特許 7033454 ＡＥＲＤ／喘息におけるトロンボキサン受容体拮抗薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-03-02

(45)【発行日】2022-03-10

(54)【発明の名称】ＡＥＲＤ／喘息におけるトロンボキサン受容体拮抗薬

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/422 20060101AFI20220303BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20220303BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220303BHJP

【ＦＩ】

A61K31/422 ZMD

A61P11/06

A61P43/00 111

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2017567813

(86)(22)【出願日】2016-06-28

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2018-07-19

(86)【国際出願番号】 US2016039816

(87)【国際公開番号】W WO2017004040

(87)【国際公開日】2017-01-05

【審査請求日】2019-06-26

(31)【優先権主張番号】62/186,644

(32)【優先日】2015-06-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】504154171

【氏名又は名称】カンバーランド ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】パブリブ，レオ

【審査官】石井 裕美子

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２００９／００１２１１５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】ClinicalTrials.gov archive,[online]，2015年03月20日，https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT02216357?V_4=View#StudyPageTop，［令和２年１１月１１日検索］、インターネット

【文献】Tanya M. Laidlaw et al.，Platelets in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease，Journal of Allergy and Clinical Immunology，2015年06月01日，Vol.135, No.6，1407-1414，http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2015.02.005

【文献】ClinicalTrials.gov archive,[online]，2015年03月20日，https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT02216357?V_4=View#StudyPageTop，［令和２年１１月１１日検索］、インターネット

【文献】Cumberland Pharmaceuticals Announces Pipeline Expansion With BoxabanTM (ifetroban) Oral Capsule，2015年02月11日，https://www.prnewswire.com/news-releases/cumberland-pharmaceuticals-announces-pipeline-expansion-with-boxaban-ifetroban-oral-capsule-300034248.html，［令和２年４月３０日検索］、インターネット、

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

イフェトロバンまたはその医薬として許容される塩を、１日用量約２００ｍｇにて含み、経口投与されるものである、ヒト患者におけるＡＥＲＤまたは喘息を治療および／または予防するための組成物。

【請求項2】

前記１日用量が、イフェトロバンまたはその医薬として許容される塩の血漿濃度を約１ｎｇ／ｍＬから約１，０００ｎｇ／ｍＬとするのに十分なものである、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記イフェトロバンまたはその医薬として許容される塩が［１Ｓ－（１α，２α，３α，４α）］－２－［［３－［４－［（ペンチルアミノ）カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］メチル］－ベンゼンプロパン酸・１ナトリウム塩（イフェトロバンナトリウム）である、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

１日用量約２００ｍｇにて、イフェトロバンまたはその医薬として許容される塩を含み、経口投与されるものである、ＡＥＲＤ患者におけるアスピリン脱感作の症状の予防、逆転または治療のための組成物。

【請求項5】

前記イフェトロバンがイフェトロバンナトリウムである、請求項４に記載の組成物。

【請求項6】

イフェトロバンの１日用量が、鼻ポリープ、鼻鬱血（または詰まり）、涙目、目の充血、咳、喘鳴、胸部絞扼感；前頭部頭痛、副鼻腔痛の感覚、顔面紅潮、発疹、蕁麻疹、吐き気、腹部痙攣、全身けん怠感、めまい、呼吸困難およびこれらのいずれかの組み合わせを含むがこれらに限定されるものではない、ＡＥＲＤまたは喘息関連の症状を治療する、請求項４に記載の組成物。

【請求項7】

イフェトロバンの用量が、約４０ｎｇ／ｍＬから約３，５００ｎｇ／ｍＬのトロンボキサン受容体拮抗薬血漿濃度を提供し、前記所望の血漿濃度により、患者が経験する前記症状が軽くなる、請求項４に記載の組成物。

【請求項8】

約２００ｍｇの１日用量にてイフェトロバンまたはその医薬として許容される塩を含み、経口投与されるものである、ＡＥＲＤを患うヒト患者でのアスピリン誘発反応の結果として必要な救急薬の低減のための組成物。

【請求項9】

前記イフェトロバンがイフェトロバンナトリウムである、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

イフェトロバンの１日用量が、鼻ポリープ、鼻鬱血（または詰まり）、涙目、目の充血、咳、喘鳴、胸部絞扼感；前頭部頭痛、副鼻腔痛の感覚、顔面紅潮、発疹、蕁麻疹、吐き気、腹部痙攣、全身けん怠感、めまい、呼吸困難、およびこれらのいずれかの組み合わせなどを含むがこれらに限定されるものではない、ＡＥＲＤまたは喘息関連の症状を治療する、請求項８に記載の組成物。

【請求項11】

イフェトロバンの用量が、約４０ｎｇ／ｍＬから約３，５００ｎｇ／ｍＬのトロンボキサン受容体拮抗薬血漿濃度を提供し、前記所望の血漿濃度により、患者が経験する前記症状が軽くなる、請求項１０に記載の組成物。

【請求項12】

前記１日用量が、約４０ｎｇ／ｍＬから約３，５００ｎｇ／ｍＬのトロンボキサン受容体拮抗薬血漿濃度を提供するのに十分である、請求項８に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＡＥＲＤ（アスピリン喘息）および喘息の治療におけるトロンボキサン受容体拮抗薬（例えば、イフェトロバン）の使用、ならびにそれの治療のための医薬組成物に関するものである。

【背景技術】

【0002】

アスピリン喘息（アスピリンにより悪化する喘息、ＡＥＲＤ）は、喘息、鼻ポリープを有する再発性副鼻腔疾患、ならびにアスピリンおよび他の非ステロイド系抗炎症薬類（ＮＳＡＩＤ類）に対する感受性からなる慢性の医学的状態である。患っている患者は代表的には、アスピリンその他のＮＳＡＩＤ類によって誘発される反応を生じる。これらの反応には、鼻の鬱血または詰まりの亢進；涙目および目の充血；咳、喘鳴、または胸部絞扼感；前頭部頭痛または副鼻腔痛の感覚；顔面紅潮および／または発疹；吐き気および／または腹部痙攣；およびめまいを伴う場合がある全身けん怠感などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0003】

科学的な観点からは、ＡＥＲＤは、アスピリンもしくはＮＳＡＩＤ類などの医薬によるＣＯＸ－１の阻害後のシステイニルロイコトリエン類の過剰産生による肥満細胞活性化を特徴とする。ＣＯＸ－１阻害後に起こる肥満細胞活性化の原因は不明である。

【0004】

喘息を有する成人の約１０％がＡＥＲＤに冒されている。喘息および鼻ポリープを有する患者のかなりの割合（約４０％）が、アスピリンおよびＮＳＡＩＤ類に対して感受性である。

【0005】

代表的には、ＡＥＲＤを患っているヒト患者は、喘息、鼻鬱血、および鼻ポリープも有する。そのような患者は、従来の治療には応答しない場合が多い。

【0006】

ＡＥＲＤは、一般にはサンター（Ｓａｍｔｅｒ）の三徴候またはアスピリン感受性喘息とも称される。

【0007】

ＡＥＲＤに現在使える最も一般的な治療は、アスピリン脱感作である。アスピリン脱感作には、例えば患者の入院および患者が最初に非常に低用量（２０から４０ｍｇ）のアスピリン投与を受け、１．５時間から３時間ごとに徐々に用量を高くする投与法の開始を伴い得る。アスピリン誘発反応（およびそれに続く患者の安定化）後に、さらに追加用量のアスピリンを投与する。脱感作は、患者がそれ以上の反応を起こすことなくアスピリン３２５ｍｇの投与を受けたら完了したと見なされる。次に、その患者は退院させ、アスピリン治療を続ける（代表的には、１日２回３２５ｍｇまたは６５０ｍｇ）。しかしながら、アスピリン脱感作は、多くのＡＥＲＤ患者にとっては有効ではない。

【0008】

他の治療には、トブラマイシンまたはビアキシン（ｂｉａｘｉｎ)などの抗生物質、サリチル酸非含有食、ベタメタゾンなどのコルチコステロイドおよび／またはアセチルシステインなどがある。

【0009】

アスピリン喘息（ＡＥＲＤ）対象者のアスピリン負荷によって、肥満細胞（ＭＣ）の活性化が生じ、それは血清（Ｂｏｃｈｅｎｅｋ ２００３）および鼻洗浄液（Ｆｉｓｃｈｅｒ １９９４）の両方におけるトリプターゼレベルの上昇によって裏付けられる。さらに、アスピリンに対する反応時に、血漿においてＰＧＤ２代謝物である９α－１１β－ＰＧＦ２のレベルが上昇する（Ｂｏｃｈｅｎｅｋ ２００３）。ＰＧＤ２は、気管支平滑筋で認められるトロンボキサンプロスタノイド（ＴＰ）受容体を活性化させることで気管支収縮を引き起こすことが明らかになっている（Ａｒｍｏｕｒ １９８９；Ｂｏｃｈｅｎｅｋ ２００３；Ｐｅｔｔｉｐｈｅｒ ２００７）。イン・ビトロでのイフェトロバンの投与が、ＰＧＤ２によって誘発されるモルモットの気管の収縮を阻害し（Ｏｇｌｅｔｒｅｅ １９９２）、ラットおよびモルモットにおけるＴＰ受容体誘発気管支痙攣の阻止および逆転の両方を行うことが明らかになっている。リジン－アスピリンの直接気管支内投与は、ＡＥＲＤ患者からの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液から回収されるＰＧＤ２およびＰＧＤ２代謝物のレベルを低下させない。しかしながら、リジン－アスピリンの気管支内投与によって、他のプロスタグランジン類の濃度が低下する（Ｓｌａｄｅｋ １９９４； Ｓｚｃｚｅｋｌｉｋ １９９６）。従って、ＡＥＲＤにおけるＰＧＤ２産生は、アスピリンによる抑制に抵抗するものである。

【0010】

相対的にアスピリン抵抗性の酵素であるＣＯＸ－２の発現は、アスピリン耐性対照の場合と比較して、ＡＥＲＤ患者からの気管支生検中の高いＭＣパーセントによって表現される（Ｓｏｕｓａ １９９７）。鼻ポリープにおけるＣＯＸ－２の全体的な発現はアスピリン耐性対照と比較してＡＥＲＤで低下することから（Ｐｉｃａｄｏ １９９９）、ＭＣ類によるＣＯＸ－２発現の選択的上昇は恐らく、ＣＯＸ－２アイソフォームの制御における細胞特異的差を反映するものである。従って、ＭＣがアスピリン負荷時にＡＥＲＤでＰＧＤ２を放出する能力は、それらがこの機能についてＣＯＸ－２を優先的に使用するためである可能性がある。ＰＧＤ２が免疫エフェクター細胞を動員および活性化し、血管拡張を誘発し、気管支収縮を引き起こす能力は、特にはそれの産生が低用量アスピリンによる抑制に抵抗することから、ＡＥＲＤの病態生理における役割と良好に適合するものと考えられる。

【0011】

ヒト試験により、アスピリン耐性対照と比較したＡＥＲＤ患者の副鼻腔組織におけるＰＧＥ２のＣＯＸ－２依存性合成の顕著な障害が示されている（Ｐｉｃａｄｏ １９９９； Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ ２００８）。以前の臨床試験も、ＡＥＲＤのヒト被験者でのシステイニルロイコトリエン類（ｃｙｓ－ＬＴｓ）源としての血小板接着性顆粒球の非常に重要な役割を強く支持している（Ｌａｉｄｌａｗ ２０１２）。ＣＯＸ－２依存性ＰＧＥ２発生、持続性ＰＧＤ２発生、およびＡＥＲＤでの血小板の役割における欠陥の病原的結果についてさらに調べるため、ミクロソームＰＧＥ２シンターゼ欠損マウス（ｐｔｇｅｓ－／－マウス）が開発された（Ｌｉｕ ２０１２； Ｌｉｕ ２０１３）。ＰＧＥ２シンターゼは、ＣＯＸ－２由来ＰＧＨ２のＰＧＥ２への変換を行う支配的な終末酵素である（Ｍｕｒａｋａｍｉ ２０００）。

【0012】

ｐｔｇｅｓ－／－マウスでのＡＥＲＤ表現型を誘発するため、イエダニであるデルマトファゴイデス・ファリナ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ ｆａｒｉｎａ）（Ｄｆ）からのアレルゲンの抽出物６用量を投与したところ、動物は、対照と比較して顕著な好酸球性気管支血管炎症を生じた（Ｌｉｕ ２０１２）。ｐｔｇｅｓ－／－マウスの血液および肺では、ヒトでの所見と同様の、顆粒球に接着する血小板数の顕著な増加があった。リジンアスピリンの吸引による負荷の場合、Ｄｆ処理ｐｔｇｅｓ－／－マウスは、ＢＡＬ液でのｃｙｓ－ＬＴ類、ヒスタミン、およびマウスＭＣプロテアーゼ１のレベル上昇を伴う、気道抵抗の大幅な上昇を示した。気道抵抗の上昇は、ジレウトンまたはモンテルカストによる阻害に対して感受性であり（Ｌｉｕ ２０１３）、それはヒトでのＡＥＲＤの既知の薬理と一致するものであった。Ｌｙｓ－ＡＳＡ負荷に先だって外因性抗体が介在する血小板欠乏とすることで、気道抵抗およびｃｙｓ－ＬＴ類の上昇が完全になくなった。さらに、ｐｔｇｅｓ－／－マウスからのＴＰ受容体の欠落またはＴＰ受容体の選択的拮抗薬であるＳＱ２９、５４８の投与によって、アスピリンに対する反応およびｃｙｓ－ＬＴ類の上昇が完全に遮断された（図１）。これらの所見は、アスピリン負荷時におけるロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）の細胞間合成に血小板が介在する上で、ＴＰ受容体を介したシグナル伝達が必須であることを示唆している。これらの知見は、ＴＰ受容体遮断がＡＥＲＤでのｃｙｓ－ＬＴ類の合成を低下させることで、当該疾患の新たな治療形態を提供し、アスピリンに対する脱感作を容易にするという仮説を裏付けるものである。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明の一つの目的は、ＡＥＲＤおよび／または喘息の新規な治療方法を提供することにある。

【0014】

本発明の一つの目的は、ＡＥＲＤを患うヒト患者でのアスピリン誘発反応の結果として必要な救急薬を減らすことにある。

【0015】

本発明の別の目的は、ＡＥＲＤ患者でのアスピリン脱感作の症状を軽減させることにある。

【課題を解決するための手段】

【0016】

上記目的および他の目的によれば、本発明は、一部において、治療上有効量のトロンボキサン受容体拮抗薬を投与することによる、ヒト患者でのＡＥＲＤまたは喘息の治療および／または予防方法を提供することに関するものである。好ましくは、トロンボキサン受容体拮抗薬の治療上有効量は、約０．１ｎｇ／ｍＬから約１０、０００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約１．０ｎｇ／ｍＬから約６０００ｎｇ／ｍＬ、または約４０ｎｇ／ｍＬから約３５００ｎｇ／ｍＬ、または約３００ｎｇ／ｍＬから約２５００ｎｇ／ｍＬのトロンボキサン受容体拮抗薬の血漿濃度を提供するのに十分なものである。

【0017】

ある種の実施形態において、トロンボキサン（ｔｈｒｏｍｏｂｏｘａｎｅ）受容体拮抗薬は、ヒト患者に対するトロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬である。好ましい実施形態において、トロンボキサンＡ_２拮抗薬は、［１Ｓ－（１α、２α、３α、４α）］－２－［［３－［４－［（ペンチルアミノ）カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］メチル］－ベンゼンプロパン酸（イフェトロバン）、またはそれの医薬として許容される塩（製薬上許容される塩）である。ある種の好ましい実施形態において、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬は、イフェトロバンまたはそれの医薬として許容される塩（例えば、イフェトロバンナトリウム）であり、ヒト患者に経口投与される用量は、大体１日用量で約２５ｍｇから約４００ｍｇである。そのような実施形態において、患者は（好ましくは）、イフェトロバン投与されないヒト患者と比較して、必要とする救急薬の量が少なくなるであろう。ある種の好ましい実施形態において、イフェトロバンは約１５０ｍｇから約４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇの量で経口投与され、ある種の実施形態では最も好ましくは約２００ｍｇである。ある種の好ましい実施形態において、イフェトロバンはイフェトロバンナトリウムである。

【0018】

本発明はさらに、一部において、治療上有効量の［１Ｓ－（１α、２α、３α、４α）］－２－［［３－［４－［（ペンチルアミノ）カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］メチル］－ベンゼンプロパン酸・１ナトリウム塩（イフェトロバンナトリウム）をヒト患者に投与することで、ＡＥＲＤまたは喘息を治療および／または予防する方法を提供することに関するものである。好ましくは、その治療上有効量は、約０．１ｎｇ／ｍＬから約１０、０００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約１．０ｎｇ／ｍＬから約６０００ｎｇ／ｍＬ、または約４０ｎｇ／ｍＬから約３５００ｎｇ／ｍＬ、または約３００ｎｇ／ｍＬから約２５００ｎｇ／ｍＬのイフェトロバン血漿濃度を提供する。ある種の好ましい実施形態において、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬はイフェトロバンまたはそれの医薬として許容される塩（例えば、イフェトロバンナトリウム）であり、ヒト患者に経口投与される用量は、大体１日用量で約２５ｍｇから約４００ｍｇである。そのような実施形態において、患者は（好ましくは）、イフェトロバン投与されないヒト患者と比較して、必要とする救急薬の量が少なくなるであろう。ある種の好ましい実施形態において、イフェトロバンは約１５０ｍｇから約４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇの量で経口投与され、ある種の実施形態では最も好ましくは約２００ｍｇである。ある種の好ましい実施形態において、イフェトロバンはイフェトロバンナトリウムである。

【0019】

上記の目的によれば、本発明は、処置を必要とする患者に対して治療上有効量のトロンボキサン受容体拮抗薬（好ましくは、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬）を投与することによる、鼻鬱血（または詰まり）、涙目、目の充血、咳、喘鳴、胸部絞扼感；前頭部頭痛、副鼻腔痛の感覚、顔面紅潮、発疹、蕁麻疹、吐き気、腹部痙攣、全身けん怠感、めまい、呼吸困難、および前記のいずれかの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）のＡＥＲＤまたは喘息関連の症状を予防、改善もしくは治療する方法を提供する。ある種の好ましい実施形態において、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬の治療上有効量は、約０．１ｎｇ／ｍＬから約１０、０００ｎｇ／ｍＬのトロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬血漿濃度を提供し、その所望の血漿濃度によって、患者は前記症状の軽減を経験することになる。好ましい実施形態において、トロンボキサンＡ_２拮抗薬は、［１Ｓ－（１α、２α、３α、４α）］－２－［［３－［４－［（ペンチルアミノ）カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］メチル］－ベンゼンプロパン酸（イフェトロバン）、またはそれの医薬として許容される塩である。別の好ましい実施形態において、トロンボキサン受容体拮抗薬は、［１Ｓ－（１α、２α、３α、４α）］－２－［［３－［４－［（ペンチルアミノ）カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］メチル］－ベンゼンプロパン酸・１ナトリウム塩（イフェトロバンナトリウム）である。ある種の好ましい実施形態において、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬は、イフェトロバンまたはそれの医薬として許容される塩（例えば、イフェトロバンナトリウム）であり、ヒト患者に経口投与される用量は、約１５０ｍｇ／日から約４００ｍｇ／日であり、単回投与または分割投与で投与される。ある種の好ましい実施形態において、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬はイフェトロバンナトリウムであり、用量は、ＡＥＲＤおよび／または喘息を患うヒト患者に経口投与する場合は約２００ｍｇ／日である。

【0020】

本発明は、一部において、約２５ｍｇから約４００ｍｇの１日用量でイフェトロバンまたはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、ＡＥＲＤを患うヒト患者でのアスピリン誘発反応の結果としての救急薬低減方法に関するものでもある。そのような実施形態において、患者は（好ましくは）、イフェトロバン投与されないヒト患者と比較して、必要とする救急薬の量が少なくなるであろう。ある種の好ましい実施形態において、イフェトロバンは約１５０ｍｇから約４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇの量で経口投与され、ある種の実施形態では最も好ましくは約２００ｍｇである。ある種の好ましい実施形態において、イフェトロバンはイフェトロバンナトリウムである。

【0021】

本発明は、イフェトロバンまたはそれの医薬として許容される塩を、約２５ｍｇから約４００ｍｇの１日用量で経口投与することを含む、ＡＥＲＤを患うヒト患者でのアスピリン誘発反応の結果としての救急薬を含むヒトＡＥＲＤ患者におけるアスピリン脱感作の症状の軽減方法に関するものでもある。そのような実施形態において、患者は（好ましくは）、イフェトロバン投与されないヒト患者と比較して、必要とする救急薬の量が少なくなるであろう。ある種の好ましい実施形態において、イフェトロバンは、約１５０ｍｇから約４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇの量で経口投与され、ある種の実施形態において、最も好ましくは約２００ｍｇである。ある種の好ましい実施形態において、イフェトロバンはイフェトロバンナトリウムである。

【0022】

上記の方法のいずれにおいても、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、および約４００ｍｇの１日用量でのイフェトロバンまたはそれの医薬として許容される塩（例えば、イフェトロバンナトリウム）であることができる。その１日用量は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与することができる。

【0023】

「治療上有効量」という表現は、あらゆる処置で適用可能な妥当な利益／リスク比で何らかの所望の局所もしくは全身効果を発揮する物質の量を指す。そのような物質の有効量は、治療される対象者および疾患状態、対象者の体重および年齢、疾患状態の重度、投与形態などに応じて変動するものであるが、それは当業者が容易に決定できるものである。

【0024】

本明細書で使用される「トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬」という用語は、標準的なバイオアッセイでもしくはイン・ビボで、または治療上有効な用量で使用した場合に、トロンボキサン受容体の発現もしくは活性を、少なくともまたは少なくとも約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％阻害する化合物を指す。ある種の実施形態において、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬は、トロンボキサンＡ_２の受容体への結合を阻害する。トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬には、競合的拮抗薬（すなわち、受容体の作動薬と競合する拮抗薬）および非競合的拮抗薬などがある。トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬には、受容体への抗体などがある。その抗体はモノクローナルであることができる。それらは、ヒト抗体またはヒト化抗体であることができる。トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬には、トロンボキサンシンターゼ阻害薬、ならびにトロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬活性およびトロンボキサンシンターゼ阻害薬活性の両方を有する化合物もある。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1-1】図１は、ＴＰ受容体の欠落または遮断がＰＧＥ２不足マウスでのアスピリン感受性を弱めることを示す図である。（Ａ）ＰＢＳまたはＤｆによる最終処置から２４時間後のｐｔｇｅｓ－／－またはｐｔｇｅｓ／ｔｐｒ－／－（ＤＫＯ）マウスのＬｙｓ－ＡＳＡ負荷に対する応答で生じるＲＬにおけるピーク変化。（Ｂ）Ｌｙｓ－ＡＳＡによる負荷以前のＴＰ受容体選択的拮抗薬ＳＱ２９．５４８の２回投与を受けたｐｔｇｅｓ－／－マウスでのＲＬにおけるピーク変化。

【図1-2】（Ｃ）（Ｂ）と同じマウスからのＢＡＬ液中のｃｙｓ－ＬＴ類、ｍＭＣＰ－１およびヒスタミンのレベル。結果はマウス１０匹／群からのものである（Ｌｉｕ ２０１３から適応させた。）。

【発明を実施するための形態】

【0026】

発明の詳細な説明
ほぼ３０年にわたり、多くの製薬会社の目的がトロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬の発見および開発にあった（Ｄｏｇｎｅ Ｊ－Ｍ、 ｅｔ ａｌ．、 Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １１：１６６３－１６７５（２００１）参照）。トロンボキサンＡ_２シンターゼ阻害活性を伴うか伴わない、これらの会社が確認したある種の個々の化合物には、イフェトロバン（ＢＭＳ）、リドグレル（Ｊａｎｓｓｅｎ）、テルボグレル（ＢＩ）、ＵＫ－１４７５３５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＲ３２１９１（Ｇｌａｘｏ）、およびＳ－１８８８６（Ｓｅｒｖｉｅｒ）などがある。前臨床薬理学によって、この種類の化合物が、トロンボキサン経路の阻害によって得られる有効な抗血栓活性を有することが明らかになった。これらの化合物はまた、血管床内のトロンボキサンＡ_２受容体に作用するトロンボキサンＡ_２および他のプロスタノイドによって誘発される血管収縮を防止することから、肝腎症候群および／または肝性脳症の予防および／または治療での使用に有益であることができる。

【0027】

本発明での使用に好適なトロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬には、例えば、イフェトロバン（ＢＭＳ；［１Ｓ－（１α，２α，３α，４α）］－２－［［３－［４－［（ペンチルアミノ）カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］メチル］ベンゼンプロパン酸）などの小分子、ならびに米国特許出願公開番号第２００９／００１２１１５号（これの開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に記載の他のものなど（これらに限定されるものではない）があり得る。

【0028】

本発明での使用に好適な別のトロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬は、米国特許第４，８３９，３８４号（Ｏｇｌｅｔｒｅｅ）；同５，０６６，４８０号（Ｏｇｌｅｔｒｅｅ， ｅｔ ａｌ．）；同５，１００，８８９号（Ｍｉｓｒａ， ｅｔ ａｌ．）；同５，３１２，８１８号（Ｒｕｂｉｎ， ｅｔ ａｌ．）；同５，３９９，７２５号（Ｐｏｓｓ， ｅｔ ａｌ．）；および同６，５０９，３４８号（Ｏｇｌｅｔｒｅｅ）（これらの開示内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）にも記載されている。これらには、米国特許第５，１００，８８９号に開示の内部フェニレン７－オキサビシクロ－ヘプチル置換された複素環アミドプロスタグランジン類縁体、例えば：

【0029】

［１Ｓ－（１α，２α，３α，４α）］－２－［［３－［４－［［（４－シクロ－ヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］－ヘプタ－２－イル］メチル］ベンゼンプロパン酸（ＳＱ３３，９６１）またはそれのエステルもしくは塩；

【0030】

［１Ｓ－（１α，２α，３α，４α）］－２－［［３－［４－［［［（４－クロロ－フェニル）－ブチル］アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］メチル］ベンゼンプロパン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0031】

［１Ｓ－（１α，２α，３α，４α）］－３－［［３－［４－［［（４－シクロヘキシルブチル）－アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ］２．２．１］ヘプタ－２－イル］ベンゼン酢酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0032】

［１Ｓ－（１α，２α，３α，４α）］－［２－［［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］メチル］フェノキシ］酢酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0033】

［１Ｓ－（１α，２α，３α，４α］－２－［［３－［４－［［（７，７－ジメチルオクチル）－アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－メチル］ベンゼンプロパン酸またはそれのエステルもしくは塩．

【0034】

１９９２年３月３１日発行の米国特許第５，１００，８８９号に開示の７－オキサビシクロヘプチル置換された複素環アミドプロスタグランジン類縁体、例えば［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［［（４－シクロヘキシルブチル）アミノ］－カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0035】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－２－チアゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0036】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）メチルアミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ－［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0037】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［４－［（１－ピロリジニル）－カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0038】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［４－［（シクロヘキシルアミノ）－カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル－４－ヘキセン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0039】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［４－［［（２－シクロヘキシル－エチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0040】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［４－［［［２－（４－クロロ－フェニル）エチル］アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ－［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0041】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［［（４－クロロフェニル）－アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0042】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［４－［［［４－（４－クロロ－フェニル）ブチル］アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ－［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0043】

［１Ｓ－［１１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［４α－［［－（６－シクロヘキシル－ヘキシル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸、またはそれのエステルもしくは塩；

【0044】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［４－［［（６－シクロヘキシル－ヘキシル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0045】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］－６－［３－［４－［（プロピルアミノ）－カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0046】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［４－［［（４－ブチルフェニル）－アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0047】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［４－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ（２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0048】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－Ｎ－（フェニルスルホニル）－４－ヘキセンアミド；

【0049】

［１Ｓ－［１１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－Ｎ－（メチルスルホニル）－７－オキサビシクロ［２－．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセンアミド；

【0050】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－７－［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ（２．２．１］ヘプタ－２－イル］－５－ヘプテン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0051】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－７－オキサビシクロ－［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0052】

［１Ｓ－［１α，２α，３α，４α）］－６－［３－［４－［［（７，７－ジメチルオクチル）－アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0053】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｅ），３α，４α）］］－６－［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸；

【0054】

［１Ｓ－［１α，２α，３α，４α）］－３－［４－［［（４－（シクロヘキシルブチル）－アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－ヘキサン酸またはそれのエステルもしくは塩、

【0055】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ－［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのエステルもしくは塩；

【0056】

Ｓｎｉｔｍａｎらへの米国特許第４，５３７，９８１号（その開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に開示の７－オキサビシクロヘプタンおよび７－オキサビシクロヘプテン化合物、例えば［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｓ＊，４Ｒ＊），４α）］］－７－［３－（３－ヒドロキシ－４－フェニル－１－ペンテニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－５－ヘプテン酸（ＳＱ２９，５４８）；Ｎａｋａｎｅらに対する米国特許第４，４１６，８９６号（その開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に開示の７－オキサビシクロヘプタン置換されたアミノプロスタグランジン類縁体、例えば［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－７－［３－［［２－（フェニルアミノ）カルボニル］－ヒドラジノ］メチル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－５－ヘプテン酸；Ｎａｋａｎｅらに対する米国特許第４，６６３，３３６号（その開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に開示の７－オキサビシクロヘプタン置換されたジアミドプロスタグランジン類縁体、例えば［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－７－［３－［［［［（１－オキソヘプチル）アミノ］－アセチル］アミノ］メチル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－５－ヘプテン酸および相当するテトラゾール、および［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－７－［３－［［［［（４－シクロヘキシル－１－オキソブチル）－アミノ］アセチル］アミノ］メチル］－７－オキサビシクロ］２．２．１］ヘプタ－２－イル］－５－ヘプテン酸；

【0057】

米国特許第４，９７７，１７４号（その開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に開示の７－オキサビシクロヘプタンイミダゾールプロスタグランジン類縁体、例えば［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［［４－（４－シクロヘキシル－１－ヒドロキシブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］メチル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのメチルエステル；

【0058】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［［４－（３－シクロヘキシル－プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］メチル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのメチルエステル；

【0059】

［１Ｓ－［１α．，２α（Ｘ（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［［４－（４－シクロヘキシル－１－オキソブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］メチル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのメチルエステル；

【0060】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］－６－［３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸またはそれのメチルエステル；または

【0061】

［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］メチル－７－オキサビシクロ－［２．２．１］－ヘプタ－２－イル］－４－ヘキセン酸、またはそれのメチルエステル；

【0062】

Ｗｉｔｔｅらに対する米国特許第４，２５８，０５８号（その開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に開示のフェノキシアルキルカルボン酸、例えば４－［２－（ベンゼンスルファミド）エチル］フェノキシ－酢酸（ＢＭ１３，１７７－Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、Ｗｉｔｔｅらに対する米国特許第４，４４３，４７７号（その開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に開示のスルホンアミドフェニルカルボン酸、例えば４－［２－（４－クロロベンゼンスルホンアミド）エチル］－フェニル酢酸（ＢＭ１３，５０５，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、米国特許第４，７５２，６１６号（その開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に開示のアリールチオアルキルフェニルカルボン酸類、例えば４－（３－（（４－クロロフェニル）スルホニル）プロピル）ベンゼン酢酸
などがあり得るが、これらに限定されるものではない。

【0063】

本発明での使用に好適なトロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬の他の例には、バピプロスト（好ましい例である）、Ｒ６８，０７０とも称される（Ｅ）－５－［［［（ピリジニル）］３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アミノ］－オキシ］ペンタン酸－Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、３－［１－（４－クロロフェニルメチル）－５－フルオロ－３－メチルインドール－２－イル］－２，－２－ジメチルプロパン酸［（Ｌ－６５５２４０ Ｍｅｒｃｋ－Ｆｒｏｓｓｔ）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １３５（２）：１９３、１９８７年３月１７日］、５（Ｚ）－７－（［２，４，５－シス］－４－（２－ヒドロキシフェニル）－２－トリフルオロメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）ヘプテン酸（ＩＣＩ１８５２８２、Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ９０（Ｐｒｏｃ． Ｓｕｐｐｌ）：２２８Ｐ－Ａｂｓ、１９８７年３月）、５（Ｚ）－７－［２，２－ジメチル－４－フェニル－１，３－ジオキサン－シス－５－イル］ヘプテン酸（ＩＣＩ１５９９９５、Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ８６（Ｐｒｏｃ． Ｓｕｐｐｌ）：８０８Ｐ－Ａｂｓ．、１９８５年１２月）、Ｎ，Ｎ′－ビス［７－（３－クロロベンゼンアミノ－スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリル］ジスルホニルイミド（ＳＫＦ８８０４６、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ ２５（３）：１１６Ａｂｓ．，１１７Ａｂｓ、１９８３年８月）、（１α（Ｚ）－２β，５α］－（＋）－７－［５－［［（１，１′－ビフェニル）－４－イル］－メトキシ］－２－（４－モルホリニル）－３－オキソシクロペンチル］－４－ヘプテン酸（ＡＨ２３８４８－Ｇｌａｘｏ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ７２（６）：１２０８、１９８５年１２月、レバロルファンアリルブロミド（ＣＭ３２，１９１ Ｓａｎｏｆｉ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ３１（２０－２１）：２２６１、１９８２年１１月１５日）、（Ｚ，２－エンド－３－オキソ）－７－（３－アセチル－２－ビシクロ［２．２．１］ヘプチル－５－ヘプタ－３Ｚ－エン酸、４－フェニル－チオセミカルバゾン（ＥＰ０９２－Ｕｎｉｖ． Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ， Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ８４（３）：５９５、１９８５年３月）；ＧＲ３２，１９１（バピプロスト）－［１Ｒ－［１α（Ｚ），２β，３β，５α］］－（＋）－７－［５－（［１，１′－ビフェニル］－４－イルメトキシ）－３－ヒドロキシ－２－（１－ピペリジニル）シクロペンチル］－４－ヘプテン酸；ＩＣＩ１９２，６０５－４（Ｚ）－６－［（２，４，５－シス）２－（２－クロロフェニル）－４－（２－ヒドロキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル］ヘキセン酸；ＢＡＹ ｕ３４０５（ラマトロバン）－３－［［（４－フルオロフェニル）－スルホニル］アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－カルバゾール－９－プロパン酸；またはＯＮＯ３７０８－７－［２α，４α－（ジメチルメタノ）－６β－（２－シクロペンチル－２β－ヒドロキシアセトアミド）－１α－シクロヘキシル］－５（Ｚ）－ヘプテン酸；（．＋－．）（５Ｚ）－７－［３－エンド－（（フェニルスルホニル）アミノ］－ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エキソ－イル］－ヘプテン酸（Ｓ－１４５２、塩野義ドミトロバン、Ａｎｂｏｘａｎ（登録商標））；（－）６，８－ジフルオロ－９－ｐ－メチルスルホニルベンジル－１，２，３，４－テトラヒドロカルバゾール－１－イル－酢酸（Ｌ６７０５９６、Ｍｅｒｃｋ）および（３－［１－（４－クロロベンジル）－５－フルオロ－３－メチル－インドール－２－イル］－２，２－ジメチルプロパン酸（Ｌ６５５２４０、Ｍｅｒｃｋ）などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0064】

本発明の好ましいトロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬は、イフェトロバンまたはそれの医薬として許容される塩である。

【0065】

ある種の好ましい実施形態において、好ましいトロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬は、イフェトロバンナトリウム（化学的には［１Ｓ－（１α，２α，３α，４α）］－２－［［３－［４－［（ペンチルアミノ）カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］メチル］－ベンゼンプロパン酸・１ナトリウム塩として知られる）である。

【0066】

ある種の実施形態において、ＡＥＲＤおよび／または喘息は、約０．１ｎｇ／ｍＬから約１０，０００ｎｇ／ｍＬの範囲のトロンボキサン受容体拮抗薬（例えば、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬）を投与することで治療される。好ましくは、トロンボキサン受容体拮抗薬の血漿濃度は、約１ｎｇ／ｍＬから約１，０００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約１．０ｎｇ／ｍＬから約６０００ｎｇ／ｍＬ、または約４０ｎｇ／ｍＬから約３５００ｎｇ／ｍＬ、または約３００ｎｇ／ｍＬから約２５００ｎｇ／ｍＬの範囲である。

【0067】

ある種の好ましい実施形態において、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬は、イフェトロバンまたはそれの医薬として許容される塩（例えば、イフェトロバンナトリウム）であり、ヒト患者に経口投与される用量は約１５０ｍｇ／日から約４００ｍｇ／日であり、単回投与または分割投与される。ある種の好ましい実施形態において、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬はイフェトロバンナトリウムであり、その用量は、ＡＥＲＤおよび／または喘息を患うヒト患者に経口投与する場合、約２００ｍｇ／日である。

【0068】

トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬がイフェトロバンである場合、ＡＥＲＤおよび／または喘息の治療に関して治療効果を提供するための所望の血漿濃度は、約１０ｎｇ／ｍＬ（イフェトロバン遊離酸）を超えるべきである。トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬、例えば、イフェトロバンの何らかの治療効果は、約１ｎｇ／ｍＬを超える濃度で認められ得る。

【0069】

投与される用量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路、剤形および投与法および所望の結果に応じて注意深く調節すべきである。

【0070】

しかしながら、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬の所望の血漿濃度を得るために、約０．１ｍｇから約５０００ｍｇの範囲のトロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬の１日用量を投与すべきである。好ましくは、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬の１日用量は、約１ｍｇから約１０００ｍｇ；約１０ｍｇから約１０００ｍｇ；約５０ｍｇから約５００ｍｇ；約１００ｍｇから約５００ｍｇ；約２００ｍｇから約５００ｍｇ；約３００ｍｇから約５００ｍｇ；および約４００ｍｇから約５００ｍｇ／日の範囲である。

【0071】

ある種の好ましい実施形態において、約１０ｍｇから約２５０ｍｇのイフェトロバンナトリウムの１日用量（イフェトロバン遊離酸の量）は、イフェトロバン遊離酸の効果的な血漿レベルを生じるものである。

【0072】

本発明のトロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬は、医薬として有効な経路によって投与することができる。例えば、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬は、経口、腹腔内、直腸、経膣、舌下、口腔、非経口または経皮的に投与でき、従ってそれに応じて製剤できるような形で製剤することができる。

【0073】

ある種の実施形態において、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬は、医薬として許容される経口剤形で製剤することができる。経口製剤には、経口固体製剤および経口液体製剤などがあり得るが、これらに限定されるものではない。

【0074】

経口固体製剤には、錠剤、カプセル、カプレット、粉剤、ペレット、マルチパーティクル、ビーズ、球体およびこれらのいずれかの組み合わせなどがあり得るが、これらに限定されるものではない。これらの経口固体製剤は、即時放出製剤、徐放製剤、持続（延長）製剤または放出調節製剤として製剤することができる。

【0075】

本発明の経口固体製剤は、充填剤、希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、分散剤、懸濁剤、崩壊剤、増粘剤、塗膜形成剤、造粒助剤、香味剤、甘味剤、コーティング剤、可溶化剤およびこれらの組み合わせなどの医薬として許容される賦形剤を含むこともできる。

【0076】

所望の放出プロファイルに応じて、本発明の経口固体製剤は、好適な量の徐放剤、持続放出剤、放出調節剤を含むことができる。

【0077】

経口液体製剤には、液剤、乳濁液、懸濁液およびシロップなどがあるが、これらに限定されるものではない。これらの経口製剤は、液体製剤調製に関して当業者に公知の医薬として許容される賦形剤を用いて製剤することができる。例えば、水、グリセリン、単シロップ剤、アルコールおよびそれらの組合せである。

【0078】

本発明のある種の実施形態において、トロンボキサンＡ_２受容体拮抗薬は、非経口使用に好適な製剤に製剤することができる。例えば、その製剤は、凍結乾燥粉剤、液剤、懸濁液(例えば、デポー懸濁液)であることができる。

【0079】

他の実施形態では、トロンボキサン受容体拮抗薬は、それに限定されないが、貼付剤、ゲル、ペースト、クリーム、乳濁液、リニメント剤、バルム、ローションおよび軟膏など（これらに限定されるものではない）の局所製剤に製剤することができる。

【0080】

喘息を患う患者のかなりの割合が、喘息の症状を予防または弱めるために毎日（慢性）、１回以上の服薬を行う。そのような薬剤には、コルチコステロイド類（吸入コルチコステロイドなどがあるが、それに限定されるものではない）、クロモリン、オマリズマブ、短期もしくは長期作用性β－２作動薬（代表的には、吸入される）、ロイコトリエン調節剤（例えば、ザフィルルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標））、モンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））、およびジロートン（Ｚｙｆｌｏ（登録商標）））、およびテオフィリンなどがある。アドベア（ステロイドおよび長期作用性気管支拡張剤を含む組み合わせ薬剤）。吸入ステロイド薬には、次のもの：Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）、Ａｓｍａｎｅｘ（登録商標）、Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）（長期作用性気管支拡張剤も含む組み合わせ薬剤）、Ｆｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ステロイドおよび長期作用性気管支拡張剤を含む組み合わせ薬剤）、Ｑｖａｒ（登録商標）などがあるが、これらに限定されるものではない。吸入ステロイドは、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、およびネブライザー液という３種類の形態で提供される。オマリズマブ（商標名Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ／ＧｅｎｅｎｔｅｃｈおよびＮｏｖａｒｔｉｓ）は、特には高用量のコルチコステロイドに応答しない中等度ないし重度のアレルギー性喘息の抑制における吸入もしくは経口摂取されたアレルゲンに対する感受性を低下させるように元々設計されたヒト化抗体である。ある種の実施形態において、本発明の治療方法はさらに、トロンボキサン受容体拮抗薬および１以上の上記薬剤を、ＡＥＲＤおよび／または喘息を患うヒト患者に投与することを含む併用療法を想到するものである。

【0081】

好ましい実施形態の詳細な説明
以下の実施例は、限定的なものではなく、本発明のある種の実施形態を代表するものである。

【0082】

（実施例）
実施例Ｉ
本実施例では、イフェトロバンナトリウム錠剤を、表１に挙げた下記成分を用いて調製する。
表１

【0083】

【表1】

【0084】

イフェトロバンのナトリウム塩、酸化マグネシウム、マンニトール、微結晶セルロー、およびクロスポビドンを、好適な混合機を用いて、約２から約１０分間にわたって一緒に混和する。得られた混合物を＃１２から＃４０メッシュ径の篩に通す。その後、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカを加え、混和を約１から約３分間続ける。

【0085】

得られた均一混合物を圧縮して、それぞれイフェトロバンナトリウム塩３５ｍｇを含む錠剤とする。

【0086】

実施例ＩＩ
本実施例では、それぞれイフェトロバンナトリウム４００ｍｇを含む錠剤１００個を、表２に挙げた下記成分えから製造する。
表２

【0087】

【表2】

【0088】

実施例ＩＩＩ
本実施例では、表３に挙げた下記成分と用いて、静脈使用向けのイフェトロバンナトリウム注射液を調製する。
表３

【0089】

【表3】

【0090】

イフェトロバンのナトリウム塩、保存剤および塩化ナトリウムを、注射用水３リットルに溶かしてから、体積を５リットルとする。その溶液を無菌フィルターで濾過し、滅菌済みバイアルに無菌的に充填し、次にそれを滅菌済みゴム栓で密閉する。各バイアルは、溶液１５０ｍＬ当たり７５ｍｇの濃度の有効成分を含む。

【0091】

実施例ＩＶ
実施例ＩＶは、アスピリン喘息（ＡＥＲＤ）病歴のある患者における経口イフェトロバンの安全性を確認するための多施設、二重盲検、無作為化、プラシーボ対照試験である。

【0092】

参加資格を有する被験者を、スクリーニング、処置および追跡期間からなるこの７日間試験で無作為に割り付けた（３：１有効成分：プラシーボ）。少なくともＩＭＰの部分投与を受けた被験者は代えず、試験解析に含めた。試験処置に登録および無作為に割り付けた被験者１９名中、１４名（７４％）を無作為にイフェトロバン群に割り付け、５名（２６％）をプラシーボ群に割り付けた。イフェトロバンに無作為に割り付けた１４名中、１２名（８６％）の被験者を処置し、処置を受けた被験者の１００％が処置を完了した。プラシーボに無作為に割り付けた被験者５名中、４名（８０％）が処置を開始し、１００％が処置を完了した。処置を受けた被験者全員について、安全性および効力の変数の解析を行った。

【0093】

プラシーボ処置群を本試験に含めて、ＡＥＲＤ被験者の自発応答率に関するデータを得て、イフェトロバン投与を受けた被験者における安全性および効力のシグナルを確認しやすくした。多くの試験で、プラシーボに割り当てられた喘息被験者が、症状、生活の質、さらにはＦＥＶ１などの肺機能においても改善を示している。概して、喘息におけるプラシーボ効果は、どのエンドポイントを選ぶかに応じて３０％から５０％の大きさとなり得る（Castro, 2007; Placebo versus Best-Available-Therapy Control Group in Clinical Trials for Pharmacologic Therapies. Proceedings of the American Thoracic Society, 570-573）。

【0094】

ＡＥＲＤを有する全ての個人が、最も多くの場合、８１ｍｇ以下の用量で、アスピリンに対する臨床反応を経験するであろう。安定な喘息を有し、ＣＯＸ阻害薬に対する生命を脅かす反応の履歴がない個人に試験を限定し、負荷／脱感作を受ける個人全員にシステイニルロイコトリエン受容体１（Ｃｙｓ－ＬＴ１）拮抗薬モンテルカストを投与する改訂スクリプス研究所プロトコール（Hope, Woessner, Simon, & Stevenson, 2009）を用いることで、通院／外来患者診療所設定で、その手順を安全に行うことができた。２００６年に発表された試験（White, Ludington, Mehra, Stevenson, & Simon, 2006）の結果からは、モンテルカストのようなロイコトリエン修飾剤薬がアスピリン負荷／脱感作を受ける被験者において、下気道を重度の反応から保護する上で有意な効果（Ｐ＝０．００４）を有することが示された。従って、モンテルカストは、アスピリン負荷／脱感作の安全性を大幅に高めるものであり、アスピリン負荷／脱感作を受ける予定のあるＡＥＲＤを有する被験者について前処置としてモンテルカストを用いることが標準治療である。モンテルカストはＣＹＰ２Ｃ９やＣＹＰ３Ａ４を阻害しないことから、モンテルカストは、イフェトロバン除去に影響するとは考えられなかった。

【0095】

本試験の主目的は、治験薬（ＩＭＰ）投与（試験第１日）後またはＩＭＰ投与後であるがアスピリン負荷開始前の基底線と比較して１秒以内での努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）における≧２０％低下によって測定される、プラシーボとの比較での経口イフェトロバンの安全性を求めることにあった。第２の目的は、（ｉ）ＩＭＰ投与（試験第１日）後またはＩＭＰ投与後であるがアスピリン負荷開始前の基底線と比較したピーク鼻吸入気流速度（ＮＩＦＲ）によって測定される、プラシーボとの比較での経口イフェトロバンの安全性を確認すること；（ｉｉ）ＩＭＰ投与（試験第１日）後またはＩＭＰ投与後であるがアスピリン負荷開始前の基底線と比較した鼻症状合計スコア（ＴＮＳＳ）における変化によって測定される、プラシーボとの比較での経口イフェトロバンの安全性を確認すること；（ｉｉｉ）治療時発生の有害事象によって測定される、プラシーボとの比較での経口イフェトロバンの安全性および耐容性を確認すること；（ｉｖ）アスピリン負荷時の基底線と比較したＦＥＶ１における変化によって測定される、経口アスピリンに対する呼吸反応低下でのプラシーボと比較した経口イフェトロバンの効力を確認すること；（ｖ）アスピリン負荷時の基底線と比較したＮＩＦＲにおける変化によって測定される、経口アスピリンに対する呼吸反応低下でのプラシーボと比較した経口イフェトロバンの効力を確認すること；（ｖｉ）アスピリン負荷時の基底線と比較したＴＮＳＳにおける変化によって測定される、経口アスピリンに対する呼吸反応低下でのプラシーボと比較した経口イフェトロバンの効力を確認すること；（ｖｉｉ）アスピリン負荷時の救急薬量によって測定される、経口アスピリンに対する呼吸反応低下でのプラシーボと比較した経口イフェトロバンの効力を確認すること；（ｖｉｉｉ）アスピリン脱感作用量レベルによって測定される、ＣＯＸ－１阻害に対する呼吸感受性低下でのプラシーボと比較した経口イフェトロバンの効力を確認すること；および（ｉｘ）治療期間中の喘息反応回数によって測定される、プラシーボと比較した経口イフェトロバンの効力を確認することであった。

【0096】

試験の主たる参加基準は、医師診断の安定喘息歴（少なくとも１．２５リットル（Ｌ）および２回の過去の来院で予想される（性別、年齢などに基づく肺活量計によって計算される）より６０％以上高いＦＥＶ１であり、それらの値における変動が１０％以下であり、少なくとも３ヶ月間にわたり喘息に対する経口糖質コルチコイドの基底線用量に増加がなく、少なくとも事前の６ヶ月間にわたり喘息のための入院歴や救急室来院歴がない。）を有し、鼻ポリープ症歴があり、下気道（咳、胸部絞扼感、喘鳴、呼吸困難）および／または上気道（鼻漏、くしゃみ、鼻閉塞、結膜の痒みおよび液排出）の関与の特徴を有する経口アスピリンその他の非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬に対する少なくとも一つの臨床反応歴を有し、現在、モンテルカスト（少なくとも１０ｍｇ／日、経口）またはザフィルルカスト（少なくとも２０ｍｇ、１日２回、経口）投与を受けており、治験薬（ＩＭＰ）の初回投与を受ける前に少なくとも１週間の療法を行っている成人であった。

【0097】

被験者は、次の医薬：用量≦１０ｍｇ／日の経口コルチコステロイド類、プレドニゾンもしくはプレドニゾン等価物、吸入／経鼻コルチコステロイド、吸入長期作用性β－アドレナリン作動薬および吸入イプラトロピウムの投薬を受けた状態での試験参加が許可された。しかしながら、喘息が悪化して介入が必要となった場合に、経口コルチコステロイド用量の一時的上昇以外は、試験中に投薬は許可されなかった。被験者は、２４時間前の短期作用性β－アドレナリン作動薬、鼻充血除去薬および喘息が悪化して介入が必要でなければＩＭＰの初回投与の４８時間前および試験全体を通じて抗ヒスタミン薬を使用することを止めることが要求された。

【0098】

経口、経鼻、吸入コルチコステロイドおよび吸入長期作用性β－アドレナリン作動薬および吸入イプラトロピウムは、被験者がそのような投薬を受けた状態で試験に参加した場合に、被験者の投与法に対する変更がなければ、試験期間中に使用が許可された。これらの投薬は、アスピリン負荷に対する起こり得る応答をマスクすることはないであろうと考えられている。吸入短期作用性β－アドレナリン作動薬、鼻充血除去薬、および抗ヒスタミン薬は、それらの投薬が起こり得る応答をマスクする可能性があるために、試験効力エンドポイントに影響する可能性があることから、試験前の所定の期間およびアスピリン負荷実施を通じて許可されなかった。ワーファリン、抗血小板薬または抗凝血薬は、登録前の２週間および試験経過中は禁止された。

【0099】

評価される主要効力変数は、肺活量測定によって測定されるＦＥＶ１であった。二次効力変数には、Ｙｏｕｌｔｅｎメーター（または同等品）を用いるＮＩＦＲ、および被験者が記入するアンケート、鼻症状合計スコア（ＴＮＳＳ）などがあった。別の効力変数は、喘息反応の発生率、経口アスピリンに対する呼吸反応の発生率、アスピリン誘発反応を管理するのに用いられる薬剤の量および脱感作プロセス中に反応が誘発されるアスピリン用量であった。

【0100】

治療期間は、第１日および第２日に投与されたＩＭＰの安全性および効力を評価するＡ相と、それに続く第２日および第３日のアスピリン負荷時のＩＭＰの安全性および効力を評価するＢ相からなるものであった。Ａ相中に≧２０％のＦＥＶ１低下を経験した被験者は、試験のＢ相には進まないものとした。追跡期間は、アスピリン負荷完了時に開始し、安全性を評価するための電話かけを行う第７日で終了とした。被験者全員が、経口モンテルカストまたはザフィルルカスト（それぞれ、少なくとも１０ｍｇ／日または１日２回２０ｍｇ）のいずれかを、試験前１週間および試験期間にわたり服用することを求められた。イフェトロバンは、５０ｍｇイフェトロバンナトリウムカプセルとして提供され、３連続日にわたって２４時間ごとに２００ｍｇの用量で経口投与された。見かけが同じプラシーボカプセルを盲検目的で提供され、３連続日にわたり２４時間ごとに４個のカプセルを経口投与した。ＩＭＰ処置の期間は３日間であった。試験期間は７日間であった。

【0101】

この一次エンドポイントを満足した被験者はなかったことから、被験者全員が試験のＢ相に進んだ。アスピリン負荷時（Ｂ相）にＦＥＶ１に≧２０％低下を経験した被験者はなかった。基底線では、ＦＥＶ１は、処置群間で同等であった（表８および表１０）。基底線ＦＥＶ１からの平均変化は、両処置群において処置期間を通じて十分に２０％以下のままであった。基底線では、ＦＥＶ１は、治療群間で同等であった。基底線ＦＥＶ１からの平均変化は、両処置群において処置期間を通じて十分に２０％以下のままであった。処置群間で、明瞭な傾向は全く認められなかった。

【0102】

安全性評価には、肺活量測定、ＮＩＦＲ、ＴＮＳＳ、有害事象および生命兆候などがあった。重度の有害事象（ＳＡＥ）やまたは治療中発生ＳＡＥは全く報告されなかった。

【0103】

別の二次的目的には、ピークＮＩＦＲ（鼻吸気流速）において≧２５％低下のあった被験者の割合およびＡ相およびＢ相中にＴＮＳＳ（鼻症状合計スコア）に≧２５％、５０％および７５％上昇があった被験者の割合に関して処置群を評価することが含まれていた。結果をさらに、下記の表４に記載している。

【0104】

表４－Ａ相およびＢ相中のＮＩＦＲおよびＴＮＳＳにおける基底線からの変化

【0105】

【表4】

【0106】

全体で、試験中に、ピークＮＩＦＲにおける≧２５％低下を経験した被験者は６名（３８％）あり、ＴＮＳＳにおける≧２５％上昇を経験した被験者は４名（２５％）あった。予想通り、これらの事象は、主として、アスピリン脱感作プロセスのＢ相で起こった。イフェトロバン投与された被験者５名（４２％）およびプラシーボ投与された被験者１名（２５％）が、試験中にピークＮＩＦＲにおける≧２５％低下を経験した。各処置群中の被験者１名が、Ａ相およびＢ相の両方でピークＮＩＦＲにおける≧２５％低下を経験した。試験中に、ＴＮＳＳにおいて≧５０％もしくは７５％の上昇や低下を経験した者はなかった。Ａ相中にＴＮＳＳにおいて≧２５％上昇を経験した被験者はなかった。

【0107】

逆に、Ａ相時の被験者１名（８％）およびＢ相時の被験者２名（１７％）が、ＴＮＳＳにおける≧２５％低下を経験したが、イフェトロバン群でのみであった。プラシーボでの被験者で、試験中にＴＮＳＳにおける≧２５％低下を経験した者はなかった。試験中にピークＮＩＦＲにおける≧２５％上昇を経験した被験者は、イフェトロバン投与を受けた被験者で９名（７５％）であり、プラシーボ投与を受けた被験者では２名（５０％）であった。ピークＮＩＦＲにおけるこれらの上昇は、主としてアスピリン脱感作プロセス中のＢ相で起こった。ＮＩＦＲまたはＴＮＳＳ悪化のあった被験者の割合に処置群間で明瞭な傾向は認められなかったが、Ａ相およびＢ相中にＮＩＦＲおよびＴＮＳＳに、イフェトロバン群においてより大きい改善の傾向が認められる。

【0108】

アスピリン開始前のＡ相中に、喘息反応は報告されず、救急薬は用いられなかった。このため、ＩＭＰによる処置を受けた被験者１６名全員がＢ相に進んだ。救急薬は、アスピリン脱感作プロセス中のアスピリン誘発反応（ＡＩＲ）の結果としてのみ投与されたものであり、７日間の試験期間を通じて、喘息反応のために診療所外で救急薬を必要とした被験者はなかった。イフェトロバン投与の被験者２名（１７％）およびプラシーボ投与の１名（２５％）被験者が、これらの被験者３名（１９％）に救急薬は投与されなかったことから、アスピリン脱感作プロセス中にＡＩＲを経験しなかった。イフェトロバン群の被験者１名（１０％）がＡＩＲを経験したが、症状をなくすために救急薬を全く必要としなかった。ＡＩＲを経験したプラシーボ群での被験者３名全員（１００）が救急薬を必要とし、ＡＩＲを経験したイフェトロバン投与の被験者と比較して、平均でより多数の投薬を、それらの症状の解決に必要であった。アスピリン負荷（Ｂ相）時に必要であった救急薬の量を、二次効力エンドポイントとして評価した。プラシーボ群での被験者は、平均で、アスピリン誘発反応（ＡＩＲ）を解決するために７．３３救急薬を必要としたが、イフェトロバン投与の被験者は平均２．９０救急薬を必要とし、２．５倍の差があった。イフェトロバン群に有利に、救急薬が少ない傾向がある。ＡＩＲおよび救急薬のまとめを、下記の表５に提供している。

【0109】

表５－ＡＥＲＤ ２ａ相データのまとめ：ＡＩＲおよび救急薬使用

【0110】

【表5】

イフェトロバン群に有利に、救急薬が少ない傾向がある。

【0111】

各アスピリン用量で誘発されるＡＩＲの発生率を、処置群間で評価し、この表にまとめた。ＡＩＲを経験した被験者全員が、６０および／または１００ｍｇの誘発用量に反応した。１００ｍｇ誘発用量後に、反応は全く起こらなかった。プラシーボ群における初期反応は全て６０ｍｇ用量で起こったが、イフェトロバン群では、初期反応の５０％が６０ｍｇで起こり、他の半数は１００ｍｇであった。プラシーボ投与の被験者１名が、第２日に６０ｍｇで誘発用量反応を経験し、第３日に１００ｍｇで別のＡＩＲを経験した。２回のＡＩＲの重度は、互いに同等であった。他の被験者全員が、アスピリン脱感作プロセス中に１回のＡＩＲを経験した。アスピリン用量ごとのＡＥＲＤ ２ａ相ＡＩＲに関するさらなるデータを、下記の表６に提供する。

【0112】

表６－アスピリン用量ごとのＡＩＲの発生率

【0113】

【表6】

【0114】

各アスピリン用量で誘発されるＡＩＲの発生率を、処置群間で評価し、表６にまとめた。ＡＩＲを経験した被験者全員が、６０および／または１００ｍｇの誘発用量に反応した。１００ｍｇ誘発用量後に、反応は全く起こらなかった。プラシーボ群における初期反応は全て６０ｍｇ用量で起こったが、イフェトロバン群では、初期反応の５０％が６０ｍｇで起こり、他の半数は１００ｍｇであった。プラシーボ投与の被験者１名が、第２日に６０ｍｇで誘発用量反応を経験し、第３日に１００ｍｇで別のＡＩＲを経験した。２回のＡＩＲの重度は、互いに同等であった。他の被験者全員が、アスピリン脱感作プロセス中に１回のＡＩＲを経験した。

【0115】

ＡＩＲの重度を、アスピリン負荷時に発現した別個の症状の数により、処置群間で比較した。症状の総数は、被験者１３名、すなわちイフェトロバン処置被験者１０名およびプラシーボ処置被験者３名で起こった１４のＡＩＲに基づいている。以前言及したように、プラシーボ群の被験者１名が２回のＡＩＲを経験した。ＡＩＲ当たりの症状の平均数は、処置群間で同等であった。両群とも、同様の割合でＡＩＲの一部として気管支反応（ＦＥＶ１、喘鳴、胸部絞扼感で＜２０％低下）を経験した。上気道効果（鼻漏、鼻閉塞、くしゃみ）が処置群間で等しく一般的であったが、眼症状発現は、イフェトロバン群より高頻度でプラシーボ群に起こる傾向があるように思われる。当該試験におけるＡＩＲ重度を、下記の表７で報告している。

【0116】

表７－臨床症状ごとのＡＩＲの重度

【0117】

【表7】

【0118】

結論として、本臨床試験において、２００ｍｇ／日のイフェトロバンは良好に耐容され、ＡＥＲＤ歴のある被験者において安全であることが示された。プラシーボと比較してイフェトロバン群でＡＥ上昇は全く報告されなかった。被験者全員が処置およびアスピリン脱感作を完了した。一次エンドポイントが満足され、イフェトロバンはＦＥＶ１での≧２０％低下を引き起こさなかった。この小規模安全性試験の結果は、イフェトロバンが、ＡＥＲＤ患者に投与した場合に安全であることを示した。さらに、本試験からの結果は、用量２００ｍｇ／日でのイフェトロバンの使用によって、ＡＥＲＤ患者におけるアスピリン脱感作の症状を消失させることができることを示唆している。

【0119】

一次エンドポイントは満足されなかった。イフェトロバンは、ＩＭＰ処置またはアスピリン脱感作プロセスの経過中、ＦＥＶ１における≧２０％低下を引き起こさなかった。基底線ＦＥＶ１からの平均変化は、両群において処置期間を通じて十分に２０％以下のままであり、明瞭な傾向は認められなかった。処置群間でＮＩＦＲまたはＴＮＳＳを悪化させた被験者の割合に、ほとんど差が認められなかったが、イフェトロバン群に好ましく、Ａ相およびＢ相中にＮＩＦＲおよびＴＮＳＳに対してより大きい改善の傾向が認められる。さらに、イフェトロバン群に好ましく救急薬が少ない明らかな傾向があるが、上気道効果が処置群間で等しく一般的であり、眼症状発現は、イフェトロバン群より高頻度でプラシーボ群に起こる傾向があるように思われる。サンプルサイズは統計的に有意な処置効力を示すのに不十分であるが、これらのデータは有望なものである。ＡＥＲＤにおけるイフェトロバン効力についての正式な結論を得るには、処置期間がより長い規模のより大きい試験が必要である。この小規模安全性試験の結果は、ＡＥＲＤ被験者についての治療用量２００ｍｇ／日でのイフェトロバンのさらなる治験を裏付けるものである。

【0120】

結論
以上の記述では、具体的な例示的実施形態およびそれの実施例を参照して、本発明について説明してきた。しかしながら、添付の特許請求の範囲に記載の本発明のより広い精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、本発明に対して各種の修正および変更を行うことが可能であることは明らかであろう。従って、明細書および図面は、限定的意味ではなく例示的なものであると見なすべきである。

【0121】

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【0122】

Yoshimura T, Yoshikawa M, Otori N, Haruna S, Moriyama H. Correlation between the prostaglandin D(2)/E(2) ratio in nasal polyps and the recalcitrant pathophysiology of chronic rhinosinusitis associated with bronchial asthma. Allergol Int 2008 Dec;57(4):429-36.
本発明は以下の実施形態を包含する。
[１] ヒト患者に、イフェトロバンまたはそれの医薬として許容される塩を、１日用量約２５ｍｇから約４００ｍｇで投与することを含む、ヒト患者でＡＥＲＤまたは喘息を治療および／または予防する方法。
[２] 前記１日用量が、トロンボキサン受容体拮抗薬の血漿濃度を約４０ｎｇ／ｍＬから約３，５００ｎｇ／ｍＬとするのに十分なものである、実施形態１に記載の方法。
[３] 前記トロンボキサンＡ２拮抗薬が［１Ｓ－（１α，２α，３α，４α）］－２－［［３－［４－［（ペンチルアミノ）カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］メチル］－ベンゼンプロパン酸・１ナトリウム塩（イフェトロバンナトリウム）である、実施形態１に記載の方法。
[４] 前記イフェトロバンナトリウムを経口投与し、前記用量が約１５０ｍｇ／日から約４００ｍｇ／日である、実施形態３に記載の方法。
[５] 前記用量が約２００ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日である、実施形態４に記載の方法。
[６] 前記用量が約２００ｍｇ／日である、実施形態５に記載の方法。
[７] ＡＥＲＤを患うヒトに対して、１日用量約２５ｍｇから約４００ｍｇで、イフェトロバンまたはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、ＡＥＲＤ患者におけるアスピリン脱感作の症状の予防、逆転または治療方法。
[８] 前記イフェトロバンが経口投与され、用量が約１５０ｍｇ／日から約４００ｍｇ／日である実施形態７に記載の方法。
[９] 前記イフェトロバンがイフェトロバンナトリウムであり、用量が約２００ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日である実施形態８に記載の方法。
[１０] 前記イフェトロバンがイフェトロバンナトリウムであり、用量が約２００ｍｇ／日である実施形態９に記載の方法。
[１１] イフェトロバンの１日用量が、鼻鬱血（または詰まり）、涙目、目の充血、咳、喘鳴、胸部絞扼感；前頭部頭痛、副鼻腔痛の感覚、顔面紅潮、発疹、蕁麻疹、吐き気、腹部痙攣、全身けん怠感、めまい、呼吸困難およびこれらのいずれかの組み合わせなどを含むがこれらに限定されるものではない、のＡＥＲＤまたは喘息関連の症状を治療する、実施形態７に記載の方法。
[１２] イフェトロバンの用量が、約４０ｎｇ／ｍＬから約３，５００ｎｇ／ｍＬのトロンボキサン受容体拮抗薬血漿濃度を提供し、前記所望の血漿濃度により、患者が経験する前記症状が軽くなる、実施形態７に記載の方法。
[１３] 患者に対して、約２５ｍｇから約４００ｍｇの１日用量でイフェトロバンまたはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、ＡＥＲＤを患うヒト患者でのアスピリン誘発反応の結果として必要な救急薬の低減方法。
[１４] 前記イフェトロバンが経口投与され、用量が約１５０ｍｇ／日から約４００ｍｇ／日である、実施形態１３に記載の方法。
[１５] 前記イフェトロバンがイフェトロバンナトリウムであり、用量が約２００ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日である、実施形態１４に記載の方法。
[１６] 前記イフェトロバンがイフェトロバンナトリウムであり、用量が約２００ｍｇ／日である、実施形態１５に記載の方法。
[１７] イフェトロバンの１日用量が、鼻鬱血（または詰まり）、涙目、目の充血、咳、喘鳴、胸部絞扼感；前頭部頭痛、副鼻腔痛の感覚、顔面紅潮、発疹、蕁麻疹、吐き気、腹部痙攣、全身けん怠感、めまい、呼吸困難、およびこれらのいずれかの組み合わせなどを含むがこれらに限定されるものではない、ＡＥＲＤまたは喘息関連の症状を治療する、実施形態１３に記載の方法。
[１８] イフェトロバンの用量が、約４０ｎｇ／ｍＬから約３，５００ｎｇ／ｍＬのトロンボキサン受容体拮抗薬血漿濃度を提供し、前記所望の血漿濃度により、患者が経験する前記症状が軽くなる、実施形態１７に記載の方法。
[１９] 前記１日用量が、約４０ｎｇ／ｍＬから約３，５００ｎｇ／ｍＬのトロンボキサン受容体拮抗薬血漿濃度を提供するのに十分である、実施形態１３に記載の方法。

【図1-1】

【図1-2】