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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-03-07
(45)【発行日】2022-03-15
(54)【発明の名称】キノリン又はキナゾリン化合物及びその応用
(51)【国際特許分類】
C07D 215/56 20060101AFI20220308BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20220308BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20220308BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220308BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220308BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20220308BHJP
【ＦＩ】
C07D215/56 CSP
A61K31/517
A61K31/5377
A61P35/00
A61P43/00 111
C07D401/12
【請求項の数】
12
(21)【出願番号】P 2021501073
(86)(22)【出願日】2019-03-29
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-08-10
(86)【国際出願番号】 CN2019080659
(87)【国際公開番号】W WO2019185064
(87)【国際公開日】2019-10-03
【審査請求日】2020-11-30
(31)【優先権主張番号】201810277244.2
(32)【優先日】2018-03-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】518339490
【氏名又は名称】上海海和薬物研究開発股▲ふん▼有限公司
(73)【特許権者】
【識別番号】515236732
【氏名又は名称】曁南大学
(73)【特許権者】
【識別番号】511076044
【氏名又は名称】中国科学院上海薬物研究所
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＭＡＴＥＲＩＡ ＭＥＤＩＣＡ， ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥＳ
【住所又は居所原語表記】５５５ Ｚｕ Ｃｈｏｎｇ Ｚｈｉ Ｒｏａｄ Ｚｈａｎｇ Ｊｉａｎｇ Ｐｕｄｏｎｇ Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100121728
【弁理士】
【氏名又は名称】井関 勝守
(74)【代理人】
【識別番号】100165803
【弁理士】
【氏名又は名称】金子 修平
(74)【代理人】
【識別番号】100170900
【弁理士】
【氏名又は名称】大西 渉
(72)【発明者】
【氏名】丁 克
(72)【発明者】
【氏名】耿 美玉
(72)【発明者】
【氏名】陳 成斌
(72)【発明者】
【氏名】丁 健
(72)【発明者】
【氏名】談 理
(72)【発明者】
【氏名】艾 ▲じん▼
(72)【発明者】
【氏名】張 章
(72)【発明者】
【氏名】彭 霞
(72)【発明者】
【氏名】任 小梅
(72)【発明者】
【氏名】季 寅淳
(72)【発明者】
【氏名】塗 正超
(72)【発明者】
【氏名】戴 陽
(72)【発明者】
【氏名】陸 小雲
【審査官】谷尾 忍
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１７／０２８７９７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】中国特許出願公開第１０７１５１２４０（ＣＮ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５０３５２８（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１２／０１１５４８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】TAN,L. et al.，4-Oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide derivatives as new Axl kinase inhibitors，Journal of Medicinal Chemistry，2016年，Vol.59, No.14，p.6807-6825
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ２１５／５６
Ｃ０７Ｄ ４０１／１２
Ａ６１Ｋ ３１／５３７７
Ａ６１Ｋ ３１／５１７
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
化学式（Ｉ）で表されるキノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体若しくは重水素化アナログであって、【化1】
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－（ＣＲ４Ｒ５）ｏＲ３及び－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｏＲ３からなる群から選択され、
ｏは０～６の整数であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＯＲ８ 、－ＣＨＲ８Ｒ９、－ＯＲ８及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、又はＲ８及びＲ９ が結合するＮと共に飽和若しくは不飽和５～８員複素環基を形成し、前記飽和若しくは不飽和５～８員複素環基は独立して任意に１つ以上のＲ１０で置換されていてもよく、Ｒ１０はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
又は、Ｒ１及びＲ２は、１～４のヘテロ原子を含む飽和若しくは不飽和Ｃ５～Ｃ１８脂肪族シクロアルキルである、キノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体若しくは重水素化アナログ。
【請求項2】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｏＲ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＲ８及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、又はＲ８及びＲ９ が結合するＮと共に飽和若しくは不飽和５～８員複素環基を形成し、前記飽和若しくは不飽和５～８員複素環基は独立して任意に１つ以上のＲ１０で置換されていてもよく、Ｒ１０はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載のキノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体若しくは重水素化アナログ。
【請求項3】
Ｒ１は、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｏＲ３であり、ｏは０～４の整数であり、
Ｒ３は－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ及び－ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、又はＲ８及びＲ９ が結合するＮと共に飽和若しくは不飽和５～６員複素環基を形成し、前記飽和若しくは不飽和５～６員複素環基は独立して任意に１つ以上のＲ１０で置換されていてもよく、Ｒ１０はＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項２に記載のキノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体若しくは重水素化アナログ。
【請求項4】
Ｒ１は、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、２－メトキシエトキシル、３－メトキシプロポキシル、３－モルホリノプロポキシル、２－（ピロリジン－１－イル）エトキシル、３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシル、（ピペリジン－１－イル）エトキシル、（ピペリジン－１－イル）プロポキシル、４－メトキシブトキシル、２－モルホリノエトキシル、（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシル、ジメチルアミノエトキシル及びイソペンチルオキシルからなる群から選択される、請求項３に記載のキノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体若しくは重水素化アナログ。
【請求項5】
Ｒ２は－Ｏ（ＣＨ２）ｏＲ３であり、ｏは０～４の整数であり、
Ｒ３は－Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ及び－ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
又は、Ｒ８及びＲ９ が結合するＮと共に飽和若しくは不飽和５～６員複素環基を形成する、請求項２に記載のキノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体若しくは重水素化アナログ。
【請求項6】
Ｒ２は、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、２－メトキシエトキシル、３－メトキシプロポキシル、２－モルホリノエトキシル及び３－モルホリノプロポキシルからなる群から選択される、請求項５に記載のキノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体若しくは重水素化アナログ。
【請求項7】
ＸはＮである、請求項１～６のいずれか１項に記載のキノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体若しくは重水素化アナログ。
【請求項8】
キノリン又はキナゾリン化合物は、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（３－メトキシプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（４－メトキシブトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－メトキシプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（イソペンチルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－プロポキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（７－エトキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、及び
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載のキノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体若しくは重水素化アナログ。
【請求項9】
ＡＸＬキナーゼ阻害剤及び／又はＦｌｔ３キナーゼ阻害剤の調製における、請求項１～８のいずれか１項に記載のキノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体若しくは重水素化アナログの使用。
【請求項10】
腫瘍の予防又は治療のための薬剤の調製における、請求項１～８のいずれか１項に記載のキノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体若しくは重水素化アナログの使用。
【請求項11】
前記腫瘍は、血液腫瘍、消化管間質腫瘍、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌又は鼻咽頭癌である、請求項１０に記載の使用。
【請求項12】
有効成分と医薬的に許容可能な賦形剤とを含み、前記有効成分は、請求項１～８のいずれか１項に記載のキノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体若しくは重水素化アナログを含む、腫瘍の予防又は治療のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、化学的薬剤技術の分野に関し、特にキノリン又はキナゾリン化合物及びその応用に関する。
【背景技術】
【0002】
ＡＸＬは、受容体型チロシンキナーゼのクラスであり、他の２つのメンバーであるＭｅｒ及びＴｙｒｏ３も含むＴＡＭ受容体型チロシンキナーゼファミリーに属する。ＴＡＭは、腫瘍細胞で最初に発見され、その過剰発現及び異所性発現は、免疫制御並びに腫瘍の増殖、成長及び移行に密接に関連する。ＡＸＬは、１９８８年に慢性骨髄性白血病の患者及び慢性骨髄増殖性疾患の患者から単離された。ＡＸＬは、脳、免疫細胞、血小板、内皮細胞、骨格筋、心臓、肝臓、腎臓及び他の組織に広く発現する。ビタミンＫ依存性タンパク質キナーゼＧａｓ６（増殖停止特異性６）は、近年発見されて最も広く研究されているＡＸＬリガンドであり、ＴＡＭファミリーにおける他のリガンドは、プロテインＳ、Ｔｕｂｂｙ、Ｔｕｌｐ－１及びガレクチン３を含む。ＴＡＭファミリーは、類似のタンパク質構造を有し、それは主に細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインの３つの部分で構成される。細胞外ドメインは、２つのＮ末端イムノグロブリン様領域のＩｇと２つのフィブロネクチンＩＩＩ繰り返し断片（ＦＮＩＩＩ）とを含む。ＡＸＬの細胞外ドメインに結合後に、Ｇａｓ６は、ＡＸＬの二量体化を誘導し、細胞内ドメインの自己リン酸化転移を開始して、それにより、Ｓｒｃ／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を通して細胞の成長及び増殖を制御し、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を通して抗アポトーシスタンパク質の発現を刺激し、ＰＩ３Ｋ／ｐ３８／ＭＡＰＫ経路を通して細胞の遊走及び増殖を制御する等の細胞内シグナル経路の活性化及び一連の生理学的活性を制御する。Ｇａｓ６依存性活性に加えて、ＡＸＬは、リガンドに独立した様式で活性化され得る。ＡＸＬは、正常細胞の細胞接着及び免疫制御作用に関連する。研究は、ＡＸＬの過剰発現が種々の腫瘍細胞で生じていること、並びに、Ｇａｓ６／ＡＸＬにより制御されたシグナル経路は、慢性骨髄性白血病、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、膵癌、メラノーマ、グリオーマ及び腎細胞癌等の種々の腫瘍の発生及び成長に密接に関連することを見出した。ＡＸＬの発現を阻害することが膵癌細胞の増殖及び成長を抑制でき、乳癌細胞の浸潤及び移行を阻害できることが確認されている。非小細胞肺癌において、ＡＸＬの遺伝子サイレンシングは、腫瘍の成長を阻害できる。同時に、ＡＸＬの高い発現は、腫瘍の再発、並びにイマチニブ（Gliver）、エルロチニブ（Tarceva）及びラパチニブ（Tyverb）等の他の抗癌剤耐性にも関連する。これらの証拠は、ＡＸＬが腫瘍標的療法の有効な標的であることを示す。
【0003】
ボスチニブ(SKI606, PF5208763, Bosulif; Pfizer, 2012)、カボザンチニブ(XL184, Cometriq; Exelixis, 2012)、スニチニブ(SU11248, Sutent; Pfizer, 2006)及び他の市販されている薬剤は、ＡＸＬ活性を有するが、それらは、特異性が無い複数標的薬剤である。ＢＧＢ３２４(R428; Rigel Pharmaceuticals, BergenBio)は、ＡＸＬに対して最も特異的な小分子阻害剤として一般に周知であり、それは、フェーズＩＩの臨床試験にあり、２０１４年１２月にＦＤＡにより「ＡＭＬ治療のための希少疾病用医薬品」のタイトルを与えられた。現在、市場において、ＡＸＬキナーゼに対する小分子阻害剤は無い。
【発明の概要】
【0004】
これに基づいて、本開示は、キノリン又はキナゾリン化合物を提供し、それはＡＸＬキナーゼの良好な阻害活性を有し、良好な代謝安定性の利点を有する。
【0005】
特定の技術的解決策は以下の通りであって、化学式（Ｉ）により表される構造を有するキノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体、プロドラッグ分子若しくは重水素化アナログであって、
化学式（Ｉ）中において、
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－（ＣＲ４Ｒ５）ｏＲ３及び－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｏＲ３からなる群から選択され、
ｏは０～６の整数であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＯＲ８、－ＳＯｍ－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＨＲ８Ｒ９、－ＯＲ８及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、又はＲ８及びＲ９は共にＮに結合されて飽和若しくは不飽和５～８員複素環基を形成し、前記飽和若しくは不飽和５～８員複素環基は独立して任意に１つ以上のＲ１０で置換されていてもよく、Ｒ１０はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
又は、Ｒ１及びＲ２は、１～４のヘテロ原子を含む飽和若しくは不飽和Ｃ５～Ｃ１８脂肪族シクロアルキルである。
【化1】
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－（ＣＲ４Ｒ５）ｏＲ３及び－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｏＲ３からなる群から選択され、
ｏは０～６の整数であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＯＲ８、－ＳＯｍ－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＨＲ８Ｒ９、－ＯＲ８及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、又はＲ８及びＲ９は共にＮに結合されて飽和若しくは不飽和５～８員複素環基を形成し、前記飽和若しくは不飽和５～８員複素環基は独立して任意に１つ以上のＲ１０で置換されていてもよく、Ｒ１０はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
又は、Ｒ１及びＲ２は、１～４のヘテロ原子を含む飽和若しくは不飽和Ｃ５～Ｃ１８脂肪族シクロアルキルである。
【0006】
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｏＲ３であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＲ８及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、又はＲ８及びＲ９は共にＮに結合されて飽和若しくは不飽和５～８員複素環基を形成し、前記飽和若しくは不飽和５～８員複素環基は独立して任意に１つ以上のＲ１０で置換されていてもよく、Ｒ１０はＣ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＲ８及び－ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、又はＲ８及びＲ９は共にＮに結合されて飽和若しくは不飽和５～８員複素環基を形成し、前記飽和若しくは不飽和５～８員複素環基は独立して任意に１つ以上のＲ１０で置換されていてもよく、Ｒ１０はＣ１～Ｃ６アルキルである。
【0007】
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｏＲ３であり、
ｏは０～４の整数であり、
Ｒ３は－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ及び－ＮＲ８Ｒ９からなる群
から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、又はＲ８及びＲ９は
共にＮに結合されて飽和若しくは不飽和５～６員複素環基を形成し、前記飽和若しくは不
飽和５～６員複素環基は独立して任意に１つ以上のＲ１０で置換されていてもよく、Ｒ１
０はＣ１～Ｃ３アルキルである。
ｏは０～４の整数であり、
Ｒ３は－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ及び－ＮＲ８Ｒ９からなる群
から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、又はＲ８及びＲ９は
共にＮに結合されて飽和若しくは不飽和５～６員複素環基を形成し、前記飽和若しくは不
飽和５～６員複素環基は独立して任意に１つ以上のＲ１０で置換されていてもよく、Ｒ１
０はＣ１～Ｃ３アルキルである。
【0008】
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、２－メトキシエトキシル、３－メトキシプロポキシル、３－モルホリノプロポキシル、２－（ピロリジン－１－イル）エトキシル、３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシル、（ピペリジン－１－イル）エトキシル、（ピペリジン－１－イル）プロポキシル、４－メトキシブトキシル、２－モルホリノエトキシル、（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシル、ジメチルアミノエトキシル及びイソペンチルオキシルからなる群から選択される。
【0009】
これらの実施のいくつかにおいて、Ｒ２は－（ＣＨ２）ｏＲ３であり、
ｏは０～４の整数であり、
Ｒ３は－Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ及び－ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
又は、Ｒ８及びＲ９は共にＮに結合されて飽和若しくは不飽和５～６員複素環基を形成する。
ｏは０～４の整数であり、
Ｒ３は－Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ及び－ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
又は、Ｒ８及びＲ９は共にＮに結合されて飽和若しくは不飽和５～６員複素環基を形成する。
【0010】
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、２－メトキシエトキシル、３－メトキシプロポキシル、２－モルホリノエトキシル及び３－モルホリノプロポキシルからなる群から選択される。
【0011】
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＸはＮである。
【0012】
これらの実施形態のいくつかにおいて、キノリン又はキナゾリン化合物は、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（３－メトキシプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（４－メトキシブトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－メトキシプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（イソペンチルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－プロポキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（７－エトキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
及び、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
からなる群から選択される。
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（３－メトキシプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（４－メトキシブトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－メトキシプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（イソペンチルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－プロポキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（７－エトキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
及び、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、
からなる群から選択される。
【0013】
また、本開示は、上記キノリン又はキナゾリン化合物の使用も提供する。
【0014】
特定の技術的解決策は、以下の通りであって、ＡＸＬキナーゼ阻害剤及び／又はＦｌｔ３キナーゼ阻害剤の調製における、上記キノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体、プロドラッグ分子若しくは重水素化アナログの使用である。
【0015】
腫瘍の予防又は治療のための薬剤の調製における、上記キノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体、プロドラッグ分子若しくは重水素化アナログの使用である。
【0016】
いくつかの実施形態において、腫瘍は、血液腫瘍、消化管間質腫瘍、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌又は鼻咽頭癌である。血液腫瘍は、好ましくは白血病である。
【0017】
本開示は、腫瘍の予防又は治療のための医薬組成物も提供する。
【0018】
特定の技術的解決策は以下の通りであって、有効成分と医薬的に許容可能な賦形剤とを含み、前記有効成分は上記キノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体、若しくはプロドラッグ分子を含む、腫瘍の予防又は治療のための医薬組成物である。
【0019】
キノリン若しくはキナゾリン化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ分子、立体異性体、又は本開示の医薬組成物は、ＡＸＬタンパク質キナーゼの作用を阻害するのに有効であり得、種々の腫瘍細胞の増殖、移行及び浸潤を阻害できる。また、多くの創造的な実験的研究に基づいて、本発明者らは、予想外に、本開示のキノリン又はキナゾリン化合物の１，４－ジヒドロキノリンの６位におけるトリフルオロメトキシの導入が、その化合物のインビボでの代謝安定性を顕著に改善し得、従って、化合物にインビボでのより高い抗腫瘍活性を与え、その一方で、低い毒性及び副作用といった利点を有し、ヒト及び他の哺乳動物における腫瘍等の過剰増殖の疾患を予防又は治療するための薬剤の調製に用いられ得ることを発見した。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【発明を実施するための形態】
【0021】
本開示は、実施例及び図面を参照して以下にさらに詳細に説明されるが、本開示の実施形態はそれに限定されない。
【0022】
本開示で言及される化合物において、可変要素（例えばＲ１、Ｒ等）がいずれかの構成要素において一度以上現れる場合、それぞれの発生の定義は、それぞれの発生の定義と独立している。また、置換基及び可変要素の組み合わせは、その組み合わせが化合物を安定化する限り許容される。置換基から環構造に入るように描かれた線は、示された結合が置換される環原子のいずれかに結合され得ることを表す。環構造が多環である場合、そのような結合は隣接する環の適切な炭素原子のいずれかにのみ結合されることを意味する。本技術分野の技術及び以下に記載の方法を用いて、容易に入手可能な原材料から容易に合成可能である化学的に安定な化合物を提供するために、当業者が本開示の化合物の置換基及び置換された形態を選択し得ることが理解される。置換基自体が１つの基以上で置換される場合、これらの基は、構造が安定である限り同一の炭素原子又は異なる炭素原子に生じ得る。
【0023】
本明細書で用いられる「アルキル」の用語は、特定の数の炭素を有する分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。例えば、「Ｃ１～Ｃ５アルキル」における「Ｃ１～Ｃ５」の定義は、直鎖又は分枝鎖で配置された１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの炭素原子を有する基を含む。例えば、「Ｃ１～Ｃ５アルキル」は、具体的に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル及びペンチルを含む。「シクロアルキル」の用語は、特定の数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル－シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等を含む。
【0024】
本明細書で用いられる「複素環」又は「複素環基」の用語は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～６員の芳香族又は非芳香族複素環を意味し、二環基を含み得る。従って、「複素環」の用語は、上記ヘテロアリール基を含み、また、その二水素化及び四水素化アナログを含む。「複素環」の更なる例は、以下のものに限定されないが、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びアゾリルを含む。複素環置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介して行われ得る。
【0025】
当業者に理解されるように、本明細書で用いられる「ハロ」又は「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含むことを意味する。
【0026】
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環の置換基は、他に定義されない限り置換されていなくてもよい又は置換されていてもよい。例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、ニトリル、シアノ基、アルコキシル、ジアルキルアミノ基、並びにモルホリニル及びピペリジニル等の複素環基からなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されていてもよい。
【0027】
本開示は、化学式（Ｉ）の化合物の遊離型、並びにその医薬的に許容可能な塩及び立体異性体を含む。本明細書におけるいくつかの特定の代表的化合物は、アミン化合物のプロトン化塩である。「遊離型」の用語は、非塩形態のアミン化合物を意味する。含まれる医薬的に許容可能な塩は、本明細書で記載された特定の化合物の代表的な塩のみならず、遊離型での化学式（Ｉ）の全ての化合物の典型的な医薬的に許容可能な塩をも含む。化合物の特定の塩の遊離型は、本技術分野において周知の技術を用いて分離され得る。例えば、遊離型は、ＮａＯＨ希釈水溶液、炭酸カリウム希釈水溶液、希釈アンモニア液及び重炭酸ナトリウム希釈水溶液等の適切な塩基性希釈水溶液により塩を処理することにより再生され得る。遊離型は、極性溶媒における可溶性等の特定の物理的特性において、そのそれぞれの塩とは幾分異なるが、本発明の目的のためには、そのような酸性塩及び塩基性塩は他の医薬的態様においてそれぞれの遊離型に相当する。
【0028】
本開示の医薬的に許容可能な塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性成分を含む本開示の化合物から合成され得る。一般に、アルカリ性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、又は適切な溶媒若しくは複数の溶媒の組み合わせの条件下での遊離塩基と化学量論量若しくは過剰量の所望の塩形態の無機若しくは有機酸との反応によって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により生成される。
【0029】
従って、本開示の化合物の医薬的に許容可能な塩は、本開示のアルカリ性化合物と無機若しくは有機酸との反応により生成される本開示の化合物の従来の非毒性塩を含む。例えば、従来の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来する塩、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、ｐ－アミノベンセンスルホン酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から調製される塩を含む。
【0030】
本開示の化合物が酸性の場合、適切な「医薬的に許容可能な塩」は、無機塩基及び有機
塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基により調製される塩を意味する。無機塩基由来
の塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、第一鉄塩、リチ
ウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜
鉛塩等を含む。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリ
ウム塩は、特に好ましい。医薬的に許容可能な有機非毒性塩基由来の塩に関しては、該塩
基は、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩を含み、置換アミンは、天然置
換アミン、環状アミン、並びにアルギニン、グリシン、ベタイン、カフェイン、コリン、
Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノー
ル、２－ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、エタノールアミン、エタンジア
ミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルコサミン、アミノグルコース
、ヒスチジン、ヒドロキシコバラミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルコサミ
ン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオ
ブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミン
等の塩基性イオン交換樹脂を含む。
塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基により調製される塩を意味する。無機塩基由来
の塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、第一鉄塩、リチ
ウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜
鉛塩等を含む。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリ
ウム塩は、特に好ましい。医薬的に許容可能な有機非毒性塩基由来の塩に関しては、該塩
基は、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩を含み、置換アミンは、天然置
換アミン、環状アミン、並びにアルギニン、グリシン、ベタイン、カフェイン、コリン、
Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノー
ル、２－ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、エタノールアミン、エタンジア
ミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルコサミン、アミノグルコース
、ヒスチジン、ヒドロキシコバラミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルコサミ
ン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオ
ブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミン
等の塩基性イオン交換樹脂を含む。
【0031】
上記医薬的に許容可能な塩及び他の典型的な医薬的に許容可能な塩の調製は、「Berg et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977: 66: 1-19」により詳細に記載されている。
【0032】
カルボキシル基等の化合物の脱プロトン化酸性成分は、生理的条件下でアニオン性となり得るため、この電荷は、プロトン化、又は四価窒素原子等の内部にカチオンを含むアルキル化塩基性成分によって釣り合わされ得、従って、本開示の化合物は潜在的な分子内塩又は双性イオンであることが明記されるべきである。
【0033】
文献において知られている又は実験手法で例証された標準的な方法に加えて、本開示の化合物は、以下のスキームで示される反応を用いて調製され得る。従って、以下の説明的スキームは、説明の目的のためのものであり、示された化合物又は特定の置換基に限定するものではない。そのスキームに示された置換基の数は、特許請求の範囲に用いられた数と必ずしも一致するものではなく、明確性のために１つの置換基が上記化学式（Ｉ）の定義下で複数の置換基を許容する化合物に付いていることを示す。
【0034】
（合成のスキーム）
スキームＡに示すように、化学式（Ｉ）の化合物は、出発物質としての７－ベンジルオキシ－４－クロロ－６－メトキシキナゾリンから４ステップの反応を介して合成され得る。
スキームＡに示すように、化学式（Ｉ）の化合物は、出発物質としての７－ベンジルオキシ－４－クロロ－６－メトキシキナゾリンから４ステップの反応を介して合成され得る。
【化2】
【0035】
本開示により提供された化学式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩若しくは立体異性体は、腫瘍等のヒト又は他の哺乳動物における過剰増殖の疾患又は症状を治療するために用いられ得る。特に、消化管間質腫瘍、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、前立腺癌、鼻咽頭癌及び白血病等の過剰増殖の疾患の治療又は制御のための薬剤の調製に用いられる。
【0036】
本開示により設計された化合物、又はその医薬的に許容可能な塩若しくは立体異性体は、それらの臨床的効果を増大するための、使用時又は開発段階において、広く薬剤と組み合わせて用いられ得、そのような薬剤は、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、網膜様受容体モジュレータ、細胞毒素／細胞分裂阻害剤、抗増殖因子、タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶタンパク質キナーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤、細胞毒性薬剤、チロシンタンパク質阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、セリン／トレオニンタンパク質阻害剤、Ｂｒｃ－Ａｂｌ阻害剤、ｃ－Ｋｉｔ阻害剤、Ｍｅｔ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヒスチジンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤、ＭＤＭ２ファミリータンパク質阻害剤、ＩＡＰファミリータンパク質阻害剤、ＳＴＡＴファミリータンパク質阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン１２、ＣＯＸ－２阻害剤、ｐ５３活性剤、ＶＥＧＦ抗体、ＥＧＦ抗体等が好ましい。
【0037】
本開示に係る化学式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩若しくは立体異性体、又はその医薬組成物は、以下の疾病及び他の以下に示されていない疾病の予防又は治療のための薬剤の調製のために用いられ得る。
（１）以下に限定されないが浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌及び非浸潤性小葉癌を含むヒト又は他の哺乳動物における乳癌。
（２）以下に限定されないが小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫及び胸膜肺芽腫を含むヒト又は他の哺乳動物における呼吸器の癌。
（３）以下に限定されないが脳幹及び眼窩底付近のグリオーマ、小脳及び大脳のアストロサイトーマ、上衣腫、並びに神経外胚葉及び松芽腺の腫瘍を含むヒト又は他の哺乳動物における脳癌。
（４）ヒト又は他の哺乳動物の男性及び女性の生殖器における腫瘍であり、男性器の腫瘍は以下のものに限定されないが前立腺及び精巣癌を含み、女性器の腫瘍は以下のものに限定されないが子宮体癌、子宮頸部癌、卵巣癌、膣癌、外陰癌及び子宮内の腫瘍を含む。
（５）以下に限定されないが肛門癌、結腸癌、大腸癌、食道癌、胃癌、膵癌、直腸癌、小腸癌又は唾液腺癌を含むヒト又は他の哺乳動物における消化管の腫瘍。
（６）以下に限定されないが膀胱癌、陰茎癌、腎癌、腎盂癌、尿管癌又は尿道癌を含むヒト又は他の哺乳動物の尿道における腫瘍。
（７）以下に限定されないが眼内黒色腫及び網膜細胞腫を含むヒト又は他の哺乳動物における眼癌。
（８）以下に限定されないが肝細胞癌（繊維板の変化がある又はない肝細胞癌）、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌）及び混合型肺細胞性胆管細胞癌を含むヒト又は他の哺乳動物における肝癌。
（９）以下に限定されないが扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルク細胞皮膚癌及び非黒色腫細胞癌を含むヒト又は他の哺乳動物における皮膚癌。
（１０）以下に限定されないが咽頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、舌、及び口腔の癌を含むヒト又は他の哺乳動物における頭頚部癌。
（１１）以下に限定されないがエイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系リンパ腫を含むヒト又は他の哺乳動物におけるリンパ腫。
（１２）以下に限定されないが軟部組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ性肉腫及び横紋筋肉腫を含むヒト又は他の哺乳動物における肉腫。
（１３）以下に限定されないが急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及び有毛細胞白血病を含むヒト又は他の哺乳動物における白血病。
（１）以下に限定されないが浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌及び非浸潤性小葉癌を含むヒト又は他の哺乳動物における乳癌。
（２）以下に限定されないが小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫及び胸膜肺芽腫を含むヒト又は他の哺乳動物における呼吸器の癌。
（３）以下に限定されないが脳幹及び眼窩底付近のグリオーマ、小脳及び大脳のアストロサイトーマ、上衣腫、並びに神経外胚葉及び松芽腺の腫瘍を含むヒト又は他の哺乳動物における脳癌。
（４）ヒト又は他の哺乳動物の男性及び女性の生殖器における腫瘍であり、男性器の腫瘍は以下のものに限定されないが前立腺及び精巣癌を含み、女性器の腫瘍は以下のものに限定されないが子宮体癌、子宮頸部癌、卵巣癌、膣癌、外陰癌及び子宮内の腫瘍を含む。
（５）以下に限定されないが肛門癌、結腸癌、大腸癌、食道癌、胃癌、膵癌、直腸癌、小腸癌又は唾液腺癌を含むヒト又は他の哺乳動物における消化管の腫瘍。
（６）以下に限定されないが膀胱癌、陰茎癌、腎癌、腎盂癌、尿管癌又は尿道癌を含むヒト又は他の哺乳動物の尿道における腫瘍。
（７）以下に限定されないが眼内黒色腫及び網膜細胞腫を含むヒト又は他の哺乳動物における眼癌。
（８）以下に限定されないが肝細胞癌（繊維板の変化がある又はない肝細胞癌）、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌）及び混合型肺細胞性胆管細胞癌を含むヒト又は他の哺乳動物における肝癌。
（９）以下に限定されないが扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルク細胞皮膚癌及び非黒色腫細胞癌を含むヒト又は他の哺乳動物における皮膚癌。
（１０）以下に限定されないが咽頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、舌、及び口腔の癌を含むヒト又は他の哺乳動物における頭頚部癌。
（１１）以下に限定されないがエイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系リンパ腫を含むヒト又は他の哺乳動物におけるリンパ腫。
（１２）以下に限定されないが軟部組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ性肉腫及び横紋筋肉腫を含むヒト又は他の哺乳動物における肉腫。
（１３）以下に限定されないが急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及び有毛細胞白血病を含むヒト又は他の哺乳動物における白血病。
【0038】
（投与方法及び用量範囲）
標準的な薬学的技術に従って、本開示の化合物は、単独で又は医薬組成物において医薬的に許容可能な受容体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて、哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。その化合物は、経口、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、直腸、局所、眼、肺、鼻腔及び非経口を介して投与され得る。
標準的な薬学的技術に従って、本開示の化合物は、単独で又は医薬組成物において医薬的に許容可能な受容体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて、哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。その化合物は、経口、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、直腸、局所、眼、肺、鼻腔及び非経口を介して投与され得る。
【0039】
一実施形態において、用量範囲は、化学式（Ｉ）の化合物が癌等の患者の治療又は制御のための薬剤を調整するために用いられる場合、経口で０．１～５００ｍｇ／日／ｋｇ（体重）である。適切な投与方法は、1日1回投与、又は1日２回、３回若しくは４回投与、又は徐放技術を用いた投与である。種々の大型哺乳動物において、その好ましい用量範囲は、０．１～１５００ｍｇ／日／ｋｇ（体重）であり、好ましくは０．５～１００ｍｇ／日／ｋｇ（体重）である。平均体重が７０ｋｇの患者において、その１日の用量は、１～５００ｍｇである。特に高い活性を有する化合物では、成人患者のための１日の用量は、０．１ｍｇ／日程度であってもよい。
【0040】
（薬物代謝物及びプロドラッグ）
本開示の化合物の代謝物又はその医薬的に許容可能な塩、及びインビボで本開示の化合物又はその医薬的に許容可能な塩に変換され得るプロドラッグも、本開示の特許請求の範囲に含まれる。
本開示の化合物の代謝物又はその医薬的に許容可能な塩、及びインビボで本開示の化合物又はその医薬的に許容可能な塩に変換され得るプロドラッグも、本開示の特許請求の範囲に含まれる。
【0041】
（組み合わせ投与）
化学式（Ｉ）の化合物は、同様の症状を治療する又は改善するための周知の薬剤と組み合わせて用いられ得る。組み合わせ投与において、周知の薬剤の投与方法及び用量は、同一に維持される一方で、化学式（Ｉ）の化合物は、同時に又は順次に投与される。化学式（Ｉ）の化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、１つ以上の他の周知の薬剤及び化学式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が用いられることが好ましい。組み合わせ薬剤療法は、重複する期間に１つ以上の他の周知の薬剤と化学式（Ｉ）の化合物を投与することも含む。化学式（Ｉ）の化合物が１つ以上の他の薬剤と組み合わせて用いられる場合、化学式（Ｉ）の化合物及び他の周知の薬剤は、それらが単独で用いられる場合よりも低い用量で用いられ得る。
化学式（Ｉ）の化合物は、同様の症状を治療する又は改善するための周知の薬剤と組み合わせて用いられ得る。組み合わせ投与において、周知の薬剤の投与方法及び用量は、同一に維持される一方で、化学式（Ｉ）の化合物は、同時に又は順次に投与される。化学式（Ｉ）の化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、１つ以上の他の周知の薬剤及び化学式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が用いられることが好ましい。組み合わせ薬剤療法は、重複する期間に１つ以上の他の周知の薬剤と化学式（Ｉ）の化合物を投与することも含む。化学式（Ｉ）の化合物が１つ以上の他の薬剤と組み合わせて用いられる場合、化学式（Ｉ）の化合物及び他の周知の薬剤は、それらが単独で用いられる場合よりも低い用量で用いられ得る。
【0042】
化学式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられ得る薬剤又は有効成分は以下のものに限られないが、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、網膜様受容体モジュレータ、細胞毒素／細胞分裂阻害剤、抗増殖因子、タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶタンパク質キナーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤、細胞毒性薬剤、チロシンタンパク質阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、セリン／トレオニンタンパク質阻害剤、Ｂｒｃ－Ａｂｌ阻害剤、ｃ－Ｋｉｔ阻害剤、Ｍｅｔ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヒスチジンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤、ＭＤＭ２ファミリータンパク質阻害剤、ＩＡＰファミリータンパク質阻害剤、ＳＴＡＴファミリータンパク質阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン１２、ＣＯＸ－２阻害剤、ｐ５３、ｐ５３活性剤、ＶＥＧＦ抗体、ＥＧＦ抗体等を含む。
【0043】
一実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられ得る薬剤又は有効
成分は、以下のものに限定されないが、アルデスロイキン、アレンドロン酸、インターフ
ェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アノプリノールナトリウム、パロノセトロ
ン塩酸塩、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルブシン、アムサ
クリン、アナストロゾール、ドラセトロン、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、ア
ロマシン、５－アザシチジン、アザチオプリン、カルメット‐ゲラン桿菌（ＢＣＧ）又は
タイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム製剤、ベ
キサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロモウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カル
シトニン、アレムツズマブ注射剤、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフ
ェゾン、セルモロイキン、ダウノルビシン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビ
ン、クラドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチンマイシン
Ｄ、ダウノルビシンリポソーム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、エストラジオ
ール吉草酸エステル、出にロイキンディフトックス２、デポ‐メドロール、デスロレリン
、デクスラゾキサン、スチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジ
ン、アドリアマイシン、ドロナビノール、Ｈｏ－１６６－キトサン複合体、エリガード、
ラスブリカーゼ、エピルビシン塩酸塩、アプレピタント、エピルビシン、エポエチンアル
ファ、エリスロポエチン、エプタプラチン、レバミゾールタブレット、エストラジオール
製剤、１７－β‐エストラジオール、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム、エチ
ニルエストラジオール、アミホスチン、ヒドロキシリン酸、エトポホス、エトポシド、フ
ァドロゾール、タモキシフェン製剤、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラス
チン、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５－フルオロ－２－デオキシ
ウリジンモノリン酸、５－フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ホル
メスタン、１－β‐Ｄ－アラビノフラノシルシトシン－５’－ステアロイルリン酸塩、フ
ォテムスチン、フルベストラント、ガンマグロブリン、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、イ
マチニブメシル塩、カルムスチンもち米ライスペーパーカプセル、ゴセレリン、グラニテ
ロン塩酸塩、ヒストラリン、ハイカムチン、ハイドロコルチゾン、エリスロ－ヒドロキシ
ノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホス
ファミド、インターフェロンα、インターフェロンα２、インターフェロンα－２Ａ、イ
ンターフェロンα－２Ｂ、インターフェロンα－ｎ１、インターフェロンα－ｎ３、イン
ターフェロンβ、インターフェロンγ－１ａ、インターロイキン－２、イントロンＡ、イ
レッサ、イリノテカン、カイトリル、レンチナン硫酸塩、レトロゾール、ホルミルテトラ
ヒドロ葉酸、リュープロレリン、リュープロレリン酢酸塩、レバミゾール、レボホリナー
トカルシウム、レボチロキシンナトリウム、レボチロキシンナトリウム製剤、ロムスチン
、ロニダミン、ドロナビノール、窒素マスタード、メチルコバラミン、酢酸メドロプロゲ
ステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、エステル化エストロゲン、６－メルカプ
トプリン、メスナ、アメソプテリン、メチルアミノレブリン酸、ミルテホシン、ミノサイ
クリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、トリロスタン、アドリアマイ
シンクエン酸塩リポソーム、ネダプラチン、ペグ化フィルグラスチム、オプレルベキン、
ニューポジェン、ニルタミド、タモキシフェン、ＮＳＣ－６３１５７０、組換えヒトイン
ターロイキン１－β、オクトレチオド、オンダンセトロン塩酸塩、デヒドロヒドロコルチ
ゾン経口溶液、オキサリプラチン、パクリタキセル、プレドニゾンリン酸ナトリウム製剤
、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩
、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プレド
ニゾロンステアグラート、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、組換えヒトエリ
スロポエチン、ラルチトレキセド、レビフ、エチドロネート‐レニウム‐１８６、マブセ
ラ、レドクソン－Ａ、ロムルチド、ピロカルピン塩酸塩タブレット、オクトレチオド、サ
ルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、メチルプレドニゾロンナト
リウム、パフォス酸、幹細胞療法、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム－８９、レボ
チロキシンナトリウム、タモキシフェン、タムスロシン、タスナミング、タストラクトン
、タキソテレ、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン
、メチルテストステロン、チオグアニン、チオテパ、チロイド刺激ホルモン、チルドロン
酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トランスツズマブ、トレオスルファン、
トレチノイン、メトトレキサートタブレット、トリメチルメラミン、トリメトレキサート
、酢酸トリプトレリン、トリプトレリンパモ酸塩、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベ
スナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン
、デクスラゾキサン、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、パクリタキセルタンパク質
安定化剤、アコルビフェン、インターフェロンγ－１ｂ、アフィニタク、アミノプテリン
、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ４３－９
００６、アバスチン、ＣＣＩ－７７９、ＣＤＣ－５０１、セレブレックス、セツキシマブ
、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ－１０１、アドリアマイシン－
ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン、エフルニチン、エキサテカン、フ
ェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム
－１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン－ＰＥＧ、イク
サベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ－６５１５８２、ランレオチド、ラ
ソフォキシフェン、リブラ、ロナファミブ、ミプロキシフェン、ミノコレート、ＭＳ－２
０９、リポソームＭＴＰ－ＰＥ、ＭＸ－６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタッ
ト、ノラトレキシド、オブリメルセン、オンコＴＣＳ、オシデム、ポリグルタミン酸パク
リタキセル、パミドロン酸ナトリウム、ＰＮ－４０１、ＱＳ－２１、クアゼパム、Ｒ－１
５４９、ラロキシフェン、オンコナーゼ、１３－シス－レチノイン酸、サトラプラチン、
セオカルシトール、Ｔ－１３８０６７、タルセバ、ドコサヘキサエン酸パクリタキセル、
チモシンα１、ガラゾリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ－２８６、トレミフ
ェン、トランス－ＭＩＤ－ｌｏ７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベル
テポルフィン、ビンフルニン、Ｚ－１００及びゾレドロン酸、又はそれらの組み合わせを
含む。
成分は、以下のものに限定されないが、アルデスロイキン、アレンドロン酸、インターフ
ェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アノプリノールナトリウム、パロノセトロ
ン塩酸塩、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルブシン、アムサ
クリン、アナストロゾール、ドラセトロン、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、ア
ロマシン、５－アザシチジン、アザチオプリン、カルメット‐ゲラン桿菌（ＢＣＧ）又は
タイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム製剤、ベ
キサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロモウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カル
シトニン、アレムツズマブ注射剤、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフ
ェゾン、セルモロイキン、ダウノルビシン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビ
ン、クラドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチンマイシン
Ｄ、ダウノルビシンリポソーム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、エストラジオ
ール吉草酸エステル、出にロイキンディフトックス２、デポ‐メドロール、デスロレリン
、デクスラゾキサン、スチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジ
ン、アドリアマイシン、ドロナビノール、Ｈｏ－１６６－キトサン複合体、エリガード、
ラスブリカーゼ、エピルビシン塩酸塩、アプレピタント、エピルビシン、エポエチンアル
ファ、エリスロポエチン、エプタプラチン、レバミゾールタブレット、エストラジオール
製剤、１７－β‐エストラジオール、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム、エチ
ニルエストラジオール、アミホスチン、ヒドロキシリン酸、エトポホス、エトポシド、フ
ァドロゾール、タモキシフェン製剤、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラス
チン、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５－フルオロ－２－デオキシ
ウリジンモノリン酸、５－フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ホル
メスタン、１－β‐Ｄ－アラビノフラノシルシトシン－５’－ステアロイルリン酸塩、フ
ォテムスチン、フルベストラント、ガンマグロブリン、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、イ
マチニブメシル塩、カルムスチンもち米ライスペーパーカプセル、ゴセレリン、グラニテ
ロン塩酸塩、ヒストラリン、ハイカムチン、ハイドロコルチゾン、エリスロ－ヒドロキシ
ノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホス
ファミド、インターフェロンα、インターフェロンα２、インターフェロンα－２Ａ、イ
ンターフェロンα－２Ｂ、インターフェロンα－ｎ１、インターフェロンα－ｎ３、イン
ターフェロンβ、インターフェロンγ－１ａ、インターロイキン－２、イントロンＡ、イ
レッサ、イリノテカン、カイトリル、レンチナン硫酸塩、レトロゾール、ホルミルテトラ
ヒドロ葉酸、リュープロレリン、リュープロレリン酢酸塩、レバミゾール、レボホリナー
トカルシウム、レボチロキシンナトリウム、レボチロキシンナトリウム製剤、ロムスチン
、ロニダミン、ドロナビノール、窒素マスタード、メチルコバラミン、酢酸メドロプロゲ
ステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、エステル化エストロゲン、６－メルカプ
トプリン、メスナ、アメソプテリン、メチルアミノレブリン酸、ミルテホシン、ミノサイ
クリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、トリロスタン、アドリアマイ
シンクエン酸塩リポソーム、ネダプラチン、ペグ化フィルグラスチム、オプレルベキン、
ニューポジェン、ニルタミド、タモキシフェン、ＮＳＣ－６３１５７０、組換えヒトイン
ターロイキン１－β、オクトレチオド、オンダンセトロン塩酸塩、デヒドロヒドロコルチ
ゾン経口溶液、オキサリプラチン、パクリタキセル、プレドニゾンリン酸ナトリウム製剤
、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩
、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プレド
ニゾロンステアグラート、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、組換えヒトエリ
スロポエチン、ラルチトレキセド、レビフ、エチドロネート‐レニウム‐１８６、マブセ
ラ、レドクソン－Ａ、ロムルチド、ピロカルピン塩酸塩タブレット、オクトレチオド、サ
ルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、メチルプレドニゾロンナト
リウム、パフォス酸、幹細胞療法、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム－８９、レボ
チロキシンナトリウム、タモキシフェン、タムスロシン、タスナミング、タストラクトン
、タキソテレ、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン
、メチルテストステロン、チオグアニン、チオテパ、チロイド刺激ホルモン、チルドロン
酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トランスツズマブ、トレオスルファン、
トレチノイン、メトトレキサートタブレット、トリメチルメラミン、トリメトレキサート
、酢酸トリプトレリン、トリプトレリンパモ酸塩、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベ
スナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン
、デクスラゾキサン、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、パクリタキセルタンパク質
安定化剤、アコルビフェン、インターフェロンγ－１ｂ、アフィニタク、アミノプテリン
、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ４３－９
００６、アバスチン、ＣＣＩ－７７９、ＣＤＣ－５０１、セレブレックス、セツキシマブ
、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ－１０１、アドリアマイシン－
ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン、エフルニチン、エキサテカン、フ
ェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム
－１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン－ＰＥＧ、イク
サベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ－６５１５８２、ランレオチド、ラ
ソフォキシフェン、リブラ、ロナファミブ、ミプロキシフェン、ミノコレート、ＭＳ－２
０９、リポソームＭＴＰ－ＰＥ、ＭＸ－６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタッ
ト、ノラトレキシド、オブリメルセン、オンコＴＣＳ、オシデム、ポリグルタミン酸パク
リタキセル、パミドロン酸ナトリウム、ＰＮ－４０１、ＱＳ－２１、クアゼパム、Ｒ－１
５４９、ラロキシフェン、オンコナーゼ、１３－シス－レチノイン酸、サトラプラチン、
セオカルシトール、Ｔ－１３８０６７、タルセバ、ドコサヘキサエン酸パクリタキセル、
チモシンα１、ガラゾリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ－２８６、トレミフ
ェン、トランス－ＭＩＤ－ｌｏ７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベル
テポルフィン、ビンフルニン、Ｚ－１００及びゾレドロン酸、又はそれらの組み合わせを
含む。
【0044】
以下は特定の実施例であり、以下の実施例で用いられる原材料試薬は全て商業上入手可能である。
【0045】
実施例１：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ１３４と呼ぶ）の調製
【化3】
【0046】
ステップａ１：ジエチル２－（１－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）エチリデン）マロネートの調製
Ｐ－トリフルオロメトキシアニリン（２．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びジエチルアセチルマロネート（２．０２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのｎ－ペンタンに溶解し、その後に、触媒量のｐ－トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）を加え、反応を一晩中還流した。反応を室温に冷却し、少量の飽和ＮａＨＣＯ３を加え、その後、混合物をＥＡで２度抽出した。有機相を結合し、飽和塩水で１度洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により乾燥させ、その後、カラムクロマトグラフィーに掛けて２．６８ｇ（８７．８％）の固体を得た。
Ｐ－トリフルオロメトキシアニリン（２．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びジエチルアセチルマロネート（２．０２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのｎ－ペンタンに溶解し、その後に、触媒量のｐ－トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）を加え、反応を一晩中還流した。反応を室温に冷却し、少量の飽和ＮａＨＣＯ３を加え、その後、混合物をＥＡで２度抽出した。有機相を結合し、飽和塩水で１度洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により乾燥させ、その後、カラムクロマトグラフィーに掛けて２．６８ｇ（８７．８％）の固体を得た。
【0047】
ステップａ２：エチル２－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの調製
ジエチル２－（１－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）エチリデン）マロネート（２．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジフェニルエーテルに溶解し、２００℃に加熱し、２時間撹拌して反応させた。反応を室温に冷却し、固体を沈殿させ、その後、混合物を濾過し、ＰＥで洗浄し、その後、真空乾燥して２ｇ（９４．３％）の白色固体を得た。
ジエチル２－（１－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）エチリデン）マロネート（２．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジフェニルエーテルに溶解し、２００℃に加熱し、２時間撹拌して反応させた。反応を室温に冷却し、固体を沈殿させ、その後、混合物を濾過し、ＰＥで洗浄し、その後、真空乾燥して２ｇ（９４．３％）の白色固体を得た。
【0048】
ステップ３ａ：エチル１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの調製
エチル２－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．１８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、その後、ＭｅＩ（０．７２ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、混合物を５０℃で一晩中反応させた。反応を室温に冷却し、水で急冷し、その後に固体を沈殿させた。混合物を水で複数回洗浄し、固体をＤＣＭで複数回抽出した。有機相を結合し、回転蒸発により乾燥し、その後、カラムクロマトグラフィーに掛けて１．５２ｇ（７２．４％）の白色固体を得た。
エチル２－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．１８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、その後、ＭｅＩ（０．７２ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、混合物を５０℃で一晩中反応させた。反応を室温に冷却し、水で急冷し、その後に固体を沈殿させた。混合物を水で複数回洗浄し、固体をＤＣＭで複数回抽出した。有機相を結合し、回転蒸発により乾燥し、その後、カラムクロマトグラフィーに掛けて１．５２ｇ（７２．４％）の白色固体を得た。
【0049】
ステップ４ａ：１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の調製
エチル１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８８０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのエタノール及び１５ｍＬの水の混合溶媒に溶解し、その後、その混合物を一晩中反応させた。反応を室温に冷却し、その後、有機溶媒のほとんどを回転蒸発により蒸発させ、水を加え、氷浴において希釈ＨＣｌによりｐＨを７～８に調整し、その後、固体を沈殿させ、混合物を濾過し、その後、真空乾燥して１．２５ｇ（９３．３％）の白色固体を得た。
エチル１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８８０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのエタノール及び１５ｍＬの水の混合溶媒に溶解し、その後、その混合物を一晩中反応させた。反応を室温に冷却し、その後、有機溶媒のほとんどを回転蒸発により蒸発させ、水を加え、氷浴において希釈ＨＣｌによりｐＨを７～８に調整し、その後、固体を沈殿させ、混合物を濾過し、その後、真空乾燥して１．２５ｇ（９３．３％）の白色固体を得た。
【0050】
【化4】
【0051】
ステップｂ１：４－（（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）３－フルオロアニリンの調製
反応フラスコに７－ベンジルオキシ－４－クロロ－６－メトキシキナゾリン（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、４－アミノ－２－フルオロフェノール（２．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５０ｍＬ）を加え、混合物を８０℃に加熱し２時間反応させた。反応を停止させて減圧下で溶媒を除去した後、混合物を乾燥カラムクロマトグラフィーに掛けて３．６ｇ（６２％）の４－（（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアニリンを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.53 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.44(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2H), 5.35 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H). MS (ESI), m/z: 391 [M+H]+。
反応フラスコに７－ベンジルオキシ－４－クロロ－６－メトキシキナゾリン（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、４－アミノ－２－フルオロフェノール（２．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５０ｍＬ）を加え、混合物を８０℃に加熱し２時間反応させた。反応を停止させて減圧下で溶媒を除去した後、混合物を乾燥カラムクロマトグラフィーに掛けて３．６ｇ（６２％）の４－（（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアニリンを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.53 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.44(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2H), 5.35 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H). MS (ESI), m/z: 391 [M+H]+。
【0052】
ステップｂ２：４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－６－メトキシキナゾリン－７－オールの調製
４－（（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３‐フルオロアニリン（５．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）及びメタノール（２５０ｍＬ）を水素雰囲気下の０℃で一晩中反応させ、その後、濾過によりＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮し、カラムに掛けて２．４ｇ（６０％）の４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－６－メトキシキナゾリン－７－オールを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.72 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H). MS (ESI), m/z: 301 [M+H]+。
４－（（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３‐フルオロアニリン（５．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）及びメタノール（２５０ｍＬ）を水素雰囲気下の０℃で一晩中反応させ、その後、濾過によりＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮し、カラムに掛けて２．４ｇ（６０％）の４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－６－メトキシキナゾリン－７－オールを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.72 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H). MS (ESI), m/z: 301 [M+H]+。
【0053】
ステップ３ｂ：３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）アニリンの調製
４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－６－メトキシキナゾリン－７－オール（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４－（３－クロロプロピル）モルホリン（３－５ａ）（６４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びカルボン酸カリウム（５４０ｍｇ、３；。９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に加え、混合物を８０℃に加熱し、２時間反応させて、その後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を結合し、飽和塩水で洗浄し、回転蒸発により乾燥し、カラムに掛けて３８０ｍｇ（６７％）の３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）アニリンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.60 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.4Hz, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 3.71 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.47 (s, 4 H), 2.11 (m, 2 H). MS (ESI), m/z: 428 [M+H]+。
４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－６－メトキシキナゾリン－７－オール（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４－（３－クロロプロピル）モルホリン（３－５ａ）（６４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びカルボン酸カリウム（５４０ｍｇ、３；。９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に加え、混合物を８０℃に加熱し、２時間反応させて、その後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を結合し、飽和塩水で洗浄し、回転蒸発により乾燥し、カラムに掛けて３８０ｍｇ（６７％）の３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）アニリンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.60 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.4Hz, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 3.71 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.47 (s, 4 H), 2.11 (m, 2 H). MS (ESI), m/z: 428 [M+H]+。
【0054】
ステップｂ４：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ１３４と呼ぶ）の調製
３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）アニリン（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＤＭＦに溶解し、その後、混合物を室温で一晩中撹拌させた。氷水を反応溶液に加え、その後固体を沈殿させた。混合液を濾過し、固体をジクロロメタンで２度抽出した。有機相を結合し、飽和塩水で一度洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過し、回転蒸発により乾燥させ、その後、カラムクロマトグラフィーに掛けて４７８ｍｇ（７２％）の白色固体を得た。
３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）アニリン（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＤＭＦに溶解し、その後、混合物を室温で一晩中撹拌させた。氷水を反応溶液に加え、その後固体を沈殿させた。混合液を濾過し、固体をジクロロメタンで２度抽出した。有機相を結合し、飽和塩水で一度洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濾過し、回転蒸発により乾燥させ、その後、カラムクロマトグラフィーに掛けて４７８ｍｇ（７２％）の白色固体を得た。
【0055】
実施例２：Ｎ－（４－（（６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ１９７と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.78 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 12.8, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 4.35(ddd, J = 9.1, 4.4, 2.7 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (q, J = 4.9 Hz, 4H), 3.36(s, 5H), 2.63 (s, 3H)。
【化5】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.78 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 12.8, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 4.35(ddd, J = 9.1, 4.4, 2.7 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (q, J = 4.9 Hz, 4H), 3.36(s, 5H), 2.63 (s, 3H)。
【0056】
実施例３：Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ１９８と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 3H), 4.00 (s, 6H),3.88 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
【化6】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 3H), 4.00 (s, 6H),3.88 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
【0057】
実施例４：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（３－メトキシプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ１９９と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.32(s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.4, 2.5Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.22 (p, J= 6.3 Hz, 2H)。
【化7】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.32(s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.4, 2.5Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.22 (p, J= 6.3 Hz, 2H)。
【0058】
実施例５：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（４－メトキシブトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ２０４と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.32 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.4, 2.4Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43(ddd, J = 8.7, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H)。
【化8】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.32 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.4, 2.4Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43(ddd, J = 8.7, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H)。
【0059】
実施例６：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ２０９と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.34(s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 12.4, 2.4Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.06(s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.97 (s, 2H),2.66 (s, 4H)。
【化9】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.34(s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 12.4, 2.4Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.06(s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.97 (s, 2H),2.66 (s, 4H)。
【0060】
実施例７：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ２１２と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.33(s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.96 (s,3H), 3.11 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.24 - 2.11 (m, 2H),2.05 (s, 1H), 1.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.25 (q, J = 6.9, 6.4 Hz, 2H)。
【化10】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.33(s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.96 (s,3H), 3.11 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.24 - 2.11 (m, 2H),2.05 (s, 1H), 1.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.25 (q, J = 6.9, 6.4 Hz, 2H)。
【0061】
実施例８：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ２１３と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.32 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H),7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.11 (s,3H), 3.02 (s, 2H), 2.67 (s, 4H), 1.78 - 1.62 (m, 6H)。
【化11】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.32 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H),7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.11 (s,3H), 3.02 (s, 2H), 2.67 (s, 4H), 1.78 - 1.62 (m, 6H)。
【0062】
実施例９：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ２３８と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (s,1H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (q, J = 6.9, 6.4 Hz, 3H), 1.55 (s, 1H)。
【化12】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (s,1H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (q, J = 6.9, 6.4 Hz, 3H), 1.55 (s, 1H)。
【0063】
実施例１０：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ２３１と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.30 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.4Hz, 1H), 7.58 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.73 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 1.85 (p, J = 3.3 Hz, 5H)。
【化13】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.30 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.4Hz, 1H), 7.58 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.73 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 1.85 (p, J = 3.3 Hz, 5H)。
【0064】
実施例１１：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－メチルプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ２２６と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.27 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (dt, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.21 (p, J = 6.3 Hz, 2H)。
【化14】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.27 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (dt, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.21 (p, J = 6.3 Hz, 2H)。
【0065】
実施例１２：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ２１６と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 - 8.04(m, 2H), 7.94 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.51 (p, J = 5.5 Hz, 4H), 1.39 (q, J = 6.7, 6.2 Hz, 2H)。
【化15】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 - 8.04(m, 2H), 7.94 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.51 (p, J = 5.5 Hz, 4H), 1.39 (q, J = 6.7, 6.2 Hz, 2H)。
【0066】
実施例１３：Ｎ－（４－（（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ２３３と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.30 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz,1H), 4.31 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 6H)。
【化16】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.30 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz,1H), 4.31 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 6H)。
【0067】
実施例１４：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（イソペンチルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ２３０と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.28 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 12.4, 2.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.08 (s,3H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
【化17】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.28 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 12.4, 2.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.08 (s,3H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
【0068】
実施例１５：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－プロポキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ２４０と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.26 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.41 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.06(s, 3H), 1.98 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【化18】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.26 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.41 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.06(s, 3H), 1.98 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【0069】
実施例１６：Ｎ－（４－（（７－エトキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ２４１と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (s,1H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.63(s, 3H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【化19】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (s,1H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.63(s, 3H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【0070】
実施例１７：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＴＬ２３６と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.33 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz,1H), 4.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.7 Hz, 5H), 3.10 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.14 (p,J = 6.8 Hz, 2H)。
【化20】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.33 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz,1H), 4.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.7 Hz, 5H), 3.10 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.14 (p,J = 6.8 Hz, 2H)。
【0071】
実施例１８：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＣＣＢ－３１０と呼ぶ）の調製
【化21】
【0072】
ステップｃ１：７－（ベンジルオキシ）－４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－６－メトキシキノリン
反応フラスコに、７－ベンジルオキシ－４－クロロ－６‐メトキシキノリン（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－ニトロフェノール（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８ｍＬ）及びキシレン（９ｍＬ）を加え、混合物を１４０℃に加熱し、一晩中反応させた後、室温に冷却した。固体を沈殿させた後、混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、真空乾燥して３．７ｇ（８１．０％）の白色固体を得た。1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 8.20 (m,1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.32-7.47 (m, 3H), 6.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). MS (ESI), m/z: 421 [M+H]+。
反応フラスコに、７－ベンジルオキシ－４－クロロ－６‐メトキシキノリン（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－ニトロフェノール（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８ｍＬ）及びキシレン（９ｍＬ）を加え、混合物を１４０℃に加熱し、一晩中反応させた後、室温に冷却した。固体を沈殿させた後、混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、真空乾燥して３．７ｇ（８１．０％）の白色固体を得た。1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 8.20 (m,1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.32-7.47 (m, 3H), 6.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). MS (ESI), m/z: 421 [M+H]+。
【0073】
ステップｃ２：４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－６－メトキシキノリン－７－オールの調製
７－（ベンジルオキシ）－４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－６－メトキシキノリン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）及び１０ｍＬのエタノールを加え、混合物を水素雰囲気の室温で一晩中反応させた。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾液を濃縮し、カラムに掛けて１．８ｇ（６０％）の４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－６－メトキシキノリン－７－オールを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (s,1H), 6.68 - 6.40 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). MS (ESI), m/z: 301 [M+H]+。
７－（ベンジルオキシ）－４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－６－メトキシキノリン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）及び１０ｍＬのエタノールを加え、混合物を水素雰囲気の室温で一晩中反応させた。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾液を濃縮し、カラムに掛けて１．８ｇ（６０％）の４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－６－メトキシキノリン－７－オールを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (s,1H), 6.68 - 6.40 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). MS (ESI), m/z: 301 [M+H]+。
【0074】
ステップｃ３：３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）アラニンの調製
４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－６－メトキシキノリン－７－オール（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４－（３－クロロプロピル）モルホリン（３－５ａ）（９８２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及びカルボン酸カリウム（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に加え、混合物を８０℃に加熱し、２時間反応させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を結合し、飽和塩水で洗浄し、回転蒸発により乾燥させた後、カラムに掛けて６１５ｍｇ（７２％）の３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）アラニンを得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 9.2, 8.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.47 (t, J = 7.1 Hz, S48 2H), 2.39 (m, 4H), 1.97 (m, 2H). MS (ESI), m/z: 428[M+H]+。
４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－６－メトキシキノリン－７－オール（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４－（３－クロロプロピル）モルホリン（３－５ａ）（９８２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及びカルボン酸カリウム（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に加え、混合物を８０℃に加熱し、２時間反応させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を結合し、飽和塩水で洗浄し、回転蒸発により乾燥させた後、カラムに掛けて６１５ｍｇ（７２％）の３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）アラニンを得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 9.2, 8.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.47 (t, J = 7.1 Hz, S48 2H), 2.39 (m, 4H), 1.97 (m, 2H). MS (ESI), m/z: 428[M+H]+。
【0075】
ステップｃ４：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＣＣＢ－３１０と呼ぶ）の調製
３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）アラニン（４２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解した後、混合物を室温で一晩中撹拌した。氷水を反応溶液に加えた後、固体を沈殿させた。混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を結合し、飽和塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、回転蒸発により乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーに掛けて５３３ｍｇ（７５％）の白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.82 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 13.1, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 6.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.69 - 3.50 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 2H). MS (ESI), m/z: 711 [M+H]+。
３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）アラニン（４２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１，２－ジメチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解した後、混合物を室温で一晩中撹拌した。氷水を反応溶液に加えた後、固体を沈殿させた。混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を結合し、飽和塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、回転蒸発により乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーに掛けて５３３ｍｇ（７５％）の白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.82 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 13.1, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 6.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.69 - 3.50 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 2H). MS (ESI), m/z: 711 [M+H]+。
【0076】
比較例１：６－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（ＧＤＬ５０００１２３と呼ぶ）の調製
その合成方法は実施例１が参照される。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ11.01 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.97 - 7.94 (dd, J = 2.0, 13.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.67 - 7.65 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.44 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.60 (s, 4 H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.50 (m, 2 H), 2.41 (s, 4 H), 1.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 2 H). MS (ESI), m/z: 656[M+H]+。
【化22】
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ11.01 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.97 - 7.94 (dd, J = 2.0, 13.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.67 - 7.65 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.44 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.60 (s, 4 H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.50 (m, 2 H), 2.41 (s, 4 H), 1.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 2 H). MS (ESI), m/z: 656[M+H]+。
【0077】
実施例１９：ＡＸＬキナーゼに対するキノリン及びキナゾリン化合物のＩＣ５０試験
キナーゼ活性の検出：酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）技術をキナーゼに対する化合物の阻害活性の検出に用いた。酵素反応基質であるポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１をカリウムフリーＰＢＳ（１０ｍＭのリン酸バッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．２～７．４）で２０μｇ／ｍＬに希釈し、酵素ラベルプレートを１２５μｌ／ウェルでコーティングし、３７℃で１２～１６時間インキュベートした。ウェル中の液体を除いた後、プレートをＴ－ＰＢＳ（０．１％のＴｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ）で３回洗浄し、各回において２００μｌ／ウェルで５分間洗浄した。酵素ラベルプレートを３７℃で１～２時間乾燥した。各ウェルに反応バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＭｎＣｌ２、０．２ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＤＴＴ）で希釈された５０μｌのＡＴＰを加え、最終濃度５μＭとした。試験化合物を、ＤＭＳＯで適切な濃度に希釈して１μｌ／ウェルとする又は対応濃度のＤＭＳＯを含ませ（陰性対照ウェル）、その後、４９μＬの反応バーファーで希釈されたＡＸＬキナーゼドメイン組換えタンパク質（ユーロフィン、１４－５１２）を加えて反応を開始した。コントロールである酵素を含まない２つのウェルを各試験で要した。プレートをシェーカー上において３７℃でインキュベートし、１時間反応させた。プレートをＴ－ＰＢＳで３回洗浄した。１００μＬ／ウェルの１次抗体ＰＹ９９希釈液を加え、プレートをシェーカーにおいて３７℃で０．５時間反応させた。プレートをＴ－ＰＢＳで３回洗浄した。１００μＬ／ｗｅｌｌの２次抗体西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ希釈液を加え、プレートをシェーカーにおいて３７℃で０．５時間反応させた。プレートをＴ－ＰＢＳで３回洗浄した。２ｍｇ／ｍｌのＯＰＤカラー溶液（０．０３％のＨ２Ｏ２を含む０．１Ｍのクエン酸－クエン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ５．４）で希釈）を１００μＬ／ウェルで加え、プレートを暗所において２５℃で１～１０分反応させた。（ＯＰＤの溶解のために超音波を必要とし、カラー溶液は即時使用のために調製されることが必要である。）５０μＬ／ウェルの２ＭＨ２ＳＯ４を加えて反応を停止させ、波長調節可能酵素標識装置ＳＰＥＣＴＲＡ ＭＡＸ １９０を４９０ｎｍの波長におけるデータの読み取りのために用いた。
キナーゼ活性の検出：酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）技術をキナーゼに対する化合物の阻害活性の検出に用いた。酵素反応基質であるポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１をカリウムフリーＰＢＳ（１０ｍＭのリン酸バッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．２～７．４）で２０μｇ／ｍＬに希釈し、酵素ラベルプレートを１２５μｌ／ウェルでコーティングし、３７℃で１２～１６時間インキュベートした。ウェル中の液体を除いた後、プレートをＴ－ＰＢＳ（０．１％のＴｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ）で３回洗浄し、各回において２００μｌ／ウェルで５分間洗浄した。酵素ラベルプレートを３７℃で１～２時間乾燥した。各ウェルに反応バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＭｎＣｌ２、０．２ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＤＴＴ）で希釈された５０μｌのＡＴＰを加え、最終濃度５μＭとした。試験化合物を、ＤＭＳＯで適切な濃度に希釈して１μｌ／ウェルとする又は対応濃度のＤＭＳＯを含ませ（陰性対照ウェル）、その後、４９μＬの反応バーファーで希釈されたＡＸＬキナーゼドメイン組換えタンパク質（ユーロフィン、１４－５１２）を加えて反応を開始した。コントロールである酵素を含まない２つのウェルを各試験で要した。プレートをシェーカー上において３７℃でインキュベートし、１時間反応させた。プレートをＴ－ＰＢＳで３回洗浄した。１００μＬ／ウェルの１次抗体ＰＹ９９希釈液を加え、プレートをシェーカーにおいて３７℃で０．５時間反応させた。プレートをＴ－ＰＢＳで３回洗浄した。１００μＬ／ｗｅｌｌの２次抗体西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ希釈液を加え、プレートをシェーカーにおいて３７℃で０．５時間反応させた。プレートをＴ－ＰＢＳで３回洗浄した。２ｍｇ／ｍｌのＯＰＤカラー溶液（０．０３％のＨ２Ｏ２を含む０．１Ｍのクエン酸－クエン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ５．４）で希釈）を１００μＬ／ウェルで加え、プレートを暗所において２５℃で１～１０分反応させた。（ＯＰＤの溶解のために超音波を必要とし、カラー溶液は即時使用のために調製されることが必要である。）５０μＬ／ウェルの２ＭＨ２ＳＯ４を加えて反応を停止させ、波長調節可能酵素標識装置ＳＰＥＣＴＲＡ ＭＡＸ １９０を４９０ｎｍの波長におけるデータの読み取りのために用いた。
【0078】
サンプルの阻害率を下記式によって得た。
サンプルの阻害率（％）＝｛１－（化合物のＯＤ値‐酵素を含まないコントロールウェルのＯＤ値）／（陰性対照のＯＤ値－酵素を含まないコントロールウェルのＯＤ値）｝×１００
サンプルの阻害率（％）＝｛１－（化合物のＯＤ値‐酵素を含まないコントロールウェルのＯＤ値）／（陰性対照のＯＤ値－酵素を含まないコントロールウェルのＯＤ値）｝×１００
【0079】
ＩＣ５０値を酵素標識装置に付随したソフトウェアを用いて４パラメータ法による回帰によって得た。
【0080】
キノリン及びキノザリン化合物とＡＴＰの競合実験において、全ての化合物はＡＸＬキナーゼに対して強い阻害活性を示した（その結果を表１に示す）。化学式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２の置換基の修飾について、Ｒ１及びＲ２が親水性置換基の場合、その化合物はより良好な阻害活性を有し、置換基のより大きな修飾を許容し得ることを見出した。
【0081】
【表1】
【0082】
実施例２０：ＡＸＬキナーゼに対するキノリン及びキノザリン化合物のＩＣ５０試験（Ｚ’－ＬＹＴＥ技術）
キナーゼの活性の検出：Ｚ’－ＬＹＴＥ ＦＲＥＴペプチド基質（Ｚ’－ＬＹＴＥチロシン６ペプチド基質、Invitrogen, PV4122）を用いた蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の原理に基づいて、ＡＸＬキナーゼ（ユーロフィン、１４－５００）に対する化合物の阻害活性をＺ’－ＬＹＴＥ技術による２次反応を通して検出した（リン酸化及び非リン酸化ポリペプチドのタンパク質切断の感受性の差異に基づいた酵素結合型の蛍光により検出）。
キナーゼの活性の検出：Ｚ’－ＬＹＴＥ ＦＲＥＴペプチド基質（Ｚ’－ＬＹＴＥチロシン６ペプチド基質、Invitrogen, PV4122）を用いた蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の原理に基づいて、ＡＸＬキナーゼ（ユーロフィン、１４－５００）に対する化合物の阻害活性をＺ’－ＬＹＴＥ技術による２次反応を通して検出した（リン酸化及び非リン酸化ポリペプチドのタンパク質切断の感受性の差異に基づいた酵素結合型の蛍光により検出）。
【0083】
酵素反応：３８４ウェルプレートに５μＬの酵素－基質系（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ６．５、０．０１％のＢＲＪＩ－３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＮａＮ３）を加え、５ｎＬの化合物（濃度勾配）をｅｃｈｏ５２０ウルトラマイクロ液体ピペッティングシステムを用いてそれに加えた。プレートを室温で１０～２０分間振盪した後、２５ｎＬのＡＴＰ（最終濃度５０μＭ）をｅｃｈｏ５２０ウルトラマイクロ液体ピペッティングシステムを用いてそれに移した。振盪及び混合後、その混合物を遠心処理し、暗所において３０℃で１．５時間反応させた。
【0084】
検出反応：２．５μＬの発光溶液（１：１２８希釈）を各ウェルに加え、プレートを暗所において３７℃１時間インキュベートした後、５μＬの停止試薬を加えた。
【0085】
プレート読取：蛍光シグナルをPerkin Elmer EnVision Multimode Plate Readerを用いて検出した（励起波長が４００ｎｍ、発光波長が４６０ｎｍ、５３５ｎｍ）。
【0086】
算出：各ウェルの阻害率を十分に活性されたウェル及びコントロールシグナルのウェルから算出した。データ分析方法は以下の通りである：
リン酸化率＝１－［（発光率×Ｆ１００％－Ｃ１００％）／｛Ｃ０％－Ｃ１００％＋発光率×（Ｆ１００％－Ｆ０％）｝］×１００；
阻害率＝１００×（１－化合物のリン酸化率／陰性対照のリン酸化率）。
リン酸化率＝１－［（発光率×Ｆ１００％－Ｃ１００％）／｛Ｃ０％－Ｃ１００％＋発光率×（Ｆ１００％－Ｆ０％）｝］×１００；
阻害率＝１００×（１－化合物のリン酸化率／陰性対照のリン酸化率）。
【0087】
ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにより算出した。
【0088】
キノリン及びキノザリン化合物とＡＴＰの競合実験において、全ての化合物はＡＸＬキナーゼに対する強い阻害活性を示した（結果を表２に示す）。化学式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２置換基の修飾に関して、Ｒ１及びＲ２が親水性置換基の場合、その化合物はより良好な阻害活性を有し、置換基のより大きい修飾を許容できる。
【0089】
【表2】
【0090】
実施例２１：Ｆｌｔ３キナーゼに対するキノリン及びキノザリン化合物のＩＣ５０試験
キナーゼの活性の検出：Ｚ’－ＬＹＴＥ ＦＲＥＴペプチド基質（Ｚ’－ＬＹＴＥチロシン２ペプチド基質、Invitrogen, PV3191）を用いた蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の原理に基づいて、Ｆｌｔ３キナーゼ(life, PV6253)に対する化合物の阻害活性をＺ’－ＬＹＴＥ技術による２次反応を通して検出した（リン酸化及び非リン酸化ポリペプチドのタンパク質切断の感受性の差異に基づいた酵素結合型の蛍光により検出）。
キナーゼの活性の検出：Ｚ’－ＬＹＴＥ ＦＲＥＴペプチド基質（Ｚ’－ＬＹＴＥチロシン２ペプチド基質、Invitrogen, PV3191）を用いた蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の原理に基づいて、Ｆｌｔ３キナーゼ(life, PV6253)に対する化合物の阻害活性をＺ’－ＬＹＴＥ技術による２次反応を通して検出した（リン酸化及び非リン酸化ポリペプチドのタンパク質切断の感受性の差異に基づいた酵素結合型の蛍光により検出）。
【0091】
酵素反応：３８４ウェルプレートに５μＬの酵素－基質系（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＪＩ－３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ）を加え、２．５μＬの化合物（濃度勾配）及び２．５μＬのＡＴＰ混合溶液（基質であるＺ’－ＬＹＴＥチロシン２ペプチド基質の濃度が２μＭ、ＡＴＰの最終濃度が５００μＭ）を加えた後、プレートを暗所において３７℃で１時間インキュベートした。
【0092】
検出反応：５μＬの発光溶液（１：６４希釈）を各ウェルに加え、プレートを暗所において３７℃で１時間インキュベートした後、５μＬの停止試薬を加えた。
【0093】
プレート読取：蛍光シグナルをSynergy H1 Microplate Readerを用いて検出した（励起波長が４００ｎｍ、発光波長が４４５ｎｍ、５３５ｎｍ）。
【0094】
算出：各ウェルの阻害率を十分に活性されたウェル及びコントロールシグナルのウェルから算出した。データ分析方法は以下の通りである：
リン酸化率＝１－［（発光率×Ｆ１００％－Ｃ１００％）／｛Ｃ０％－Ｃ１００％＋発光率×（Ｆ１００％－Ｆ０％）｝］×１００；
阻害率＝１００×（１－化合物のリン酸化率／陰性対照のリン酸化率）。
リン酸化率＝１－［（発光率×Ｆ１００％－Ｃ１００％）／｛Ｃ０％－Ｃ１００％＋発光率×（Ｆ１００％－Ｆ０％）｝］×１００；
阻害率＝１００×（１－化合物のリン酸化率／陰性対照のリン酸化率）。
【0095】
ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにより算出した。
【0096】
キノリン及びキノザリン化合物とＡＴＰの競合実験において、全ての化合物はＦｌｔ３キナーゼに対する強い阻害活性を示した（結果を表３に示す）。化学式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２置換基の修飾に関して、Ｒ１及びＲ２が親水性置換基の場合、その化合物はより良好な阻害活性を有し、置換基のより大きい修飾を許容できる。
【0097】
【表3】
【0098】
実施例２２：ＭＶ４－１１細胞の増殖におけるキノリン及びキノザリン化合物の効果
ＭＶ４－１１細胞の増殖における化合物の阻害効果をＣＣＫ－８細胞カウンティングキット(Dojindo)により検出した。特定のステップは以下の通りである：対数増殖期におけるＭＶ４－１１細胞を各ウェル毎に９０μｌで適切な密度で９６ウェル培養プレートに播種した。一晩中培養した後、異なる濃度の化合物を加えて７２時間作用させ、溶媒コントロール群を設定した（陰性対照）。細胞に化合物を７２時間作用させた後、細胞増殖における化合物の効果をＣＣＫ－８細胞カウンティングキット(Dojindo)により検出した。１０μｌのＣＣＫ－８試薬を各ウェルに加え、プレートを３７℃で２～４時間インキュベータに置いた。その後、全波長マイクロプレート酵素標識装置ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ １９０を４５０ｎｍの測定波長での読み取りのために用いた。
ＭＶ４－１１細胞の増殖における化合物の阻害効果をＣＣＫ－８細胞カウンティングキット(Dojindo)により検出した。特定のステップは以下の通りである：対数増殖期におけるＭＶ４－１１細胞を各ウェル毎に９０μｌで適切な密度で９６ウェル培養プレートに播種した。一晩中培養した後、異なる濃度の化合物を加えて７２時間作用させ、溶媒コントロール群を設定した（陰性対照）。細胞に化合物を７２時間作用させた後、細胞増殖における化合物の効果をＣＣＫ－８細胞カウンティングキット(Dojindo)により検出した。１０μｌのＣＣＫ－８試薬を各ウェルに加え、プレートを３７℃で２～４時間インキュベータに置いた。その後、全波長マイクロプレート酵素標識装置ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ １９０を４５０ｎｍの測定波長での読み取りのために用いた。
【0099】
腫瘍細胞増殖の阻害率（％）を以下の式により算出した：
阻害率（％）＝（ＯＤコントロールウェル－ＯＤ投与ウェル）／ＯＤコントロールウェル×１００％。
阻害率（％）＝（ＯＤコントロールウェル－ＯＤ投与ウェル）／ＯＤコントロールウェル×１００％。
【0100】
ＩＣ５０値を酵素標識装置に添付されたソフトウェアを用いた４パラメータ法での回帰により得た。
【0101】
キノリン及びキノザリン化合物は、白血病ＭＶ４－１１細胞に対する強い阻害活性を示した（結果を表４に示す）。
【0102】
【表4】
【0103】
実施例２３：肝細胞でのキノリン及びキノザリン化合物の代謝についての種による比較研究
この実施例において、ヒト、サル、イヌ、ラット及びマウスの５つの種の肝細胞におけるＴＬ１３４の代謝プロセスの差異を評価するためにＵＰＬＣ－ＵＶ／Ｑ－ＴＯＦ ＭＳ法を用いた。それは、前臨床薬物動態の選択及び動物種の安全評価における研究について参照を提供する。
この実施例において、ヒト、サル、イヌ、ラット及びマウスの５つの種の肝細胞におけるＴＬ１３４の代謝プロセスの差異を評価するためにＵＰＬＣ－ＵＶ／Ｑ－ＴＯＦ ＭＳ法を用いた。それは、前臨床薬物動態の選択及び動物種の安全評価における研究について参照を提供する。
【0104】
材料及び方法は以下の通りである。
【0105】
【表5】
【0106】
２．インビトロ代謝研究のためのインキュベーションシステム
各インキュベーションサンプルの総量を１００μＬとし、培地をＷＭＥ培地（ｐＨ７．４）とし、インキュベーションサンプルは１．０×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度の肝細胞及び最終濃度が３．０μＭのＴＬ１３４を含み、ネガティブコントロールを５種の動物の熱不活性化混合肝細胞（細胞カウンティング無し）及びＴＬ１３４とインキュベートし、バッファーコントロールサンプルをＷＭＥ培地及びＴＬ１３４とインキュベートした。全てのサンプルを３７℃で１８０分インキュベートした後、１００μＬの氷冷アセトニトリルを加えて反応を停止した。サンプルを試験準備のために－７０℃で保管し、全てのインキュベーションサンプルは二重サンプルとした。
各インキュベーションサンプルの総量を１００μＬとし、培地をＷＭＥ培地（ｐＨ７．４）とし、インキュベーションサンプルは１．０×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度の肝細胞及び最終濃度が３．０μＭのＴＬ１３４を含み、ネガティブコントロールを５種の動物の熱不活性化混合肝細胞（細胞カウンティング無し）及びＴＬ１３４とインキュベートし、バッファーコントロールサンプルをＷＭＥ培地及びＴＬ１３４とインキュベートした。全てのサンプルを３７℃で１８０分インキュベートした後、１００μＬの氷冷アセトニトリルを加えて反応を停止した。サンプルを試験準備のために－７０℃で保管し、全てのインキュベーションサンプルは二重サンプルとした。
【0107】
３．装置及び条件
エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ源）及びＣＤＳ自動較正システムを備えたＴｒｉｐｌｅ ＴＯＦ ５６００＋四極子飛行時間タンデム質量分析機（Ｑ－ＴＯＦＭＳ）（AB SCIEX Company, USA）、バイナリー注入ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、脱ガス装置及びＴＵＶ紫外線検出器を含むＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ液体クロマトグラフィーシステム（Waters Company, USA）。
エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ源）及びＣＤＳ自動較正システムを備えたＴｒｉｐｌｅ ＴＯＦ ５６００＋四極子飛行時間タンデム質量分析機（Ｑ－ＴＯＦＭＳ）（AB SCIEX Company, USA）、バイナリー注入ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、脱ガス装置及びＴＵＶ紫外線検出器を含むＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ液体クロマトグラフィーシステム（Waters Company, USA）。
【0108】
クロマトグラフィー条件：クロマトグラフィーカラムは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８カラム（１００×２．１ｍｍのＩ．Ｄ．、１．８μｍの粒径）（Waters Company, USA）、カラム温度は４０℃、流速は０．４ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出波長は２５４ｎｍ、移動相勾配は以下の表に示す。
【0109】
【表6】
【0110】
質量分析条件：エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）、陽イオンスキャンニング（交換受精モード）方式で検出、ガス１：５５ｐｓｉ、ガス２：５０ｐｓｉ、カーテンＧＡＳ：４０ｐｓｉ、源温度５００℃、イオンスプレー電圧（ＩＳＶＦ）５５００Ｖ、デクラスタリング電圧８０Ｖ、第１レベルフルスキャンニングの際の衝突エネルギー１０ｅＶ、生成物のイオンスキャンニングの際の衝突エネルギー２０±１０ｅＶ、スキャンニング範囲ｍ／ｚ８０～１０００、外部標準法を用いた自動較正システム（ＣＤＳ）は質量数補正のために用いた。
【0111】
４．サンプル前処理
各種の肝細胞インキュベーション溶液の二重サンプルを完全に取り、組み合わせ、１分間ボルテックスで混合し、５分間遠心処理（１４０００ｒｐｍ）をした後、全ての上清を取り、１０ｍＬの試験管に移し、４０℃の窒素流条件下で乾燥した。その後、残留物を１５０μＬのアセトニトリル‐水（１０：９０、ｖ／ｖ）で溶解し、５分間遠心処理（１４０００ｒｐｍ）し、５．０μＬの上清をＵＰＬＣ－ＵＶ／Ｑ－ＴＯＦ ＭＳ分析のために取った。陰性対照サンプル及びバッファーコントロールサンプルを肝細胞インキュベーションサンプルと同一の様式で処理した。
各種の肝細胞インキュベーション溶液の二重サンプルを完全に取り、組み合わせ、１分間ボルテックスで混合し、５分間遠心処理（１４０００ｒｐｍ）をした後、全ての上清を取り、１０ｍＬの試験管に移し、４０℃の窒素流条件下で乾燥した。その後、残留物を１５０μＬのアセトニトリル‐水（１０：９０、ｖ／ｖ）で溶解し、５分間遠心処理（１４０００ｒｐｍ）し、５．０μＬの上清をＵＰＬＣ－ＵＶ／Ｑ－ＴＯＦ ＭＳ分析のために取った。陰性対照サンプル及びバッファーコントロールサンプルを肝細胞インキュベーションサンプルと同一の様式で処理した。
【0112】
５．データ分析
AB Sciex CompanyのＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）及びWaters CompanyのＭａｓｓｌｙｎｘ Ｖ４．１のソフトウェアをデータ取得のために用い、AB Sciex CompanyのＰｅａｋ Ｖｉｅｗ Ｖ１．２及びＭｅｔａｂｏｌｉｔｅＰｉｌｏｔ Ｖ１．５のソフトウェアをデータ分析のために用いた。
AB Sciex CompanyのＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）及びWaters CompanyのＭａｓｓｌｙｎｘ Ｖ４．１のソフトウェアをデータ取得のために用い、AB Sciex CompanyのＰｅａｋ Ｖｉｅｗ Ｖ１．２及びＭｅｔａｂｏｌｉｔｅＰｉｌｏｔ Ｖ１．５のソフトウェアをデータ分析のために用いた。
【0113】
６．試験結果
ヒト、サル、イヌ、ラット及びマウスにおけるＴＬ１３４の肝細胞インキュベーション流体のデータをＭｅｔａｂｏｌｉｔｅＰｉｌｏｔソフトウェアを用いて処理して関連する代謝スペクトルを得て（図１及び図２）、紫外線クロマトグラムを図３及び図４に示す。代謝物をそれらの質量電荷比の小さいものから大きいものの順に名称を付け、同一の質量電荷比を有する代謝物ではクラマトグラフィーの保持時間が前から後ろの順に名称を付け、肝細胞インキュベーションシステムにおけるＴＬ１３４及び代謝物のＵＰＬＣ－ＵＶ／Ｑ－ＴＯＦ ＭＳ情報を表７に示す。
ヒト、サル、イヌ、ラット及びマウスにおけるＴＬ１３４の肝細胞インキュベーション流体のデータをＭｅｔａｂｏｌｉｔｅＰｉｌｏｔソフトウェアを用いて処理して関連する代謝スペクトルを得て（図１及び図２）、紫外線クロマトグラムを図３及び図４に示す。代謝物をそれらの質量電荷比の小さいものから大きいものの順に名称を付け、同一の質量電荷比を有する代謝物ではクラマトグラフィーの保持時間が前から後ろの順に名称を付け、肝細胞インキュベーションシステムにおけるＴＬ１３４及び代謝物のＵＰＬＣ－ＵＶ／Ｑ－ＴＯＦ ＭＳ情報を表７に示す。
【0114】
サル及びイヌ種の両方の肝細胞における化合物ＧＤＬ５０００１２３の代謝を上記と同一の方法及び条件により評価した。その結果を表８に示す。
【0115】
【表7】
【0116】
【表8】
【0117】
実験データの分析：ＵＶクロマトグラフィーのピーク面積からの判定によると、サル及びイヌの肝細胞と共に化合物ＧＤＬ５０００１２３を１８０分間インキュベートした後、それぞれのインキュベーションシステムで原型薬剤の約４１．３％及び２７．２％が代謝され、ＵＶクロマトグラフィーのピーク面積からの判定によると、ヒト、サル、イヌ、ラット及びマウスの肝細胞と共に化合物ＴＬ１３４を１８０分間インキュベートした後、それぞれのインキュベーションシステムで原型薬剤の約１７．８％、４．６％、１５．４％、１９．８％及び３．０％が代謝された。分子キノロン断片におけるエチルの代わりのトリフルオロメトキシの導入は、化合物の安定性を顕著に改善でき、化合物の代謝安定性を改善でき、曝露を増大できるので、化合物のインビボでの薬効を改善でき、同一薬効のための用量を低減できる。
【0118】
上記実施例の技術的特徴のそれぞれは、任意に組み合わされ得る。説明を簡単にするために、上記実施例における技術的特徴のそれぞれの可能性のある組み合わせの全てについては記載していない。しかしながら、それらの技術的特徴の組み合わせの全ては、それらの組み合わせが互いに矛盾しない限り、本開示の範囲内としてみなされるべきである。
【0119】
上記実施例は、本開示のいくつかの実施形態の単なる説明であって、具体的且つ詳細に説明するものであるが、本開示の範囲を限定するように理解され得ない。なお、当業者は、いくつかの変更及び改良を本開示の概念から逸脱することなく行うことができ、それらの全ては本開示の保護範囲内である。従って、本開示の保護範囲は、添付の特許請求の範囲により定義されるであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
