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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-03-04
(45)【発行日】2022-03-14
(54)【発明の名称】代替処置としてのＨＩＶ抗体療法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20220307BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20220307BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 U
A61P31/18
【請求項の数】
17
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2020155978
(22)【出願日】2020-09-17
(62)【分割の表示】P 2017529600の分割
【原出願日】2015-08-20
(65)【公開番号】P2021004249
(43)【公開日】2021-01-14
【審査請求日】2020-10-16
(31)【優先権主張番号】62/039,620
(32)【優先日】2014-08-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/192,941
(32)【優先日】2015-07-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】517057384
【氏名又は名称】サイトダイン インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＣＹＴＯＤＹＮ ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】１１１１ Ｍａｉｎ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｓｕｉｔｅ ６６０， Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ９８６６０ Ｕ．Ｓ．Ａ．
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】スクーリー，ロバート ティー．
(72)【発明者】
【氏名】ポーアハッサン，ネーデル ゼット．
【審査官】伊藤 基章
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１３／０２１６５２６（ＵＳ，Ａ１）
【文献】JACOBSON, J.M. et al.，J Infect Dis，2010年，Vol.201，p.1481-7
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３９／３９５
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
処置代替単独療法においてＨＩＶ－１感染対象を処置するための組成物であって、前記組成物はＰＲＯ１４０を含み、
ＨＩＶ－１感染対象が、
ＰＲＯ１４０を投与すること；および４週間を超える期間にわたってウイルス学的応答の欠如を防止すること、
を含む処置代替単独療法の開始前に、抗レトロウイルス併用療法において安定である、
前記組成物。
【請求項2】
ＰＲＯ１４０が、静脈内または皮下のいずれかに投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
ＰＲＯ１４０が、３５０ｍｇの量で皮下に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項4】
ＰＲＯ１４０が、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で皮下に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
１週間に１回、２週間に１回、および１ヶ月に１回のうちの１つで、ＰＲＯ１４０を投与することを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項6】
ＨＩＶ－１感染対象が、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月および１年のうちの１つの期間、ＰＲＯ１４０を受ける、請求項１に記載の組成物。
【請求項7】
ＨＩＶ－１感染対象が、少なくとも１年間ＰＲＯ１４０を受ける、請求項１に記載の組成物。
【請求項8】
ＨＩＶ－１感染対象が、ＰＲＯ１４０単独療法の後に抗レトロウイルス併用療法に戻る、請求項１に記載の組成物。
【請求項9】
ＨＩＶ－１感染対象に、ウイルス学的応答の欠如の防止を少なくとも約６０％の見込みで、４週間を超える期間にわたって提供することをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項10】
処置代替単独療法をＨＩＶ－１感染対象に提供することによって、薬物レジームの遵守を改善するための組成物であって、前記組成物はＰＲＯ１４０を含み、
ＨＩＶ－１感染対象が、
ＰＲＯ１４０を投与すること；および４週間を超える期間にわたってウイルス学的応答の欠如を防止すること、
を含む処置代替単独療法の開始前に、抗レトロウイルス併用療法において安定である、
前記組成物。
【請求項11】
１週間に１回、２週間に１回、および１ヶ月に１回のうちの１つで、ＰＲＯ１４０を投与することを含む、請求項１０に記載の薬物レジームの遵守を改善するための組成物。
【請求項12】
ＨＩＶ－１感染対象が、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月および１年のうちの１つの期間、ＰＲＯ１４０を受ける、請求項１０に記載の薬物レジームの遵守を改善するための組成物。
【請求項13】
ＰＲＯ１４０が、３５０ｍｇの量で皮下に自己投与される、請求項１０に記載の薬物レジームの遵守を改善するための組成物。
【請求項14】
処置代替単独療法においてＨＩＶ－１感染対象を処置するための組成物であって、前記組成物はＰＲＯ１４０を含み、
ＨＩＶ－１感染対象が、
自己投与可能な投与形態で、ＰＲＯ１４０を提供すること；
処置代替単独療法としてＰＲＯ１４０を投与すること；および
４週間を超える期間にわたってウイルス学的応答の欠如を防止すること、
を含む処置を伴う処置代替単独療法の開始前に、抗レトロウイルス併用療法において安定である、
前記組成物。
【請求項15】
ウイルス学的応答の欠如についてＨＩＶ－１感染対象を試験すること、およびウイルス学的応答の欠如の場合に他の抗ＨＩＶ薬物による処置を再開することをさらに含む、請求項１、１０および１４のいずれか一項に記載のＨＩＶ－１感染対象を処置するための組成物。
【請求項16】
対象の体重に対してＰＲＯ１４０を約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの間の用量でさらに含む、請求項１、１０および１４のいずれか一項に記載のＨＩＶ－１感染対象を処置するための組成物。
【請求項17】
対象の体重に対してＰＲＯ１４０を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でさらに含む、請求項１、１０および１４のいずれか一項に記載のＨＩＶ－１感染対象を処置するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０１４年８月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／０３９，６２０号および２０１５年７月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１９２，９４１号に対する優先権を主張し、それぞれの出願の内容は、この参照により完全に本明細書中に組み込まれる。
本出願は、２０１４年８月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／０３９，６２０号および２０１５年７月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１９２，９４１号に対する優先権を主張し、それぞれの出願の内容は、この参照により完全に本明細書中に組み込まれる。
【0002】
技術分野
本発明は、ＨＩＶ－１感染患者を処置するための処置代替としての、または処置の中断のための、抗体療法の使用に関する。具体的には、本発明は、ＨＩＶ－１感染患者の処置のための単独療法としての、ＰＲＯ１４０モノクローナル抗体療法などの抗体療法の使用に関する。
本発明は、ＨＩＶ－１感染患者を処置するための処置代替としての、または処置の中断のための、抗体療法の使用に関する。具体的には、本発明は、ＨＩＶ－１感染患者の処置のための単独療法としての、ＰＲＯ１４０モノクローナル抗体療法などの抗体療法の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
背景技術
１９９０年代半ばにおける高度に活性な抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）の出現は、ＨＩＶ患者の生存の劇的な上昇をもたらした。ＨＡＡＲＴは現在の標準治療である。効果的かつ耐容性の高い抗レトロウイルス併用レジメンの開発における、過去２０年間にわたってなされた大きな進歩により、疾患過程の初期フェーズで抗レトロウイルス療法を開始し、抗レトロウイルスレジメンを十分に遵守しているほとんどのＨＩＶ－１感染者は、１０年単位で平均余命を予期することができる。抗レトロウイルス併用療法はＨＩＶ流行の様相を変え、医師が効果的な治療を提供することを可能にしたが、これらのレジメンのいくつかの問題と制限が現れてきた。現在、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ処置のために承認された３０以上の薬物があり、それらはすべて、薬剤耐性；長期の罹患性に伴う副作用；免疫機能の不完全な回復；薬物相互作用；毎日の、生涯の遵守の要求を含む、共通の問題を抱えている。
１９９０年代半ばにおける高度に活性な抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）の出現は、ＨＩＶ患者の生存の劇的な上昇をもたらした。ＨＡＡＲＴは現在の標準治療である。効果的かつ耐容性の高い抗レトロウイルス併用レジメンの開発における、過去２０年間にわたってなされた大きな進歩により、疾患過程の初期フェーズで抗レトロウイルス療法を開始し、抗レトロウイルスレジメンを十分に遵守しているほとんどのＨＩＶ－１感染者は、１０年単位で平均余命を予期することができる。抗レトロウイルス併用療法はＨＩＶ流行の様相を変え、医師が効果的な治療を提供することを可能にしたが、これらのレジメンのいくつかの問題と制限が現れてきた。現在、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ処置のために承認された３０以上の薬物があり、それらはすべて、薬剤耐性；長期の罹患性に伴う副作用；免疫機能の不完全な回復；薬物相互作用；毎日の、生涯の遵守の要求を含む、共通の問題を抱えている。
【0004】
継続療法（ＣＴ）の最も重要な制限は、毎日の継続的な投薬の遵守の必要性および負担（challenge）であった。長年にわたる治療に伴うコンプライアンスの低下は、薬物耐性およびその後の処置選択肢の排除をもたらすことが知られている。
【0005】
さらに、望ましくない代謝作用がＨＩＶ処置のもう一つの懸念である。抗レトロウイルス療法を受けている患者間で心筋梗塞率が上昇しているという証拠がある。この対象に関する重要な研究はＤＡＤ研究（抗ＨＩＶ薬物の有害事象に関するデータ収集）であり、すべてのタイプの抗レトロウイルス療法を受けている人々の冠動脈疾患のリスクが高いことを見出した（Law M, Friis-Moller N, Weber R, et al., Modelling the 3-year risk of myocardial infarction among participants in the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) study, HIV MED. 2003;4:1-10）。ＤＡＤ研究では、また抗ＨＩＶ薬物の中止によってリスクの一部が低下することも見出された。抗レトロウイルス療法のさらなる代謝的なおよび一般的な副作用は、心血管合併症、脂肪萎縮、末梢神経障害および加速された肝疾患を含む(Julg B, Goebel FD, Treatment interruption in HIV therapy: a SMART strategy?, INFECTION, 2006; 34:186-188 ("Julg"))。
【0006】
さらに、ＣＴの潜在的なリスクは、一般的に、高い割合の副作用、より困難な遵守（重要な患者集団の場合は特に）、およびより高い抗レトロウイルス療法の暴露に続く薬物選択肢の減少をもたらす潜在的な薬物耐性を含むと信じられている。ＣＴに関する高額な投薬もまた問題であり続ける。
【0007】
効果的で単純化された維持レジメンの利用可能性は、遵守および／または慢性ヌクレオシド毒性を強いられているＨＩＶ－１感染者集団にとって有益であろう。
誘導レジメンを用いたウイルス複製の制御後の処置の単純化の可能性を評価するための多くの研究が行われている。これらの単純化の試みの大部分は、効果的な併用レジメンでのロピナビルまたはダルナビルなどの追加免疫されたプロテアーゼ阻害剤の代替に関係する。この戦略は、レジメンの単純化を受ける人々のかなりの部分で成功しているが、証拠の全体は、追加免疫されたプロテアーゼ阻害剤の維持療法は、一般に３薬物レジメンの維持よりも有効性が低いことを示している。成功の見込みに影響を及ぼす要因には、レジメンの単純化の前に抑制が成功している期間、および患者が単純化されたレジメンを遵守する程度が含まれる。
誘導レジメンを用いたウイルス複製の制御後の処置の単純化の可能性を評価するための多くの研究が行われている。これらの単純化の試みの大部分は、効果的な併用レジメンでのロピナビルまたはダルナビルなどの追加免疫されたプロテアーゼ阻害剤の代替に関係する。この戦略は、レジメンの単純化を受ける人々のかなりの部分で成功しているが、証拠の全体は、追加免疫されたプロテアーゼ阻害剤の維持療法は、一般に３薬物レジメンの維持よりも有効性が低いことを示している。成功の見込みに影響を及ぼす要因には、レジメンの単純化の前に抑制が成功している期間、および患者が単純化されたレジメンを遵守する程度が含まれる。
【0008】
一部の患者では、プロテアーゼ阻害剤のトラフ濃度の変動のために失敗する可能性があることも提示されているが、これは厳密に実施された研究では立証されていない。提起されたその他の懸念は、ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤が、中枢神経系において抑制レベルを達成する能力を含む。現在のコンセンサスは、このアプローチは、慢性ヌクレオシド毒性および／または複雑な抗レトロウイルスレジメンの遵守に関する考慮事項が支配的である特定の患者集団のために用意しておくべきであるとしていると見受けられる。これらの状況において、遵守の重要性および血漿ＨＩＶ－１のＲＮＡレベルの密接なモニタリングの重要性が強調されている。ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤の維持療法の場合、一般に、併用療法の再開によりレトロウイルス複製の制御の再確立が達成される。
【0009】
したがって、リスクを最小限に抑えながら利益を最大化するために、利用可能な抗レトロウイルス薬物の使用を最適化することができる戦略に対するニーズがある。間欠療法（ＩＴ）を含む代替処置（ＴＳ）は、抗レトロウイルス療法の最適化を試みる一つの方法である。ＩＴのための２つの主な戦略が研究されている：時間規定およびＣＤ４＋細胞指針である。時間規定戦略には、ＱＯＬ（quolity of life）を向上させ、服薬遵守を促進し、抗レトロウイルス薬物の曝露を減少させ、および、耐性の発達を最小限に抑えることを目指した、週末の投薬休暇および１ヶ月オン／１ヶ月オフスケジュールなどの所定の処置中断を含む。国立衛生研究所の抗レトロウイルス療法のための戦略（ＳＭＡＲＴ）研究で使用されている、ＣＤ４＋細胞指針戦略は、ＩＴの開始点および停止点を決定するためにＣＤ４＋細胞数を利用する。言い換えれば、ＣＤ４＋細胞数がある閾値を下回ると抗レトロウイルス治療が開始され、あるレベルを上回ると停止し、再びＣＤ４＋細胞数が閾値を下回ったときに再開される等々である。
【0010】
より少ない副作用、より良い遵守、改善された全体的な健康とＱＯＬを含むＴＳおよびＩＴの潜在的利益は、耐性の発達の増加の可能性、免疫系への持続的な損傷およびウイルス負荷の非抑制によるＨＩＶ伝染のリスクの増加を含む、潜在的なリスクと比較検討されるだろう。
【0011】
ＴＳ／ＩＴ研究
「抗レトロウイルス薬物療法を中断するＨＩＶ－１感染個体におけるＭＲＹ Ａｄ５ ＨＩＶ－１ ＧＡＧワクチンによる免疫化の抗レトロウイルス効果を評価するための第ＩＩフェーズ二重盲検、ランダム化、プラセボ対照研究」と題したＡＣＴＧ５１９７試験の公表データに基づくと、ウイルス負荷は処置中断後４週間以内に増加する。Schooley, Robert T. et al., ACTG 5197: A Placebo Controlled Trial of Immunization of HIV-1 Infected Persons with a Replication Deficient Ad5 Vaccine Expressing the HIV-1 Core Protein, J. INFECT. DIS., September 1, 2010, 202(5): 705-716 ("Schooley")参照。ＣＤ４細胞数の減少における処置中断の影響もまた４週間後に観察され、実際にＣＤ４細胞数の減少傾向は、図１～３に示すように、第１週までに観察することができる。この研究は、少なくとも２４ヶ月間ウイルス負荷の抑制を維持し、５００細胞／ｍｍ３を超えるＣＤ４細胞数およびＨＩＶ－１ ＲＮＡ＜５０コピー／ｍＬを有する１８～５５歳（端点を含む）のＨＩＶ感染男性および女性に実施された。
「抗レトロウイルス薬物療法を中断するＨＩＶ－１感染個体におけるＭＲＹ Ａｄ５ ＨＩＶ－１ ＧＡＧワクチンによる免疫化の抗レトロウイルス効果を評価するための第ＩＩフェーズ二重盲検、ランダム化、プラセボ対照研究」と題したＡＣＴＧ５１９７試験の公表データに基づくと、ウイルス負荷は処置中断後４週間以内に増加する。Schooley, Robert T. et al., ACTG 5197: A Placebo Controlled Trial of Immunization of HIV-1 Infected Persons with a Replication Deficient Ad5 Vaccine Expressing the HIV-1 Core Protein, J. INFECT. DIS., September 1, 2010, 202(5): 705-716 ("Schooley")参照。ＣＤ４細胞数の減少における処置中断の影響もまた４週間後に観察され、実際にＣＤ４細胞数の減少傾向は、図１～３に示すように、第１週までに観察することができる。この研究は、少なくとも２４ヶ月間ウイルス負荷の抑制を維持し、５００細胞／ｍｍ３を超えるＣＤ４細胞数およびＨＩＶ－１ ＲＮＡ＜５０コピー／ｍＬを有する１８～５５歳（端点を含む）のＨＩＶ感染男性および女性に実施された。
【0012】
ウイルス負荷およびＣＤ４数のこれら両方の変化を図１～３に示す。図１に示すように、５０コピー／ｍＬを下回るウイルス負荷およびそれらのＣＤ４細胞数＞５００細胞／ｍｍ３を有する対象が処置中断を有する場合、４週間後、約５０％が＞５００コピー／ｍＬのウイルス負荷を有し；対象のほぼ１００％が１０週間までに＞５００コピー／ｍＬのウイルス負荷を有する。図２は、１６週間の期間にわたる平均ウイルス負荷およびそれらの９５％信頼区間の実際の変化を示す。第３週後にウイルス負荷が明らかに増加し、第６週までにウイルス負荷が最高レベルに達し、第１６週まで維持された。
【0013】
図１に示すように、５００細胞／ｍｍ３を超えるＣＤ４細胞数を有し、処置中断を有する対象において、ＣＤ４の減少傾向が第１週までに観察された。このＣＤ４細胞数の減少傾向は継続し、処置中断の約４週間後には約１０％の、そして第１６週では３０％を超えたウイルス負荷の減少が観察された。
【0014】
これとは別に、いくつかの研究がＣＤ４＋細胞および時間指針の両方のＩＴ戦略の両方を調査したことが報告されている(Siegel L, El-Sadr W, New Perspective in HIV treatment Interruption: The SMART Study, PRN NOTEBOOK, vol. 11, no. 2, October 2006 ("Siegel"))。例えば、Staccato試験では、４３０人の患者をＣＴまたはＩＴにランダム化した(Ananworanich J, Gayet-Ageron A, Le Braz M, et al., CD4- guided scheduled treatment interruptions compared to with continuous therapy for patients infected with HIV-1: results of the Staccato randomized trial, LANCET, 2006;368:459-465)。ＩＴ群の患者は、ＣＤ４＋数が３５０細胞／ｍｍ３未満に低下した時点で治療を開始し、ＣＤ４＋数が３５０細胞／ｍｍ３を超えると治療を中止した。この小規模の研究は、ＩＴ患者の５．８％が急性レトロウイルス症候群を経験したことを示した。ＩＴ群では、カンジダ症や血小板減少症などのＨＩＶ感染の軽微な所見がより一般的であった一方で、ＣＴ群では、下痢や神経障害を含む有害事象がより一般的であった。１０人の患者（２．３％）が耐性変異を有しており、群間に差はなかった。抗レトロウイルス療法の費用は６２％節約された(Julg)。
【0015】
さらに、ウインドウ－ＡＮＲＳ１０６試験ではウイルス負荷が検出不能およびＣＤ４＋数が４５０細胞／ｍｍ３を超えるか、または同等である、抗レトロウイルス療法中の４０３人の患者を、ＣＴまたは８週間のオフ／オンサイクルのＩＴのいずれかを受けるよう無作為に割り当てたことが報告されている。主要エンドポイントである３００細胞／ｍｍ３未満のＣＤ４＋数には、ＣＴ群の１．５％と比較して、ＩＴ群において３．６％が達した。第９６週には、ＣＤ４＋数が４５０細胞／ｍｍ３を超え、ウイルス負荷が４００コピー／ｍＬまたはそれ以下の患者の割合は、ＩＴまたはＣＴで、それぞれ７５％対９２％および８１％対９０％であった。ＩＴアームは、抗レトロウイルス薬の曝露を４８．５％削減しながら、安全かつ過度の耐性がないと見られる旨、研究者らは結論付けた。
【0016】
別の研究であるＡＮＲＳ １２６９ トリビカン試験では、抗レトロウイルス療法中の、ＣＤ４＋数が３５０細胞／ｍｍ３を超え、ウイルス負荷が検出されない３２６人の患者を、ＣＴまたは２つのＩＴ戦略、ＣＤ４＋細胞数指針（３５０細胞／ｍｍ３で停止し、２５０細胞／ｍｍ３で再開）または時間指針（２ヶ月間オフ、４ヶ月間オン）、の１つにランダム化したことが報告されている。中間点では、ＣＤ４＋細胞指針アームは、安全性の懸念のために早期に終了した。結果は、ＣＤ４＋細胞指針群では、ＣＴ群と比較して、２倍高い重篤な疾病率を示し、将来の研究のためにより高いＣＤ４数の閾値を利用することを推奨した。
【0017】
さらに別の研究であるＩＳＳ ＰＡＲＴ試験では、２７３人の対象を、５つの異なる時間指針ＩＴスケジュール（３カ月の処置後、１～３カ月の治療停止）またはＣＴの１つに無作為に割り当て、主要エンドポイントを、２４ヶ月後におけるＣＤ４＋数が５００細胞／ｍｍ３を超える患者の割合としたことが報告されている。より多くのＣＴ群の患者数が有意に主要エンドポイントに達し（８６．５％対６９．１％；Ｐ＝．００７５）、ウイルス学的応答の欠如は同様の割合であった。
【0018】
ＳＭＡＲＴ研究と関連して、ＣＴとＣＤ４＋細胞ガイドＩＴとの２アームの処置比較の結果も報告されている。ＣＴアームの目標は、抗レトロウイルス療法を使用して、ＣＤ４＋細胞数にかかわらず、検出不能なウイルス負荷を達成および維持することであった。ＩＴアームの目標は、ＣＤ４＋数が２５０細胞／ｍｍ３未満になるまで治療を延期し、ＣＤ４＋数が３５０細胞／ｍｍ３を超えるまで処置を継続し、その後停止および再開を、このＣＤ４＋細胞数のカットオフを用いて行うことであった。ＳＭＡＲＴ試験に参加した患者は、現在のＣＤ４数が３５０細胞／ｍｍ３を超えることが要求された（ＣＤ４＋数最下点はより低いことが許容された）。彼らは、オープンラベルの方法で、ＣＴまたはＩＴのいずれかに１：１にランダム化された。ＳＭＡＲＴの研究者は６，０００人の患者を登録し、およそ８年間のフォローアップデータを蓄積することを望んでいた。主要エンドポイントは、ＡＩＤＳの進行または死亡、生存、重篤な合併症（例えば、心臓血管、腎臓および肝臓）、重篤な疾患進行事象（例えば、播種性ＭＡＣ症、トキソプラズマ症、クリプトコッカス症、カポジ肉腫）およびグレード４の事象であった。追加の比較には、遵守、副作用、代謝合併症、ＱＯＬ、薬物耐性および費用が含まれた。
【0019】
安全性の懸念から、２００６年１月１１日に該ＳＭＡＲＴ研究が中止されたことが報告されている。その時点で、５，４７２人の患者が登録され、治療企図解析に含まれていた。主な成果の包括的な理解を得ることを目指して、いくつかのサブスタディを実施し、ＱＯＬ、リスク行動、身体組成および代謝パラメーター、神経学的合併症および肛門形成異常を含むさまざまな結果判定法を評価した。ＳＭＡＲＴ研究は、３３カ国および３１８サイトからの参加者との国際的な取り組みを表している。参加者の大半は北米および合衆国からの参加者で、さらにヨーロッパ、アフリカ、アジア、南米のサイトを通じての参加があった。ＳＭＡＲＴ研究群のベースライン特性には、年齢の中央値が４６歳であることを含み：女性は２７％、黒人は３０％であった。フォローアップ期間の中央値は１４カ月であり、フォローアップに２％の損失があった。開始時のＣＤ４＋数の中央値は、約５９８細胞／ｍｍ３であり、最下点の中央値は約２５１細胞／ｍｍ３であった。７１％が４００コピー／ｍＬ未満のウイルス負荷を有し、２４％が前臨床的ＡＩＤＳAIDS（prior clinical AIDS）を有し、４．７％が抗レトロウイルス療法未経験であった。
【0020】
ＳＭＡＲＴ研究の報告された結果は、死亡を含む臨床的疾患の進行における２つの群の間の統計的に有意な差を示す。ＩＴ群のフォローアップにおいて、１００人・年につき１１７件の事象があり、ＣＴ群のフォローアップでは１００人・年につき４７件であった。これは、ＩＴアームの臨床的疾患進行の相対リスク２．５に変換された（Ｐ＜．０００１）。カプラン・マイヤー曲線は、両アームにおける時間の経過に伴うゆっくりとして一貫した事象の蓄積を示したが、ＩＴ群はランダム化後開始の４か月間のより高い事象率を示した。主要ＳＭＡＲＴ試験エンドポイントの成分分解は、相対リスクが生存および疾患の進行に関してＣＴ群に有利であることを示す。注目すべきは、抗レトロウイルス療法へのより大きな曝露にもかかわらず、重篤な心臓血管、肝臓および腎臓の合併症がＣＴ群で予想外に低く、１．５の累積相対リスクであった。ＨＩＶ疾患の進行または死亡の主要なエンドポイントが人種や性別によってさらに細分化されても、ＣＴ群はＩＴ部門に比べて依然として明確な優位性を維持していた。ＳＭＡＲＴ試験の研究者は、またベースラインのＣＤ４＋細胞数およびウイルス負荷による成果をさらに細分化し、ウイルス抑制アーム（ＣＴ）と同じ利点を実証した。
【0021】
低いＣＤ４＋最下点を有する患者群に関しては、特に安全性の懸念があった。しかしながら、データは、これらの患者が、より高いＣＤ４＋最下点を有する患者と比較して、疾患の進行または死亡をより経験しそうではないことを示した。実際、ＣＤ４＋最下点のすべての群は等しくＣＴ群を有利であるとした。研究開始時のウイルス負荷に関しては、４００コピー／ｍＬ未満のウイルス負荷を有する患者は、ＩＴアームにおいてより多くの事象を有していたが、検出可能なＨＩＶ－ＲＮＡレベルを有する患者は、両方のアームにおいて等しく良好であった。
【0022】
ＳＭＡＲＴ研究結果の報告は、ＩＴはＣＴと比較して、ＨＩＶ疾患の進行または死亡、重篤なＨＩＶ疾患の進行および重篤な合併症の増大した危険性と関連していたこと、およびその結果は性別、人種、ベースラインのＣＤ４＋細胞数、また最下点のＣＤ４＋細胞数の影響を受けないことを示す。さらに、ベースラインのウイルス負荷が４００コピー／ｍＬを下回る抗レトロウイルス療法を受けている患者では、リスクが３倍高くなると決定された。ＳＭＡＲＴ研究および他のＩＴ研究に基づいて、ＳＭＡＲＴ研究デザインで用いられているようなＣＤ４＋細胞数に基づく抗レトロウイルス継続法の一時的な使用は、抗レトロウイルス経験患者の管理について抗レトロウイルス治療より劣ることが慣習的に受け入れられている。さらに、ウイルス負荷およびＣＤ４＋数のみを計測する他のＩＴ研究と対照的に、ＳＭＡＲＴ試験は、幅広い臨床的エンドポイントが検討されたので、慣習的に特に強力であると考えられている。要するに、報告されたＳＭＡＲＴ研究の結果は、従来ＩＴを妨げると考えられていた。
【0023】
ＰＲＯ１４０は、皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与のいずれかを必要とするが、その良好な薬物動態は、毎月１回または２回のような低頻度での投与を可能にしうる。医学的監督下で薬物を低頻度で投与する能力は、唯一の抗レトロウイルスレジメンとして投与されるときの維持設定において比較的厳しいと思われる毎日の追加免疫されたプロテアーゼ阻害剤レジメンの厳密な遵守という継続的な負担の１つを取り除くことができる。これは、併用抗レトロウイルスレジメンで以前は完全に抑制されていた患者について維持療法としてのＰＲＯ１４０単体療法のオープンラベルパイロット研究である。
【0024】
ＨＩＶ－１
ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ－１）による細胞の感染はウイルスエンベロープ（Ｅｎｖ）糖タンパク質ｇｐ１２０およびｇｐ４１によって媒介され、これはウイルスおよびウイルス感染細胞の表面上の非共有結合オリゴマー複合体として発現される。標的細胞へのウイルスの侵入は、（１）細胞表面受容体へのウイルス表面糖タンパク質ｇｐ１２０の結合、（２）融合共受容体へのＥｎｖ結合、および（３）ｇｐ４１における多重コンフォメーション変化を含む細胞表面での事象のカスケードを経て進行する。
ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ－１）による細胞の感染はウイルスエンベロープ（Ｅｎｖ）糖タンパク質ｇｐ１２０およびｇｐ４１によって媒介され、これはウイルスおよびウイルス感染細胞の表面上の非共有結合オリゴマー複合体として発現される。標的細胞へのウイルスの侵入は、（１）細胞表面受容体へのウイルス表面糖タンパク質ｇｐ１２０の結合、（２）融合共受容体へのＥｎｖ結合、および（３）ｇｐ４１における多重コンフォメーション変化を含む細胞表面での事象のカスケードを経て進行する。
【0025】
ビリオンと細胞表面との間の第１の高親和性相互作用はｇｐ１２０の細胞表面ＣＤ４への結合であり、これはＨＩＶ－１の主要な受容体である。この結合はｇｐ１２０の構造変化を誘導し、いくつかのケモカイン受容体の１つと相互作用することを可能にする。ＣＣ－ケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）は、マクロファージトロピック（Ｒ５）株の主な共受容体であり、ＨＩＶ－１の伝染において決定的な役割を果たす。Ｔ細胞株トロピック（Ｘ４）ウイルスはＣＸＣＲ４を用いて標的細胞に入り、常にではないが、通常は疾患進行の後期または組織培養におけるウイルス増殖の結果として出現する。いくつかの主要ＨＩＶ－１分離株は、同じ効率ではないが、両方の共受容体を使用できるので、デュアルトロピック（Ｒ５Ｘ４）である。ケモカイン受容体へのｇｐ１２０の結合は、ウイルス膜貫通性糖タンパク質ｇｐ４１の構造変化を引き起こし、ウイルス膜と細胞膜との融合を媒介する。この多フェーズプロセスの各フェーズは、適切なウイルスまたは細胞タンパク質の阻害剤でブロックすることができ、ｇｐ１２０、ｇｐ４１、ＣＤ４および共受容体の阻害剤は、まとめて侵入阻害剤として知られている。侵入阻害剤は、それらの分子標的およびウイルス耐性の決定基に基づいて、少なくとも４つの異なるクラスの薬剤を表す。
【0026】
抗ＨＩＶ－１療法の標的としてのＣＣＲ５
１９８６年に初めて示されたように、ＨＩＶ－１はＣＤ４受容体を介して標的細胞に結合するが、侵入を媒介するためにさらなる宿主細胞因子を必要とする。次の１０年間で、多数の候補共受容体が提案されたが、いずれも別の非寛容性の細胞においてＣＤ４と同時発現した場合に、再現性よくウイルス侵入を媒介しなかった。しかしながら、１９９６年には、特定のケモカイン受容体、主にＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４が、ＨＩＶ－１に必要な融合共受容体として機能することが示された。
１９８６年に初めて示されたように、ＨＩＶ－１はＣＤ４受容体を介して標的細胞に結合するが、侵入を媒介するためにさらなる宿主細胞因子を必要とする。次の１０年間で、多数の候補共受容体が提案されたが、いずれも別の非寛容性の細胞においてＣＤ４と同時発現した場合に、再現性よくウイルス侵入を媒介しなかった。しかしながら、１９９６年には、特定のケモカイン受容体、主にＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４が、ＨＩＶ－１に必要な融合共受容体として機能することが示された。
【0027】
ＨＩＶ－１とケモカインとの間を連結するものは、小さい（約８ｋＤａ）相同性可溶タンパク質である。ケモカインは、免疫細胞の動員および活性化を媒介する。それらは、４つの保存されたシステイン残基の最初の２つの数および配列関係に基づいて、ＣＣ－、ＣＸＣ－、ＣＸ３Ｃ－およびＸＣ－ケモカインとして分類され、ほとんどがＣＣまたはＣＸＣケモカインである。ＣＣケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ－１αおよびＭＩＰ－１βは、ＨＩＶ－１の主要なマクロファージトロピック株の複製をブロックすることが示された。ケモカイン受容体フシン（後にＣＸＣＲ４と改名）は、Ｔ細胞株での増殖に適合したＨＩＶ－１株の融合共受容体であることが発見された。
【0028】
そのすぐ後、いくつかのグループが、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ－１αおよびＭＩＰ－１βに特異的なＣＣケモカイン受容体であるＣＣＲ５のクローニングを報告し、別のグループによりＣＣＲ５が主要なマクロファージトロピックＨＩＶ－１単離体によって使用される主な侵入補因子であることが実証された。ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４発現のパターンは、長きに亘る難題であったＨＩＶ－１の異なる株のトロピズムに関する問題の解決を助けた。マクロファージトロピック、Ｔ細胞系トロピックおよびデュアルトロピックウイルスは、侵入のためにＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４または両方の受容体をそれぞれ利用する能力に基づいて、Ｒ５、Ｘ４およびＲ５Ｘ４ウイルスとしてさらに記述的に分類することができる。
【0029】
種々の他のケモカイン受容体は、インビトロで過剰発現したときＨＩＶ－１共受容体として機能し得る。リストには、ＣＣＲ８、Ａｐｊ、Ｖ２８、ＵＳ２８、ＣＣＲ２ｂ、ＣＣＲ３、ｇｐｒ１、Ｂｏｎｚｏ（ＳＴＲＬ３３、ＴＹＭＳＴＲ）およびＢＯＢ（ｇｐｒ１５）が含まれる。明らかに、ケモカイン受容体ファミリーに属するタンパク質は、ＨＩＶ－１膜融合を促進する生化学的特性を有する。しかしながら、上記の共受容体の大部分は、あまり効率的ではなく、通常はＣＤ４と共発現せず、ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２またはＳＩＶの特定の株のみで機能する。これらの代替共受容体のインビボでの関連性は確立されていない。
【0030】
いくつかの要因により、ＣＣＲ５は新たな抗レトロウイルス療法の魅力的な標的となる。ＣＣＲ５は、ＨＩＶ－１感染および発症における中心的な役割を果たし、ＣＣＲ５における天然に存在する変異は、ＨＩＶ－１感染および疾患の進行の防御を与える。最も著名なＣＣＲ５多型は、ＣＣＲ５（Ａ３２）のコード領域における３２ｂｐの欠失を含む。Ａ３２アレルは、細胞表面に到達しない非機能性受容体をコードする。１つの正常なＣＣＲ５遺伝子および１つの変異体ＣＣＲ５遺伝子を有する個体は、より低いレベルのＣＣＲ５を発現し、そのＴ細胞はインビトロでＲ５ウイルス感染に対して感受性が低い。Ａ３２ヘテロ接合体はウイルス負荷の減少およびＡＩＤＳへの進行の遅延を特徴とする穏やかな疾患の経過を経験する。これらの結果は、ＣＣＲ５の可用性を減少させることが、ウイルスの複製が低下させ、疾患の進行が遅くすることができるという概念を支持している。
【0031】
２つの変異型ＣＣＲ５遺伝子を有する個体は、北ヨーロッパ系の血統のかなりの割合を含む；この人口統計は、ＣＣＲ５を使用する病原体の以前のパンデミックを示唆している。そのような個体は、機能的ＣＣＲ５タンパク質を発現しない点で、ヒトＣＣＲ５「ノックアウト」を表す。まれな場合を除いて、これらの個体はＨＩＶ－１感染に耐性であり、それらのＴ細胞はインビトロでＲ５ウイルスに感染することができない。これらの知見は、ＨＩＶ－１感染におけるＣＣＲ５の中心的役割を強調している。実際、Ｒ５ウイルスは、ほぼすべての場合において伝染を媒介し、ほとんどの場合ＡＩＤＳへの進行を媒介することが現在知られている。
【0032】
重要なことに、ＣＣＲ５を欠く個体は正常な健康状態を享受し、明らかな免疫学的または他の欠陥を示さない。これは、ケモカインシグナル伝達経路の重複性およびＣＣＲ５の発現のかなり制限されたパターンを反映しているだろう。低レベルＣＣＲ５発現が平滑筋のような他の組織で報告されているが、ＣＣＲ５発現は、インビボでのＨＩＶ－１感染の主要標的である活性化Ｔ細胞およびマクロファージに主に限定されている。
【0033】
ＣＣＲ５ノックアウトマウスが生成され、ＣＣＲ５機能を無効にする効果についてさらなる洞察を提供する。ＣＣＲ５ノックアウトマウスは正常に発達し、表面的には健康であるが、特定の病原体による攻撃の際に免疫応答のわずかな変化が観察され得る。対照的に、ＣＸＣＲ４ノックアウトはマウスでは致命的な表現型であり、ヒトでは観察されていない。
【0034】
まとめると、これらの遺伝的解析は、ＣＣＲ５に基づく新しい治療アプローチを薬物標的として強く支持している。逆転写酵素のエラーが起こりやすい性質は、薬物耐性分離株の発達を促進する巨大な遺伝的多様性を生じさせ、ＨＩＶ－１の多重融合共受容体を利用する能力は、耐性への道を提供する。薬物耐性ウイルスは、市販されているすべての抗レトロウイルス薬について単離されているが、それにもかかわらず、適切な組み合わせで使用される場合には重要な治療上の利点をもたらす。したがって、薬物耐性ウイルスの潜在的な出現にもかかわらず、ＣＣＲ５標的薬物は、ＨＩＶ－１感染のための新たな処置パラダイムとして役立つ可能性がある。
【0035】
ＣＣＲ５の明らかに必須でないという性質は、ＣＣＲ５アンタゴニストがインビボで耐容性が良好であることを提案しているが、その存在下で免疫系が発達した個体においてＣＣＲ５を機能停止させる長期的な影響を決定するさらなる研究が必要である。かかる潜在的に有害な影響は、ＣＣＲ５に結合し、ＨＩＶ－１の結合を阻害するが、正常なＣＣＲ５機能を損なわない薬物の使用によって緩和され得る。そのような特性を有することが実証された１つの薬物ＣＣＲ５の生理学的活性を阻害しない濃度でＨＩＶ－１複製を効果的に遮断するヒト化抗ＣＣＲ５ ｍＡｂ ＰＲＯ１４０である。ＰＲＯ１４０は、抗ＨＩＶ活性について蛍光共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ）アッセイスクリーニングを用いて同定された。それは強力な抗ウイルス性であり、約４μｇ／ｍｌのＩＣ９０を有し、様々な主要標的細胞タイプを保護する。ＰＲＯ１４０の反復投与は、ｈｕ－ＰＢＬ ＳＣＩＤマウスモデルにおいてウイルス回避なしにＨＩＶ－１複製の延長された制御をもたらした。
【0036】
小分子ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＴＡＫ－７７９の同定に続いて、いくつかの他の小分子ＣＣＲ５アンタゴニストが同定されている。これらのうち４つは（ＳＣＨ－Ｃ、ＳＣＨ－Ｄ、ＵＫ－４２７，８５７、ＧＷ８７３１４０）、同様にＨＩＶ感染者の第１フェーズ研究を完了している。これらの薬剤の各々は、１０～１４日間の処置期間中、用量依存的にＨＩＶ－１ＲＮＡレベルの約ｌｏｇ１０平均減少を媒介した。予想通り、ウイルス負荷は、治療を中止した後のベースラインレベルに回復した。最も一般的な薬物関連の副作用は、神経性（頭痛、めまい）および胃腸（吐き気、下痢、鼓腸）であり、これらは用量制限ではなかった。 ＳＣＨ－Ｃを除いて、上記の薬剤のどれもがＱＴｃ間隔の臨床的に有意な変化を引き起こさなかった。
【0037】
健康な男性ボランティアにおけるＴＡＫ－７７９の後継化合物であるＴＡＫ－６５２の安全性、耐容性、薬物動態を評価するために、デュアル盲検、プラセボ対照、単独経口投与研究も実施した。ＴＡＫ－６５２溶液の単回投与は、安全で耐容性があると報告されている。
【0038】
全体として、これらの研究は、ＨＩＶ－１療法の標的としてのＣＣＲ５の予備的検証を提供する。小分子ＣＣＲ５アンタゴニストは、異なる薬物動態学的特性および代謝特性を有する別個の特許可能な化学系列を表すが、化合物は、ＣＣＲ５機能の阻害、ＣＣＲ５上の結合部位、耐性プロファイルおよび投薬レジメンにおいて多くの特性を共有する。これらの類似性は、小分子ＣＣＲ５アンタゴニストによって与えられる真の治療選択肢の数を制限すると考えられる。さらにＣＣＲ５機能の慢性的遮断の有害な結果が存在するかどうかが決定されており、ＨＩＶ－１療法に対する小分子ＣＣＲ５アンタゴニストの有用性は、第３フェーズ臨床研究における適切な安全性および有効性の実証によって確立されたままである。
【0039】
モノクローナル抗体治療
近年、モノクローナル抗体製品は、多様な疾患の状況において新しい標準の治療法を提供している。現在、いくつかのｍＡｂは、がん、自己免疫疾患、移植拒絶およびウイルス感染を含む適応について、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている。多くの場合、ｍＡｂは、小分子化合物にはない安全性、有効性および使い易いプロファイルを提供する。
近年、モノクローナル抗体製品は、多様な疾患の状況において新しい標準の治療法を提供している。現在、いくつかのｍＡｂは、がん、自己免疫疾患、移植拒絶およびウイルス感染を含む適応について、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている。多くの場合、ｍＡｂは、小分子化合物にはない安全性、有効性および使い易いプロファイルを提供する。
【0040】
ヒト化抗ＣＣＲ５ ｍＡｂ、ＰＲＯ１４０は、構造的、機能的および機構的に小分子ＣＣＲ５アンタゴニストとは異なり、したがってユニークなＣＣＲ５阻害剤クラスである。ＰＲＯ１４０は、ＣＤ４＋ＣＣＲ５＋細胞に対して生成されたマウスｍＡｂ、ＰＡ１４のヒト化バージョンである。ＰＲＯ１４０は、細胞の表面上に発現されたＣＣＲ５に結合し、インビトロおよびＨＩＶ－１感染のｈｕ－ＰＢＬ－ＳＣＩＤマウスモデルにおいてＣＣＲ５ケモカイン受容体活性に影響を及ぼさない濃度でＨＩＶ－１の侵入および複製を強力に阻害する。
【0041】
ＰＲＯ１４０および小分子ＣＣＲ５アンタゴニストとの間の重要な差異を表１に要約する。表１から明らかなように、発達中の小分子ＣＣＲ５アンタゴニストは、多くの特性を共有するが、ＰＲＯ１４０はこれらの小分子阻害剤とは明らかに異なる。２つのＣＣＲ５阻害剤クラスの相違は、ＰＲＯ１４０が、小分子ＣＣＲ５アンタゴニストとは基本的に異なり、多くの点で相補的な製品プロファイルを提供し得ることを明らかにする。実際、ＰＲＯ１４０は、ＨＩＶ－１感染を治療するための新規治療アプローチであり、小分子ＣＣＲ５アンタゴニストにかかわらずＨＩＶ－１治療において重要な役割を果たすことができる。
【0042】
【表1】
【0043】
ＰＲＯ１４０は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の治療として開発中のＣ－Ｃケモカイン受容体タイプ５（ＣＣＲ５）に対するヒト化ＩｇＧ４、κモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。ＰＲＯ１４０は、ＨＩＶ－１のＣＣＲ５細胞表面受容体のＥＣＬ２ドメインに向けられている。ＣＣＬ５分子のこのドメインの結合は、ウイルスおよび細胞膜の融合前の細胞表面へのウイルス結合の最終フェーズを妨害することによってウイルス侵入を妨害する。したがって、ＰＲＯ１４０はウイルス侵入阻害剤であり、健康な細胞をウイルス感染から保護することを目的とした新しいクラスのＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療に属する。ＰＲＯ１４０は、ＨＩＶが細胞に侵入するために用いる分子ポータルであるＣＣＲ５に対するヒト化モノクローナル抗体である。現在のＴＳ試験に先立ち、ＰＲＯ１４０は、４つのフェーズ１／１ｂおよび２つのフェーズ２ａ臨床試験の対象であり、ＨＩＶに感染したヒト対象におけるＨＩＶウイルス負荷を有意に減少させる能力を示した。
【0044】
臨床研究は、ＰＲＯ１４０がＨＩＶ共受容体ＣＣＲ５を効果的に遮断することを実証しており、これまでの臨床試験の結果は正常な細胞機能に影響しないことを示している。すなわち、ＰＲＯ１４０は１）免疫機能を阻害することなくＨＩＶ複製を停止する、２）抗ウイルス活性および忍容性を延長する、３）あらゆるＨＩＶ薬物と比較して異なる耐性プロファイルを有する、４）毒性を有さない（今日のＨＩＶ薬物のすべてとは異なり）、および、５）ＦＤＡファーストトラック薬候補として指定されている。フェーズ1およびフェーズ２ａの臨床結果は、（１１０人以上の患者のデータに基づく）ＰＲＯ１４０は今日、１回の注射で市場のあらゆるＨＩＶ医薬品よりも優れた、または良好なウイルス負荷抑制を提供することを示す。
【0045】
ヒト化ＰＲＯ１４０抗体の重鎖および軽鎖をコードする核酸は、ＡＴＣＣに寄託されている。具体的には、ｐＶＫ－ＨｕＰＲ０１４０、ｐＶｇ４－ＨｕＰＲ０１４０（ｍｕｔＢ＋Ｄ＋Ｉ）およびｐＶｇ４－ＨｕＰＲ０１４０ ＨＧ２と称するプラスミドは、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ４０９７、ＰＴＡ４０９９およびＰＴＡ４０９８のもとで、２００２年２月２２日にバージニア州マナッサスの米国２０１０８にブダペスト条約の要件に従って寄託された。American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）は現在、10801 University Boulevard、Manassas、VA 20110-2209にある。
【0046】
ＰＲＯ－１４０は、安全性、忍容性、薬物動態および薬力学に関する第１フェーズおよび第２フェーズ研究において、ＨＩＶ－１感染個体に静脈内または皮下投与されている。この薬物は、０．５～５ｍｇ／ｋｇの単回投与または３２４ｍｇまでの３回の週用量までの投与後に耐容性が良好であった。３２４ｍｇの単回皮下投与では、血漿ＨＩＶ－１ＲＮＡレベルが約１．０ｌｏｇ１０に低下した。ＰＲＯ１４０のこの用量の反復的な週１回の投与は、約１．５ｌｏｇ１０の血漿ＨＩＶ－１ＲＮＡレベルの低下と関連している。ＨＩＶ－１の臨床分離株についてのＩＣ５０を上回るＰＲＯ１４０の血清濃度は、３２４ｍｇの単回投与後少なくとも２週間維持される。血漿ＨＩＶ－１ＲＮＡレベルは、ＰＲＯ１４０が血漿およびおそらく他のコンパートメントから除去されるためベースラインレベルまで上昇する。
【0047】
本出願人は、ＰＲＯ１４０ ＩｇＧ４抗体が、副作用がはるかに少なく、ずっと低い毒性であり、よりよい患者の遵守をもたらし、初回投与時のウイルス負荷低下が他のどのＨＩＶ薬物よりも優れているという点で、今日の全てのＨＩＶ療法よりも優れていることを提出する。したがって、ＰＲＯ１４０抗体は強力な抗ウイルス剤であるようであり、現在使用されている毎日の薬物療法と比較して潜在的に副作用が少なく、投与頻度が少なくなる可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【0048】
【0049】
【図9】図９は、図８Ａの代替バージョンであり、ＨＩＶ－１ＲＮＡ（Ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ）のベースラインからの平均変化（ＩＴＴ対象）および週１回または隔週投与の単独療法としてのＰＲＯ１４０の使用に関するデータを提供する。図９は、プラセボ（整形されたマーカーなしのライン）、週に１６２ｍｇ（正方形のマーカーのあるライン）、週に３２４ｍｇ（円のライン）および隔週で３２４ｍｇ（三角のライン）の差異を示しており、これらの投薬レジームのそれぞれについて提供された領域を埋めて、効果の差を強調している。
【図10A-10D】図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃおよび１０Ｄは、皮下ＰＲＯ１４０で処置した対象におけるＣＤ４＋細胞数の変化を提供する。図１０Ａは、プラセボの効果を示す。図１０Ｂは、１、８、１５日目に１６２ｍｇを毎週投与した場合の効果を示す。図１０Ｃは、８日目にプラセボを投与した１日目および１５日目に隔週投与した３２４ｍｇの効果を示す。図１０Ｄは、１日目、８日目、および１５日目に、毎週投与した３２４ｍｇの効果を示す。
【0050】
詳細な説明
本発明者らは、ＨＩＶ患者におけるＴＳ研究および拡張ＴＳ研究から肯定的な結果を達成した。最初のＴＳ試験は、４０人の対象における抗レトロウイルス（ＡＲＴ）療法の併用で安定した患者におけるウイルス抑制の維持のためのＰＲＯ１４０単独療法の有効性、安全性および忍容性を評価するために設計された。対象は、毎日の経口抗レトロウイルス療法からＰＲＯ１２０単独療法（毎週のＳＣ注射）に１２週間まで移行した。ウイルス抑制を維持することができた最初のＴＳ試験の対象は、拡張試験の下で最大６０週間までＰＲＯ１４０単独療法を継続することができた。
本発明者らは、ＨＩＶ患者におけるＴＳ研究および拡張ＴＳ研究から肯定的な結果を達成した。最初のＴＳ試験は、４０人の対象における抗レトロウイルス（ＡＲＴ）療法の併用で安定した患者におけるウイルス抑制の維持のためのＰＲＯ１４０単独療法の有効性、安全性および忍容性を評価するために設計された。対象は、毎日の経口抗レトロウイルス療法からＰＲＯ１２０単独療法（毎週のＳＣ注射）に１２週間まで移行した。ウイルス抑制を維持することができた最初のＴＳ試験の対象は、拡張試験の下で最大６０週間までＰＲＯ１４０単独療法を継続することができた。
【0051】
ＰＲＯ１４０の研究、およびその治療のための使用はいくつかの先行研究を基礎としており、そのいくつかは以前の刊行物および特許出願で様々な程度に開示されている。これらの先行研究には、早期無症候性ＨＩＶ感染、Ｒ５ ＨＩＶ－１のみ検出可能、および１２週間抗レトロウイルス治療を受けていない対象におけるランダム化、デュアル盲検プラセボ対照研究が含まれる。対象（ｎ＝３９）をランダム化して０．５、２または５ｍｇ／ｋｇの用量でプラセボまたはＰＲＯ１４０の単回ＩＶ注入を受けた。
【0052】
この研究では、男性３１人、女性８人が登録された。ベースライン時の年齢、ＣＤ４＋細胞数およびＨＩＶ－１ＲＮＡの中央値は、それぞれ４０．３歳、４８４細胞／μＬおよび２６，９００コピー／ｍＬであった。ベースライン特性は、異なる処置群について同様であった。ＰＲＯ１４０は、強力、迅速、長期および用量依存性の抗ウイルス活性を示した（図４および図５）。単一の５ｍｇ／ｋｇ用量は、ウイルス負荷を平均１．８３ｌｏｇ１０減少させた（図６）。これらの減少は、ＨＩＶ－１薬の１回投与後に報告された最大の抗ウイルス効果である［Ｊａｃｏｂｓｏｎ ＪＭ、２００８］。５ｍｇ／ｋｇ群では、１ｌｏｇ１０を超える平均ウイルス負荷低下が処置後２～３週間持続した（図６）。
【0053】
処置後のＰＲＯ１４０に対するＲ５ウイルス感受性の変化はなかった。全ての対象は、第１世代のＴＲＯＦＩＬＥ（登録商標）アッセイにおいて、スクリーニング時にＲ５のみのウイルスを有していた。２つの例外を除いて、Ｒ５のみのトロピズムの結果は、他のすべての時点ですべての対象において観察された：プラセボ対象の９人のうちの１人（１１％）は、ベースラインおよびその後のすべての時点でデュアル／混合ウイルスを有しており、自発的で安定した切り替えを反映していた。３０人のうちの１人（３％、０．５ｍｇ／ｋｇ群）は、８日目にデュアル／混合トロピズム結果を示し、その日の終わりを含む他のすべての時点でＲ５のみの結果を示した。デュアル／混合ウイルスのクローン分析は、処置後のデュアル／混合ウイルスへのＲ５ウイルスの変異ではなく、既存の検出されなかったウイルスの増殖を反映することを明らかにした。したがって、強力で長期間のウイルス抑制にもかかわらずＰＲＯ１４０に対するウイルス耐性の顕著な発達は認められず、続いて薬物のゆっくりとした排除が観察された。単独療法の１週間以内に他のクラスのＨＩＶ－１薬物に対する耐性が生じ得ることを考えると、ＰＲＯ１４０がインビボでウイルス耐性に対して高いバリアを提示することが示されている。
【0054】
図６は、ＩＶ注入後のＰＲＯ１４０の平均血清濃度を示す。投与量の増加に伴って血清レベルが上昇した。時間ゼロから無限大（ＡＵＣ∞）までの平均曲線下面積（ＡＵＣ）は、０．５、２および５ｍｇ／ｋｇ群で１１．１、７４．３および２７８ｍｇ×日／Ｌであった。２つの最高用量群において、平均血清半減期は３．５～３．９日であった。さらに、ＰＲＯ１４０は、循環リンパ球上のＣＣＲ５を２～４週間にわたって有意にマスキングした。ＰＫおよび受容体占有率のデータは、抗ウイルス効果の持続期間とほぼ一致した。図６は、処置群による経時的な平均血清濃度を示す。誤差バーは標準偏差を示す。平均血清半減期は、２ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ投与群でそれぞれ３．９日および３．５日であった。
【0055】
静脈内ＰＲＯ１４０は、一般的に耐容性が良好であった。薬物に関連する重篤な事象または用量制限の毒性は観察されなかった。最も一般的な有害事象（頭痛、リンパ節症、下痢、および疲労）は、プラセボおよびＰＲＯ１４０投与群にわたって同様の頻度で観察された。ＱＴｃ間隔または他の心電図パラメーターに有意な効果はなく、顕著な検査所見はなかった。循環系からのＣＤ４＋またはＣＣＲ５＋細胞の損失または枯渇はなかった。５ｍｇ／ｋｇの用量では、ベースラインからのＣＤ４＋細胞数の増加傾向が見られ、８、１５および２２日目にそれぞれ＋１２９、＋９６および＋８３細胞／μＬの平均変化が観察された。
【0056】
ＰＲＯ１４０ ２３０１の別の先行研究は、ＨＩＶ－１に感染した男性および女性の３０人における成人対象での多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群試験であった。対象は３つの群の１つに無作為に割り付けられ（Ｎ＝１０／群）、それぞれ３つの処置のうちの１つを受けた：（ｉ）３０分間のＩＶ注入による５ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ用量；（ｉｉ）３０分間のＩＶ注入による１０ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ用量；（ｉｉｉ）３０分間のＩＶ注入による単回プラセボ投与。この試験の目的は、ＩＶ注入によって投与されたＰＲＯ１４０のＰＫおよびＰＤの評価および特徴付け、新しい用量レベルでの有効性の評価およびＰＲＯ１４０の単回用量の安全性および忍容性の評価であった。
【0057】
全てのＰＲＯ１４０処置対象は、ウイルス負荷において１０倍以上の減少を示した（平均最大ｌｏｇ１０減少は、処置群については１．８３、プラセボについては０．３２であった）（図７）。５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの両方の用量は、好ましい忍容性を示し、用量制限毒性は観察されなかった。５および１０ｍｇ／ｋｇの両方の投与による処置後２９日間、高いレベルの受容体占有率（検出された細胞数の＞８５％の減少）が観察された。
【0058】
皮下投与を含むさらに別の先行研究では、ＰＲＯ１４０をＨＩＶ感染対象において試験した。試験は、早期無症候性ＨＩＶ感染、Ｒ５ ＨＩＶ－１のみ検出可能、および１２週間抗レトロウイルス療法なしの対象におけるランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験であった（ｎ＝４４）。プラセボ（ｎ＝１０）および３つのＰＲＯ１４０の用量を調べた：毎週１６２ｍｇを３週間（ｎ＝１１）、毎週３２４ｍｇを３週間（ｎ＝１１）、隔週３２４ｍｇ（隔週）の２回投与（ｎ＝１２）。対象は、最終用量後４４日間追跡した。この試験では、男性４０人、女性４人が参加した。ベースライン時の年齢、体重、ＣＤ４＋細胞数およびＨＩＶ－１ＲＮＡの中央値は、それぞれ４２．３歳、７９．１ｋｇ、４１０細胞／μＬおよび２０，０００コピー／ｍＬであった。
【0059】
ベースライン特性は、異なる処置群について同様であった。強力な用量依存性および統計的に有意な抗ウイルス活性が観察された（図８Ａ、図８Ｂおよび図９）。ウイルス負荷の平均１．６５ｌｏｇ１０減少をもたらし、他の用量群についても、有意な減少が観察された（図８Ａ）。３２４ｍｇの用量の間にウイルスのリバウンドはなく、抗ウイルス効果は最終用量後１週間持続した（図９）。試験は、ＨＩＶ－１感染のために長時間作用し、自己投与可能な薬物コンセプトの最初の抗ウイルス証明を確立した。
【0060】
皮下ＰＲＯ１４０は、局所的および全身的に一般的に良好な耐容性を示した。明らかな用量関連の毒性パターンはなかった。最も一般的な有害事象（下痢、頭痛、リンパ節腫脹および高血圧）は軽度から中等度および自己解決型であった。これらの事象は、ＨＩＶ感染によく見られ、プラセボ群およびＰＲＯ１４０処置群において同様の頻度で報告されている。投与部位反応は、軽度で一時的であり、対象の一部で観察された。ＰＲＯ１４０（図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃおよび１０Ｄ）で処置した対象におけるＣＤ４＋細胞数の増加傾向が見られた。その促進的な抗ウイルス性および耐容性プロファイルおよび毎週の自己投与の利便性に基づいて、ＳＣ ＰＲＯ １４０はさらなる臨床開発のために選択された。
【0061】
図１０Ａ、図１０Ｂ、図１０Ｃおよび図１０Ｄに示すように、対象（群当たりｎ＝１０～１２）をランダム化して毎週プラセボを（１日目、８日目、１５日目）、１６２ｍｇのＰＲＯ１４０を（１日目、８日目、１５日目）、３２４ｍｇのＰＲＯ１４０を（１日目、８日目、１５日目）を与えた。ＣＤ４＋細胞数を経時的に測定し、ベースラインからの中央値変化を各処置群について決定した。
【0062】
１２週間までの排他的ＰＲＯ１４０単独療法を含むフェーズ２ｂＴＳ試験
最初のフェーズ２ｂ治療代替研究は、薬物休暇を取るための患者の現在の薬物療法を代替するための、完全ヒト化モノクローナル抗体であるＰＲＯ１４０の週１回注射の潜在力を調査することを目的とした。この研究では４０人の患者を２つのコホートに登録し、最初の安全性および有効性のデータに基づいて、最初のコホートは１２人の患者とし、その後２８人の患者の第２のコホートが登録された。全ての潜在的な研究患者は、スクリーニングされ、登録のためには細胞侵入および感染のための共受容体ＣＣＲ５を使用するウイルスのタイプ「Ｒ５」でＨＩＶ陽性でなければならない。他の共受容体であるＣＸＣＲ４を使用するＨＩＶ株「Ｘ４」を有する患者は、ＰＲＯ１４０がこれらの患者に有効でないため除外された。フェーズ２ｂ試験の各患者は、最初の週は通常の薬物療法プラスＰＲＯ１４０を継続し、その後はＰＲＯ１４０単独療法の１２週間まで追跡した。
最初のフェーズ２ｂ治療代替研究は、薬物休暇を取るための患者の現在の薬物療法を代替するための、完全ヒト化モノクローナル抗体であるＰＲＯ１４０の週１回注射の潜在力を調査することを目的とした。この研究では４０人の患者を２つのコホートに登録し、最初の安全性および有効性のデータに基づいて、最初のコホートは１２人の患者とし、その後２８人の患者の第２のコホートが登録された。全ての潜在的な研究患者は、スクリーニングされ、登録のためには細胞侵入および感染のための共受容体ＣＣＲ５を使用するウイルスのタイプ「Ｒ５」でＨＩＶ陽性でなければならない。他の共受容体であるＣＸＣＲ４を使用するＨＩＶ株「Ｘ４」を有する患者は、ＰＲＯ１４０がこれらの患者に有効でないため除外された。フェーズ２ｂ試験の各患者は、最初の週は通常の薬物療法プラスＰＲＯ１４０を継続し、その後はＰＲＯ１４０単独療法の１２週間まで追跡した。
【0063】
ＰＲＯ１４０単独治療で８週間の補充療法を受けた後、患者の半分（６人）が成功を収めた。このフェーズ２ｂの調査では、患者の安全を確保し、有効性を評価するために、独立したデータ安全監視委員会（ＤＳＭＢ）による監視が必要であった。ＤＳＭＢは、１２人の患者の最初のコホートからの暫定臨床試験結果データをレビューするために会合し、３週間の治療後に有害反応または副作用は認められなかった。その後、ＤＳＭＢは、４０人の患者の研究を完了するために、次の２８人の患者コホートの登録を行って研究を進めることを全会一致で勧告した。
【0064】
図１１に見られるように、ＰＲＯ１４０単独療法の４週間後、患者はウイルス学的応答の欠如を経験せず、１００％の患者は４週間の単独療法に合格した。患者の半数は、単独療法の８週間後にウイルス負荷を抑制した。しかしながら、６人の患者はウイルス学的に応答の欠如を経験した。これらの「失敗」のうちの最初のものは、薬物の失敗ではなく、患者の資格スクリーニングの失敗であることが記録されている。出願人は、これが他の失敗の原因であると考えている。３週間の単独療法では３例、１週間の単独療法では６週間後に失敗し、８週間の単独療法では１例の追加的な患者不全が生じた。
【0065】
ＴＳ治験の中間結果は、８週間の単独療法の後、６人の患者にウイルス学的応答の欠如を示さなかった。ウイルス学的応答の欠如を有する６人の患者のうち、これらを再検査し、２人がデュアル混合ウイルスを有することが確認された。したがって、２人のデュアル混合ウイルス患者を除いて、１０人の患者のうち６人（６０％）は、単独療法の８週間後にウイルス負荷抑制を受けたのに対して、過去の対照ではほぼ０％であった。単独療法の１０週間後、５人の患者はウイルス学的応答の欠如を経験しなかった。１１週間の単独療法の後、７人の患者がウイルス学的応答の欠如を経験し、これらの患者のうち少なくとも２人が再検査に基づいて排除され、デュアル混合ウイルスの存在が確認された。
【0066】
ＤＳＭＢは、２週間の単独療法の後に最初の会合を開き、安全性および有効性に関連する懸念がないため、研究に参加するための２８の対象の第２コホートの登録をクリアした。ＤＳＭＢは、６週間の単独療法後に第２回会合を開き、その時点で安全性の問題は観察されなかったことに同意した。
【0067】
フェーズ２ｂ試験のための１つの包含基準は、各患者が登録前の１２ヶ月間、検出不可能なウイルス負荷を有することを必要とした。Ｒ５ウイルスのみを有するＨＩＶ患者のみがＰＲＯ１４０から恩恵を受けることができるので、各患者は試験に登録する前にＤＮＡ ＴＲＯＦＩＬＥ（登録商標）試験を受ける必要がある。しかしながら、この試験は、ウイルス負荷が検出されない患者では約５０％しか正確ではない。したがって、本出願人はこれまでに観察された不正確なＴＲＯＦＩＬＥ（登録商標）スクリーニングのために多数のウイルスのリバウンドを観察することを予期していた。ウイルス負荷のリバウンドを示した５人の患者のうち、少なくとも１人の患者が再検査され、試験結果は患者が「デュアル／混合トロピック」ＨＩＶ－１ウイルスを有し、研究から除外されるべきであると結論付けた。本出願人は、検出できないウイルスの患者を有する、Ｒ５排他的ウイルスのより正確なスクリーニング試験を開発する可能性を検討している。
【0068】
ＰＲＯ１４０皮下注射を伴うＴＳは、１週間に１回、２週間に１回および／または１ヶ月に１回の投与を含み得る。考えられるＴＳシナリオには、例えば、ＨＡＡＲＴによる５ヶ月の処置の後のＰＲＯ１４０による１ヶ月処置、またはＨＡＡＲＴによる４ヶ月の処置の後のＰＲＯ１４０による２ヶ月の処置、またはＨＡＡＲＴによる３ヶ月の処置の後のＰＲＯ１４０による３ヶ月の処置が含まれる。ＰＲＯ１４０は、特定の患者にとって新しいベースラインケア、または永続的または半永久的な解決策になることも考えられる。特定の患者のために、新しいベースラインケア、または永続的または半永久的な解決策になることも考えられる。すなわち、ＰＲＯ１４０による治療変電所は、特定の患者に対して断続的または一時的療法選択肢とは対照的に、恒久的または半永久的な治療法を提供することができる。
【0069】
第１および第２フェーズ２ｂＴＳ研究
上述の第１フェーズ２ｂＴＳ試験は、以下のプロトコールに基づいて行った。ＴＳ試験は、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）感染の適応であった。ＴＳ試験には４０人の患者が参加し、１４週間の長さであり、患者のウイルス負荷は毎週検査された。この試験に登録された患者は、試験１日目にウイルス負荷が検出できなかった（ウイルス負荷＜５０）。試験に参加した患者は、ＰＲＯ１４０およびＨＡＡＲＴレジメンの薬物を最初の週に摂取した後、ＰＲＯ１４０のみを摂取した。研究中の患者の失敗は、ウイルス負荷（ＶＬ）が＞４００で２回測定された場合に起こると判定された。
上述の第１フェーズ２ｂＴＳ試験は、以下のプロトコールに基づいて行った。ＴＳ試験は、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）感染の適応であった。ＴＳ試験には４０人の患者が参加し、１４週間の長さであり、患者のウイルス負荷は毎週検査された。この試験に登録された患者は、試験１日目にウイルス負荷が検出できなかった（ウイルス負荷＜５０）。試験に参加した患者は、ＰＲＯ１４０およびＨＡＡＲＴレジメンの薬物を最初の週に摂取した後、ＰＲＯ１４０のみを摂取した。研究中の患者の失敗は、ウイルス負荷（ＶＬ）が＞４００で２回測定された場合に起こると判定された。
【0070】
第一の目的は、抗レトロウイルス療法の併用で安定した患者における抗レトロウイルス療法の置換後のウイルス抑制の維持に対するＰＲＯ１４０単独療法の有効性を評価することであった。試験の第２の目的は、抗レトロウイルス療法の併用で安定した患者における抗レトロウイルス療法の代替後の臨床安全性および耐容性パラメーターを評価することであった。
【0071】
一次有効性エンドポイントは、ＰＲＯ１４０単独療法を開始した後のウイルス学的応答の欠如であり、少なくとも３日間に分離された４００コピー／ｍｌ以上の２つの連続ＨＩＶ－１ＲＮＡレベルとして定義された。２次有効性エンドポイントには以下の項目が含まれていた：（１）１４週間またはそれ以前にＰＲＯ１４０単独療法を開始した後の参加者の割合（２）１４週間の処置期間内の各来院時のウイルス負荷（ＨＩＶ－１ＲＮＡレベル）の平均変化；（３）１４週間の処置期内におけるウイルス負荷（ＨＩＶ－１ＲＮＡレベル）の平均変化；（４）１４週間の処置期間内の各来院時のＣＤ４細胞数の平均変化；（５）１４週間の処置期間内のＣＤ４細胞数の平均変化；および（６）任意のＱＯＬメトリックスの変化。
【0072】
安全性評価には、以下が含まれた：（１）試験参加者によって評価されるＰＲＯ１４０の反復皮下投与の忍容性（Visual Analogue Scaleを使用）および注射部位反応の研究者評価；（２）ＤＡＩＤＳ有害事象尺度によって定義されたグレード３または４の有害事象の頻度；（３）重篤な有害事象の頻度。
【0073】
試験デザインは、抗レトロウイルス療法の併用で安定した患者のウイルス抑制の維持のためのＰＲＯ１４０単独療法の有効性、安全性および忍容性を評価するためにデザインされたフェーズ２ｂの多施設試験であった。適切な安全監視を容易にするために、この研究では患者の登録をずらした。リードコホートには１２人の対象が含まれていた。別の２８人の対象の登録は、独立したＤＳＭＢの承認後に開始された。同意した患者は、抗レトロウイルス療法レジメンからＰＲＯ１４０単独療法に１２週間移行した。ＰＲＯ１４０を用いた全治療期間は最大１４週間であり、研究処置の開始時に既存のレトロウイルスレジメンおよびＰＲＯ１４０の１週間の重複を伴い、ウイルス学的応答の欠如を経験していない対象でもまた処置終了時に１週間重複する。
【0074】
ＰＲＯ１４０は週に３５０ｍｇの皮下注射として１４週間まで投与された。ＰＲＯ１４０の３５０ｍｇの皮下注射を２回投与した。試験参加者は、ＰＲＯ１４０単独療法の開始後、毎週ウイルスのリバウンドについてモニターされ、血漿ＨＩＶ－１ＲＮＡレベルが少なくとも３日間隔てた２回の連続した血液採取で４００コピー／ｍｌを超えた場合、以前の抗レトロウイルスレジメンを再開した。
【0075】
この研究は、スクリーニングフェーズ、処置フェーズおよびフォローアップフェーズという３つのフェーズを有していた。スクリーニングフェーズ（４２日まで）は、対象が研究の処置フェーズに進む資格があるかどうかを決定するために設計された。このフェーズは、適格性を決定するために設計された一連のスクリーニング評価から構成される。対象からの書面によるインフォームドコンセントは、いずれかのプロトコール特有手順の実施前に、研究者または適切な資格を有する個人によって得られた。
【0076】
処置フェーズ（最長１４週間）は、スクリーニング来診時に収集された検査サンプルの結果の評価から始まった。スクリーニング来診から集められたデータごとに、すべての資格基準を満たした対象は治療に適格であった。資格基準を満たさなかったすべての対象は、スクリーニング不合格とみなされ、それ以上評価することなく試験を終了した。最初の診察はスクリーニング来診から４２日以内に行われた。対象となる対象は、毎週（±３日）、またはウイルス学的応答の欠如のいずれかが最初に起こるまで、最大１４回まで受けた。処置フェーズの間の来診はＴ１、すなわち最初の処置の日から開始され、その後の毎週の来診（±３日）が行われた。
【0077】
各週の有効性評価には、ウイルス負荷およびＣＤ４細胞数の評価が含まれていた。安全性評価は、各治療およびフォローアップ来診時の身体検査、実験室、および有害事象評価で構成されていた。研究処置（ＰＲＯ１４０皮下（ＳＣ）注射）は、免許を有する医療専門家（ＭＤ、ＤＯ、ＰＡ、ＬＰＮ、ＬＶＮ、ＮＰまたはＲＮ）によって実施された。
【0078】
ウイルス学的応答の欠如が発生した場合または対象が研究処置の中止のための他の基準を満たしている場合、全ての研究対象は、１４週間の処置フェーズの終了の１週間前または期間中に以前の抗レトロウイルス療法を再開するように設定された。処置フェーズ中の任意の時点でウイルス学的応答の欠如（少なくとも３日までに≧４００コピー／ｍｌの２つの連続したＲＮＡレベルとして定義される）を経験した対象は、ウイルス学的応答の欠如（ＶＦ）アセスメントにアクセスし、その後、処置フェーズを終了して、研究のフォローアップフェーズに入る。ＶＦを経験しなかった対象は、１４週間の処置フェーズの終わりに研究のフォローアップフェーズに入るように設定された。
【0079】
フォローアップフェーズの期間は、処置フェーズの間に対象がＶＦを経験したか否かに基づいて決定された。ＶＦを経験した対象は、ウイルス抑制が達成されるまで（すなわち、血漿ＨＩＶ－１ＲＮＡレベルが５０コピー／ｍＬに戻るまで）４週間ごとにフォローアップされた。１４週間の治療期間の終了時にＶＦを経験しなかった対象は、２週間ごとに合計４週間フォローアップした。
【0080】
最初の予定された処置期間は、以下のものを含んでいた：４２日までのスクリーニングフェーズおよび１４週間±の許容ウインドウの処置フェーズ（毎週最大１４回（±３日））。処置フェーズの後、ＶＦを有する対象のフォローアップフェーズは、ウイルス抑制が達成されるまで継続し、ＶＦなしの対象については、４週間継続した。したがって、総研究期間は２４週間であり、ＶＦを有する対象の追加のフォローアップ時間を含まない。
【0081】
フェーズ２ｂ試験に含めるには、潜在的な対象は、試験への登録のための以下の基準のすべてを満たす必要があった：（１）≧１８歳の男性および女性；（２）過去１２ヶ月間の抗レトロウイルス療法の安定性；（３）スクリーニング来診前およびスクリーニング来診と最初の処置来診との間の最後の４週間以内に抗レトロウイルス療法の変化なし；（４）対象が、考慮すべき２つ以上の潜在的代替抗レトロウイルスレジメンの選択肢を有する；（５）ＴＲＯＦＩＬＥ（登録商標）ＤＮＡアッセイによって決定されたスクリーニング来診時の専用ＣＣＲ５－トロピックウイルス；（６）ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ－１）によって決定されたスクリーニング来診時の血漿ＨＩＶ－１ＲＮＡ＜１００コピー／ｍＬ、定量ＲＮＡ（Abbott RealTime）;（７）スクリーニング来診前の最後の１２ヶ月以内に検出可能なウイルス負荷（ＨＩＶ－１ＲＮＡ＜５０コピー／ｍｌ）が記録されていない；
【0082】
（８）２００細胞／ｍｍ３＞の最下点ＣＤ４細胞数（９）先行する６ヶ月間およびスクリーニング来診時における＞３５０細胞／ｍｍ３のＣＤ４細胞数；（１０）
スクリーニング時の実験室値が、ａ．絶対好中球数≧１０００／ｍｍ３、ｂ．ヘモグロビン（Ｈｂ）≧１１．５ｇｍ／ｄＬ（男性）または≧１０．５ｇｍ／ｄＬ（女性）、ｃ．血小板≧１２５，０００／ｍｍ３、ｄ．白血球（ＷＢＣ）≧３０００／ｍｍ３、ｅ．血清アラニントランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ／ＡＬＴ）＜５×正常の上限（ＵＬＮ）、ｆ．血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ／ＡＳＴ）＜５×ＵＬＮ、ｇ．アタザナビルを受けている対象および重大な肝疾患の他の証拠がない場合を除いてビリルビン（合計）＜２．５×ＵＬＮ、およびｈ．クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ；（１１）スクリーニング来診時に臨床的に正常な休息１２誘導心電図、または異常である場合、主任研究者によって臨床的に有意でないとみなされる。
スクリーニング時の実験室値が、ａ．絶対好中球数≧１０００／ｍｍ３、ｂ．ヘモグロビン（Ｈｂ）≧１１．５ｇｍ／ｄＬ（男性）または≧１０．５ｇｍ／ｄＬ（女性）、ｃ．血小板≧１２５，０００／ｍｍ３、ｄ．白血球（ＷＢＣ）≧３０００／ｍｍ３、ｅ．血清アラニントランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ／ＡＬＴ）＜５×正常の上限（ＵＬＮ）、ｆ．血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ／ＡＳＴ）＜５×ＵＬＮ、ｇ．アタザナビルを受けている対象および重大な肝疾患の他の証拠がない場合を除いてビリルビン（合計）＜２．５×ＵＬＮ、およびｈ．クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ；（１１）スクリーニング来診時に臨床的に正常な休息１２誘導心電図、または異常である場合、主任研究者によって臨床的に有意でないとみなされる。
【0083】
（１２）男女ともに、妊娠可能性のある患者とその両親は、研究期間中適切な避妊方法（避妊薬、バリア、または禁欲）を使用することに同意しなければならない（妊娠の可能性がない女性および断種された男性は除く）。
【0084】
妊娠可能性のある女性は、スクリーニング来診時に陰性の血清妊娠検査を受け、試験薬物の初回投与を受ける前に陰性の尿妊娠検査を受けなければならない；および（１３）ＳＣ医薬品の使用、対象評価の完了、予定された診療所来診への出席、書面によるインフォームドコンセントを示すことによって証明されたすべてのプロトコール要件の遵守を含む、研究のすべての側面に進んで参加できる。
【0085】
以下のいずれかの基準を満たす潜在的な対象に適用される除外基準は、登録から除外される：（１）スクリーニング来診時のＴＲＯＦＩＬＥ（登録商標）ＤＮＡ Ａｓｓａｙにより決定されたＣＸＣＲ４トロピックウイルスまたはデュアル／混合（Ｒ５Ｘ４）ウイルス；（２）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の存在によって現れるＢ型肝炎感染；（３）１９９３年疾病防除センター（ＣＤＣ）ＡＩＤＳサーベイランスの定義に基づく、いずれかの後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）決定疾患；（４）検査室検査値≧４級ＤＡＩＤＳ検査室異常；（５）妊娠中、授乳中、または授乳中の女性または研究中に妊娠する予定の女性；（６）最初の試験用量の１４日前に７日間連続して３８．５℃（１０１．３０Ｆ）以上の説明できない体温；（７）体重が３５ｋｇ以下の対象；（８）アナフィラキシーの病歴；（９）出血障害または抗凝固剤療法の患者の病歴；（１０）ＰＲＯ１４０を含む任意の侵入、付着、ＣＣＲ５共受容体、または融合阻害剤の事前の使用；（１１）スクリーニング来診の３０日以内または試験中の実験的薬物試験への参加；（１２）試験薬物または賦形剤に対する任意の既知のアレルギーまたは抗体；
【0086】
（１３）次のいずれかの処置：ａ．スクリーニング来診の３０日前または試験中の放射線または細胞傷害性化学療法、ｂ．スクリーニング来診の６０日前または試験中の免疫抑制剤、ｃ．スクリーニング来診の６０日前または試験中の、既知の抗ＨＩＶ活性（すなわち、ヒドロキシ尿素、フォスカーネット）を有する免疫調節剤（例えば、インターロイキン、インターフェロン）または薬剤、ｄ．スクリーニング来診の３０日前または試験中に経口または非経口のコルチコステロイドの投与。
【0087】
しかしながら、慢性ステロイド療法＞５ｍｇ／日の対象は、以下の例外を除いて除外され（ｉ）置換用量（例えば、プレドニゾン≦５ｍｇ／日）での慢性全身性コルチコステロイドの対象は除外されず、（ｉｉ）吸入、経鼻または局所ステロイドの対象は除外されない；（１４）物質依存または薬物乱用のいずれか、またはプライマリケア提供者および／またはサイト調査者の意見で、対象が試験要件をうまく完了するのを妨げるいずれかの状態の病歴がない（例えば、医学的、心理的、または精神医学的）；および（１５）研究者の判断で、検査の順守または安全性／有効性を評価する能力を潜在的に危うくするいずれかの他の臨床状態。
【0088】
試験で使用された少なくとも４０人の対象のサンプルサイズは、研究目的に合致した臨床的に意味のある記述的結果を提供するのに十分であるとみなされた。処置の意図（Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ））集団は、少なくとも１用量のＰＲＯ１４０を有し、ウイルス負荷のための少なくとも１つの事後有効性評価を有する対象のセットとして定義された。プロトコールごとの集団（ＰＰ）は、ＩＴＴの集団要件を満たし、主要なプロトコール違反には関連していない対象の集合として定義された。この集団は、データベースがロックされる前に識別された。ＰＰ集団は、プライマリおよびセカンダリエンドポイントの分析のための主要な分析集団となる。安全集団は、ＰＲＯ１４０の少なくとも１回の投与を受けたすべての対象として定義された。この集団は、安全性パラメーターの分析に使用される。
【0089】
計画された有効性のための中間分析（ＩＡ）はなかった。最初の１２人の対象がＰＲＯ１４０で４週間、８週間および１４週間の治療を完了した後、または処置が中止されるまでのいずれか早い時点で、安全のために３回のＩＡが実施された。最初の１４人の対象がＰＲＯ１４０で４週間、８週間および１４週間の治療を完了するか、または処置が中止されるまでのいずれか早い時点で、２８人の対象の第２コホートについて安全性ＩＡの３件が実施された。
【0090】
有効性分析。プライマリおよびセカンダリエンドポイントの主な分析はＰＰ集団で実施され、ＩＴＴ集団は支持的な分析に使用される。この試験の主要有効性エンドポイントは、ＰＲＯ１４０単独療法を開始した後のＶＦまでの時間である。VFは、少なくとも３日間離れた４００コピー／ｍｌ以上の２つの連続するＨＩＶ－１ＲＮＡレベルとして定義される。ＰＲＯ１４０単独療法で処置された対象のＶＦまでの時間は、履歴データ（すなわち、ＨＩＶ－１ＲＮＡウイルス負荷が＞５００コピー／ｍＬで２９日までの時間）と比較される。統計的比較はウィルコクソン順位和検定を用いて行われ、この研究のＶＦまでの中央値は３０日と比較される。
【0091】
セカンダリエンドポイントからのすべてのデータも、また変数タイプにしたがって要約される。二次解析には、以下の考慮が含まれる：１４週間またはそれ以前にＰＲＯ１４０単独療法を開始した後のＶＦ患者の割合；１４週間の処置期間内の各来院時のウイルス負荷（ＨＩＶ－１ＲＮＡレベル）の平均変化；１４週間の処置期間内におけるウイルス負荷の平均変化；１４週間の処置期間内の各来院時のＣＤ４細胞数の平均変化；１４週間の処置期間内のＣＤ４細胞数の平均変化を示す。
【0092】
セカンダリエンドポイントからのすべてのデータは、ＰＰ母集団の変数タイプにしたがって要約される。連続データ概要には、観察数、平均値、標準偏差、中央値、最小値と最大値が含まれる。カテゴリデータの概要には、頻度数とパーセンテージが含まれる。
【0093】
用量
３５０ｍｇのＳＣを投与した用量は、かかる用量が最大のウイルス負荷抑制を提供する可能性が高いことを示唆する従来の分析に照らして選択された。ＣＣＲ５受容体を介したウイルス侵入を阻止する抗ウイルス剤に関する研究において、併用療法における強力な抗ウイルス効果を達成し、薬物耐性の可能性を最小限に抑えるためには、薬物の用量が最大薬物効果（Ｅｍａｘ）プロットのプラトーになる曝露をもたらすべきであるという一般的な合意が存在する。ＰＲＯ１４０の薬物曝露に関して、最大ウイルス負荷低下を分析した。図１２は、この関係を示す。分析によれば、毎週３５０ｍｇのＰＲ０１４０がＥｍａｘプロットのプラトーになると予想される。
３５０ｍｇのＳＣを投与した用量は、かかる用量が最大のウイルス負荷抑制を提供する可能性が高いことを示唆する従来の分析に照らして選択された。ＣＣＲ５受容体を介したウイルス侵入を阻止する抗ウイルス剤に関する研究において、併用療法における強力な抗ウイルス効果を達成し、薬物耐性の可能性を最小限に抑えるためには、薬物の用量が最大薬物効果（Ｅｍａｘ）プロットのプラトーになる曝露をもたらすべきであるという一般的な合意が存在する。ＰＲＯ１４０の薬物曝露に関して、最大ウイルス負荷低下を分析した。図１２は、この関係を示す。分析によれば、毎週３５０ｍｇのＰＲ０１４０がＥｍａｘプロットのプラトーになると予想される。
【0094】
ベースラインからのＨＩＶ－１ウイルス負荷の最大変化を、治療開始後５９日のいずれかの時点で測定した。ＩＶ用量とＳＣ用量との間の近似比較を可能にするために、反復ＳＣ用量について観察された全体のＡＵＣは、測定されたＡＵＣ０－７ｄに投与された用量の数を掛けることによって控えめに推定された。ウイルス負荷およびＡＵＣデータは、Ｅｍａｘ式に適合した：Ｅ＝Ｅｍａｘ×ＡＵＣ／（ＡＵＣ＋ＡＵＣ５０）。ダイヤモンドは、研究で観察された平均曝露に基づいて、週３回の３５０ｍｇ用量の見積もられたデータを示す。
【0095】
より大きなタンパク質（ＭＷ＞１０，０００）がＳＣ投与される場合、それらは最初にリンパ系を通過することに注意することが重要である。タンパク質が胸管に到達した後、血流への取り込みが起こる。その結果、ＳＣ ＰＲＯ１４０のかなりのパーセントが、ＣＣＲ５発現細胞に遭遇して結合し、血流に達することなく抗ウイルス効果を発揮することが期待され得る。この理由のために、ＳＣ投与について観察された血清ＡＵＣは、ＩＶ投与で観察されたものと比較して薬物暴露の控えめな見積もりを提供し得る。
【0096】
さらに、以前のＳＣおよびＩＶ試験の薬力学データに基づいて、最大ウイルス学的抑制は、約５μｇ／ｍＬ以上のトラフ濃度で達成されると期待されている。この目標は、研究されるべき投与レジメンのほとんどまたはすべてによって達成されることが期待される。最終的に、３週間ごとのの３２４ｍｇのＳＣ用量（１．６５ｌｏｇ１０）で達成されたウイルス負荷の平均最下点減少は、単回の５または１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量（いずれの場合も１．８ｌｏｇ１０）で観察された平均最下点減少と類似しており、３５０ｍｇ製剤の使用に基づく本研究では、負荷抑制が期待される。全体的に、いくつかの系統の証拠は、現在の研究で３５０ｍｇの週１回投与で最大のウイルス学的抑制が達成されることを示している。
【0097】
ＰＲＯ１４０は、ケモカイン受容体ＣＣＲ５に対するヒト化ＩｇＧ４、κモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。ＰＲＯ１４０は、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で提供され、ＳＣ投与経路を意図している。腹部の両側に皮下投与された２つの１ｍＬ注射として合計３５０ｍｇ（１７５ｍｇ／ｍＬ）が送達される。ＰＲＯ１４０の１７５ｍｇ／ｍＬを、５ｍＭのヒスチジン、１５ｍＭグリシン、９５ｍＭ塩化ナトリウム、０．３％（ｗ／ｖ）ソルビトール、０．００５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０の滅菌緩衝溶液中の１．４ｍＬのＰＲＯ１４０を含有する３ｍＬのバイアルに入れた。注：バイアル中の１．４ｍＬ溶液から１ｍＬの注入を行った。残りの０．４ｍＬ薬剤は各バイアルから適切に捨てた。
【0098】
研究薬物は、２℃～８℃（冷蔵［３６°Ｆ～４６°Ｆ］）で研究者の現場に輸送された。現場で受領したら、担当の現場スタッフまたは薬剤師がバイアルの完全性を確認した。研究薬は２℃～８℃（冷蔵［３６°Ｆ～４６°Ｆ］）で保存される必要がある。バイアルの内容物は、明澄～乳白色の無色～黄色の溶液として現れるべきである。微細な半透明粒子が存在してもよい。これが正常である。
【0099】
ＰＲＯ １４０は、使用前に２～８℃で貯蔵された試験薬剤のバイアルから調製された単回使用注射器で投与担当者に提供された。２つのシリンジの各々を充填して、１．０ｍＬの試験薬物を送達する。等量の研究薬物が、腹部の両側に皮下投与される。薬物の各ＳＣ送達の後、セクション１７．３節に記載されているように、研究薬物注入部位反応（ＩＳＲ）の出現を評価するために注意深い検査が行われる。研究薬物の全用量は、資格を持つ薬剤師によって調製され、免許を有する医療専門家によるＳＣ注射として投与される。
【0100】
利益
この概念試験は、さらなる臨床試験のための用量およびレジメンを選択する目的のためであった。非常に活性な抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）の最も重要な制限は、毎日継続して薬剤を遵守することの必要性および挑戦であった。この研究は、対象がＰＲＯ１４０を用いて毎週１回ＳＣ処置を監督する機会を提供する。現在の短期単独療法研究に参加する対象は、未来に、それらのための選択肢となる可能性のある薬剤の開発に貢献する。
この概念試験は、さらなる臨床試験のための用量およびレジメンを選択する目的のためであった。非常に活性な抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）の最も重要な制限は、毎日継続して薬剤を遵守することの必要性および挑戦であった。この研究は、対象がＰＲＯ１４０を用いて毎週１回ＳＣ処置を監督する機会を提供する。現在の短期単独療法研究に参加する対象は、未来に、それらのための選択肢となる可能性のある薬剤の開発に貢献する。
【0101】
研究の目的
第一の目的は、抗レトロウイルス療法の併用で安定した患者における抗レトロウイルス療法の代替後のウイルス抑制の維持に対するＰＲＯ１４０単独療法の有効性を評価することであった。試験の第２の目的は、抗レトロウイルス療法の併用で安定した患者における抗レトロウイルス療法の代替後の臨床的安全性および耐容性パラメーターを評価することであった。
第一の目的は、抗レトロウイルス療法の併用で安定した患者における抗レトロウイルス療法の代替後のウイルス抑制の維持に対するＰＲＯ１４０単独療法の有効性を評価することであった。試験の第２の目的は、抗レトロウイルス療法の併用で安定した患者における抗レトロウイルス療法の代替後の臨床的安全性および耐容性パラメーターを評価することであった。
【0102】
この試験の主要有効性エンドポイントは、ＰＲＯ１４０の単独治療を開始した後のウイルス学的応答の欠如までの時間である。ウィルス学的応答の欠如は、少なくとも３日間分離された４００コピー／ｍｌ以上の２つの連続するＨＩＶ－１ＲＮＡレベルとして定義される。２次有効性エンドポイントは、１４週間またはそれ以前にＰＲＯ１４０単独療法を開始した後にウィルス学的応答の欠如を有する参加者の割合、１４週間の処置フェーズ内における各来診時のウイルス負荷の平均変化（ＨＩＶ－１ＲＮＡレベル）、１４週間の処置フェーズ内におけるウイルス負荷の平均変化（ＨＩＶ－１ＲＮＡレベル）およびＣＤ４細胞数の平均変化、１４週間の処置フェーズ内の各来院時およびＣＤ４細胞数の平均変化、１４週間の処置フェーズ内およびＱＯＬメトリックの変化である。
【0103】
安全性評価には、試験参加者が評価したＰＲＯ１４０の反復皮下投与の忍容性の評価（Visual Analogue Scaleを使用）および研究者による注射部位反応の評価、グレード３または４の有害事象の頻度および治療中に発生した重篤な有害事象の頻度が含まれる。
【0104】
研究の流れとスケジュール
図１３は、研究デザインのフローチャートを提供する。先に述べたように、この研究は３つの研究フェーズに分かれている。（１）スクリーニングフェーズ（Ｔ１来診までのスクリーニング）はインフォームドコンセントの署名から始まり、６週間（４２日）まで続く。最初の処置はスクリーニング来診の４２日以内に施行される。（２）処置フェーズ（最大１４週間のウインドウ）。対象は、約１週間（ウインドウ期間±３日）またはウイルス抑制が維持されるまでのいずれか早いほうに与えられるまで、最大１４回の処置を受ける。処置フェーズ間にいつでも、ウイルス学的応答の欠如が起これば、対象は治験を中止し、以前の抗レトロウイルス療法を再開する。処置フェーズは、スクリーニング来診時に収集された実験室サンプルの結果の評価から始まる。スクリーニング来診から集められたデータごとに、すべての適格基準を満たす対象を治療する。資格基準を満たしていないすべての対象は、スクリーニング不合格とみなされ、それ以上評価することなく試験を終了する。対象は、ＰＲＯ１４０の最初の投薬を受けた後１週間、既存の抗レトロウイルス療法を継続する。対象は、毎週（±３日）またはウイルス学的応答の欠如のいずれかが最初に起こるまで、最大１４回の治療を受ける。
図１３は、研究デザインのフローチャートを提供する。先に述べたように、この研究は３つの研究フェーズに分かれている。（１）スクリーニングフェーズ（Ｔ１来診までのスクリーニング）はインフォームドコンセントの署名から始まり、６週間（４２日）まで続く。最初の処置はスクリーニング来診の４２日以内に施行される。（２）処置フェーズ（最大１４週間のウインドウ）。対象は、約１週間（ウインドウ期間±３日）またはウイルス抑制が維持されるまでのいずれか早いほうに与えられるまで、最大１４回の処置を受ける。処置フェーズ間にいつでも、ウイルス学的応答の欠如が起これば、対象は治験を中止し、以前の抗レトロウイルス療法を再開する。処置フェーズは、スクリーニング来診時に収集された実験室サンプルの結果の評価から始まる。スクリーニング来診から集められたデータごとに、すべての適格基準を満たす対象を治療する。資格基準を満たしていないすべての対象は、スクリーニング不合格とみなされ、それ以上評価することなく試験を終了する。対象は、ＰＲＯ１４０の最初の投薬を受けた後１週間、既存の抗レトロウイルス療法を継続する。対象は、毎週（±３日）またはウイルス学的応答の欠如のいずれかが最初に起こるまで、最大１４回の治療を受ける。
【0105】
プロトコールにしたがって、ＰＲＯ１４０は週に３５０ｍｇの皮下注射として最大１４週間投与される。研究処置（ＰＲＯ１４０ ＳＣ注射）は、認可された医療専門家（ＭＤ、ＤＯ、ＰＡ、ＬＰＮ、ＬＶＮ、ＮＰ、またはＲＮ）によって管理される。
ウイルス学的応答の欠如が発生した場合、または試験治療の中止のためのその他の基準を満たしている場合、すべての対象は、１４週間の治療期間の終了の１週間前、または治療期間中のいつでも以前の抗レトロウイルスレジメンを再開する。注目すべきことに、血漿ＨＩＶ－１ＲＮＡレベルが２００コピー／ｍＬを超える場合、対象は、研究者の裁量により血漿ＨＩＶ－１ＲＮＡレベルの繰り返し来診の間に別の採血のために診療所に戻る。
ウイルス学的応答の欠如が発生した場合、または試験治療の中止のためのその他の基準を満たしている場合、すべての対象は、１４週間の治療期間の終了の１週間前、または治療期間中のいつでも以前の抗レトロウイルスレジメンを再開する。注目すべきことに、血漿ＨＩＶ－１ＲＮＡレベルが２００コピー／ｍＬを超える場合、対象は、研究者の裁量により血漿ＨＩＶ－１ＲＮＡレベルの繰り返し来診の間に別の採血のために診療所に戻る。
【0106】
処置フェーズ中いつでもウィルス学的応答の欠如（４００コピー／ｍｌ以上のＨＩＶ－１ＲＮＡレベルが２日以上連続していると定義される）を経験した対象は、ウィルス学的応答の欠如（ＶＦ）アセスメントに行き、研究のフォローアップフェーズに入る。試験を中止するための基準（ウイルス学的応答の欠如以外）を満たしている対象は、Ｔ１４来診査定を受け、調査のフォローアップフェーズに入る。ウィルス学的応答の欠如を経験していない対象は、１４週間の処置フェーズの終了時に研究のフォローアップフェーズに入る。
【0107】
（３）フォローアップフェーズ：フォローアップ期間は、ウイルス負荷の抑制の状況に依存する。ウイルス負荷の抑制が達成されるまで（すなわち、血漿ＨＩＶ－１ＲＮＡレベルが＜５０コピー／ｍＬに戻る）、ウイルス学的応答の欠如を経験した対象は４週間ごとにフォローアップされる。１４週間の治療期間の終了時にウイルス学的応答の欠如を経験しなかった対象は、２週間ごとに４週間にわたってフォローアップされる。
【0108】
結果
全部で４０人の対象が第１フェーズ２ｂのＰＲＯ１４０代替研究に参加し、２２人の対象がウイルス学的応答の欠如を経験することなく処置フェーズを完了した。試験は２つのコホートで実施された。この研究では、専用ＣＣＲ５トロピックウイルスを有する対象のみが登録された。すべての４０人の登録対象が、ＨＩＶ－１共受容体トロピズムについて試験され、スクリーニング来診時にＴＲＯＦＩＬＥ（登録商標）ＤＮＡアッセイによって専用ＣＣＲ５トロピズムを有すると報告した。しかしながら、４０名の対象のうち１６名（４０％）は、後にデュアル／混合ＨＩＶ－１ＲＮＡ共受容体トロピズムを有することが判明した。
全部で４０人の対象が第１フェーズ２ｂのＰＲＯ１４０代替研究に参加し、２２人の対象がウイルス学的応答の欠如を経験することなく処置フェーズを完了した。試験は２つのコホートで実施された。この研究では、専用ＣＣＲ５トロピックウイルスを有する対象のみが登録された。すべての４０人の登録対象が、ＨＩＶ－１共受容体トロピズムについて試験され、スクリーニング来診時にＴＲＯＦＩＬＥ（登録商標）ＤＮＡアッセイによって専用ＣＣＲ５トロピズムを有すると報告した。しかしながら、４０名の対象のうち１６名（４０％）は、後にデュアル／混合ＨＩＶ－１ＲＮＡ共受容体トロピズムを有することが判明した。
【0109】
この最初のＰＲＯ１４０置換試験の対象４０人のうち３９人（３９人）（９７．５％）が、ＰＲＯ１４０単独療法の少なくとも４週間をウイルス学的応答の欠如を経験することなく完了し、４０人のうち２２人（５５％）の対象が、ウィルス学的応答の欠如を経験することなく、ＰＲＯ１４０単独療法の１２週間を完了した。登録された４０人の対象のうち、１６人の対象はデュアル／混合トロピズム（Ｄ／Ｍ）を有し、２４人の対象は専用ＣＣＲ５トロピックウイルスを有することが判明した。Ｄ／Ｍ対象の６２％（６２．５％）と比較して、Ｒ５専用対象の３３％（３３．３％）はＰＲＯ１４０単独療法の１２週間以内にウイルス学的応答の欠如を経験した（表２）。
【0110】
【表2】
【0111】
全体的に、４０人の対象のうち１８人（４５％）は、処置フェーズの１４週間にウイルス学的応答の欠如を経験した。ウイルス学的応答の欠如を確認した後、ウイルス学的応答の欠如を伴う１８人の対象すべて（コホート－１で８人、コホート－２で１０人）が、以前の経口抗レトロウイルス療法を再開した。すべてのウィルス学的応答の欠如の対象は（フォローアップで見失った対象０１－０２４を除く）、ウイルス学的応答の欠如を経験した後、「非検出可能」または５０未満のＨＩＶ－１ＲＮＡコピー／ｍＬに対するウイルス抑制を達成した。
【0112】
【表3】
【0113】
表２および表３に示されているように、ＰＲＯ１４０単独療法の４週間以内に１人の対象のみがウイリス学的応答の欠如を経験した。４０例の対象のうち１８例（４５％）が、１４週間の処置期間中にウイルス学的応答の欠如を経験した。ウィルス学的応答の欠如を有する１０人の対象は、双曲線または混合トロピックウイルスを有することが見出され、８人の対象は、専用ＣＣＲ５トロピックウイルスを有した。
【0114】
レトロスペクティブな探索的分析として、血液サンプルを、またHIV-1 Coreceptor Tropism by Proviral DNA法およびUltradeep Sequencing法（Quest Diagnostics）によって試験した。トロピズム試験の複合分析は、１６人のデュアル／混合対象が研究に登録され、ＰＲＯ１４０の処置を受けたことを示している。研究データに基づいて、１６人のデュアル／混合対象のうち１０人は、ウイルス学的に応答の欠如を有していた。
【0115】
【表4】
【0116】
【表5】
【0117】
【表6】
【0118】
【表7】
【0119】
これらの４０人の対象について、ＣＤ４細胞数（／ｍｍ３）およびＨＩＶ－１ＲＮＡレベル（コピー／ｍＬ）を測定した。以下の表８は、ＰＲＯ１４０単独療法（Ｔ６来診）の４週間までの対象特異的ＣＤ４細胞数および血漿ＨＩＶ－１ＲＮＡレベルを示す。
【0120】
【表8-1】
【0121】
【表8-2】
【0122】
【表8-3】
【0123】
【表8-4】
【0124】
【表8-5】
【0125】
【表8-6】
【0126】
【表8-7】
【0127】
【表8-8】
【0128】
結果の全体的なレビューは、ＣＤ４細胞数が処置フェーズ全体にわたって安定したレベルで維持されたことを示す。図１４参照。
ウイルス学的応答の欠如が確認された後、ＡＲＴが再開すると１８（１８）人中１７人のウイルス学的応答の欠如の対象は、＜４００ＨＩＶ－１ＲＮＡコピー／ｍｌのウイルス抑制を、ならびに「検出不能」または＜５０ＨＩＶ－１ＲＮＡコピー／ｍｌのウイルス抑制を達成した（９４．４％）。ウイルス学的応答の欠如を有する１８人の対象について、１４週間の処置フェーズ中にＰＲＯ１４０単独療法に曝露した結果、ＨＩＶ－１ＲＮＡウイルスまたはＩＣ５０値に有意な変化は見られなかった。さらに、ＰＫ試料を分析し、ウイルス学的応答の欠如を経験しなかった対象に有意差は認められなかった。
ウイルス学的応答の欠如が確認された後、ＡＲＴが再開すると１８（１８）人中１７人のウイルス学的応答の欠如の対象は、＜４００ＨＩＶ－１ＲＮＡコピー／ｍｌのウイルス抑制を、ならびに「検出不能」または＜５０ＨＩＶ－１ＲＮＡコピー／ｍｌのウイルス抑制を達成した（９４．４％）。ウイルス学的応答の欠如を有する１８人の対象について、１４週間の処置フェーズ中にＰＲＯ１４０単独療法に曝露した結果、ＨＩＶ－１ＲＮＡウイルスまたはＩＣ５０値に有意な変化は見られなかった。さらに、ＰＫ試料を分析し、ウイルス学的応答の欠如を経験しなかった対象に有意差は認められなかった。
【0129】
ウイルス学的応答の欠如が確認された後、ウイルス学的応答の欠如を伴う１８人の対象すべて（コホート－１における８対象、コホート－２における１０対象）が従来の経口抗レトロウイルスレジメンを再開した。最初のコホートにおける８人のウイルス学的応答の欠如の対象はすべて４００未満のＨＩＶ－１ＲＮＡコピー／ｍｌのウイルス抑制を、ならびに、「検出不能」または５０未満のＨＩＶ－１ＲＮＡコピー／ｍｌコピーのウイルス抑制を達成した（１００％）。第２コホートにおける１０人の対象のうち９人（９）は、＜４００ＨＩＶ－１ＲＮＡコピー／ｍｌのウイルス抑制を、ならびに、「検出不能」または＜５０のＨＩＶ－１ＲＮＡコピー／ｍｌコピーのウイルス抑制を達成した。第２コホートの残りの対象は、フォローアップで見失ったと記録された。
＜４００コピー／ｍｌおよび＜５０コピー／ｍｌＨＩＶ－１ＲＮＡレベルの時間に関する対象別リストが以下の表９に示されている。
＜４００コピー／ｍｌおよび＜５０コピー／ｍｌＨＩＶ－１ＲＮＡレベルの時間に関する対象別リストが以下の表９に示されている。
【0130】
【表9】
【0131】
【表10】
【0132】
有害事象に関するデータには、ＰＲＯ１４０の少なくとも１回の投与を受けた後に１つ以上の有害事象を経験した４０人の対象のうち２８人が含まれる。最も一般的に発生するＡＥは、４０人の対象のうち１４人（３５％）が報告した「感染および蔓延」であり、次いで４０人の対象のうち１３人（３２．５％）が報告した「一般的な障害および投与部位条件」である。
【0133】
安全性データを、ＣＣＲ５プラスデュアル／混合トロピック集団の全４０人の対象について分析した。４０人の対象のうちの１人が、研究薬物に関連しないとみなされるＳＡＥを経験した。４０人の対象のうち２８人（２８人）がＰＲＯ１４０の少なくとも１回の投与を受けた後に１つ以上の有害事象（ＡＥ）を経験した。最も一般的に生じるＡＥは、４０人中１４人（３５％）の対象によって報告された感染症および蔓延状態である。報告されたＡＥの大部分（６３／８９、７０．７％）は、研究者の研究処置に関連しているとは考えられないか、または関連していないとみなされた。同様に、報告されたＡＥの大部分（７２／８９； ８０．８％）は本質的に軽度とみなされた。
【0134】
最大２８名の対象および６０週間の専用ＰＲＯ１４０単独療法を含む第２フェーズ２ｂの拡張ＴＳ試験では、最初の第１フェーズ２ｂのＴＳ研究のために確立されたプロトコールを用いた拡張試験を行い、ＰＲＯ１４０（モノクローナルＣＣＲ５抗体）単独療法と安定した組み合わせの抗レトロウイルス療法をさらに６０週間追加した後のＨＩＶ－１複製の長期抑制をさらに評価した。
【0135】
主要な目的は、ウィルス学的応答の欠如を経験することなく、最初のＴＳ研究で１２週間の治療を完了した患者のウイルス抑制の維持のためのＰＲＯ１４０単独療法の長期有効性を評価することである。最初のＴＳ試験で１２週間の治療を完了した患者における継続的なＰＲＯ１４０使用の長期的な臨床安全性および忍容性パラメーターを、ウィルス学的な応答の欠如を経験することなく評価することである。試験の第２の目的は、ウィルス学的応答の欠如を経験することなく、第１のＴＳ試験において１２週間の処置を完了した患者における継続的なＰＲＯ１４０使用の長期間の臨床安全性および忍容性パラメーターを評価することである。
【0136】
第１のＴＳ試験の少なくとも１６人の対象がＰＲＯ１４０拡張試験に参加した。ＰＲＯ１４０による追加の処置期間の合計は、ＰＲＯ１４０置換研究の開始から既存のレトロウイルスレジェンとＰＲＯ１４０の同じ１週間の重複を有する対象、および拡張期の終了時に既存のレトロウイルスレジェンとＰＲＯ１４０の１週間の重複を有する対象では拡張フェーズ終了時まで最大６０週間である。ＰＲＯ１４０単独療法の最初の１２週間を完了したコホート－２の対象のみが、ウィルス学的応答の欠如を経験することなくＰＲＯ１４０単独療法を継続する資格があった。
【0137】
主な有効性のエンドポイントは、ＰＲＯ１４０単独療法を開始した後のウイルス学的応答の欠如までの時間であり、ウィルス学的応答の欠如は、少なくとも３日間離れた２つの連続する≧４００コピー／ｍｌのＨＩＶ－１ＲＮＡレベルとして定義される。ＰＲＯ１４０単独療法で治療された対象に対するウイルス学的応答の欠如までの時間は、履歴データ（すなわち、２９日内にＨＩＶ－１ＲＮＡウイルス負荷が＞５００コピー／ｍＬとなるまでの時間）と比較される。
【0138】
統計的比較はウィルコクソン順位和検定を用いて行われ、この研究のためのウイルス学的応答の欠如の中央値は３０日と比較される。２次的有効性のエンドポイントには、ＰＲＯ１４０単独療法を開始した後のウィルス学的応答の欠如、ウイルス負荷の平均変化（ＨＩＶ－１ＲＮＡレベル）、ＣＤ４細胞数の平均変化、ＣＤ４細胞数の平均変化、およびＱＯＬメトリクスの変化が含まれる。第２エンドポイントからのすべてのデータはまた変数タイプにしたがって要約される。
【0139】
ＰＲＯ１４０の反復皮下投与の忍容性に基づく安全性は、試験参加者（Visual Analogue Scaleを使用）および研究者評価による注射部位反応のグレード３（重度または医学的に重要であるが、直ちに生命を脅かすことはなく、入院または入院延長の指示、無効化、自己ケアの制限）またはグレード４（生命を脅かす結果、緊急介入が示される）の頻度、有害事象の規模および重大な緊急処置の頻度に基づく安全性より評価された。有害事象（ＡＥ）は、対象によって生じたまたは対象によって報告された、好ましくないまたは予期しない徴候、症状または疾患、または既存の状態の悪化と定義される。ＡＥは、調査処置に関連している場合とされていない場合がある。
【0140】
この第２フェーズ２ｂ拡張ＴＳ試験は、抗レトロウイルス療法の併用で安定した患者のウイルス抑制維持のためのＰＲＯ１４０単独療法の長期有効性、安全性、耐容性を評価するためにデザインされた多施設拡張試験である。最初のＴＳ研究のもとでウイルス学的応答の欠如を経験することなく、同意した患者は、６０週間追加してＰＲＯ１４０単独療法を継続して受けている。
【0141】
ＰＲＯ１４０の全治療期間は、最大６１週間であり、ウイルス学的応答の欠如を経験していない対象では、処置拡張期間の終了時に既存のレトロウイルス療法およびＰＲＯ１４０の１週間の重複がある。ＰＲＯ１４０は、週に３５０ｍｇの皮下注射として６１週間まで投与される。試験参加者は、ＰＲＯ１４０単独療法の開始後に毎週ウィルスのリバウンドについてモニタリングされ、血漿ＨＩＶ－１ＲＮＡレベルが少なくとも３日間離れた２回の連続した血液採取で４００コピー／ｍｌを上回る場合、以前の抗レトロウイルスのレジメンを再開する。
【0142】
適格な対象は、毎週（±３日）、またはウイルス学的応答の欠如のいずれか早い時点で起きるまで、最大で６１回の処置を受ける。ＴＥ１すなわち最初の処置の日に処置拡張フェーズの来診が開始され、その後毎週来診（±３日）される。図１５を参照。最初のＴＳ研究と同様に、専用ＣＣＲ５トロピックウイルスを有する対象のみが登録された。しかしながら、レトロスペクティブな探索的分析として、スクリーニング血液サンプルをHIV-1 Co-receptor Tropism by Proviral DNA法またはUltradeep Sequencing with Reflex（Quest Diagnostics）によって試験したとき、１６人の対象のうち６人が、デュアル－または混合－トロピック（Ｄ／Ｍ）ウイルスを有することが決定された。
【0143】
毎週の有効性評価には、ウイルス負荷およびＣＤ４細胞数の評価が含まれる。安全性評価は、各処置拡張およびフォローアップ来診時の身体検査、実験室および有害事象の評価から構成されている。第２フェーズ２ｂ拡張ＴＳ試験の対象の除外基準は、第１ＴＳ試験で使用した基準と同様であった。
【0144】
ＰＲＯ１４０を３５０ｍｇ毎週腹部に皮下注射として投与する。合計３５０ｍｇ（１７５ｍｇ／ｍＬ）が、腹部の両側に２回の１ｍＬ注射として送達される。ＰＲＯ１４０は、使用前に現場薬局で２～８℃で保存された研究薬のバイアルから調製された使い捨て注射器で投与担当者に提供される。２つのシリンジの各々を充填して、１．０ｍＬの試験薬物を送達する。等量の研究薬物が、腹部の両側に皮下投与される。バイアルからの内容物の除去および対象への投与には、２５ゲージの針を使用する必要がある。内容物は１ｍＬあたり１５秒以上ゆっくりと投与する必要がある。
【0145】
同じ注射部位を研究を通して使用することが好ましい。それと同時に、皮膚が以前の注射部位反応の徴候を示す領域に研究薬物を注入することは推奨されない。注射部位反応が未修復のまま残っている場合は、注射部位を変更することを推奨する。
【0146】
濃縮タンパク質材料のＳＣおよびＩＶ注射は、薬物を安全にかつ首尾よく送達する能力に影響を及ぼす注射関連ＡＥと関連し得る。局所注射部位反応には、痛み/不快感、凝結、紅斑、結節/嚢胞、掻痒、斑状出血などが含まれる。ＳＣ注射の場合、出血、薬物の吸収、薬物の漏出、および局所注射部位での硬結は、さらなる合併症であり得る。モノクローナル抗体に基づく治療に共通する他のＡＥは、悪寒、頭痛、腰痛、倦怠感、発熱、掻痒、発疹、吐き気、うずき、および高血圧である。
【0147】
２（２）人のウイルス学的応答の欠如を持つ対象は、処置拡張フェーズで継続する免除を受け、ＡＲＴを再開しなかった。他の２人のウィルス学的応答の欠如の対象は、ＡＲＴを再開し、「非検出可能」または５０未満のＨＩＶ－１ ＲＮＡコピー／ｍｌまでのウイルス抑制を達成した。
【0148】
表１１は、拡張研究における１６人の対象を強調している。これら１６人の対象のうち、１０人の対象が、第１ＴＳ試験および第２ＴＳ拡張試験の両方でＰＲＯ１４０の単独療法の合計２０週間を完了した。各対象のステータスが提供される。１６人の対象のうち４人（２５％）がウイルス学的応答の欠如を経験した。これらの４人の対象のうち、２人の対象がデュアルまたは混合トロピックウイルスを有することが見出され、２人の対象は専用ＣＣＲ５トロピックウイルスを有することが判明した。２つのウイルス学的応答の欠点を持つ対象は、拡張フェーズで継続する免除を受け、ＡＲＴを再開しなかった。他の２つのウィルス学的応答の欠如対象はＡＲＴを再開し、「非検出可能」または５０未満のＨＩＶ－１ ＲＮＡコピー／ｍｌまでウイルス抑制を達成した。
【0149】
【表11】
【0150】
したがって、中間試験の結果は、１６週間の対象のうち、１４週間の対象が２０週間以上の単独療法を受けていることを示している（単独療法の所要時間はＰＲＯ１４０代替試験から継続する期間を含む）。下の表１２を参照。
【0151】
【表12】
【0152】
ＰＲＯ １４０単独療法を開始した後にウイルス学的応答が欠如を経験したＰＲＯ １４０代替およびＰＲＯ１４０拡張に登録されたすべての対象は、PhenoSense（登録商標）Entry Assay（Monogram Biosciences）を使用してウイルス表現型を評価するために採取された実験室サンプルを有する。成長途中のＨＩＶ－１ＲＮＡウイルスを、３つの異なる化合物（ＡＭＤ３１００、マラビロクおよびＰＲＯ１４０）に暴露して、試験中に阻害濃度（ＩＣ５０）に変化があるかどうかを判定した。さらに、ＰＲＯ １４０代替研究のスクリーニング来診時に４０人すべての登録対象について得られたラボサンプルを、ベースラインデータとして分析した。
【0153】
ＰＲＯ１４０代替試験の完全なPhenoSense（登録商標）Entry Assayデータは、ＨＩＶ１ＲＮＡウイルスまたはＩＣ５０値に対する有意な変化が、ウィルス学的応答の欠如を有する１８人の対象についてＰＲＯ１４０単独療法の曝露の結果として生じなかったことを示す。
ＰＲＯ１４０代替およびＰＲＯ１４０拡張に登録された全ての対象は、ＰＲＯ１４０単独療法への暴露の結果として抗イディオタイプ抗体（ＡＤＡ）が発症したかどうかを評価するために、様々な時点で採取された実験室サンプルを有する。ＰＲＯ１４０代替研究のために実験室サンプルは、スクリーニング来診、処置来診４、８、１２および１４、ＶＦ来診ならびにフォローアップフェーズの第４週に採取された。
ＰＲＯ１４０代替およびＰＲＯ１４０拡張に登録された全ての対象は、ＰＲＯ１４０単独療法への暴露の結果として抗イディオタイプ抗体（ＡＤＡ）が発症したかどうかを評価するために、様々な時点で採取された実験室サンプルを有する。ＰＲＯ１４０代替研究のために実験室サンプルは、スクリーニング来診、処置来診４、８、１２および１４、ＶＦ来診ならびにフォローアップフェーズの第４週に採取された。
【0154】
ＰＲＯ１４０中に単独療法として投与された場合、ＰＲＯ１４０の薬物動態（ＰＫ）の特性を評価するために、ＡＤＡ評価と同様に、実験室サンプルをスクリーニング来診、処置来診４、８、１２および１４ならびにＶＦ来診で収集した。ＰＲＯ１４０は、以前の臨床試験で見られたものと同様の好ましいＰＫプロファイルを有する。ＰＲＯ１４０拡張試験に参加する対象は、同様の時点で同じ評価を完了する（スクリーニング来診１、処置拡張来診４、８、１２、１６、２０および２４、ＶＦ来診）。ＡＤＡのみがフォローアップフェーズの第４週に評価された。
【0155】
さらなる研究が進行中であり、ＰＲＯ１４０単独療法を使用する代替処置が、少なくとも１１ヶ月までの一部の患者に有効であるという証拠が得られている。すなわち、ＨＩＶ感染患者におけるＰＲＯ１４０単独療法の進行中の拡張研究は、ほぼ１１ヶ月間にわたって完全なウイルス負荷抑制を示している。広く使用されているＨＡＡＲＴ併用療法ではなく、単一の薬剤による代替処置による完全なウイルス学的抑制は、ＨＩＶ感染を治療する重要な機会を提示すると考えられている。
【0156】
これらの研究から得られた入手可能なデータに基づいて、現行の様式で抑制を達成できないＨＩＶ－１感染の成人対象における現在承認されている抗レトロウイルス処置へのＰＲＯ１４０の添加後のＨＩＶ－１複製の抑制をさらに評価するためのさらなる研究が保証される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【図10A-10D】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
