敏症、分泌過多、上皮損傷、および組織のリモデリングを引き起こす可能性がある。

【0112】

隔離期間後、絶食させた動物をランダム化し、それらの体重に応じて群に分けた。０．５％メチルセルロースからなるビヒクル中の懸濁液（Ｔｗｅｅｎ８０を懸濁剤として使用）として試験化合物を調製した。体積１０ｍＬ／ｋｇの経口経管栄養によって化合物またはビヒクルを投与した。ケタミンを用いて動物を麻酔し、化合物Ａの投与から３０分後に、１ｍｇ／ｋｇの用量でＬＰＳ溶液を気管内に投与した。ＬＰＳの滴下注入の６時間後、動物を麻酔下で失血させ、気管にカニューレを挿入し、ヘパリン処理したＰＢＳ（１ユニット／ｍｌ）の５ｍｌアリコートで気管カニューレを通して４回肺を洗浄した（総体積２０ｍｌ）。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）は、総細胞数および白血球分画数についてアッセイするまで２～８℃で保存した。ＢＡＬ液を遠心分離し（５００×ｇで１０分間）、得られた細胞ペレットをヘパリン処理した０．５ｍｌの食塩水に再懸濁した。セルカウンターを使用してＢＡＬ液または血液中の白血球の総数を決定し、１×１０^６細胞／ｍｌに調節した。細胞分画数を手動で計算した。サイトスピン３を使用して１００マイクロリットルの細胞懸濁液を遠心分離し、細胞スメアを調製した。細胞スメアを鑑別用血液染色液で染色し、スライドを顕微鏡的に観察し、好酸球をその形態学的特徴に従って同定した。細胞スメア中の３００個の白血球の間で各細胞型の数を決定し、全細胞のパーセンテージとして表した。ＢＡＬＦ中の好酸球の数を計算した。

【0113】

結果：結果を図７Ａ、７Ｂ、および７Ｃに示す。

【0114】

ロフルミラストの有効用量：ロフルミラストは、０．３、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇで、対照群と比較して好中球浸潤における用量依存性の阻害を示した。阻害率は、それぞれ、－７．８９％、４３．４６％、６８．０２％、および９２．２１％であり、５０％阻害（ＥＤ_５０）用量は１．８ｍｇ／ｋｇであった。

【0115】

化合物Ｃの有効用量：化合物Ｃを経口投与したところ、０．１、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇで、対照群と比較して好中球浸潤における用量依存性の阻害が観察された。阻害率は、それぞれ、１４．１５％、５７．７６％、５６．９３％、および８１．５５％であり、５０％阻害（ＥＤ_５０）用量は１ｍｇ／ｋｇであった。

【0116】

各ＥＤ５０用量のロフルミラストと化合物Ｃとの組み合わせ：ロフルミラストまたは化合物Ｃ単独では、対照群と比較して、それぞれ、１．８および１ｍｇ／ｋｇの用量で３６．１８％および３６．５６％の好中球浸潤の阻害を示した。ロフルミラスト（１．８ｍｇ／ｋｇ）を化合物Ｃ（１ｍｇ／ｋｇの用量）と組み合わせたところ、好中球浸潤の阻害が、対照群の動物と比較して７８．２０％に増加した。

【0117】

オスＢａｌｂ／ｃマウスにおいて急性タバコ煙曝露により誘導した細胞浸潤：実験の開始前に、動物を７日間馴化させた。動物をそれらの体重に基づいて種々の群にランダムに割り付けた。１日目に、経口投与により試験化合物またはビヒクルをマウスに投与し、３０分後、試験化合物投与動物を全身曝露用ボックスに入れた。１日目～４日目まで、６本のタバコの主流煙にマウスを曝露した。各タバコの煙への曝露を１０分間継続した後（最初の２分間でタバコを完全に燃やした後、動物用換気装置を用いて気流を発生させた）、次の２０分間は室内の新鮮な空気に曝露した。２本のタバコごとに室内の新鮮な空気に曝露することでさらに２０分間休憩させた。対照動物は、室内空気チャンバに曝露した。１日目～４日目まで、経口経路により動物に試験化合物を投与した。５日目に、最後のタバコ煙（ＣＳ）曝露の２４時間後に、動物を麻酔下で失血させ、気管にカニューレを挿入し、ヘパリン処理したＰＢＳ（１ユニット／ｍｌ）の０．５ｍｌアリコートで気管カニューレを通して４回肺を洗浄した（総体積２ｍｌ）。採取した気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）は、総細胞数および白血球分画数についてアッセイするまで２～８℃で保存した。ＢＡＬ液を遠心分離し（５００×ｇで１０分間）、得られた細胞ペレットをヘパリン処理した０．５ｍｌの食塩水に再懸濁した。セルカウンターを使用してＢＡＬ液および血液中の白血球の総数を決定し、１×１０^６細胞／ｍｌに調節した。細胞分画数を手動で計算した。サイトスピン３を使用して４０マイクロリットルの細胞懸濁液を遠心分離し、細胞スメアを調製した。細胞スメアを鑑別用血液染色液で染色し、各細胞をその形態学的特徴に従って同定することにより顕微鏡的に観察した。細胞スメア中の３００個の白血球の間で各細胞型の数を決定してパーセンテージとして表し、各ＢＡＬ液中の好中球およびマクロファージの数を計算した。

【0118】

結果：結果を図９に示す。

【0119】

ロフルミラストの有効用量：ロフルミラストは、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇで、対照群と比較してマクロファージ浸潤における用量依存性の阻害を示した。阻害率は、それぞれ、２２．２％、５１．００％、および６９．１１％であり、５０％阻害（ＥＤ_５０）用量は３．５ｍｇ／ｋｇであった。ロフルミラストは、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇで、対照群と比較して好中球浸潤における阻害を示した。阻害率は、それぞれ、７０．８５％、７３．６９％、および８３．０１％であり、好中球浸潤の５０％阻害（ＥＤ_５０）の用量が、併用試験に考慮された。

【0120】

化合物Ｃの有効用量：化合物Ｃを経口投与したところ、対照群と比較したマクロファージおよび好中球浸潤における用量依存性の阻害は、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇで観察された。マクロファージ浸潤の阻害率は、それぞれ、３４．８４％、４２．０９％、および６１．７７％であり、５０％阻害（ＥＤ_５０）用量は４．４ｍｇ／ｋｇであった。化合物Ｃは、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇで、対照群と比較して好中球浸潤における阻害を示した。阻害率は、それぞれ、２９．０６％、６２．３８％、および７４．２５％であり、好中球浸潤の５０％阻害（ＥＤ_５０）の用量は２．１ｍｇ／ｋｇであった。

【0121】

各ＥＤ_５０用量のロフルミラストと化合物Ｃとの比較：ロフルミラストまたは化合物Ｃ単独では、対照群と比較して、それぞれ、３．５および３ｍｇ／ｋｇの用量で２６．５５％および３０．０１％のマクロファージ浸潤の阻害を示した。ロフルミラスト（３．５ｍｇ／ｋｇ）を化合物Ｃ（３ｍｇ／ｋｇの用量）と組み合わせたところ、マクロファージ浸潤の阻害が、対照群の動物と比較して９９．８９％に増加した。ロフルミラストまたは化合物Ｃ単独では、対照群と比較して、それぞれ、３．５および３ｍｇ／ｋｇの用量で４４．４２％および４１．４７％の好中球浸潤の阻害を示した。同様に、ロフルミラスト（３．５ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ｃ（３ｍｇ／ｋｇの用量）との組み合わせは、対照群と比較して８８．３４％の好中球浸潤の阻害を示した。

【0122】

オスＢａｌｂ／ｃマウスにおいて慢性タバコ煙曝露により誘導した細胞浸潤：実験の開始前に、動物を７日間馴化させた。動物をそれらの体重に基づいて種々の群にランダムに割り付けた。１日目～１１日目まで、４本のタバコの主流煙にマウスを曝露した。各タバコの煙への曝露を１０分間継続し（最初の２分間で各タバコを完全に燃やした後、動物用換気装置を用いて気流を発生させた）、次の２０分間は室内の新鮮な空気に曝露した。２本のタバコごとに室内の新鮮な空気に曝露することでさらに２０分間休憩させた。対照動物は、室内空気チャンバに曝露した。６日目～１１日目まで、経口経路により試験化合物を投与し、３０分後、煙に全身曝露した。１２日目に、最後のタバコ煙（ＣＳ）曝露の２４時間後に、動物を麻酔下で失血させ、気管にカニューレを挿入し、ヘパリン処理したＰＢＳ（１ユニット／ｍｌ）の０．５ｍｌアリコートで気管カニューレを通して４回肺を洗浄した（総体積２ｍｌ）。採取した気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）は、総細胞数および白血球分画数についてアッセイするまで２～８℃で保存した。ＢＡＬ液を遠心分離し（５００×ｇで１０分間）、得られた細胞ペレットをヘパリン処理した０．５ｍｌの食塩水に再懸濁した。セルカウンターを使用してＢＡＬ液および血液中の白血球の総数を決定し、１×１０^６細胞／ｍｌに調節した。細胞分画数を手動で計算した。サイトスピン３を使用して４０マイクロリットルの細胞懸濁液を遠心分離し、細胞スメアを調製した。細胞スメアを鑑別用血液染色液で染色し、各細胞をその形態学的特徴に従って同定することにより顕微鏡的に観察した。細胞スメア中の３００個の白血球の間で各細胞型の数を決定してパーセンテージとして表し、各ＢＡＬ液中の好中球およびマクロファージの数を計算した。

【0123】

結果：結果を図１１に示す。

【0124】

各ＥＤ５０用量のロフルミラストと化合物Ｃとの組み合わせ：ロフルミラストまたは化合物Ｃ単独では、対照群と比較して、それぞれ、１および１ｍｇ／ｋｇの用量で６．３０％および－１３．３０％のマクロファージ浸潤の阻害を示した。ロフルミラスト（１ｍｇ／ｋｇ）を化合物Ｃ（１ｍｇ／ｋｇの用量）と組み合わせたところ、マクロファージ浸潤の阻害が、対照群の動物と比較して１２２．２４％に増加した。ロフルミラストまたは化合物Ｃ単独では、対照群と比較して、それぞれ、１ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇの用量で３４．６０％および４．０８％の好中球浸潤の阻害を示した。同様に、ロフルミラスト（１ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ｃ（１ｍｇ／ｋｇの用量）との組み合わせは、対照群と比較して７７．７８％の好中球浸潤の阻害を示した。
実施例２
二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤とＰＤＥ４阻害剤との併用試験

【0125】

この試験は、化合物Ａ１を二重ＰＩ３Ｋδおよびγ阻害剤として使用して行った。化合物Ａ１は、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγ酵素の両方で＜４０ｎＭのＩＣ_５０値を示した。

【0126】

ＬＰＳで誘導したＭＨ－Ｓ（マウス肺胞マクロファージ）細胞中のＴＮＦα：ＭＨ－Ｓは、ＬＰＳによって誘導されるとおびただしい量のＴＮＦαを分泌するマウス肺胞マクロファージ細胞株を意味する。ウェル当たり１５０，０００細胞で細胞を播種した。１０ｎＭの化合物Ａ１（最終濃度）を、ロフルミラストを加える１５分前に加えた。ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）を加え、次いで２４時間インキュベートした。２０時間後に上清を回収し、ＥＬＩＳＡキットを使用してＴＮＦαを推定した。化合物Ａ１は、ＣＯＰＤの進行に関与する重要なサイトカインであるＴＮＦαを用量依存的に阻害した。ＰＤＥ４阻害剤ロフルミラストに３０ｎＭの化合物Ａ１を加えたところ、ロフルミラスト単独のＩＣ_５０と比較して数百倍のＩＣ_５０の抑制がもたらされたことから、気道疾患におけるこの組み合わせの相乗作用および治療関連性が示唆される。同様に、１５ｎＭの化合物Ａ１または１３０ｎＭのアプレミラスト単独の投与は、ＴＮＦαの分泌にはっきりと認識できる抑制（約１０％）を引き起こさなかったが、２つの化合物の組み合わせを同じ濃度で投与した場合に３５％を超える抑制がもたらされたことから、炎症性疾患、とりわけ、気道疾患、乾癬、およびＲＡの治療におけるこの組み合わせの相乗効果および治療関連性が得られた。

【0127】

ＬＰＳで誘導したＴＨＰ－１（ヒト単球）細胞中のＴＮＦα：ＴＨＰ－１は、高い内在性ｐＡＫＴレベルを有し、ＬＰＳによって誘導されるとおびただしい量のＴＮＦαを分泌する単核球細胞を意味する。ウェル当たり１５０，０００細胞で細胞を播種した。１０ｎＭの化合物Ａ１（最終濃度）を、ロフルミラストを加える１５分前に加えた。ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）を加え、次いで２４時間インキュベートした。２０時間後に上清を回収し、ＥＬＩＳＡキットを使用してＴＮＦαを推定した。化合物Ａ１は、ＣＯＰＤの進行に関与する重要なサイトカインであるＴＮＦαを用量依存的に阻害した。ＰＤＥ４阻害剤ロフルミラストに１００ｎＭの化合物Ａ１を加えたところ、ロフルミラスト単独のＩＣ_５０と比較して数百倍のＩＣ_５０の低下がもたらされたことから、気道疾患の治療におけるこの組み合わせの相乗作用と、したがって治療関連性とが示唆される。

【0128】

ＣｏｎＡ＋ＰＭＡで誘導したヒト全血（ＨＷＢ）中のＩＦＮγ：新しく採取したＨＷＢを培地で希釈し、所望の濃度の阻害剤とともに１５分間インキュベートした。コンカナバリンＡ（２５μｇ／ｍｌ）＋ホルボールミリステートアセテート（５０ｎｇ／ｍｌ）の添加によりサイトカイン放出を誘導した。２０時間後に上清を回収し、ＥＬＩＳＡキットを使用してＩＦＮγを推定した。１０ｎＭの化合物Ａ１単独の投与は、ＩＦＮγの分泌に影響を及ぼさなかったが、１０ｎＭの化合物Ａ１とロフルミラストとの組み合わせの投与により、ロフルミラスト単独のＩＣ_５０と比較して３倍のＩＣ_５０の低下がもたらされたことから、気道疾患、乾癬、およびＲＡの治療におけるこの組み合わせの治療関連性が示唆される。

【0129】

ＬＰＳで誘導したヒト全血（ＨＷＢ）中のＴＮＦα：新しく採取したＨＷＢを培地で希釈し、所望の濃度の阻害剤とともに１５分間インキュベートした。ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）を加え、次いで２４時間インキュベートした。上清を回収し、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＴＮＦα ＥＬＩＳＡキットを使用してＴＮＦαを推定した。１００ｎＭの化合物Ａ１単独の投与は、ＴＮＦαの分泌の分泌に影響を及ぼさなかったが、１００ｎＭの化合物Ａ１とロフルミラストとの組み合わせの投与により、ロフルミラスト単独のＩＣ_５０と比較して１０倍を超えるＩＣ_５０の低下がもたらされたことから、炎症性疾患、とりわけ、気道疾患、乾癬、およびＲＡの治療におけるこの組み合わせの相乗作用および治療関連性が示唆される。

【0130】

ＣｏｎＡ＋ＰＭＡで誘導したＰＢＭＣ中のＩＦＮγ：Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅを使用して密度勾配により全血からＰＢＭＣを単離し、所望の濃度の阻害剤とともに１５分間インキュベートした。コンカナバリンＡ（２５μｇ／ｍｌ）＋ホルボールミリステートアセテート（５０ｎｇ／ｍｌ）の添加によりサイトカイン放出を誘導した。２０時間後に上清を回収し、ＥＬＩＳＡキットを使用してＩＦＮγを推定した。１０ｎＭの化合物Ａ１単独の投与は、ＩＦＮγの分泌に影響を及ぼさなかったが、１０ｎＭの化合物Ａ１とロフルミラストとの組み合わせの投与により、ロフルミラスト単独のＩＣ_５０と比較して１．５倍のＩＣ_５０の低下がもたらされたことから、炎症性疾患、とりわけ、気道疾患、乾癬、およびＲＡの治療におけるこの組み合わせの相乗効果および治療関連性が示唆される。

【0131】

ＬＰＳで誘導したＰＢＭＣ中のＴＮＦα：Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅを使用して密度勾配により全血からＰＢＭＣを単離し、所望の濃度の阻害剤とともに１５分間インキュベートした。ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）を加え、次いで２４時間インキュベートした。上清を回収し、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＴＮＦα ＥＬＩＳＡキットを使用してＴＮＦαを推定した。１０ｎＭの化合物Ａ１単独の投与は、ＴＮＦαの分泌に２５％の抑制を引き起こしたが、１０ｎＭの化合物Ａ１とロフルミラストとの組み合わせの添加により、ロフルミラスト単独のＩＣ_５０と比較して３倍のＩＣ_５０の抑制がもたらされたことから、炎症性疾患、とりわけ、気道疾患、乾癬、およびＲＡの治療におけるこの組み合わせの治療関連性が示唆される。

【0132】

メスウィスターラットにおいてリポ多糖で誘導した肺好中球増加症：実施例１に記載されるメスウィスターラットにおいてＬＰＳで誘導した肺好中球増加症の手順を、化合物Ａ１およびロフルミラストを用いて行った。

【0133】

結果：結果を図８Ａ、８Ｂ、および８Ｃに示す。

【0134】

【0135】

化合物Ａ１の有効用量：化合物Ａ１を経口投与したところ、０．１、１、および１０ｍｇ／ｋｇで、対照群と比較して好中球浸潤における用量依存性の阻害が観察された。阻害率は、それぞれ、１７．８３％、５１．７６％、および７０．２１％であり、５０％阻害（ＥＤ_５０）用量は１．３ｍｇ／ｋｇであった。

【0136】

各ＥＤ５０用量のロフルミラストと化合物Ａ１との組み合わせ：ロフルミラストまたは化合物Ａ１単独では、対照群と比較して、それぞれ、１．８および１．３ｍｇ／ｋｇの用量で３６．１８％および４３．０２％の好中球浸潤の阻害を示した。ロフルミラスト（１．８ｍｇ／ｋｇ）を化合物Ａ１（１．３ｍｇ／ｋｇの用量）と組み合わせたところ、好中球浸潤の阻害が、対照群の動物と比較して７９．２０％に増加した。

【0137】

オスＢａｌｂ／ｃマウスにおいて急性タバコ煙曝露により誘導した細胞浸潤：実施例１に記載されるオスＢａｌｂ／ｃマウスにおいて急性タバコ煙曝露により誘導した細胞浸潤を、化合物Ａ１およびロフルミラストを用いて行った。

【0138】

結果：結果を図１０に示す。

【0139】

ロフルミラストの有効用量：ロフルミラストは、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇで、対照群と比較してマクロファージ浸潤における用量依存性の阻害を示した。阻害率は、それぞれ、２２．２％、５１．００％、および６９．１１％であり、５０％阻害（ＥＤ_５０）用量は３．５ｍｇ／ｋｇであった。ロフルミラストは、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇで、対照群と比較して好中球浸潤における阻害を示した。阻害率は、それぞれ、７０．８５％、７３．６９％、および８３．０１％であり、マクロファージ浸潤の５０％阻害（ＥＤ_５０）の用量が、併用試験に考慮された。

【0140】

化合物Ａ１の有効用量：化合物Ａ１Ｃを経口投与したところ、対照群と比較したマクロファージおよび好中球浸潤における用量依存性の阻害は、０．１、０．３、および１ｍｇ／ｋｇで観察された。マクロファージ浸潤の阻害率は、それぞれ、２０．６０％、７５．１９％、および９３．１１％であり、５０％阻害（ＥＤ_５０）用量は０．２０ｍｇ／ｋｇであった。化合物Ａ１は、０．１、０．３、および１ｍｇ／ｋｇで対照群と比較して好中球浸潤における阻害を示した。阻害率は、それぞれ、１４．７６％、５１．３１％、および１１２．８３％であり、好中球浸潤の５０％阻害（ＥＤ_５０）の用量は０．２６ｍｇ／ｋｇであった。

【0141】

各ＥＤ_５０用量のロフルミラストと化合物Ａ１との比較：ロフルミラストまたは化合物Ａ１単独では、対照群と比較して、それぞれ、３．５および０．３ｍｇ／ｋｇの用量で２６．５５％および３１．３３％のマクロファージ浸潤の阻害を示した。ロフルミラスト（３．５ｍｇ／ｋｇ）を化合物Ａ１（０．２５ｍｇ／ｋｇの用量）と組み合わせたところ、マクロファージ浸潤の阻害が、対照群の動物と比較して６５．５２％に増加した。ロフルミラストまたは化合物Ａ１単独では、対照群と比較して、それぞれ、３．５および０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で４４．４２％および３６．６９％の好中球浸潤の阻害を示した。同様に、ロフルミラスト（３．５ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ａ１（０．２５ｍｇ／ｋｇの用量）との組み合わせは、対照群と比較して７９．１４％の好中球浸潤の阻害を示した。

【0142】

本明細書に記載の本発明を、特定の実施形態を参照して記載してきたが、これらの実施形態は、本発明の原則および用途の例に過ぎないことを理解されたい。したがって、前述の本発明の主旨および範囲から逸脱することなく、例示的な実施形態に数多くの修正がなされ得ること、および他の構成が考案され得ることを理解されたい。添付の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義すること、そして、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物が、それによって包含されることが意図される。

【0143】

本出願に引用される全ての刊行物、特許、および特許出願は、参照により、各個々の刊行物、特許、または特許出願が、参照により本明細書に具体的かつ個々に組み込まれていることが示されているのと同程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。

【図1】