特許 7036846 ＣＤＫ阻害剤の結晶質形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-03-07

(45)【発行日】2022-03-15

(54)【発明の名称】ＣＤＫ阻害剤の結晶質形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20220308BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20220308BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220308BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220308BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 118Z

C07D471/04 CSP

A61K31/519

A61P35/00

A61P43/00 105

【請求項の数】 12

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2020004195

(22)【出願日】2020-01-15

(65)【公開番号】P2020114808

(43)【公開日】2020-07-30

【審査請求日】2020-09-10

【審判番号】

【審判請求日】2021-10-01

(31)【優先権主張番号】62/793516

(32)【優先日】2019-01-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/949990

(32)【優先日】2019-12-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審理対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本 能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100147186

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 眞紀

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田 美幸

(74)【代理人】

【識別番号】100185960

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 理愛

(72)【発明者】

【氏名】ダグラス カール ビーヘナ

(72)【発明者】

【氏名】マーサ アリシア オネラス

【合議体】

【審判長】大熊 幸治

【審判官】吉岡 沙織

【審判官】関 美祝

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／０３３８１５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

C07D

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する、６－（ジフルオロメチル）－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－シクロペンチル］－２－｛［１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ－０６８７３６００）遊離塩基の無水結晶。

【請求項2】

６．９°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項１に記載の無水結晶。

【請求項3】

１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１からなる群から選択される１つまたは複数の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する、請求項１または２に記載の無水結晶。

【請求項4】

２８．８、１３３．２、および１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは複数の共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の無水結晶。

【請求項5】

－１０９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の無水結晶。

【請求項6】

－１０９．６および－１２２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項５に記載の無水結晶。

【請求項7】

１２５４、および１５２８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の無水結晶。

【請求項8】

４２．０、および１２３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の無水結晶。

【請求項9】

実質的に純粋であり、別の形態を含まない、請求項１から８のいずれか一項に記載の無水結晶。

【請求項10】

請求項１から９のいずれか一項に記載の無水結晶と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物。

【請求項11】

異常細胞増殖を治療するために用いるための、請求項１から９のいずれか一項に記載の無水結晶を治療有効量含む医薬組成物。

【請求項12】

異常細胞増殖ががんである、請求項１１に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
該当しない。

【0002】

本発明は、６－（ジフルオロメチル）－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ－０６８７３６００）遊離塩基の無水結晶質形態（形態１）、形態１を含む医薬組成物、ならびに形態１およびこのような組成物を、哺乳動物におけるがんなどの異常細胞増殖の治療において使用する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

式（Ｉ）：

【0004】

【化1】

を有する化合物ＰＦ－０６８７３６００は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の強力な阻害剤である。

【0005】

ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基の調製は、国際特許公開第ＷＯ２０１８／０３３８１５号および米国特許第１０，２３３，１８８号において開示されている。ＰＦ－０６８７３６００の調製方法は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５８０４２号に記載されている。前述の文書それぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【文献】国際特許公開第ＷＯ２０１８／０３３８１５号

【文献】米国特許第１０，２３３，１８８号

【文献】国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５８０４２号

【非特許文献】

【0007】

【文献】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルヴェニア州イーストン、第１５版（１９７５）

【文献】ＵＳＰ－９４１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、高い結晶化度、高い純度、低い吸湿性、好都合な溶解および機械特性、および／または好都合な安定性などの望ましい特性を有する、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基の無水結晶質形態（形態１）を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

一態様では、本発明は、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基の新規な結晶質形態（形態１）を提供する。ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基の形態１は、次の方法：（１）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）（２θ）、（２）ラマン分光法（ｃｍ^－１）、（３）^１３Ｃ固体ＮＭＲ分光法（ｐｐｍ）、または（４）^１９Ｆ固体ＮＭＲ分光法（ｐｐｍ）の１つまたは複数によって特徴付けられる。

【0010】

第１の態様において、本発明は、以下を有することを特徴とするＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）を提供する。
（１）（ａ）表１にある°２θ±０．２°２θのピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超えるピーク、（ｂ）表１にある°２θ±０．２°２θの特徴的なピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つのピーク、または（ｃ）図１に示すのと本質的に同じ２θ値の箇所にあるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、または
（２）（ａ）表２にあるｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超える波数（ｃｍ^－１）値、（ｂ）表２にあるｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の特徴的な値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの波数（ｃｍ^－１）値、または（ｃ）図２に示すのと本質的に同じ波数（ｃｍ^－１）値を含む、ラマンスペクトル、または
（３）（ａ）表３にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超える共鳴（ｐｐｍ）値、（ｂ）表３にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの特徴的な値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｃ）図３に示すのと本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、または
（４）（ａ）表４にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つもしくは２つの共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図４に示すのと本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む、^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、
または、互いに相反さないという前提で、前述の実施形態（１）（ａ）～（ｃ）、（２）（ａ）～（ｃ）、（３）（ａ）～（ｃ）、もしくは（４）（ａ）～（ｂ）のいずれか２つ、３つ、もしくは４つの組合せ。

【0011】

別の態様において、本発明はさらに、本明細書に記載の実施形態のいずれかに従うＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0012】

別の態様において、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法であって、哺乳動物にＰＦ－０６８７３６００（形態１）を治療有効量投与することを含む方法を提供する。

【0013】

別の態様において、本発明は、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法であって、哺乳動物に、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従うＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。

【0014】

別の態様において、本発明は、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法における、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従うＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）またはＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）を含む医薬組成物の使用を提供する。

【0015】

さらに別の態様において、本発明は、哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従うＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）の使用を提供する。

【0016】

頻出する実施形態では、異常細胞増殖は、がんである。一実施形態では、異常細胞増殖は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６が介在するがんである。一部のそうした実施形態では、異常細胞増殖は、ＣＤＫ２が介在するがんである。他のそうした実施形態では、異常細胞増殖は、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６が介在するがんである。他の実施形態では、異常細胞増殖は、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４／６が介在するがんである。一部の実施形態では、がんは、ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現によって特徴付けられる。

【0017】

一部の実施形態では、異常細胞増殖は、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、子宮がん、前立腺がん、肺がん（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、扁平上皮癌、または腺癌を含める）、食道がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、腎臓がん（ＲＣＣを含める）、肝臓がん（ＨＣＣを含める）、膵臓がん、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（すなわち、胃（ｇａｓｔｒｉｃ））がん、および甲状腺がんからなる群から選択されるがんである。本明細書で提供する方法のさらなる実施形態では、がんは、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、子宮がん、前立腺がん、肺がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がん、および胃がんからなる群から選択される。一部のそうした実施形態では、がんは、ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現を特徴とする。

【0018】

他の実施形態では、がんは、たとえば、ＥＲ陽性／ＨＲ陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん；ＥＲ陽性／ＨＲ陽性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん；三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）；または炎症性乳がんを始めとする乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、内分泌耐性乳がん、トラスツズマブ耐性乳がん、またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対して一次もしくは獲得耐性を示す乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、進行または転移乳がんである。前述のものそれぞれの一部の実施形態において、乳がんは、ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現を特徴とする。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）のＰＸＲＤパターンを示すグラフである。

【図2】ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）のＦＴ－ラマンスペクトルを示すグラフである。

【図3】ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示すグラフである（＃は、スピニングサイドバンドを示す）。

【図4】ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）のフッ素ＭＡＳスペクトルを示す（＃は、スピニングサイドバンドを示す）。

【図5】実施例１における流通反応器の構成を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明は、本発明の実施形態および本明細書に含まれる実施例についての、以下の詳細な説明を参照することで、さらに容易に理解することができる。本明細書で使用する術語は、特定の実施形態について述べる目的のものに過ぎず、限定する意図はないことを理解されたい。さらに、本明細書で特に定義しない限り、本明細書で使用する術語は、関連業界で知られているようなその伝統的な意味が充てられることも理解されたい。

【0021】

本明細書で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段指摘しない限り、複数の言及を包含する。たとえば、「ａ」ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ（置換基）は、１つまたは複数の置換基を含む。

【0022】

用語「約」は、当業者が考えて、容認される、平均の標準誤差内にある値を有することを意味する。

【0023】

本明細書で使用するとき、用語「本質的に同じ」とは、特定の方法に典型的な、変動性が考慮に入れられていることを意味する。たとえば、Ｘ線回折ピーク位置に関して、用語「本質的に同じ」とは、ピーク位置および強度の典型的な変動性が考慮に入れられていることを意味する。当業者なら、ピーク位置（２θ）が、通常は±０．２°程度の多少の変動性を示すことは理解されよう。さらに、当業者なら、相対ピーク強度は、装置間の変動性、ならびに結晶化度の程度、好ましい配向、調製試料表面、および当業者に知られている他の要素による変動性を示し、定性的な測定値とみなすにとどめるべきであることも理解されよう。同様に、ラマンスペクトル波数（ｃｍ^－１）値は、通常は±２ｃｍ^－１程度の変動性を示し、^１３Ｃおよび^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）も、通常は±０．２ｐｐｍ程度の変動性を示す。

【0024】

本明細書で使用する用語「結晶質」とは、分子または外表平面（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｆａｃｅ ｐｌａｎｅ）の配置が規則的に繰り返されていることを意味する。諸結晶質形態は、熱力学的安定性、物理的パラメーター、Ｘ線構造、および調製方法に関して相違することがある。

【0025】

本明細書で使用する用語「無水」とは、その結晶格子の部分として活性医薬成分（ＡＰＩ）しか含有しない結晶質形態を指す。

【0026】

本明細書に記載の本発明は、本明細書で特に開示しない要素なしで適切に実施することができる。したがって、たとえば、本明細書における各場合において、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（本質的に～からなる）」、および「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（からなる）」はいずれも、他の２つの用語のいずれかで置き換えることができる。

【0027】

一態様において、本発明は、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）を提供する。本明細書に記載の方法では、実質的に純粋であり、別の形態を含まない、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）が提供される。

【0028】

本明細書に記載のとおり、形態１は、ＰＸＲＤ、ラマン分光法、ならびに^１３Ｃおよび^１９Ｆ固体ＮＭＲ分光法によって、特徴付けた。フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差熱分析（ＤＴＡ）などの追加の技術によって、こうした結晶質形態をさらに特徴付けてもよい。

【0029】

本発明の態様それぞれの一部の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる。本発明の態様それぞれの他の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、そのラマンスペクトルによって特徴付けられる。本発明の態様それぞれの他の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、その^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。本発明の態様それぞれのさらに他の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、その^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。

【0030】

さらなる実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、これらの方法の２つ、３つ、または４つを組み合わせて特徴付けられる。本明細書では、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、ラマンスペクトル波数値（ｃｍ^－１）、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、または^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）の２つ以上を含む例示的な組合せが、提供される。

【0031】

２つ、３つ、または４つの技術の種々の組合せを使用して、本明細書で開示するＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）を一意的に特徴付けてもよいことは理解されよう。一部の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、ＰＸＲＤおよびラマンによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、ＰＸＲＤおよび^１３Ｃ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、ＰＸＲＤおよび^１９Ｆ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、^１９Ｆ固体ＮＭＲおよびラマンによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、^１９Ｆ固体ＮＭＲおよび^１３Ｃ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、ＰＸＲＤ、ラマン、および^１３Ｃ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、ＰＸＲＤ、ラマン、および^１９Ｆ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。

【0032】

一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、６．９、９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値の箇所に１つまたは複数のピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、６．９、９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値の箇所に２つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、６．９、９．６、１８．３および２２．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値の箇所に３つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。

【0033】

一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。一部のこうした実施形態では、形態１は、６．９°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する。

【0034】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、９．６°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、形態１は、１８．３°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、形態１は、２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、形態１は、６．９°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。一部のこうした実施形態では、ＰＸＲＤパターンは、表１にあるピークからなる群から選択される２θ値の箇所にある１つまたは複数の追加ピークをさらに含む。

【0035】

特定の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）表１にある°２θ±０．２°２θのピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超えるピーク、（ｂ）表１にある°２θ±０．２°２θの特徴的なピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つのピーク、または（ｃ）図１に示すのと本質的に同じ２θ値の箇所にあるピークを含む、ＰＸＲＤパターンを有する。

【0036】

一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、１２５４、１５２８、１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１からなる群から選択される１つまたは複数の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、１２５４、１５２８、１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１からなる群から選択される２つ以上の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、１２５４、１５２８、１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１からなる群から選択される３つ以上の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する。

【0037】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する。一部のこうした実施形態では、形態１は、１２５４ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する。一部のこうした実施形態では、形態１は、１５２８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、１２５４、１５２８、１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、１５８９ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、形態１は、１６２６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、形態１は、１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する。一部のこうした実施形態では、形態１は、１２５４ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する。一部のこうした実施形態では、形態１は、１５２８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する。

【0038】

特定の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）表２にあるｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超える波数（ｃｍ^－１）値、（ｂ）表２にあるｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の特徴的な値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの波数（ｃｍ^－１）値、または（ｃ）図２に示すのと本質的に同じ波数（ｃｍ^－１）値を含む、ラマンスペクトルを有する。

【0039】

一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、２８．８、４２．０、１２３．０、１３３．２、および１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは複数の共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、２８．８、４２．０、１２３．０、１３３．２、および１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される２つ以上の共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、２８．８、４２．０、１２３．０、１３３．２、および１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される３つ以上の共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0040】

他の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、２８．８、１３３．２、および１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、２８．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、形態１は、１３３．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、形態１は、１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部のこうした実施形態では、形態１は、４２．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。他のこうした実施形態では、形態１は、１２３．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0041】

特定の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）表３にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つを超える共鳴（ｐｐｍ）値、（ｂ）表３にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの特徴的な値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｃ）図３に示すのと本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有する。

【0042】

一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、－１０９．６および－１２２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは複数の共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0043】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、－１０９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、形態１は、－１２２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有する。別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、－１０９．６および－１２２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0044】

別の実施形態では、形態１は、（ａ）表４にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つもしくは２つの共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図４に示すのと本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む、^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有する。

【0045】

さらなる実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、互いに相反さない、上述の実施形態の２つ、３つ、または４つを組み合わせて特徴付けられる。ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基の形態１の一意的な特徴付けに使用することができる、例としての実施形態を以下に示す。

【0046】

一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0047】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、６．９、９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0048】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルとを有する。

【0049】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）２８．８、１３３．２、および１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。

【0050】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）－１０９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。

【0051】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルと、（ｃ）２８．８、１３３．２、および１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。

【0052】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルと、（ｃ）－１０９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。

【0053】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルと、（ｃ）２８．８、１３３．２、および１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルと、（ｄ）－１０９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。

【0054】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）６．９、９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルとを有する。

【0055】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）６．９、９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）２８．８、１３３．２、および１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。

【0056】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）６．９、９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）－１０９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。

【0057】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）６．９、９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルと、（ｃ）２８．８、１３３．２、および１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。

【0058】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）６．９、９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルと、（ｃ）－１０９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。

【0059】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）６．９、９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルと、（ｃ）２８．８、１３３．２、および１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルと、（ｄ）－１０９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。

【0060】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、－１０９．６および－１２２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0061】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）－１０９．６および－１２２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルと、（ｂ）９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンとを有する。

【0062】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）－１０９．６および－１２２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルと、（ｂ）１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルとを有する。

【0063】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）－１０９．６および－１２２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルと、（ｂ）２８．８、１３３．２、および１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。

【0064】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）－１０９．６および－１２２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルと、（ｂ）９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｃ）１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルとを有する。

【0065】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）－１０９．６および－１２２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルと、（ｂ）９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｃ）２８．８、１３３．２、および１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。

【0066】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、（ａ）－１０９．６および－１２２．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルと、（ｂ）９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｃ）１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルと、（ｄ）２８．８、１３３．２、および１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。

【0067】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、１２５４、１５２８、１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する。

【0068】

別の実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、２８．８、４２．０、１２３．０、１３３．２、および１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0069】

別の態様において、本発明は、（ａ）９．６、１８．３、および２２．１°２θ±０．２°θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、（ｂ）１５８９、１６２６、および１６７３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１からなる群から選択される１つまたは複数の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトル、（ｃ）２８．８、１３３．２、および１６１．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは複数の共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル、もしくは（ｄ）－１０９．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の２つ以上の組合せを有する、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）を提供する。個々の特徴付けの方法について本明細書に記載の実施形態はそれぞれ、実施形態同士が互いに相反さないという前提で、この態様と組み合わされてもよく、またはこの態様をさらに限定する場合もある。

【0070】

別の態様において、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれかに従う、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基の結晶質形態（形態１）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0071】

別の態様において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて異常細胞増殖を治療する方法であって、哺乳動物に、本明細書に記載の実施形態のいずれかに従うＰＦ－０６８７３６００遊離塩基の結晶質形態（形態１）を治療有効量投与することを含む方法を提供する。

【0072】

別の態様において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて異常細胞増殖を治療する方法であって、哺乳動物に、本明細書に記載の実施形態のいずれかに従うＰＦ－０６８７３６００遊離塩基の結晶質形態（形態１）を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。

【0073】

別の態様において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける異常細胞増殖の治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかに従うＰＦ－０６８７３６００遊離塩基の結晶質形態（形態１）を提供する。

【0074】

別の態様において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける異常細胞増殖の治療における、本明細書に記載の実施形態のいずれかに従うＰＦ－０６８７３６００遊離塩基の結晶質形態（形態１）の使用を提供する。

【0075】

別の態様において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける異常細胞増殖の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書に記載の実施形態のいずれかに従うＰＦ－０６８７３６００遊離塩基の結晶質形態（形態１）の使用を提供する。

【0076】

本明細書に記載の、方法、組成物、および使用の頻出する実施形態では、異常細胞増殖は、がんである。

【0077】

本明細書で使用する用語「治療有効量」とは、治療する障害の症状の１つまたは複数をある程度緩和する、投与される化合物の量を指す。がんの治療に関して、治療有効量とは、（１）腫瘍の大きさを縮小する、（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは阻止する）、（３）腫瘍成長もしくは腫瘍の浸潤性をある程度阻害する（すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは阻止する）、および／または（４）がんと関連する１つまたは複数の徴候もしくは症状をある程度緩和する（もしくは好ましくは解消する）効果を有する量を指す。

【0078】

本明細書で使用するとき、「哺乳動物」とは、ヒトまたは動物対象を指す。ある特定の好ましい実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。

【0079】

本明細書で使用する用語「治療する」とは、別段指摘しない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を、後退させ、軽減し、進行を阻害し、または予防することを意味する。本明細書で使用する用語「治療」とは、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義している。用語「治療する」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。

【0080】

本明細書で使用するとき、「異常細胞増殖」とは、別段指摘しない限り、正常な調節機序と無関係である細胞増殖を指す（たとえば、接触阻害の喪失）。異常細胞増殖は、良性である（がん性でない）、または悪性である（がん性である）場合がある。本明細書で提供する方法の頻出する実施形態では、異常細胞増殖は、がんである。

【0081】

本明細書で使用するとき、「がん」とは、異常細胞増殖によって引き起こされる、あらゆる悪性および／または浸潤性増殖または腫瘍を指す。用語「がん」は、限定はしないが、身体の特定の部位に端を発する原発がん、がんが生じた場所から身体の他の部分に広がってしまった転移がん、寛解後の元の原発がんからの再発、および以前のがんが後のがんとは異なるタイプであるという病歴を有する者における新たな原発がんである、第２の原発がんを包含する。

【0082】

本発明の医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、持効性製剤、溶液、懸濁液として経口投与に、滅菌溶液、懸濁液、もしくは乳濁液として非経口注射に、軟膏もしくはクリームとして局所投与に、または坐剤として直腸投与に適する形態にすることができる。医薬組成物は、正確な投薬量の単独投与に適する単位剤形にしてもよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤と、活性成分としての本発明による化合物とを含むことになる。加えて、医薬組成物は、他の薬用品または医薬品、担体、アジュバントなどを含んでもよい。

【0083】

例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液、たとえば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。このような剤形は、所望であれば、適切に緩衝されていてもよい。

【0084】

適切な医薬担体としては、不活性希釈剤または充填剤、水、および種々の有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有してもよい。たとえば、経口投与については、デンプン、アルギン酸、およびある特定の複合シリケートなどの種々の崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチン、およびアカシアなどの結合剤と一緒に、クエン酸などの種々の添加剤を含有する錠剤を用いることができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤は、打錠の用途に多くの場合有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟および硬充填ゼラチンカプセルにも用いることができる。好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与に水性懸濁液またはエリキシルが所望されるとき、その中の活性化合物は、種々の甘味剤または着香剤、着色物質または色素、および、所望であれば、乳化剤または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの希釈剤と合わせることができる。

【0085】

特定の量の活性化合物を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られており、または明白となる。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルヴェニア州イーストン、第１５版（１９７５）を参照されたい。

【実施例】

【0086】

以下に示す実施例および調製例によって、本発明の特定の態様および実施形態をさらに説明し、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例の範囲によって限定されないことを理解されたい。

【0087】

一般法１．粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
計測方法：
粉末Ｘ線回折分析は、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ４ Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットは、０．６ｍｍに設定し、二次的光学素子では、可変スリットを使用した。回折された放射線は、ＰＳＤ－Ｌｙｎｘ Ｅｙｅ検出器で検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。θ－２θゴニオメーターにおいて、０．０１８５度のステップサイズおよび５秒のステップ時間を使用して、２θ角３．０度から４０．０度まで、Ｃｕ波長（ＣｕＫ_α＝１．５４１８λ）でデータを収集した。ＣｕＫベータ波長は濾波されたことを留意されたい。試料を低バックグラウンドケイ素試料保持器に入れて準備し、収集の間回転させた。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用してデータを収集し、ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって分析を行った。

【0088】

ピーク選択方法：
ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索より前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおいてピーク検索アルゴリズムを使用し、閾値を１として選択されたピークを使用して、予備的なピーク割当てを行った。妥当性を確かなものにするために、調整は手作業で行っており、自動化された割当ての出力を目視によってチェックし、ピーク位置をピーク最大値に調整した。一般に、相対強度が３％以上であるピークを選択した。通常、分解されなかった、またはノイズと一致したピークは選択しなかった。ＵＳＰに記載のＰＸＲＤからのピーク位置と対応付けられる典型的な誤差は、＋／－０．２°２θまでである（ＵＳＰ－９４１）。

【0089】

一般法２．ラマン分光法
計測方法：
ラマンスペクトルは、ＦＴ－ＩＲベンチに取り付けたＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ－ラマン付属品を使用して収集した。この分光計は、１０６４ｎｍ Ｎｄ：ＹＶＯ_４レーザーと、液体窒素で冷却されたゲルマニウム検出器とを備えている。データ取得の前に、ポリスチレンを使用して、計器性能および較正検証を行った。スペクトル収集の間静止状態としたガラスＮＭＲ管においてＡＰＩ試料を分析した。スペクトルは、レーザー出力０．５Ｗおよび５１２の同時追加走査を使用して収集した。収集範囲は、３７００～１００ｃｍ^－１とした。こうしたスペクトルを、２ｃｍ^－１分解能およびＨａｐｐ－Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを使用して記録した。上記ラマン法を利用すると、スペクトル測定と関連する起こりうる変動性は、±２ｃｍ^－１である。

【0090】

ピーク選択方法：
ピーク選択の前に、強度スケールを１に対して正規化した。Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ９．７．４６ソフトウェアを使用して、ピークを手作業で確認した。ピーク位置をピーク最大値において選択し、各側に傾斜があった場合にだけ、ピークをそれとして確認し、ピーク上の肩は含めなかった。無溶解の形態１ ＡＰＩについては、ピーク選択の間、感度を８４とする絶対閾値０．００６を利用した。ピーク位置は、標準的手法（０．５は切り上げ、０．４は切り下げ）を使用して、最も近い整数に丸めている。正規化ピーク強度が（１～０．７５）、（０．７４～０．３０）、（０．２９～０）の間にあるピークを、それぞれ、強、中、および弱として分類した。相対ピーク強度値も、この報告において例示する。

【0091】

こうした形態についての特徴的なピークは、その強度ならびにピーク位置に基づいて選択した。

【0092】

一般法３．固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分光法：
計測方法：
固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析は、Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ（^１Ｈ振動数）ＮＭＲ分光計の中に配置されたＣＰＭＡＳプローブを用いて行った。標準ドライブキャップで密閉される４ｍｍの回転子に材料を詰めた。^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルは、１４．０ｋＨｚのマジック角回転速度を使用するプロトンデカップル交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して収集した。交差分極接触時間は２ｍｓに、リサイクルディレイは５秒に設定した。スペクトルを取得する間、８０～９０ｋＨｚの位相変調されたプロトンデカップリング場を適用した。走査数は、妥当なシグナル対ノイズ比が得られるように調整し、ＡＰＩ試料については１０２４の走査データを収集し、薬物製品試料については８１９２の走査データを収集した。結晶質アダマンタン外部標準での^１３Ｃ ＣＰＭＡＳ実験を使用し、その高地場共鳴を（無溶解ＴＭＳから求められる）２９．５ｐｐｍに設定して、^１３Ｃ炭素化学シフトのスケールの参照とした。^１９ＦｓｓＮＭＲスペクトルは、１２．５ｋＨｚのマジック角回転速度を使用するプロトンデカップルマジック角回転（ＭＡＳ）実験を使用して収集した。スペクトルを取得する間、８０～９０ｋＨｚの位相変調されたプロトンデカップリング場を適用した。リサイクルディレイを４０秒として、２５６の走査データを収集した。トリフルオロ酢酸および水（５０／５０ 体積／体積）外部標準での^１９Ｆ ＭＡＳ実験を使用し、その共鳴を（無溶解ＴＭＳから求められる）－７６．５４ｐｐｍに設定して、^１９Ｆ化学シフトのスケールの参照とした。

【0093】

ピーク選択方法：
Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ ＴｏｐＳｐｉｎバージョン３．５ソフトウェアを使用して、自動ピーク選択を行った。一般に、予備的なピーク選択には、相対強度３％という閾値を使用した。自動化されたピーク選択の出力を目視によってチェックして妥当性を確かなものにし、必要なら、調整を手作業で行った。

【0094】

本明細書において特定の固体ＮＭＲピーク値が報告されるとしても、こうしたピーク値には、計器、試料、および試料調製の違いによる幅が存在する。ピーク位置に固有のばらつきがあるため、これは、固体ＮＭＲの分野で一般的な手法である。^１３Ｃおよび^１９Ｆ化学シフトｘ軸値の典型的な変動性は、結晶質固体では、プラスまたはマイナス０．２ｐｐｍ程度である。本明細書で報告する固体ＮＭＲピーク高さは、相対強度である。固体ＮＭＲ強度は、ＣＰＭＡＳ実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴に応じて一様でないことがある。

【0095】

一般合成法：
ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基出発材料は、Ｕ．Ｓ．１０，２３３，１８８の実施例１０に記載のとおりに調製することができる。化合物１、化合物２、および化合物３として識別される中間体は、Ｕ．Ｓ．１０，２３３，１８８の実施例２に従って調製することができる。ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基、形態１を、最初に、本明細書において実施例１に記載のとおりに、実験室規模で調製した。実施例１に記載のとおりに調製したＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）結晶は、種晶として、より大規模の実験に使用することができる。種入れは、所望の過飽和レベルで結晶化を開始し、バッチ一貫性を向上させるのに頻繁に使用されるが、通常、結晶質材料を得るために必要とならない。

【0096】

（実施例１）
６－（ジフルオロメチル）－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロ－ペンチル］－２－｛［１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ－０６８７３６００）無水遊離塩基（形態１）の実験室規模調製

【0097】

【化2】

ステップ１：流通反応器（図５に示すとおり、一般には、Ｕ．Ｓ．１０，２３３，１８８の実施例１３３／１３４のとおりに構成されたもの）において使用するために、次の溶液を調製した。ボトル１： ９／１のＤＭＳＯ／水（１３５ｍＬのＤＭＳＯ／１５ｍＬの水）中にジフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（４９１０ｍｇ、３５．６ｍｍｏｌ）および塩化鉄（ＩＩ）（１１８ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、ボトル２： １５０ｍＬのＤＭＳＯ中にｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ、３２１０ｍｇ、３５．６ｍｍｏｌ、３０００μＬ）、ボトル３： １００ｍＬのＤＭＳＯ中に化合物３（Ｕ．Ｓ．１０，２３３，１８８の実施例２に記載のとおりに調製したもの）および塩化鉄（ＩＩ）（１１８ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）。

【0098】

溶液を１ｍＬ／分の速度で流通反応器に通した。Ｔ１およびＴ２時点での温度を５０℃とし、Ｔ３時点では室温とした。基質溶液が消費された後、生成物混合物を、氷／１０％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ナトリウム水溶液（１３５００ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）中に注ぎ、１０分間激しく撹拌した。水溶液を酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍＬ）およびブライン（３００×２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムにかけ、酢酸エチル／ヘプタン０～１００％で溶離させた。１３５０ｍｇのＰＦ－０６８７３６００が得られた（収率４８．３％）。

【0099】

ステップ２：ステップ１に従って２バッチで調製したＰＦ－０６８７３６００（２．３５ｇ、４．８６３ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解させた。活性炭（２０ｇ、１７００ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを２時間撹拌した。ガラス繊維フィルター上のＣＥＬＩＴＥ（登録商標）床で濾過して炭を除去した。濾過ケークをメタノールおよびアセトンで洗浄し、揮発性物質を除去した。残ったＰＦ－０６８７３６００（泡）を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）とヘプタンの混合物から結晶化した後、エタノール／アセトン／水中で２回目の結晶化を行って、ＰＦ－０６８７３６００を白色の結晶質固体（小さい針状の固体）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d6, 80℃) シフト8.74
(s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (dd, J=5.93, 11.19 Hz, 1H), 6.60-7.00 (m, 1H),
5.75-5.95 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.91-4.07 (m, J=6.48 Hz, 1H), 3.63 (t, J=11.62
Hz, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H),
1.97-2.06 (m, J=12.23 Hz, 2H), 1.85-1.95 (m, J=4.28 Hz, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H),
1.50-1.68 (m, 1H), 1.04 (s, 3H); ¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO-d6) シフト-122.82--111.49 (m, 2F); 旋光度: [α]_D ²² -24.4 (c 0.5,
CHCl₃).

【0100】

（実施例２）
６－（ジフルオロメチル）－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－シクロペンチル］－２－｛［１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ－０６８７３６００）無水遊離塩基（形態１）の大規模調製

【0101】

【化3】

ステップ１：１００Ｌの反応器において、８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル］－２－（メチルスルファニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物１）（７．０ｋｇ）を、２０±５℃で６９Ｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させた。

【0102】

２００Ｌの反応器に、２０±５℃で、７０Ｌの水および２０．８ｋｇのＯＸＯＮＥ（登録商標）（ＣＡＳ番号３７２２２－６６－５）を装入し、５分間混合して、希薄なスラリーを得た。ＯＸＯＮＥ（登録商標）混合物を０±５℃に冷却した。この反応器に、温度を０±１０℃に保ちながら、１５分かけて化合物１の溶液を加えた。反応器を２０±５℃に温め、３時間維持した。

【0103】

超高圧液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）で反応が完了したら、混合物を０±５℃に冷却し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２８ＬのＨ_２Ｏ中に１１．７５ｋｇの無水ＮａＨＳＯ_３）を０～１０℃で１５分かけて加えることによりクエンチさせた。混合物を２０±５℃に温めた。層を分離し、有機層を希釈ブライン（３３．６Ｌの水に溶解させた５．０４ｋｇのＮａＣｌ、１３％水溶液）で洗浄し、２ｋｇの無水硫酸マグネシウムを用いて２０±５℃で１５分間スラリー化することにより乾燥させた。Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過して乾燥剤を除去し、濾過ケークを７ＬのＤＣＭで洗浄し、窒素流中で３０分かけてブロードライした。

【0104】

濾液を１００Ｌの反応器に移し、真空下、２０±１５℃で濃縮して、体積を１４～１６Ｌとした。ＤＣＭをパージするために、１３ＬのＤＭＳＯを加え、溶液を、真空下、２０±１５℃で濃縮して、体積を２０～２６Ｌとした。温度を２０±５℃に調整した。化合物２は、これ以上単離せずにステップ２に進めた。

【0105】

ステップ２：２００Ｌの反応器に５６ＬのＤＭＳＯを装入し、４．６２ｋｇのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を加えた。反応器を窒素で一掃し、窒素中にて２０±５℃で９．７ｋｇの４－アミノ－１－メタンスルホニルピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ番号６５１０５７－０１－１）を加え、２０±５℃で３０分間維持した。この２００Ｌの反応器に、２０±５℃で、化合物２のＤＭＳＯ溶液を加えた。混合物を２５±５℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＵＰＬＣで反応が完了したら、反応混合物を４５±５℃に加熱し、４５±５℃の７０Ｌの水で希釈した。溶液を０．０１８ｋｇの種晶で種入れし、混合物を１時間４５±５℃に保った。追加の水（２６Ｌ）を加え、混合物を５時間かけてゆっくりと１５±５℃に冷却し、１．５時間維持した。

【0106】

Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過して固体を集めた。濾過ケークを２１Ｌの水で洗浄し、窒素中で１時間乾燥させ、次いで、５０±５℃の真空オーブンで４時間乾燥すると、Ｕ．Ｓ．１０，２３３，１８８の実施例２において調製された材料と一致する化合物３が白色の固体として得られた。

【0107】

ステップ３：１００Ｌの反応器に、９ＬのＤＭＳＯを装入した。水中７０ｗｔ％のｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドであるＬｕｐｅｒｏｘ ＴＢＨ７０Ｘを１５±５℃で加え、均質になるまでその温度に保った。２００Ｌの反応器に、９Ｌの水および４６ＬのＤＭＳＯを２０±１０℃で装入した。ジフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（５．４１ｋｇ）（ＣＡＳ番号２７５８１８－９５－６）を加え、混合物を１０分間２０±１０℃に保った。温度を２０±５℃に保ちながら、７ＬのＤＭＳＯを加えた。化合物３（６．６ｋｇ）を加えた後、塩化鉄（ＩＩ）四水和物（０．３１８ｋｇ）を加えた。反応器に１２ＬのＤＭＳＯを加え、次いでそれを５±５℃に冷却した。

【0108】

ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド混合物を、０～１０℃で１時間かけて２００Ｌの反応器に移し、１５分間５±５℃に保った。反応をＵＰＬＣによってモニターした。完了後、反応混合物を１５～２０℃の４０Ｌの水で希釈した。反応混合物を水と３３Ｌの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）とに分配し、水層を３３Ｌずつの２回分のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１３Ｌの水中に２．４４ｋｇの無水亜硫酸水素ナトリウム）に続いて１３Ｌの水で洗浄した。洗浄した有機溶液を、真空下、３５±１５℃で濃縮して、粘稠な油状物を得た。２３ＬのＣＨ_３ＣＮを加えて溶媒をアセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）に交換し、混合して油状物を溶解させ、次いで、真空下、３５±１５℃で濃縮することで、油状物（体積１０～１１Ｌ）を得た。粗濃縮物にトルエン（９．６ｋｇ）を加え、得られるＰＦ－０６８７３６００のＣＨ_３ＣＮ／トルエン溶液を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

【0109】

ステップ４：反応器に、ステップ３に従って調製したＰＦ－０６８７３６００（３．８ｋｇ）およびエタノール（１０４Ｌ、約３７ｇ／Ｌ）を加え、７０±１０℃で加熱して溶解させた。温度を６０～６５℃に調整し、約２５０ｍＬの種スラリー（以下に記載のとおりに調製したもの）を加えた。反応器を４時間６０～６５℃に保ち、次いで、４時間かけて１０±５℃に冷却し、１時間維持した。次いで、反応器を３０分かけて５５±５℃に加熱し、４０±１０℃で約２時間濃縮した。濃縮したスラリーを３時間かけて１０±５℃に冷却し、１時間維持した。次いで、得られるスラリーを、濾過によって単離した。濾過ケークをエタノールで洗浄し、４０±５℃の真空オーブンで乾燥させた。

【0110】

種スラリーは、フラスコにおいてＰＦ－０６８７３６００（０．１３２ｋｇ）とエタノール（０．５Ｌ、約２６４ｇ／Ｌ）を２０±５℃で３０分間混合して均一なスラリーを得ることにより、別途調製した。

【0111】

（実施例３）
ＰＦ－０６８７３６００無水遊離塩基（形態１）の代替調製例

【0112】

【化4】

ステップ１～３は、実施例２に記載のとおりに行った。中間体ＰＦ－０６８７３６００を、熱アセトンに溶解させ、周囲温度に冷却し、次いで、１０倍のトルエンで希釈し、結晶化させることにより、トルエン溶媒和物（形態３）に変換した。得られる形態３のスラリーを濾過によって収集し、トルエンで洗浄した。形態３溶媒和物を窒素流中で吸引乾燥した。反応器に、ＰＦ－０６８７３６００トルエン溶媒和物（形態３）（７．１ｋｇ）および酢酸イソプロピル（１７９Ｌ、約８３ｇ／Ｌ）を加えた。次いで、混合物を１時間かけて８０～８５℃に加熱し、８時間維持した後、６時間かけて５～１０℃に冷却した。混合物を４時間この温度に保ち、次いで、得られるスラリーを濾過によって単離すると、実施例１および２で調製した真正の材料と一致するＰＦ－０６８７３６００形態１が得られた。

【0113】

（実施例４）
ＰＦ－０６８７３６００無水遊離塩基（形態１）の特徴付け
ＰＸＲＤデータ
図１に、一般法１に従って収集した、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）のＰＸＲＤデータを示す。回折角度２θ°（°２θ）±０．２°２θの箇所のＰＸＲＤピークおよびその相対強度の一覧を表１に示す。

【0114】

【表1】

【0115】

ＦＴ－ラマンデータ
図２に、一般法２に従って収集した、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。ＦＴ－ラマンピーク（ｃｍ^－１）および定性的な強度の完全な一覧を、表２にｃｍ^－１±２ｃｍ^－１で示す。正規化ピーク強度を、Ｗ＝弱、Ｍ＝中、Ｓ＝強として示す。

【0116】

【表2-1】

【0117】

【表2-2】

【0118】

ｓｓＮＭＲデータ
図３に、一般法３に従って収集した、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で示し、２９．５ｐｐｍでの固相アダマンタン外部試料を基準としている。形態１についてのｓｓＮＭＲ ^１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）の一覧を、表３にｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示す。

【0119】

【表3】

【0120】

図４に、一般法３に従って収集した、ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）の^１９Ｆフッ素ＭＡＳ（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを示す。化学シフトは、－７６．５４ｐｐｍでのトリフルオロ酢酸（Ｈ_２Ｏ中５０％Ｖ／Ｖ）外部試料を基準とした百万分率（ｐｐｍ）で示す。

【0121】

形態１についてのｓｓＮＭＲ ^１９Ｆ化学シフト（ｐｐｍ）を、表４にｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示す。

【0122】

【表4】

【0123】

（実施例５）
ＰＦ－０６８７３６００無水遊離塩基（形態１）の固体化学安定性
ＰＦ－０６８７３６００無水遊離塩基（形態１）の化学安定性を、長期貯蔵条件（２５℃／６０％ＲＨ）で長期間、加速安定性条件下（４０℃／７５％ＲＨ）でより短期間にわたって調査した。２５℃／６０％ＲＨで２４カ月間（長期条件）および４０℃／７５％ＲＨで６カ月間（加速条件）、安定性試験を行い、外観およびＨＰＬＣによる純度について評価した。

【0124】

光源オプション２のＩＣＨ条件を使用して、ＩＣＨ条件下で光安定性研究を行った。ＵＶ／蛍光条件に直接曝した試料について、オフホワイト色の粉末から淡色の粉末への外観の変化を観察した。

【0125】

原薬の安定性試料を二重低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）袋に、乾燥剤を高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ドラム内に包装した。光安定性試料を、石英蓋付きの石英ペトリ皿において貯蔵した。

【0126】

【表5】

【0127】

【表6】

【0128】

（実施例６）
ＰＦ－０６８７３６００無水遊離塩基（形態１）の水分収着
自動化された蒸気収着分析装置（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＳＡ）において、水収着および脱着研究を行った。微量天秤は、１００ｍｇの標準重量を使用して較正した。相対湿度センサーは、飽和塩溶液を使用して、５．０、１１．３、３２．８、５２．８、７５．３、および８４．３％ＲＨ（２５℃）で較正した。およそ３０ｍｇの粉末試料を石英試料保持器に入れ、２５℃、相対湿度（ＲＨ）３％以下で乾燥させた。試料の重量変化が５分で０．００１ｗｔ％未満になったとき、または１２０分の最大平衡化時間によって、平衡に到達したと仮定した。次いで、ＲＨを１０％の増加率で次第に９０％に増大させた後、１０％のＲＨ減少率で１０％の最終ＲＨに低下させた。ここでもやはり、試料の重量変化が５分で０．００１ｗｔ％未満になったとき、または１２０分の最大平衡化時間によって、平衡に到達したと仮定した。％ＲＨステップそれぞれにおける重量増加は、初期乾燥ステップ後の重量を基準としている。Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＡｎａｌｙｓｉｓソフトウェアＶ４．５Ａを使用してデータを分析した。

【0129】

ＰＦ－０６８７３６００遊離塩基（形態１）は、吸湿性でなく、９０％ＲＨまで有意な重量増加が観察されず、水収着研究後に固体形態の変化はなかった。

【0130】

【表7】

【0131】

前記事項には、本発明の基本的な態様から逸脱することなく、変更を加えてもよい。本発明について、１つまたは複数の特定の実施形態に関連してかなり詳細に述べてきたが、当業者なら、本出願において特に開示した実施形態には変化を添えることができ、そうした変更形態および改良形態も、本発明の範囲および真意の範囲内にあると認識されよう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】